Farmacología 18 de octubre de 2019

“ENDOCRINO: MANEJO DE LA DIABETES”

Todavía se habla de diabetes tipo 1 y tipo 2 en embarazadas. Principalmente en lo que se

refiere a que si la persona ya sabía que tenía diabetes y quiere quedar embarazada, debe
seguir unos protocolos, esos protocolos van dado por generalmente durante el embarazo
el único fármaco que se puede utilizar con seguridad es la insulina.

La insulina es el único fármaco que en diabetes gestacional, pre diabetes, o en condición

diabética durante el embarazo se debe usar, porque es una hormona natural y no va a
ingresar al feto y va a controlar la glicemia.

Todos los otros fármacos son contraindicados porque pueden producir alteraciones en el
feto.

El metabolismo de la glucosa es muy importante y no tiene que ver solamente con

obesidad de parte del feto o una macrosomía, sino que también tiene que ver con
alteraciones en el desarrollo cerebral, porque el feto cuando la persona está con
hiperglicemia él intenta controlar esa hiperglicemia, como la mamá tiene el problema,
tiene diabetes y no la puede controlar pero el feto es un organismo nuevo tiene todo su
sistema funcionando normal él va a secretar insulina para controlar la hiperglicemia, pero
esa misma insulina que secreta le puede producir fenómenos de hipoglicemia alternante,
lo que podría llevarle a retardo mental y/o muerte.

Entonces está esa diabetes que está presente antes del embarazo en la cual la persona
generalmente cuando tiene diabetes o pre diabetes, que se controla con dos exámenes:

 Glicemia en ayunas: si es superior a 200mg o si es superior a 120mg/dl

 Test de tolerancia a la glucosa: se le da una cantidad de glucosa conocida y se
verifica cuando glucosa se absorbió.
 Otro como el test de tolerancia a la insulina.
 Hemoglobina glicosilada

Cuando a la persona le da diabetes gestacional, generalmente se produce porque la

placenta secreta hormonas (la placenta es un órgano que secreta hormonas a medida
que se va desarrollando), y la mayoría de las hormonas que secreta la placenta tienen
efectos neutralizadores de la insulina, eso quiere decir que van a ir disminuyendo la
insulina de la madre y eso hace que todas las embarazadas cursen con una pequeña
hiperglicemia, pero en aquellas mayores de 25 años o con antecedentes familiares de
diabetes se les puede desencadenar la diabetes gestacional.

SOLO SE LE PUEDE DAR INSULINA A UNA EMBARAZADA.

Cuando a una persona le da diabetes tipo 2 y no está embarazada, ¿qué fármaco le dan
primero? Metformina o glibenclamida. La embarazada no puede usar ninguno de estos
dos fármacos.
Entonces cuando estas personas quieren quedar embarazadas les dan la insulina para
que aprendan a utilizarla (la insulina es inyectable porque es una hormona pequeña que
se desnaturalizaría si la consumimos de forma oral).

Como es inyectada existen diferentes variantes de la insulina, ya que es una proteína que
funciona como hexámero, pero este hexámero no tiene actividad biológica, la actividad
biológica la tiene como monómero.

La insulina rápida es monomérica.

Entonces cuando queden

embarazadas siguen bien el régimen
porque ya habían estado
implementando la insulina en su vida
diaria.

No pueden tener hipoglicemia

durante el embarazo porque les
podría provocar un aborto, daño en
oxigenación del feto, muerte de la
madre por un coma hipoglicémico,
entre otras cosas. Por eso deberían
andar con un tarro de duraznos,
porque en caso de una hipoglicemia
debe comerse este tarro de
duraznos para recuperarse.

La insulina funciona en los músculos

y los adipocitos, son los dos tejidos más sensibles a insulina, por eso la resistencia que se
produce, es una resistencia periférica a la insulina, esa resistencia periférica hace que la
azúcar no entre tanto a los músculos y por eso se ve la hiperglicemia.

Entonces en un principio la pre diabetes es así, la función beta va decayendo con el

tiempo.

Esta es la glucosa postprandial y la

glucosa rápida que se produce cuando
se alimenta, entonces esto va
generando un valor, y estos valores
van a ir aumentando en el tiempo con
la diabetes, va a haber una mayor
glucosa postprandial.

La secreción de insulina va a aumentar

al principio para poder compensar esa
glicemia pero después va a empezar a
caer la función de la célula beta y esta
insulina va a dejar de producirse hasta que después ya no se produce insulina. Por eso
cuando las personas tienen diabetes de muchos años ya deben inyectarse la insulina
porque las células beta estarán completamente destruidas.

Los diabéticos tipo 1 (autoinmune) tiene que inyectarse insulina toda la vida, lo bueno es
que ahora existen unas bombitas inyectan la insulina de forma automática (es como un
marcapaso).

Cuando ya está declarada la diabetes pueden empezar las complicaciones, que pueden
ser:

 Microvasculares: glicosilación de vasos pequeños.

 Macrovasculares: riesgo a infarto cardiovascular, alteración del glomérulo en el
infiltrado.

Las terapias orales que se utilizan son principalmente para reducir la hemoglobina
glicosilada la que se mide en porcentaje (7%) ¿Qué significa? Que fármacos que influyen
en un 1% ya son buenos, no necesita que baje mucho. Entre estos compuestos están los
que estimulan la secreción de insulina (sulfonilurea), los que disminuyen la resistencia a la
insulina (tiazolidinedionas) y los que inhiben la absorción de glucosa que son inhibidores
de la alfa glicosidasa.

En general la terapéutica busca mantener la masa de células beta, pero la mayoría de los
fármacos no ayudan a que se mantengan estas células beta sino que solamente ayudan a
controlar la glicemia. Hoy en día existen algunos fármacos nuevos, que además de
controlar la glicemia ayudan a que se recuperen las células beta y se recupere la función.

Los objetivos principales de todas las terapias en diabetes son:

 Mejorar la utilización de la glucosa y otros nutrientes.

 Normalizar al máximo la glicemia y otras alteraciones sin perturbar el estilo de vida
de la persona
 Prevenir las consecuencias de las complicaciones.
 Preservar la masa de la célula beta funcional, que sigan produciendo insulina el
mayor tiempo posible.

Aquí están las complicaciones generales, que se pueden controlar con dieta, ejercicio e
insulina, de hecho en la diabetes gestacional la primera indicación es dieta, y si con eso
no se controla se empieza la terapia con insulina. En algunos casos extremos se pueden
usar hipoglucemiantes orales pero son peligrosos.

Los fármacos que se utilizan generalmente son:

 Metformina
 Sulfonilurea
 Tiazolidinedionas
 Inhibidores de la alfa glicosidasa
  Los agonistas del péptido GLP 1
 Inhibidores de DPP4
 Insulina

El páncreas secreta la insulina en respuesta a los niveles de glucosa y este péptido se

secreta como un pre péptido luego este se pliega y se forma la insulina, esta insulina es
exportada y se forma esa asociación de dos cadenas en el cual la insulina madura posee
las cadenas A de 21 aá y la B de 30 aá, y esas cadenas forman un monómero y luego se
examerisa y esa es la que es secretada a la sangre.

El mecanismo molecular principal son los transportadores de glucosa principalmente

aquellos que censan la glucosa son de tipo 2, esto a nivel del páncreas. Los de tipo 1
tienen que ver más con la absorción de glucosa por tejidos, por ejemplo en el adipocito o
en la célula muscular ahí son principalmente los que incorporan la glucosa son los
transportadores GLUT 1. Los que incorporan la glucosa y controlan el (no se entiende) y
las que las incorporan desde el intestino son GLUT 2.

El GLUT 2 entra en el páncreas donde hay una enzima (glucoquinasa) que la transforma
en glucosa 6 fosfato, y esa G6P entra al sitio de degradación de la glucosa, al sitio de
producción de energía.

Existen canales de K+ dependientes de ATP, canales de Ca dependientes de voltaje, y

todos estos compuestos hacen que se aumenten los niveles de secreción de insulina.

La sulfonilurea va a aumentar la sensibilización de la insulina.

TIPOS Y FORMAS DE LA INSULINA

Actualmente se usa la insulina humana recombinada, que tiene un 100% de pureza, se

caracteriza por actuar rápidamente y durante un corto periodo, su vía de eliminación es de
2 a 5 minutos, aunque la acción biológica se prolonga por mucho más tiempo, se
administra por vía parenteral (ya que se
hidroliza en medio ácido), se prepara en
solución cristalina que puede ser inyectada por
cualquier vía, incluida la EV.

Para retrasar su absorción y prolongación se

han utilizado diversas técnicas las que han dado
origen a los distintos tipos de insulina

Por ejemplo si se añaden cantidades

equimolares de protamina lo que se origina es la
insulina NPH. La protamina es una molécula
que produce vasoconstricción por lo tanto donde
se inyecta se empieza a liberar de a poquito la
insulina desde ese punto, entonces se usa un mecanismo para que sea un poco más
lenta y se prolongue su uso.

Otros cristales de insulina y dependiendo de la velocidad de absorción se puede clasificar

en insulina lenta y ultra lenta, y hay algunas combinaciones de ellas que combinan lentas
con rápidas y ahí le pueden llamar insulinas bifásicas. También esta modificación originan
preparados en supresión que no se pueden administrar por vía EV.

ANÁLOGOS DE INSULINA

Principalmente los que se utilizan son la insulina lispro en la cual se ha invertido los aá
prolina 28 y lisina 29 en la cadena B.

Insulinas particas que tiene la prolina 28 sustituida por asparragina en la cadena B, y

esto hace que esta insulina no mantenga el hexámero y se mantenga como monómero y
sea una insulina rápida.

Entonces las lentas principalmente son de protaminas y las rápidas son aquellas que se
les produce una mutación para que actúen de forma monomérica.

Insulina glargina y esta es una análoga de la insulina recombinante humana de acción

prolongada, en esta se ha mostrado una asparragina que es sustituida por una lisina, y se
han añadido dos residuos de arginina en el extremo carboxilo terminal, y esta puede tener
incluso una duración de 24 horas, por ende se inyecta una vez en la mañana para que
dure todo el día, y después se puede ir controlando con insulina rápida después de la
glicemia.

La insulina normal puede durar 6 horas, y la rápida tiene un pick muy cortita de al menos
1 hora.

En la insulina lenta varía la formulación la que puede hacer precipitación de los cristales y
esos pueden hacer que se vaya liberando más lenta principalmente por la modificación de
esas argininas.

Las variaciones de la hipoglicemia son muy dependientes de caso a caso, entonces

cuando es un caso y la persona está siempre con un glicemia basal alta se ocupa la lenta
para recuperar la basal, pero después de alimentarse va a haber un pick de glicemia (ahí
a veces se recomienda una rápida para controlar ese pick).

La idea del control de la hiperglicemia es que nunca se pase por los 200 mg/dl de glucosa
en la sangre, por eso es que en las dietas se acostumbran también a utilizar fibra o comer
más parcializado.

La reacción más frecuente es la hipoglicemia, y eso se debe a un exceso absoluto o

relativo de la insulina administrada, esto se puede producir porque uno se puede haber
equivocado en la dosis, o a veces hay personas que no comieron y se inyectan (si no
comiste no debes inyectarte).
 Los síntomas de la hipoglicemia son:
 Dolores de cabeza
 Temblores

Los primeros fármacos que son estimulantes de la secreción de insulina son las
sulfonilureas (el más utilizado es la glibenclamida) actúan principalmente estimulando
que la insulina se secrete desde la célula beta pancreática

Todas las sulfonilureas son ingeridas por vía oral, se fijan fuertemente a proteínas, y por
lo tanto tienen una eliminación renal y atraviesan la barrera placentaria y pasan a la leche
materna y por eso no se usa.

La diabetes gestacional se recupera después del parto, a veces se demoran entre 7 u 8

semanas y ahí se cambia a veces la glicemia por la hipoglicemia oral, pero no se puede
usar estos que se pasan a la leche.

La insulina inyectable no pasa a la leche ni a la placenta, y el feto controla la glicemia con

su propia insulina. Si hay mucha hiperglicemia el feto producirá mucha insulina, pero
luego al nacer tendrá otros niveles de glicemia y su cuerpo estará acostumbrado a
producir una alta cantidad de insulina y por eso se le puede producir una hipoglicemia.

Hay otros fármacos que son los que disminuyen la resistencia a la insulina, el más
utilizado es la metformina, aunque aún no se sabe cómo funciona, pero es súper buena
(incluso para bajar de peso).

La metformina al principio tiene un rechazo a cuerpo y generalmente produce náuseas,

mareos, pero después de 2 semanas se les pasa, entonces la mayoría de las personas
que usan insulina la usan por eso o por problemas de fertilidad (cuando hay alteraciones
sobre hiperlactatemia también influye sobre la hipófisis), pero los mecanismos funcionales
aún no se conocen.

Además es uno de los fármacos más administrados hoy en día cuando la persona
empieza a tener pre diabetes, se le indica altiro la metformina, de hecho existe una mayor
sobrevida y retardo de la aparición de la diabetes cuando la gente toma metformina.

Efectos adversos ya los dijo.

El tercer grupo son las glitazona, que aquí está la rosiglitazona y la pioglitazona, estos son
hipoglucemiantes que en algunos casos se han utilizado pero hoy en día no se recetan
tan comúnmente. Estos también actúan disminuyendo la azúcar de la sangre.

Otros son fármacos que inhiben la absorción de glucosa y acá tenemos la alfa
glucosidasa como la acarbosa y el miglitol, estos no se utilizan mucho porque tienen
efectos secundarios más o menos fuertes, principalmente son gastrointestinales (diarrea,
flatulencias, etc), y por lo mismo la gente los deja de tomar porque generan muchos
problemas intestinales.
Dentro de las nuevas estrategias que se han utilizado y que han sido utilizadas con éxito
pero en pacientes que no están embarazadas, son las incretinas, son unas hormonas
peptídicas que estimulan la secreción de insulina.

Y ahí está el péptido GLP 1 (tipo glucagón) y se dieron cuenta de que existían estas
moléculas cuando a las personas las tenían en el hospital y no le daban alimento, cuando
una persona no se alimenta y solamente está alimentado por suero no sintetiza esta
hormona, entonces ahí se dieron cuenta que ellos no controlaban su glicemia,
comenzaron a ver qué pasaba y se dieron cuenta que estas personas no sintetizaban esta
hormona y luego la empezaron a estudiar y se dieron cuenta que esa hormona es
sintetizada por el cerebro y es una hormona que controla la saciedad y los niveles de
hiperglicemia.

Luego se generaron análogos de esta molécula que son análogos de GLP 1 y además se
crearon inhibidores de una dipeptilpeptidasa que es la encargada de eliminar al GLP 1,
entonces si inhibimos al DPP 4 que es el encargado de eliminar a GLP 1 vamos a tener a
esta última más activa más tiempo y eso va a aumentar la reducción de la glucosa.

Entonces ahí nacieron altiro dos tipos de fármacos que son los análogos a GLP 1 y los
inhibidores de DPP 4.

(Muestra algo, dice que eso era lo que él decía) Cuando las personas eran alimentadas
por vía EV la insulina en el plasma se veía disminuida, y ese es el efecto de la incretina
para la secreción de insulina.

Aquí está un poco el mecanismo que yo les acabo de decir, principalmente este péptido
es secretado también por un reflejo cerebral pero va a actuar a nivel de las células tipo L
del intestino y estas células van generando distintas proteínas que van destruyendo a la
misma GLP 1, entre esas está la DPP 4.

Esto genera varios efectos:

 Hipotálamo: genera aumento de la saciedad

 La disposición de glucosa periférica aumenta
 Vaciado gástrico disminuye
 Los niveles de glucagón se reducen
 Se estimula la secreción de insulina.

El agonista de GLP 1 más utilizado se llama

Exenatida y de ella vienen varios parientes
que son el tapsoglutide, todos los atide o
glutide.

Los inhibidores de DPP 4, el más utilizado es

la Sitagliptina, también existen algunos otros
análogos.
Los análogos al péptido de glucagón y los inhibidores DPP4 actúan estimulando la
proliferación de las células beta, entonces además de controlar la glicemia ayudan a que
las células beta proliferen.

MECANISMO DE PROLIFERACIÓN

Tiene principal relación con el aumento de diferenciación de las células beta, es decir eso
hace una protección de células normales y hace que estas células se diferencien hacia
células beta y además aumente una proliferación de células beta y todo a través del
mismo mecanismo que están ejerciendo a través del receptor del péptido análogo al
glucagón.

Ese receptor del péptido análogo al receptor lo que hace es que a través de una vía de
AMPc y vía de inocitol 3 fosfato, va a producir aumento de la proliferación de células beta
y aumento de la diferenciación de ellas, y por lo tanto va a ayudar a mantener el número
de células beta e incluso a mejorar.

Esta terapia es súper buena pero solo que para diabéticos tipo 2, NO para embarazadas.

El último grupo de fármacos son los inhibidores de la recaptación del cotransportador de

sodio-glucosa, los primeros fármacos de este cotransportador fueron aprobados el
2012/2013. Estos son cotransportadores que están en el túbulo distal del intestino y son
responsables de la reabsorción de la glucosa.

La glucosa sale en la orina pero después estos la re captan y la vuelven a la sangre

porque la glucosa es importante para nosotros, nos permite pensar, caminar, hacer todo,
entonces en teoría nosotros no deberíamos perderla pero como estamos en una vida más
moderna donde no nos movemos tanto como antes y comemos mucha comida refinada
tenemos que eliminar un poco esta glucosa. Estos inhibidores bloquean a este
cotransportador e impiden que se reabsorba.

Esto también ha llevado a otros problemas, como el aumento de infecciones urinarias

porque se aumenta la eliminación de azúcar en la orina, y también existe un pequeño
riesgo de cáncer, pero como son fármacos nuevos igual los recetan y los están
vendiendo.