See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.

net/publication/283489699

AFLATOXINS AND ITS ASSOCIATION WITH HEPATOCELLULAR CARCINOMA

DEVELOPMENT [AFLATOXINAS Y SU ASOCIACIÓN CON EL DESARROLLO DE
CARCINOMA HEPATOCELULAR]

Article · September 2015

CITATIONS READS

0 307

2 authors, including:

Jose Manuel Ornelas-Aguirre

Universidad de Sonora (Unison)
58 PUBLICATIONS   218 CITATIONS   

SEE PROFILE

Some of the authors of this publication are also working on these related projects:

Identification of DNA sequences and viral proteins of 6 human papillomavirus types in retinoblastoma tissue View project

Alteraciones morfológicas e inmunohistoquímicas en Hipertensión Arterial Pulmonar en autopsias de pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico View project

All content following this page was uploaded by Jose Manuel Ornelas-Aguirre on 04 November 2015.

The user has requested enhancement of the downloaded file.

 ARTÍCULO DE REVISIÓN

AFLATOXINAS Y SU ASOCIACIÓN CON EL DESARROLLO DE

CARCINOMA HEPATOCELULAR
José Manuel Ornelas-Aguirre1,2 , Adrián Fimbres-Morales3
1
.Médico, Maestro en Ciencias (MSc), Profesor-investigador de la licenciatura en Medicina. Departamento de Ciencias de la Salud, Universidad de
Sonora. Ciudad Obregón, Sonora. México.
2
.Médico, Maestro en Ciencias (MSc), Investigador asociado B. Hospital de Especialidades No.2, Unidad Médica de Alta Especialidad, Centro Médico
Nacional del Noroeste en el Instituto Mexicano del Seguro Social. Ciudad Obregón, Sonora. México.
3
.Alumno de la licenciatura en Medicina. Departamento de Ciencias de la Salud, Universidad de Sonora. Ciudad Obregón, Sonora. México.

CIMEL 2015; 20(1)

RESUMEN
El carcinoma hepatocelular (CHC) se encuentra dentro de los tipos de cáncer que más muertes generan al año. Es una neoplasia con una incidencia creciente en
todo el mundo. Es el tumor primario del hígado más frecuente y constituye el 90% de éstos. Se sabe que el desarrollo de CHC puede ser por múltiples etiologías, una
de ellas es la exposición crónica a las aflatoxinas, especialmente a la aflatoxina B1 (AFB1), esta es una micotoxina producida por hongos del genero Aspergillus. La
AFB1 produce mutación en el codón 249, exón 7 del gen P53. La AFB1 se encuentra en alimentos contaminados como granos de maíz, arroz y cacahuate, y se ha
encontrado una alta relación entre el consumo de estos alimentos y el desarrollo de CHC en países de Asia y África. El presente trabajo tiene como objetivo recopilar
la información existente sobre los mecanismos de carcinogenicidad de la AFB1 que lleva al desarrollo del CHC.
Palabras Clave: Carcinoma hepatocelular, Aflatoxina B1, Micotoxina, Aflatoxicosis

AFLATOXINS AND ITS ASSOCIATION WITH HEPATOCELLULAR CARCINOMA DEVELOPMENT

ABSTRACT
Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common cause of cancer related deaths every year. It’s a neoplasia with an increasing incidence rate worldwide
and it accounts 90% of primary hepatic tumors which makes it the most common of this kind of cancer. Research shows that HCC has many etiologies, and chronic
exposure to micotoxins like aflatoxins, especallly aflatoxin B1 (AFB1), which is produced by Aspergillus fungi, causes a mutation in codon 249, exon 7 of the P53
gene which leads to HCC. AFB1 can be found in contaminated food, like corn, rice and beans. A relationship between the consumption of these foods and HCC in
has been established in countries in Asia and Africa. This paper work reviews existing information about the mechanisms of cancerigenicity of AFB1 which leads
to the development of HCC.
Keywords: Hepatocellular carcinoma, Aflatoxin B1, Micotoxin, Aflatoxicosis.

INTRODUCCIÓN res7. Existe un vínculo basado en pruebas circunstanciales en-

Las aflatoxinas son micotoxinas que se encuentran en alimen-
tos como maíz, cacahuate, frutos secos y semillas de algodón1.
Las micotoxinas son metabolitos secundarios producidos por
hongos, principalmente por Aspergillus, Fusarium, Penici-
llium y otros géneros2. Su aparición en numerosas especies ve-
getales y animales plantea graves riesgos para la salud humana
y animal. En la década de 1960, se encontraron aflatoxinas
que eran potentes carcinógenos en animales1. La aflatoxina
B1 es la micotoxina más tóxica y cancerígena conocida3. Se ha
demostrado ser un agente mutagénico, genotóxico, y hepato-
carcinógeno. La exposición crónica a bajos niveles de aflatoxi-
nas es uno de los principales factores de riesgo en la etiología
del carcinoma hepatocelular humano en varias regiones del
mundo4,5. El carcinoma hepatocelular es una enfermedad
muy heterogénea, tanto desde el punto de vista molecular y
clínico. Cada año, el carcinoma hepatocelular se diagnostica
en más de 500,000 personas en todo el mundo anualmente,
incluyendo cerca de 20,000 nuevos casos de cáncer en los Es- Carcinoma Hepatocelular
tados Unidos6. El carcinoma hepatocelular es el quinto cáncer
más común en hombres y el séptimo más común en muje- Actualmente el cáncer es un problema de salud mundial, que
tre la alta exposición a AFB1 y la mutación en la tercera base
nucleotídica del codón 249, que se encuentra en el séptimo
exón del gen P53 de las células de cáncer de hígado primario
de pacientes en los países tropicales del mundo. Además se ha
comprobado la activación de la vía de transducción de señales
WNT8, la vía de señalización Wnt-β-catenina juega un papel
decisivo en los procesos de regulación, diferenciación, prolife-
ración y muerte celular de diferentes tejidos como: intestino,
mama, piel, sangre, cerebro y regulan los nichos de células
madre somáticas. La regulación anormal de la vía Wnt da
lugar a proliferación neoplásica en estos mismos tejidos9. La
Aflatoxina B1 requiere la conversión metabólica a AFB1-8,9-
epoxido (AFBO) para dañar el ADN. El epóxido de la AFB1
reacciona con la guanina para formar aductos10. Un modelo
razonable es que estos aductos de ADN, conducen a cambios
genéticos hereditarios que llevan al desarrollo de células ma-
lignas.

1
CIMEL 2015, Volumen 20, Número 1
 ARTÍCULO DE REVISIÓN

Tabla 1: Factores de riesgo para Carcinoma Hepatocelular

Área Geográfica Virus Virus Alcohol Otros como Aflatoxi-

hepatitis B(%) hepatitis C(%)
Europa 10-15 60-70
Norte América 20 50-60
Asia y África 70 20
Japón 10-20 70
Latinoamérica 20 50
Global 54 31
European Association for the Study of the Liver. Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. JoH.
2012; 56:908-43.
genera una gran carga para los sistemas de salud y las familias
de los pacientes con cáncer. Cada año se producen 10.9 mi-
llones de nuevos casos de cáncer y 6.7 millones de muertes
relacionadas con cáncer. Los cánceres más comunes son de:
pulmón, mama y colorrectal; mientras que las causas más co-
munes de muerte por cáncer son de: pulmón, hígado y esto-
mago6. El carcinoma hepatocelular es la forma más común de
cáncer de hígado, 80% de los cánceres originados en el hígado
son de este tipo. Sólo el 5% de los pacientes alcanza una super-
vivencia de cinco años. El patrón de ocurrencia del carcinoma
hepatocelular tiene una distribución geográfica clara, con las
tasas de incidencia más altas en el este de Asia, África subsa-
hariana, y Australia, donde se producen alrededor del 85%
de los casos11. En los países de América del norte y Europa, la
incidencia es baja, con la excepción del sur de Europa, donde
la incidencia en los hombres es significativamente mayor que
en otras regiones desarrolladas11. La incidencia es de 24,2 por
cada 100.000 habitantes en algunas partes de África, y 35,5
por cada 100.000 habitantes en el este de Asia. Más del 40 por
ciento de todos los casos de CHC ocurren en la República
Figura 1: Estructura química de los principales
tipos de aflatoxinas
(%) nas(%)
20 10
20 10
10 10
10 10
20 10
15 10
Popular de China, que tiene una incidencia anual de 137.000
casos12. Japón ha tenido una de las tasas más altas de inciden-
cia de CHC asociados con la infección crónica por el VHC;
sin embargo, la incidencia parece estar disminuyendo en los
últimos años13.
Aproximadamente el 90% de los carcinomas hepatocelulares
se asocian con un conocido subyacente factor de riesgo. En la
tabla 1, se muestran las frecuencias de los factores de riesgo
para el desarrollo del carcinoma hepatocelular en diferentes
regiones del mundo. Podemos observar que globalmente los
virus de hepatitis B y C son los factores para el desarrollo de
CHC más frecuente, seguidos de la ingesta de alcohol y la ex-
posición a las aflatoxinas.
Aflatoxina B1
Las aflatoxinas son sustancias inodoras, insípidas e incoloras.
Químicamente, son estables en los alimentos y resistentes a
la degradación bajo procedimientos de cocción normales, es
difícil eliminarlas una vez que se producen. En la figura 1 po-
demos ver las estructuras químicas de los principales tipos de
aflatoxinas. Las aflatoxinas son un grupo de hepatocarcinó-
genos pertenecientes a la familia de las difurano-cumarinas,
se clasifican en dos grandes grupos de acuerdo a su estruc-
tura química; la serie 1 difuro-cumaro-ciclo-pentanonas
(AFB1, AFB2, AFB2A, AFM1, AFM2, AFM2A y aflatoxicol)
y la serie 2 difuro-cumaro-lactonas (AFG1, AFG2, AFG2A,
AFGM1, AFGM2, AFGM2A y AFB3). Las cuatro aflatoxinas
principales se conocen como B1, B2, G1, y G2. Las aflatoxi-
nas B2 y G2 son los dihidro-derivados de los compuestos pa-
rentales B1 y G114. La aflatoxina B1 (AFB1) es el más potente
carcinógeno hepático químico de origen natural conocido. El
sitio predominante del metabolismo de la aflatoxina B1 es el
hígado, y las principales enzimas del citocromo P450 humano
involucradas en su metabolismo son CYP 3A4, 3A5, 3A7 y
1A215. Estas enzimas convierten las aflatoxinas en una especie

2
CIMEL 2015, Volumen 20, Número 1
 ARTÍCULO DE REVISIÓN
reactiva de oxígeno (AFB1-8,9-epoxido), que puede entonces
unirse a las proteínas y causar toxicidad aguda (aflatoxicosis)
o unirse al ADN y provocar aberraciones genéticas que con-
lleven al desarrollo de CHC. Las especies de Aspergillus, los
hongos productores de aflatoxinas, se encuentran en todo el
mundo, pudiendo crecer en una gran variedad de condiciones
ambientales y sobre una gran cantidad de alimentos. Por eso,
la mayoría de los productos alimenticios pueden ser suscepti-
bles de contaminación. Los hongos del genero Aspergillus re-
quieren ciertas condiciones especiales para su crecimiento y la
producción de aflatoxina B1. El moho puede crecer desde 4°C
hasta 45°C, mientras que la toxina puede ser producida desde
11°C hasta 35°C, con una temperatura óptima de 22°C y una
humedad relativa del 80-90%15. La cepa que más relacionada
esta con la producción de aflatoxina B1 es Aspergillus flavus.
En el 2012, la agencia para la investigación en cáncer (IARC
por sus siglas en inglés) clasifico a las aflatoxinas como can-
cerígenos del grupo 116, es decir que la evidencia ha probado
que es un agente que se asocia con el cáncer en seres humanos,
como el Arsénico o el Benceno.
Epidemiologia de la exposición a Aflatoxina B1
Las aflatoxinas fueron descubiertas a finales de 1950, siendo
identificadas como agente causal del “síndrome del pavo X”,
una epidemia que involucro la muerte de cientos de pavos,
patos y pollos alimentados con dietas que contenían ciertos
lotes de harina de cacahuate originarios de América del Sur2.
Las investigaciones revelaron que la toxicidad estaba asociada
con la presencia del hongo Aspergillus flavus y que los extrac-
tos de cultivos del hongo aislado eran capaces de inducir el
“síndrome del pavo X”. Estudios posteriores, en extractos de
maní contaminados por Aspergillus flavus confirmaron que
este agente era capaz de inducir enfermedad hepática aguda
en patos y cáncer de hígado en ratas2, 17.
Está bien establecido que la aflatoxina B1 se encuentra en los
productos agrícolas, como: arroz, cacahuetes, cereales, frutos
secos, semillas oleaginosas y cervezas de cebada. Los hongos
productores de aflatoxinas se encuentran ampliamente en las
zonas del sudeste de Asia y el África subsahariana. Estas zonas
tienen climas adecuados para la proliferación de hongos, par-
ticularmente Aspergillus flavus y Aspergillus parasiticus, que
son los principales productores de aflatoxina B1. Los granos
de alimento se pueden contaminar durante la cosecha y el al-
macenaje, tomando en cuenta que deben estar las condiciones
propicias para el crecimiento de Aspergillus flavus18. Los brotes
de intoxicación aguda por aflatoxinas se han reportado en Ke-
nia, India y Tailandia; así como en países de África Occidental,
CIMEL 2015, Volumen 20, Número 1
entre ellos Ghana, Togo, Nigeria y Benín19. Durante los años
de 1960 y 1970, se llevaron a cabo varios estudios epidemio-
lógicos en Asia y África para determinar si existía una asocia-
ción entre la exposición a la aflatoxina B1, y un aumento de
la incidencia del CHC. Las investigaciones mostraron que un
incremento en la ingestión de aflatoxinas de 3 hasta 222 ng/
kg de peso corporal al día correspondió con un aumento de
los valores de incidencia de cáncer de hígado desde 2 hasta 35
casos por cada 100,000 habitantes por año20.
Metabolismo de la Aflatoxina B1
Las aflatoxinas son absorbidas en el tracto gastrointestinal
debido a su alta liposolubilidad. Exactamente, la aflatoxina
B1 es un “pro-cancerígeno” cuya bioactivación enzimática es
llevada a cabo por el citocromo P450 microsomal (CYP450)
al compuesto reactivo y electrofílico AFB1-8,9-epóxido
(AFBO), que se necesita para la actividad cancerígena y tó-
xica21. El producto principal de la reacción de AFBO con el
ADN es el aducto 8,9-dihidro-8 (N7guanyl) -9-hidroxi-AFB1
(AFB-N7-guanina). Es inestable y se puede convertir en for-
mamidopirimidina de anillo abierto. La actividad de repara-
ción del ADN puede ser un factor importante, determinante
de la susceptibilidad a la carcinogénesis inducida por AFB122.
Además, la presencia del aducto de AFB-N7-guanina en la ori-
na es un biomarcador de exposición a la AFB1 en los animales
y los seres humanos y es crítica para la estimación del esta-
do de exposición y la posibilidad de riesgo en individuos que
consumen alimentos contaminados con AFB1. El metabolis-
mo de AFB1 implica reacciones oxidativas por miembros de
la superfamilia de isoenzimas CYP450. Diferentes isoenzimas
CYP450 dan como resultado metabolitos AFB1 de diferente
potencial carcinogénico. Por ejemplo, en los seres humanos
CYP3A4 y CYP1A2 desempeñan papeles importantes en la
bioactivación de AFB1 para formar AFBO; CYP3A4 con-
tribuye a la formación de AFBO y aflatoxina Q1 (AFQ1) en
microsomas del hígado humano22. Los epóxidos de AFBO se
pueden conjugar con el glutatión (GSH) para reducir la toxici-
dad por la enzima glutatión-S-transferasa (GST)23. El destino
de AFB1 difiere en organismos humanos, de animales, y entre
otras especies. La desalquilación, cetoreducción, epoxidación
e hidroxilación son las principales vías metabólicas de AFB1.
Estas reacciones conducen a la creación de AFBO altamen-
te tóxico y aflatoxina M1 (AFM1) o formas relativamente no
tóxicas, como la aflatoxina P1 (AFP1), AFQ1, o aflatoxina 2a
(AFB2a)24. Se sabe que estas cuatro vías metabólicas de AFB1
producen: O-desalquilación a AFP1, cetoreducción a AFL,
epoxidación a AFB1-8,9-epóxido, y de hidroxilación a AFM1,
AFP1, AFQ1, o AFB2a. En general, las reacciones de fase I del
3
 ARTÍCULO DE REVISIÓN
metabolismo de las aflatoxinas convierte las moléculas origi-
nales en compuestos más hidrofílicos utilizando reacciones
enzimáticas hidrolíticas y de óxido-reducción. Las reacciones
de fase II se caracterizan por la conjugación de la molécula ori-
ginal o sus metabolitos con moléculas nucleófilas tales como
glutatión, glucurónidos, y sulfonidas22. La aflatoxina B1 des-
pués de convertirse en AFB1-8,9-epóxido puede formase en
dihidrodioles (8,9-dihidro-8,9-dihidroxi-AFB1) metabolitos
de la AFB1 que se unen a proteínas celulares25. La AFB1-8,9-
epóxido puede también reaccionar con glutatión mediante
un mecanismo mediado por una glutatión-S-transferasa25, o
bien unirse al ADN formando el aducto AFB-N7-guanina. El
tiempo de vida media plasmática para la AFB1 es de 36.5 mi-
nutos, su volumen de distribución es de un 14% del peso cor-
poral y el aclaramiento renal 1.25 lt/kg/hr. Aproximadamente
el 80% de la dosis total de AFB1 se excreta en una semana. La
AFM1 se excreta entre las 48 horas siguientes a la ingestión y
representa entre el 1al 4% de la AFB1 ingerida25.
CIMEL 2015, Volumen 20, Número 1
Efectos tóxicos de la exposición a Aflatoxinas B1
Es bien sabido que la exposición a aflatoxina B1 puede llevar
al desarrollo de CHC, más sin embargo; también se puede
desarrollar una aflatoxicosis, se han reportado casos de intoxi-
cación aguda por aflatoxinas en países en vías de desarrollo2.
Actualmente, la toxicidad aguda por aflatoxinas en humanos
se presenta con muy baja incidencia. El daño agudo del híga-
do puede ser fatal en casos severos y se sabe que las aflatoxi-
nas de la serie 1 son en general mucho más tóxicas que las de
la serie 2. Los síntomas más comunes de la aflatoxicosis son
vómitos, dolor abdominal, edema pulmonar, hígado graso y
necrosis hepática.
En la década de 1970, en el oeste de india ocurrió un envene-
namiento como resultado del consumo de maíz contamina-
do con aflatoxinas, hubo 97 muertes las cuales se produjeron
solo en los hogares donde se comió el maíz contaminado. Las
muestras histopatológicas del hígado revelaron una extensa
4
 ARTÍCULO DE REVISIÓN

proliferación de las vías biliares, una lesión a menudo obser- transversiones de G->T en la tercera base del codón 249.Las
vada en animales de experimentación después de la exposi- transversiones G->T y C->A también se observaron en los
ción aguda a aflatoxinas2, 25. codones adyacentes en las células expuestas a AFB1, aunque
con frecuencias más bajas. Estos hallazgos también sugieren
Mecanismos de carcinogenicidad que hay alguna selección adicional de las células con una
transversión G->T en la tercera base del codón 249, tal vez
La aflatoxina B1 tiene tres efectos toxicológicos: a) genotoxi- debido a una función alterada de la proteína P5329. Aproxi-
cidad, principalmente induciendo la formación de aductos madamente la mitad de los cánceres humanos se deben a una
de AFB1-ADN y la mutación del gen P53; b) la atracción por mutación del gen P53. Las mutaciones que afectan a P53 son
órganos específicos, especialmente el hígado y por ende pro- diversas por su naturaleza y posición30, 31. Sorprendentemen-
vocando el daño a dicho órgano; y c) carcinogenicidad, cau- te, esta firma de mutaciones de P53 está muy aumentada en
sando carcinoma hepatocelular (CHC)26,2. Un aumento de la muestras de tumores de CHC de las personas que residen en
evidencia sugiere que la AFB1 puede inducir la formación de zonas donde la contaminación de los alimentos por la AFB1
aductos de aflatoxina B1-ADN y causar la rotura de la cade- es prevalente. La mutación del gen P53 se encuentra hasta en
na de ADN, daño en las bases de ADN, y el daño oxidativo el 50% de los CHC desarrollados por exposición a aflatoxi-
que puede en última instancia conducir al daño en el genoma. nas32. Las proteínas mutantes derivadas de P53 contribuyen
El daño en el ADN inducido por la AFB1 puede ser repara- a la carcinogénesis a través de tres mecanismos superpuestos:
do por los mecanismos de reparación por escisión de bases pérdida de la función del gen P53 de tipo salvaje (pérdida de
(BER), y reparación por escisión de nucleótidos (NER)26,7. La función); capacidad para inhibir la actividad de P53 de tipo
mutagenicidad de la aflatoxina B1 se ha demostrado utilizan- salvaje (efecto dominante-negativo) y los posibles efectos de
do bacterias, levaduras, y células de mamíferos (incluyendo ‘ganancia de función’, por el cual; las proteínas mutantes han
humanas), concluyéndose que esta sustancia es uno de los adquirido nuevas propiedades, pro-oncogénicas33-36.
mutágenos más potentes, ya que en Salmonella typhimurium
se inducen 8 527 mutantes por cada µg de AFB127. AFB1 in- En la figura 2, se muestra el mecanismo por el cual la AFB1
duce mutaciones puntuales de GC->TA o GC->AT, los pun- puede ser metabolizada a diferentes compuestos, el AFBO
tos más sensibles (hot spots) para la mutagénesis de la AFB1, puede formar aductos con el ADN y provocar la mutación del
en los ensayos basados en plásmidos lacZ, fueron encontra- gen P53 que se encuentra mutado en más del 50% de los car-
dos en las regiones del ADN más ricas en GC, las cuales tam- cinomas hepatocelulares.
bién son las zonas más sensibles para la formación del aducto
AFB-N7-Guanina28. También se cree, pero aún no está definido el mecanismo de
como la AFB1 causa una pérdida de función en genes que
Gran parte de la información publicada de carcinogenicidad regulan la vía de traducción de señales WNT8. Las proteínas
de AFB1 se ha obtenido a partir de estudios en ratas, que son WNT son glucoproteínas de secreción que actúan como li-
altamente susceptibles a la toxina. Tales experimentos han gandos para estimular vías de transducción de señal mediadas
examinado a menudo características de dosis-respuesta y las por receptores en organismos vertebrados e invertebrados.
influencias de parámetros tales como la vía de administra- Actualmente se conocen cuatro vías de señalización WNT:
ción, el nivel y la frecuencia de la dosis, el sexo, la edad, y la 1) vía canónica o Wnt-β-catenina; 2) vía Wnt/Ca+2 que in-
cepa del animal de ensayo. Un estudio, en el que se expuso volucra a la proteína cinasa A; 3) vía de polaridad celular pla-
aflatoxinas crónicamente a ratas a niveles de 1, 5, 15, 50, y 100 nar, y 4) vía que involucra a la proteína cinasa C e interviene
ppb, la incidencia de tumores hepáticos inducidos fue de 9, 5, en el proceso de miogénesis37. Está demostrado que la vía de
19, 80, y 100%, respectivamente2. Un número considerable de señalización Wnt-β-catenina también participa en otros tipos
muestras de tumores de CHC alberga una mutación única en de cáncer como el de páncreas, ovario, próstata, mama38. Las
el gen supresor de tumores P53, la transversión de Guanina a mutaciones con pérdida de expresión en el gen AXINA2 se
Timina en la segunda guanina del codón 249 (AGG a AGT). han visto implicadas en el carcinoma de células escamosas de
esófago, cáncer de colon, meduloblastoma y carcinoma hepa-
Los estudios in vitro para medir la frecuencia de las mutacio- tocelular39.
nes de P53 en células humanas de hepatocarcinoma HepG2
incubadas con AFB1 en presencia de microsomas de híga-
do de rata, encontraron que se inducían preferentemente

5
CIMEL 2015, Volumen 20, Número 1
 ARTÍCULO DE REVISIÓN

Biomarcadores de exposición a Aflatoxina B1 Blvd. Bordo Nuevo S/N. Antiguo Ejido Providencia.
Cd. Obregón, Sonora. México 85010
Como ya se comentó, uno de los productos finales de la AFB1 E-mail: the_pran0903@hotmail.com
es el AFB1-8,9-epoxido que puede reaccionar mediante la in- Tel: +52 (64) 4137-7613
teracción con el ADN para producir un aducto pro-mutagé-
nico (AFB1-N7-guanina). Este aducto es inestable en el ADN Recibido: 01-02-2015
y se excreta en la orina. El epóxido también puede formar Aprobado: 07-09-2015
productos que reaccionan con albúmina sérica para formar
aductos de lisina de larga vida. Además, el epóxido también se REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
puede metabolizar por medio de conjugación con la glutatión
s-transferasa, para formar ácido mercapturico un producto 1. Ruth A. Etzel. Mycotoxins. JAMA. 2002; 287(4):425-27.
de desecho que puede ser excretado por la orina2,32,40,41. Me- 2. Kensler T, Roebuck B, Wogan G, Groopman J. Aflatoxin: a 50-year
odyssey of mechanistic and translational toxicology. Toxicol Sci
diciones urinarias de Aflatoxina M1, ácido aflatoxina-mer- 2011;120(1): 28-48.
capturico y el aducto aflatoxina-albumina son usados como 3. Golli-Bennour EE, Kouidhi B, Bouslimi A, Abid-Essefi S, Hassen
biomarcadores de dosis interna. AFB1-N7-guanina en orina W, Bacha H. Cytotoxicity and genotoxicity induced by aflatoxin B1,
sirve como un elegante biomarcador de la dosis biológica- ochratoxin A, and their combination in cultured Vero cells. J Bio-
mente eficaz, ya que se sabe que la formación de este aducto se chem Mol Toxicol 2010;24(1): 42-50.
4. Abdel-Wahhab MA, Nada SA, Amra HA. Effect of aluminosilicates
encuentra como causa del desarrollo de CHC2,42,43. Mediante and bentonite on aflatoxin-induced developmental toxicity in rat. J
la medición de estos compuestos en orina y sangre se puede Appl Toxicol. 2000;19:199-204.
valorar el riesgo de una persona sospechosa de exposición a 5. Preston RJ, Williams GM. DNA-reactive carcinogens: Mode of ac-
aflatoxina B1. tion and human cancer hazard. Crit Rev Toxicol. 2005;35:673-83.
6. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics. CA
Cancer J Clin. 2005;55(2):74-108.
Conclusión 7. Hashem B. El-Serag, Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med.
2011;365(12):1118-27.
Para finalizar la presente revisión, podemos aseverar que el 8. Oyagbemi AA, Azeez OI, Saba AB. Hepatocellular carcinoma and
consumir de forma crónica alimentos contaminados con the underlying mechanisms. Afr Health Sci. 2010;10(1): 93-8.
AFB1, puede llevar al desarrollo de cáncer hepatocelular. El 9. Ochoa A, Juarez C, Rosales M, Barros P. La vía de señalización Wnt-
β-catenina y su relación con cáncer. Cir Cir 2012; 80:389-398.
cáncer es un problema de salud en el mundo, y es un proceso 10. Guengerich FP, Johnson WW, Shimada T, Ueng YF, Yamazaki H,
muy complejo que afecta el estilo de vida del enfermo y de Langouët S. Activation and detoxication of aflatoxin B1. Mutat Res.
su familia, por eso es importante saber cuáles son los facto- 1998;402(1-2):121-8.
res de riesgo para desarrollar cualquier tipo de carcinoma. Es 11. Bosetti C, Boffetta P, Lucchini F, Negri E, La Vecchia C. Trends in
por ello que la presente revisión tuvo como finalidad recopilar mortality from hepatocellular carcinoma in Europe, 1980–2004. He-
patology. 2008;48(1):137-45.
la información referente a las aflatoxinas. Los gobiernos del 12. Skolnick AA. Armed with epidemiologic research, China launches
mundo deberían implementar acciones para evitar que los programs to prevent liver cancer. JAMA 1996; 276:1458.
alimentos como granos de maíz, arroz y cacahuates que son 13. Tanaka H, Imai Y, Hiramatsu N, et al. Declining incidence of hepa-
alimentos básicos, se contaminen con hongos que puedan tocellular carcinoma in Osaka, Japan, from 1990 to 2003. Ann Intern
producir las micotoxinas. La exposición crónica con aflatoxi- Med 2008; 148:820.
14. Yan L, Felicia W. Global Burden of Aflatoxin-Induced Hepatoce-
nas es un tema que ha sido ampliamente investigado y se sabe llular Carcinoma: A Risk Assessment. Environ Health Perspect.
cuáles son los mecanismos concretos por los cuales pueden 2010;118(6):818-24.
provocar el CHC, con la información de que se dispone se 15. Wild CP, Montesano R. A model of interaction: aflatoxins and he-
deben de realizar estrategias de prevención y protección espe- patitis viruses in liver cancer aetiology and prevention. Cancer Lett.
cífica en personas con riesgos genéticos específicos para con 2009; 286(1):22-8.
16. Baan R, Grosse Y, Straif K, Secretan B, El Ghissassi F, Bouvard V, et al.
ella coadyuvar en los problemas de salud que se desencadena A review of human carcinogens: chemical agents and related occupa-
por la exposición a las aflatoxinas, especialmente a la AFB1. tions. Lancet Oncol. 2009;10(12):1143-4.
17. Liu Y, Wu F. Global burden of aflatoxin-induced hepatocellular carci-
Correspondencia: noma: a risk assessment. Environ Health Perspect. 2010;118(1):818-
Adrián Fimbres-Morales 24.
18. Mardani M, Rezapour S, Rezapour P. Survey of aflatoxins in Kashki-
Universidad de Sonora, campus Cajeme. neh: A traditional Iranian food. Iran J Microbiol. 2011;3(1):147-51.
Departamento de Ciencias de la Salud. 19. Egal S, Hounsa A, Gong YY, Turner PC, Wild CP, Hall AJ, et al.

6
CIMEL 2015, Volumen 20, Número 1
 ARTÍCULO DE REVISIÓN

Dietary exposure to aflatoxin from maize and groundnut in young 39. Luo J, Chen J, Deng ZL, Luo X, Song WX, Sharff KA, et al. Wnt signa-
children from Benin and Togo, West Africa. Int J Food Microbiol. ling and human diseases: what are the therapeutic implications? Lab
2005;104(2):215-24. Invest 2007;87(1):97-103.
20. Groopman JD, Scholl P & Wang JS. Epidemiology of human a¯atoxin 40. Ilic Z, Crawford D, Vakharia D, Egner P, Sell S: Glutathione, S-transfe-
exposures and their relationship to liver cancer. Progress in Clinical rase A3 knockout mice are sensitive to acute cytotoxic and genotoxic
and Biological Research 1996; 395: 211-222. effects of aflatoxin B1. Toxicol Appl Pharmacol. 2010;242(3):241-6.
21. Rawal S, Kim JE, Coulombe RA Jr. Aflatoxin B1 in poultry: toxicolo- 41. Ediage E, Diana D, Mavungu J, Song S, Sioen I, De Saeger S. Multi-
gy, metabolism and prevention. Res Vet Sci. 2010;89(3):325-31. mycotoxin analysis in urines to assess infant exposure: A case study
22. Vlastimil D, Qinghua W, Kamil K. Metabolism of aflatoxins: key in Cameroon. Environ Int. 2013;57:50-9.
enzymes and interindividual as well as interspecies differences. Arch 42. Shouman BO, El Morsi D, Shabaan S, Abdel-Hamid A-H, Mehrim
Toxicol. 2014;88(9):1635-44. A. Aflatoxin B1 Level in Relation to Child’s Feeding and Growth. In-
23. Rawal S, Coulombe RA Jr. Metabolism of aflatoxin B1 in turkey liver dian J Pediatr. 2012;79(1):56-61.
microsomes: the relative roles of cytochromes P450 1A5 and 3A37. 43. Ezekiel CN, Warth B, Ogara IM, Abia WA, Ezekiel VC, Atehnkeng
Toxicol Appl Pharmacol. 2011;254(3):349-54. J, et al. Mycotoxin exposure in rural residents in northern Nige-
24. Wu Q, Jezkova A, Yuan Z, Pavlikova L, Dohnal V. Biological degrada- ria: a pilot study using multi-urinary biomarkers. Environ Int.
tion of aflatoxins. Drug Metab Rev. 2009; 41(1):1-7. 2014;66(1):138-45.
25. Urrego J, Diaz G. Aflatoxinas: mecanismos de toxicidad en la etiolo- 44. European Association for the Study of the Liver. Clinical Practi-
gía de cáncer hepático celular. Rev Fac Med. 2006; 54(2):108-16. ce Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. JoH.
26. Jin-Guang Y, Xiao-Ying H, Xi-Dai L. Interaction of DNA repair gene 2012;56:908-43
polymorphisms and aflatoxin B1 in the risk of hepatocellular carci-
noma. Int J Clin Exp Pathol. 2014; 7(9):6231-44.
27. Mori H. Genotoxicity of naturally occurring metabolites: structural
analogs of aflatoxin and related chemicals. En: Bhatnagar D, Lillehoj
EB, Arora DK, eds. Handbook of Applied Mycology: Mycotoxins in
Ecological Systems. New York: Marcel Dekker, 1992:231-253.
28. Riley J, Mandel HG, Sinha S, Judah DJ, Neal GE. In vitro activation
of the human Harvey-ras protooncogene by alflatoxin B1. Carcino-
genesis1997; 18:905-910.
29. Aguilar F, Hussain SP & Cerutti P. Aflatoxin B1 induces the transver-
sion of GT in codon 249 of the p53 tumor suppressor gene in human
hepatocytes. Proceedings of the National Academy of Sciences of the
USA 1993; 90(18): 8586-8590.
30. Besaratinia A, Kim SI, Hainaut P, Pfeifer G. In vitro recapitulating of
TP53 mutagenesis in hepatocellular carcinoma associated with die-
tary aflatoxin B1 exposure. Gastroenterol. 2009; 137(3):1127-37.
31. Martin J, Dufour JF. Tumor suppressor and hepatocellular carcino-
ma. World J Gastroenterol. 2008; 14(1):1720-33.
32. Goaus D, Shi H, Hautefeuille AH, Ortiz-Cuaran SL, Legros PC, Szy-
manska KJ, et al. Effects of the TP53 p.R249S mutant on proliferation
and clonogenic properties in human hepatocellular carcinoma cell
lines: interaction with hepatitis B virus X protein. Carcinogenesis.
2010; 31(8):1475-82.
33. Brosh R, Rotter V. When mutants gain new powers: news from the
mutant P53 field. Nat Rev Cancer. 2009; 9:701-13.
34. Oren M, Rotter V. Mutant P53 Gain-of-Function in Cancer. Cold
Spring Harb Perspect Biol. 2010;2(2):1-15.
35. Xu J, Zhou J, Li MS, Ng CF. Transcriptional regulation of the tumor
suppressor FHL2 by P53 in human kidney and liver cells. PLoS One
2014;9(8):1-12.
36. Obuseh F, Jolly P, Kulczycki A, Ehiri J, Waterbor J, Desmond RA,
Preko PO, et al: Aflatoxin levels, plasma vitamins A and E concentra-
tions, and their association with HIV and hepatitis B virus infections
in Ghanaians: a cross-sectional study. J Int AIDS Soc. 2011;14(53):1-
10.
37. Døsen G, Tenstad E, Nygren MK, Stubberud H, Funderud S, Rian
E. Wnt expression and canonical Wnt signaling in human bone ma-
rrow B lymphopoiesis. BMC Immmunology 2006;7(13): 1-17.
38. Johnson ML, Rajamannan N. Diseases of Wnt signaling. Rev Endocr
Metab Disord 2006;7(1-2):41-9

7
CIMEL 2015, Volumen 20, Número 1
View publication stats