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Farmacologia Integrativa da Inflamação: Asma
Joshua M. Galanter e Stephen Lazarus
Introdução
Caso
Fisiologia do Tônus do Músculo Liso das Vias Respiratórias e
Função Imune
Fisiologia da Contração do Músculo Liso das Vias Respiratórias
Função Imune nas Vias Respiratórias
Fisiopatologia da Asma
Asma como Doença Broncoconstritiva
Asma como Doença Inflamatória
Células TH2 e Origem da Asma
Plasmócitos, IgE, Mastócitos e Leucotrienos
Eosinófilos
Classes e Agentes Farmacológicos
Broncodilatadores
INTRODUÇÃO
A asma é uma doença crônica das vias respiratórias, caracteri-
zada por exacerbações intermitentes de doença aguda (cri-
ses de asma). Os sintomas de asma consistem em dispnéia
e sibilância, bem como produção de muco e tosse. A asma
é tanto uma doença pulmonar obstrutiva quanto uma doen-
ça inflamatória; o componente obstrutivo caracteriza-se
por broncoconstrição, enquanto o componente inflamatório
caracteriza-se por edema das vias respiratórias, hiperplasia
das células caliciformes, secreção de muco e infiltração por
uma ampla variedade de células imunes e inflamatórias, que
liberam diversas citocinas associadas. Embora a obstrução
das vias respiratórias seja, na maioria dos casos, reversível,
a asma, com o decorrer do tempo, pode causar remodelagem
das vias respiratórias e deterioração permanente da função
pulmonar.
Os medicamentos utilizados no tratamento da asma atuam
de duas maneiras: relaxamento do músculo liso brônquico ou
prevenção e tratamento da inflamação. Este capítulo considera
a asma como uma doença tanto broncoconstritiva quanto infla-
matória. Após discutir o controle fisiológico do tônus brônquico
e a função das vias imunes nas vias respiratórias, o capítulo
descreve a fisiopatologia da asma. A seguir, são discutidos os
tratamentos atuais, incluindo a farmacologia dos broncodilata-
dores e dos agentes antiinflamatórios.
Anticolinérgicos
Agonistas Beta-Adrenérgicos
Metilxantinas
Agentes Antiinflamatórios
Corticosteróides
Cromoglicatos
Agentes Modificadores da Via dos Leucotrienos
Anticorpos Anti-IgE
Liberação de Fármacos
Manejo Clínico da Asma
Conclusão e Perspectivas Futuras
Leituras Sugeridas
n Caso
Ahmad, um estudante de 14 anos de idade cursando a sexta série,
tem uma longa história de rinite alérgica. Foi diagnosticado pela
primeira vez com asma aos 6 anos. Ahmad joga futebol durante
o recreio, mas freqüentemente é obrigado a abandonar a partida,
devido à dificuldade em respirar. Vem enfrentando problemas na
escola, devido às suas freqüentes faltas motivadas pelas exacerba-
ções da asma. Quando a asma foi diagnosticada pela primeira vez,
o médico prescreveu teofilina, um comprimido duas vezes ao dia.
Desde então Ahmad continua tomando a sua medicação. Algumas
vezes, ele também se auto-administra um medicamento inalado
contendo epinefrina, embora, depois disso, tenha alguma dificulda-
de em se concentrar pelo fato de sentir-se “muito nervoso”.
Em casa, Ahmad acorda muitas vezes com tosse e sensação
de constrição no tórax. Os sintomas aparecem quando Ahmad fica
exposto a gatos ou a fumaça de cigarro. Uma noite, sofre uma grave
crise de asma, que ele não consegue controlar com o spray de
epinefrina aerossolizado. Ahmad é levado à emergência do hospital
local. Descreve a sensação de um grande homem estar sentado
sobre o seu tórax, enquanto está tentando respirar por um estreito
canudo. Apresenta tosse incessante, com escarro espesso e claro.
O exame do tórax é notável pela presença de sibilos expiratórios
bilaterais e fase expiratória prolongada. Os exames de laboratório
revelam uma contagem total de leucócitos normal (8.200 células/
␮L), porém com excesso de eosinófilos (9%).
O médico que o atende dá a Ahmad salbutamol, um broncodi-
latador administrado na forma de aerossol nebulizado. A sibilância
melhora, porém Ahmad também apresenta tremor e batimentos
772 | Capítulo Quarenta e Seis
rápidos do coração. A seguir, o médico administra uma infusão
intravenosa de hidrocortisona, um glicocorticóide, para tratar a
inflamação das vias respiratórias. A cada 2 horas, Ahmad recebe
salbutamol por nebulizador.
No final da noite, Ahmad sente que ele voltou a respirar confor-
tavelmente. Ao receber alta da emergência, a sua mãe recebe uma
prescrição de um medicamento esteróide inalado, a fluticasona.
Ahmad é instruído a utilizar o inalador de fluticasona duas vezes
ao dia, bem como um inalador de salbutamol para substituir o
spray de epinefrina. Com esses novos medicamentos, Ahmad tem
menos crises de asma, embora continue acordando várias noites
durante a semana com sintomas de asma. Ahmad utiliza o inalador
de salbutamol várias vezes ao dia para aliviar a tosse e a sibilância.
Constata que o spray de esteróide irrita sua garganta, e ele não está
levando o uso da medicação tão a sério como deveria.
Naquele mesmo ano, durante um checkup, o novo médico de
Ahmad recomenda a interrupção dos comprimidos de teofilina e
prescreve, em seu lugar, um inalador de combinação contendo
fluticasona e salmeterol, um broncodilatador de ação longa. Acon-
selha também Ahmad a utilizar o inalador de salbutamol quando
necessário. Com esse novo esquema, Ahmad finalmente percebe
que a asma está sob controle e que ele consegue jogar futebol e
ter um melhor desempenho na escola.
QUESTÕES
n 1. Por que Ahmad desenvolveu asma?
n 2. Por que a epinefrina causou ansiedade? Por que o salbuta-
mol produziu menos efeitos adversos?
n 3. Como a teofilina atua, e por que o novo médico de Ahmad
interrompeu o seu uso?
n 4. Por que a fluticasona causou irritação local da garganta, e o
que Ahmad poderia fazer para evitar esse efeito indesejá-
vel?
n 5. Por que os medicamentos para asma são, em sua maioria,
administrados por via pulmonar, e não na forma de compri-
midos?
FISIOLOGIA DO TÔNUS DO MÚSCULO LISO DAS
VIAS RESPIRATÓRIAS E FUNÇÃO IMUNE
Como a asma envolve uma disfunção nas vias respiratórias que
regulam tanto o tônus do músculo liso quanto a função imune
nas vias respiratórias, é importante rever a fisiologia normal
desses sistemas antes de considerar a fisiopatologia da asma.
FISIOLOGIA DA CONTRAÇÃO DO MÚSCULO LISO
DAS VIAS RESPIRATÓRIAS
Conforme discutido no Cap. 7, as respostas involuntárias do
músculo liso são reguladas pelo sistema nervoso autônomo.
Nas vias respiratórias, o tônus simpático (adrenérgico) produz
broncodilatação, enquanto o tônus parassimpático (colinérgi-
co) causa broncoconstrição. O tônus do músculo liso brônquico
também é regulado por fibras não-adrenérgicas não-colinér-
gicas (NANC), que inervam a árvore respiratória.
Os receptores adrenérgicos medeiam a inervação simpática
dos pulmões. As células musculares lisas das vias respiratórias
expressam receptores ␤2-adrenérgicos (e, em menor grau,
receptores ␤1-adrenérgicos). Os receptores ␤2-adrenérgicos são
ativados pela epinefrina, que é secretada pela medula supra-renal
e que produz broncodilatação. A epinefrina exógena foi uma
das primeiras farmacoterapias para a asma e ainda encontra-se
disponível em uma formulação de venda livre, que foi utilizada
por Ahmad. Os agonistas adrenérgicos ␤2-seletivos mais novos,
como o salbutamol posteriormente prescrito para Ahmad, são
considerados, hoje em dia, como broncodilatadores de primeira
linha para o tratamento dos sintomas asmáticos agudos.
O nervo vago fornece a inervação parassimpática dos pul-
mões. As células musculares lisas das vias respiratórias expres-
sam receptores muscarínicos, particularmente o subtipo M3
excitatório de receptores muscarínicos. Com a estimulação da
acetilcolina liberada pelos neurônios pós-ganglionares paras-
simpáticos, esses receptores induzem broncoconstrição. Os
neurônios parassimpáticos atuam de modo predominante para
manter o tônus muscular liso, e os agentes anticolinérgicos
podem causar broncorrelaxamento. Esses agentes são utilizados
primariamente no tratamento da doença pulmonar obstrutiva
crônica (ver Boxe 46.1), mas também podem ser prescritos para
as crises agudas de asma, ou quando os agonistas adrenérgicos
␤2-seletivos estão contra-indicados.
As fibras NANC estão primariamente sob controle parassim-
pático, mas não liberam norepinefrina nem acetilcolina. Além
disso, as fibras NANC podem ser estimuladoras (causando
broncoconstrição) ou inibidoras (provocando broncodilatação).
As fibras NANC liberam neuropeptídios, incluindo neurocini-
na A, peptídio relacionado com o gene da calcitonina, subs-
tância P, bradicinina, taquicinina e neuropeptídio Y, que
são, todos eles, broncoconstritores, bem como óxido nítrico
(NO) e polipeptídio intestinal vasoativo (VIP), que causam
broncorrelaxamento. Embora ainda não se tenha desenvolvi-
do nenhum agente farmacológico capaz de utilizar o sistema
NANC, o óxido nítrico constitui um marcador da intensidade
da inflamação das vias respiratórias, e a determinação do NO
tem sido utilizada para avaliar a gravidade da asma e, conse-
qüentemente, titular o tratamento.
FUNÇÃO IMUNE NAS VIAS RESPIRATÓRIAS
Conforme descrito no Cap. 40, os linfócitos T desempenham
um papel essencial no controle da resposta imune. Os linfócitos
T são divididos em células TC (citotóxicas) CD8+, que atuam
como mediadores da imunidade adaptativa celular, e em célu-
las TH (auxiliares) CD4+, que regulam as respostas imunes
adaptativas. As células TH são ainda subdivididas em células
TH1 e TH2, com base nas citocinas que produzem. As células
TH1, que produzem interferona-␥, IL-2 e TNF-␣, orientam a
resposta imune para uma resposta celular envolvendo as células
TH e TC. As células TH2, que produzem IL-4, IL-5, IL-6, IL-9
e IL-13, orientam a resposta imune para uma resposta humoral,
baseada na produção de anticorpos pelas células B. Como as
citocinas produzidas pelas células TH1 e pelas células TH2 são
mutuamente inibitórias, qualquer estímulo imune irá induzir
predominantemente uma das respostas (Fig. 46.1).
Todos os indivíduos inalam constantemente alérgenos do
ambiente, como pêlos de gato, pólen, ácaros da poeira e inúme-
ros outros antígenos. Esses alérgenos são fagocitados por células
apresentadoras de antígeno que revestem as vias respiratórias.
Em geral, os antígenos são ignorados pelas células TH e induzem
apenas um baixo nível de anticorpos IgG e uma resposta modera-
da das células TH1 mediada pela interferona-␥. Em contrapartida,
uma resposta exagerada das células TH2 freqüentemente predo-
mina na asma, gerando a inflamação característica e a hiper-res-
ponsividade brônquica típica da doença (Fig. 46.1).

BOXE 46.1 Farmacologia da Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica
A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) descreve um
espectro de distúrbios que resulta em doença pulmonar obstrutiva.
Ao contrário da asma, a DPOC geralmente não é reversível. A
DPOC é causada por uma resposta inflamatória anormal a uma
agressão ambiental inalada. Em 90% dos casos, essa agressão
para os pulmões consiste na fumaça de tabaco. Do ponto de vista
clínico, a DPOC é dividida em duas doenças que freqüentemente
se superpõem: o enfisema e a bronquite crônica. O enfisema
pulmonar refere-se a um aumento alveolar causado pela destruição
das paredes alveolares, enquanto a bronquite crônica é um
diagnóstico clínico estabelecido com base na ocorrência de tosse
crônica durante 3 meses ou mais, por 2 anos consecutivos, que não
pode ser atribuída a outra causa.
A DPOC é causada por uma resposta anormal à inalação de
fumaça de tabaco ou outros agentes tóxicos. Ao contrário da
asma, em que os linfócitos T CD4+, os linfócitos B, os mastócitos
e os eosinófilos representam as principais células inflamatórias,
a resposta inflamatória à fumaça de tabaco é primariamente
neutrofílica e monocítica. A fumaça de tabaco estimula os
macrófagos alveolares residentes a produzir quimiocinas que atraem
os neutrófilos. Esses neutrófilos e macrófagos residentes liberam
proteinases, particularmente metaloproteinases da matriz. As
proteinases degradam a elastina, responsável pela retração elástica
dos alvéolos, bem como outras proteínas que compõem a matriz
que sustenta o parênquima pulmonar. Em conseqüência, ocorre
morte celular, devido ao comprometimento da fixação à matriz
degradada e às ações tóxicas das células inflamatórias. O resultado
consiste em degradação dos alvéolos que coalescem, formando o
aumento característico dos espaços aéreos típico do enfisema.
Ocorrem também aumentos na produção de muco e fibrose, embora
os mecanismos subjacentes desses fenômenos patológicos não
tenham sido bem caracterizados.
Embora seja tentador supor que a inflamação na DPOC poderia
ser controlada pelo uso de corticosteróides inalados, os esteróides
são, infelizmente, de benefício limitado nessa doença. A falta
de eficácia dos esteróides provavelmente resulta do fato de que
as células inflamatórias responsáveis pela DPOC consistem em
macrófagos e neutrófilos, que são menos responsivos do que
os linfócitos e eosinófilos às ações dos corticosteróides. Além
FISIOPATOLOGIA DA ASMA
A asma é doença complexa, caracterizada pela inflamação das
vias respiratórias, levando a uma hiper-responsividade das
vias respiratórias, que provoca broncoconstrição sintomática.
A manifestação clínica mais proeminente da asma consiste
em broncoconstrição, e uma abordagem mais fácil para com-
preender a doença destaca a contração do músculo liso das
vias respiratórias. Entretanto, em seu nível mais fundamen-
tal, a asma é uma doença inflamatória das vias respiratórias.
Conforme descrito detalhadamente adiante, o tratamento da
asma emprega tanto broncodilatadores quanto agentes antiin-
flamatórios.
Farmacologia Integrativa da Inflamação: Asma | 773
disso, a atividade da histona desacetilase encontra-se afetada na
DPOC, de modo que a inibição dos fatores de transcrição pró-
inflamatórios é limitada. Diversos estudos examinaram os efeitos
dos corticosteróides inalados sobre a função pulmonar da DPOC,
porém nenhum deles observou um benefício estatisticamente
significativo. Entretanto, foi constatado que os corticosteróides
inalados reduzem tanto a freqüência quanto a gravidade das
exacerbações agudas da DPOC. Por conseguinte, apesar de os
corticosteróides não serem rotineiramente recomendados para o
tratamento da DPOC, podem estar indicados para pacientes que
apresentam exacerbações graves e freqüentes.
Como os cisteinil leucotrienos, os mastócitos e a IgE não
desempenham nenhum papel na fisiopatologia da DPOC, os
tratamentos específicos direcionados para essas vias na asma não
são úteis na DPOC. É interessante assinalar que o leucotrieno
B4 é um potente fator quimiotático dos neutrófilos; embora se
pudesse esperar logicamente que o tratamento direcionado para esse
mediador iria desempenhar um papel na DPOC, os estudos clínicos
conduzidos sobre o antagonismo do LTB4 não demonstraram
nenhum benefício até o momento.
Os broncodilatadores produzem apenas uma melhora modesta
do fluxo aéreo em pacientes com DPOC. Todavia, até mesmo uma
pequena melhora do fluxo aéreo pode melhorar significativamente
os sintomas em pacientes com DPOC, particularmente naqueles
cujos pulmões se tornaram hiperinflados. A asma caracteriza-
se por crises agudas, enquanto a maioria dos pacientes com
DPOC apresenta dispnéia crônica, que se agrava aos esforços.
Por conseguinte, os agentes “de alívio” de ação curta são menos
benéficos do que os fármacos de ação longa na DPOC. Tanto os
agonistas ␤-adrenérgicos quanto os agentes anticolinérgicos inalados
provocam broncodilatação na DPOC. Entretanto, muitos pacientes
com DPOC apresentam coronariopatia concomitante, de modo que
os agentes anticolinérgicos podem ser preferidos nesse subgrupo de
pacientes. Há evidências de que os efeitos broncodilatadores dos
agonistas ␤ e agentes anticolinérgicos (e teofilina) são aditivos; por
conseguinte, os pacientes com DPOC grave podem beneficiar-se da
terapia de combinação, como salbutamol e ipratrópio.
ASMA COMO DOENÇA BRONCOCONSTRITIVA
A propensão das vias aéreas asmáticas a sofrer constrição em
resposta a uma ampla variedade de estímulos, incluindo alér-
genos, irritantes ambientais, exercício, ar frio e infecções, é
denominada hiper-responsividade. Dois aspectos da hiper-
responsividade das vias respiratórias separam a resposta asmáti-
ca a estímulos da resposta não-asmática: a hipersensibilidade
e a hiper-reatividade. A hipersensibilidade descreve uma res-
posta normal a níveis anormalmente baixos de estímulos, isto
é, as vias respiratórias dos asmáticos sofrem contração com
demasiada rapidez. A hiper-reatividade descreve uma resposta
exagerada a níveis normais ou altos de estímulos, isto é, as vias
respiratórias respondem muito vigorosamente. Na Fig. 46.2,
a hipersensibilidade descreve um deslocamento da curva de
774 | Capítulo Quarenta e Seis

Via respiratória Alérgeno

Epitélio da via respiratória

Célula caliciforme
Célula T virgem
Célula apresentadora de antígeno

CD4

IL-10, IL-4 IL-12

Linfócito TH2 Linfócito

ativado CD4 CD4 TH1 ativado

Citocinas TH2 IFN-γ

Mecanismos Baixo nível de resposta

independentes das da IgG
Eosinófilo (MBP, Plasmócito células inflamatórias (resposta fisiológica)
ECP, leucotrienos, Mastócito (IgE)
citocinas) (histamina,
leucotrienos,
citocinas)

Vasos sangüíneos

Glândula
Hiperplasia das
submucosa
células caliciformes
Edema da
via respiratória Epitélio
Fibrose
subepitelial
Cartilagem

Músculo liso
Hiper-responsividade
do músculo liso
Asma Via respiratória normal
(sem asma)

Fig. 46.1 Origem da resposta imune asmática. Nos indivíduos não-atópicos, os antígenos derivados de alérgenos são apresentados pelas células dendríticas
apresentadoras de antígeno para desencadear uma resposta das células TH1, que só produz um baixo nível de resposta fisiológica com predomínio da IgG.
Essa resposta não provoca inflamação nem broncoconstrição das vias respiratórias (à direita). A interferona-␥, produzida pelos linfócitos TH1, inibe a resposta
TH2. Nos indivíduos suscetíveis à asma, os antígenos derivados de alérgenos que são apresentados às células T CD4+ imaturas induzem a diferenciação dessas
células em linfócitos TH2 ativados. A seguir, os linfócitos TH2 liberam citocinas, que recrutam outras células inflamatórias para as vias respiratórias, incluindo
eosinófilos, mastócitos e células B produtoras de IgE, que desencadeiam uma resposta inflamatória. As células T também induzem diretamente uma resposta
asmática. O resultado final — hiper-responsividade das vias respiratórias, produção de muco pelas células caliciformes, edema das vias respiratórias, fibrose
subepitelial e broncoconstrição — constitui a resposta asmática (à esquerda).

estímulo-resposta para a esquerda, enquanto a hiper-reatividade
descreve um deslocamento para cima.
As causas da hiper-responsividade das vias respiratórias
na asma ainda não foram totalmente elucidadas. A resposta
hiper-reativa pode ser explicada pela hiperplasia e hipertrofia
do músculo liso das vias respiratórias, que surgem como parte
da resposta inflamatória. A resposta de hipersensibilidade pode
estar relacionada com a observação de que a quantidade e a
atividade da cinase da miosina de cadeia leve encontram-
se aumentadas no músculo liso brônquico de pacientes com
asma.
ASMA COMO DOENÇA INFLAMATÓRIA
Embora os sintomas primários da maioria dos pacientes asmáti-
cos sejam devidos à broncoconstrição, a causa subjacente da
asma consiste em inflamação alérgica das vias respiratórias.
O processo inflamatório é visível histologicamente na forma
de edema das vias respiratórias, hiperplasia das células cali-
ciformes, fibrose subepitelial, aumento da secreção de muco
e infiltração por uma variedade de células inflamatórias,
incluindo linfócitos TH2, células apresentadoras de antígeno,
plasmócitos, mastócitos, neutrófilos e eosinófilos (Fig. 46.1).
Numerosos mediadores inflamatórios e citocinas governam a
influência mútua entre essas células inflamatórias. Os agentes
antiinflamatórios, particularmente os corticosteróides, cons-
tituem a base do tratamento farmacológico da asma. Com a
elucidação mais detalhada da complexa fisiopatologia da asma,
serão desenvolvidos tratamentos mais específicos.
Células TH2 e Origem da Asma
Uma das teorias formuladas sugere que a asma (bem como outras
doenças alérgicas) é causada por um desequilíbrio celular, que
favorece os linfócitos TH2 em relação dos linfócitos TH1, e por
uma resposta humoral envolvendo reações intensas mediadas
pela IgE, em lugar de respostas da IgG de baixo nível. Os lin-
Resistência das vias respiratórias
Resposta asmática
(hiper-responsividade)
Hiper-reatividade
Hipersensibilidade
Resposta normal
Estímulo (por exemplo, metacolina)
Fig. 46.2 Hiper-responsividade das vias respiratórias na asma. Os
indivíduos não-asmáticos apresentam uma resposta de baixo nível a um
estímulo, que produz broncoconstrição leve ou nenhuma broncoconstrição em
doses normais a elevadas (resposta normal). O paciente asmático apresenta
vias respiratórias hiper-reativas, que exibem broncoconstrição exagerada com
baixas doses de estímulo (hiper-responsividade). Os dois componentes da
hiper-responsividade são a hipersensibilidade (uma resposta normal a doses
anormalmente baixas de um estímulo) e a hiper-reatividade (uma resposta
exagerada a doses normais a elevadas de um estímulo).
Farmacologia Integrativa da Inflamação: Asma | 775
fócitos TH2 contribuem para a asma através de três mecanismos.
Em primeiro lugar, em pacientes com predisposição hereditária
à atopia (do grego, que significa “fora do lugar”), um alérgeno
pode desencadear uma resposta de hipersensibilidade de tipo
I. Nos indivíduos normais (não-atópicos), o alérgeno é fagoci-
tado por células apresentadoras de antígeno, estimulando uma
resposta TH1 de baixo nível, que inclui a produção de quanti-
dades apropriadas de anticorpos IgG dirigidos contra o alérgeno.
Todavia, nos indivíduos atópicos, o mesmo alérgeno induz uma
forte resposta das células TH2, que inclui a produção de IL-4,
que induz as células B a produzir quantidades exageradas de
anticorpos IgE dirigidos contra o alérgeno (Fig. 46.1). Os anti-
corpos IgE ligam-se a receptores de IgE de alta afinidade nos
mastócitos, e a ligação cruzada dos receptores de IgE após reex-
posição ao alérgeno provoca desgranulação dos mastócitos (Fig.
46.2, ver adiante). No segundo mecanismo, as células TH2 podem
induzir diretamente uma reação de hipersensibilidade de tipo
IV através da produção de IL-13 (e, em menor grau, de IL-4).
Nas vias respiratórias, a IL-13 provoca hiperplasia das células
caliciformes, aumento da produção de muco e hiper-responsivi-
dade do músculo liso (Fig. 46.1). No terceiro mecanismo, os
linfócitos TH2 recrutam eosinófilos através da produção de IL-5,
bem como GM-CSF e IL-4. Essas citocinas induzem a prolifera-
ção e a liberação de eosinófilos da medula óssea e promovem
a sua sobrevida na circulação e nos tecidos. Como ocorre em
muitos pacientes com asma, Ahmad apresentou níveis circulantes
elevados de eosinófilos.
O que provoca o desequilíbrio entre os linfócitos TH1 e TH2
nos pacientes com asma? As razões exatas permanecem desco-
nhecidas, mas provavelmente envolvem efeitos ambientais nos
indivíduos geneticamente suscetíveis. Com base em estudos
epidemiológicos, sabe-se que as exposições à tuberculose, a
vírus como o do sarampo e da hepatite A, aos irmãos mais
velhos e a outras crianças que freqüentam creches, particular-
mente nos primeiros 6 meses de vida, estão associadas a uma
incidência diminuída de asma. Uma importante teoria sugere
que “o estilo de vida ocidental”, incluindo exposição diminuí-
da no início da vida a micróbios que desencadeiam respostas
dos linfócitos TH1, contribui para o desenvolvimento de asma
e outras doenças alérgicas em indivíduos suscetíveis. Embora
essa “hipótese de higiene” seja provavelmente demasiado sim-
plista para explicar a origem de uma doença complexa como a
asma, ela proporciona um modelo útil para analisar a doença,
bem como uma possível explicação para a acentuada elevação
da incidência da asma no hemisfério ocidental. É impossível
saber exatamente o que provocou a asma de Ahmad; entretanto,
o fato de que ele tinha rinite alérgica sugere que apresentava
uma predisposição atópica deflagrada por pêlos de gato e, pos-
sivelmente, outros antígenos.
Plasmócitos, IgE, Mastócitos e Leucotrienos
Conforme assinalado anteriormente, as respostas de hipersensi-
bilidade de tipo I mediadas pela IgE representam um mecanismo
pelo qual os alérgenos causam as manifestações patológicas e
clínicas da asma (Fig. 46.3). A resposta alérgica é desencadeada
quando uma célula dendrítica fagocita um alérgeno inalado. A
célula dendrítica apresenta o alérgeno processado às células TH2
e as ativa. As células TH2 ativadas ligam-se às células B através
de CD40 na sua superfície, ativando-as. As células TH2 ativadas
também geram IL-4 e IL-13, que induzem a transformação das
células B em plasmócitos produtores de IgE.
A IgE circula por um breve período na corrente sangüínea
antes de ligar-se a receptores de IgE de alta afinidade (Fc⑀RI)
776 | Capítulo Quarenta e Seis

Via respiratória

Epitélio da via respiratória

Alérgeno
Molécula MHC
da classe II
Ligação cruzada
Célula da IgE pelo alérgeno
apresentadora
TH2 de antígeno
Receptor IgE ligada à membrana
da célula T

Neutrofinas
Omalizumab Mastócito
IgE
Fator de liberação da IL-4
histamina, neuropeptídios IL-4
IL-5
IL-5

Plasmócito
IL-4

Neurônio
ECP Histamina,
leucotrienos,
fator de ativação
Mastócito Eosinófilo das plaquetas
IL-5

Neuropeptídios Histamina, MBP, ECP,

leucotrienos, leucotrienos, citocinas
citocinas

Reação asmática crônica Reação asmática aguda

Broncoconstrição
Broncoconstrição
Edema vasogênico
Hipersecreção de muco Edema das vias respiratórias
Inflamação crônica
Produção de muco
Remodelagem das
vias respiratórias

Fig. 46.3 A resposta alérgica na asma. A asma produz respostas inflamatórias agudas e crônicas nas vias respiratórias. As células apresentadoras de antígeno
fagocitam e processam alérgenos, apresentando os antígenos a células T CD4+. Essas células diferenciam-se em linfócitos TH2 produtores de citocinas. As
células TH2 liberam IL-4 e IL-5, que recrutam células B e eosinófilos, respectivamente. As células B diferenciam-se em plasmócitos produtores de IgE, e a IgE
liga-se aos receptores Fc⑀RI presentes nos mastócitos e em células apresentadoras de antígeno. Após reexposição ao alérgeno, ocorre ligação cruzada da IgE
ligada ao Fc⑀RI, induzindo a desgranulação do mastócito e a liberação de mediadores inflamatórios pré-formados e recém-produzidos — incluindo histamina,
cisteinil leucotrienos, fator de ativação das plaquetas e outras citocinas —, que provocam a reação asmática aguda. Cronicamente, as células TH2 e os mastócitos
produzem IL-5 circulante, que recruta os eosinófilos, e as células TH2 também liberam produtos que estimulam mastócitos e neurônios locais. Em seu conjunto,
os mediadores inflamatórios e as enzimas catabólicas produzidos pelos eosinófilos, mastócitos e neurônios provocam uma reação asmática crônica, caracterizada
por broncoconstrição, edema das vias respiratórias, hipersecreção de muco, inflamação crônica e remodelagem das vias respiratórias.
O omalizumab é um anticorpo monoclonal humanizado dirigido contra o domínio de ligação do Fc⑀RI na IgE. Ao impedir a ligação da IgE ao receptor de IgE
(Fc⑀RI) nos mastócitos, o omalizumab inibe a desgranulação dos mastócitos após reexposição ao alérgeno e, por conseguinte, modula a resposta alérgica aguda. O
omalizumab também infra-regula o Fc⑀RI sobre as células apresentadoras de antígeno, diminuindo o processamento do antígeno e a sua apresentação aos linfócitos
CD4+. Como o alérgeno induz a diferenciação de um menor número de células T imaturas em linfócitos TH2, a reação asmática crônica também é atenuada.

sobre os mastócitos. Após reexposição, o alérgeno liga-se à IgE
fixada aos mastócitos e estabelece ligações cruzadas entre os
receptores Fc⑀RI, ativando, assim, o mastócito. O mastócito ati-
vado sofre desgranulação, liberando mediadores inflamatórios
pré-formados. Essas moléculas incluem a histamina, enzimas
proteolíticas e certas citocinas (como o fator de ativação das
plaquetas). O mastócito ativado também libera ácido araqui-
dônico de sua membrana plasmática e produz leucotrienos e
prostaglandinas D2 (Fig. 46.4).
Agudamente, a desgranulação dos mastócitos provoca bron-
coconstrição e inflamação das vias respiratórias. A histamina,
que é liberada pelos mastócitos, promove extravasamento capi-
lar, resultando em edema das vias respiratórias. Os mastócitos
também liberam leucotrieno C4 (LTC4), que é subseqüentemen-
 Farmacologia Integrativa da Inflamação: Asma | 777

Núcleo Citosol Mastócito ou eosinófilo no início, é mais poderoso e duradouro que o dos mediadores
Prostaglandinas pré-formados. Os leucotrienos eram denominados substância
Aspirina
de reação lenta da anafilaxia (SRS-A) antes da identificação
Ciclo-oxigenase de suas verdadeiras estruturas.
PLA2
Ácido araquidônico Os mastócitos recrutam outras células inflamatórias através
Proteína de ativação da da liberação de quimiocinas e citocinas. Isso produz uma reação
5-lipoxigenase (FLAP) tardia, que se desenvolve dentro de 4 a 6 horas após a exposição
5-Lipoxigenase
a um alérgeno (Fig. 46.3). Os mastócitos também liberam trip-
Zileuton tase, uma protease que ativa os receptores presentes nas células
epiteliais e endoteliais, induzindo a expressão de moléculas de
Leucotrieno A4 adesão que atraem os eosinófilos e basófilos. A triptase também
é um mitógeno do músculo liso que provoca hiperplasia das
Leucotrieno C4 células musculares lisas das vias respiratórias e que contribui
Leucotrieno C4
sintase
para a hiper-responsividade das vias respiratórias. A produção
Epóxido
de IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, GM-CSF, interferona-␥ e TNF-␣
Transportador pelos mastócitos contribui para a inflamação crônica e a reação
hidrolase
asmática crônica. Por fim, os mastócitos liberam proteases e
Leucotrieno B4 Espaço proteoglicanos, que atuam sobre as estruturas de sustentação
extracelular das vias respiratórias, produzindo alterações crônicas nas vias
Leucotrieno C4 respiratórias (um processo também denominado remodelagem
das vias respiratórias). Ao contrário do componente reversível
Leucotrieno D4 da broncoconstrição, que caracteriza a reação asmática aguda,
a remodelagem das vias respiratórias induzida pela inflamação
Leucotrieno E4 crônica pode ser irreversível.

BLT1 CysLT1 Eosinófilos

Montelucaste
Zafirlucaste
Leucócito Vias respiratórias
Quimiotaxia
Constrição do músculo liso
Migração dos eosinófilos
Edema
Fig. 46.4 A via dos leucotrienos na asma. Os leucotrienos são alguns
dos broncoconstritores mais potentes conhecidos e constituem mediadores
importantes da inflamação nas vias respiratórias. Os fármacos que inibem a
produção de leucotrienos ou a sua ligação a receptores desempenham um
papel no tratamento da asma. Ocorre formação de leucotrienos quando o
ácido araquidônico é liberado do folheto interno da membrana plasmática
pela ação da fosfolipase A2 (PLA2) e convertido em leucotrieno A4 pela ação
da 5-lipoxigenase, após ativação desta última enzima pela proteína de ativação
da 5-lipoxigenase (FLAP). O leucotrieno A4 é convertido em leucotrieno
C4 pela ação da leucotrieno C4 sintase, e o leucotrieno C4 é transportado
para fora da célula. O leucotrieno C4 é convertido em leucotrieno D4 e, a
seguir, em leucotrieno E4; todos esses três cisteinil leucotrienos ligam-se a
receptores CysLT1 expressos nas células musculares lisas das vias respiratórias,
resultando em broncoconstrição e edema das vias respiratórias. O leucotrieno
A4 é convertido em leucotrieno B4 pela epóxido hidrolase nos mastócitos e
nos eosinófilos. O leucotrieno B4 é transportado para fora da célula e liga-
se a receptores BLT1 expressos nos leucócitos, resultando em quimiotaxia
e recrutamento dos leucócitos. A via dos leucotrienos pode ser inibida pelo
inibidor da 5-lipoxigenase, o zileuton, ou pelos antagonistas do receptor CysLT1,
o montelucaste e o zafirlucaste.
te convertido em LTD4 e LTE4 (ver Cap. 41). Esses três leuco-
trienos, denominados cisteinil leucotrienos, são fundamentais
na fisiopatologia da asma, visto que induzem broncoconstrição
acentuada. O leucotrieno D4 é 1.000 vezes mais potente do que
a histamina na produção de broncoconstrição. Os leucotrie-
nos também provocam hipersecreção de muco, extravasamento
capilar e edema vasogênico e recrutam células inflamatórias
adicionais. O efeito dos leucotrienos, apesar de ser mais lento
O principal papel fisiológico dos eosinófilos consiste em
defender o organismo contra infecções parasitárias. Os eosinó-
filos, que se originam na medula óssea, são estimulados pela
IL-3, IL-5 e pelo GM-CSF produzidos pelos linfócitos TH2 e
mastócitos. Os eosinófilos que circulam na corrente sangüínea
migram para as vias respiratórias, ligando-se a moléculas de
adesão específicas, particularmente VCAM-1, e seguindo um
trajeto ao longo de gradientes de quimiocinas para os locais
de inflamação. Uma vez recrutados nas vias respiratórias, os
eosinófilos desempenham um complexo papel multifuncional
na asma. Os eosinófilos ativados secretam grânulos citotóxicos,
que provocam lesão tecidual local e que induzem a remodela-
gem das vias respiratórias. Os eosinófilos também liberam cito-
cinas e quimiocinas, que recrutam outras células inflamatórias.
Por fim, essas células liberam mediadores lipídicos e neuro-
moduladores que afetam o tônus das vias respiratórias.
Os grânulos tóxicos dos eosinófilos contêm diversas pro-
teínas catiônicas — incluindo a proteína básica principal
(MBP), a proteína catiônica eosinofílica (ECP), a peroxidase
dos eosinófilos e a neurotoxina derivada dos eosinófilos —
que provocam lesão direta do epitélio brônquico. Por exemplo,
a ECP pode romper a integridade das membranas das células-
alvo, formando poros seletivos de íons e insensíveis à voltagem,
enquanto a peroxidase dos eosinófilos catalisa a produção de
espécies de oxigênio altamente reativas, que oxidam proteínas
das células-alvo e induzem apoptose. Os eosinófilos também
produzem metaloproteinases da matriz, que contribuem para
a remodelagem das vias respiratórias.
Os eosinófilos contribuem tanto direta quanto indiretamen-
te na hiper-responsividade das vias respiratórias. A MBP e a
ECP afetam o tônus do músculo liso e induzem hiper-respon-
sividade. Essas proteínas também causam lesão dos receptores
muscarínicos M2 inibitórios, aumentando o tônus vagal. Os
cisteinil leucotrienos derivados dos eosinófilos e os neuropep-
tídios (como a substância P) aumentam a vasodilatação, a per-
meabilidade vascular, a hipersecreção de muco e a contração
do músculo liso das vias respiratórias.
778 | Capítulo Quarenta e Seis
Por fim, os eosinófilos são células imunomoduladoras capa-
zes de amplificar a resposta imune na asma. Os eosinófilos
supra-regulam as moléculas de adesão endoteliais e, portanto,
recrutam outras células inflamatórias. Os eosinófilos também
são células apresentadoras de antígeno capazes de ativar os
linfócitos T.
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS
Os agentes farmacológicos utilizados no tratamento da asma
são divididos em duas grandes categorias: agentes de alívio e
agentes de controle (também denominados agentes de pre-
venção). Essa distinção enfatiza os usos clínicos desses fárma-
cos e ajuda os pacientes a compreender e a aderir ao esquema
prescrito. Esse esquema de classificação também se relaciona
com os mecanismos de ação dos fármacos antiasmáticos. Em
geral, os broncodilatadores, que aliviam a broncoconstrição do
músculo liso, são utilizados como agentes de alívio, enquanto
os medicamentos antiinflamatórios, que diminuem a inflama-
ção das vias respiratórias, são utilizados como agentes de
controle. Há também evidências de que alguns medicamentos
— por exemplo, as metilxantinas — exercem efeitos tanto
broncodilatadores quanto antiinflamatórios. No caso apresen-
tado na introdução, Ahmad recebeu uma combinação de um
agente antiinflamatório (fluticasona) e um broncodilatador de
ação longa (salmeterol, um agonista ␤2 de ação longa) como
agentes de controle, com salbutamol (um agonista ␤2 de ação
curta) como agente de alívio.
BRONCODILATADORES
Os broncodilatadores afetam o tônus do músculo liso das vias
respiratórias através de sua ação sobre receptores do sistema
nervoso autônomo e sinalização de vias. A ativação simpática
(mediada primariamente por receptores ␤2-adrenérgicos) resul-
ta em broncodilatação, enquanto a estimulação parassimpática
(mediada por receptores muscarínicos de acetilcolina) resulta
em broncoconstrição. Como os simpaticomiméticos provocam
rápido relaxamento do músculo liso das vias respiratórias, os
agonistas ␤2-adrenérgicos mostram-se particularmente efetivos
no tratamento das exacerbações da asma aguda.
Anticolinérgicos
Os agentes anticolinérgicos foram as primeiras medicações
utilizadas no tratamento da asma pela medicina ocidental. Já
em 1896, o Stedmanʼs Twentieth Century Practice of Modern
Medical Science sugeria que as crises de asma podiam ser trata-
das pelo fumo de “cigarros contra asma” contendo estramônio
extraído da planta Datura stramonium. Os ingredientes ativos
no estramônio eram os alcalóides da beladona anticolinérgicos.
Até hoje, as exacerbações da asma que não respondem a agoni-
stas ␤2-adrenérgicos inalados ou os casos em que os agonistas
␤ inalados estão contra-indicados (como pacientes apresentan-
do isquemia ou arritmias cardíacas) podem ser tratados com
brometo de ipratrópio inalado.
O brometo de ipratrópio é um sal de amônio quaternário
derivado da atropina. Como a atropina inalada é altamente
absorvida pelo epitélio respiratório, produz muitos efeitos anti-
colinérgicos sistêmicos, incluindo taquicardia, náusea, boca
seca, obstipação e retenção urinária. Ao contrário da atropina,
o ipratrópio não é absorvido significativamente, e esses efeitos
adversos sistêmicos são minimizados. Entretanto, o ipratrópio
inalado pode causar boca seca e desconforto gastrintestinal atra-
vés de sua deposição na boca e absorção oral inadvertida.
O tiotrópio, um agente anticolinérgico de ação longa, foi
recentemente aprovado pela U. S. Food and Drug Administra-
tion (FDA) para o tratamento da doença pulmonar obstruti-
va crônica (DPOC; Boxe 46.1). A exemplo do ipratrópio, o
tiotrópio é um sal de amônio quaternário que produz poucos
efeitos sistêmicos, visto que não sofre absorção sistêmica com
a sua inalação.
A atropina, o ipratrópio e o tiotrópio são antagonistas compe-
titivos nos receptores muscarínicos de acetilcolina. Dos quatro
subtipos de receptores muscarínicos expressos nos pulmões
(M1, M2, M3 e M4), o receptor M3 excitatório é o mais impor-
tante no processo de mediar a contração do músculo liso e a
secreção glandular de muco nas vias respiratórias. O ipratrópio
e o tiotrópio antagonizam o efeito da acetilcolina endógena nos
receptores M3, resultando em broncorrelaxamento e diminuição
da secreção de muco. O tiotrópio possui duração de ação longa,
em grande parte devido à sua dissociação lenta dos receptores
M1 e M3.
O ipratrópio e o tiotrópio são utilizados principalmente no
tratamento da DPOC, em que o principal componente bronco-
constritivo reversível é mediado pelo tônus neural colinérgico.
Na asma crônica, a estimulação colinérgica desempenha apenas
um papel secundário na produção de broncoconstrição, embora
o aumento da estimulação vagal à noite possa representar um
importante fator contribuinte para os sintomas noturnos. O ipra-
trópio não está formalmente aprovado pela FDA para a asma;
entretanto, os estudos realizados sugerem o seu uso terapêutico
no tratamento das exacerbações da asma aguda e como terapia
de recuperação no subgrupo de pacientes que não conseguem
tolerar agonistas ␤-adrenérgicos.
Agonistas ␤-Adrenérgicos
Como a estimulação ␤2-adrenérgica do músculo liso das vias
respiratórias leva ao relaxamento, pode-se deduzir que a admi-
nistração sistêmica ou aerossolizada de agentes que estimulam
os receptores ␤2-adrenérgicos deve ser efetiva no tratamento
da asma. Um dos primeiros tratamentos para a asma envolveu
a administração subcutânea de adrenalina (epinefrina). Em
meados do século 20, a epinefrina foi apresentada em formu-
lação inalada, que continua sendo disponível até hoje. A medi-
cina tradicional chinesa vem utilizando, há séculos, o agonista
adrenérgico não-seletivo efedrina (Ma-Huang) como remédio
para a asma.
A epinefrina é um agonista adrenérgico não-seletivo que
se liga aos receptores ␣-, ␤1- e ␤2-adrenérgicos (ver Cap. 9).
A epinefrina produz estimulação cardíaca através dos recep-
tores ␤1, resultando em taquicardia, palpitações e, potencial-
mente, arritmias, bem como vasoconstrição periférica através
dos receptores ␣, levando ao desenvolvimento de hipertensão.
Esses efeitos sistêmicos explicam o nervosismo e a dificuldade
de concentração de Ahmad após o uso de epinefrina inalada.
Posteriormente, o isoproterenol, um agonista ␤-adrenérgico
seletivo, foi desenvolvido como agente alternativo da epine-
frina. O isoproterenol estimula os receptores tanto ␤1 quanto
␤2 e, por conseguinte, provoca broncodilatação e estimulação
cardíaca. O isoproterenol tem sido utilizado na forma inalada
para o tratamento da asma, embora a absorção sistêmica do fár-
maco possa resultar em taquicardia e arritmias. Uma epidemia
de mortes por asma na Grã-Bretanha, em meados da década
de 1950, foi associada ao uso de altas doses de isoproterenol,

levando à pesquisa de fármacos mais seletivos para os recep-
tores ␤2.
Os primeiros agentes a exibir seletividade ␤2 relativa foram
a isoetarina e o metaproterenol, embora ambos os fármacos
tivessem efeitos ␤1 moderados. Os fármacos mais recentes, a
terbutalina, o salbutamol, o pirbuterol e o bitolterol (por
ordem de sua descoberta), ligam-se aos receptores ␤2-adrenérgi-
cos com intensidade 200 a 400 vezes maior do que aos recepto-
res ␤1 e produzem efeitos cardíacos significativamente menores
do que os agonistas adrenérgicos menos seletivos. O salbutamol
foi o primeiro desses agentes fortemente ␤2-seletivos a tornar-se
disponível na forma inalada, reduzindo ainda mais os efeitos
sistêmicos. Os modernos agonistas ␤2-seletivos inalados foram
os primeiros fármacos a proporcionar um tratamento regular
da asma, com um perfil aceitável de efeitos adversos. Todavia,
quando administrados em altas doses, especialmente quando
tomados por via oral, até mesmo esses fármacos podem causar
estimulação cardíaca. Além disso, como os receptores ␤2-adre-
nérgicos são expressos no músculo esquelético periférico, a
ativação desses receptores pode resultar em tremor.
O salbutamol é uma mistura racêmica de dois estereoisô-
meros, o R-salbutamol (ou levalbuterol) e o S-salbutamol. O
levalbuterol, que atualmente está disponível como enantiôme-
ro puro, liga-se mais firmemente aos receptores ␤2 e é mais
␤2-seletivo, enquanto o S-salbutamol é mais ativo nos recepto-
res ␤1. O isômero S também induz uma hiper-responsividade
das vias respiratórias, pelo menos em modelos animais, embora
isso não tenha sido significativo na prática clínica. Entretanto,
parece existir um subgrupo de pacientes mais sensíveis aos
efeitos ␤1 do S-salbutamol e que relatam uma redução da taqui-
cardia e das palpitações quando fazem uso do levalbuterol.
Os receptores ␤-adrenérgicos estão acoplados à proteína
G estimuladora, Gs (ver Cap. 9). A subunidade ␣ da Gs ativa
a adenilil ciclase, que catalisa a produção de monofosfato de
Agonista ␤2
Receptor ␤2 Adenilil ciclase
β αs Fostodiesterase
γ
GTP
ATP cAMP AMP
Teofilina
PKA
Broncodilatação
Fig. 46.5 Mecanismo dos agonistas ␤2 e da teofilina. Nas células musculares
lisas das vias respiratórias, a ativação da proteinocinase A pelo cAMP leva à
fosforilação de várias proteínas intracelulares e, portanto, ao relaxamento do
músculo liso e broncodilatação. Pode-se esperar que qualquer tratamento que
aumente os níveis intracelulares de cAMP possa resultar em broncodilatação.
Na prática, isso pode ocorrer de duas maneiras: através do aumento da
produção de cAMP ou através da inibição de sua degradação. A produção de
cAMP é estimulada pela ativação mediada por agonistas ␤2 dos receptores
␤2-adrenérgicos, que são receptores acoplados à proteína G. A degradação do
cAMP é inibida pela inibição da fosfodiesterase mediada pela teofilina.
Farmacologia Integrativa da Inflamação: Asma | 779
adenosina cíclico (cAMP). Nos pulmões, o cAMP provoca uma
redução na concentração intracelular de cálcio e, através da
ativação da proteinocinase A, inativa a cinase da cadeia leve
de miosina e ativa a fosforilase da cadeia leve de miosina (Fig.
46.5). Além disso, os agonistas ␤2 abrem os canais de potássio
de grande condutância ativados pelo cálcio (KCa) e, portanto,
tendem a hiperpolarizar as células musculares lisas das vias
respiratórias. A combinação de redução do cálcio intracelular,
aumento da condutância de potássio da membrana e diminui-
ção da atividade da cinase da cadeia leve de miosina leva ao
relaxamento do músculo liso e broncodilatação.
Parece haver uma variabilidade da resposta clínica entre
pacientes em uso de agonistas ␤2. Pesquisadores que estudaram
o efeito de polimorfismos de um único nucleotídio (SNP) no
gene do receptor ␤2 compararam pacientes homozigóticos para
o genótipo mais comum com pacientes homozigóticos para o
segundo genótipo mais comum. Embora a maioria dos estudos
tenha constatado que a magnitude da resposta broncodilatadora
não difere entre pacientes com os dois genótipos, a função
pulmonar parece deteriorar mais rapidamente com o decorrer
do tempo entre os pacientes que apresentam o genótipo menos
comum.
Os agonistas ␤2-adrenérgicos apresentam, em sua maioria,
um rápido início de ação (15 a 30 minutos), efeito máximo
aos 30 a 60 minutos e duração de ação de aproximadamente
4 a 6 horas. Essa duração da ação do fármaco torna os ago-
nistas ␤2 bons candidatos para uso como agentes de alívio da
asma (ou inaladores de recuperação) durante crises agudas.
Todavia, esse perfil também faz com que os agonistas ␤2 não
sejam candidatos apropriados para o controle da asma noturna
e para a prevenção das crises, a não ser que sejam utilizados de
modo profilático antes de um fator desencadeante conhecido,
como exercício físico. Dois agentes mais novos, o formoterol
e o salmeterol, são conhecidos como agonistas beta de ação
longa (LABA). Os LABA foram desenvolvidos com cadeias
laterais lipofílicas que resistem à degradação. Conseqüente-
mente, esses agentes apresentam uma duração de ação de 12
a 24 horas, tornando-os bons candidatos para a prevenção da
broncoconstrição. Embora o formoterol e o salmeterol sejam
agentes de controle razoáveis para a asma, esses fármacos não
tratam a inflamação subjacente e, portanto, podem ser perigo-
sos se forem utilizados como monoterapia. Como o salmeterol
apresenta um início de ação mais lento do que o salbutamol,
não deve ser utilizado para exacerbações da asma aguda. O
formoterol apresenta rápido início de ação e pode ser utilizado
como inalador de recuperação, embora ainda não tenha sido
aprovado para essa indicação nos Estados Unidos. É preciso
assinalar que os estudos clínicos demonstraram taxas de morta-
lidade mais altas entre pacientes asmáticos que fizeram uso de
agonistas beta de ação longa. Ainda não se sabe se a associação
pode ser atribuída aos LABA, porém a controvérsia levou a
uma cautela no uso desses fármacos.
Metilxantinas
Duas metilxantinas, a teofilina e a aminofilina, são utilizadas
no tratamento da asma. O mecanismo de ação desses fármacos é
complexo, porém o seu efeito broncodilatador principal parece
ser devido à inibição inespecífica das isoenzimas da fosfodies-
terase. A inibição da fosfodiesterase dos tipos III e IV impede
a degradação do cAMP nas células musculares lisas das vias
respiratórias, resultando em relaxamento do músculo liso pelos
mecanismos celulares e moleculares descritos anteriormente
(isto é, diminuição do cálcio intracelular, aumento da condutân-
780 | Capítulo Quarenta e Seis
cia de potássio da membrana e redução da atividade da cinase
da cadeia leve de miosina). Conforme ilustrado na Fig. 46.5, o
efeito broncodilatador das metilxantinas resulta da alteração da
mesma via iniciada pelos agonistas ␤, embora as metilxantinas
atuem distalmente à estimulação dos receptores ␤.
As metilxantinas também inibem as isoenzimas da fosfodies-
terase nas células inflamatórias. A inibição da fosfodiesterase
de tipo IV nos linfócitos T e nos eosinófilos possui um efeito
imunomodulador e antiinflamatório. Através desse mecanismo,
a teofilina pode controlar a asma crônica mais efetivamente do
que o esperado baseando-se apenas no seu efeito broncodilata-
dor. Alguns dos efeitos adversos das metilxantinas, incluindo
arritmias cardíacas, náusea e vômitos, também são mediados
pela inibição da fosfodiesterase, embora as isoenzimas respon-
sáveis ainda não tenham sido elucidadas.
A teofilina é uma substância de estrutura semelhante à da
cafeína, da qual difere apenas por um único grupo metila; a cafeí-
na é um antagonista do receptor de adenosina. Os receptores de
adenosina são expressos nas células musculares lisas das vias
respiratórias e nos mastócitos, e é possível que o antagonismo
desses receptores possa desempenhar um papel na prevenção da
broncoconstrição e da inflamação. Com efeito, o café tem sido
utilizado como medicação para a asma. Entretanto, experimen-
tos com antagonistas específicos dos receptores de adenosina
que não inibem a fosfodiesterase demonstraram pouca bronco-
dilatação, sugerindo que a inibição da fosfodiesterase constitui
o principal mecanismo de ação das metilxantinas. Entretanto,
o antagonismo dos receptores de adenosina é responsável por
muitos dos efeitos secundários da teofilina, incluindo aumento
da ventilação durante a hipoxia, maior resistência dos músculos
diafragmáticos e diminuição da liberação de mediadores dos
mastócitos estimulada pela adenosina. Além disso, alguns dos
efeitos adversos da teofilina são mediados através do antagonis-
mo dos receptores de adenosina, incluindo taquicardia, agitação
psicomotora, secreção gástrica de ácido e diurese.
Como as metilxantinas não são seletivas e possuem múlti-
plos mecanismos de ação, produzem numerosos efeitos adver-
sos e apresentam um índice terapêutico relativamente estreito.
Além disso, existe uma variação interpessoal significativa no
metabolismo da teofilina pela isoenzima CYP3A do citocromo
P450, e o seu uso está sujeito a interações medicamentosas
com inibidores do citocromo P450, como a cimetidina e os
antifúngicos azólicos. Em níveis supraterapêuticos, a teofili-
na produz náusea, diarréia, vômitos, cefaléia, irritabilidade e
insônia. Em doses ainda mais altas, podem ocorrer convulsões,
encefalopatia tóxica, hipertermia, lesão cerebral, hiperglicemia,
hipocalemia, hipotensão, arritmias cardíacas e morte. Por esse
motivo, houve uma redução no papel exercido pela teofilina no
tratamento da asma crônica. A teofilina é ainda utilizada em
certas ocasiões com monitoração de rotina dos níveis plasmá-
ticos, quando os agonistas ␤-adrenérgicos e os corticosteróides
são ineficazes ou estão contra-indicados. No caso de Ahmad, a
teofilina foi prescrita quando era pequeno; todavia, mais tarde,
foi substituída pela combinação de fluticasona/salmeterol, visto
que esses fármacos têm menos efeitos adversos e são mais
efetivos do que a teofilina.
AGENTES ANTIINFLAMATÓRIOS
Conforme descrito anteriormente, a inflamação alérgica cons-
titui a base fisiopatológica da asma. Para controlar a asma per-
sistente e evitar a ocorrência de exacerbações da asma aguda,
o tratamento geralmente deve incluir agentes antiinflamatórios,
conhecidos como agentes de controle da asma. Os corticoste-
róides vêm sendo, há muito tempo, a base do tratamento da
asma, embora os efeitos adversos acentuados dos corticoste-
róides administrados por via sistêmica tenham permanecido
problemáticos até o desenvolvimento de formulações inala-
das. Três outras classes de fármacos com mecanismos de ação
inflamatória incluem os cromoglicatos, os modificadores da via
dos leucotrienos e um anticorpo anti-IgE monoclonal human-
izado.
Corticosteróides
Os corticosteróides inalados constituem o principal tratamento
preventivo para pacientes com todas as formas de asma, exceto
a forma mais leve. Os corticosteróides vêm sendo utilizados no
tratamento da asma desde a década de 1950; entretanto, os efei-
tos adversos dos corticosteróides sistêmicos impediram a sua
ampla adoção, exceto para pacientes com doença mais grave.
Como os corticosteróides inalados produzem concentrações
locais mais altas do fármaco nas vias respiratórias do que uma
dose equivalente dos corticosteróides de administração sistêmi-
ca, pode-se administrar uma dose total mais baixa, reduzindo,
assim, a probabilidade de efeitos sistêmicos significativos.
Os corticosteróides alteram a transcrição de muitos genes.
Em geral, os corticosteróides aumentam a transcrição de genes
que codificam o receptor ␤2-adrenérgico e diversas proteínas
antiinflamatórias, como IL-10, IL-12 e o antagonista do receptor
de IL-1 (IL-1ra). Os corticosteróides diminuem a transcrição de
genes que codificam numerosas proteínas pró-inflamatórias (e
outras proteínas); os exemplos incluem IL-2, IL-3, IL-4, IL-5,
IL-6, IL-11, IL-13, IL-15, TNF-␣, GM-CSF, SCF, moléculas de
adesão endotelial, quimiocinas, óxido nítrico sintase induzível
(iNOS), ciclo-oxigenase (COX), fosfolipase A2, endotelina-1 e
receptor NK1-2. A IL-4 é importante na indução da produção de
IgE pelas células B, enquanto a IL-5 constitui um importante
fator no recrutamento de eosinófilos (Fig. 46.3). Por conse-
guinte, a inibição da IL-4 e da IL-5 diminui acentuadamente a
resposta inflamatória na asma. Além disso, os corticosteróides
induzem apoptose em diversas células inflamatórias, particu-
larmente os eosinófilos e os linfócitos TH2. Os corticosteróides
não afetam diretamente os mastócitos, talvez pelo fato de que os
mediadores dos mastócitos são, em sua maioria, pré-formados.
Todavia, os mastócitos são indiretamente inibidos com o decor-
rer do tempo, quando toda a resposta inflamatória é contida.
Os corticosteróides diminuem o número de células inflama-
tórias bem como a lesão do epitélio nas vias respiratórias. A
permeabilidade vascular também é reduzida, com conseqüente
resolução do edema. Além disso, apesar de os esteróides não
afetarem diretamente a função contrátil do músculo liso das
vias respiratórias, nelas a redução da inflamação leva, com o
decorrer do tempo, a uma diminuição na hiper-responsividade.
O resultado final consiste na reversão de muitas das caracterís-
ticas da asma pelos corticosteróides. Infelizmente, os esteróides
são apenas supressores e não curam a asma. Além disso, esses
fármacos são incapazes de reverter a remodelagem das vias
respiratórias causada pela asma de longa duração e mal con-
trolada. Todavia, como os efeitos desses agentes são de longo
alcance, os corticosteróides inalados constituem a classe mais
importante de fármacos na maioria dos casos de asma.
Os efeitos sistêmicos podem ser, em sua maior parte, miti-
gados, ou até mesmo eliminados, quando os corticosteróides
são liberados diretamente nas vias respiratórias, isto é, quando
administrados por inalação. Embora todos os corticosteróides
sejam ativos na asma quando administrados por via sistêmica,
a substituição na posição 17␣ aumenta a sua absorção tópica e

propicia a sua atividade quando administrados por via inalatória
(ver Fig. 27.7). Esses esteróides incluem a beclometasona, a
triancinolona, a fluticasona, a budesonida, a flunisolida, a
mometasona e a ciclesonida. Embora apenas 10 a 20% da
dose administrada sejam liberados nas vias respiratórias por
inalação (o restante deposita-se na orofaringe e é deglutido, a
não ser que a boca seja lavada após o uso do inalador), isso
produz uma concentração muito mais elevada do fármaco nas
vias respiratórias do que a obtida com uma dose semelhante
administrada por via sistêmica. A via inalatória permite a admi-
nistração de uma dose na faixa de centenas de microgramas, em
comparação com a dose da ordem de dezenas de miligramas
que precisa ser administrada por via sistêmica para obter um
efeito antiinflamatório semelhante. Além disso, os esteróides
mais recentes (todos, à exceção da beclometasona e da trian-
cinolona) estão sujeitos ao metabolismo de primeira passagem
no fígado, de modo que grande parte da dose inadvertidamente
deglutida não alcança a circulação sistêmica.
A combinação de uma dose mais baixa e do metabolismo
de primeira passagem no fígado limita a incidência dos efei-
tos adversos dos corticosteróides inalados. Entretanto, quando
administrados em doses suficientemente altas, ocorre absorção
de uma quantidade suficiente do fármaco através do trato gas-
trintestinal e do epitélio pulmonar para produzir efeitos sistêmi-
cos com uso prolongado, incluindo osteopenia ou osteoporose
em adultos e atraso do crescimento em crianças (embora ocorra
finalmente recuperação dessas crianças). Além disso, os este-
róides inalados podem causar efeitos adversos locais, incluindo
candidíase orofaríngea devido ao depósito na orofaringe e rou-
quidão, devido à deposição na laringe. É possível evitar esses
efeitos com uso de um espaçador de grande volume, que retém
as grandes gotículas de esteróide que se depositariam na orofa-
ringe e ao lavar a boca após o uso do fármaco. No caso descrito
na introdução, os efeitos adversos locais da fluticasona foram
incômodos para Ahmad até receber orientações para minimizar
esses efeitos, utilizando um espaçador e lavando a boca.
Cromoglicatos
Roger Altounyan era um médico que apresentava uma resposta
asmática previsível ao pêlo da cobaia. Na década de 1960, o Dr.
Altounyan testou uma série de compostos sintéticos, baseados
em um tradicional remédio popular egípcio, pela sua capaci-
dade de diminuir a resposta a extratos de pêlos de cobaia. Esses
testes levaram à descoberta de uma nova classe de compostos,
entre os quais dois — o cromoglicato (também conhecido
como cromoglicato dissódico) e o nedocromil — passaram,
desde então, a ser utilizados na prática clínica.
Os estudos realizados mostraram que o cromoglicato inibe a
resposta alérgica imediata a um estímulo antigênico, porém não
alivia resposta alérgica uma vez desencadeada. Estudos adicio-
nais constataram que o cromoglicato diminui a atividade dos
mastócitos, impedindo a liberação de seus mediadores inflama-
tórios após estímulo antigênico. Por esse motivo, o cromogli-
cato é comumente considerado como “agente estabilizador dos
mastócitos”. Todavia, esse conceito é um tanto simplista, visto
que a liberação de mediadores inflamatórios dos eosinófilos,
neutrófilos, monócitos, macrófagos e linfócitos também é ini-
bida. O mecanismo molecular subjacente de ação ainda não foi
elucidado, mas pode envolver a inibição do transporte de íons
cloreto, que, por sua vez, afeta a regulação do cálcio, impedindo
a liberação de mediadores dos grânulos intracelulares.
Como impede a ocorrência de reação alérgica aguda em
pacientes suscetíveis, o cromoglicato desempenha um papel na
Farmacologia Integrativa da Inflamação: Asma | 781
profilaxia de pacientes com asma alérgica associada a fatores
desencadeantes específicos. O cromoglicato também tem sido
útil para pacientes com asma induzida pelo exercício, podendo
ser tomado imediatamente antes da atividade física. A experi-
ência clínica mostrou que o cromoglicato é mais efetivo em
crianças e adultos jovens do que em pacientes de mais idade.
O cromoglicato possui um melhor perfil de segurança do que
qualquer outra medicação para a asma, devido, em grande parte,
à sua baixa absorção sistêmica. O cromoglicato é administrado
por inalação; menos de 10% do fármaco que alcança as vias
respiratórias inferiores sofrem absorção sistêmica, e menos de
1% do fármaco que alcança o trato gastrintestinal é absorvido.
Em geral, o cromoglicato é menos efetivo do que os corticos-
teróides inalados, particularmente nos casos de asma moderada
a grave. Além disso, deve ser tomado quatro vezes ao dia.
Agentes Modificadores da Via dos Leucotrienos
O papel central desempenhado pelos leucotrienos na patogenia
da asma sugere que uma estratégia terapêutica pode consis-
tir em inibir etapas na via dos leucotrienos. Até o momento,
essa estratégia foi utilizada de duas maneiras, e uma terceira
maneira encontra-se em fase de desenvolvimento. A via dos
leucotrienos começa quando o ácido araquidônico é convertido
em leucotrieno A4 pela enzima 5-lipoxigenase. A inibição da
5-lipoxigenase pelo fármaco zileuton diminui a biossíntese de
LTA4 e seus derivados ativos, os cisteinil leucotrienos (Fig.
46.4). Uma segunda estratégia envolve a inibição do receptor
de cisteinil leucotrienos, CysLT1, que é estimulado endogena-
mente pelo LTC4, LTD4 e LTE4. O montelucaste, o zafirlucaste
e o pranlucaste (este último aprovado no Japão) são antago-
nistas do receptor CysLT1 (Fig. 46.4). Uma terceira estratégia
envolvendo a inibição da proteína que ativa a 5-lipoxigenase
(proteína de ativação da 5-lipoxigenase ou FLAP) está sendo
ativamente explorada, embora nenhum agente aprovado até o
momento atue através desse mecanismo.
Os inibidores da via dos leucotrienos possuem dois efeitos
clínicos principais. Em pacientes com asma moderada ou gra-
ve, que apresentam comprometimento da função pulmonar em
condições basais, o zileuton, o montelucaste e o zafirlucaste
produzem uma melhora imediata, ainda que pequena, da função
pulmonar. Esse efeito deve-se, provavelmente, ao antagonis-
mo da constrição anormal do tônus brônquico, que se acredita
resulte da estimulação dos receptores CysLT1 pelos cisteinil
leucotrienos em condições basais. Com administração crônica,
os agentes modificadores dos leucotrienos reduzem a freqüên-
cia das exacerbações e melhoram o controle da asma — con-
forme evidenciado por um menor número de sintomas e pelo
uso menos freqüente de agonistas ␤ inalados — até mesmo em
pacientes que apresentam asma leve e apenas sintomas episódi-
cos. Todavia, quando comparado com o efeito dos corticosterói-
des inalados, o efeito dos modificadores da via dos leucotrienos
sobre a função pulmonar e o controle dos sintomas é limitado.
Como a via dos leucotrienos constitui apenas um dos vários
processos responsáveis pela resposta inflamatória na asma, não
é surpreendente que os modificadores da via dos leucotrienos
sejam menos efetivos do que os corticosteróides inalados, cujos
efeitos antiinflamatórios são muito mais amplos.
Ao contrário da maioria dos outros fármacos utilizados no
tratamento da asma, os agentes modificadores dos leucotrienos
são todos disponíveis em comprimidos orais, mais do que em
formulações inaladas. Uma das vantagens da dosagem oral é
que muitos pacientes, particularmente as crianças, têm mais
facilidade em tomar um comprimido do que em utilizar um ina-
782 | Capítulo Quarenta e Seis
lador, de modo que a aderência ao tratamento é freqüentemente
melhor. Além disso, como os inaladores são freqüentemente
empregados de modo incorreto, existe uma maior probabilidade
de fornecimento da dose necessária com o uso de comprimi-
dos. Além disso, como os fármacos administrados por via oral
sofrem absorção sistêmica, podem ser utilizados no tratamento
de outras doenças alérgicas coexistentes, como a rinite alérgi-
ca. Por outro lado, existe também uma maior probabilidade de
efeitos adversos sistêmicos.
Todos os três agentes modificadores dos leucotrienos são bem
tolerados e exercem poucos efeitos extrapulmonares, particu-
larmente quando comparados com os corticosteróides orais. O
zileuton tem uma incidência de 4% de hepatotoxicidade, tornando
necessária a realização periódica de provas de função hepática. Os
antagonistas dos receptores dos leucotrienos são geralmente consi-
derados seguros, porém têm sido associados à síndrome de Churg-
Strauss em raras ocasiões. A síndrome de Churg-Strauss é uma
vasculite granulomatosa grave que acomete as pequenas artérias
e veias dos pulmões, coração, rins, pâncreas, baço e pele. Como
a síndrome de Churg-Strauss está independentemente associada à
asma e à eosinofilia, não se sabe ao certo se as reações relatadas
representam um efeito distinto do fármaco ou uma manifestação da
síndrome preexistente devido à redução do uso de corticosteróides
em decorrência da adição de um antagonista dos receptores de
leucotrienos ao esquema terapêutico.
Anticorpos Anti-IgE
Em vista da proeminência das respostas alérgicas mediadas pela
IgE na asma, pode-se deduzir que a remoção dos anticorpos IgE
da circulação pode mitigar a resposta aguda a um alérgeno inala-
do. O omalizumab é um anticorpo monoclonal murino huma-
nizado que se liga ao domínio de ligação de alta afinidade ao
receptor de IgE (Fc⑀RI) na IgE humana. O omalizumab diminui
a quantidade de IgE circulante e impede a ligação da IgE rema-
nescente ao Fc⑀RI dos mastócitos (Fig. 46.3). Como não efetua
uma ligação cruzada da IgE ligada ao Fc⑀RI, o omalizumab tipi-
camente não induz anafilaxia. Além disso, o omalizumab afeta
as respostas asmáticas tanto da fase inicial quanto da fase tardia
ao estímulo de um alérgeno inalado. Em resposta aos níveis cir-
culantes mais baixos de IgE, ocorre infra-regulação do receptor
Fc⑀RI nos mastócitos, nos basófilos e nas células dendríticas. A
infra-regulação dos receptores reduz a estimulação dos linfócitos
TH2 e diminui a resposta asmática de fase tardia além do nível
esperado com a simples remoção da IgE circulante.
Como se trata de um anticorpo, o omalizumab deve ser
administrado por via parenteral. Na prática, é administrado
por via subcutânea, a cada 2 a 4 semanas. Apesar de seu ele-
vado custo e da inconveniência da administração parenteral,
que limitou o seu uso aos casos graves de asma, o omalizumab
também permite reduzir a dose de esteróides necessária para
controlar a doença, bem como o número de exacerbações na
asma moderada. Apesar do fato de ser um anticorpo humaniza-
do, em que 95% da seqüência original de aminoácidos murinos
foram substituídos pela seqüência humana correspondente, o
omalizumab é reconhecido, em raras ocasiões, como antígeno,
desencadeando uma resposta imune.
LIBERAÇÃO DE FÁRMACOS
Muitos dos efeitos adversos dos fármacos utilizados no
tratamento da asma, especialmente os corticosteróides e os
agonistas ␤, podem ser minimizados pela liberação direta do
fármaco nas vias respiratórias. Existem três sistemas prin-
cipais de liberação dos fármacos inalados: os inaladores
dosimetrados, os inaladores de pó seco e os nebulizadores.
No inalador dosimetrado, um gás comprimido, como o Freon®
ou um hidroalcano mais conveniente em termos ambientais,
propele uma dose fixa do fármaco fora do dispositivo com
a ativação do aplicador. Embora o uso dos aplicadores seja
fácil, eles exigem uma coordenação entre a inalação e o acio-
namento do dispositivo. Isso não ocorre com o inalador de
pó seco, em que o ato da inspiração cria um fluxo turbulento
dentro do dispositivo, que aerossoliza e dispersa o pó seco.
Alguns pacientes têm mais facilidade em utilizar inaladores
de pó seco do que inaladores dosimetrados, enquanto outros
consideram o pó irritante ou verificam que não conseguem
gerar uma força inspiratória suficiente para ativar o dispositi-
vo. Os nebulizadores fazem passar um gás comprimido, como
o oxigênio, através de uma formulação líquida da medicação,
convertendo-a em uma névoa, que é então inalada. Embora
os nebulizadores não sejam tão portáteis quanto os outros
dispositivos de liberação de fármacos, podem ser utilizados
no hospital ou no próprio lar para tratamento das exacerbações
asmáticas agudas.
MANEJO CLÍNICO DA ASMA
O tratamento da asma deve basear-se na gravidade da doença.
De acordo com as diretrizes gerais, deve-se utilizar a menor
dose de medicação necessária para obter um controle adequa-
do dos sintomas. Na prática, isso significa ajustar a dose do
medicamento para obter um controle adequado e, a seguir,
reduzi-la para a menor dose efetiva. Foi recomendada uma
abordagem de cuidados por etapas para facilitar o tratamento
ambulatorial da asma. Essa abordagem classifica os pacientes
em quatro categorias clínicas (Quadro 46.1). Por exemplo, nos
pacientes com asma intermitente leve, sem comprometimento
da função pulmonar, que apresentam sintomas não mais do
que duas vezes por semana e que acordam à noite não mais
do que duas vezes por mês devido à asma, a doença pode ser
controlada com agonistas ␤ inalados, quando necessário, antes
da exposição a fatores desencadeantes, bem como para alívio
dos sintomas após o seu aparecimento. Os pacientes com sin-
tomas mais freqüentes ou graves ou que apresentam com-
prometimento da função pulmonar devem ser tratados com
terapia preventiva regular, como corticosteróides inalados, em
doses escalonadas, dependendo da gravidade dos sintomas.
Outros fármacos, como agonistas ␤ de ação longa ou agentes
modificadores dos leucotrienos, podem ser adicionados para
facilitar um melhor controle. Os agentes de combinação, que
incluem um corticosteróide inalado e um agonista ␤ inalado
de ação longa (como a formulação de fluticasona/salme-
terol finalmente administrada a Ahmad e a combinação de
budesonida/formoterol aprovada pela FDA e programada para
se tornar disponível em 2007), podem melhorar a aderência
do paciente ao tratamento ao reduzir o número de inalações
necessárias.
Como no caso de Ahmad, o manejo da asma também envolve
evitar exposições ambientais que comprovadamente provocam
inflamação das vias respiratórias. Por exemplo, foi constatado
que a eliminação da fumaça de tabaco no ambiente reduz os
sintomas e a freqüência das crises de asma em crianças cujos
pais ou cuidadores são fumantes.
 Farmacologia Integrativa da Inflamação: Asma | 783

QUADRO 46.1 Manejo Clínico da Asma

GRAVIDADE DA ASMA CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Intermitente leve Sintomas ⱕ2 vezes/semana
(Etapa 1) Despertares noturnos ⱕ2 vezes/mês
Exacerbações de curta duração
Função pulmonar normal entre as
exacerbações
Variabilidade limitada do fluxo
máximo
Persistente leve Sintomas >2 vezes/semana
(Etapa 2) Despertares noturnos >2 vezes/mês quando necessário, para os
Exacerbações de curta duração,
passíveis de afetar a atividade
Função pulmonar normal quando
assintomática
Diminuição do fluxo máximo em 20-
30% quando sintomática
Persistente moderada Sintomas diários
(Etapa 3) Despertares noturnos >1 vez/semana
Exacerbações freqüentes que duram
vários dias, afetando a atividade
Função pulmonar 60-80% do
previsto
Variabilidade do fluxo máximo
>30%
Persistente grave Sintomas contínuos
(Etapa 4) Atividade limitada
Despertares noturnos freqüentes
Exacerbações graves e freqüentes
Função pulmonar <60% do previsto
Variabilidade do fluxo máximo
>30%
ALÍVIO A CURTO PRAZO
Agonista ␤ de ação curta,
quando necessário, para
os sintomas ou antes de
exposição esperada
Agonista ␤ de ação curta,
sintomas
Agonista ␤ de ação curta,
quando necessário, para os
sintomas
Agonista ␤ de ação curta,
quando necessário, para os
sintomas
CONTROLE A LONGO PRAZO
Nenhuma medicação necessária
Preferido: corticosteróide inalado
em baixa dose
Alternativa: modificador da via
dos leucotrienos, estabilizador dos
mastócitos ou teofilina
Preferido: esteróide inalado em dose
baixa a intermediária e agonista ␤
inalado de ação longa
Alternativas:
Esteróide inalado em dose
intermediária apenas;
ou esteróide inalado em dose baixa
a intermediária, mais teofilina de
liberação prolongada;
ou esteróide inalado em dose
baixa a intermediária, mais um
modificador da via dos leucotrienos
Preferido: corticosteróide inalado
em altas doses e agonista ␤ inalado
de ação longa
Corticosteróides orais, se necessário
A adição de mais agentes de
controle não foi adequadamente
estudada

n Conclusão e Perspectivas Futuras respiratórias, reduzindo a absorção sistêmica do fármaco ati-

Embora a incidência crescente da asma esteja associada a uma
carga significativa de incapacidade, custo econômico e morte,
as pesquisas descobriram características essenciais da fisiopa-
tologia da asma que são úteis para o manejo farmacológico
da doença. Na sua essência, a asma é uma doença causada
por uma resposta inflamatória aberrante nas vias respiratórias,
levando aí a uma hiper-responsividade e broncoconstrição. Não
existe cura para a asma; entretanto, uma abordagem terapêutica
para tratar ambos os aspectos da asma através do uso de agen-
tes antiinflamatórios e broncodilatadores, evitando, ao mesmo
tempo, os fatores desencadeantes conhecidos, pode ter sucesso
em obter um controle clínico a longo prazo e um manejo bem-
sucedido da doença na maioria dos pacientes.
Com o aprimoramento de nossa compreensão da fisiopato-
logia da asma, foram identificados novos alvos para interven-
ção terapêutica. Em geral, a pesquisa tem-se concentrado em
três áreas: melhora dos tratamentos já existentes, com modi-
ficação da relação benefício-efeitos adversos, planejamento
de novos tratamentos específicos e tentativa de prevenir ou
reverter a remodelagem permanente das vias respiratórias na
asma de longa duração. Um exemplo da primeira abordagem
é o desenvolvimento de novos corticosteróides inalados com
efeitos sistêmicos reduzidos. Por exemplo, um corticosteróide
novo é um éster inativo que é ativado no epitélio das vias
vo. Existe também uma pesquisa em andamento à procura de
moduladores dos receptores de glicocorticóides que mantêm a
sua atividade antiinflamatória, porém com redução do risco de
efeitos adversos ao mínimo.
Diversos inibidores das citocinas inflamatórias encontram-se
em fase de desenvolvimento como novos tratamentos potenciais.
Entretanto, a natureza complexa da asma significa que a inibição
de uma única via pode não afetar significativamente a doença.
Por exemplo, um anticorpo anti-IL-5 fracassou em estudos clí-
nicos, apesar de reduzir com sucesso o número de eosinófilos
circulantes e nas vias respiratórias. Entretanto, existem estudos
em andamento com inibidores da IL-13 e IL-9 e com a citocina
inibitória IL-10. Estudos também estão sendo conduzidos com
inibidores da adesão celular e inibidores das quimiocinas, que
podem ser capazes de impedir o recrutamento e o trânsito das
células inflamatórias para as vias respiratórias.
Dois inibidores da fosfodiesterase do tipo IV (PDE IV), o
roflumilaste e o cilomilaste, são objeto de estudos clínicos de
fase avançada para a asma. A fosfodiesterase do tipo IV hidro-
lisa o cAMP nas células musculares lisas das vias respiratórias,
e espera-se que o desenvolvimento de um composto capaz de
inibir a PDE IV levará a um relaxamento do músculo liso das
vias respiratórias e alívio da broncoconstrição. Ambos os com-
postos estão sendo avaliados para o tratamento da DPOC.
784 | Capítulo Quarenta e Seis
n Leituras Sugeridas
Barnes PJ. New drugs for asthma. Nat Rev Drug Discov 2004;3:831–
844. (Discussão das novas abordagens terapêuticas para a asma
e os futuros alvos dos novos medicamentos.)
Chu EK, Drazen JM. Asthma: one hundred years of treatment and
onward. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:1203–1208. (Visão
histórica da evolução do tratamento da asma nos últimos 100
anos.)
Drazen JM. Treatment of asthma with drugs modifying the leuko-
triene pathway. N Engl J Med 1999;340:197–206. (Discussão do
mecanismo de ação dos agentes modificadores da via dos leuco-
trienos.)
http://www.nyc.gov/html/doh/html/asthma/asthma.shtml. (Contém um
resumo da abordagem de um departamento de saúde pública para
reduzir a morbidade da asma em crianças.)
Peachell P. Targeting the mast cell in asthma. Curr Opin Pharmacol
2005;5:251–256. (Discussão do papel dos mastócitos na patogê-
nese da asma e avaliação dos tratamentos existentes para a asma
que são direcionados para os mastócitos, assim como os alvos de
futuras intervenções.)
Rhen T, Cidlowski JA. Anti-inflammatory action of glucocorticoids—
new mechanisms for old drugs. N Engl J Med 2005;353:1711–1723.
(Discussão dos mecanismos moleculares de ação dos glicocorti-
cóides e os esforços para desenvolver novos glicocorticóides com
perfis melhores de efeitos colaterais.)
Strunk RC, Bloomberg GR. Omalizumab for asthma. N Engl J Med
2006;354:2689–2695. (Discussão do uso do omalizumab para a
asma, inclusive seu mecanismo, estudos clínicos, uso clínico e
efeitos adversos potenciais, juntamente com as recomendações
para seu uso.)
Resumo Farmacológico Capítulo 46 Farmacologia Integrativa da Inflamação: Asma
Efeitos Adversos
Fármaco Aplicações Clínicas Graves e Comuns Contra-Indicações Considerações Terapêuticas
ANTICOLINÉRGICOS
Mecanismo — Antagonistas nos receptores muscarínicos do músculo liso e das glândulas das vias respiratórias, resultando em diminuição da broncoconstrição e secreção de muco
Ipratrópio Asma Íleo paralítico, angioedema, Hipersensibilidade ao ipratrópio ou tiotrópio O tiotrópio apresenta longa duração de ação, devido à cinética
Tiotrópio DPOC broncoespasmo Hipersensibilidade à lecitina de soja ou de dissociação lenta dos receptores M1 e M3
Rinite Paladar anormal, boca seca, produtos alimentares relacionados (aerossol
muco nasal seco, obstipação, para inalação)
taquicardia, retenção urinária
AGONISTAS BETA-ADRENÉRGICOS
Mecanismo — Agonistas nos receptores beta-adrenérgicos do músculo liso das vias respiratórias; atuam através de uma proteína G estimuladora (Gs), produzindo relaxamento do músculo liso e broncodilatação
Epinefrina Asma Arritmias cardíacas, Glaucoma de ângulo estreito (forma A epinefrina é um agonista adrenérgico não-seletivo, que se liga
Anafilaxia crise hipertensiva, edema oftálmica) aos receptores ␣, ␤1 e ␤2-adrenérgicos
Parada cardíaca pulmonar Dentro de 2 semanas após o uso de IMAO Produz estimulação cardíaca através dos receptores ␤1 e
Glaucoma de ângulo aberto Taquicardia, palpitações, (forma inalatória) hipertensão através dos receptores ␣
sudorese, náusea, vômitos,
tremor, nervosismo, dispnéia
Isoproterenol Asma Taquiarritmia, palpitações, Taquiarritmias Estimula os receptores tanto ␤1 quanto ␤2 e, por conseguinte,
Parada cardíaca tontura, cefaléia, tremor, Angina de peito produz broncodilatação e estimulação cardíaca
Diminuição do fluxo vascular inquietação Taquicardia ou bloqueio cardíaco induzidos
Bloqueio cardíaco por digitálicos
Choque
Síndrome de Stokes-Adams
Isoetarina Asma Semelhantes aos do Hipersensibilidade à isoetarina, ao Esses agentes são agonistas seletivos nos receptores ␤2
Metaproterenol DPOC isoproterenol, exceto por um metaproterenol, terbutalina, salbutamol, Os agentes mais novos — terbutalina, salbutamol, pirbuterol
Terbutalina número significativamente levalbuterol, pirbuterol ou bitolterol e bitolterol — ligam-se aos receptores ␤2-adrenérgicos com
Salbutamol menor de efeitos cardíacos, intensidade 200 a 400 vezes maior do que aos receptores
Levalbuterol devido à seletividade pelos ␤1 e provocam menos efeitos cardíacos do que os agonistas
Pirbuterol receptores ␤2 adrenérgicos menos seletivos
Bitolterol O levalbuterol possui maior afinidade de ligação ao receptor ␤2
e é mais ␤2 seletivo do que o salbutamol racêmico
Formoterol Asma Semelhantes aos do Hipersensibilidade ao formoterol ou Em virtude de suas cadeias laterais lipofílicas que resistem à
Salmeterol DPOC isoproterenol, exceto por um salmeterol degradação, o formoterol e o salmeterol são agonistas ␤2 de
número significativamente ação longa (LABA) com duração de ação de 12 a 24 horas
menor de efeitos cardíacos, O salmeterol não deve ser utilizado para crises de asma aguda,
devido à seletividade pelos em virtude de seu início de ação lento
receptores ␤2
(Continua)
Farmacologia Integrativa da Inflamação: Asma
|
785
Resumo Farmacológico Capítulo 46 Farmacologia Integrativa da Inflamação: Asma (Continuação)
786

Efeitos Adversos
|

Fármaco Aplicações Clínicas Graves e Comuns Contra-Indicações Considerações Terapêuticas

METILXANTINAS
Mecanismo — Inibidores não-seletivos da fosfodiesterase, que impedem a degradação do cAMP; atuam também como antagonistas dos receptores de adenosina. O efeito combinado consiste em relaxamento do músculo
liso e broncodilatação
Teofilina Asma Arritmias ventriculares, Hipersensibilidade à teofilina ou à Inibidores inespecíficos das fosfodiesterases, que inibem a
Aminofilina DPOC convulsões aminofilina enzima tanto no músculo liso das vias respiratórias quanto nas
Taquiarritmias, vômitos, células inflamatórias
insônia, tremor, inquietação Enquanto a inibição da fosfodiesterase do tipo III e IV
no músculo liso resulta em broncodilatação, a inibição da
fosfodiesterase tipo IV nas células T e nos eosinófilos produz
um efeito imunomodulador e antiinflamatório
Capítulo Quarenta e Seis

Os níveis plasmáticos devem ser monitorados para evitar níveis

tóxicos desses agentes
Evitar a co-administração com fluvoxamina, enoxacina,
mexiletina, propranolol e troleandomicina, devido a um risco
aumentado de toxicidade da teofilina
Evitar a co-administração com zafirlucaste, visto que a teofilina
pode diminuir a concentração plasmática de zafirlucaste
CORTICOSTERÓIDES INALADOS
Mecanismo — Inibem a ação da COX-2 e a biossíntese de prostaglandinas ao induzir as lipocortinas, ativar vias antiinflamatórias endógenas e outros mecanismos
Beclometasona Ver Resumo Farmacológico: Cap. 27
Triancinolona
Fluticasona
Budesonida
Flunisolida
Mometasona
Ciclesonida
CROMOGLICANOS
Mecanismo — Inibem o transporte de ions cloreto, o que, por sua vez, afeta a regulação do cálcio para evitar a liberação dos grânulos, diminuindo possivelmente a resposta dos mastócios a estímulos inflamatórios
Cromoglicato Asma Gosto anormal, sensação de Hipersensibilidade ao cromoglicato ou ao Utilizados primariamente como terapia profilática para
Nedocromil Rinite alérgica queimação nos olhos, tosse, nedocromil pacientes com asma alérgica associada a fatores desencadeantes
Ceratite irritação da garganta específicos
Ceratoconjuntivite Úteis para pacientes com asma induzida por exercício; podem
Distúrbio dos mastócitos ser tomados imediatamente antes da atividade física
Conjuntivite vernal Mais efetivos em crianças e adultos jovens do que em pacientes
de mais idade
Perfil de segurança excelente, porém menos eficazes do que
outras medicações para a asma
AGENTES MODIFICADORES DA VIA DOS LEUCOTRIENOS
Mecanismo — O zileuton inibe a 5-lipoxigenase, diminuindo, assim, a síntese de leucotrienos; o montelucaste e o zafirlucaste são antagonistas dos receptores de leucotrienos
Zileuton Ver Resumo Farmacológico: Cap. 41
Montelucaste
Zafirlucaste
ANTIIMUNOGLOBULINA E ANTICORPOS
Mecanismo — Anticorpo monoclonal murino humanizado contra o domínio de ligação ao receptor de IgE (Fc⑀RI) de alta afinidade na IgE humana. Impede a ligação da IgE ao Fc⑀RI nos mastócitos e nas células
apresentadoras de antígeno; além disso, diminui a quantidade de IgE circulante. O efeito combinado consiste em diminuição da resposta alérgica na asma.
Omalizumab Asma Reações anafiláticas Hipersensibilidade ao omalizumab Afeta as respostas asmáticas das fases tanto precoce quanto
extremamente raras tardia a estímulo por um alérgeno inalado
Reação no local de injeção, Administrado por via subcutânea, a cada 2-4 semanas
exantema, cefaléia O elevado custo limita o seu uso aos casos graves de asma