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GRANULES

 ET  GRANULATION  
 

I.  Définitions  et  intérêts  


1. Définitions  

Granulés  :  forme  pharmaceutique  ou  forme  intermédiaire  (pour  fabriquer  plus  facilement  
une  nouvelle  forme  ;  ex  :  granules  dans  gélules/cpés)  

Définition  selon  la  Pharmacopée  :  


=  préparations  constituées  de  grains  solides  secs,  formant  chacun  un  agrégat  de  particules  
de  poudre  d’une  solidité  suffisante  pour  permettre  différentes  manipulations.  
Destinées  à  la  VO.  
Peuvent  être  avalés  tels  quels,  croqués,  dissous  ou  désagrégés  dans  de  l’eau  ou  d’autres  
liquides  avant  administration.  
Ils  contiennent  un/plusieurs  substances  actives,  additionnées  ou  non  d’excipients  et  si  
nécessaire,  de  colorants  autorisés  et  d’aromatisants.  
 
a) Granulés  –  forme  pharmaceutique  
 
-­‐ Soit  sous  forme  de  préparations  unidoses,  chaque  dose  étant  conditionnée  en  
récipient  individuel  (sachet-­‐dose…)  
-­‐ Soit  sous  forme  de  préparations  multidoses,  administration  réalisée  au  moyen  d’un  
dispositif  permettant  de  mesurer  la  quantité  prescrite  
 
• Catégories  de  granulés  :  
-­‐ Granulés  effervescents  
Non  enrobés,  formulés  avec  des  substances  acides  et  des  carbonates  alcalins  qui  réagissent  
en  présence  d’eau  en  libérant  du  CO2,  dissous  ou  dispersés  dans  l’eau  avant  administration.  
-­‐ Granulés  enrobés  
Préparations  multidoses  constituées  de  grains  enrobés  d’une/plusieurs  couches  de  mélanges  
d’excipients  divers.  
-­‐ Granulés  gastrorésistants  (GR)  
A  libération  modifiée,  destinés  à  résister  aux  sucs  gastriques  et  à  libérer  les  PA  dans  le  suc  
intestinal  obtenus  en  les  recouvrant  d’un  enrobage  GR  (granulés  entériques)  ou  autres  
moyens  appropriés.  
-­‐ Granulés  à  libération  modifiée  
Enrobés  ou  non,  préparés  avec  des  excipients  spéciaux  et/ou  par  des  procédés  particuliers  
afin  de  modifier  la  vitesse,  le  lieu  de  distribution.  

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• Cas  des  granulés  destinés  à  la  préparation  de  «  liquides  pour  usage  oral  »  
-­‐ Granulés  pour  solutions  ou  suspensions  buvables  
-­‐ Granulés  pour  sirops  
 
Préparations  qui  permettent  de  résoudre  l’instabilité  des  PA  en  milieu  aqueux,  l’instabilité  
des  suspensions  lors  de  leur  conservation  
Formulation  avec  des  excipients  qui  favorisent  la  dissolution/dispersion  
 
b) Granulés  –  forme  intermédiaire  
 
Agrégats    de  particules  de  poudres  ±  résistants  et  ±  poreux  
Présence  d’une  substance  active/non  (substance  auxiliaire  granulée)  
 
2. Intérêt  de  cette  forme  
 
• Au  niveau  de  l’administration  
Intérêt  au  niveau  du  confort  par  rapport  à  des  poudres  fines  (sensation  en  bouche,  
déglutition…)  
• Au  niveau  de  la  qualité  pharmaceutique  
Stabilisation  physique  du  produit  chimique  (éviter  les  problèmes  de  ségrégation,  
dissémination).  Intérêt  sur  le  plan  de  la  solubilisation  (formulation  avec  des  excipients  
hydrophiles)  et  sur  le  plan  de  la  conservation  (formes  sèches)  
• Au  niveau  technologique  
Caractéristique  rhéologique  (écoulement,  tassement)  
Minimise  l’électricité  statique  ;  présence  d’une  porosité  contrôlée  au  sein  des  granulés  
 

II.  Formulation  des  granulés  


1. Les  liants  de  granulation  
 
Selon  le  mode  de  granulation  :  voie  humide/sèche  
 
a) Par  voie  humide  :  excipients  hydrophiles  qui  donnent  des  
solutions  visqueuses  
 
-­‐ Le  saccharose  (sirop  de  sucre)  =  liant  de  base  
-­‐ Les  polyosides  divers  :  -­‐  alginate  de  Na  (algues  brunes)  

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                                                                               -­‐  dérivés  amylacés  (amidon  sous  forme  d’empois,  amidon  pré  g  
é                                                                                prégélatinisé,  maltodextrines)    
                                                                                                         -­‐  les  gommes  arabiques  et  adragantes  (exsudats  de  plantes)  
-­‐ les  protéines  :  la  gélatine  (issue  du  collagène)  
-­‐ les  dérivés  cellulosiques  :  méthylcellulose,  carboxyméthylcellulose  sodique  
-­‐ les  produits  de  synthèse  :  la  povidone=PVP  (polyvinylpyrrolidone)  Kollidin©  
 
b) par  voie  sèche  
 
-­‐ les  dérivés  cellulosiques  =  cellules  microcristallines  
-­‐ les  produits  de  synthèse  :  les  macrogols=polyoxyéthylène-­‐glycols  (PEG)  
 
2. Formules  qualitatives  
 
Un  PA,  un  diluant  (lactose,  phosphate  de  Ca…),  un  liant,  aromatisants,  colorants  
ex  :  Exomuc©  (acétylcystéine)  :  aspartam,  sorbitol,  arôme,  βcarotène  (=colorant)  
             Motilium©  effervescent  :  saccharose,  aspartam,  povidone  K30,  acide  tartrique,  
bicarbonate  de  Na  
           Formocarbine©  à  croquer  :  povidone,  saccharose,  essence  d’anis  
 

III.  Les  modes  de  granulation  


1. granulation  par  voie  humide  :  procédé  d’agglomération  par  voie  
humide  
 
a) procédé  classique  polyphasique  :  mouillage,  division,  séchage  
 
• phase  de  mouillage  ou  d’humidification  

mouillage  des  poudres  :  rapport    extrêmement  variable  


obtention  d’un  milieu  non  saturé  triphasique  (L/S/G)  
 
  Teneur  en  eau  
 
Solides   Solides  divisés          (me/ms)  
  suspension  
divisés   humides  non  saturés  
  secs  

 
Limite   Limite  de  
  hygroscopique   liquidité  

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Il  faut  être  entre  ces  2  limites.  
Il  faut  former  des  ménisques  capillaires  avec  des  ponts  liquides  (entre  les  particules)  et  créer  
des  forces  capillaires  
 
Paramètres  influençant  l’étape  de  mouillage/malaxage  :  
-­‐ quantité  de  liquides  de  mouillage  :  ratio  S/L  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
-­‐ mode  d’introduction  du  liquide  de  mouillage  
débit,  mode  ……………………………  
 
-­‐ nature  des  liquides  de  mouillage  
-­‐  les  solvants  :  obtention  de  granulés  dits  «  en  croûte  »  obtenus  par  dissolution  d’une  
petite  quantité  de  poudre  
eau,  solution  hydroalcoolique  ±  diluée,  solvant  organique  
le  liquide  retenu  ne  doit  dissoudre  que  légèrement  la  poudre,  la  petite  fraction  dissoute  
forme  le  ciment,  après  séchage  (ponts  solides)  
                       -­‐  les  agglutinants  (liants  de  granulation).  Obtention  de  «  granulés  agglutinés  »  
Les  liants  sont  introduits  sous  forme  de  :    
-­‐  solution  ou  suspension  en  phase  aqueuse  
-­‐  ajoutés  à  sec  dans  le  milieu  pulvérulent,  le  mouillage  se  faisant  alors  à  l’eau  
Après  séchage,  le  liant  sera  responsable  de  la  cohésion  entre  les  particules  et  de  la  structure  
des  granulés  
 
-­‐ les  appareils  utilisés  
2  types  :  mélange  à  faible/haute  vitesse  de  cisaillement  
                         -­‐  low  shear  mixer=mélangeurs-­‐malaxeurs  planétaires  
                         -­‐  mélangeurs  à  haute  vitesse  >  1000  rpm  (cisaillement  élevé)  

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Configurations  variables=mélangeurs  à  cuve  mobile,  à  cuve  mixe…  
 
-­‐ les  paramètres  opératoires  :  
-­‐  vitesse  rotation  pale  ou  cuve  
-­‐  forme  pale/cuve  
-­‐  durée  (temps  de  mouillage,  malaxage)  
-­‐  charge  malaxeur  
Nombreux  paramètres  opératoires  à  ajuster  par  plans  d’expérience  
 
• phase  de  granulation  proprement  dite  (division)   grille  
poudre  et  liquide  =>  mouillage  des  poudres  (mélangeur)   grille   Granulation  proprement  dite  
 
Rôle  :  soumettre  la  masse  humide  à  un  granulateur  
 
Pression  mécanique  et  passage  en  force  au  travers  du  
 granulateur  
 
 
il  existe  différents  granulateurs  :    
le  plus  fréquent  :  granulateur  oscillant    
paramètres  opératoires  :  grille  de  diamètre  variable,  mobile  céramique  ou  inox,  vitesse  des  
oscillations  ;  granulés  plutôt  courts  et  poreux  
 Granulateur  rotatif  :  passage  au  travers  d’une  plaque  perforée  =  granulés  +  denses  
 
• Paramètres  de  séchage  
 
Rôle  :  éliminer  eau  pour  obtenir  un  produit  sec  
Granulation  proprement  dite  -­‐>  séchage  -­‐>  grains,  granulés  
 
Différents  modes  de  séchage  :  
-­‐ Etuves  à  plateaux  (ventilées,  sous  vide)  
Séchage  statique  
-­‐ Séchage  à  lit  fluidisé    
Formulation  convenable  :  minimisant  friabilité  
 
• Phase  de  démottage,  tamisage  
 
Démottage  :  indispensable  en  particulier  lors  du  séchage  à  l’étuve  (statique)  
                                             Croûtage  
Tamisage  :  permet  de  sélectionner  la  fraction  granulométrique  recherchée  
 
Filière  classique  polyphasique  :  
Mouillage  des  poudres  =>  granulation  =>  séchage  =>  démottage,  tamisage  

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Autre  procédé  polyphasique  :  extrusion/sphéronisation  
Elaboration  des  sphéroïdes  médicamenteux  :  
Mouillage  des  poudres  =>  extrusion  (par  l’extrudeuse  mono/bivis  ;  former  des  «  petites  
vermicelles  »)  =>  sphéronisation  («  vermicelles  »-­‐>billes)  =>  séchage  =>  tamisage  
 
b) procédé  monophasique  
 
-­‐ Mélangeur-­‐granulateur-­‐sécheur  («  one  pot  »)  =  une  seule  enceinte  
-­‐ Lit  d’air  fluidisé  
 
c) La  thermorégulation  
 
Opération  réalisée  à  chaud  avec  un  excipient  fusible  (excipient  fondu  qui  crée  le  pont  
liquide,  puis  l’excipient  va  se  solubiliser).    
Emploi  de  mélangeur-­‐malaxeur  à  double  paroi.  
 
 
2-­‐  Granulation  par  voie  sèche  

Procédé  uniquement  industriel.  

Pratiquée  quand  le  PA  ne  supporte  pas  :  

-­‐ humidité  du  liquide  de  mouillage  


-­‐ séchage  par  la  chaleur  
-­‐ ou  si  le  PA  est  trop  soluble  dans  les  liquides  de  mouillage  
 
Procédé  en  3  phases  :  

1)  Etape  de  compression  (=  compaction)  :  2  techniques  :  

• Le  briquetage  (double  compression)  –  utilisation  de  presses  à  comprimer  :  


Machines  à  comprimer  très  puissantes,  capables  de  fabriquer  des  gros  «  comprimés  »  de  
taille  et  e  forme  très  hétérogènes,  appelés  «  briquettes  ».  

• Compactage  (compacteur)  ou  presses  à  cylindres  


-­‐ 2  cylindres  d’acier  horizontaux,  parallèles,  tournant  en  sens  inverse  
-­‐ Vis  sans  fin  assure  l’alimentation  du  mélange  pulvérulent  
-­‐ Compaction  proprement  dite  par  passage  entre  les  2  cylindres  qui  forment  1  plaque  
très  dure  
Rendement  du  compactage  >  au  briquetage  

2)  Etape  de  broyage  ou  concassage  

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3)  Etape  de  calibrage  

Les  agrégats  obtenus  sont  tamisés  et  sélectionnés  sur  le  plan  granulométrique.  

IV. Propriétés  et  contrôles  des  granulés  


 

Propriétés  à  exiger  dépendent  totalement  de  leurs  applications.  

De  nombreux  essais  peuvent  être  réalisés,  certains  ne  le  sont  que  lors  des  essais  de  
recherche  et  de  développement.  Par  la  suite,  des  essais  de  routine  seront  retenus.  

1-­‐Contrôles  granulométriques  

• Taille  :  tamisage,  technique  la  plus  classique  pour  les  granulés  


Rendement  granulométrique  =  %  de  granulés  inclus  dans  la  tranche  granulométrique  visé                                                                
par  le  cahier  des  charges  

• Forme  :  loupe  binoculaire,  microscopie  optique  


 
De  nombreux  facteurs  de  forme  peuvent  être  utilisés  pour  leur  description.  

   
Particule  
 
Sphère  de  plus  petit  diamètre       Le  rapport  des  2  
 
renseigne  sur  la  
 Sphère  de  plus  grand  diamètre                                                  
                                                                                                                                                                                                                                                                               spécificité  
                                                                                                                   

En  général,  le  traitement  est  réalisé  à  l’aide  d’un  logiciel  d’analyse  d’image.  

2-­‐  Teneur  en  eau  

Facteur  important  qui  influence  certaines  propriétés  (cohésion,  électricité  statique…)  mais  
aussi  la  stabilité  du  PA  donc  sa  conservation.  

• Mesure  du  taux  d’humidité  par  perte  à  la  dessiccation  (perte  de  masse  à  l’étuve)  ou  à  
l’aide  d’une  balance  IR  (faible  PE  soumise  à  la  chaleur    rapidité  de  la  réponse)  :  
Taux  d’humidité  souhaité  :  extrêmement  variable  en  fonction  des  produits  et  pas  d’intérêt  à  
trop  sécher  le  produit  car  si  il  est  trop  sec  il  redeviendra  rapidement  humide  (sauf  s’il  est  
totalement  hydrophobe).  

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3-­‐  Caractéristiques  rhéologiques  

• Ecoulement  :  
 
Mesure  directe  :  temps  d’écoulement  d’une  quantité  donnée  de  poudre  ou  de  grains  au                                                              
travers  d’un  orifice.  
Essai  destiné  à  déterminer  des  conditions  définies,  l’aptitude  de  solides  divisés  (poudre,  
granulé)  à  s’écouler  verticalement.  
Ordre  de  grandeur  ≈  PE  100g,  temps  d’écoulement  souhaité  <    10s  
 
• Tassement  :  
 

Mesure  des  volumes  apparents  et  calcul  des  masses  volumiques  apparentes.  

Détermination  du  volume  vrac  (volume  occupé  par  la  poudre  sans  tassement)  et  des  
volumes  apparents  :  V0,  V10,  V500,  V1250,  V2500  
   Aptitude  au  tassement  :  ordre  de  grandeur  à  respecter  V10  –  V500  <  20ml  pour  100g  
 
Masse  volumique  apparente  :  calculée  par  les  différents  volumes  apparents  

Calcul  de  l’indice  de  compressibilité  (%)  et  l’indice  de  HAUSNER.  Les  valeurs  sont  reliées  à  la  
qualité  de  l’écoulement  :  

IC  =  100  x      préférable  si  <  20%  

IH  =    préférable  si  <  1,25  

4-­‐  Masse  volumique  particulaire  /  granulaire  et  masse  volumique  vraie  


                                                                                           Particule  

                                                                                                   

                                                                                                               Pore  inter-­‐granulaire  

                                                                                                                         Pore  intra-­‐granulaire  

                                     

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• m/v  particulaire  :  pycnomètre  à  comparaison  d’air  ou  de  gaz  (hélium)  
He  pénètre  dans  toute  la  porosité  ouverte.  
Pour  une  PE  donne  :  mesure  du  volume  occupé  par  les  particules  (grains)  
 
 
m/v  particulaire  =    
 
 
 
• m/v  vraie  :  après  broyage  poussé  des  grains  et  suppression  des  pores  internes  ou    
                                                 inter-­‐granulaires  
 

m/v  vraie  =    

 
5-­‐  Friabilité  des  granulés  et  sphéroïdes  
 
L’essai  décrit  la  réduction  de  masse  quand  les  granulés  sont  soumis  à  des  sollicitations  
mécaniques  (chutes,  vibrations,  fluidisation…)  
 
2  types  d’appareils  :  -­‐  appareil  à  lit  fluidisé  
                                                                         -­‐  appareil  à  oscillation  
 
Mode  opératoire  :  granulés  sont  pesés  avant  et  après  agitation  dans  l’un  des  appareil  ;  la    
                                                                 perte  de  masse  rapportée  à  la  masse  initiale  permet  de  déterminer  la    
                                                                   friabilité  exprimée  en  %  
 
Essai  généralement  réalisé  durant  la  période  de  développement.  
 
6-­‐  Mouillabilité,  désagrégation,  dissolution  
 
En  fonction  e  l’application,  l’analyse  du  comportement  dans  l’eau  sera  plus  ou  moins  
importante.  
Essais  à  adapter  en  fonction  du  type  de  granulé  développé.  

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Ex  :  cas  des  granulés  pour  suspensions  buvables  ou  sirops  :  doivent  se  désagréger  et  libérer  
le  PA  dans  le  liquide  ajouté  au  moment  de  la  reconstitution.  
 
Dissolution  :  essai  à  réaliser  pour  démontrer  que  la  dissolution  du  PA  est  satisfaisante.  
 
7-­‐  Aptitude  à  la  compression  
 
Cas  des  granulés  destinés  à  être  comprimés,  à  remplir  des  gélules.  
Intérêt  des  propriétés  rhéologiques  (écoulement,  tassement).  
 
Autres  qualités  des  granulés  destinés  à  la  compression  :  
-­‐ capacité  à  se  déformer  
-­‐ capacité  à  développer  de  la  cohésion  
 
8-­‐  Uniformité  des  préparations  unidoses  
 
Apprécier  le  degré  d’uniformité,  sur  l’ensemble  des  unités,  de  la  quantité  des  substances  
actives.  
 
Les  granulés  conditionnés  en  récipients  unidoses  doivent  satisfaire  à  cet  essai.  
 
Pour  les  granulés  multicomposants  le  test  d’uniformité  de  teneur  UT  doit  être  réalisé.  Il  
implique  un  dosage  individuel  de(s)  substance(s)  active(s).  
  méthode  la  plus  stricte  
 
9-­‐  Uniformité  de  masse  de  la  dose  délivrée  pour  les  récipients  multidoses  
 
Essai  destiné  aux  formes  pharmaceutiques  orales  suivantes  :  
-­‐ granulés                                                                                
-­‐ poudres  orales                                                      conditionnés  en  récipients  multidoses  auxquels  le      
-­‐ liquides  pour  usage  oral                        fabricant  adjoint  un  dispositif  doseur  
 
Essai  réalisé  sur  20  doses  prélevées  au  hasard  dans  un  ou  plusieurs  flacons  à  l’aide  du  
dispositif  doseur  (détermination  de  la  masse  individuelle  et  de  la  masse  moyenne).  
 
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