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AFLATOXINS AND ITS ASSOCIATION WITH HEPATOCELLULAR CARCINOMA


DEVELOPMENT [AFLATOXINAS Y SU ASOCIACIÓN CON EL DESARROLLO DE
CARCINOMA HEPATOCELULAR]

Article · September 2015

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2 authors, including:

Jose Manuel Ornelas-Aguirre


Universidad de Sonora (Unison)
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ARTÍCULO DE REVISIÓN

AFLATOXINAS Y SU ASOCIACIÓN CON EL DESARROLLO DE


CARCINOMA HEPATOCELULAR
José Manuel Ornelas-Aguirre1,2 , Adrián Fimbres-Morales3
1
.Médico, Maestro en Ciencias (MSc), Profesor-investigador de la licenciatura en Medicina. Departamento de Ciencias de la Salud, Universidad de
Sonora. Ciudad Obregón, Sonora. México.
2
.Médico, Maestro en Ciencias (MSc), Investigador asociado B. Hospital de Especialidades No.2, Unidad Médica de Alta Especialidad, Centro Médico
Nacional del Noroeste en el Instituto Mexicano del Seguro Social. Ciudad Obregón, Sonora. México.
3
.Alumno de la licenciatura en Medicina. Departamento de Ciencias de la Salud, Universidad de Sonora. Ciudad Obregón, Sonora. México.

CIMEL 2015; 20(1)

RESUMEN
El carcinoma hepatocelular (CHC) se encuentra dentro de los tipos de cáncer que más muertes generan al año. Es una neoplasia con una incidencia creciente en
todo el mundo. Es el tumor primario del hígado más frecuente y constituye el 90% de éstos. Se sabe que el desarrollo de CHC puede ser por múltiples etiologías, una
de ellas es la exposición crónica a las aflatoxinas, especialmente a la aflatoxina B1 (AFB1), esta es una micotoxina producida por hongos del genero Aspergillus. La
AFB1 produce mutación en el codón 249, exón 7 del gen P53. La AFB1 se encuentra en alimentos contaminados como granos de maíz, arroz y cacahuate, y se ha
encontrado una alta relación entre el consumo de estos alimentos y el desarrollo de CHC en países de Asia y África. El presente trabajo tiene como objetivo recopilar
la información existente sobre los mecanismos de carcinogenicidad de la AFB1 que lleva al desarrollo del CHC.
Palabras Clave: Carcinoma hepatocelular, Aflatoxina B1, Micotoxina, Aflatoxicosis

AFLATOXINS AND ITS ASSOCIATION WITH HEPATOCELLULAR CARCINOMA DEVELOPMENT


ABSTRACT
Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common cause of cancer related deaths every year. It’s a neoplasia with an increasing incidence rate worldwide
and it accounts 90% of primary hepatic tumors which makes it the most common of this kind of cancer. Research shows that HCC has many etiologies, and chronic
exposure to micotoxins like aflatoxins, especallly aflatoxin B1 (AFB1), which is produced by Aspergillus fungi, causes a mutation in codon 249, exon 7 of the P53
gene which leads to HCC. AFB1 can be found in contaminated food, like corn, rice and beans. A relationship between the consumption of these foods and HCC in
has been established in countries in Asia and Africa. This paper work reviews existing information about the mechanisms of cancerigenicity of AFB1 which leads
to the development of HCC.
Keywords: Hepatocellular carcinoma, Aflatoxin B1, Micotoxin, Aflatoxicosis.

INTRODUCCIÓN res7. Existe un vínculo basado en pruebas circunstanciales en-


tre la alta exposición a AFB1 y la mutación en la tercera base
Las aflatoxinas son micotoxinas que se encuentran en alimen- nucleotídica del codón 249, que se encuentra en el séptimo
tos como maíz, cacahuate, frutos secos y semillas de algodón1. exón del gen P53 de las células de cáncer de hígado primario
Las micotoxinas son metabolitos secundarios producidos por de pacientes en los países tropicales del mundo. Además se ha
hongos, principalmente por Aspergillus, Fusarium, Penici- comprobado la activación de la vía de transducción de señales
llium y otros géneros2. Su aparición en numerosas especies ve- WNT8, la vía de señalización Wnt-β-catenina juega un papel
getales y animales plantea graves riesgos para la salud humana decisivo en los procesos de regulación, diferenciación, prolife-
y animal. En la década de 1960, se encontraron aflatoxinas ración y muerte celular de diferentes tejidos como: intestino,
que eran potentes carcinógenos en animales1. La aflatoxina mama, piel, sangre, cerebro y regulan los nichos de células
B1 es la micotoxina más tóxica y cancerígena conocida3. Se ha madre somáticas. La regulación anormal de la vía Wnt da
demostrado ser un agente mutagénico, genotóxico, y hepato- lugar a proliferación neoplásica en estos mismos tejidos9. La
carcinógeno. La exposición crónica a bajos niveles de aflatoxi- Aflatoxina B1 requiere la conversión metabólica a AFB1-8,9-
nas es uno de los principales factores de riesgo en la etiología epoxido (AFBO) para dañar el ADN. El epóxido de la AFB1
del carcinoma hepatocelular humano en varias regiones del reacciona con la guanina para formar aductos10. Un modelo
mundo4,5. El carcinoma hepatocelular es una enfermedad razonable es que estos aductos de ADN, conducen a cambios
muy heterogénea, tanto desde el punto de vista molecular y genéticos hereditarios que llevan al desarrollo de células ma-
clínico. Cada año, el carcinoma hepatocelular se diagnostica lignas.
en más de 500,000 personas en todo el mundo anualmente,
incluyendo cerca de 20,000 nuevos casos de cáncer en los Es- Carcinoma Hepatocelular
tados Unidos6. El carcinoma hepatocelular es el quinto cáncer
más común en hombres y el séptimo más común en muje- Actualmente el cáncer es un problema de salud mundial, que

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Tabla 1: Factores de riesgo para Carcinoma Hepatocelular

Área Geográfica Virus Virus Alcohol Otros como Aflatoxi-


hepatitis B(%) hepatitis C(%) (%) nas(%)
Europa 10-15 60-70 20 10
Norte América 20 50-60 20 10
Asia y África 70 20 10 10
Japón 10-20 70 10 10
Latinoamérica 20 50 20 10
Global 54 31 15 10
European Association for the Study of the Liver. Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. JoH.
2012; 56:908-43.
genera una gran carga para los sistemas de salud y las familias Popular de China, que tiene una incidencia anual de 137.000
de los pacientes con cáncer. Cada año se producen 10.9 mi- casos12. Japón ha tenido una de las tasas más altas de inciden-
llones de nuevos casos de cáncer y 6.7 millones de muertes cia de CHC asociados con la infección crónica por el VHC;
relacionadas con cáncer. Los cánceres más comunes son de: sin embargo, la incidencia parece estar disminuyendo en los
pulmón, mama y colorrectal; mientras que las causas más co- últimos años13.
munes de muerte por cáncer son de: pulmón, hígado y esto-
mago6. El carcinoma hepatocelular es la forma más común de Aproximadamente el 90% de los carcinomas hepatocelulares
cáncer de hígado, 80% de los cánceres originados en el hígado se asocian con un conocido subyacente factor de riesgo. En la
son de este tipo. Sólo el 5% de los pacientes alcanza una super- tabla 1, se muestran las frecuencias de los factores de riesgo
vivencia de cinco años. El patrón de ocurrencia del carcinoma para el desarrollo del carcinoma hepatocelular en diferentes
hepatocelular tiene una distribución geográfica clara, con las regiones del mundo. Podemos observar que globalmente los
tasas de incidencia más altas en el este de Asia, África subsa- virus de hepatitis B y C son los factores para el desarrollo de
hariana, y Australia, donde se producen alrededor del 85% CHC más frecuente, seguidos de la ingesta de alcohol y la ex-
de los casos11. En los países de América del norte y Europa, la posición a las aflatoxinas.
incidencia es baja, con la excepción del sur de Europa, donde
la incidencia en los hombres es significativamente mayor que Aflatoxina B1
en otras regiones desarrolladas11. La incidencia es de 24,2 por
cada 100.000 habitantes en algunas partes de África, y 35,5 Las aflatoxinas son sustancias inodoras, insípidas e incoloras.
por cada 100.000 habitantes en el este de Asia. Más del 40 por Químicamente, son estables en los alimentos y resistentes a
ciento de todos los casos de CHC ocurren en la República la degradación bajo procedimientos de cocción normales, es
difícil eliminarlas una vez que se producen. En la figura 1 po-
Figura 1: Estructura química de los principales
tipos de aflatoxinas
demos ver las estructuras químicas de los principales tipos de
aflatoxinas. Las aflatoxinas son un grupo de hepatocarcinó-
genos pertenecientes a la familia de las difurano-cumarinas,
se clasifican en dos grandes grupos de acuerdo a su estruc-
tura química; la serie 1 difuro-cumaro-ciclo-pentanonas
(AFB1, AFB2, AFB2A, AFM1, AFM2, AFM2A y aflatoxicol)
y la serie 2 difuro-cumaro-lactonas (AFG1, AFG2, AFG2A,
AFGM1, AFGM2, AFGM2A y AFB3). Las cuatro aflatoxinas
principales se conocen como B1, B2, G1, y G2. Las aflatoxi-
nas B2 y G2 son los dihidro-derivados de los compuestos pa-
rentales B1 y G114. La aflatoxina B1 (AFB1) es el más potente
carcinógeno hepático químico de origen natural conocido. El
sitio predominante del metabolismo de la aflatoxina B1 es el
hígado, y las principales enzimas del citocromo P450 humano
involucradas en su metabolismo son CYP 3A4, 3A5, 3A7 y
1A215. Estas enzimas convierten las aflatoxinas en una especie

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reactiva de oxígeno (AFB1-8,9-epoxido), que puede entonces entre ellos Ghana, Togo, Nigeria y Benín19. Durante los años
unirse a las proteínas y causar toxicidad aguda (aflatoxicosis) de 1960 y 1970, se llevaron a cabo varios estudios epidemio-
o unirse al ADN y provocar aberraciones genéticas que con- lógicos en Asia y África para determinar si existía una asocia-
lleven al desarrollo de CHC. Las especies de Aspergillus, los ción entre la exposición a la aflatoxina B1, y un aumento de
hongos productores de aflatoxinas, se encuentran en todo el la incidencia del CHC. Las investigaciones mostraron que un
mundo, pudiendo crecer en una gran variedad de condiciones incremento en la ingestión de aflatoxinas de 3 hasta 222 ng/
ambientales y sobre una gran cantidad de alimentos. Por eso, kg de peso corporal al día correspondió con un aumento de
la mayoría de los productos alimenticios pueden ser suscepti- los valores de incidencia de cáncer de hígado desde 2 hasta 35
bles de contaminación. Los hongos del genero Aspergillus re- casos por cada 100,000 habitantes por año20.
quieren ciertas condiciones especiales para su crecimiento y la
producción de aflatoxina B1. El moho puede crecer desde 4°C Metabolismo de la Aflatoxina B1
hasta 45°C, mientras que la toxina puede ser producida desde
11°C hasta 35°C, con una temperatura óptima de 22°C y una Las aflatoxinas son absorbidas en el tracto gastrointestinal
humedad relativa del 80-90%15. La cepa que más relacionada debido a su alta liposolubilidad. Exactamente, la aflatoxina
esta con la producción de aflatoxina B1 es Aspergillus flavus. B1 es un “pro-cancerígeno” cuya bioactivación enzimática es
En el 2012, la agencia para la investigación en cáncer (IARC llevada a cabo por el citocromo P450 microsomal (CYP450)
por sus siglas en inglés) clasifico a las aflatoxinas como can- al compuesto reactivo y electrofílico AFB1-8,9-epóxido
cerígenos del grupo 116, es decir que la evidencia ha probado (AFBO), que se necesita para la actividad cancerígena y tó-
que es un agente que se asocia con el cáncer en seres humanos, xica21. El producto principal de la reacción de AFBO con el
como el Arsénico o el Benceno. ADN es el aducto 8,9-dihidro-8 (N7guanyl) -9-hidroxi-AFB1
(AFB-N7-guanina). Es inestable y se puede convertir en for-
Epidemiologia de la exposición a Aflatoxina B1 mamidopirimidina de anillo abierto. La actividad de repara-
ción del ADN puede ser un factor importante, determinante
Las aflatoxinas fueron descubiertas a finales de 1950, siendo de la susceptibilidad a la carcinogénesis inducida por AFB122.
identificadas como agente causal del “síndrome del pavo X”, Además, la presencia del aducto de AFB-N7-guanina en la ori-
una epidemia que involucro la muerte de cientos de pavos, na es un biomarcador de exposición a la AFB1 en los animales
patos y pollos alimentados con dietas que contenían ciertos y los seres humanos y es crítica para la estimación del esta-
lotes de harina de cacahuate originarios de América del Sur2. do de exposición y la posibilidad de riesgo en individuos que
Las investigaciones revelaron que la toxicidad estaba asociada consumen alimentos contaminados con AFB1. El metabolis-
con la presencia del hongo Aspergillus flavus y que los extrac- mo de AFB1 implica reacciones oxidativas por miembros de
tos de cultivos del hongo aislado eran capaces de inducir el la superfamilia de isoenzimas CYP450. Diferentes isoenzimas
“síndrome del pavo X”. Estudios posteriores, en extractos de CYP450 dan como resultado metabolitos AFB1 de diferente
maní contaminados por Aspergillus flavus confirmaron que potencial carcinogénico. Por ejemplo, en los seres humanos
este agente era capaz de inducir enfermedad hepática aguda CYP3A4 y CYP1A2 desempeñan papeles importantes en la
en patos y cáncer de hígado en ratas2, 17. bioactivación de AFB1 para formar AFBO; CYP3A4 con-
tribuye a la formación de AFBO y aflatoxina Q1 (AFQ1) en
Está bien establecido que la aflatoxina B1 se encuentra en los microsomas del hígado humano22. Los epóxidos de AFBO se
productos agrícolas, como: arroz, cacahuetes, cereales, frutos pueden conjugar con el glutatión (GSH) para reducir la toxici-
secos, semillas oleaginosas y cervezas de cebada. Los hongos dad por la enzima glutatión-S-transferasa (GST)23. El destino
productores de aflatoxinas se encuentran ampliamente en las de AFB1 difiere en organismos humanos, de animales, y entre
zonas del sudeste de Asia y el África subsahariana. Estas zonas otras especies. La desalquilación, cetoreducción, epoxidación
tienen climas adecuados para la proliferación de hongos, par- e hidroxilación son las principales vías metabólicas de AFB1.
ticularmente Aspergillus flavus y Aspergillus parasiticus, que Estas reacciones conducen a la creación de AFBO altamen-
son los principales productores de aflatoxina B1. Los granos te tóxico y aflatoxina M1 (AFM1) o formas relativamente no
de alimento se pueden contaminar durante la cosecha y el al- tóxicas, como la aflatoxina P1 (AFP1), AFQ1, o aflatoxina 2a
macenaje, tomando en cuenta que deben estar las condiciones (AFB2a)24. Se sabe que estas cuatro vías metabólicas de AFB1
propicias para el crecimiento de Aspergillus flavus18. Los brotes producen: O-desalquilación a AFP1, cetoreducción a AFL,
de intoxicación aguda por aflatoxinas se han reportado en Ke- epoxidación a AFB1-8,9-epóxido, y de hidroxilación a AFM1,
nia, India y Tailandia; así como en países de África Occidental, AFP1, AFQ1, o AFB2a. En general, las reacciones de fase I del

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metabolismo de las aflatoxinas convierte las moléculas origi- Efectos tóxicos de la exposición a Aflatoxinas B1
nales en compuestos más hidrofílicos utilizando reacciones
enzimáticas hidrolíticas y de óxido-reducción. Las reacciones Es bien sabido que la exposición a aflatoxina B1 puede llevar
de fase II se caracterizan por la conjugación de la molécula ori- al desarrollo de CHC, más sin embargo; también se puede
ginal o sus metabolitos con moléculas nucleófilas tales como desarrollar una aflatoxicosis, se han reportado casos de intoxi-
glutatión, glucurónidos, y sulfonidas22. La aflatoxina B1 des- cación aguda por aflatoxinas en países en vías de desarrollo2.
pués de convertirse en AFB1-8,9-epóxido puede formase en Actualmente, la toxicidad aguda por aflatoxinas en humanos
dihidrodioles (8,9-dihidro-8,9-dihidroxi-AFB1) metabolitos se presenta con muy baja incidencia. El daño agudo del híga-
de la AFB1 que se unen a proteínas celulares25. La AFB1-8,9- do puede ser fatal en casos severos y se sabe que las aflatoxi-
epóxido puede también reaccionar con glutatión mediante nas de la serie 1 son en general mucho más tóxicas que las de
un mecanismo mediado por una glutatión-S-transferasa25, o la serie 2. Los síntomas más comunes de la aflatoxicosis son
bien unirse al ADN formando el aducto AFB-N7-guanina. El vómitos, dolor abdominal, edema pulmonar, hígado graso y
tiempo de vida media plasmática para la AFB1 es de 36.5 mi- necrosis hepática.
nutos, su volumen de distribución es de un 14% del peso cor-
poral y el aclaramiento renal 1.25 lt/kg/hr. Aproximadamente En la década de 1970, en el oeste de india ocurrió un envene-
el 80% de la dosis total de AFB1 se excreta en una semana. La namiento como resultado del consumo de maíz contamina-
AFM1 se excreta entre las 48 horas siguientes a la ingestión y do con aflatoxinas, hubo 97 muertes las cuales se produjeron
representa entre el 1al 4% de la AFB1 ingerida25. solo en los hogares donde se comió el maíz contaminado. Las
muestras histopatológicas del hígado revelaron una extensa

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proliferación de las vías biliares, una lesión a menudo obser- transversiones de G->T en la tercera base del codón 249.Las
vada en animales de experimentación después de la exposi- transversiones G->T y C->A también se observaron en los
ción aguda a aflatoxinas2, 25. codones adyacentes en las células expuestas a AFB1, aunque
con frecuencias más bajas. Estos hallazgos también sugieren
Mecanismos de carcinogenicidad que hay alguna selección adicional de las células con una
transversión G->T en la tercera base del codón 249, tal vez
La aflatoxina B1 tiene tres efectos toxicológicos: a) genotoxi- debido a una función alterada de la proteína P5329. Aproxi-
cidad, principalmente induciendo la formación de aductos madamente la mitad de los cánceres humanos se deben a una
de AFB1-ADN y la mutación del gen P53; b) la atracción por mutación del gen P53. Las mutaciones que afectan a P53 son
órganos específicos, especialmente el hígado y por ende pro- diversas por su naturaleza y posición30, 31. Sorprendentemen-
vocando el daño a dicho órgano; y c) carcinogenicidad, cau- te, esta firma de mutaciones de P53 está muy aumentada en
sando carcinoma hepatocelular (CHC)26,2. Un aumento de la muestras de tumores de CHC de las personas que residen en
evidencia sugiere que la AFB1 puede inducir la formación de zonas donde la contaminación de los alimentos por la AFB1
aductos de aflatoxina B1-ADN y causar la rotura de la cade- es prevalente. La mutación del gen P53 se encuentra hasta en
na de ADN, daño en las bases de ADN, y el daño oxidativo el 50% de los CHC desarrollados por exposición a aflatoxi-
que puede en última instancia conducir al daño en el genoma. nas32. Las proteínas mutantes derivadas de P53 contribuyen
El daño en el ADN inducido por la AFB1 puede ser repara- a la carcinogénesis a través de tres mecanismos superpuestos:
do por los mecanismos de reparación por escisión de bases pérdida de la función del gen P53 de tipo salvaje (pérdida de
(BER), y reparación por escisión de nucleótidos (NER)26,7. La función); capacidad para inhibir la actividad de P53 de tipo
mutagenicidad de la aflatoxina B1 se ha demostrado utilizan- salvaje (efecto dominante-negativo) y los posibles efectos de
do bacterias, levaduras, y células de mamíferos (incluyendo ‘ganancia de función’, por el cual; las proteínas mutantes han
humanas), concluyéndose que esta sustancia es uno de los adquirido nuevas propiedades, pro-oncogénicas33-36.
mutágenos más potentes, ya que en Salmonella typhimurium
se inducen 8 527 mutantes por cada µg de AFB127. AFB1 in- En la figura 2, se muestra el mecanismo por el cual la AFB1
duce mutaciones puntuales de GC->TA o GC->AT, los pun- puede ser metabolizada a diferentes compuestos, el AFBO
tos más sensibles (hot spots) para la mutagénesis de la AFB1, puede formar aductos con el ADN y provocar la mutación del
en los ensayos basados en plásmidos lacZ, fueron encontra- gen P53 que se encuentra mutado en más del 50% de los car-
dos en las regiones del ADN más ricas en GC, las cuales tam- cinomas hepatocelulares.
bién son las zonas más sensibles para la formación del aducto
AFB-N7-Guanina28. También se cree, pero aún no está definido el mecanismo de
como la AFB1 causa una pérdida de función en genes que
Gran parte de la información publicada de carcinogenicidad regulan la vía de traducción de señales WNT8. Las proteínas
de AFB1 se ha obtenido a partir de estudios en ratas, que son WNT son glucoproteínas de secreción que actúan como li-
altamente susceptibles a la toxina. Tales experimentos han gandos para estimular vías de transducción de señal mediadas
examinado a menudo características de dosis-respuesta y las por receptores en organismos vertebrados e invertebrados.
influencias de parámetros tales como la vía de administra- Actualmente se conocen cuatro vías de señalización WNT:
ción, el nivel y la frecuencia de la dosis, el sexo, la edad, y la 1) vía canónica o Wnt-β-catenina; 2) vía Wnt/Ca+2 que in-
cepa del animal de ensayo. Un estudio, en el que se expuso volucra a la proteína cinasa A; 3) vía de polaridad celular pla-
aflatoxinas crónicamente a ratas a niveles de 1, 5, 15, 50, y 100 nar, y 4) vía que involucra a la proteína cinasa C e interviene
ppb, la incidencia de tumores hepáticos inducidos fue de 9, 5, en el proceso de miogénesis37. Está demostrado que la vía de
19, 80, y 100%, respectivamente2. Un número considerable de señalización Wnt-β-catenina también participa en otros tipos
muestras de tumores de CHC alberga una mutación única en de cáncer como el de páncreas, ovario, próstata, mama38. Las
el gen supresor de tumores P53, la transversión de Guanina a mutaciones con pérdida de expresión en el gen AXINA2 se
Timina en la segunda guanina del codón 249 (AGG a AGT). han visto implicadas en el carcinoma de células escamosas de
esófago, cáncer de colon, meduloblastoma y carcinoma hepa-
Los estudios in vitro para medir la frecuencia de las mutacio- tocelular39.
nes de P53 en células humanas de hepatocarcinoma HepG2
incubadas con AFB1 en presencia de microsomas de híga-
do de rata, encontraron que se inducían preferentemente

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Biomarcadores de exposición a Aflatoxina B1 Blvd. Bordo Nuevo S/N. Antiguo Ejido Providencia.
Cd. Obregón, Sonora. México 85010
Como ya se comentó, uno de los productos finales de la AFB1 E-mail: the_pran0903@hotmail.com
es el AFB1-8,9-epoxido que puede reaccionar mediante la in- Tel: +52 (64) 4137-7613
teracción con el ADN para producir un aducto pro-mutagé-
nico (AFB1-N7-guanina). Este aducto es inestable en el ADN Recibido: 01-02-2015
y se excreta en la orina. El epóxido también puede formar Aprobado: 07-09-2015
productos que reaccionan con albúmina sérica para formar
aductos de lisina de larga vida. Además, el epóxido también se REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
puede metabolizar por medio de conjugación con la glutatión
s-transferasa, para formar ácido mercapturico un producto 1. Ruth A. Etzel. Mycotoxins. JAMA. 2002; 287(4):425-27.
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CIMEL 2015, Volumen 20, Número 1
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