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Untersuchung des therapeutischen Wirkungspotentials von Psilocybin,


eines 5-HT2A Agonisten, bei Zwangs-Spektrum Störungen

Dr. Stephan Ludewig


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(1) Zusammenfassung
Zwangs-Spektrums Störungen sind psychiatrische Störungsbilder, die Aehnlichkeiten in der
Symptomatik mit Zwangsstörungen aufweisen. In diese einheitliche syndromale Kategorie der
Zwangs-Spektrums-Störungen werden unter anderem Zwangsstörungen, Essstörungen und
Somatoforme Störungen subsumiert. Neuere Forschungen sprechen dafür, dass der
Zwangssymptomatik, als gemeinsamer Kern dieser Störungen, ein Serotonin-Defizit unterliegen
dürfte. Diese Hypothese wird durch die partielle anti-obsessionale Wirksamkeit von Serotonin-
freisetzenden Substanzen unterstützt. Unklar dabei ist, welche spezifischen Serotoninrezeptoren zu
dieser Verbesserung beitragen. Pilotstudien mit dem serotonergen 5-HT 2A Agonisten Psilocybin,
lassen jedoch vermuten, dass die Stimulation von postsynaptischen 5-HT 2A Rezeptoren zu einer
Reduktion von Zwangssymptomen führt (Delgado & Moreno, 1998). Mit diesem Projekt soll die akute
oder möglicherweise andauernde symptomreduzierende Wirkung der bewusstseinsverändernden
Substanz Psilocybin bei Zwangs-Spektrum Störungen, insbesondere bei Zwangsstörungen
(Zwangsgedanken, Zwangshandlungen), Essstörungen (Bulimia nervosa, Anorexia nervosa), und
Somatoforme Störungen (Somatoforme Schmerzstörung) untersucht werden. Schlüsselsymptome
dieser Störungen sind eine verzerrter Körperwahrnehmung und eine verminderte Selbstkontrolle, die
sich in einem zwanghaften Verhalten und einem Verlust der Impulskontrolle äussert. Weiter werden
diese Störungen durch eine instabile oder negative Affektivität charakterisiert. Zwangsverhalten,
dysphorische Stimmung und Impulskontrollverlust werden aufgrund neuerer Untersuchungen sowohl
mit Serotoninmangel als auch mit Serotoninüberschuss (Hollander, 1996, 1998) assoziiert.
Insbesondere lassen Fallberichte und erste Pilotstudien vermuten, dass Zwangsstörungen und
Körperdysmorphe Störungen auf einer mangelnden Stimulation von 5-HT 2A Rezeptoren beruhen
dürften (Hanes, 1996; Moreno & Delgado 1997; Delgado & Moreno, 1998). Im Speziellen berichtet
Delgado und Mitarbeiter (1998), dass die Administration des 5-HT 2A Agonisten Psilocybin bei
Zwangsstörungen zu einer akuten Abnahme der Zwangssymptomatik und in einigen Fällen sogar zu
einer Symptomverminderung über Monate führte.
Psilocybin ist ein 5-HT2A Agonist und natürlich vorkommendes Halluzinogen, das bei mittlerer
Dosierung einen veränderten Bewusstseinszustand induziert, der durch eine profunde Veränderung der
sensorischen Wahrnehmung, der Affekte, des Denkens und der Ich- und Umweltgrenze
gekennzeichnet ist (Leuner, 1981; Vollenweider & Geyer 2001). Zahlreiche eigene Untersuchungen
zu psychischen, somatischen und physiologischen Wirkung von Psilocybin bei gesunden Probanden
zeigen, dass die bewusstseinsverändernde Wirkungen von Psilocybin transient und dosisabhängig ist,
und bei mittlerer Dosierung ohne somatische und psychische Komplikationen gut toleriert wird
(Vollenweider 1998; Hasler 1997, 2002; Vollenweider & Geyer 2001). Dass Psilocybin und
verwandte Stoffe auch bei psychiatrischen Patienten im kontrollierten Setting ohne schwerwiegende
Risiken einsetzbar sind, zeigen zahlreiche frühere Publikationen zu dieser Thematik (Clark, 1968;
Duche, 1961; Gnirss, 1963; Grob, 1994; Leuner, 1981; Mascher, 1967; Strassman 1995).
Spezifisches Anliegen der Studie
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Ziel dieser Studie ist es zu untersuchen, inwiefern eine einmalige Dosis Psilocybin zu einer akuten
Symptomreduktion bei Zwangs-Spektrum Störungen führt. Damit soll die Bedeutung des 5-HT 2
Rezeptors in der Pathophysiologie dieser Störungsgruppe weiter aufgeklärt werden. Desweiteren soll
erforscht werden, ob diese Substanz eine Möglichkeit darstellt, die Therapierefraktärität dieser
Störungen zu vermindern. Ferner soll untersucht werden, ob Psilocybin neben der Modifikation der
Zwangssymptomatik auch einen positiven Einfluss auf psychologische Variablen, wie Selbst- bzw.
Körperwahrnehmung und Affektivität, hat. Schlussendlich soll diese Studie auch Einsicht in die
Verträglichkeit des 5-HT2A Agonisten Psilocybin bei Zwangs-Spektrum Störungen geben, um eine
Basis für einen möglichen Einsatz von Psilocybin in Langzeittreatmentstudien zu schaffen.

(2) Wissenschaftlicher Hintergrund


Klinische Aspekte von Zwangs-Spektrum Störungen
Zwangsstörungen, Essstörungen und Somatoforme Störungen können zu den Zwangs-Spektrum
Störungen zugeordnet werden (McElroy et al. 1994; Stein, 2000). Die Lebenszeitprävalenz von
Zwangsstörungen (OCD) z.B. liegt weltweit bei 2-3%, einige Forscher gehen von 10% aus. Die
Störung beginnt meistens im Alter von 25 Jahren, nur 15% entwickeln nach dem 35 Lebensjahr eine
Zwangsstörung, wobei die durchschnittliche Behandlungsdauer bei ca. 5-10 Jahren liegt (Goodman,
1999). Die Symptomatik äussert sich in Zwangsgedanken und Zwangshandlungen. Zwangsgedanken
sind wiederkehrende oder beständige Vorstellungen, Gedanken oder Bilder, die als unangenehm und
sinnlos erlebt werden und umfassen üblicherweise Aengste vor Verletzung anderer Personen.
Zwangshandlungen unterdessen sind wiederholte, zweckmässige und beabsichtigte Verhaltensweisen,
die auf einen Zwangsgedanken hin nach bestimmten Regeln oder in stereotyper Form ausgeführt
werden, wie z.B. häufiges Händewaschen oder Kontrollrituale (APA, 1994).

Klinische Erscheinungsformen von Essstörungen wie z.B. der Anorexia Nervosa (AN) sind eine
erhöhte Furcht vor Gewichtszunahme und Zwangsvorstellungen von körperlicher Beleibtheit, bei
gleichzeitig auftretender Kachexie. Nicht selten treten Zwangsrituale beim Umgang mit
Nahrungsmitteln auf. Kennzeichnend für Bulimia Nervosa (BN) sind wiederholt auftretende
Essattacken (das Konsumieren einer grossen Menge von Lebensmitteln in kurzer Zeit) gefolgt von
selbstinduziertem Erbrechen, um eine Gewichtszunahme zu vermeiden. Der Verlust der
Impulskontrolle, Zwangsverhalten und Stimmungsschwankungen wie Depressivität sind Eigenarten
beider Störungen. Neben dem Verlust der Impulskontrolle bestehen bei Essstörungen Hinweise für
eine verzerrte Selbstwahrnehmung von Figur und Gewicht, einem gestörten Körperbild und ein
vermindertes Selbstwertgefühl (Williamson et al. 1999). Desweiteren bestehen bei Essstörungen
Hinweise für einen Zusammenhang zwischen dysfunktionalen Verhaltensweisen wie Essattacken und
dysphorischer Stimmung bzw. negativer Affektivität (Kaye et al. 1986). Häufig weist die
Persönlichkeitsstruktur von Individuen mit Zwangs-Spektrum Störungen dispositionale Merkmale wie
Perfektionismus, Konformität, Unterdrückung von Affekten und emotionaler Expressivität auf (Kaye
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et al. 2000; King, 1963; Bastiani et al. 1995). Diese Persönlichkeitszüge bestehen zumeist bereits vor
dem Ausbruch einer Erkrankung und persistieren im weiteren Verlauf.
Eine weitere Zwangs-Spektrums Störung ist die Somatoforme Störung. Somatoforme Störungen sind
durch körperliche Beschwerden charakterisiert, die bei Fehlen von identifizierbarer körperlicher
Pathologie auftreten und häufig ein heterogenes Erkrankungsbild mit multiplen wie z.B.
hypochondrischen Erscheinungsformen aufweisen (Fallon et al. 2000). Die Symptome können sich auf
jedes Körperteil oder jedes Körpersystem beziehen. Zu den häufigsten gehören gastrointestinale
Beschwerden, abnorme Hautempfindungen und andauernde, schwere und quälende Schmerzen, die
durch einen physiologischen Prozess oder eine körperliche Störung nicht vollständig erklärt werden
können (APA, 1994). Alle drei Zwangs-Spektrum Störungen (Zwangsstörung, Essstörung,
Somatoforme Störung) repräsentieren psychiatrische Störungen mit einem chronischen Verlauf
(Goodman, 1999; Fallon et al. 2000; Kruger & Kennedy, 2000).
Neurobiologie der Zwangs-Spektrum Störung
Neuere Untersuchungen weisen auf eine zentrale Rolle von Serotonin (5-HT) in der Aetiologie und
Pathogenese von Zwangs-Spektrum Störungen hin (Arranz et al. 2001; King, 1990; Goodman, 1999;
Kaye et al. 1998; Stein, 2000). Hinweise für diese Hypothese ergaben sich aus der Wirksamkeit von
Selektiven 5HT-Rückaufnahmehemmern (SSRIs) in der Behandlung von Zwangs-Spektrum
Störungen (Hollander, 1998; Ravindran et al. 1999). Dabei wird postuliert, dass die
Symptomreduktion in dieser Störungsgruppe auf einer Blockade der 5HT-Rückaufnahme und einer
Erhöhung des synaptischen Serotoningehalts basiert, was zu einer Stimulation von postsynaptischen 5-
HT1 und 5-HT2 Rezeptoren führt. Diese Kaskade von Ereignissen, so wird hypothetisch angenommen,
ist einer der initialen Schritte in einem neurobiologischen Prozess, der in einer Symptomreduktion
mündet. Hingegen ist unklar, weshalb die beschriebenen klinischen Effekte in der Regel erst nach 6-8
Wochen eintreten, obgleich die 5HT-Rückaufnahmehemmung sofort einsetzt. Möglicherweise spielen
adaptive Mechanismen wie die Modulation der Sensitivität bzw. Modulation verschiedener 5-HT-
Rezeptorsubtypen eine zentrale Rolle in der Erklärung dieses Phänomens, wie es in Tierstudien bereits
gezeigt wurde. Welche spezifischen 5-HT-Subrezeptoren an der partiellen Verbesserung der
Symptomatik bei Zwangs-Spektrum Störungen beteiligt sind, ist noch weiter zu erforschen. Erste
Hinweise, dass 5-HT2 Rezeptoren bei verschiedenen Störungen aus dem Zwangs-Spektrum wie z.B.
Zwangsstörungen eine zentrale Rolle spielen, ist in neueren Publikationen berichtet worden (Moreno
and Delgado, 1997; Delgado & Moreno, 1998). Die Annahme, dass 5-HT in der Aetiologie und
Pathogenese von Zwangsstörungen beteiligt ist, beruht zum einen auf der Beobachtung, dass
serotonerg wirkende anti-obsessionale Substanzen bei Zwangsstörungen wirksam sind (Goodman,
1999) und zum anderen auf der Beobachtung, dass die Administration von nicht selektiven 5-HT
Antagonisten zu einer Exazerbation von Zwangssymptomen führt (Greenberg et al. 1998). Zudem
zeigten verschiedenste wissenschaftliche Fallberichte positive therapeutische Wirkungen von
serotonergen Halluzinogenen wie LSD und Psilocybin bei Patienten mit Zwangsstörung (Brandrup
and Vanggaard, 1977; Delgado & Moreno, 1998; Leonard & Rapoport, 1987; Moreno & Delgado,
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1997). Die spezifische Abnahme der Symptomatik bei Zwangsstörungen begann während der akuten
Wirkzeit der Substanz, und dauerte in einigen Fällen bis Monate nach der Einnahme an. Die
Stimulation von postsynaptischen serotonergen Rezeptoren, wahrscheinlich 5-HT 2A/2C und/oder 5-HT1
Rezeptoren, mag letztlich die therapeutische Wirksamkeit serotonerger Halluzinogene, die in
klinischen Populationen wie Zwangsstörung und auch Körperdysmorpher Störung wissenschaftlich
beschrieben wurden, erklären. Zur Zeit findet eine Studie zur Wirksamkeit und Dosis-
Wirkungsbeziehung von Psilocybin bei Zwangsstörung an der Universität Arizona, USA, statt. Weiter
zu erforschen ist, inwiefern die profunden Effekte von serotonergen Halluzinogenen auf
Selbstwahrnehmung und Affektivität zur Symptomreduktion in klinischen Populationen beitragen.
Eine Beteiligung von Serotonin an Essstörungen ergibt sich aus dem Einsatz von Psychopharmaka, die
intrasynaptisch den Serotoningehalt erhöhen oder direkt serotonerge Rezeptoren aktivieren, und dazu
tendieren, Sättigung zu erzeugen. Umgekehrt erhöhen pharmakotherapeutische Interventionen, welche
serotonerge Neurotransmissionen oder serotonerge Rezeptoraktivitäten vermindern, die
Nahrungsaufnahme und fördern die Gewichtszunahme (Blundell et al. 1984). Zudem weist das
Ansteigen der Furcht vor einer Gewichtszunahme und vor Essanfällen bei Patienten mit Bulimia
Nervosa während einer Tryptophan-Depletion auf eine zentrale Rolle von Serotonin bei Essstörungen
wie Bulimia Nervosa hin (Kaye et al. 2000). Obgleich die biologische Basis von Essstörungen noch
nicht ausreichend aufgeklärt ist, zeigen kürzlich durchgeführte PET- (Positronen Emissions
Tomographie) Studien eine Abnahme der 5-HT 2A Rezeptordichte in mediotemporalen Hirnregionen
(Frank et al. 2002) und eine Reduktion von serotonergen 5-HT 2A Rezeptoren im medialen
orbitofrontalen Kortex bei Patienten mit Anorexia Nervosa bzw. Bulimia Nervosa, die bereits wieder
genesen waren (Kaye et al. 2001). In Hinsicht auf die vorliegende Hypothese, dass Psilocybin
Symptome von Essstörungen reduzieren könnte, ist dies ein interessanter Befund, erstens da
Psilocybin vorwiegend 5-HT2A Rezeptoren stimuliert (Vollenweider et al. 1998) und zweitens, da die
wiederholte Administration von serotonergen Hallunizogenen (z.B. LSD, Psilocybin) in Tierstudien 5-
HT2A Rezeptoren heruntermoduliert (Buckholtz et al. 1990). Ob die Veränderung von 5-HT 2A
Rezeptoren ein Grund oder ein Effekt der Pathophysiologie von Zwangs-Spektrum Störungen ist,
bleibt weiter zu erforschen.
Eine weitere Zwangs-Spektrums Störung ist die Somatoforme Störung, welche ein heterogenes
Erkrankungsbild mit multiplen wie z.B. hypochondrische Erscheinungsformen besitzt und gleichfalls
eine Komorbidität zu Zwangs-Spektrum Störungen aufweist (Fallon et al. 2000). Die Wirksamkeit von
Psilocybin bei Somatoformer Störung wie z.B. Körperdysmorphen Störungen ist von Hanes (1996)
beschrieben worden und unterstützt die Hypothese einer serotonergen Dysfunktion bei dieser
Störungsgruppe. Zudem entsprechen die hypochondrischen Befürchtungen von einigen Patienten
qualitativ den intrusiven Gedanken von Patienten mit Zwangsstörungen, wobei hypothetisch, wie auch
bei Somatoformen Schmerzstörungen, keine direkte Relation noradrenerger, sondern eine zentrale
Rolle serotonerger Neurotransmissionen angenommen wird (Van Kempen et al. 1992).
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Verhältnis zwischen Zwangs-, Ess- und Somatoformen Störungen


Studien der letzen Dekade diskutierten die Beziehung zwischen einzelnen Zwangs-Spektrum
Störungen. Die Mehrzahl dieser Studien weisen auf ein gemeinsames Auftreten von
Zwangssymptomen bei verschiedenen Spektrumstörungen hin (Fahy, 1991; Hsu et al. 1993). Ranson
et al. (1999) zeigte, dass Patienten mit Bulimia Nervosa und Patienten die von Bulimia Nervosa
genesen waren, gleich hohe Werte auf einer Skala für Zwangssymptome (Y-BOCS) aufwiesen.
Desweiteren nahm beispielsweise die Zwangssymptomatik bei Patienten zu, die von Bulimia Nervosa
genesen waren. Ebenso treten bei Patienten mit Zwangsstörung Essstörungssymptome auf. So
berichteten Studien, dass Patienten mit Zwangsstörungen hohe Prävalenzen von Bulimia Nervosa und
erhöhte Werte auf einer Essstörungsskala zeigten (Rubenstein et al. 1992; Braun et al. 1994; Grabe et
al. 2000). Bei Somatoformen Störungen entsprechen die hypochondrischen Befürchtungen von einigen
Patienten qualitativ den intrusiven Gedanken von Patienten mit Zwangsstörungen (Fallon et al. 2000).

Therapieresistenz der zu erforschenden klinischen Störungsgruppe

Neben der Kognitiven Verhaltenstherapie erwiesen sich Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer


(SSRIs) als wirksam in der Behandlung von Zwangs-Spektrum Störungen. Verglichen allerdings mit
anderen psychiatrischen Störungen wie Depressionen oder Angststörungen, ist das Ansprechen auf
eine medikamentöse Therapie geringer, die Patienten mit Zwangs-Spektrum Störungen zeigen häufig
nur einen teilweisen Rückgang in der Symptomatik und weisen eine hohe Rückfallwahrscheinlichkeit
auf (Goodman, 1999; Fallon et al. 2000; Kruger & Kennedy, 2000; Kaye et al. 2000). Die
Wahrscheinlichkeit, dass mit SSRIs die Symptomatik einer Zwangsstörung in einem Zeitraum von 2
Jahren voll remittiert liegt bei 12%, die Rückfallquote ist mit 48 % sehr hoch (Goodman, 1999). Bei
Essstörungen wie z.B. Bulimia Nervosa lag der durchschnittliche Rückgang im Vergleich zur Baseline
von ca. 8-10 Episoden von Essattacken in der Woche bei ungefähr 55%, mit einer hohen Streuung in
unterschiedlichen Studien (Kaye et al. 2000). Nur eine Minorität der mit SSRIs behandelten Patienten
erreichten eine annähernde Normalisierung des Essverhaltens. Kontrollierte klinische Studien weisen
daraufhin, dass kognitive Verhaltenstherapie bei ungefähr 60-70% bei Personen mit Bulimia Nervosa
effektiv ist, wobei lediglich bei 30-50% der Fälle ein Rückgang in der Symptomatik eintritt (Kaye et
al. 2000). Kaum erforscht ist bisher die Somatoforme Störung. Aufgrund dessen erscheint es
interessant, weitere therapeutische Strategien für Störungen aus dem Zwangs-Spektrum zu prüfen.

Pharmakologie und Wirkumsspektrum von Psilocybin


Psilocybin (PY, 4-Phosphoryloxy-N,N-dimethyltryptamine) repräsentiert ein substituiertes Indol-
alkylamin und gehört zu den halluzinogenen Tryptamin-Derivaten. Mentale Funktionen werden in
Abhängigkeit der Dosis moduliert. In mittleren Dosen (12-20 mg) induziert Psilocybin einen gut
kontrollierbaren, veränderten Bewusstseinszustand, der bis zu 3-6 Stunden andauert und durch
Veränderungen der sensorischen Wahrnehmung, der Affektivität, des Denkens und der Ich-Umwelt
Grenzen charakterisiert ist (Leuner 1981; Vollenweider et al. 1997, 1998, 1999). Veränderungen der
Wahrnehmung von Zeit und Raum, wie auch visuellen Illusionen, elementare und komplexe
Halluzinationen und Synaesthesien wurden häufig während des Hauptwirksamkeitszeitpunktes der
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Substanz beobachtet. Eine erhöhte Introspektionsfähigkeit ist ebenso ein interessanter Effekt des
Wirkumsspektrums von Psilocybin im Kontext dieser Studie. Die akuten toxischen Effekte von
Psilocybin sind gering, die somatischen Effekte wurden zuerst von Delay et al. (1958) und Quentin
(1960) bei 150 Personen mit einer subakuten Dosis von 10-25 mg Psilocybin untersucht, wobei
geringe Veränderungen der Herzrate und des Blutdruckes wie auch ein leichter Tremor beobachtet
wurden. Die Resultate von Hasler et al. (1997, 2001) zur Metabolisierung und Pharmakokinetik von
Psilocybin weisen daraufhin, dass Psilocin innerhalb von 20-40 Minuten nach der oralen
Administration von Psilocybin im Plasma gemessen werden kann, die psychologischen Effekte bei
einer Plasmakonzentration von 4-6 ng PI/mL und der maximale Plasmalevel von Psilocin 70-90
Minuten nach der Substanzeinnahme erreicht ist. Nach der wiederholten Einnahme von Psilocybin und
anderer halluzinogener Tryptamin-Derivate tritt eine Toleranzentwicklung mit rascher Rückbildung
bei Absetzen ein; die Entwicklung einer physischen und psychischen Abhängigkeit ist in keiner Studie
beschrieben worden (Abramson, 1956; Balestrieri, 1967). Psychosen sind allgemein mit der
Administration und dem Gebrauch von Psilocybin assoziiert, doch Studien zu diesem Thema sind rar.
Cohen (1960) schätzte die Wahrscheinlichkeit, dass der Gebrauch des mit Psilocybin in der
psychoaktiven Wirkung verwandten und hochpotenten serotonergen Halluzinogens d-Lysergsäure-
Diäthylamid (LSD), eine Psychose auslöst auf ungefähr 0.8/1000 Personen. McGlothlin & Arnold
(1971) berichteten von einem Fall von psychotischer Dekompensation bei 247 Personen, die LSD
einnahmen. Während der extensiven, experimentellen Humanstudien mit Psilocybin in den letzten
Jahren in unserer Institution, sind bisher weder physische noch psychische Nebeneffekte aufgetreten,
die länger als 24 Stunden andauerten (Vollenweider et al. 1997).

(3) Studiendesign
Versuchsablauf u. Methoden
Einschlusskriterien
ICD-10 / DSM-IV Diagnose für Zwangsstörung, Essstörung, Somatoforme Störung. Jeweils 14-16
Personen werden durch Ärzte, Psychiater, ambulante Dienste und Psychiatrische Kliniken rekrutiert
oder können sich selbst anmelden. Alter: 18-47 Jahre, Geschlecht: Frauen und Männer, sorgfältige
Diagnosestellung nach ICD-10 / DSM-IV Diagnose basierend auf einem strukturierten psychiatrischen
Interview (DIA-X; Wittchen und Pfister, 1997), für Essstörungen gemäss SIAB, durchgeführt durch
einen trainierten und erfahrenen Psychologen oder Psychiater. Durchführung verschiedener
psychologischer Ratings zur Eingangsdiagnostik (z.B.: EDI, Y-BOCS). Es wird ein Vergleich mit
gesunden Kontrollpersonen durchgeführt, die durch einen erfahrenen Internisten auf somatische
(Elektrokardiogram, physische Untersuchung und klinische Standard Labortests) sowie auf psychische
Gesundheit (DIA-X Screening) untersucht werden.

Diagnose (pro Störung: N=20) ICD 10 DSM IV


Essstörungen (Anorexia nervosa, F 50.0 307.51
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Bulimia nervosa) F 50.2 307.50


Zwangsstörung F 42.00 300.3
Somatoforme Störungen F 45.00 300.1

Ausschlusskriterien
Folgende Kriterien werden als Ausschlusskriterien von der Studie gebraucht:
a) DSM IV Axis I disorders
1) Lebenszeit DSM-IV Diagnose einer Substanzabhängigkeit oder Substanzmissbrauch
2) (Nikotin-Missbrauch und - Abhängigkeit sind kein Ausschlusskriterium), Manische Episode oder
Psychose gemäss DIA-X Interview.
3) Lebenszeit [oder innerhalb der letzten 5 Jahre] DSM-IV Diagnose (Achse I, Zwangs-Spektrum
Störungen sind nicht ausgeschlossen)
gemäss DIA-X.
3) a) Andauernde (2 Monate) DSM IV Diagnose einer Major Affektiven oder Angststörung; nach
DIA-X.
b) DSM-IV Axis II disorders, Lebenszeit DSM-IV Diagnose einer Persönlichkeitsstörung nach SCID-
II Screening
c) Familiengeschichte
Psychotischen Störung bei Verwandten ersten Grades
d) Andere Bedingungen
Eine andere zusätzliche bedeutsame medizinische Störung, neurologische Störung (z.B. Diabetes,
Nephropathie, Kardiomyopathie, Hypertension) oder genetische Störung führt zum Ausschluss der
Studie. Schwangerschaft ist ein Ausschlusskriterium.
e) Laufende Behandlung mit psychotroper Medikation
Ausschliesslich Patienten ohne zentral nervös wirkende Medikation (Antidepressiva, Antipsychotika,
Tranquilizers etc.) von einer Dauer von zwei Wochen werden zur Studie zugelassen. Der Gebrauch
von Fluoxetin von einer Dauer von 5 Wochen ist ein Ausschlusskriterium.
Versuchsablauf
a-Anmeldung, Kontaktaufnahme
b-Information, Abklärung: Ein- und Ausschlusskriterien, Gewichtskontrolle, Psychometrische Ratings
c-Vorgespräch zum Versuchstag, somatische Untersuchung (Gewicht, Grösse, internistischer Check,
Labor, Schwangerschaftstest, Drogenurin)
d-Zwei Versuchstage im Abstand von einer Woche mit gleichem Ablauf:
Gabe von Substanz (Placebo oder 0,25 mg Psilocybin/kg; Range 15-24 mg abs. mg/kg)
Betreuung durch Versuchsleiter, Ausfüllen von Psychometrischen Ratings.
Nach Abklingen der Wirkung Entlassung nach Hause oder Übernachtung in der Klinik
e-An dem Folgetag des Versuchs: Nachgespräch, psychometrische Ratings
f-Follow-up nach 1 bzw. 4 Wochen
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Psychometrische Ratings
Durchführung von Psychometrischen Ratings und standardisierten Fragebögen zur Erfassung der
Symptomatik und weiterer psychologischer Variablen wie z.B. Körperbild, Essverhalten, Veränderte
Bewusstseinszustände, Zwangsverhalten, Dissoziation sowie positive und negative Affekte. Diese
Fragebögen stellen keine Belastung für den Patienten bzw. die Kontrollperson dar und sind
Standardinstrumente im klinischen und wissenschaftlichen Alltag:
1.) DIA-X-Interview (DIA-X, Wittchen and Pfister 1997). Das DIA-X-Interview ist ein objektives,
reliables, valides und vollstandardisiertes Interview, dass eine computerisierte Diagnosestellung
psychiatrischer Störungen nach DSM-IV und ICD-10 Kriterien ermöglicht. Das SCID-II (First et al.
1994) ist ein semi-strukturiertes Interview und erlaubt eine Diagnosestellung von Persönlichkeits-
störungen gemäss DSM-IV Kriterien.
2.) SIAB (SIAB, Fichter et al. 1991). Das Strukturierte Inventar für anorektische und bulimische
Essstörungen ist ein reliables, valides und strukturiertes Interview für die Erhebung des gesamten
Spektrums der Essstörungssymptome (Anorexia nervosa, Bulimia nervosa, nicht näher bezeichnete
Essstörung einschließlich Binge Eating Disorder nach DSM-IV sowie Anorexia nervosa und Bulimia
nervosa nach ICD-10) sowie der häufig mit Eßstörungen einhergehenden Komorbidität (Depression,
Angst, Alkohol- und Drogenprobleme).
3.) Symptom-Checkliste-90 R (SCL-90 R, Derogatis, 1977). Die Skala ist ein aus 90 Items
bestehendes, vollstandardisiertes Verfahren zur Selbstbeurteilung und ermöglicht eine
mutidimensionale Erfassung der allgemeinen Psychopathologie.
4.) Eigenschaftswörterliste (EWL, Janke and Debus 1978). Die Skala ist ein mehrdimensionales
Verfahren zur quantitativen Beschreibung des aktuellen Befindens.
5.) State-Trait-Angstinventar (STAI) Das State-Trait Angstinventar besteht aus zwei Skalen, die
Ängstlichkeit als relativ überdauerndes Persönlichkeitsmerkmal und Angst als vorübergehenden
emotionalen Zustand getrennt erfassen sollen. Die zwei Skalen enthalten jeweils 20 Items (STAI G
Form X1 und STAI G Form X).
6.) Essstörungsinventar (EDI, Garner et al. 1983): Das Essstörungsinventar ist ein aus 64 Item
bestehendes Inventar zur Erfassung von Verhaltens- und Persönlichkeitsmerkmalen bei Essstörungen.
7.) Fragebogen aussergewöhnlicher Bewusstseinszustände (OAV, Dittrich 1998): Der OAV-
Fragebogen ist ein Instrument zur retrospektiven Erfassung veränderter, aussergewöhnlicher
Bewusstseinszustände und besteht aus drei Dimensionen: Ozeanische Selbstentgrenzung (OSE),
Angstvolle Ich-Auflösung (AIA) und Visionäre Umstrukturierung (VUS).
8.) Visuelle Analog-Skala (VAS) der Körperwahrnehmung: Die VAS ist eine 10 cm lange Visuelle
Analog-Skala zur Selbsteinschätzung der Körperwahrnehmung (Extrem Punkte: 0 = absolut zufrieden,
10 = absolut unzufrieden).
9.) Beschwerden-Liste (BL, Zerssen 1976): Die Beschwerden-Liste objektiviert und quantifiziert
subjektive Beeinträchtigungen durch körperliche Beschwerden und Allgemeinbeschwerden.
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10.) Frequenz Esssverhalten: Tagebücher werden gebraucht, um die Frequenz und Eigenarten des
Essverhaltens zu erfassen.
11.) Body Mass Index (BMI): Der Body Mass Index ist ein Körperhöhe/Gewichts-Index und gilt als
ein stellvertretendes und relatives Mass für die körperliche Beleibtheit. Der BMI wird durch die
Erhebung des Köpergewichts im Verhältnis zur Körpergrösse (kg/m 2) ermittelt.
12.) Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (Y-BOCS, Goodman et al. 1989): Dieses halb-
strukturierte Interview und Fremdbeurteilungsverfahren ermöglicht die Beurteilung des Schwere-
grades von Zwangssymptomen (Denk- und Handlungszwäng

Zeitplan für die Anwendung psychometrischer Skalen

Psychometric Rating Skalen 1) Tag 0 2) Medikation mit PY/[Stunden] Follow-up 3)


0 1½ 4½ 7½ 24
DIA-X-,SCID-II screening Χ
SIAB-interview Χ Χ
Symptom-Checkliste (SCL) Χ Χ
Eigenschaftswörterliste (EWL) Χ Χ Χ Χ Χ Χ
State-Trait-Angstinventar (STAI) Χ Χ Χ Χ Χ Χ
Essstörungsinventar (EDI) Χ Χ Χ Χ
Fragebogen aussergewöhnlicher Χ Χ Χ Χ
Bewusstseinszustände (OAV)
VAS (Körperwahrnehmung) Χ Χ Χ Χ Χ
Beschwerden-Liste (BL) Χ Χ Χ Χ
Frequenz des Essverhaltens Χ Χ Χ Χ
Body Mass Index (kg/m2) Χ Χ X Χ
Y-BOCS Χ Χ Χ Χ

1)
Psychometrische Skalen: Strukturiertes Inventar für Anorektische and Bulimische Essstörungen (SIAB, Fichter
et al. 1991), DIA-X-Interview (DIA-X, Wittchen and Pfister 1997), Strukturiertes klinisches Interview für DSM-IV
(SCID, First et al 1994), State-Trait-Angstinventar (STAI, Spielberger et al. 1970), Eigenschaftswörterliste
(EWL, Janke and Debus 1978), Fragebogen aussergewöhnlicher Bewusstseinszustände (OAV, Dittrich 1998),
Beschwerden-Liste (BL, von Zerssen 1976), Essstörungsinventar (EDI, Garner et al. 1983), Symptom
Checkliste-90 (SCL-90, Derogatis 1976), Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (Y-BOCS, Goodman et al.
1989)
2)
Implementiert in der Evaluation
3)
1 Woche und 4 Wochen nach PY

Statistische Analysen
Zwei-Weg-Varianzanalysen (ANOVAs) mit Behandlung (Psilocybin vs Placebo) und
psychometrische Skalenwerten als wiederholte Messgrössen werden durchgeführt, um die Wirkung
von Psilocybin auf die untersuchten psychologischen Dimensionen zu untersuchen. Post-hoc Tests für
die einzelnen Variablen werden mittels geplanter Vergleiche („planned comparisons“) durchgeführt.
Zudem werden Effekt-Grössen nach der Methode von Cohen berechnet sowie Multiple Regressions
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Analysen durchgeführt, um einerseits Veränderungen in der Symptomatik und weiterer


psychologischer Dimensionen zu analysieren und andererseits die Beziehungen zwischen den
Psychometrischen Skalen zu untersuchen.

(4) Risiken und Betreuung


Es sind bisher keine physiologischen Unverträglichkeitsreaktionen für die psychoaktive Substanz
Psilocybin beschrieben worden. Die verursachten physiologischen Reaktionen sind lediglich diskret
ausgeprägt und werden in der Literatur als unbedenklich eingestuft (vgl. Abschnitt 3. “Pharmakologie
und Wirkumsspektrum von Psilocybin”). Die Entwicklung einer körperlichen Abhängigkeit ist
ausgeschlossen, lediglich die Möglichkeit einer geringgradig ausgeprägten psychischen Abhängigkeit
bei einer marginalen Zahl von disponierten Individuen ist bekannt, kann aber durch die Selektivität der
Indikationsstellung in dieser Studie ausgeschlossen werden. Ende der 60er Jahre veröffentlichte
Hinweise auf Chromosomenschädigungen durch Psilocybin wurden widerlegt (Dishotsky et al. 1971;
Leuner, 1981). Einige der unspezifischen und spezifischen Komplikationsmöglichkeiten durch die
Administration von serotonergen Halluzinogenen sind bei 9.300 Patienten retrospektiv untersucht
worden (Cohen, 1960; Malleson, 1971). Zu erwähnen ist, dass bei Cohen und Malleson auch
Behandlungen erfasst wurden, die bis in die frühesten experimentellen Anfänge der Erforschung
psychoaktiver Substanzen zurückreichen. Zudem bestand die überwiegende Zahl der behandelten
Patienten aus sog. therapierefraktären Fällen mit schweren psychopathologischen Verfassungen bzw.
Persönlichkeitsstörungen. Als relevante mögliche Komplikationen wurden prolongierte psychotische
Reaktionen, Suizidversuche, Suizide, kurzzeitiges psychotisches Erleben und Verhalten,
Angstreaktionen, Nachhalleffekte sowie depressive Nachschwankungen beschrieben.
Bezüglich psychotischer Reaktionen betonen Cohen (1960) und Malleson (1971), dass anfänglich
auch (prä-) psychotische und Borderline-Patienten mit Psilocybin behandelt und in den
dokumentierten Fällen psychotische Dispositionen beschrieben wurden. Hinsichtlich der
Suizidversuche bzw. Suizide ist darauf hinzuweisen, dass diese Wochen oder Monate nach der
Verabreichung von Psilocybin stattfanden, was die Kausalitätshypothese äusserst fragwürdig macht.
Bei fast allen dieser Patienten fanden sich Suizidversuche in der Vorgeschichte, was nahelegt, solche
Patientenpopulationen in Zukunft durch entsprechende psychometrische Verfahren zu erfassen und
von einer Indikationsstellung auszunehmen. Dies wurde auch von Leuner empfohlen (Leuner, 1996).

Tabelle 1: Komplikationen durch die Verabreichung durch serotonerge Halluzinogene nach Cohen und Malleson
Studie Patienten (N) Suizidversuche Suizide Prolongierte psychotische
Reaktionen
Cohen (1960) Ca 5000 1,2:1000 0,4:1000 1,6:1000
Malleson (1971) Ca 4300 0,7:1000 0,3:1000 0,9:1000

Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass nach den vorliegenden Untersuchungen die Inzidenz von
psychotischen Reaktionen, Suizidversuchen und Suiziden durch die Administration von Psilocybin
1

nicht über der einer Normalpopulation von z.B. Psychotherapiepatienten liegt. Neben diesen
unspezifischen Komplikationen können sich einige spezifische Komplikationen ergeben (vgl. Cohen,
1960; Grof, 1967; Leuner, 1971): 1) Kurzzeitiges psychotisches Erleben und Verhalten: Dieses kann
im Zusammenhang mit Aggressions- und Angstaffekten auftreten. Bei moderater Dosierung und
geordnetem Setting sind solche Reaktionen sehr selten und bleiben therapeutisch steuerbar (Leuner,
1971; Grof, 1983). 2) Angstreaktionen: Diese imponieren durch das Auftreten starker Ängste und
Panikreaktionen (etwa vor Kontrollverlust, einem angenommenen Tod oder einem “Verrücktwerden”)
und treten fast ausschliesslich bei unkontrollierter Einnahme auf. Bei adäquater Dosierung und
geeignetem Rahmen lassen sich diese Reaktionen fast vollständig vermeiden. Treten sie einmal auf,
können sie durch besondere therapeutische Betreuung i. S. eines “talking down” überwunden werden.
In seltenen Fällen wo dies nicht möglich sein sollte, kann durch die Verabreichung von
Benzodiazepinen (z.B. Diazepam) die Substanzwirkung schnell zum Abklingen gebracht werden.
Über die gute Verträglichkeit von Psilocybin bei Angststörungen herrscht in der Literatur
Übereinstimmung (vgl. Übersichten in Leuner 1971; Grof 1983). 3) Nachhalleffekte (sog. “Flash-
backs”): Diese Effekte können als ein ohne Substanzwirkung auftretender veränderter
Bewusstseinszustand beschrieben werden, welcher bestimmte Erlebnisweisen oder -inhalte wieder
aufleben lässt (“zustandsabhängiges Erinnern”). In der wissenschaftlichen Literatur sind diese Effekte
bis heute als Phänomen wie als Gefahrenpotential umstritten (vgl. Diezi, 1980; Strassman, 1984). Das
gelegentliche Auftreten von Nachhalleffekten kann vor allem im Zusammenhang mit spezifischen
Schlüsselreizen wie etwa spezifischer Musik oder situativen Kontextbedingungen auftreten und war
für die Patienten gefahrlos (Leuner, 1981; Leuner, 1996). Gelegentlich kann jedoch auch Angst
induziert werden. Gefährdungen durch Verhaltensveränderungen aufgrund von Nachhalleffekten sind
in der Literatur nicht beschrieben (vgl. Strassman, 1984). Eine Disposition für Nachhalleffekte scheint
insbesondere bei intensiven und bei unverarbeiteten Erlebnissen zu bestehen. Dies ist vom
Versuchsleiter nachzufragen und bei der gezielten Nachbetreuung einzelner Patienten zu
berücksichtigen. 4) Depressive Nachschwankungen: Diese können bei intensiven und von grosser
Selbsteinsicht geprägten Erfahrungen auftreten und werden tiefenpsychologisch als
Stabiltätsschwankungen bei der Rekonsolidierung einer realitätsgerechteren Selbstwahrnehmung
verstanden. Neurobiologisch können bei diesen Personen ebenso adaptive Mechanismen sowie eine
traitbedingte Modulation der Sensitivität von bestimmten serotonergen Subrezeptortypen
angenommen werden. Komplikationen können durch folgendes Prozedere (Verbleiben des Patienten
für 24 Std. unter Aufsicht, telefonische Verfügbarkeit des Versuchsleiters auch in den Tagen nach der
Sitzung) vermieden werden. Grundsätzlich traten im Rahmen von zahlreichen kontrollierten
neuropsychologischen und neuroendokrinologischen Untersuchungen an insgesamt weit über hundert
gesunden Probanden keinerlei anhaltende somatische oder psychische Komplikationen unter
Psilocybin-Dosierungen von 12-20mg auf (Hasler et al., 1997, 2001; Vollenweider et al., 1997;
Ametamey et al., 1998; Gouzoulis-Mayfrank et al., 1998a, 1998b, 1998c; Schreckenberger et al.,
1998; Vollenweider et al., 1998a, 1998b; Gouzoulis-Mayfrank et al., 1999a, 1999b; Umbricht et al.,
1

1999; Vollenweider et al., 1999, 2001). Allfällige Nebenwirkungen und Komplikationen sollen in der
vorliegenden Studie vom Hauptprüfer auf einem Dokumentationsbogen erfasst und mit einem
Patientenfragebogen dokumentiert werden.

Dauer der Studie


ca. 3 Jahre
Finanzierung der Studie

Informed Conset

Die Patienten unterzeichnen eine Einverständniserklärung, dass die Daten der durchgeführten
Untersuchungen für eine wissenschaftliche Arbeit genutzt werden können. Diese
Einverständniserklärung wird getrennt von den Untersuchungsprotokollen aufbewahrt. Die
Studienakte wird anonymisiert durch einen Zahlen-Code registriert.
Datenschutzregelung

Zur wissenschaftlichen Verarbeitung der Daten erfolgt eine Anonymisierung mittels Zahlencodierung,
die im Rahmen der Datenarchivierung miterfasst wird.
(56) Finanzierung

Die Studie ist für 3 Jahre angelegt. Im folgenden werden die Kosten pro Jahr veranschlagt:
Category Purpose Amount
Lohn

Kosten Ethikkommitte
Kongresse, Fortbildungen
Publikationskosten
Versi
Materia
Substanze
Laborkosten
Aufwandsentschädigungen

Übernachtungskosten im Hospital
für Patienten nach Substanz-e

(6). Zeitplan
1

2002: Einreichung beim BAG und bei der lokalen Ethikkommission,


Fertigstellung des endgültigen Studienprotokolls
Jan.-Dez. 2003: Implementierung der Studie am Heffter Research Center Königsfelden,
Beginn mit der Studie an klinischer Population (Schwerpunkt OCD) und an
gesunden Kontrollpersonen

Jan.-Dez. 2004: Auswertung von ersten Ergebnissen, Fortführung der klinischen Studie mit
Schwerpunkt Essstörungen
Jan.-Dez. 2005: Fortführung der klinischen Studie mit Schwerpunkt Somatoforme Störung,
endgültige Datenanalyse und Publikation, bei klaren Hinweisen auf eine
therapeutische Wirksamkeit Lancierung einer Studie mit klinischen
Populationen unter Einbezug psychotherapeutischer Massnahmen und
wiederholter Verabreichung der Substanz („treatment“-Studie)

(7) Bedeutsamkeit der Studie


Die Untersuchung des 5-HT2A Agonisten Psilocybin bei Zwangs-Spektrum Störungen ergibt erste
Erkenntnisse über das therapeutische Wirkungspotential dieser Substanz in klinischen Populationen.
Damit wird die Bedeutung des 5-HT2 Rezeptors in der Pathophysiologie dieser Störungsgruppe weiter
aufgeklärt. Desweiteren soll erstmals erforscht werden, ob Psilocybin neben einer möglichen akuten
symptomverändernden Wirkung auch einen Einfluss auf psychologische Variablen, wie Selbst- bzw.
Körperwahrnehmung und Affektivität, aufweist. Ferner ergibt diese Studie auch Einsicht in die
Verträglichkeit des 5-HT2A Agonisten Psilocybin bei Zwangs-Spektrum Störungen. Insgesamt kann
mit dieser Studie unter Einbezug weiterer Forschungsergebnisse die Basis für einen möglichen
pharmakotherapeutischen Einsatz des 5-HT 2A Agonisten Psilocybin in Langzeittreatmentstudien
geschaffen werden.

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- Zusammenarbeit mit der University of California, San Diego (UCDS)


- Vorträge und Posterpräsentationen auf internationalen Kongressen
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