FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS

PROCESO DE DISEÑO CURRICULAR

INFORME DE LABORATORIO |

Informe de laboratorio

Asignatura: TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA II NOTA

Número de práctica: 2
Fecha de realización: 2019/24/10 Fecha de entrega: 2019/31/10
Integrantes / Grupo N°: Cárdenas Joseline, Chugá Daniel, Cisneros Steeven, Cubero
Stephany / Grupo N° 7

1. Título
COSOLVENCIA

2. Objetivos

Establecer de manera experimental el incremento de la solubilidad acuosa de un fármaco por

la adición de cosolventes

3. Fundamento Teórico

La solubilidad de un electrolito débil o de un compuesto no polar en agua puede mejorarse

si se altera la polaridad del disolvente. Para ello, se puede añadir otro solvente miscible en
agua en el que sea soluble el compuesto, los vehículos que se usan combinados para aumentar
la solubilidad de un fármaco se denominan cosolventes y a menudo la solubilidad de este
sistema mixto es mayor que lo que se puede predecir a partir de la solubilidad del material
en cada solvente por separado. La cosolvencia, entonces, se refiere a la técnica de usar
cosolventes para los propósitos mencionados; también es llamado mezcla de solventes. Un
ejemplo común de este tipo de formulación a base de cosolventes es el elíxir, que por
definición es una solución hidro-alcohólica edulcorada de uso oral. Las tinturas, qué
generalmente contienen cantidades aún más altas de alcohol, son otro ejemplo clásico de una
formulación liquida que contiene un cosolvente. Las desventajas principales de la
cosolvencia incluyen el potencial efecto biológico y la posibilidad de que el fármaco, una
vez se encuentre en medio acuoso precipite. Los efectos biológicos de un cosolvente pueden
limitar o eliminar su uso en las formulaciones debido a su posible toxicidad, irritación o daño
de tejidos del órgano al cual va dirigido el efecto terapéutico del medicamento. Además, el
riesgo de precipitación del fármaco en la dilución con los medios de transporte acuosos o
durante la aplicación de la inyección a las membranas mucosas debe ser siempre considerado,
definiendo así si un cosolvente debe ser usado o no, como un vehículo para fármacos poco
solubles en agua. Otras consideraciones incluyen la viscosidad, la tonicidad y el sabor, así
como el efecto del cosolvente en la solubilidad y estabilidad de los componentes de la
formulación. Cuando se usa como método para aumentar la estabilidad química del fármaco,
los cosolventes pueden ser eficaces por uno o dos mecanismos. Si un fármaco es susceptible
a degradación por hidrolisis, los cosolventes pueden reducir la degradación del fármaco
sustituyendo parte o la totalidad del agua en la formulación ya que disminuye la probabilidad
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de choque de las moléculas del fármaco en el agua. Alternativamente, un cosolvente puede

mejorar la estabilidad de un fármaco proporcionando un ambiente menos conveniente para
el estado de transición, si este es más polar que los propios reactantes. Los cosolventes más
utilizados en el ámbito farmacéutico son, el agua purificada, la glicerina y el etanol , (Herazo,
2015).

Diagrama de fases de un sistema ternario

Para estudiar el fenómeno de cosolvencia entre dos líquidos inmiscibles y un tercer líquido
miscible con los otros dos es necesario la construcción de este diagrama que permite deducir
las condiciones requeridas bajo las cuales se pueden obtener resultados óptimos ya sea para
la mezcla, separación y extracción liquido-liquido; siendo de gran utilidad en la industria. Un
diagrama ternario es la representación gráfica del comportamiento de una propiedad
característica con relación a la composición de un sistema de tres o multicomponente,
normalmente a presión y temperatura constante. En esta representación de triángulo
equilátero, cada vértice A, B o C es un componente puro; en algunos casos puede indicar la
relación constante de dos componentes. La escala que registra cada uno de los lados del
triángulo señala la fracción porcentual entre los componentes del sistema binario
correspondiente. Los vértices A, B y C indican el 100% de cada componente. La
trayectoria A → B indica que la proporción del componente A reducida mientras que la
de B aumenta. De forma análoga, la trayectoria B → C muestra que la
sustancia B seleccionada y C aumenta. La Trayectoria C → A indica aumento del
Componente A o la disminución del Componente C. Cualquier punto al interior del diagrama
representa la composición global del sistema ternario, (Novelo, 2015).

Figura 1. Diagrama de fases de un sistema ternaria

Obtenido: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0187893X18300995
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4. Procedimiento

Materiales

 Tubos de ensayo con tapa rosca

 Gradilla
 Espátula
 Embudo de vidrio
 Pipeta 10 mL
 Matraz Erlenmeyer

Equipos

 Balanza (A= ±0.0001g)

 Potenciómetro

Reactivos

 Acetaminofén
 Agua
 Etanol 96%
 Propilenglicol

4.1. Procedimiento

Se preparó 10 g de cada una de las soluciones con cantidades como se muestra en la tabla
1, posteriormente se colocó en los tubos de ensayo el volumen determinado de los
solventes en estudio, mismos que fueron tomados con el uso de pipetas de 10ml, además
se agregó aproximadamente 500 mg de acetaminofén, y se agitó en el vórtex durante 3
minutos. Las soluciones obtenidas fueron colocadas en la gradilla durante 15 minutos, y
se observó los resultados experimentales obtenidos, registrando así, la presencia o no de
solubilidad del fármaco. Después se tapó adecuadamente los tubos para evitar
evaporación de solventes y se los dejó reposar por 7 días a temperatura ambiente.
Transcurrido dicho tiempo, se examinó cuidadosamente los tubos y con los valores
obtenidos se realizó el diagrama ternario para determinar dentro de la zona cual es la de
mayor solubilidad, luego se preparó 4 tubos adicionales seleccionando las proporciones
en función de los resultados obtenidos para encontrar mejores combinaciones.
Finalmente, a la combinación con mejor solubilidad, se determinó el color, olor, sabor y
pH.
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Tabla 1
SOL. A B C
agua etanol propilenglicol
1 1 1 8
2 1 8 1
3 8 1 1
4 2 2 6
5 2 6 2
6 6 2 2
7 4 4 2
8 4 2 4
9 2 4 4
10 1 4,5 4,5
11 4,5 1 4,5
12 4,5 4,5 1
Fuente: Laboratorio Tecnología Farmacéutica II
5. Resultados

Tabla 2.- Tabla de resultados de Solubilidad de 500 mg de Acetaminofén en 10 g de agua,

etanol y propilenglicol en diferentes proporciones. Día 0

Solución A B C Solubilidad Observaciones

Agua Etanol Propilenglicol
g ml g ml g Ml
1 1 1 1 1,28 8 7,69 Insoluble Se presenta un precipitado de
color blanco en el fondo del
tubo de ensayo.
2 1 1 8 10,01 1 0,96 Soluble Al terminar con la agitación
y esperar el tiempo de
reposo, no se apreció la
aparición de precipitado.
3 8 8 1 1,28 1 0,96 Insoluble Se presenta un precipitado
cristalino de color blanco en
el fondo del tubo de ensayo.
4 2 2 2 2,50 6 5,77 Soluble Al terminar con la agitación
y esperar el tiempo de reposo
no presenta precipitado
alguno.
5 2 2 6 7,51 2 1,92 Soluble Al terminar con la agitación
y esperar el tiempo de reposo
no presenta precipitado
alguno.
6 6 6 2 2,50 2 1,92 Soluble Al terminar con la agitación
y esperar el tiempo de reposo
no presenta precipitado
alguno.
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7 4 4 4 5,01 2 1,92 Soluble Al terminar con la agitación

y esperar el tiempo de reposo
no presenta precipitado
alguno.
8 4 4 2 2,50 4 3,85 Soluble Al terminar con la agitación
y esperar el tiempo de reposo
no presenta precipitado
alguno.
9 2 2 4 5,01 4 3,85 Soluble Al terminar con la agitación
y esperar el tiempo de reposo
no presenta precipitado
alguno.
10 1 1 4,5 5,63 4,5 4,33 Soluble Al terminar con la agitación
y esperar el tiempo de reposo
no presenta precipitado
alguno.
11 4,5 4,5 1 1,28 4,5 4,33 Soluble Al terminar con la agitación
y esperar el tiempo de reposo
no presenta precipitado
alguno.
12 4,5 4,5 4,5 5,63 1 0,96 Soluble Al terminar con la agitación
y esperar el tiempo de reposo
no presenta precipitado
alguno.
Elaborado por Cisneros S. & otros.

Tabla 3.-Tabla de resultados de Solubilidad de 500 mg de Acetaminofén en 10 g de agua,

etanol y propilenglicol en diferentes proporciones. Día 7

Solución A B C Solubilidad Observaciones

Agua Etanol Propilenglicol
g ml g ml g Ml
1 1 1 1 1,28 8 7,69 Soluble Al 7mo día se observan que el
precipitado blanco ya no
existe, verificando la
solubilidad total de la
solución.

2 1 1 8 10,01 1 0,96 Soluble La solución es soluble no

existe cambio en relación al
primer día de preparación.

3 8 8 1 1,28 1 0,96 Insoluble A pesar del tiempo

transcurrido se sigue
apreciando un precipitado
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cristalino de color
blanquecino al fondo del
tubo, verificando así que la
solución es insoluble.

4 2 2 2 2,50 6 5,77 Soluble La solución es soluble no

existe cambio en relación al
primer día de preparación.

5 2 2 6 7,51 2 1,92 Soluble La solución es soluble no

existe cambio en relación al
primer día de preparación.

6 6 6 2 2,50 2 1,92 Soluble La solución es soluble no

existe cambio en relación al
primer día de preparación.

7 4 4 4 5,01 2 1,92 Soluble La solución es soluble no

existe cambio en relación al
primer día de preparación.

8 4 4 2 2,50 4 3,85 Soluble La solución es soluble no

existe cambio en relación al
primer día de preparación.

9 2 2 4 5,01 4 3,85 Soluble La solución es soluble no

existe cambio en relación al
primer día de preparación.

10 1 1 4,5 5,63 4,5 4,33 Soluble La solución es soluble no

existe cambio en relación al
primer día de preparación.

11 4,5 4,5 1 1,28 4,5 4,33 Soluble La solución es soluble no

existe cambio en relación al
primer día de preparación.

12 4,5 4,5 4,5 5,63 1 0,96 Soluble La solución es soluble no

existe cambio en relación al
primer día de preparación.

Elaborado por Cisneros S. & otros.

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1.1 Grafique un diagrama trifásico, los números de las soluciones, en verde si son
solubles y en rojo si no lo son.

Ilustración 1.- Diagrama de fases de un sistema ternario (agua, etanol y

propilenglicol

Diagrama Trifásico
A 100 % Agua

10 90

20 80

30 70

40 60

50 50

60 40

70 30

80 20

90 10
C 100 %
B 100 % Propilenglicol
Etanol 10 20 30 40 50 60 70 80 90
A

Elaborado por Cisneros S. & otros.

Tabla 4.-Tabla de resultados de las propiedades organolépticas de las combinaciones con

mejor solubilidad

Solución A B C Solubilidad Color Olor Sabor pH

Agua Etanol Propilenglicol
G g g

13 4 3 3 Soluble Transparente Dulce Picante

14 5 2 3 Soluble Transparente Ligeramente Picante

alcohólico
15 4,5 2 3,5 Dulce- 6,31
Soluble Transparente Ligeramente con
alcohólico cierto
picor
16 5 2,5 2,5 Soluble Transparente Ligeramente Amargo,
alcohólico picante
Elaborado por Cisneros S. & otros.
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Nota: La solución #15 presentó buena solubilidad, sus propiedades organolépticas fueron
muy bien toleradas por parte del operador.

5.1 Cálculos

5.1. Calcule la constante dieléctrica de cada mezcla solvente.

𝒏

𝑫 = ∑ 𝑫𝒊 𝑪𝒊
𝒊=𝟏
Datos de constantes dieléctricas
Agua: 80,1
Etanol 96 %: 24,5
Propilenglicol: 35
𝑛
10 10 80
𝐷 = ∑ (80,1 × ) + (24,5 × ) + (32 × )
100 100 100
𝑖=1

𝑫 = 𝟑𝟔, 𝟎𝟔

Tabla 5.-Tabla de resultados de las constantes dieléctricas de cada mezcla solvente.

Solución Constante dieléctrica D

1 36,06
2 30,81
3 69,73
4 40,12
5 37,12
6 59,36
7 48,24
8 49,74
9 38,62
10 33,44
11 52,90
12 50,27
13 48,99
14 54,55
15 52,15
16 54,18
Elaborado por Cisneros S. & otros.
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6. Discusión de Resultados

- Al tomar en cuenta que en las mezclas binarias de cosolventes como en el

caso de PPG – agua al ser insoluble el principio activo, una formulación de
jarabe con esta composición puede provocar que exista una mala distribución
del principio activo en el jarabe, al igual que la separación de los
componentes del mismo. La mezcla etanol – agua tampoco es recomendable
ya que tiene un volumen muy elevado de etanol el cual puede resultar tóxico,
esto se debe a que las formulaciones más solubles pueden exceder las
especificaciones de la USP, sobre todo en las formas farmacéuticas líquidas
para niños, generalmente son más recomendables las mezclas ternarias
porque aseguran una mayor solubilidad de principios activos insolubles en
dos cosolventes.
- En los resultados expresados en la tabla No. 2 para el día cero, existieron
dos soluciones insolubles. En el tubo 1 el principio activo no se disolvió, al
igual que en el tubo 3, en este caso cabe destacar que el tubo 3 tiene mayor
cantidad de Agua a diferencia del tubo 1 en el que existe una mayor cantidad
de PPG. En este último se pudo evidenciar que pasado 7 días de reposo se
solubilizó en su totalidad el principio activo, lo que no ocurrió con el tubo 3,
esta diferencia en la solubilidad de ambos tubos, se puede explicar porque el
acetaminofén, es considerado por su perfil de solubilidad como un electrolito
de baja polaridad neta debido a la deficiencia de electronegatividad conferida
por sus grupos constituyentes, es de esperar alta solubilidad a valores bajos
de constante dieléctrica esta condición se reafirmó por la presencia en gran
proporción del cosolvente que en este caso es PPG que va a disminuir la
polaridad y por tanto el valor (k) de la mezcla, y por ende permitir disolver
una mayor cantidad de principio activo en el tubo 1.
- En el diagrama trifásico se puede constatar que las formulaciones más
solubles tienen una alta concentración de agua, además en las dos
formulaciones (tubos 1 y 3) la distancia entre los vértices de agua y etanol
son casi equidistantes, es decir las concentraciones de agua y etanol son
similares como se puede apreciar en la figura.
- Al preparar el tubo 15 de la formulación que contiene el principio activo y los
cosolventes (Agua/Etanol/Propilenglicol) el proceso de disolución fue rápido
sin que la agitación constante influya de manera directa sobre este. Las
soluciones alrededor del punto más soluble, identificadas en el diagrama
trifásico podrían también ser útiles para una formulación eficaz, sin embargo,
una mínima variación de proporciones de los cosolventes podría afectar la
solubilidad, por lo tanto, no se asegura que todas las soluciones permitan
una alta solubilidad del principio activo, por lo que se debería cuantificar este
parámetro.

7. Conclusiones

- Se estableció experimentalmente la solubilidad del acetaminofén

(Paracetamol) al añadir varios cosolventes, teniendo presenta una
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solubilidad baja en agua pura y en las mezclas ricas en agua, debido a las
fuertes interacciones presentes en la fase sólida (soluto–soluto), pero esta
aumenta considerablemente a partir de las mezclas que contienen una
fracción másica de propilenglicol debido a la disminución de la polaridad del
medio, lo que lleva a una reducción de las interacciones solvente–solvente
favoreciendo las interacciones soluto–solvente.

- Pese a que la solubilidad fue buena en ciertos tipos de combinaciones agua-

etanol-propilenglicol se debe tomar en cuenta otros factores como lo son las
reacciones que pueden tener el propilenglicol o el etanol en el organismo si
usamos concentraciones altas de los mismos, se debe buscar una
combinación que sea alta en agua.

8. Cuestionario

 ¿Consulte en la bibliografía la solubilidad del acetaminofén en mg/mL en cada

uno de los solventes utilizados?

Solubilidad del acetaminofén Solubilidad del acetaminofén

SOLVENTES T= 25 °C T= 37 °C
(mg/mL) (mg/mL)
Agua 14,3 20,13
Etanol 96% 142,9 178,13
Propilenglicol 111,1 124,63
Elaborado por: Chugá D. & Otros
Fuente: (Herazo, 2015), (Pubchem, 2015), (Universidad Nacional de Colombia,
1999)

9. Bibliografía consultada

Herazo, E. (2015). Estudio fisicoquímico de la solubilidad del acetaminofeno. Obtenido de

http://bdigital.unal.edu.co/8821/1/192557.2012.pdf

Novelo, A. (2015). Trayectorias en diagramas ternarios. Obtenido de

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0187893X18300995
Pubchem. (2015). Acetaminophen. Recuperado el 27 de Octubre de 2019, de Propiedades
fisico-químicas:
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/1983#section=Chemical-and-
Physical-Properties

Universidad Nacional de Colombia. (1999). Solubility of acetaminophen in Poli-Alcohol-

Water system. Recuperado el 27 de Octubre de 2019, de Revista Colombiana de
Ciencias Químico-Farmacéuticas: Solubility of acetaminophen in Poliol-Alcohol-
Water system
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10. Anexos

Fig.1 Determinación del pH de Fig. 2 Determinación de la Fig.3 Determinación de Fig. 4 Agitación en el

la solución más soluble de solubilidad de Acetaminofén las propiedades vórtex de la solución
Acetaminofén. en una solución de PPG- organolépticas de la PPG-Agua-Etanol con
Agua-Etanol solución más soluble de Acetaminofén.
Acetaminofén.