METABOLISMO DE LAS GRASAS – ACIDOS GRASOS

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El término metabolismo de los ácidos grasos refiere a un grupo de
procesos metabólicos que involucran a los ácidos grasos; dentro de estos procesos, existe una
serie de procesos catabólicos, es decir que generan energía; y a un grupo de
procesos anabólicos, es decir que crean moléculas de importancia biológica tales
como triglicéridos, fosfolípidos, segundos mensajeros, hormonas locales y cuerpos
cetónicos.
CATABOLISMO
La betaoxidación (β-oxidación)
Es un proceso catabólico de los ácidos grasos en el cual sufren remoción, mediante
la oxidación, de un par de átomos de carbono sucesivamente en cada ciclo del proceso, hasta
que el ácido graso se descompone por completo en forma de moléculas acetil-CoA, que serán
posteriormente oxidados en la mitocondria para generar energía química en forma de (ATP).
Ocurre en tejidos como: Hígado, músculo esquelético, corazón, riñón, tej. Adiposo, etc.
Comprende la oxidación del carbono β del ácido graso. Ocurre en las MITOCONDRIAS.
Antes debe ocurrir: 1. Activación del ácido graso (requiere energía en forma de ATP) 2.
Transporte al interior de la mitocondria.
La oxidación mitocondrial ocurre en tres fases:
Tal como se ha señalado anteriormente, la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos se
produce en tres fases.
En la primera fase —la β-oxidación— los ácidos grasos experimentan la eliminación
oxidativa de unidades sucesivas de dos átomos de carbono en forma de acetil-CoA, a partir
del extremo carboxilo de la cadena de ácido graso.
En la segunda fase de la oxidación de ácidos grasos, los grupos acetilo del acetil-CoA se
oxidan a CO2 a través del ciclo del ácido cítrico, que también tiene lugar en la matriz
mitocondrial. El acetil-CoA procedente de la oxidación de ácidos grasos entra de este modo
en una ruta oxidativa (nal común junto con acetil-CoA procedente de la glucosa vía glucólisis
y oxidación del piruvato.
Las dos primeras fases de la oxidación de ácidos grasos producen los transportadores
electrónicos reducidos NADH y FADH2 que en la tercera fase donarán sus electrones a la
cadena respiratoria mitocondrial, a través de la cual se transportan los electrones hacia el
oxígeno con la fosforilación concomitante de ADP a ATP. De este modo la energía liberada
por la oxidación de los ácidos grasos se conserva en forma de ATP.
Pasos de la β-oxidación de los ácidos grasos saturados:

Cuatro reacciones catalizadas por enzimas constituyen la primera fase de la oxidación de

ácidos grasos.
Deshidrogenación:

la deshidrogenación del acil graso-CoA genera un doble enlace entre los átomos de carbono
α y β (C-2 y C-3), dando lugar a un trans- ∆2-enoil-CoA (el símbolo ∆2 designa la posición
del doble enlace). Observe que el nuevo doble enlace tiene configuración trans, mientras que
los ácidos grasos insaturados naturales tienen normalmente sus enlaces dobles en
configuración cis. Este primer paso está catalizado por tres isozimas de la acil-CoA
deshidrogenasa cada uno específico para un intervalo de longitudes de la cadena del ácido
graso: la acil-CoA de cadena muy larga deshidrogenasa (VLCAD) actúa sobre ácidos grasos
de 12 a 18 carbonos, y los isozimas específicos para ácidos grasos de cadena media (MCAD)
y ácidos grasos de cadena corta (SCAD) actúan, respectivamente, sobre ácidos grasos de 4 a
14 y de 4 a 8 carbonos. Los tres isozimas son Kavoproteínas con FAD como grupo prostético.
Los electrones eliminados del acil graso-CoA se transfieren al FAD, y la forma reducida de
la deshidrogenasa cede inmediatamente sus electrones a un transportador electrónico de la
cadena respiratoria mitocondrial, la avoproteína transferidora de electrones (ETF).La
oxidación catalizada por una acil-CoA deshidrogenasa es análoga a la deshidrogenación del
succinato en el ciclo del ácido cítrico; en ambas reacciones el enzima está unido a la
membrana interna, se introduce un doble enlace en un ácido carboxllico entre los átomos de
carbono α y 13, el FAD actúa de aceptor de electrones y los electrones de la reacción entran
(nalmente en la cadena respiratoria y pasan al O2, produciéndose la síntesis concomitante de
alrededor de 1,5 moléculas de ATP por par de electrones.
Hidratación:

En el segundo paso del ciclo de la β-oxidación, se adiciona agua al doble enlace del trans-
∆2-enoil-CoA para formar el estereoisómero L del β-hidroxiacil-CoA. Esta reacción,
catalizada por la enoil-CoA hidratasa, es formalmente análoga a la reacción de la fumarasa
del ciclo del ácido cítrico, en la que se adiciona H2O a un doble enlace α-β.

Deshidrogenación:

En el tercer paso se deshidrogena el L-β-hidroxiacil-CoA para formar β-cetoacil-CoA por

acción de la β-hidroxiacil- CoA deshidrogenasa; el NAD+ es el aceptor de electrones. Este
enzima es absolutamente específico para el estereoisómero L del hidroxiacil-CoA. El NADH
formado en esta reacción dona sus electrones a la NADH deshidrogenasa, un transportador
electrónico de la cadena respiratoria, y se forma ATP a partir de ADP al pasar los electrones
al O2. La reacción catalizada por la β-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa es análoga a la
reacción de la malato deshidrogenasa del ciclo del ácido cítrico.
Tiolisis:

En la Tiolisis del ciclo de la β-oxidación de ácidos grasos está catalizado por la acil-CoA
acetiltransferasa, más comúnmente denominada tiolasa, que promueve la reacción entre el β-
cetoacil-CoA y una molécula de coenzima A libre para dar lugar a la separación del
fragmento carboxiloterminal de dos carbonos de la cadena original de ácido graso en forma
de acetil-CoA. El otro producto es el tioéster de coenzima A del ácido graso con dos carbonos
menos. Esta reacción se conoce como tiólisis, por analogía con el proceso de hidrólisis, dado
que el β-cetoacil-CoA se rompe por reacción con el grupo tiol de la coenzima A.
Los tres últimos pasos de esta secuencia de cuatro pasos están catalizados por uno de dos
conjuntos de enzimas, según sea la longitud de la cadena de acilo graso. Para cadenas de
acilo graso de 12 o más carbonos, las reacciones están catalizadas por un complejo
multienzimático asociado a la membrana mitocondrial interna, la proteína trifuncional
(TFP).El enlace simple entre los grupos metileno (—CH2—) de los ácidos grasos es
relativamente estable. La secuencia de la β-oxidación constutiye un mecanismo para
desestabilizar y romper estos enlaces. Las primeras tres reacciones de la β-oxidación crean
un enlace C—C mucho menos estable, en el que el carbono α (C-2) está unido a dos carbonos
carbonílicos (el intermedio β-cetoacil-CoA). La función cetona del carbono β (C-3) lo
convierte en una buena diana para el ataque núcleo-lico a cargo del —SH del coenzima A,
catalizado por la tiolasa. La acidez del hidrógeno a y la estabilización por resonancia del
carbanión generado por la pérdida de este hidrógeno convierten al grupo —CH2—CO—S-
CoA en un buen grupo saliente, lo que facilita la rotura del enlace α-β.
Los cuatro pasos de la β-oxidación se repiten para generar acetil-CoA y ATP
En un paso a través de la secuencia de la β-oxidación, se eliminan una molécula de acetil-
CoA, dos pares de electrones y cuatro protones (H+) del acil graso-CoA de cadena larga,
acortándolo en dos átomos de carbono. Después de la eliminación de una unidad de acetil-
CoA del palmitil-CoA, queda el tioéster de coenzima A del ácido graso de cadena acortada
(en este caso el miristato de 14 carbonos). El miristil-CoA puede volver a entrar ahora en
otra serie de cuatro reacciones de β-oxidación, exactamente análogas a las primeras, para
generar una segunda molécula de acetil-CoA y lauril-CoA, el tioéster del coenzima A y el
laurato de 12 carbonos. En total se requieren siete pasos a través de la secuencia de la β-
oxidación para oxidar una molécula de palmitl-CoA a ocho moléculas de acetil-CoA.
Cada molécula de FADH2 formada durante la oxidación del ácido graso dona un par de
electrones a la ETF de la cadena respiratoria y se generan alrededor de 1,5 moléculas de ATP
durante la posterior transferencia de cada par de electrones al O2. De modo similar, cada
molécula de NADH formada libera un par de electrones a la NADH deshidrogenasa
mitocondrial, y la posterior transferencia de cada par de electrones al O2 tiene como resultado
la formación de alrededor de 2,5 moléculas de ATP. Así, en cada uno de los pasos a través
de la secuencia se forman cuatro moléculas de ATP por cada unidad de dos carbonos
eliminada. Obsérvese que en este proceso se produce también agua. La transferencia de
electrones desde el NADH o el FADH2 al O2 da lugar a la formación de un H2O por cada par
de electrones. La reducción del O2 por el NADH consume también un H+ por molécula de
NADH.
La oxidación de ácidos grasos insaturados (requiere dos reacciones adicionales)
La mayoría de los ácidos grasos de los triacilgliceroles y de fosfolípidos de animales y plantas
son insaturados, es decir, tienen uno o más enlaces dobles. Estos enlaces se encuentran en la
configuración cis y no pueden actuar como sustratos de la enoil-CoA hidratasa, el enzima
encargado de catalizar la adición de H2O al doble enlace en trans del ∆2-enoil-CoA generado
durante la β-oxidación. Se necesitan dos enzimas adicionales para la β-oxidación de los
ácidos grasos insaturados comunes: una isomerasa y una reductasa.
El oleato es un ácido graso monoinsaturado abundante, de 18 átomos de carbono con un
doble enlace en cis entre el C-9 y el C-10. En el primer paso de la oxidación, el oleato se
convierte en oleil-CoA, que al igual que los ácidos grasos saturados, entra en la matriz
mitocondrial vía lanzadera de la carnitina. Acontinuación el oleil-CoA pasa por tres veces a
través del ciclo de oxidación de ácidos grasos para generar tres moléculas de acetil-CoA y el
éster de la coenzima A de un ácido graso insaturado de 12 carbonos. Este producto no puede
servir como sustrato para la enoil-CoA hidratasa, que solamente actúa sobre los enlaces
dobles en trans. El enzima auxiliar isomeriza al cis-∆-enoil-CoA para dar lugar a trans-∆-
enoil-CoA, que es convertido por la enoil-CoA hidratasa en el correspondiente L-β-
hidroxiacil-CoA. Sobre este intermediario actúan ahora los restantes enzimas de la β-
oxidación para generar acetil-CoA y el éster de la coenzima A de un ácido graso saturado de
10carbonos, decanil- CoA. Este último sufre cuatro pases más a través de la ruta para dar
otras cincomoléculas de acetil-CoA. En total, se producen nueve moléculas de acetil-CoA a
partir de una molécula de oleato de 18 carbonos.
BIOSINTESIS
Cuando la ingesta supera las necesidades energéticas, el exceso se almacena como reserva en forma
de grasas. Los restos de acetil-CoA provenientes de la β-oxidación y de la degradación de glucosa o
de las cadenas carbonadas de algunos aminoácidos, pueden utilizarse para sintetizar nuevos ácidos
grasos. Estos se incorporan al glicerol para ser almacenados como grasa de depósito. La síntesis de
ácidos grasos de hasta 16 C ocurre en el citoplasma.

Síntesis de Malonil-CoA
En la síntesis de los ácidos grasos interviene un intermediario que no participa en la degradación
(beta-oxidación), el malonil-CoA. El malonil-CoA se forma a partir de acetil-CoA y
de bicarbonato, reacción que consume ATP y que está catalizada por la acetil-CoA carboxilasa,
enzima que requiere biotina como cofactor.
Elongación
Como en la β-oxidación, la elongación ocurre a través de cuatro reacciones recurrentes. las
unidades de acetil y malonil se muestran como sus tioésteres con su proteína transportadora
de acilos (ACP); así es los microorganismos y las plantas sintetizan sus ácidos grasos. En
cambio, en los animales, esas mismas reacciones ocurren en una gran enzima dimérica,
la ácido graso sintasa que tiene todas las actividades enzimáticas necesarias para la síntesis y
liberación de ácidos grasos libres.
1. Condensación: del acetil-ACP y el malonil-ACP, lo que conduce a la formación
de acetoacetil-ACP con liberación de CO2.

β-Cetoacil-ACP sintasa

2. Reducción del acetoacetil-ACP: el acetoacetil-ACP es reducido por el NADPH a D-3-

hidroxibutiril-ACP. El doble enlace se reduce a un grupo hidroxilo. Solo se forma
el isómero D.

β-Cetoacil-ACP reductasa
3. Deshidratación: En esta reacción, el D-3-hidroxibutiril-ACP es deshidratado a crotonil-
ACP.

3-Hidroxiacil-ACP deshidratasa
4. Reducción del crotonil-ACP : Durante este paso final, el crotonil-ACP es reducido por
el NADPH a butiril-ACP.

Enoil-ACP reductasa

En el primer ciclo se condensan un acetil-ACP y un malonil-ACP (derivado del anterior), por lo

que se juntan 4 carbonos de golpe. En los ciclos siguientes ya solo se añadirá un malonil-
ACP, por lo que se irán añadiendo carbonos de dos en dos. El producto final del proceso es
siempre ácido palmítico, un ácido graso saturado de 16 carbonos, que es
inmediatamente esterificado con el coenzima A, para formar palmitoil-CoA (lo mismo se hace
con cualquier ácido graso proveniente de la dieta). A partir de él, una vez transportado
al retículo endoplasmático, pueden sintetizarse otros ácidos grasos.
En vista de lo anterior, se entiende la siguiente estequeometría:
8 Acetil-CoA + 14 (NADPH + H+) + 7 ATP → Ácido palmítico (C16) + 8 CoA + 14 NADP+ + 7
(ADP + Pi) + 7 H2O
Dado que el Á.palmítico tiene 16 carbonos, se requieren 7 ciclos (de 4 carbonos el primero y 2
los siguientes) para formarlo. Por ello se necesitan:

 8 Acetil-CoA: uno por cada ciclo (para transformarse en 7 malonil-CoA) más uno extra en
el primero, que se condensa tal cual.
 7 ATP: necesario uno en cada ciclo para transformar el Acetil-CoA en Malonil-CoA.
 14 NADPH: Dos por ciclo.

REFERENCIAS

1. Nelson, D. L. & Cox, M. M. 2006. Lehninger Principios de Bioquímica, 4ª edición. Ed. Omega,
Barcelona.
2. Stryer, Lubert (1995). «Fatty acid metabolism.». In: Biochemistry. (Fourth edición). Nueva York:
W.H. Freeman and Company. pp. 603-628. ISBN 0 7167 2009 4.
3. De Vivo, D. C. et al. (1998) L-Carnitine Supplementation in Childhood Epilepsy: Current
Perspectives. Epilepsia. Vol. 39(11), p.1216-1225.