UNIVERSIDAD NACIONAL AGRARIA LA MOLINA

“Año de la lucha contra la corrupción e impunidad”

TÍTULO: ´´Efecto de la Leptina en los procesos reproductivos´´

CURSO: Fisiología de los animales de granja

PROFESOR: Gamarra Carrillo, Segundo

AUTORES:

- Alanya Belito, Marco Antonio 20150329

- Camacho Cuya, Carlos Antonio 20160335
- Cárdenas Ruiz, Marisol 20141245
- Delgado Pillpinto, Antonny Smith 20160344
- Gonzales Anton, Andrea 20170438
- Huaringa Sotelo, Milagros Esperanza 20161352

GRUPO: B

-2019-
 RESUMEN
La leptina es una hormona proteica de 146 aa que se transcribe a partir del gen ob, tiene
origen en diversos tejidos, aunque principalmente en el tejido adiposo, pero en este
trabajo de investigación veremos la acción de la leptina en procesos reproductivos.

La leptina regula el peso corporal, afectando a otras hormonas como la insulina y la

hormona del crecimiento. Esta hormona se le ha implicado diferentes funciones que
afectan la reproducción en mamíferos, como es el inicio de la pubertad, acciones
específicas sobre la hormona GnRH, sobre el testículo y ovario.
La leptina juega un rol en la regulación de procesos de reproductivos y esto debido que se
han identificado receptores de leptina (ob-R) en hipotálamo, adenohipófisis, granulosa
teca y células intersticiales ováricas, endometrio y células de Leydig. Y por otro lado la
infertilidad tiene una relación con la leptina, ya que se hizo experimentación con ratones
con obesidad y se demostró con son infértiles en ambos sexos y esto a causa de una baja
circulación de esteroides gonadales y un insuficiente estímulo hipotálamo- hipofisiario.
Para poder tratar la infertilidad de estos ratones se aplicaron inyecciones de leptina
exógena y el resultado fue la activación del eje reproductor. En otros aspectos
reproductivos con relaciona a la leptina también podremos ver cómo es que la leptina
tiene efectos negativos en concentraciones elevadas, las cuales tienen un consecuencia
en la producción de FSH e IGF-1 y esto se puede observar en casos de obesidad.

Se ha investigado también que una mutación existente en un gen (db) que codifica Ob-R,
resulta en la síntesis de un receptor de Leptina truncado que es carente del dominio
intracelular, los animales que presentan este gen son incapaces de tolerar el tratamiento
con Leptina exógena, siendo incapaces de modificar su apetito o restaurar su fertilidad,
debido a que el efecto de esta se da a nivel de sus receptores en la membrana
plasmática.

Aunque la leptina es considerada un factor permisivo para iniciar la maduración sexual de

los individuos su única presencia no es suficiente, requiriéndose de otros factores que
también contribuyen en determinar el momento de la pubertad en los mamíferos.
 ÍNDICE
I. INTRODUCCIÓN
1.1. Contexto de trabajo
1.2. Objetivos
II. DESARROLLO
2.1. Acción de Leptina sobre el eje reproductor. Perspectiva y mecanismos
2.2. Leptina como señal reproductiva
2.3. Leptina y sus efectos en la pubertad
2.4. Mecanismo de acción de la Leptina sobre la reproducción
2.5. Leptina y gonadotropinas
2.5.1. Secreción de gonadotropinas
2.5.2. Neuronas productoras de GnRH
2.6. Leptina y esteroidogénesis gonadal
2.6.1. Leptina y ovario
2.6.2 Leptina y testículo
III. CONCLUSIONES
IV. BIBLIOGRAFÍA
V. ANEXOS
I.Introducción
1.1 Contexto del trabajo
Al escuchar sobre la Leptina en muchas ocasiones es asociada solo con la regulación del
apetito y del peso corporal. Debido a que el término Leptina proviene del griego leptos,
que significa delgado.
¿Acaso la Leptina solo se encarga de la regulación de peso y apetito? Pues no; es por
ello que en el presente trabajo nos enfocaremos en cómo la leptina se encuentra
implicada en los procesos reproductivos.
La Leptina es una hormona proteica de 16 Kda, compuesta por 146 aminoácidos que es
producida a partir de un precursor de 167 aminoácidos que se transcribe a partir del gen
ob. Pertenece a la familia de citoquinas tetrahelicoidales de cadena larga junto con la
Hormona del Crecimiento (GH), la Prolactina y el Lactógeno Placentario.
En el año 1950, en el laboratorio Jackson de Bar Harbor, Dickie y sus colaboradores
comunicaron la aparición en una de sus colonias de ratas, un mutante asociado con
obesidad mórbida. Se denominó ob/ob a ese mutante (Ingalls AM, Dickie MD, Snell GD,
1950)
Finalmente, el gen fue obtenido por clonación posicional y secuenciado hasta 1994 por
Zhang y cols. (Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, 1994) al producto del
gen se lo nombró como Leptina, la cual se produce principalmente en los adipocitos,
también se producen en menor cantidad en el ovario, la placenta, la glándula mamaria y
el músculo esquelético. (Park Hyeong-Kyu, Ahima Rexford S., 2015), páncreas, intestino,
hígado, músculo esquelético, , cerebro, , corteza adrenal, en las células de la granulosa,
células de la teca y en el cuerpo lúteo del ovario y en los espermatocitos y células de
Leydig de los testículos
Posteriormente se produjeron comunicaciones sobre la corrección de la obesidad, la
diabetes, la infertilidad y la hipotermia en los ratones ob/ob.

1.2 Objetivos
 Reconocer los efectos de la leptina en los procesos reproductivos.
 Entender el mecanismo de la leptina en los procesos reproductivos.
 Identificar los beneficios que proporciona un adecuado manejo de la leptina en los
animales de granja.
II. Desarrollo
2.1. Acción de leptina sobre el eje reproductor. Perspectiva y mecanismos

Según (Tovar Rodríguez,J.M,2004) la disponibilidad de la energía influye sobre el

bienestar reproductivo, la actividad del eje reproductor es sensible a la adecuada nutrición
y almacenamiento de las reservas metabólicas, la leptina, derivada de los adipocitos, es
postulada para reflejar el estado de nutrición y reservas de energía y sirve como un
puente metabólico al sistema reproductor. Se demostró usando ratones obesos
deficientes de leptina infértiles, que al aplicarles leptina exógena se estimula la actividad
reproductiva e induce fertilidad en ambos sexos. Además estos ratones poseen niveles
circulantes reducidos de leptina, lo que está asociado con la secreción marcadamente
disminuida de gonadotropinas, hormona luteinizante (LH) y folículo estimulante (FSH).
La leptina juega un papel importante en el inicio oportuno de la pubertad, aunque no se ha
demostrado que sea la señal metabólica primaria, a pesar de esto es indiscutible que los
niveles adecuados de leptina en la circulación son esenciales para el desarrollo de la
pubertad y el tratamiento de leptina puede revertir el retraso en la maduración sexual
causada por la restricción del alimento.
Por otra parte, estudios sobre la concentración de leptina circulante, encontraron que la
concentración de leptina plasmática en ovejas gestantes alimentadas a nivel de
mantenimiento, alcanzaban un máximo a mitad de la gestación; disminuyendo
progresivamente hasta el final de la gestación e inicio de la lactación (Ehredardt et al.,
2001).
Un estudio por hibridación demostró que las neuronas hipotalámicas que expresan
receptores a proopiomelanocortina (POMC) y neuropeptido Y (NPY) coexpresan el
receptor a leptina, mientras que no hay evidencia que las neuronas de la GnRH expresan
este receptor. Estos resultados sugieren que la leptina es una señal metabólica hacia el
sistema neuroendocrino reproductor y que bajo condiciones de falta de alimento, los
niveles de leptina bajos actúan como puente metabólico que inhibe la actividad del eje
reproductor neuroendocrino en ambos sexos.
Efectos de la falta de disponibilidad de energía, el eje reproductor es muy sensible a la
falta de alimento, cambios agudos causan la supresión de la secreción pulsátil de LH,
además puede retrasar el adecuado inicio de la pubertad y afectar directamente la
actividad reproductora. La relación causal entre el alimento y la fertilidad es correcta
debido a los enormes requerimientos de metabolicos en caso de hembras para el
embarazo, parto y lactancia, se considera una estrategia efectiva para conservar la
energía.
En rumiantes, se reporta que el gen que la codifica tiene funcionalidad relevante y puede
contribuir con diferentes eventos reproductivos, incluyendo la pubertad, y como vínculo
señalizador del estado nutricional y reproductivo.

2.2. Leptina como señal reproductiva

Hace 24 años el gen de la Leptina (ob) fue clonado y secuenciado en ratas y humanos. El
hallazgo de que esta circula por el plasma en proporción a la grasa corporal llevó a la
teoría de que la Leptina actúa como adipostato, una señal humoral que lleva información
dependiendo de las reservas de energía. ( Rodriguez,JM 2004).
Ratones con el gen ob mutado homocigotamente causaba el síndrome de la obesidad
(ob/ob), estudios realizados sobre estos ratones demostraron que son infértiles (tanto
machos como hembras) debido a la reducida circulación de esteroides gonadales y el
insuficiente estímulo hipotálamo-hipofisiario.
Estos ratones fueron tratados con inyecciones de Leptina recombinante exógena, dando
como resultado la activación del eje reproductor (restauración del ciclo estral, aumento de
peso de las gónadas masculinas y femeninas) y la restauración de la fertilidad en un plazo
de 14 días, además de la notoria pérdida de peso en ambos.
En otro caso, estos ratones (ob/ob) al perder peso no restauraron su función reproductiva,
sugestionando que la Leptina tiene que ver directamente con la estimulación de las
hormonas para el normal desarrollo del sistema reproductor.
Los resultados obtenidos demuestran que la secreción de Leptina es necesaria para el
normal desarrollo reproductivo y que activa la función reproductiva. (Werner, Wieland and
Michel, 1998)
Como ya se sabe los niveles de Leptina son menores en horas de ayuno, pudiendo tener
vinculación aguda con el estado metabólico del individuo. Otro experimento realizado en
ratones cuando estos se encontraban en ayuno dieron a conocer otros datos. A un grupo
se les aplicó inyecciones en el ventrículo lateral de suero antileptina, dando como
resultado el cese del estro en las hembras y la disminución de la pulsatilidad de LH.
Cuando a otro grupo se les aplicó inyecciones de Leptina estos animales presentaron una
mayor circulación de LH y FSH en plasma, demostrándose así el efecto de la Leptina
sobre la secreción de gonadotropinas en horas de ayuno.

2.3. Leptina y sus efectos en la pubertad

Las proteínas secretadas por el tejido adiposo está relacionada con la homeostasis
directamente a través de la regulación de la función neuroendocrina e inmune, siendo la
leptina el más característico, la deficiencia o insensibilidad a la leptina produce
anormalidades y disfunción anatómica.
Los estrógenos inducen y los andrógenos suprimen la producción de leptina, lo que da
una explicación al dimorfismo sexual en los niveles plasmáticos de leptina(Stergios M,
Chan L 2002).
Estudios realizados a ratones mediante un control en su dieta disminuyendo la reserva de
grasa al que es dependiente la síntesis de la leptina, retrasa de manera considerable la
secreción de gonadotropinas, LH, FSH sugiriendo así que la leptina juega un papel
importante en el inicio de la pubertad.
El diformismo sexual en las concentraciones de leptina viene a ser más evidente antes de
la pubertad (Rodríguez J,M 2004). Los niveles de leptina se incrementan en machos
durante la infancia alcanzando picos en los inicios de la pubertad para luego declinar,
mientras que la leptina incrementa progresivamente durante el desarrollo puberal de la
hembra. Los niveles de leptina en hembras son 3-4 veces más altos que en machos.
La pubertad representa el momento decisivo en la relación dimórfica sexual entre el eje
hipotálamo-hipófisis-gonadal y leptina por determinar el medio esteroide que lleva a una
diferente regulación de secreción en los sexos. Se considera a la leptina como iniciador
del desarrollo puberal, pero por si misma no es suficiente para iniciarla.
Mediante observaciones en ratas se concluye que la restricción de alimentos en ratas
hembras mantiene la etapa prepuberal y cuando se le comienza a dar alimentos
libremente aparecen los pulsos de la hormona luteinizante (LH) y sigue la pubertad, sin
embargo, esto no se aprecia en los machos (Carballo G,O. Verdeja O,L. 1999).
2.4. Mecanismo de acción de la leptina sobre la reproducción

La leptina afecta directamente el eje hipotalámico-gonadotrópico, a nivel de la

adenohipófisis estimulando la secreción de LH y GnRH, en altas concentraciones la
leptina pierde la habilidad de descargar LH y GnRH en explantes de la adenohipófisis de
ratas e hipotálamo, respectivamente (Yu et al.,1997). Las regiones del cerebro en las que
el ARNm de la leptina ha sido detectado son la corteza cerebral, cerebelo, hipotálamo, y
la glandula pineal, sin embargo, no está claro si las neuronas son la fuente de leptina en
el sistema nervioso central. Se descubrió el ARNm y proteína de leptina en una línea de
células de glia (células glioblastoma) de rata(Morash et al;1999) sugiriendo que la síntesis
de leptina provienen dentro del cerebro provienen de otras células diferentes a las
neuronas. el receptor de la leptina (RL) es abundante en el hipotálamo sobre todo en el
hipotálamo ventromedial y en el núcleo arqueado.
El receptor de la leptina Ob-R es un receptor de membrana simple de clase I de la familia
de las citoquininas y existe en diferentes isoformas (Ob-Ra, Ob-Rb, Ob-Rc, Ob-Rd y Ob-
Re) todas las isoformas tienen idéntico dominio de unión al ligando (Rodríguez J,M 2004).
Ob-Rb es más expresado en el hipotálamo y más bajo en tejido periférico, donde
predomina Ob-Ra. Mutaciones en el gen db, inhibe la producción de leptina, por la tanto
afecta la función reproductiva pero estas no pueden ser tratadas con leptina exógeno,
debido a que el defecto es a nivel de receptor.
Las características de esta mutación del gen que codifica al receptor de la leptina en
machos son el inicio temprano de la obesidad, falla para iniciar la pubertad y
características clínicas de hipogonadismo, poco desarrollo gonadal en hembras no se da
el desarrollo de glándulas mamarias, amenorrea, estradiol bajo cuando es estimulado por
hormona gonadotropina coriónica y FSH. Estos datos indican claramente que la Ob-R es
necesaria para la maduración sexual.
El RL ha sido detectado en células GT1-7, una línea secretora de GnRH (Magni et al.,
1999) la leptina estimula la secreción de GnRH, sin embargo estas neuronas no parecen
expresar el RL por lo tanto la regulación se da de manera indirecta.

2.5. Leptina y gonadotropinas

2.5.1. Secreción de gonadotropinas

Las concentraciones de leptina están relacionadas con el grado de adiposidad del
animal alimentado y caen rápidamente con la restricción calorica.La señalización de
la isoforma Ob-Ra se localiza principalmente en el hipotálamo, núcleo arcuato y
ventromedial, áreas que controlan la ingesta de comida y conducta sexual, en estos
núcleos hipotalámicos la leptina media los lenguajes periféricos de equilibrio de
energía y almacenaje, asociando estatus metabólico y función cerebral. Existe mucha
evidencia que indica a la leptina como una señal del hambre, media las alteraciones
del eje reproductor inducidas por la desnutrición.
Los efectos de la leptina sobre la reproducción sugieren que involucran el
metabolismo intracelular, dependiendo de la disponibilidad del suministro de
combustible metabólico periférico.

2.5.2. Neuronas productoras de GnRH

La hormona del hipotálamo que permite a la hipófisis libere gonadotrofinas, es un
decapéptido. Esta hormona se genera debido a la desencadenación de esteroides en
el hipotálamo. Como sabemos la reproducción resulta de la suma de diferentes
 variables fisiológicas, psicológicas y ambientales. Dentro de las fisiológicas están
presente las hormonas gonadotrópicas ya que estas se encargan no solo del
desarrollo de las células sexuales, sino también con la conducta para una interacción
sexual óptima.
Acerca de las neuronas que generan GnRH, poseen su origen fuera del sistema
nervioso central, y derivan de la placoda olfatoria durante la gestación temprana;
estas neuronas migran hasta el hipotálamo, en conjunto del nervio terminal por la
placa ósea denominada lámina cribosa. Ciertos errores en la migración de estas
neuronas tienen como resultado la baja producción de GnRH asociada con la
ausencia de bulbo olfatorio en humanos.

2.6. Leptina y esteroidogénesis gonadal

2.6.1 Leptina y Ovario

Los recientes estudios sobre la expresión de los receptores ob-R en varios tejidos
periféricos sugieren que la Leptina puede tener un efecto directo sobre determinados
órganos blancos y su producción de hormonas que benefician el correcto desarrollo
reproductivo. Estudios in vitro conducidos en células de la granulosa y tecales de
estos tejidos (ovarios, testículos, glándulas adrenales, etc), demostraron que la
Leptina tiene efectos negativos sobre la secreción de hormonas esteroideas
gonadales. En modelos de roedores y bovinos se ha demostrado que:
● La Leptina inhibe la progesterona producida por insulina y la producción de estradiol
por células de la granulosa.
● La Leptina previene la secreción de progesterona y androstenediona en células
tecales.

Consistentemente con estos hallazgos se ha demostrado que a concentraciones

elevadas (10-100 ng/mL) de Leptina se logra inhibir significativamente la FSH y la
IGF-1 estimulados por la producción de estradiol. Esto indica que a estas
concentraciones, a las cuales se encuentra en las hembras obesas, la Leptina influye
negativamente sobre el folículo dominante.
Si los niveles aumentados de Leptina interfieren con el folículo dominante y la
producción de estradiol, podría no haber una correcta secreción de LH, lo que
acabaría causando un anestro, anovulación o amenorrea.
La administración in vivo de Leptina sobre ratas inmaduras sensibilizadas con
gonadotropinas demarca una inclinación de éstas a los índices de ovulación luego de
que se presentara una disminución en la masa corporal (peso).
La Leptina regula el proceso reproductivo a través de mecanismos tales como alterar
la sensibilidad de la glándula pituitaria para liberar Gn-RH y la regulación de la
esteroidogénesis del cuerpo lúteo. (Hausman, G.J 2012)
El patrón de expresión de la Leptina y sus receptores está asociada un patrón de
secreción de progesterona, que denota un efecto positivo de esta sobre el cuerpo
lúteo y la síntesis de esteroides. (Kumar, L 2012)
Se creía que de las distintas especies la alpaca no presentaba los receptores de
Leptina(ObR) en los ovarios, la cual era una de las causas del desbalance hormonal
que presentaban y que las conllevaba a una pérdida temprana del embrión.
Por lo cual se hizo un trabajo de investigación publicada a inicios del 2019, en la que
se concluye que la Leptina está presente en los folículos ováricos de la alpaca, y que
pueden estar implicadas en el desarrollo folicular y la función de las células lúteas en
esta especie. ( Gallelli M.F, Bianchi. C, Lombardo D, Rey F, Rodriguez F.M , Castillo
V.A, Miragaya M., 2019)
2.6.2 Leptina y testículo
La primera identificación de la expresión de Ob-R en los testículos fue por Hoggard,
et al., quien detectó ARNm para el dominio extracelular común en células
espermáticas murina y en células de Leydig por hibridación in situ. El paso de leptina
a través de la barrera hematotesticular también ha sido investigado y se ha
demostrado que la leptina entra al testículo por un proceso pasivo no saturable.
Usando transcripción reversa (RT)-PCR, el receptor Ob-Rb (la isoforma de
señalización larga) demostró ser expresado en cultivos primarios de células de Leydig
de rata y en líneas celulares tumorales de Leydig (MLTC-1). En estos modelos
también se ha demostrado que la leptina ejerce una inhibición rápida y dependiente
de la dosis de testosterona estimulada por LH, estimulada en cultivo de células de
rata. La supresión de testosterona estimulada por a.C. fue acompañada por una
reducción paralela de los niveles de androstenediona y una concomitante elevación
de los metabolitos precursores 17-OH progesterona, progesterona y pregnenolona
compatible con una lesión inducida por leptina de la 17-20 liasa. De acuerdo con
estos hallazgos, otros estudios han demostrado que la leptina inhibe la secreción de
testosterona en cortes testiculares de rata incubados in vitro, pero no de testículos
prepuberales. Estas observaciones indican que la leptina tiene el potencial de
modular la red paracrina que controla la esteroidogénesis testicular estimulada por
gonadotropinas, lo cual es análogo a su acción sobre el ovario. En forma interesante
el efecto inhibitorio de leptina sobre la producción de testosterona estimulada por
hCG apareció a concentraciones dentro del rango de los niveles de leptina circulantes
en hombres obesos.
Sujetos obesos, como grupo, mostraron niveles elevados de leptina y
concentraciones disminuidas de andrógenos. Se sabe desde hace algún tiempo que
el grado en esta reducción de andrógenos está relacionado con la grasa corporal y
recientemente se ha asociado a los niveles de leptina. La respuesta de los
andrógenos a la estimulación con k.o. está alterada en el varón obeso y mediante
análisis multivariado se ha demostrado que la leptina fue el mejor predictor hormonal
de la reducción relacionada con la obesidad en la respuesta de los andrógenos.
Estas observaciones indican que el exceso de leptina puede jugar un papel
importante en el desarrollo del rendimiento androgénico reducido en el hombre
obeso.
Estudios inmunohistoquímicos más recientes demostraron que las células germinales
de testículo de ratón expresan el Ob-R de una manera dependiente de la edad y
estadio. Posteriormente, el tratamiento in vitro de túbulos seminíferos aislados con
leptina condujo a la fosforilación STAT-3, lo que indica que el Ob-R es funcional y
capaz de enviar señal de transducción en células germinales. Estos datos sugieren
que la leptina puede tener funciones testiculares adicionales, posiblemente ejercidas
en la proliferación y diferenciación de células germinales, y que la pérdida de sus
sitios de acción puede estar localmente involucrada en la patogénesis de infertilidad
observada en los ratones deficientes en leptina.(Tovar Rodríguez,J.M,2004).
III. Conclusiones
- Tanto la carencia como el exceso de Leptina afectan a nivel hormonal los
procesos reproductivos como la LH y FSH que son esenciales para el desarrollo
del proceso reproductivo.
- La Leptina contribuye a corregir las concentraciones de grasa para que se pueda
mantener en equilibrio y pueda centrarse en el correcto funcionamiento del
sistema reproductor.
- Un manejo energético en los animales asegura los niveles de grasa corporal,
para sintetizar niveles adecuados de Leptina y corregir el funcionamiento de las
gónadas sexuales, síntesis y secreción de las hormonas correspondientes para el
desarrollo reproductivo.

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V. Anexos

Figura 1: estructura de la Leptina. Tomado de:

http://www.farestaie.com/novedades/profesionales/9-leptina-una-hormona-relacionada-
con-la-obesidad/
Figura 2:la Leptina y el ovario. Tomado de:http://daeto.blogspot.com/2012/05/fisiologia-
reproductiva-del-bovino.html

Figura 3: Hipótesis del modo de acción complejo de la Leptina en diferentes niveles del eje hipotálamo –
hipófisis – testículo.Tomado de: Quintero J.C ; Ruiz Cortez Z.T. (2008). Efectos de la leptina en el inicio de la
pubertad en animales machos.