ANTIHISTAMIN Hi SISTEMIK PADA PEDIA TRIK DALAM BIDANG DERMATOLOGI Oleh Farida Tabri Dipersentasikan Di Departemen IImu Kesehatan Kulit Dan Kelamin Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin Makassar 2016KEMENTERIAN RISET, TEKNOLOGI & PENDIDIKAN TINGGI FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS HASANUDDIN Departemien / SMF JImu Kesehatan Kulit dan Kelamin / Rumah Sakit UNHAS (Lt. 4) 4. Perintis Kemerdekaan Kn.11, Tamalanrea, Makassar 90245, Tolp. (0411), 580345 (direct) Fax : (0411) 582353, E-mal: kkk yatioo co id Website hp: med unas. 2c i SURAT KETERANGAN Nomor: ©67 /UN4.7.4,5,16/PP.17/2017 Yang bertanda tangan di bawah ini Nama Drdr. Siswanto Wahab, Sp.KK NIP 19650527 199903 1 002 Jabatan Ketua Departemen/SMF LK. Kulit dan Kelamin FK UNHAS/RSUP. Dr, Wahidin Sudirohusodo, Makassar Dengan ini menerangkan bahwa Nama Dr.dr. Farida Tabri, Sp.KK(K), FINSDV, FAADV NIP / Gol 19540128 198303 2.002 /1Vb Jabatan Staf Dosen Departemen Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin Fakultas Kedokteran Unhas Benar yang bersangkutan telah membawakan makalah dengan judul “ANTIHISTAMIN H, SISTEMIK PADA PEDIATRIK DALAM BIDANG DERMATOLOGI” Demikian surat keterangan ini dibuat untuk dipergunakan seperlunya,ANTIHISTAMIN H, SISTEMIK PADA PEDIATRIK DALAM BIDANG. DERMATOLOGI Farida Tabri Departemen imu Kesehatan Kulit dan Kelamin Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin Makassar farida_tabri@yahoo.com Abstrak Evidence based farmakoterapi pediaiik yang masih hurang diketahui sebagai suanw fenomena fnyaia dan penting untuk terapt teckin, Berbaga: alasan mengapa studi pada popula: pediatrik sangat terbatas ditemukan, antare lain karen alasan etvkal dan masalah i lapangan dalam melibatkan anak-anak dalam peneltian Anthistamin Hy adalah obat vane banvak diresepkan antuk pengobatan gangguan alerei dalam bidang dermatology seeara Mhusus, misalnsa urtikane Secara unum diasumstkan bahwa semua artibistamun sang disetyjui telah teraukw herkhasat dan aman, tetaps banyak ohat dalam kelas in, terviame vang diperkeralkan sebelum 2 tahun teraklnr blur ditetit benay Kats hunceantihistamin Hy, aah, dermat Abstract Tack of extdence-bosed pacdiatrie pharma vbsuons and important implications for new therapies There are. many reavins which lint pharmacologic sindies in the perdioirtk population «especial ethical and practiced ists in carrying out research on children Antthstamines Hy are drugs widels preverib ‘reatment of allergic disorders: specifically in dermetologic. such as urticaria. It is gencraity assumed that all approved antihistamines hve been shown 10 be efficacious ard sate. hus medicawons im this cless. espectally those introduced Before the last 20 sears hve mot heen tidied appropetately Keywords antihistamines H,, children, dermatology PENDAHULUAN I Lebih dari satu abad sejak penemuan histamin, sejak 70 tahun yan studi awal dan Anne Marie Staub dan Daniel Bovet_ memulai penemuan antihistamin pertama dan lebih dani 60 tahun sejak diperkenalkannya pada tahun 1942 diikuti oleh difenhidramin tahun 1945 dan kemudian klorfe min, bromfeniramin, dan prometazin pada dekade yang sama. ' Antihistamin merupakan salah sata di antara banyaknya obat vang sering digunakan untuk pasien ediatnk. Memurit data yang diperolch dari studi Alergologica pada tahun 2005 bahwa sehescr 56,4% dan seluruh pasien pediatnik (di bawah usia 14 tahun) diberikan amtitistamin dar abli alergi. Dan sebanyak 22% menggunakan antihistamin generasi pertama, selebihnya antihistamin zenerasi kedua, *Pada dewasa, AHI menunjukkan efikasinya dalam mengurangi gejala urtikaria, namun tidak terdapat data maupun studi metodologikal pada anak dengan urtikaria yang diberikan AHI? Histamin didistribusi secara Iwas di seluruh tubuh, dengan konsentrasi yang tinggi terdapat pada paru-panu, kulit dan saluran pencermaan. Histamin (merupakan salah satu mediator utama yang dilepas dari sel mast dan basofil), berperan terhadap patofisiologi penyakit alergi, di antaranya rhinitis, urtikaria, ‘asma, dan anafilaksis. Reseptor H, terdapat pada saraf, epitel dan endotel, dan tipe sel lain yang multipel. Reseptor Hp berlokasi pada sel parietal mukosa lambung, epitel dan endotel, hati dan tipe sel lainnya. Reseptor H dan Hy memiliki ekpresi yang terbatas. Antihistamin bekerja secara kompetitif, yaitu dengan menghambat interaksi histamin dengan reseptor histamin Hi, Hp dan Hs. Antihistamin sangat penting untuk terapi berbagai penyakit alergi. Antihistamin juga menjadi faktor yang penting dalam terapi urtikaria dan dermatitis atopik.*” Histamin berperan penting dalam kehidupan manusia, dengan bermacam- macam efek biologis melalui empat tipe reseptor. Ini terkait pada proliferasi dan diferensiasi. sel, hematopoiesis, perkembangan embrionik, regenerasi dan penyembuhan luka, Pada sistem saraf pusat mamalia, histamin diproduksi di neuron yang berlokasi secara ekslusif di nukleus tuberomamilar hipotalamus posterior dengan akson yang mengirimkan histamin pada korteks temporal dan frontal dan tempat lain di otak. Histamin terkait dengan regulasi fungsi dasar tubuh melalui reseptor Hy. Fungsi ini termasuk dalam siklus mengantuk dan Jemah, homeostasis endokrin dan energi, kognisi, dan memori. Histamin juga ‘memiliki aktivitas antikonvulsan. Dengan memodulasi pelepasan neurotransmiter melalui presinaptik reseptor Hy yang dilokasikan pada neuron histaminergik dan nonhistaminergik pada sistem saraf pusat dan perifer. Fasilitas histamin dengan beberapa aktivitas proinflamasi melalui reseptor Ha, yang memiliki derajat ‘homolog yang tinggi dengan reseptor H; tapi memiliki profil ekspresi yang unik.* Histamin berperan dalam inflamasi alergi, dimana terdapat kompleks kejadian scluler yang terkait dengan sinyal dan mediator yang berlebihan Histamin dilepaskan melalui granul oteh faktor-kB (seperti sel mas dan basofil)dengan triptase dan mediator lain, seperti leukotrien, prostaglandin, dan mediator baru lainnya, setelah berikatan silang pada permukaan IgE oleh alergen atau melalui mekanisme yang tidak tergantung IgE. Histamin berperan sebagai imunomodulator melalui reseptor Hy, Hp, Hy dan Hy. Ekspresi perubahan reseptor mengikuti tingkat diferensiasi sel dan pengaruh lingkungan. Melalui reseptor Hh, histamin merupakan proinflamasi dan terkait dengan perkembangan beberapa aspek antigen-respon imunitas yang spesifik, termasuk maturasi sel dendritik dan ‘memodulasi keseimbangan sel Thl dan Th2. Histamin juga menginduksi peningkatan proliferasi sel Th! dan produksi IFNy dan dapat memblok respon imunitas humoral. Histamin juga menginduksi pelepasan sitokin proinflamasi dan enzim lisosomal dari makrofag manusia dan memiliki kapasitas mempengaruhi basofil, eosinofil dan fibroblast *** Makalah inj akan menjelaskan penggunaan antihistamin H1 sistemik pada anak-anak. Mekanisme Aksi Antibistamin Hy Antihistamin bekerja secara kompetitif dengan reseptor histamin pada sel, dengan demikian mencegah kerja histamin pada organ target. Antihistamin diklasifikasikan sebagai _penghambat Hy dan H; berdasarkan kemampuan menghambat efek histamin pada jaringan yang responsif. °°? Aktivitas antialergik dan antiinflamasi ant istamin H) terjadi melalui mekanisme yang bervariasi (gambar 1). Aktivitas antialergik seperti menghambat pelepasan mediator dari sel mas dan basofil yang kemungkinan terkait secara langsung dengan efek inhibisi ion calcium channel yang mereduksi masuknya kalsium yang diaktivasi’ oleh deplesi simpanan intrasel calcium. Efek antiinflamasi seperti menghambat ekspresi molekul adhesi sel dan kemotaksis eosinofil dan sel lain yang terlibat down-regulation pada reseptor Hy yang diaktivasi nukleus faktor KB, yang merupakan faktor transkripsi yang terikat sebagai promotor yang dapat meregulasi produksi sitokin proinflamasi dan adhesi protein.®i Menguran inflam engustspecvns te, sores) Menguranlplepasan sergeant imidnsitencan oun meteor Gambar 1. Manfiar dan efek samping Antihistamin Antihistamin HI merupakan inhibitor Kompetitif terhadap_histamin. Antihistamin dan histamin saling berlomba menempati reseptor histamin. Blokade reseptor HI oleh antihistamin H1 tidak diikuti aktivasi reseptor Hl, tetapi hanya mencegah agar histamin tidak berikatan dengan reseptor Hl, schingga tidak terjadi efek biologik misalnya kontraksi otot polos, vasodilatasi, dan peningkatan permeabilitas pembuluh darah. Antihistamin H1 bukan hanya sebagai antagonis, tetapi juga sebagai mverse agonist yang dapat menurunkan aktivitas konstitutif reseptor HI atau menurunkan aktivitas reseptor H1 yang diinduksi agonis. Dahuht dikatakan bahwa untuk dimulainya pengiriman sinyal transduksi yang diperantarai terikatnya G protein dengan reseptor/G-protein-coupled receptors (GPCR) dibutuhkan ikatan agonis pada reseptor Hl. G-protein-coupled receptors (GPCR) berperan dalam aktivasi reseptor kostitutif tanpa disertai ikatan agonis pada reseptor HI, Aktivasi reseptor konstitutif HI dan aktivasi reseptor yang diinduksiagonis berperan pada aktivasi NF-kB. Inverse agonist mampu menurunkan aktivitas reseptor, sehingga menurunkan aktivitas NF-kB dan menghambat terjadinya radang. Beberapa antagonis H1 misalnya cetirizin, ebastin, levocetirizin dapat menghambat aktivasi NF-kB yang disebabkan aktivasi konstitutif reseptor Hu Secara umum antihistamin dicerma dengan baik secara oral baik dalam formulasi padat maupun cair, mencapai konsentrasi plasma maksimum selama 1 hingga 4 jam. Waktu paruh plasma bergantung pada metabolisme obat dan proses klirens dalam tubuh. Walaupun prosesnya sama antara dewasa dan anak-anak, tetapi pada anak-anak agak lebih cepat dibandingkan orang dewasa pada antihistamin tertentu. Dosis ideal pada beberapa’kasus setiap 12 jam dan dosis setiap 24 jam (misalnya levocetirizin pada anak) Antihistamin generasi pertama dan beberapa antihistamin generasi kedua, yang dimetabolisme di hati oleh sistem enzim sitokrom P450. Hanya cetirizin, levocetirizin, dan fexofenadin yang dieliminasi tanpa melalui transformasi metabolik.” Tidak ada studi mengenai efek interaksi obat pada grup usia pediatrik antara antihistamin dan inhibitor sitokrom P450, atau obat yang dimetabolisme pada jalur ini. Kecuali pada studi mengenai’resistensi klorokuin pada malaria anak, dimana konsentrasi plasma obat ini sangat tinggi secara signifikan, dar lebih ‘cepat meningkat ketika dikombinasi dengan klorfeniramin 2 Dalam aspek farmakodinamik seperti onset aksi dan durasinya telah dipelajari pada anak dan dewasa berbasis pada histamine-induce skin wheal dan inhibisi eritema. Kebanyakan antihistamin membutuhkan waktu untuk aksi selama 1 jam, dengan efeknya bertahan selama 24 jam. Seperti halnya pada dewasa, tidak terdapat takifilaksis atau toleransi dari efek ini pada histamine-induce skin wheal wheal dan inhibisi eritema.” Klasifikasi Antihistamin H, Antihistamin H1 digolongkan atas generasi pertama dan generasi kedua. Klasifikasi AH nampak pada tabel 1. Perbedaan utama antara generasi pertamadan generasi kedua adalah kecenderungan pada efek samping susunan saraf pusat. Perbedaan antara keduanya terdapat pada tabel II. Yang dapat disimpulkan bahwa AHI generasi pertama kurang efektif dibandingkan generasi kedua; generasi pertama memiliki efek samping yang tidak diinginkan dan berpotensi menyebabkan reaksi toksik yang tidak ditemukan pada AH] generasi kedua. '“*”- ‘Tabel I. Klasifikasi Antihistamin Ht Kelas kina Kelas Fungsional ‘Gencrasipertama ‘Genera ket Alkitanin Bromfeniramin, Korfeniramin, Acrivastin dinethinde, fer, ‘wiproliin. phiramin, yrrobutamin, iprolidin Piperazio uclizi, eyelizin hidoksizin, Cetrsin, levocetinzin smeclizin,oxatomid Piperidin -Azatain,krptoheptadi, ‘Astemizol, estoratadin. °” ‘Terdapat perbedaan kelas kimia pada antihistamin generasi pertama, Effck samping berupa sedasi, pusing, sakit kepala, insomnia, gelisah, mual, muntab, Konstipasi, diare, mulut kering, retensi urin, impotensi, nafsu makan meningkat, dan bertambahnya berat badan. “7! Antihistamin generasi pertama secara historis dikategorikan kedalam antihistamin yang mirip kelas kimianya cenderung menginduksi efek samping dengan tipe dan frekuensi yang mirip. Contohnya, antihistamin kelas etanolamin (difenhidramin dan clemestin) merupakan antihistamin dengan efek sedasi yang tinggi dan sedikit efek samping gastrointestinal. Sebaliknya, Kelas alkilamin (Klorfeniramin) tidak nampak berhubungan dengan kantuk pada banyak pasien.!? Pada antihistamin generasi pertama ada yang memiliki efek sedasi yang kurang (tabel II), FDA (Food and Drug Administration) menetapkan antihistamin generasi pertama sebagai sedating antihistamines. Istilah sedasi umumnya digunakan untuk menggambarkan penilaian subjektif pasien’ terhadap tingkat kewaspadaan, konsentrasi menurun, dan mengantuk. Dan terukur pada gangguan kognitif yang lebih tinggi, termasuk perhatian, memori, koordinasi, dan kinerja psikomotor.'? ‘Tabel INT. Dernja relat sedasi Antihistamin H “Antbistamin Deajat _vetlabf 7 sedasi Generasi penama | Difeahidramin, Hydronyzide, Promethazin om ‘Bromfeniramin, ——Klorfenamin, —Clemesin, | “+ Cyproheptadin, —Dexbromafeniarin, Pyrilamin, | Anproine © _ Keotifen os | Generasikedua | Astemizol, — Terfenadin, —Avelasta, Ebest, | +7- Fexofenadin, Levocarbastin,Loratedin Ceiiin bo — 7 seas rngan: H+ sedsisedang, -1¥ sedis Tagg 17> ulvaien dengan placaSejak dahulu dipercaya adanya hubungan antara sedasi dengan AHI Karena antihistamin ini melintasi sawar darah otak yang mengikat secara sentral pada lokasi reseptor asetilkolin yang memproduksi sedasi dan efek antikolinergik lainnya, Mekanisme dalam kurun waktu terakhir ini mengemukakan bahwa level histamin yang dilepaskan. dengan peningkatan susunan saraf pusat selama terjaga dan waktu tidur semakin berkurang diduga merupakan ritme sikardian dan berperan untuk histamin pada siklus tidur-terjaga. Pemahaman peranan histamin pada siklus tidur-terjaga kemudian didukung oleh observasi yang menginhibisi histidin dekarboksilase pada tikus-tikus yang mengurangi waktu terjaga/bangun, Schingga disimpulkan bahwa mekanisme AHI generasi pertama dapat ‘menginduksi sedasi melalui antagonisme langsung secara sentral yang berlokasi pada reseptor H1."* Penggunaan luas AH generasi pertama pada pediatrik dilaporkan banyak disertai intoksikasi. Anak-anak yang mencema AHI dalam jumlah yang banyak mengalami sedasi, letargi, dan gejala mirip antikolinergik, termasuk mulut kering, takikardi, dan hiperaktivitas yang berpotensi menjadi psikosis akut. Kejang dapat muncul setelah intoksikasi lebih banyak pada anak-anak dibandingkan dewasa Tergantung jumlah yang dicema, gejala kejang dan gojala mengancam jiwa seperti disritmia ventrikular, serangan kardiopulmonal, dan kejang refrakter hhingga kematian telah diuraikan pada intoksikasi pasien pediatrik. Potensi kejang dan mengancam jiwa sangat membutuhkan penanganan segera dan efektif untuk pasien intoksikasi. Sayangnya, belum ada terapi spesifik yang efektif. Selain itu dilaporkan pula adanya ensefalopati toksik pada pasien dengan sindroma kulit (dermatitis atopik, varisella) yang merusak sawar kulit pada aplikasi topikal AH generasi pertama, Dosis generasi pemberian AH-1 pada pasien pediatrik yang direkomendasikan terdapat pada tabel IV"! ‘Tabel TV. Dosis anak yang ditekomendasikan untuk AHI generasi pertama Nama Generik Dosis anak 0,15 mg/kgbB/han 05 meg Bihari Cyprokeptadia 01125 me/kgBB hari Difenhidramin SmpkgBB—3-tvhart Hidroxyzin 1-2 my/keBB/hash‘Yasuhara dkk (1998) melaporkan dua kasus, anak laki-laki usia 4 bulan dengan sindorma West pada 8-10 hari setelah diberikan ketotifen, Yamashita dkk (2004) melaporkan kasus anak perempuan usia 4 bulan dengan sindroma West pada 11 hari, setelah pemberian.oxatomid untuk dermatitis atopik yang diderita. Banyak laporan di Jepang mengenai efek samping penggunaan AHI generasi pertama pada usia anak-anak. '*"S Kejadian yang mengkhawatitkan menggunakan generasi pertama, AHI sebagai obat sedasi/ tidur pada bayi. Meskipun laporan mengenai intoksikasi yang fatal jarang terjadi dan biasanya tidak disengaja, tapi pembunuban bayi dengan AHI generasi pertama juga telah dilaporkan. Contohnya, beberapa kasus fatal keracunan difenhidramin dilaporkan pada bayi pada usia 6-12 minggu. Dalam satu kasus, ayah seorang bayi mengaku memberikan yang difenhidramin pada anaknya dalam upaya membuat bayinya tidur; dalam kasus lain, di penjaga anak/ tempat penitipan anak mengaku memberikan difenhidramin dalam botol bayi.!” Meskipun pada dosis yang dianjurkan, efek kerusakan yang dihasilkan oleh obat-obat ini sama dengan atau melebihi yang dihasilkan oleh minuman beralkohol. Misalnya, difenhidramin 50 mg lebih merusak daripada alkohol konsentrasi 0,1%,"7 Pada Maret 2007 group of senior paediatricians mendesak FDA memberi pemyataan yang menjelaskan tidak ada keamanan dan efektivitas AHI generasi pertama pada anak usia di bawah 6 tahun, dan mendesak agar mengambil sikap tethadap pemasaran yang keliru. Komite FDA menyetujui dengan pengambilan suara terbanyak, Namun sayangnya masih tetap dipasarkan pada anak usia 2 hingga 5 tahun.” Antihistamin HI Generasi kedua Generasi kedua antihistamin ini merupakan kelas baru yang terbukti aman, Pertama kali dikembangkan pada awal tahun 1980-an untuk memperbaiki efek samping sedatif dan antikolinergik. Meski demikian terfenadin dan astemizol memiliki efek samping jantung yang serius, dengan memperlihatkan adanya 10prolong interval Q-T dan aritmia dan telah ditarik dari pasaran, Antihistamin Hi sgenerasi kedua yang kini tersedia adalah cetirizin, loratadin, desloratadin, fexofenadin, acrivastin, azelastin, dan levocetirizin. Sebagian besar memiliki efek sedasi yang jauh lebih rendah dibandingkan generasi pertama,'”" Farmakokinetik dan farmakodinamik pada generasi ini berbeda pada setiap grup umur. Karakteristik ini menentukan efikasi dan keamanan pada pemberian obat pada tubuh, Formulasi dan dosis AHI generasi kedua yang dapat diberikan pada anak terdapat pada tabel V.67!? Onset aksi oral AHI generasi kedua terjadi pada 1 jam setelah pemberian oral (untuk Cetirizin dan levoCetirizin) sampai 2 jam (untuk desloratadine, fexofenadin, loratadin). Kebanyakan AHI generasi kedua memiliki durasi kerja minimal 24 jam, dengan dosis sekali sehari. Efek residu setelah penghentian dosis sehari-hari biasa bertahan selama 1 sampai 4 hari." ‘Tabel V. Formulasi dan dosis AHI generasi kedua pada anak Nama Generik Formulasi Dosis rekomendasi anak Tabet Sup Cetiricin 10 mg Smg/Sal 5-10 mg ol (usa 6-11 1h) 2.5.5 mgeed (6 balan-$ th) Loratadin tome Smg/Sml 10 mg oWS mg bid 6-11 eh) 5 mg.od2,$ mg bid (2-5 th) Destortadin Sing NA. Sig od @ 2.5 mgod (612 0) 125 mgd (1-6 th) 1g of (6 buan-1 8) Fexofenadin 30 mg, 60 mg, 120, NIA 60 mg bid G12 th) atau ng, 180 ng 120-180 mg od 15 mg bid (6 bulan2 30 mg bid 2-11 th) LevoCstiiin sme wa S mpd 6 Terfenadin dan Astemizol Studi farmekokinetik pediatrik dengan terfenadin dan astemizol masih sangat minim. Keduanya dimetaboiisme melalui sitokrom P450 3A4 (CYP3A4).?° Terfenadin dan astemizol dimetabolisme lengkap dan cepat (sckitar 99,5%). Waktu paruh terfenadin pada anak dilaporkan sekitar 14 hingga 18 jam. ‘Sedangkan waktu paruh astemizol dilaporkan sekitar 11,2 hari"? aEfek sedasi pada keduanya ini dilaporkan bebas sedasi pada anak-anak sekitar 96%, Mulut kering diaporkan pada anak dan dewasa yang menerima dosis terapeutik.'* Gangguan jantung pada keduanya dapat mengakibatkan disritmia jantung serius. Karena efek samping pada jantung sehingga obat ini ditarik dari pasaran,"? Loratadin dan desloratadin Loratadin pertama kali dijual di Amerika Serikat pada tahun 1993 Desloratadin telah tersedia sebagai obat resep di Ainerika Serikat sejak 2002, Loratadin adalah antihistamin trisiklik long-acting dengan aktivitas antagonis reseptor histamin H1 perifer selektif. Loratadin adalah campuran dari isomer aktif dan tidak aktif, desloratadin adalah metabolit Joratadin yang hanya terdiri dari isomer aktif."” Desloratadin merupakan metabolit aktif loratadin dengan afinitas tinggi yang berikatan dengan reseptor. Setelah absorpsi dalam sirkulasi_sistemik sebanyak 97-99% loratadin dan 73-76% desloratadin menuju protein plasma, Loratadin dimetabolisme oleh sistem enzim CYP melalui CYP3A4 dan isozim 2p6.8 Suatu studi menunjukkan bahwa loratadin dan desloratadin menunjukkan cfek antihistamin dalam waktu 1-3 jam. Waktu paruh pada anak dan dewasa sama yaitu 28 jam." Intoksikasi loratadin pada anak-anak dan dewasa jarang didapatkan. Loratadin memperlihatkan toleransi yang baik setelah overdosis dan tidak nampak kardiotoksik. Anak-anak yang meminum loratadin lebih dari 10 mg/hari hanya mendapatkan efek samping'yang kecil seperti gejala ekstrapiramidal dan palpitasi, Loratadin dan desloratadin depat menyebabkan sedasi pada dosis lebih tinggi dari dosis rekomendasi, Loratadin memperbaiki penampilan akademik pada anak usia sekolah.”* ‘Tidak ada perbedaan antara loratadin, 10 mg per oral, dan plasebo untuk setiap ukuran kinerja kognitif atau psikomotor tes, suasana hati, atau sedasi. Penelitian tain juga menunjukkan bahwa loratadin, 10 mg per oral, tidak 12mengganggu koordinasi visuomotor, angka simbol substitusi, memori jangka Pendek, kemampuan untuk mengoperasikan simulator pesawat, atau kinerja dalam ‘tugas-tugas mengemudi. Demikian pula, desforatadin aman dan nonsedating."? Loratadin juga berinteraksi dengan cimetidin (CYP3A4 dan CYP2D6 inhibitor) dan ketoconazol (inhibitor CYP34). Cimetidin dan ketoconazol telah dicatat_ meningkatkan konsentrasi foratadin ketika diberikan bersamaan, Eritromisin juga tercatat meningkat konsentrasi plasma loratadin dan desloratadin ketika diberikan bersamaan selama 10 hari; Namun, tidak ada perubahan yang signifikan dalam profil EKG atau profil keamanan. Dan tidak pemah dilaporkcan secara langsung adanya kejadian interaksi. Obat-obat yang dapat menghambat aktivitas CYP3A4 terdapat pada tabel VI?» Loratadin, desloratadin, dan fexofenadin pada dosis__-yang, direkomendasikan oleh Food and Drug Administration (FDA) disetujui untuk digunakan oleh pilot pesawat, tidak seperti cetirizin."” ‘Tabel VI. Obat-obat yang dapat menghambataktivitas CYP3A4 “Gametaine Citalopram Dinazem Fluconazcle Fluvoxamine Fluoxetine nainavir Ketoconazole Macrotides (erythromycin dlarktwomyn) Metronidazole ‘Nanngenin (actve component of grapetur jae) Netazodone Nodtuoxetine Retonarr Ebastin, Azelastin, dan Mizolastin Fbastin secara cepat dan ekstensif dimetabotisme oleh CYP3A4 paca metabolit aktifnya, carebastin. Azelastin dimetabolisme oleh CYP3A4 dan isozim 2D6 pada metabolit aktifnya, desmethylazelastine. Mizolastin merupakan Bantagonis reseptor histamin yang dimetabolisme oleh CYP3A4 dan isozim 2C6. Antihistamin ini dapat menginhibisi pelepasan mediator inflamasi oleh sel mast." Sirup ebastin 5 mg dan 10 mg yang diberikan pada anak-anak usia 6-12 tahun menghambat pelepasan histamin sekitar 28 jam, sehingga diusulkan cukup pemberian sekali sehari pada anak-anak.'2. — - Fexofenadin Tablet fexofenadin pertama kali diperkenalkan di Amerika Serikat pada tahun 1996. Saat ini di Amerika Serikat, fexofenadin tersedia dalam bentuk generik tetapi masih memerlukan resep. Fexofenadin, metabolit aktif utama terfenadin, memiliki aktivitas antagonis selektif reseptor HI perifer dan tidak melewati sawar darah otak.!” Fexofenadin memiliki onset kerja sekitar 60 menit. Tidak seperti loratadin atau Cetirizin, fexofenadin benar-benar nonsedating, menunjukkan tidak ada peningkatan dosis terkait sedasi, bahkan pada dosis setinggi 360 mg / hari. Efek dari fexofenadin pada dosis 120, 180, dan 240 mg dievaluasi dalam enam pasien Hasil penelitian menunjukkan tidak ada perubahan dalam kinerja atau kantuk dengan dosis fexofenadin pada setiap titik waktu. Pengujian kognitif dengan fexofenadin mirip dengan plasebo.'” Fexofenadin ditoleransi_ baik pada dosis yang direkomendasikan. Dimetabolisme melalui CYP3A4 pada metabolit aktif fexofenadin, Dieliminasi pada feses setelah diekskresi pada traktus biliaris tanpa perubahan metabolik Bebas dari efek sedatif meskipun melebihi dosis terapeutik. Efek samping rendah, meski demikian dilaporkan adanya sakit kepala. Diyji pada anak grep usia 2 hingga 5 tabun dan 6 Bulan hingga 2 tahun, dan telah didokumentasikan keamanannya. Bioavailabilitas fexcfenadin dapat diubah oleh karena konsumsi jus anggur secara simultan (absorpsi obat berkurang sampai 30%).°7"! Jus buah lainnya, seperti jeruk dan apel, telah dilaporkan mengurangi bioavailabilitas fexofenadin. Dalam penelitian lain, penggunaan bersama rifampisin dapat mengakibatkan bioavailabilitas fexofenadin menurun 2! u4Fexofenadin mengalami metabolisme hepatik minimal, tetapi masih dapat ‘meningkatkan konsentrasi bila diberikan bersamaan dengan eritromisin dan ketoconazole. Ketika fexofenadin dan magnesium atau aluminium antasida diberikan dalam waktu 15 menit dari satu sama lain, konsentrasi plasma dari fexofenadin menurun secara substansial. 7” ~. .. a Cetirizin dan levocetirizin Cetirizin telah tersedia di Amerika Serikat sebagai obat yang dapat diresepkan sejak tahun 1996. Cetirizin adalah metabolit utama hydroxyzin, antihistamin generasi pertama. Seperti antihistamin lain efek utama cetirizin dimediasi oleh penghambatan selektif reseptor HI perifer.'? Cetirizin cepat diserap dengan konsentrasi maksimum dalam waktu | jam dari pemberian oral." Cetirizin dengan sedasi yang lebih sedikit dibandingkan AHI generasi pertama dan bersifat non-kardiotoksik. Dieliminasi pada urin. Eliminasi waktu paruh cetirizin bervariasi sesuai usia. Pada anak usia 8-10 tahun, waktu paruhnya sekitar 7 jam (mirip dengan usia dewasa berkisar 7,4-8,6 jam). Pada bayi dengan usia rata-rata 12.3 bulan, waktu paruhnya lebih cepat dan kisarannya bervariasi dari 0,8 hingga 6,5 jam (titik tengah 3,1 jam). Meskipun bayi memiliki waktu paruh yang lebih pendek dibandingkan pada anak dan dewasa, responnya secara adekuat bertahan hingga 12 jam.°”"? Cetirizin tidak substansial dimetabolisme oleh hati dan karena itu tidak memiliki banyak interaksi obat-obat yang signifikan secara Klinis. Sebagai substrat CYP3A4, konsentrasi yang lebih tinggi dari cetirizin bisa akibat dari pemberian bersamaan depresan SSP, antikolinergik atau teofilin. Pada 400 mg dosis teofilin menyebabkah penurunan clearance cetirizin, tetapi efek dari dosis yang lebih besar belum dijelaskan. Tidak ada interaksi cbat dilaporkan dengan Penggunaan bersama dari cetirizin dan azitromisin, pseudoefedrin, ketokonazol atau eritromisin.”” Studi dari Zarly Treatment of Atopik Child (ETAC) melaporkan bahwa 18 bulan pengobatan dengan cetirizin pada pasien anak atopik secara signifikan mengurangi gejala atopik.*! 15Efek samping cetirizin pernah dilaporkan pada usia anak 6-11 tahun adalah nyeri abdomen dan sedasi. Memori, perhatian, dan penampilan pekerjaan tidak dipengaruhi pada pemberian levocetirizin. Dilaporkan bahwa pada anak dengan dermatitis atopik menggunakan Cetirizin jangka panjang, tidak ditemukan efek samping selama belajar.' Dilaporkan seorang anak 18 bulan, berat badan 13 kg, yang minum sekitar 18 mi sirup cetirizin, sesuai dengan dosis 180 mg, sckitar 50 kali dosis yang ianjurkan, Balita ini mentoleransi overdosis dengan hampir tidak ada komplikasi Meski demikian kasus tunggal ini tidak membuktikan kerugian overdosis AHI generasi kedua, terdapat 6 kasus dramatis overdosis pada cetirizin dan satu kasus Joratadin pada anak-anak. Memang profil keainanan keseluruhan dari AHI generasi kedua serupa dengan placebo. Telah dikonfirmasi dalam double-blind, placebo-controlled, studi acak terhadap ceti in, loratadin dan levoCetirizin sampai 12-18 bulan.'* Sebuah double-blind, placebo-controlied, studi acak \ainnya, pada anak- anak, usia 7-14 tahun, menunjukkan cetirizin memiliki sifat obat penenang, Cetirizin juga dilaporkan memiliki efek yang merugikan pada kemampuan mengemudi dan efek sedatif dari visual analog scale dan aktivitas psikomotor. Sedasi dilaporkan pada lebih dari 14% dari mereka yang memakai Cetirizin, 10 mg / hari. Dibandingkan dengan loratadin, cetirizin telah terbukti berhubungan dengan peningkatan mengantuk dan kurang motivasi untuk melakukan aktivitas selama bekerja, Dalam skala pengujian psikomotor dan sedasi, cetirizin lebih merusak dibandingkan fexofenadin."” Dalam suatu studi, mengungkapkan bahwa pengobatan AHI generasi kedua seperti cetirizin dan loratadin membantu_menghilangkan gatal pada dermatitis atopik.7?> Studi Klinis yang telah dipublikasi setelah metaanalisis tersebut, cetirizin mengurangi durasi dan jumlah pengobatan dengan kortikoid topikal yang digunakan pada anak-anak dengan dermatitis atopik berat berdasarkan indeks scoRAD?* 16Antihistamin H1 merupakan terapi lini pertama untuk urtikaria akut dan kronik, efektif menghilangkan gejala:.Pada penelitian prospektif, acak, double blind, placebo-controlled selama 4 bulan; anak-anak yang berisiko terhadap urtikaria diberikan cetirizin dan mengalami episode urtikaria lebih sedikit secara signifikan dibandingkan plasebo °7*> ee ‘Untuk urtikaria kronik pada pasien anak usia lebih dari 2 tahun hanya disetujui penggunaan cetirizin, loratadin, dan desloratadin. Sementara ebastin dan Jevocetirizin diperbolehkan untuk anak usia lebih dari 6 tahun,”2° Sedasi di malam hari dengan hyroxyzin, kombinasi dengan penggunaan di siang hari dengan AH1 nonsedasi merupakan terapi yang efektif dan aman untuk dewasa dan anak-anak.’* . KESIMPULAN Penggunaan AHI pada anak-anak memberikan efikasi yang baik pada berbagai penyakit alergik. Generasi kedua memiliki profil lebih aman dibandingkan generasi pertama. Penggunaan antihistamin secara tepat guna dan ‘memperhitungkan interaksi, intoksikasi, maupun efek samping yang dapat terjadi; utamanya pada pediatrik. DAFTAR PUSTAKA 1. Church DS, Church MK, Pharmacology of Antihistamines, WAO J 2011; 4:522-7 Chae KM, Tharp MD. Use and Safety of Antihistamines in Children. Dermatologic therapy 2000, 13:p.374-83 3. Vivian P. Hemandez-Trujillo M, Phil Lieberman M. Antihistamines. In: Phil Lieberman M, John A. Anderson M, editors. Allergic Diseascs Diagnosis ‘and Treatment. third ed. New Jersey: Humana Press; 2007. p 319-34 4 Wood RA. Antihistamines. In: Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BA, Peller AS, Leffell DJ, editors. Fitzpatrick's Dermatology General in Medicine. seventh ed. New York: Me Graw Hill; 2012. p. 3928-39 5. Triestianawati W, Bramono K. Antihistamin Pada Kelainan Kulit, MDVI1998;25. uw12 1 18, 19, 20 Motala C. HI antihistamines in Allergic Disease. Current Allergy & Clinical Immunology. 200922. : Ei-Ghoneimy DH. Antihistamines in pediatric allergy. Fyypt J Pediatr Allergy Immunol. 2012,10°3-12. F. Estelle R Simons M. Advances in H-Antihistamines, N Eng] J Med200$;18. Potter P. Effectiveness and safety of newgeneration antihistamines in allergenic thinitis and urticaria, SA Fam Pract 2008:24-8 Pohan SS. Mekanisme Antihistamin pada Pengobatan Penyakit Alergik: Blokade Reseptor-Penghambatan Aktivasi Reseptor. Maj Kedokt Indon, 2007;57.113-7. Canonica GW, Blaiss M. Antihistaminic, Anti-Inflammatory, and Antillergic Properties of the Nonsedating Second-Generation Antihistamine Desloratadine: A Review of the Evidence, WAO Journal. 2011:47-53. Criado PR, Criado RFJ, Maruta CW, Filho C4AM. Histamine, histamine receptors and antihistamines: new concepts. An Bras Dermarol. 2010:195-210, Eick APT, Blumer JL, Reed MD. Safety of Antihistamines in Children. Drug Safety 2001;24:119-47, Yasuhara A, Ochi A, Harada Y eta Infantile spasm associated with a histamine Hi antagonist. Neuroperdiatriks 1998;29:320-1 Yamashita Y, Isagai T, Seki Y et al. West syndrome associated with administration of ahistamine Hl antagonist, oxatomide: Kurume Med J 2004;51:273-5 Shimojo N. Safety of antihistamines in children: need for approval of new secondgeneration antihistamines for young children in Japan, Clinical & Experimental Allergy Reviews. 2012;12:27-20. Church MK, Maurer M, Simons FER, Bindslev-Jensen C, Cauwenberge Pv, Bousquet J, et al. Risk of first-generation Hl-antihistamines: a GA2LEN position paper. John Wiley & Sons A'S. 2010. Simons FER, Simons KJ. HI Antihistamines Current Status and Future Directions. WAO Journal. 2008:145-55, Baneyji A, Long AA, Camargo CA. Diphenhydramine versus nonsedating antihistamines for acute allergic reactions: A literature review. Allergy and Asthma Proceedings. 2007.28:418-26 Ferrer M, Morais-Almeida Mr, Guizova M, Khanferyan R. Evaluation of Treatment Satisfaction in Children with Allergic Disease Treated with an Antihistamine. Clin Drag Investig, 2010,20:15-34. 1821. Phan H, Moeller ML, Nahata MC. Treatment of Allergic Rhinitis in Infants and Children Efficacy and Safety of Second-Generation Antihistamines and the Leukotriene Receptor Antagonist Montelukast. Drugs, 2009:2541-76. 22, Benedictis FMd, Benedictis Dd, Canonica GW. New oral Hil antihistamines in children: facts and unmeet needs. Journal compilation 2008,;63:1395-404, 23, Buddenkotte J, Maurer M, Steinhoff M. Histamine and Antihistamines in Atopic Dermatitis. In: Thurmond RL, editor. Histamine in Inflammation. San Francisco: Landes Bioscience and Springer Science Business Media ; 2010, 24. Zuberbier T. A Summary of the New Intemational EAACUGA2LEN/EDF/WAO, ‘Guidelines in Urticaria, WAO Journal, 2012:s1-s5. 25. Mosidi T, Wong L, Jessop S. Acute Urticaria In Infancy. Current Allergy & Clinical Immunol, 2008;21-184-6, : 26. Skidgel RA, Erdos EG. Histamine, Bradykinin, and Their Antagonist. In: Brunton LL, editor. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Therapeutic. eleventh ed. California: McGraw-Hill 2006. 19aud ‘snepaty ape aud ‘W rundyemas3p'z yf nex soroe ny auctor 0 ‘egeyerme su yoduopy a, ss aresse yep coe" soozunyfBoday ou ua‘tSseW wMISeN “YMA Jor ‘sep HeA WL may ona Pps £ fepye ym>qrzaq uesepe-ueseye uesuap 3nfue] sasosdyp esIq TEL, anfuey sosoudsp essa [A ] eupayp yur esypadyp Sued yepuyy ede, RepRUOPY91oz UNyey opoeu9q, Suepig wrejea YUL eyed ee AUOISIS TH UIE pach epEed rey wereyssoy mint] Buepeq wreyeP ses9q_ MAND LURE 3 MMSE uerey—S!y, Muu uouaedeq, qe eprey soozynp bday ony pensas Sued trey (,) 19>, weyiqion unyey wep yquouad ‘Sumprsosd /mynq NAST 2yquey ung ep weIN eurepeyy"oN TOA TEUM{ NSSI Hep EULER (dox8uay unsnsiay) sxtmuad ered eure, (Buyprsod neyo moyng urepep gea eArey RAM) TAPAS () wenousd wesodey/myng /peural foynre Impnf (Quenqauad uezode] /Buspisoad /nyyng /eumn{ Kzoy}sodax yeureyy uquo eusnt yeureyy (yer eXrey ynsnSuad ypjo is7p) ye eA SENBUOPT TV Suopig wreyep (.) 9/11/21 seme ‘wosnan{ "po (2098 edu) deySuo7 owen, (enuy edtey non Suad yaqo ysyp) msnBued seUePL TV (insnSuod yoyo xHOP) SVALLNIAL "V HVINT VAUVHISVOTIVA UVEr] e8Suny nyeHI9q, soozwn-yf Godoy any reves eps] «eo: opreura-fos veant4, sepres eps [] eT] s rsuays1su0oy, yeuopeuraur yeurn| exes ryRUSWAU YepH UNUIEU gad RuseY eseyeg UTEPEP sTIRIP BuLA yer yeurN{ : gy sseypanqesay qepn TeUOIsEN TeusnY + 25 {voc eped sopunay euorseuay eseyegrOg TeUOISEN TeUIN = > {vod eped sopuiay esauopuy eseyeqiog [eUoIseN [eUINS => |: }g'0U ueSuap yseypanqesay yeuoyseu [eusN{ = Ps snonusado ‘IAVD ‘I¥Od PUFA} FeuORPUsOHLE PUAN =e sseqndaog yeuoreusoyut aseqeyep eped YapuTsm TeuoIseUsDHUT eUAN, zy siaynay wosmioyy, Hep zope 3eRUT Mey eOaO sO #0 »O «OD aD oO lg iseyndarog yeuorseusoqur peurn{ |: wesere “prea yep] nea + ueseye ‘prea epa [] Adooov0s [] sseererrenneps, [J prea. Cast: 108 () euorseyy CW rewoyseusayuy + suas uesere “prea yep ((] prea [7 Nsst use (]: reum(zra Suprsog/omna Lea UPN a, ((Sosiad >yey0y eped ueaajax Sued jseur0zuy soquiow neye/uep ,\, Tuejus> 1oqUIOUI LOWepHTeA) UDMISaSY “A.yemye ye eps ‘oqetond seep wep 9} soozunbadoroiy iS cnteseweend yea [_] eppey /SO-UE ISEHS + eped ueynurayp ueyemm{e 4ePH2y qemye [_)}: weynfns eamqy PTL = eyes oteuz9q yea Aommqysitort peg ‘epued 1s jana epyey “uyey Buwzo sere Td : yprepe eXupodoey ‘uereS8ueyad epe Ef epe reps B+ ena ueresfuepa £7 eprey ePB x qu UO> EMSs epyey ensos TEP yensas [7] + ssuayaduroy yensag eps PR ed [7] + sstaeyepindures yensog = (diyszoyzno) wesyynuadsy zoey eped uerensay 77d — : epjeyepe epeyepa [A] + npn uedunwioy 17d (e102 ‘HA wing) wosog reuE|sBuny woREge[/iwASuOg WETEURY Vd TeUO|seIado wewopad ped noeBudKU (,):3°>1Lampiran 8 oy LEMBAR HASIL PENILATAN SEJAWAT SEBIDANG ATAU PEER REVIEW KARYA ILMIAH : MAKALAH ‘Judul Makalah (paper); Henoch-Schonlein (HSP) Treated With Corticosteroids and Cyclophosphamide Jumlah penulis 1 (satu) orang Status Pengusul Pertama Identitas Makalah a.Nama_Makalah ‘ b. ISBN/ISSN : ©. Tahun terbit, tempat pelaksanaan _; 20-22 October 2016/Kathandu, Nepal d. Penerbitiorginiser 2" icd 2016 International Confrence of Dermatology & Xillth National Conferene ¢. Alamat Repository PT/web Prisiding : - g. Terindeks di (jika ada) - Kategori Makalah Tmiah :(__] Makalah Forum IImiah Internasional (beri V pada kolom yang tepat) [~] Makalah Forum Ilmiah Nasional _Hsil Penilaian Peer Review: Nilai Maksimal Makalah 5x100% = 5 Nilai Akhir Komponen Yang dinila Tnternasional ‘Nasional yang di a oleh Ge aKelengkapan unsur isi Artikel (10%) A 2¢ b-Ruang lingkup dan kedalaman_pembahasan (30%) Ww, A Kecukupan dan kemutakhiran data/informasi dan 2 Zy Metodologi 30% 4 .Kelengkapan unsur dan kualitas terbitan /prosiding (30%) Da 7.38 y =e Tos-(100%) WK SPS Nilai pengusul Catatan penilaian paper oleh reviewer Makassar, 19 Januari 2017 Reviewer 1 Prof:Dr.drSuryani As’adM.Sc.,Sp.GK NIP, 19600504 196601 2.002 Unit Kerja: Fakultas kedokteran