Role of CYP2C9 polymorphism in Epilepsy

Phenytoin (5,5-Diphenylhydantoin) is an anticonvulsant drug. Phenytoin is

oxidized by

CYP2C9 and to a minor extent by CYP2C19. In patients having variant allele

CYP2C9*3/*3 or 6* 4- to 5-times increase in phenytoin AUCs was observed

(Kidd et al.,

1999)

. White patients on normal dose who had plasma concentrations within

the therapeutic range, if at least one CYP2C9*2 or *3 allele present it

lowered their mean dose requirement by one third .

ref:Zhou, S.F., Zhou, W.Z., Huang, M. (2009).Polymorphisms of human

cytochrome P450 2C9 and the functional relevance. Online first

Role of CYP2C9 polymorphism in Hyperlipidemia

Statins like fluvastatin are the commonly used HMG-CoA reductase inhibitors

used to lower cholesterol. Statins are metabolized by hydroxylation by

CYP2C9 and also by CYP3A4. Statins interact with CYP3A inhibitor causing

drug interaction. Fluvastatin inhibits CYP2C9 at lower concentrations both in

vitro and in vivo .

ref:Fischer, V., et al.(1999). The 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A

reductase inhibitor fluvastatin: effect on human cytochrome P450 and

implications for metabolic drug interactions. Drug Metab. Dispos. Vol

27,p 410–416.
The variant genotype CYP2C9*3/*3 was associated with 3-times increased

concentrations of the active fluvastatin than the wild-type in healthy

subjects, while individuals carrying the CYP2C9*1/*3 and *2/*3 genotypes

had intermediate concentrations .

ref:Kirchheiner, J., et al.(2003). Influence of CYP2C9 polymorphisms on the

pharmacokinetics and cholesterol-lowering activity of (−)-3S,5R-

fluvastatin and (+)-3R,5S-fluvastatin in healthy volunteers. Clin.

Pharmacol. Ther. Vol 74,p 186–194.

Role of CYP2C9 polymorphism in Thrombotic diseases

Warfarin is used in the treatment of thrombotic complications such as deep

vein thrombosis, myocardial infarct, atrial fibrillation and stroke .

ref:Bovill, E.G., Fung, M., Cushman, M., (2004). Vitamin K and oral
anticoagulation: thought for food. Am. Journal of Medicine. Vol 116,p

711–713.

.anticoagulant activity of Warfarin and other coumarin are due to

inhibition of the enzymatic activity of vitamin K1 2,3-epoxide reductase

complex 1 (VKORC1)

ref:Goodstadt, L., Ponting, C.P., (2004). Vitamin K epoxide reductase:

homology, active site and catalytic mechanism. Trends Biochem. Sci.

Vol 29,p 289–292

S-warfarin is metabolized by CYP2C9 by hydroxylation and has a narrow

therapeutic index .

ref:Zhou, S.F., Zhou, W.Z., Huang, M. (2009).Polymorphisms of human

cytochrome P450 2C9 and the functional relevance. Online first
Slow hydroxylation of S-warfarin is due to mutant alleles of the CYP2C9 (Lal

et al., 2006).Homozygous patients with variant CYP2C9*3 allele exhibited a

reduction of 90% in the elimination of S-warfarin as compared to patients

who were homozygous for the wild-type allele (Takahashi, 2001). Reduction

in elimination of a low therapeutic index drug such as warfarin can cause

serious clinical complications. Patients with such polymorphisms have 4-

times high risk of bleeding complications, than a normal patient (Gage et al.,

2008).

By pharmacogenetic testing of CYP2C9 metabolism we could identify the

patients who are at a higher risk of haemorrhage (Zhou, 2009).

Cytochrome P4502C19
In humans, metabolism of clinically available mephenytoin is stereospecific.

(Kupfer,1984) Out of the two enantiomers of Mephenytoin, R enantiomer is

metabolized by CYP3A4 and is demethylated to nirvanol while S enantiomer

is hydroxylated by CYP2C19 (Kupfer,1984). Polymorphism in CYP2C19 which

metabolizes S enantiomers results in two phenotypes – Extensive

metabolizers (EM) and Poor metabolizers (PM) (Kupfer,1984).

Proton pump inhibitors are metabolized by CYP2C19 and a few PPI’s are

omeprazole, lansoprazole, pantoprazole, and rabeprazole. (Andersson,1996).

Rabeprazole showed a very small difference in its AUC values for Poor

metabolizers and for Extensive metabolizers as compared to the other 3

PPI’s. Indicating no significant effect of CYP2C19 polymorphism on

disposition of Rabeprazole (Andersson,1996). The most affected by CYP2C19

polymorphism was omeprazole in which PMs showed 20 times more AUC

value than EMs followed by pantoprazole and iansoprazole and least affected
was rabeprazole. PPIs on repeated doses showed increased acid suppression

which is positive relationship between polymorphism and pharmacological

effect (Ishizaki, 2002).

Study conducted by Furuta et al. (Furuta,1998) showed that genotyping of

CYP2C19 helps in predicting susceptibility to and eradication of Helicobacter

pylori infection and it can also enhance peptic ulcer healing by giving

individualized therapy (Ishizaki, 2002).

From the above facts, we can suggest that doing genotyping for CYP2C19 is

important in terms of efficacy and toxicity of drugs for patients suffering

from acid-related disease treatments.

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Website ref: www.scribd.com/.../Pharmacogenetics-

Polymorphism-and-Efficacy-of-Drugs

Many drugs can exist in more then one crystalline form & such crystalline
forms are referred to as polymorphs & the phenomena is reffered to as
polymorphism , Some examples of drugs which exhibit polymorphism
includes the following
Chloramphenicol palmitate (used for thyroid problems), Cortisone acetate,
methyl prednisol, tetracyclines, sulphonamides, barbiturates & griseofulvin
Various polymorphic forms of a drug have identical chemical structure but
different crystalline structures & they show different physical properties such
as Melting points, Solubility & Dissolution rates, As you know having the same
chemical structure doesn’t mean to have the same orientation in 3D shapes in
nature,These properties will have a direct effect on the absorption rate & hence
the bioavailibility of a drug, the arrangement of the internal packed molecules
of the drug determines if it is polymorphic or not, means it have a special
arrangement or not + if there is any solvent molecules (water for example as in
hydration or any other organic solvent as in solvation) if there is any of those
molecules or not
At a given temperature only one crystalline form of the different polymorphs
will show a highly stable organized & strongly bonded crystalls form, this is
referred as to the stable form, while the other crystal forms exhibit poorly
organized & weakly bonded crystal forms which will be reffered to the
Metastable forms
So the metastable form of the polymorphic drug as it shows a poorly organized
crystal form, which means weakly bonded also, will have a low melting point
& thus a higher solubility & high dissolution rate (as less energy is required to
break its bonds), While the stable form exhibits high melting point & low
solubility & dissolution rate (as being highly organized & strong bonded so
more energy is needed to break its bonds), Accordingly, in order to have high
dissolution rates & hence high absorption rates, that’s why the metastable form
of polymorphic drug might be always required & recommended over the stable
form from absorption point of view, so metastable form is almost the preffered
choice normally unless we need a sustain release of the drug which I’ll discuss
later in this article
Some examples of the influence of crystal form on the bioavailibility is as
the following

EXAMPLE 1
Chloramphenicol palmitate exists in polymorphs having a stable & metastable
forms, the metastable form of the drug if formulated as a suspension was
always found to have higher solubility, dissolution rate & absorption compared
to the stable form

EXAMPLE 2
Methylprednisolone exist as a metastable & stable form & if the drug is
formulated as a suspension for subcutaneous injection containing the 2
crystalline forms, then that means a sustained release of the drug can be
obtained where the metastable form (being highly soluble compared to the
stable form) can provide a rapid initial dose (loading dose), while the stable
form (being slowly dissolved) will provide the prolonged or sustained action
dose called the maintenance dose
please note the following plot graph but reject the names of the compounds and
concentrate on my explanation
please0100090000033ea9000000003b51000000001610000026060f002220574d464301000000
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In the past plotted graph (while forgetting the names of the compounds)
consider basically the following lines with blue, yellow & pink colours
It’s obvious that the blue colour dissolves more slowly then the pink one for
example because the concentration of any point of the blue dissolved drug is
lower (at the same time) compared to the pink one
The blue line can be considered the plot of a stable crystal form of a drug & the
pink one can be considered the plot of a high dissolved metastable form of the
same drug
Ref:

Principles of Gastro-Intestinal Drug Absorption Part 4

The Physio-Chemical factors effects on drug absorption part 2
Drug polymorphism & solvation effects

Peroral Drug Absorption

Clincal Pharmacy, Biopharmaceutics section
Done By Ismail Mortada
Web site ref: mortada8.maktoobblog.com/.../the-physio-chemical-factors-
effects-on-drug-absorption- part-2/ - Cached