C A P Í T U L O

Control hormonal del

metabolismo de calcio
y fosfatos y fisiología ósea
O B J E T I VO S
Después de revisar este capítulo,
el lector será capaz de:
21
■ Entender la importancia de conservar la homeostasia de las concentraciones
corporales de calcio y fosfato y la forma en que se logra tal objetivo.
■ Describir los “fondos comunes” de calcio, las tasas de recambio y los órganos que
intervienen básicamente para regular el desplazamiento de calcio entre sus sitios
de reserva.
■ Definir los mecanismos de absorción y excreción de calcio y fosfatos.
■ Identificar las hormonas principales y otros factores que regulan la homeostasis de
calcio y fosfatos, sus sitios de síntesis y los tejidos en que se manifiestan sus efectos.
■ Definir la anatomía básica de los huesos.
■ Identificar las células y las funciones que desempeñan en la formación y la
resorción óseas.

INTRODUCCIÓN
El calcio es una molécula esencial para el envío de señales
intracelulares y también desempeña otras funciones fuera de las
células; por tales razones, es de importancia decisiva el control
de sus concentraciones en el organismo. Los componentes del
sistema que conservan la homeostasis de este ion incluyen tipos
celulares que perciben cambios en la concentración extracelular del
mismo y que liberan hormonas que lo regulan, así como los tejidos
en los cuales se manifestarán sus efectos como los riñones, los
huesos y los intestinos, los cuales reaccionan por medio de cambios
en la movilización, excreción o captación de calcio. La regulación
del metabolismo del calcio depende fundamentalmente de tres
hormonas. La hormona paratiroidea (PTH) es secretada por las
glándulas paratiroideas y tiene como acción principal movilizar
calcio del hueso y aumentar la excreción de fosfatos por la orina. El
1,25-dihidroxicolecalciferol es una hormona esteroide formada a
partir de la vitamina D por hidroxilaciones sucesivas en el hígado
y los riñones. Su acción principal es incrementar la absorción de
calcio en el intestino. La calcitonina, hormona hipocalcemiante que
en los mamíferos es secretada más bien por células de la glándula
tiroidea, inhibe la resorción ósea. Al parecer, la participación de
la calcitonina es relativamente pequeña, pero es probable que las
tres hormonas actúen de manera concertada para conservar la
constancia de la calcemia en los líquidos corporales. De modo
correspondiente, la homeostasis de fosfatos es de gran importancia
en las funciones corporales normales, en particular su inclusión en
el trifosfato de adenosina (ATP), su acción como amortiguadores
biológicos y su intervención como modificadores de las funciones
de las proteínas. Muchos de los sistemas que regulan la homeostasis
del calcio contribuyen también a la de los fosfatos, a veces de
manera recíproca, situación que se revisa en este capítulo.

METABOLISMO DE CALCIO parte del calcio plasmático, cuya concentración normal es cercana
a 10 mg/100 ml (5 meq/L, 2.5 mmol/L) está fijado a proteínas y, la
Y FÓSFORO otra parte, se halla en forma difusible (cuadro 21-1). En el capítulo
2 se expone la distribución del calcio en el interior de las células y la
CALCIO participación que tiene como molécula de segundo mensajero.
El organismo de un adulto joven contiene, en promedio, 1 100 g Precisamente el calcio ionizado (Ca2+) libre en los líquidos cor-
(27.5 mol) de calcio del cual 99% se encuentra en el esqueleto. Una porales, desempeña una función vital de segundo mensajero, y es

375
376 SECCIÓN III Fisiología endocrina y de la reproducción

CUADRO 211 Distribución (mg/100 ml) del calcio
en el plasma humano normal
Calcio total difusible 5.36
Ionizado (Ca2+) 4.72
En complejo con HCO3–, citrato, etc. 0.64
Calcio total no difusible (fijado a proteína) 4.64
Fijado a albúmina 3.68
Fijado a globulina 0.96
Calcio plasmático total 10.00
necesario para la coagulación de la sangre, contracción muscular
y la función de los nervios. La disminución del calcio extracelular
ejerce un efecto excitador neto en células nerviosas y musculares in
vivo (véanse caps. 4 y 5); el resultado es la tetania hipocalcémica,
que se caracteriza por espasmos extensos del músculo estriado, que
comprende en particular aquéllos de las extremidades y la laringe.
El laringoespasmo puede ser tan intenso que obstruya las vías respi-
ratorias y cause asfixia letal. El calcio también interviene de manera
imprescindible en la coagulación de la sangre (véase cap. 31), pero in
vivo podría ocurrir tetania letal si disminuyeran sus concentraciones
al grado de que esa reacción no se produjera.
El grado de fijación de calcio por parte de proteínas plasmáticas
es proporcional a la concentración plasmática de las mismas; por tal
razón, es importante conocer dicha concentración cuando se valore
el calcio plasmático total. Otros electrólitos y el pH también partici-
pan en la concentración de calcio libre. Por ejemplo, aparecen mani-
festaciones de tetania con concentraciones de calcio total más altas,
si la persona muestra hiperventilación y entonces ocurre incremento
del pH plasmático. Cuando el pH es alto, hay mayor ionización de las
proteínas plasmáticas, por lo que se cuenta con más aniones proteí-
nicos que se unen al calcio.
El calcio óseo se encuentra de dos formas: como “reservorio”
de intercambio fácil y como depósito común de mayor magnitud del
mineral estable cuyo intercambio es lento. El calcio en los huesos es
modificado por dos sistemas homeostáticos que interactúan, pero
independientes. Uno de ellos regula el calcio plasmático e interviene
en el desplazamiento de alrededor de 500 mmol de calcio al día, que
salen y entran del reservorio de intercambio fácil en los huesos (fig.
21-1). El otro sistema abarca la remodelación ósea, por la interac-
ción constante de la resorción y el depósito de hueso (véase el párrafo
siguiente). Sin embargo, el intercambio del ion entre el plasma y el
depósito común estable es solo de casi 7.5 mmol/día.
El calcio es transportado a través del borde “en cepillo” de las
células epiteliales del intestino, por medio de conductos conoci-
dos como potenciales transitorios de receptor de tipo 6 vanilloide
(TRPV6), y se fija a una proteína intracelular conocida como cal-
bindina-D9k; esta tiene como función secuestrar el calcio absorbido
para no alterar los procesos de señalización epitelial en los cuales
participa dicho ion. De ese modo, el calcio que se absorbe llega a
la membrana basolateral de la célula epitelial, de donde este es
transportado por la corriente sanguínea por intervención de un
intercambiador de Na+/Ca2+ (NCX1) o ATPasa que depende de Ca2+.
Sin embargo, hay que destacar que estudios recientes señalan que per
siste captación intestinal moderada de calcio incluso en ausencia de
TRPV6 y de calbindina-D9k, lo cual sugiere que posiblemente en dicho
proceso crítico intervienen vías adicionales. El proceso global de
transporte es regulado por el 1,25-dihidroxicolecalciferol (véase
adelante); aún más, conforme aumenta la captación de calcio, las
cifras de esta variante de la vitamina D disminuyen, en reacción a la
hipercalcemia.
El calcio plasmático se filtra en los riñones; de este líquido
de filtración se reabsorben 98 a 99%. En promedio, 60% de la
resorción se produce en los túbulos proximales y el resto en la rama
ascendente del asa de Henle y en el túbulo distal. La resorción en este
último depende del conducto TRPV5 vinculado con el conducto

Dieta
25 mmol
Hueso
Intercambio
rápido Fracción
Absorción intercambiable
500 mmol 100 mmol
15 mmol
Líquido Acreción
Secreción extracelular
Tubo 7.5 mmol
12.5 mmol 35 mmol Fracción
digestivo Reabsorción estable
7.5 mmol 27200 mmol
Reabsorción
247.5 mmol
Filtrado
glomerular
250 mmol

Heces
22.5 mmol
Orina
2.5 mmol

FIGURA 211 Metabolismo de calcio en el ser humano adulto. El consumo típico diario de 25 mmol de calcio (1 000 mg) se reparte entre varios
compartimientos corporales. ECF, líquido extracelular. Obsérvese que la mayor parte del calcio corporal está en los huesos en un fondo común que se
puede intercambiar solo lentamente con el presente en el líquido extracelular (ECF).
 CAPÍTULO 21 Control hormonal del metabolismo de calcio y fosfatos y fisiología ósea 377

TRPV6 expuesto, y cuya expresión es controlada por la hormona
paratiroidea.
FÓSFORO
El fosfato se encuentra en el ATP, el monofosfato de adenosina cí-
clico (cAMP), el 2,3-difosfoglicerato, muchas proteínas y otros com-
puestos vitales en el cuerpo. La fosforilación y la desfosforilación de
proteínas intervienen en la regulación de la función celular (véase
cap. 2); por ello, no es de sorprender, a semejanza del calcio, la pre-
sencia de una regulación muy precisa en el metabolismo de los fos-
fatos. El fósforo total en el organismo es de 500 a 800 g (16.1 a 25.8
mol), de esa cantidad 85 a 90% se encuentra en los huesos. El fósforo
total en plasma comprende alrededor de 12 mg/100 ml; de este, 66%
se localiza en compuestos orgánicos y el resto es fósforo inorgánico
(Pi), más bien como PO43–, HPO42– y H2PO4–. La cantidad de fósforo
que entra normalmente a los huesos es de casi 3 mg/kg/día (97 μmol),
y sale una cantidad equivalente por medio de la resorción.
El fósforo inorgánico en el plasma se filtra en los glomérulos;
de la porción filtrada se reabsorbe 85 a 90%. Gran parte de la reab-
sorción se hace por transporte activo en el túbulo proximal, en el
que participan dos cotransportadores dependientes de fósforo inor-
gánico dependiente de sodio, el NaPi-IIa y el NaPi-IIc. El primer
cotransportador es inhibido de manera poderosa por la hormona
paratiroidea que origina su internalización y desintegración; con
esto, disminuye la reabsorción del fósforo inorgánico en riñones
(véase adelante).
El fósforo inorgánico se absorbe en el duodeno e intestino del-
gado. Es captado por un transportador similar al que actúa en los
riñones, NaPi-IIb, el cual se vale de la concentración baja de sodio
intracelular establecida por la ATPasa de sodio y potasio en la mem-
brana basolateral de células del epitelio intestinal, a la carga de fós-
foro inorgánico contra su gradiente de concentración. Sin embargo,
se desconoce la vía por la cual sale el fósforo inorgánico y pasa a la
corriente sanguínea. Muchos estímulos que intensifican la absorción
de calcio, incluido el 1,25-dihidroxicolecalciferol, también aumen-
tan la absorción de fósforo inorgánico a través de la mayor expresión
de NaPi-IIb, su inserción en la membrana apical del enterocito o por
ambos mecanismos.
VITAMINA D
E HIDROXICOLECALCIFEROLES
ASPECTOS QUÍMICOS
El transporte activo de calcio y fosfatos desde los intestinos lo inten-
sifica un metabolito de la vitamina D. Se utiliza el término “vitamina
D” para nombrar un grupo de esteroles muy afines que se generan
por acción de la luz ultravioleta en algunas provitaminas (fig. 21-2).
La vitamina D3, llamada también colecalciferol, se produce en la piel
de los mamíferos a partir del 7-dehidrocolesterol, por la acción de
la luz solar. La reacción incluye la formación rápida de previtamina
D3 que es transformada más lentamente en vitamina D3; esta última

Luz solar

Vitamina D3
7-Dehidrocolesterol Previtamina D3 PIEL
(colecalciferol)

HÍGADO 25-Hidroxilasa

Otros 25-Hidroxicolecalciferol
metabolitos
24-Hidroxilasa 1α-Hidroxilasa

RIÑONES

24,25-Dihidroxicolecalciferol 1,25-Dihidroxicolecalciferol

24 26
25 OH
27

CH2 CH2

HO
HO HO OH
7-Dehidrocolesterol Vitamina D3 1,25-Dihidroxicolecalciferol

FIGURA 212 Formación e hidroxilación de la vitamina D3. En el hígado, se produce la 25-hidroxilación y en los riñones ocurren otras
hidroxilaciones. También se incluyen en el recuadro las estructuras de 7-dehidrocolesterol, vitamina D3 y 1,25-dihidroxicolecalciferol.
378 SECCIÓN III Fisiología endocrina y de la reproducción
y sus derivados hidroxilados son transportados al plasma, fijados a
una globulina mediante una proteína transportadora de vitamina D
(DBP). El organismo también recibe la vitamina por medio de los
alimentos.
La vitamina D3 se metaboliza por enzimas que pertenecen a la
superfamilia del citocromo P450 (CYP) (véanse caps. 1 y 28). En
el hígado, dicha vitamina es convertida en 25-hidroxicolecalciferol
(calcidiol, 25-OHD3); en las células de los túbulos proximales de los
riñones, la sustancia mencionada es convertida en el metabolito más
activo, el 1,25-dihidroxicolecalciferol, llamado también calcitriol o
1,25-(OH)2D3. Dicha sustancia también es elaborada en la placenta,
en los queratinocitos de la piel y por los macrófagos. El valor plas-
mático normal de 25-hidroxicolecalciferol es de casi 30 ng/ml y el
de 1,25-dihidroxicolecalciferol es de 0.03 ng/ml (casi 100 pmol/L).
En los riñones también se produce el metabolito menos activo, el
24,25-dihidroxicolecalciferol (fig. 21-2).
MECANISMO DE ACCIÓN
El 1,25-dihidroxicolecalciferol estimula la expresión de diversos
productos génicos que intervienen en el transporte de calcio y su
biotransformación a través de su receptor, que actúa como regu-
lador transcriptivo, unido a su ligando. Un grupo es la familia de
proteínas de la calbindina-D; son miembros de la superfamilia de
tropinina C de proteínas fijadoras de calcio, que también incluye la
calmodulina (véase cap. 2). Las calbindinas-D están presentes en el
intestino, cerebro y riñones de seres humanos. En el epitelio intesti-
nal y otros tejidos son inducidas dos calbindinas: la D9k y la D28k con
pesos moleculares de 9 000 y 28 000, respectivamente. El 1,25-dihi-
droxicolecalciferol también aumenta el número de moléculas de
Ca2+-ATPasa y TRPV6 en las células intestinales y de esta manera la
capacidad global de absorber el calcio de los alimentos.
Además de incrementar la absorción de calcio por el intestino,
el 1,25-dihidroxicolecalciferol facilita su resorción en riñones al ele-
var la expresión de TRPV5 en los túbulos proximales, al intensificar
RECUADRO CLÍNICO 21-1
Raquitismo y osteomalacia
La hipovitaminosis D causa calcificación deficiente de la matriz
ósea y raquitismo en niños, y osteomalacia en adultos. A
pesar de la necesidad de 1,25-dihidroxicolecalciferol para la
mineralización normal de la matriz ósea, el problema principal en
este trastorno es que no llegan suficientes cantidades de calcio y
fosfatos a los sitios de mineralización. El cuadro clínico totalmente
desarrollado en niños se caracteriza por debilidad y arqueamiento
de huesos de las extremidades inferiores, alteraciones de dientes e
hipocalcemia. En adultos, el problema no es tan manifiesto. Fue un
trastorno bastante frecuente cuando en las ciudades neblinosas las
personas no recibían cantidades adecuadas de rayos solares, pero
hoy en día esta anomalía depende más a menudo del consumo
inadecuado de las provitaminas, en las cuales actúa la luz solar en
la piel. Dichos casos mejoran con el suministro de vitamina D. El
trastorno también puede provenir de las mutaciones inactivadoras
de la 1α hidroxilasa renal o de nefropatías o hepatopatías graves,
situaciones en la cual no hay respuesta a la vitamina D, pero sí
la actividad sintética de los osteoblastos y al ser necesario para la
calcificación normal de la matriz ósea (recuadro clínico 21-1). La
estimulación de los osteoblastos origina un incremento secundario
en la actividad de los osteoclastos (véase adelante).
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS
Al parecer no existe una regulación precisa en la síntesis de 25-hidroxi-
colecalciferol; sin embargo, la elaboración de 1,25-dihidroxicolecal-
ciferol en los riñones, fenómeno catalizado por la 1α-hidroxilasa renal,
es regulada por un mecanismo de retroalimentación, por las con-
centraciones plasmáticas de calcio y fosfatos (fig. 21-3). Si las
concentraciones plasmáticas de calcio son altas, se produce poco
1,25-dihidroxicolecalciferol y los riñones generan en lugar de
este, un metabolito relativamente inactivo, el 24,25-dihidroxicole-
calciferol; este efecto del calcio en la generación de 1,25-dihidro-
xicolecalciferol es el mecanismo que desencadena la adaptación de
la absorción del mineral en el intestino (véase antes). En cambio, la
expresión de 1α-hidroxilasa se estimula por la hormona paratiroidea
y cuando disminuye la concentración de calcio en plasma, aumenta
la secreción de esta hormona. Asimismo, la producción de 1,25-dihi-
droxicolecalciferol aumenta cuando las concentraciones plasmáticas
de fosfatos son bajas y es inhibida si estas son altas, por un efecto
inhibidor directo de los fosfatos en la 1α-hidroxilasa. El control adi-
cional de la formación de 1,25-dihidroxicolecalciferol se obtiene del
efecto directo de retroalimentación negativa del metabolito, en la
1α-hidroxilasa; de la acción retroalimentaria positiva en la formación
de 24,25-dihidroxicolecalciferol y por acción directa en la glándula
paratiroidea para inhibir la expresión de PTH.
En fecha reciente, se descubrió que una proteína “antienvejeci-
miento” llamada Cloto α (nombre de la hija de Zeus en la mitología
griega que devanaba el hilo de la vida de los hombres), interviene
de manera importante en la homeostasis del calcio y el fósforo, en
parte por efectos recíprocos en las concentraciones de 1,25-dihidro-
xicolecalciferol. Los ratones con deficiencia de Cloto α mostraron
una respuesta normal al 1,25-dihidroxicolecalciferol (raquitismo
de tipo I resistente a vitamina D). En casos poco comunes
proviene de mutaciones inactivadoras en el gen del receptor de
1,25-dihidroxicolecalciferol (raquitismo de tipo II resistente a la
vitamina D), situación en la que hay una respuesta deficiente a
dicha vitamina y al 1,25-dihidroxicolecalciferol.
AVANCES TERAPÉUTICOS
Como ya se describió, el tratamiento de las entidades pato-
lógicas mencionadas depende de su base bioquímica. El
consumo sistemático de leche enriquecida con vitamina D,
ha disminuido en gran medida la aparición de raquitismo en
países del hemisferio occidental, pero el problema persiste
entre varias enfermedades comunes de la niñez en países en
desarrollo. En niños afectados gravemente puede ser nece-
saria la cirugía ortopédica.
 CAPÍTULO 21 Control hormonal del metabolismo de calcio y fosfatos y fisiología ósea 379

Arteria
Calcio plasmático carótida
Faringe primitiva

Glándulas paratiroides
Secreción de hormona paratiroidea

Hormona paratiroidea plasmática

Glándulas
paratiroides
derechas
Riñones Hueso
Reabsorción Formación de Reabsorción
de calcio 1,25–(OH)2D3

Nervio
Arteria laríngeo
Excreción de 1,25–(OH)2D3 Liberación de calcio tiroidea recurrente
calcio por orina plasmático en el plasma inferior

Intestinos FIGURA 21-4 Glándulas paratiroides del ser humano vistas desde
Absorción de calcio la cara posterior. Las glándulas son pequeñas estructuras adheridas a la
cara posterior de la glándula tiroidea.

Normalización del calcio plasmático gránulos secretores, que sintetizan y secretan la hormona parati-
roidea (PTH). Las células oxífilas, de mayor tamaño y en menor
FIGURA 21-3 Efectos de la hormona paratiroidea y el cantidad, contienen gránulos oxífilos y numerosas mitocondrias en
1,25-dihidroxicolecalciferol en la homeostasis total de calcio su citoplasma. En los seres humanos antes de la pubertad se detectan
corporal. La disminución del calcio plasmático estimula la secreción de pocas células oxífilas y con el paso del tiempo aumenta su número.
la hormona paratiroidea, que a su vez causa conservación de calcio y Se desconoce su función. Las consecuencias de la pérdida de
producción de 1,25-dihidroxicolecalciferol en los riñones, y esto último
las glándulas paratiroides se exponen en el recuadro clínico 21-2.
también incrementa la captación de calcio por los intestinos. PTH
también libera calcio del fondo común de intercambio fácil en el hueso.
Todas las acciones mencionadas restauran el calcio plasmático normal.
(Reproducido con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human SÍNTESIS Y METABOLISMO
Physiology, 10th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2006.) DE LA HORMONA PARATIROIDEA
En seres humanos, esta hormona es un polipéptido lineal con peso
aceleración del envejecimiento, disminución de la densidad de mine- molecular de 9 500 que contiene 84 residuos aminoácidos (fig.
rales en huesos, calcificaciones e hipercalcemia e hiperfosfatemia. 21-6). Se sintetiza como parte de una molécula de mayor tamaño
Dicha proteína interviene de manera importante en la estabilización que contiene 115 residuos aminoácidos (preproPTH). Al penetrar
del sitio de las proteínas de la membrana, que son importantes en dicha molécula grande en el retículo endoplásmico, una secuencia
la resorción de calcio y fosfato, como TRPV5 y ATPasa de sodio y
potasio. De modo similar, la Cloto α intensifica la actividad de otro
elemento, el factor 23 de crecimiento fibroblástico (FGF23), en su
receptor. Este factor disminuye la expresión de NaPi-IIa y de NaPi-
IIc en riñones e inhibe la producción de 1α-hidroxilasa, con lo cual
reduce los valores de 1,25-dihidroxicolecalciferol (recuadro clínico
21-1).

GLÁNDULAS PARATIROIDES
ANATOMÍA
Los seres humanos casi siempre tienen cuatro glándulas paratiroi-
des: dos dentro de los polos superiores de la tiroides y dos en los
polos inferiores (fig. 21-4). Cada glándula paratiroides es un disco FIGURA 21-5 Imagen histológica de las paratiroides humanas.
(Imagen reducida 50% de ×960.) Las células pequeñas son las principales;
con abundantes vasos, de 3 × 6 × 2 mm, que contiene dos tipos de las células grandes con puntos (en particular se destacan en el ángulo
células (fig. 21-5). Las células principales abundantes, que presen- inferior izquierdo de la imagen) son las oxífilas. (Reproducido con autorización
tan un notable aparato de Golgi y además, retículo endoplásmico y de Fawcett DW: Bloom and Fawcett, A Textbook of Histology, 11th ed. Sanders, 1986.)
380 SECCIÓN III Fisiología endocrina y de la reproducción

RECUADRO CLÍNICO 21-2

Efectos de la paratiroidectomía de la extremidad superior, que causa flexión de la muñeca y el

En ocasiones, durante operaciones en la glándula tiroides, ocurre
de forma inadvertida la paratiroidectomía, que tiene graves
consecuencias porque la hormona paratiroidea es esencial para la
vida. Después de paratiroidectomía se advierte una disminución
constante en la calcemia. Aparecen signos de hiperexcitabilidad
neuromuscular seguidos de tetania hipocalcémica florida (véase el
texto). Las concentraciones plasmáticas de fosfato por lo común
aumentan conforme disminuyen las de calcio en dicho líquido.
Los síntomas por lo común aparecen dos o tres días después de la
operación, pero tal vez no ocurran por semanas o más. Los signos
de la tetania en seres humanos incluyen el signo de Chvostek,
contracción rápida de músculos faciales ipsolaterales, que se
desencadena al percutir el trayecto del nervio facial en el ángulo del
maxilar inferior; y el signo de Trousseau, espasmo de los músculos
pulgar con extensión de los demás dedos. En personas con tetania
leve en quienes no se manifiestan los espasmos, a veces se obtiene
el signo de Trousseau al ocluir la circulación durante unos minutos
por medio del manguito de un esfigmomanómetro.
AVANCES TERAPÉUTICOS
El tratamiento se basa en reponer la PTH que hubiera sido
producido de manera normal por las glándulas faltantes.
Las inyecciones de PTH se aplican para corregir las ano-
malías químicas, para que desaparezcan los síntomas. Las
inyecciones de sales de calcio también producen alivio
temporal.

determinante o líder se separa de la terminación amino, para formar Kupffer en el hígado, en fragmentos que tal vez sean biológicamente
el polipéptido de 90 aminoácidos, proPTH. En el aparato de Golgi, inactivos. La siguiente fase es la eliminación de hormona paratiroi-
seis residuos adicionales (aminoácidos) son separados de la termi- dea y los fragmentos mencionados por los riñones. Los inmunoaná-
nación amino de proPTH, y el polipéptido de 84 aminoácidos hor- lisis actuales para identificar PTH están diseñados solo para medir
mona paratiroidea es empacado en gránulos secretores y liberado PTH en su forma madura (con 84 aminoácidos) y no los fragmentos
como el principal producto secretado por las células principales. mencionados, para lograr una medición precisa de PTH activa.
La concentración plasmática normal de hormona paratiroi-
dea intacta es de 10 a 55 pg/ml; su semivida es de casi 10 min y el
polipéptido secretado es desdoblado rápidamente por las células de
ACCIONES
La hormona paratiroidea actúa de manera directa en los huesos para
incrementar su resorción y movilizar calcio. Además de aumentar las
concentraciones plasmáticas de dicho ion, la hormona aumenta la
5 10 15 excreción de fosfatos por la orina y como consecuencia, disminuye
S V S E I Q L M H N L G K H L
N
la concentración plasmática de los mismos; dicha acción fosfatúrica
Homólogo a PTHrP Similar a PTHrP depende de la disminución de la reabsorción de fosfato a través de
S
M
los efectos en NaPi-IIa en los túbulos proximales, como se expuso
30 25 E en párrafos anteriores. La hormona paratiroidea también intensifica
N H V D Q L K K R L W E V R la reabsorción de calcio en los túbulos distales, a pesar de que en la
F Suficiente para la actividad biológica completa 20 orina la excreción de dicho ion suele aumentar en el hiperparati-
35 V roidismo, porque el incremento en la carga de calcio filtrado rebasa
A
el efecto en la reabsorción (recuadro clínico 21-3). La hormona
L 40 45 50
G A P L A P R D A G S Q R P paratiroidea también intensifica la formación de 1,25-dihidroxicole-
R calciferol, el cual aumenta la absorción de calcio en el intestino. En
K
una escala cronológica más larga, la hormona paratiroidea estimula
K
osteoblastos y osteoclastos.
65 60 E 55
E G L S K E H S E V L V N D
70 A
D
MECANISMO DE ACCIÓN
K Hoy en día, se acepta la posible existencia de al menos tres receptores
A 75 80 distintos de hormona paratiroidea; uno también fija la proteína rela-
D V D V L T K A K S Q
cionada con esta última (PTHrP; véase adelante) y se le conoce como
receptor de hPTH/PTHrP. Un segundo receptor, el PTH2 (hPTH2-
FIGURA 216 Hormona paratiroidea. Los cuadrados oscuros R), no se liga al PTHrP y se encuentra en cerebro, placenta y pán-
muestran residuos idénticos o similares a los del extremo N del péptido creas. Además, hay datos acerca de un tercer receptor, el CPTH,
relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP). El recuadro punteado
indica que los primeros 34 aminoácidos de la PTH son suficientes para la
que reacciona con la terminación carboxilo y no con la amino de
actividad biológica completa. Resulta interesante que suceda lo mismo la hormona paratiroidea. Los dos receptores se acoplan a Gs y por
con el PTHrP, aunque después de los primeros 13 aminoácidos, su medio de esta proteína G heterotrimérica activan la adenilil ciclasa
secuencia difiere de la de la PTH. y así aumentan el nivel de cAMP intracelular. El receptor de hPTH/
 CAPÍTULO 21 Control hormonal del metabolismo de calcio y fosfatos y fisiología ósea
RECUADRO CLÍNICO 21-3
Enfermedades por exceso de hormona
paratiroidea
El hiperparatiroidismo proveniente de hipersecreción de un tu-
mor paratiroideo funcional en seres humanos se caracteriza por
hipercalcemia e hipofosfatemia. Las personas con adenomas secre-
toras de hormona paratiroidea casi nunca tienen síntomas y el tras-
torno se detecta cuando se mide el calcio plasmático en una
exploración física sistemática. Sin embargo, surgen cambios peque-
ños de la personalidad y a veces se forman cálculos renales de
calcio. En situaciones como nefropatías crónicas y raquitismo, en
las cuales por largo tiempo disminuye la concentración de calcio
plasmático, la estimulación de las glándulas paratiroides ocasiona
hipertrofia compensadora en las mismas e hiperparatiroidismo
secundario. La concentración plasmática de calcio disminuye en
las nefropatías crónicas, sobre todo porque los riñones enfermos
pierden su habilidad para formar 1,25-dihidroxicolecalciferol. Por
último, las mutaciones en el gen del receptor de calcio (CASR) cau-
san cambios predecibles a largo plazo en la calcemia. Las personas
heterocigotas respecto de las mutaciones inactivadoras tienen
hipercalcemia hipocalciúrica benigna familiar, trastorno en el que
hay un incremento moderado crónico de las concentraciones de
PTHrP también activa PLC a través de Gq, con lo que incrementa
las concentraciones de calcio intracelular y activa la proteína cinasa
C (fig. 21-7). Sin embargo, no hay certeza de la forma en que estos
segundos mensajeros modifican el calcio óseo.
En la enfermedad llamada seudohipoparatiroidismo, surgen
todas las manifestaciones del hipoparatiroidismo, pero la concen-
tración circulante de PTH es normal o incluso mayor. Los tejidos no
reaccionan a la hormona, por lo que se piensa que es un trastorno
centrado en el receptor. Se conocen dos modalidades; en la más fre-
cuente, surge una disminución congénita de 50% de la actividad de la
proteína G heterotrimérica estimuladora y la hormona paratiroidea
PTH
PTHrP
Adenilil ciclasa Receptor para PTH
β β
GTP GDP GDP
α α γ α
Gs Gq
ATP cAMP
FIGURA 217 Vías de transducción de señal activadas por la unión de PTH o PTHrP con el receptor hPTH/PTHrP. El cAMP intracelular
aumenta a través de la Gs y la adenilil ciclasa (AC). El diacilglicerol (DAG) y el 1,4,5-trifosfato de inositol (IP3) se incrementan mediante Gq y fosfolipasa
C (PLC). El DAG y el IP3 activan la proteína cinasa (PKC) y la movilización de calcio del retículo endoplásmico.
381
Ca2+ por inhibición retroalimentaria de la secreción de hormona
paratiroidea, cuando disminuye el nivel de calcio. Las concentra-
ciones plasmáticas de hormona paratiroidea son normales o inclu-
so altas. Sin embargo, los niños homocigotos para mutaciones
inactivadoras terminan por mostrar en fase neonatal de hiper-
paratiroidismo primario grave. En cambio, las personas con muta-
ciones que incrementan la función del gen CASR muestran hi-
pocalcemia hipercalciúrica familiar, por la mayor sensibilidad de las
glándulas paratiroides al calcio plasmático.
AVANCES TERAPÉUTICOS
La paratiroidectomía subtotal puede ser necesaria en sujetos
que terminan por mostrar un adenoma o hiperplasia parati-
roidea con hipercalcemia acompañante y manifestaciones
resultantes. Sin embargo, la enfermedad de las paratiroi-
des suele ser benigna o de evolución lenta, razón por la cual
la cirugía es un punto controvertido en muchos enfermos y
se le reserva típicamente para sujetos que han presentado
complicaciones letales del trastorno.
no genera un incremento normal en la concentración de cAMP.
Otra modalidad distinta y menos frecuente incluye una respuesta de
cAMP, pero la acción fosfatúrica de la hormona es deficiente.
REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN
El calcio ionizado circulante actúa de manera directa en las glán-
dulas paratiroides por un mecanismo de retroalimentación negativa
con el objeto de regular la secreción de PTH. El elemento clave de
dicha regulación es el receptor de calcio (CASR) de la membrana
celular. La activación de dicho receptor acoplado a proteína G causa
PIP2 DAG
+
IP3 PKC
γ αGTP
PLC
Movilización
de Ca2+ libre
Retículo
endoplasmático
382 SECCIÓN III Fisiología endocrina y de la reproducción
en muchos tejidos recambio de fosfoinositida. En las paratiroides,
su activación inhibe la secreción de hormona paratiroidea. De ese
modo, si son altas las concentraciones de calcio en plasma, hay inhi-
bición de la secreción de hormona paratiroidea y se deposita calcio
en los huesos; si la concentración es baja, aumenta la secreción de la
hormona y se moviliza calcio de los huesos.
El 1,25-dihidroxicolecalciferol actúa de manera directa en las
glándulas paratiroides para reducir el mRNA de preproPTH. La
mayor concentración plasmática de fosfatos estimula la secreción de
hormona paratiroidea al disminuir las concentraciones plasmáticas
de calcio libre e inhibir la formación de 1,25-dihidroxicolecalciferol.
También se necesita magnesio para conservar las respuestas secre-
toras paratiroideas normales. La disminución de la liberación de
hormona paratiroidea, además de la menor respuesta de los órganos
efectores a su acción, explica la hipocalcemia que a veces aparece en
la hipomagnesemia (recuadros clínicos 21-2 y 21-3).
PROTEÍNA RELACIONADA CON
HORMONA PARATIROIDEA PTHrP
Esta proteína, que también posee actividad de hormona paratiroi-
dea, es producida por muchos tejidos en el organismo. Posee 140
residuos aminoácidos, en comparación con 84 de la hormona para-
tiroidea y es codificada por un gen en el cromosoma humano 12, en
tanto a la hormona paratiroidea la codifica un gen en el cromosoma
11. La PTHrP y la PTH tienen homología notable en sus termina-
ciones amino y ambas se fijan al receptor hPTH/PTHrP, aunque sus
efectos fisiológicos son totalmente diferentes. Se debería buscar una
explicación de lo anterior a pesar de que se fijen al mismo receptor.
Por una parte, la PTHrP es básicamente un factor paracrino, y actúa
en un punto muy cercano al punto en que es producido; tal vez la
hormona paratiroidea circulante no llegue a algunos de esos sitios
(por lo menos). En segundo término, pueden surgir diferencias con-
formacionales leves, al unirse hormona paratiroidea, y no PTHrP a
su receptor, a pesar de sus semejanzas estructurales. Otra posibilidad
es la acción de una u otra hormona en receptores adicionales más
selectivos.
La PTHrP posee un efecto notable en el crecimiento y el desarro-
llo del cartílago en el feto. Los ratones en los cuales se han bloqueado
ambos alelos del gen de la PTHrP, muestran graves deformidades
esqueléticas y mueren poco después de nacer. Por otra parte, en ani-
males normales, los condrocitos estimulados por dicha hormona
proliferan y se inhibe su diferenciación terminal. La PTHrP tam-
bién es expresada en el cerebro, en donde algunos datos indican que
inhibe el daño excitotóxico en las neuronas en desarrollo. Además
hay pruebas de su intervención en el transporte de calcio en la pla-
centa. Se identifica también la PTHrP en los queratinocitos de la
piel, en el músculo liso y en los dientes; en ellos, esta se identifica en
el epitelio del esmalte que recubre cada pieza dental. Si no aparece
PTHrP, no hay erupción de dichas piezas.
HIPERCALCEMIA DE LOS CÁNCERES
La hipercalcemia es una complicación metabólica frecuente de los
cánceres. En promedio, 20% de quienes la presentan tiene metás-
tasis en huesos, las cuales originan dicho exceso de calcio por ero-
sión ósea (hipercalcemia osteolítica local). Las pruebas sugieren
que dicha erosión es producida por las prostaglandinas como la E2
surgidas del tumor. La hipercalcemia en 80% restante de los pacien-
tes depende del incremento de las concentraciones circulantes de
PTHrP (hipercalcemia humoral de cánceres). Los tumores que
causan dicha hipersecreción incluyen los cánceres de mama, riño-
nes, ovarios y piel.
CALCITONINA
ORIGEN
En los perros, la perfusión de la región tiroparatiroidea con solu-
ciones que contenían altas concentraciones de calcio causó dismi-
nuciones de la calcemia periférica y después de producir daño en
la región anterior, las soluciones de calcio en goteo ocasionaron un
incremento todavía mayor en el calcio plasmático, que en los ani-
males testigo. Las observaciones anteriores y otras más permitieron
identificar que la hormona hipocalcémica y también la hipercalcé-
mica eran secretadas por estructuras del cuello. Dicha hormona baja
en calcio recibe el nombre de calcitonina; en animales, esta es ela-
borada por las células parafoliculares de la tiroides, también cono-
cidas como células claras o células C.
SECRECIÓN Y METABOLISMO
La calcitonina humana tiene un peso molecular de 3 500 y contiene
32 residuos aminoácidos. Su secreción aumenta cuando la glándula
tiroidea se expone a concentraciones plasmáticas de calcio de casi
9.5 mg/100 ml. Por arriba de dicha cifra, la calcitonina plasmática
guarda proporción directa con el calcio plasmático. Los agonistas
adrenérgicos β, la dopamina y los estrógenos también estimulan la
secreción de calcitonina. Hay informes de que la gastrina, la cole-
cistocinina (CCK), el glucagón y la secretina estimulan la secreción
de calcitonina, pero el estímulo más potente es la gastrina (véase
cap. 25). Como consecuencia, las concentraciones de calcitonina en
plasma aumentan en el síndrome de Zollinger-Ellison y en la anemia
perniciosa (véase cap. 25). Sin embargo, la dosis de gastrina necesa-
ria para estimular la secreción de calcitonina es suprafisiológica y
no surge después del consumo de alimentos en sujetos normales, de
modo que quizás el calcio alimenticio en el intestino no induzca la
secreción de una hormona hipocalcemiante antes de absorber dicho
ion. De cualquier manera, las acciones de las calcitoninas son breves
porque su semivida es < 10 min en seres humanos.
ACCIONES
Los receptores de calcitonina se encuentran en huesos y riñones;
esta reduce las concentraciones de calcio y fosfatos circulantes; su
efecto hipocalcemiante lo logra por inhibición de la resorción de
hueso, acción que es directa, y la hormona inhibe in vitro la activi-
dad de los osteoclastos; también incrementa la excreción de calcio
por la orina.
No se sabe a ciencia cierta la acción fisiológica de la calcitonina.
Es poca la cantidad de esta en la tiroides de seres humanos; después
de la extirpación de esta última, la densidad ósea y la calcemia son
normales, en la medida en que se encuentren intactas las glándu-
las paratiroides. Además, después de la tiroidectomía, se advierten
sólo anomalías transitorias de la homeostasia del calcio cuando se
inyecta una “carga” de dicho ion; lo anterior se puede explicar en
 CAPÍTULO 21 Control hormonal del metabolismo de calcio y fosfatos y fisiología ósea
parte por la secreción de calcitonina a partir de tejidos distintos del
tiroides.
Sin embargo, hay aceptación general de que dicha hormona
ejerce efecto escaso perdurable en la concentración de calcio plasmá-
tico en animales y seres humanos adultos. Además, a diferencia de la
hormona paratiroidea y del 1,25-dihidroxicolecalciferol, al parecer
la calcitonina no participa en la homeostasis de fosfatos. Aún más,
las personas con carcinoma medular de la glándula tiroidea tienen
concentraciones muy altas de calcitonina circulante, pero ningún
síntoma atribuible de modo directo a la hormona y sus huesos son
esencialmente normales. No se ha descrito síndrome alguno cau-
sado por deficiencia de calcitonina. Sujetos jóvenes secretan mayor
cantidad de la hormona y esta tal vez participe en el desarrollo del
esqueleto. Además, quizá proteja los huesos de mujeres embarazadas
contra la pérdida excesiva de calcio durante la gestación. Las reser-
vas de calcio disminuyen de modo importante por la formación ósea
en el lactante y el amamantamiento; en el embarazo aumentan las
concentraciones plasmáticas de 1,25-dihidroxicolecalciferol; si no
hubiera inhibición simultánea de la resorción ósea por el incremento
en la concentración de calcitonina plasmática se originaría mayor
pérdida ósea en la mujer.
RESUMEN DE LOS MECANISMOS
DE HOMEOSTASIA DE CALCIO
Se resumen las acciones de las tres hormonas principales que regu-
lan la concentración plasmática de calcio. La PTH incrementa la
concentración plasmática de dicho ion al movilizarlo desde el hueso.
Incrementa la reabsorción de Ca2+ en los riñones, situación que
puede ser superada por incremento en la concentración de Ca2+ fil-
trado. También aumenta la formación de 1,25-dihidroxicolecalcife-
rol, sustancia que aumenta la absorción de calcio en los intestinos y
también la reabsorción de dicho ion en los riñones. La calcitonina
inhibe la resorción ósea y aumenta la cantidad de calcio en la orina.
EFECTOS DE OTRAS HORMONAS
Y FACTORES HUMORALES
EN EL METABOLISMO DE CALCIO
Algunas hormonas, además del 1,25-dihidroxicolecalciferol, la hor-
mona paratiroidea y la calcitonina modifican el metabolismo del cal-
cio. Los glucocorticoides disminuyen las concentraciones de calcio
plasmático al impedir la formación y la actividad de los osteoclas-
tos, pero a la larga causan osteoporosis al disminuir la formación de
hueso e incrementar su resorción; el primer fenómeno lo producen al
evitar la síntesis proteínica en los osteoblastos. También disminuyen
la absorción de calcio y fosfato en los intestinos y aumentan la excre-
ción de los dos iones por los riñones. La disminución de la calcemia
intensifica la secreción de hormona paratiroidea y así se facilita la
resorción ósea. La hormona del crecimiento aumenta la excreción
de calcio por la orina, pero también incrementa la absorción intes-
tinal de dicho ion y este efecto puede ser mayor que el que muestra
en la excreción; como resultado hay un equilibrio positivo de calcio.
El factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I) producido
por la acción de la hormona de crecimiento, estimula la síntesis pro-
teínica en los huesos. Como se destaca en otras partes del texto, las
hormonas tiroideas pueden causar hipercalcemia, hipercalciuria y,
383
en algunos casos, osteoporosis. Esta última alteración puede evitarse
mediante los estrógenos, los cuales bloquean los efectos estimulan-
tes de algunas citocinas en los osteoclastos. La insulina incrementa
la formación de hueso, pero en la diabetes no tratada se observa pér-
dida notable de dicho tejido.
FISIOLOGÍA DEL HUESO
El hueso es una forma especial de tejido conjuntivo con una trama
de colágena impregnada con sales de calcio y fosfato, en particular
las hidroxiapatitas, cuya fórmula general es Ca10 (PO4)6 (OH)2. El
hueso también interviene en la homeostasis global de calcio y fos-
fatos. Protege órganos vitales y su rigidez permite la locomoción y
el sostén de cargas contra la fuerza de gravedad. En el hueso viejo,
se observa resorción constante y formación de tejido nuevo, lo cual
hace posible la remodelación, gracias a la cual el hueso reacciona a
las grandes fuerzas carga y tracción que se le imponen. Es un tejido
vivo muy bien vascularizado y tiene un flujo sanguíneo total de 200
a 400 ml de sangre por minuto en seres humanos adultos.
ESTRUCTURA
En niños y adultos, los huesos son de dos tipos: compacto o corti-
cal, los cuales constituyen las capas más externas de casi todos los
huesos (fig. 21-8) y abarcan incluso 80% de los huesos corporales;
y trabecular o esponjoso, dentro del hueso cortical, que comprende
20% restante del hueso en el organismo. En los huesos compactos, la
proporción superficie/volumen es pequeña y los osteocitos se hallan
dentro de lagunas; reciben nutrientes por medio de conductillos que
se ramifican en todo el hueso compacto (fig. 21-8). La variante tra-
becular está constituida por espículas o láminas, con una proporción
superficie/volumen grande y muchas células se asientan en la super-
ficie de las láminas. Los nutrientes difunden desde el líquido extra-
celular (ECF) al interior de las trabéculas, pero en el hueso compacto
los nutrientes les llegan a través de los conductos de Havers (fig.
21-8), los cuales contienen vasos sanguíneos. Alrededor de cada
conducto, la colágena se dispone en capas concéntricas y forma
cilindros llamados osteonas o sistemas de Havers.
La proteína en la matriz ósea es colágena de tipo I en más de
90%, constituye la principal proteína estructural en tendones y piel.
Esta colágena, la cual a igual peso, tiene la misma potencia que el
acero, está compuesta de una triple hélice de tres polipéptidos ínti-
mamente unidos. Dos de ellos son polipéptidos α1 idénticos, codifi-
cados por un gen, y el otro es un polipéptido α2 codificado por otro
gen. Las colágenas componen una familia de proteínas vinculadas
estructuralmente que conservan la integridad de muchos órganos.
Hasta ahora se han identificado más de 40 genes de colágena que
participan en al menos 28 colágenas triméricas distintas.
CRECIMIENTO ÓSEO
En el desarrollo fetal, casi todos los huesos son “modelados” en car-
tílago, para después osificarse y convertirse en hueso (formación
endocondral). Las excepciones son las clavículas, los maxilares
y algunos huesos del cráneo, en los que la formación ósea se pro-
duce directamente a partir de células mesenquimatosas (formación
intramembranosa).
384 SECCIÓN III Fisiología endocrina y de la reproducción
Hueso cortical (compacto)
FIGURA 218 Estructura del hueso compacto y el trabecular. El primero se señala en un corte horizontal (corte superior) y el corte vertical
(zona inferior). (Reproducido con autorización de Williams PL et al. (editors): Gray’s Anatomy, 37th ed. Churchill Livingstone, 1989.)
Durante el crecimiento, zonas especializadas en los extremos
de cada hueso largo (epífisis) se separan del cilindro o diáfisis del
hueso por medio de una lámina de cartílago que prolifera activa-
mente, la lámina epifisiaria (fig. 21-9). El hueso aumenta su lon-
gitud conforme dicha lámina deposita tejido nuevo en el extremo
de la diáfisis. La anchura de la lámina epifisiaria es proporcional a la
rapidez de crecimiento; dicho parámetro es modificado por diver-
sas hormonas, pero en particular por la hormona hipofisiaria del
crecimiento y el factor de crecimiento similar a la insulina I (véase
cap. 18).
El crecimiento lineal de un hueso se produce durante el lapso
en que las epífisis estén separadas de la diáfisis, pero cesa una vez
que una y otra regiones se unen (cierre epifisiario). Las células de
cartílago detienen la proliferación, muestran hipertrofia y secretan
el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que culmina
en la vascularización y la osificación. Las epífisis de diversos huesos
Osteonas
Conducto de
Havers
Espacios donde
hubo resorción
Hueso esponjoso
y trabecular
Conductillos
Lagunas
se cierran en una sucesión cronológica ordenada y las últimas en
hacerlo lo hacen luego de la pubertad. Los médicos saben la edad en
que cada una de las epífisis se cierra de manera normal; la edad ósea
de un sujeto joven se puede conocer por medio de radiografías del
esqueleto, así como detectar las epífisis que aún están abiertas y las
que ya se cerraron.
El periostio es una membrana fibrosa densa, vascularizada e
inervada que cubre la superficie de los huesos; está compuesta de
una capa externa de tejido colágeno y otra interna de fibras elásticas
finas que incluyen células que tienen la capacidad de contribuir al
crecimiento óseo. El periostio cubre todas las superficies del hueso,
excepto las revestidas por cartílago (p. ej., las articulaciones) y actúa
como sitio de fijación e inserción de ligamentos y tendones. Con-
forme la persona es mayor, el periostio se adelgaza y pierde parte
de sus vasos, situación que torna a los huesos más susceptibles de
presentar lesiones y enfermedades.
 CAPÍTULO 21 Control hormonal del metabolismo de calcio y fosfatos y fisiología ósea 385

muestran esqueletos formados totalmente de cartílago, sin produc-

Epífisis
Lámina
Cavidad
epifisiaria medular
Hueso
compacto
Diáfisis
Periostio
Hueso
trabecular
Epífisis
FIGURA 219 Estructura de un típico hueso largo antes
(izquierda) y después (derecha) del cierre de la epífisis. Se destaca la
redisposición de las células y el crecimiento del hueso conforme se cierra
la lámina epifisiaria (véase el texto para más detalles).
FORMACIÓN Y RESORCIÓN ÓSEAS
Las células encargadas de la formación de huesos son los osteoblas-
tos y, las de la resorción ósea, los osteoclastos.
Los osteoblastos son fibroblastos modificados; su desarrollo
inicial a partir del mesénquima es igual al de los fibroblastos, con
regulación extensa por el factor de crecimiento. Más tarde, contri-
buyen a su diferenciación factores de transcripción específicos de
la osificación, como el factor 2 de transcripción relacionado con el
más pequeño (Runx2, también llamado subunidad α-1 del factor
de unión central). La importancia de dicho factor de transcripción
en el desarrollo de los huesos se puede conocer en ratones con blo-
queo génico de Cbfa1/Runx; en estos ratones, al final de la vida fetal,
ción de osificación. Los osteoblastos normales pueden depositar
colágena de tipo 1 y constituir hueso nuevo.
Por otra parte, los osteoclastos son miembros de la familia de los
monocitos. Las células de estroma de la médula ósea, los osteoblastos
y los linfocitos T expresan el activador del receptor relacionado con
el ligando del factor nuclear κ β (RANKL) en su superficie. Cuando
las células mencionadas se ponen en contacto con monocitos apro-
piados que expresan el ligando (p. ej., el receptor de RANKL), se
activan dos vías de señalización diferentes: 1) se produce una inte-
racción entre el activador del receptor relacionado con el ligando del
factor nuclear κ β y el activador del receptor del factor nuclear κ β
(RANK) entre los dos pares de células; 2) las células no monocíticas
secretan el factor estimulador de colonias de monocitos (M-CSF), el
cual se fija a su receptor correspondiente en los monocitos (c-fins).
La combinación de los dos fenómenos señalizadores culmina en la
diferenciación de monocitos en osteoclastos. Las células precursoras
también secretan osteoprotegerina (OPG), que controla la diferen-
ciación de los monocitos al competir con el activador del receptor
del factor nuclear κ β por la unión con el ligando (RANKL).
Los osteoclastos erosionan y absorben hueso ya formado; se
adhieren al tejido óseo por medio de las integrinas en una extensión
de la membrana llamada zona de sellado; de este modo, se genera
un área aislada entre el hueso y una parte del osteoclasto. Como
paso siguiente, las bombas de protones (las ATPasas que dependen
de hidrogeniones) se desplazan de los endosomas a la membrana
celular en aposición al área aislada, y la acidifican hasta un pH apro-
ximado de 4.0. Se identifican bombas semejantes de protones en los
endosomas y los lisosomas de todas las células eucariotas, pero solo
en otras situaciones escasas penetran en la membrana celular. En este
sentido, se hace hincapié en que el espacio “sellado” formado por el
osteoclasto se asemeja a un gran lisosoma. El pH ácido disuelve la
hidroxiapatita y las proteasas ácidas secretadas por la célula desin-
tegran la colágena y forman una depresión superficial en el hueso
(fig. 21-10). Como paso siguiente, se lleva a cabo la endocitosis de
los productos de la digestión y se desplazan por todo el osteoclasto
por medio de transcitosis (véase cap. 2) y son liberados en el líquido
intersticial. Los productos de desintegración de la colágena tienen

mi
Membrana
basolateral n
Integrinas
n
Zona de n
sellado n

Matriz
ósea

Compartimiento de Membrana
resorción de hueso apical ondulada

FIGURA 2110 Los osteoclastos resorben hueso. Los bordes de la célula están sellados estrechamente al hueso, lo que permite la secreción de
ácido desde la membrana apical “ondulada”, y la erosión del hueso por debajo de la célula. Obsérvense los núcleos múltiples (n) y las mitocondrias
(mi). (Por cortesía de R. Baron.)
386 SECCIÓN III Fisiología endocrina y de la reproducción
estructura de piridinolina y son estas sustancias las que se miden en
la orina como un índice de la rapidez de la resorción ósea.
Toda la vida hay resorción constante de huesos y formación de
hueso nuevo. En lactantes el calcio en el hueso se sustituye a razón
de 100% al año y 18% al año en adultos. La remodelación ósea es de
manera predominante un fenómeno local, que se realiza en zonas
pequeñas de poblaciones de células llamadas unidades osteorremo-
deladoras. En primer lugar, los osteoclastos resorben hueso para que
lleguen los osteoblastos a depositar hueso nuevo en la misma área
general; el ciclo necesita de unos 100 días para completarse. También
se observan “impulsos” modeladores, en los cuales cambian las for-
mas de los huesos conforme hay resorción en un sitio y adición de teji-
do nuevo en otro. Los osteoclastos elaboran túneles en el interior del
hueso cortical, seguidos de osteoblastos, en tanto la remodelación
del hueso trabecular se produce en la superficie de las trabéculas. En
promedio, 5% de la masa de hueso se halla en fase de remodelación
por la intervención de 2 millones de unidades osteorremodeladoras
en el esqueleto humano, en cualquier momento particular. La veloci-
dad de renovación del hueso es de casi 4% al año, en el caso de hueso
compacto y de 20%, en el del trabecular. La remodelación depende en
parte de las fuerzas de carga y tracción que impone la fuerza de gra-
vedad al esqueleto.
A nivel celular, hay algún control de la formación de osteoclas-
tos por parte de los osteoblastos, por medio del activador del recep-
tor del factor nuclear κ β por la unión con el ligando-activador del
receptor del factor nuclear κ β y el mecanismo factor estimulador de
colonias de monocitos-osteoprotegerina; sin embargo, no se han defi-
nido con nitidez los mecanismos de retroalimentación específica de
los osteoclastos, en los osteoblastos. En general, la remodelación ósea
se encuentra bajo control endocrino. No es sorprendente que el con-
trol hormonal del metabolismo del hueso sea muy complejo, y esto
puede ilustrarse con el examen de los efectos que la hormona leptina
relacionada con el peso tiene sobre el metabolismo óseo. Cuando se
administra por vía intraventricular cerebral, la leptina disminuye la
formación ósea. Se cree que esto ocurre por la liberación de varias
sustancias del hipotálamo que pueden reducir la función de los osteo-
blastos. Sin embargo, la leptina circulante aumenta la masa ósea a
través de las vías de señalización celular de los osteoblastos y osteo-
clastos. En términos más generales, la PTH acelera la resorción ósea
y los estrógenos enlentecen la resorción ósea porque inhiben la pro-
ducción de citocinas que erosionan el hueso.
OSTEOPATÍAS
Las enfermedades producidas por las anomalías selectivas de las
células y los fenómenos expuestos ilustran la interrelación de facto-
res que conservan la función normal de los huesos.
En la osteopetrosis, una enfermedad inusual y a menudo gra-
ve, los osteoclastos se hallan alterados y no resorben hueso por los
mecanismos usuales, de modo que los osteoblastos operan sin que
nada los contrarreste. El resultado es un incremento constante en la
densidad de los huesos, anomalías en el sistema nervioso por estre-
chamiento y distorsión de los agujeros intervertebrales a través de
los cuales pasan normalmente los nervios, y trastornos hematoló-
gicos a causa del apiñamiento celular de las cavidades de la médula.
Los ratones carentes de la proteína codificada por el gen inmediato-
temprano c-fos, terminan por mostrar osteopetrosis, trastorno que
también se observa en el mismo tipo de animales carentes del factor
FIGURA 2111 Hueso trabecular normal (izquierda) en
comparación con el que muestra una persona con osteoporosis
(derecha). La pérdida de masa ósea en la osteoporosis hace que los
huesos sean más susceptibles a fracturas.
de transcripción PU.1; ello sugiere que los factores mencionados
participan en el desarrollo y la función normales de los osteoclastos.
Por otra parte, la osteoporosis es causada por exceso relativo de
la función de los osteoclastos. La pérdida de la matriz ósea en dicho
trastorno (fig. 21-11) es muy notable y aumenta la incidencia de
fracturas; estas son en particular frecuentes en la zona distal del an-
tebrazo (fractura de Colles), los cuerpos vertebrales y cadera. Las
áreas mencionadas tienen un elevado contenido de hueso trabecular
y como este posee un metabolismo más activo, se pierde con mayor
rapidez. Las fracturas de las vértebras por compresión causan cifosis
y la aparición de la clásica “joroba”, la cual es frecuente en mujeres de
edad avanzada con osteoporosis. Las fracturas de cadera en ancianos
conllevan un índice de mortalidad de 12 a 20%, y 50% de las perso-
nas que sobrevive necesita cuidados costosos y a largo plazo.
La osteoporosis tiene múltiples causas, pero la más frecuente es
la de tipo involutivo. Al inicio de la vida, todos los seres humanos
normales depositan hueso en la fase de crecimiento; después de una
etapa estable, comienzan a perderlo conforme envejecen (fig. 21-12);
si dicha pérdida se acelera o es muy intensa, culmina en osteoporosis
(recuadro clínico 21-4). El mayor consumo de calcio, en particular
I
1500
III
Calcio corporal total (g)
1000 II
III
500
0
0 20 40 60 80 100
Edad (años)
FIGURA 2112 Calcio corporal total (índice de la masa ósea),
en diversas edades en varones y mujeres. Se advierte el incremento
rápido hasta llegar a las concentraciones del adulto joven (fase I), a la cual
sigue la pérdida constante de hueso conforme envejecen las personas
de uno y otro sexos (fase III) y la pérdida rápida sobreañadida después de
la menopausia en las mujeres (fase II). (Reproducido con autorización de Evans
TG, Williams TF (editors): Oxford Textbook of Geriatric Medicine, Oxford University Press,
1992.)
 CAPÍTULO 21 Control hormonal del metabolismo de calcio y fosfatos y fisiología ósea
RECUADRO CLÍNICO 21-4
Osteoporosis
Las mujeres adultas tienen menor masa corporal que los varones
adultos y después de la menopausia, pierden masa con mayor
rapidez que los varones de edad similar. Como consecuencia, pre-
sentan osteoporosis grave. La principal causa de la pérdida ósea
después de la menopausia es la deficiencia de estrógenos y su
administración detiene la evolución de la enfermedad. Los estró-
genos inhiben la secreción de citocinas como las interleucinas-1
(IL-1) e IL-6, y el factor de necrosis tumoral α (TNF-α), citocinas
que en otras situaciones estimularían el desarrollo de los osteo-
clastos. El estrógeno también favorece la producción de factor
AVANCES TERAPÉUTICOS
Por costumbre se ha utilizado la hormonoterapia para corregir
la osteoporosis. El tratamiento con sustitución de estrógenos
que se inicia poco después de la menopausia es útil, para con-
servar la densidad ósea. Sin embargo, se ha sabido que incluso
dosis pequeñas de estrógenos pueden aumentar la incidencia
de cánceres de útero y mama; en estudios comparativos cui-
dadosos los estrógenos no protegieron de enfermedad cardio-
vascular. Por tal razón, ha dejado de ser una opción primaria la
administración de estrógenos en la posmenopáusica. El raloxi-
feno es un modulador selectivo del receptor de estrógenos,
que puede simular los efectos beneficiosos de dicha hormona
en la densidad ósea en posmenopáusicas sin algunos de los
riesgos propios del estrógeno. Sin embargo, también conlleva
de origen natural como la leche, y el ejercicio moderado, evitan o len-
tifican la evolución del trastorno, aunque sus efectos no son impor-
tantes. Los bisfosfonatos como el etidronato, que inhiben la actividad
osteoclástica, incrementan el contenido mineral óseo y disminuyen la
tasa de nuevas fracturas vertebrales cuando se administran en forma
cíclica. El fluoruro estimula los osteoblastos y confiere más densidad
ósea, pero ha sido de poca utilidad en el tratamiento de la enfermedad.
RESUMEN DEL CAPÍTULO
■ Las concentraciones circulantes de los iones de calcio y fosfato
son controladas por células que captan la concentración de dichos
electrólitos en la sangre, y liberan hormonas; los efectos de estas
últimas se manifiestan en la movilización de los minerales desde
los huesos, la absorción en los intestinos y la eliminación por
riñones o los dos últimos fenómenos de consumo.
■ En el organismo la mayor parte del calcio está almacenada en
los huesos, pero sus funciones en fenómenos, como el envío
de señales intercelulares, la actividad nerviosa, la contracción
muscular y la coagulación de sangre, entre otras, dependen del
calcio ionizado libre en células y líquido extracelular.
■ En forma similar, el fosfato se almacena de manera predominante
en los huesos y es regulado por muchos de los mismos factores
que influyen en las concentraciones de calcio, en ocasiones de
manera recíproca.
387
transformador del crecimiento β (TGF-β), citocina que intensifica
la apoptosis de los osteoclastos.
Asimismo, puede observarse pérdida ósea en varones y
mujeres, como consecuencia de inactividad. En sujetos inmovili-
zados por cualquier causa y durante los viajes espaciales, la re-
sorción de hueso es mayor que su formación y aparece osteo-
porosis por falta de uso. No se observa incremento notable de
las concentraciones plasmáticas de calcio, pero disminuyen las
concentraciones plasmáticas de hormona paratiroidea y de 1,25-
dihidroxicolecalciferol; asimismo, se pierden grandes cantidades de
calcio por la orina.
el peligro de efectos adversos (como coágulos sanguíneos).
Otros tratamientos hormonales incluyen el uso de calcitonina
y el análogo de hormona paratiroidea teriparatida. En vez de
los tratamientos hormonales cabe recurrir a los bisfosfonatos.
Estos inhiben la degradación de hueso, conservan la masa ósea
e incluso mejoran la densidad de los huesos de la columna y la
cadera para disminuir el peligro de fracturas. Por desgracia, estos
fármacos también ocasionan reacciones adversas graves o leves
y obligan a vigilar su idoneidad en los pacientes. Además de las
hormonas y fármacos señalados, puede mejorar notablemente
la calidad de la vida la fisioterapia para incrementar la carga
mecánica de manera apropiada y mejorar el equilibrio y la po-
tencia musculares.
■ Las dos hormonas principales que controlan la homeostasis
son 1,25-dihidroxicolecalciferol (derivado de la vitamina D) y
la hormona paratiroidea; la calcitonina también puede regular
las concentraciones de los dos iones, pero no se ha precisado su
contribución fisiológica plena.
■ El 1,25-dihidroxicolecalciferol incrementa las concentraciones
plasmáticas de calcio y fosfato por mecanismos sobre todo
transcriptivos, en tanto la hormona paratiroidea aumenta
las concentraciones de ese ion, pero disminuye las de fosfato,
al elevar la excreción de este último por los riñones. La calcitonina
disminuye por igual las concentraciones de calcio y de fosfato.
■ Las deficiencias de 1,25-dihidroxicolecalciferol o las mutaciones
en su receptor causan reducción de las concentraciones de calcio
circulante y calcificación deficiente, así como debilidad de los
huesos. También surgen cuadros patológicos por deficiencias o
exceso de hormona paratiroidea, la cual posee efectos recíprocos
en el calcio y los fosfatos.
■ Los huesos constituyen masas muy estructuradas que poseen
una cortical externa y una zona trabecular interna. La cortical,
de mayor tamaño y espesor, tiene gran superficie en relación con
su volumen y posee conductos de Havers por los cuales
transcurren los nutrientes, así como lagunas en las cuales se
hallan los osteocitos conectados por una red de conductillos.
La zona trabecular, más pequeña, tiene una superficie mayor
en relación con su volumen y depende de la difusión para su
nutrición.
388 SECCIÓN III Fisiología endocrina y de la reproducción
■ Durante la pubertad, el crecimiento óseo regulado ocurre a nivel
de la lámina epifisiaria, situada cerca del extremo de la diáfisis
y que se fusiona con ella cuando termina la fase de crecimiento
lineal del hueso.
■ Los huesos están siendo remodelados de modo constante por
los osteoclastos que los erosionan y absorben, así como por los
osteoblastos que depositan hueso nuevo en esas estructuras.
PREGUNTAS DE OPCIÓN MÚLTIPLE
Para todas las preguntas seleccione la mejor respuesta, a menos que se
especifique otra indicación.
1. Una persona que muestra deficiencia paratiroidea 10 días después
de tener daño inadvertido de las glándulas paratiroides durante
una operación de glándula tiroides, probablemente mostrará:
A. concentraciones plasmáticas bajas de fosfato y calcio, así como
tetania
B. reducción de concentraciones plasmáticas de fosfato y calcio,
así como tétanos
C. concentración plasmática baja de Ca2+, mayor excitabilidad
muscular y espasmo de los músculos de la extremidad superior
(signo de Trousseau)
D. concentraciones plasmáticas aumentadas de fosfato y calcio, y
desmineralización de huesos
E. mayor excitabilidad muscular, incremento de las
concentraciones plasmáticas de calcio y desmineralización ósea.
2. En un experimento se introdujo en goteo lento un volumen
pequeño de una solución de cloruro de calcio o cloruro de sodio,
como testigo. En comparación con la situación “testigo”: ¿cuál de
las situaciones siguientes sería consecuencia de la carga de calcio?
A. Desmineralización ósea
B. Mayor formación de 1,25-dihidroxicolecalciferol
C. Menor secreción de calcitonina
D. Coagulabilidad de la sangre reducida
E. Mayor formación de 24,25 dihidroxicolecalciferol.
3. De los órganos siguientes: ¿cuál no participa en la regulación de las
concentraciones plasmáticas de calcio?
A. Riñones
B. Piel
C. Hígado
D. Pulmones
E. Intestinos.
4. El 1,25-dihidroxicolecalciferol modifica la absorción de calcio en
los intestinos por medio de un mecanismo que:
A. comprende alteraciones en la actividad de los genes
B. activa la adenilil ciclasa
C. disminuye el recambio celular
D. cambia la secreción ácida del estómago
E. implica la degradación de los conductos de calcio apicales.
5. De los señalamientos siguientes: ¿cuál se identificaría en una
persona cuya dieta ha tenido poco calcio por dos meses?
A. Mayor formación de 24,25-dihidroxicolecalciferol
B. Menores cantidades de proteína fijadora de calcio en células del
epitelio intestinal
C. Mayor secreción de hormona paratiroidea
D. Concentración alta de calcitonina en plasma
E. Incremento de las concentraciones plasmáticas de fosfatos.
6. Se modifica genéticamente a un ratón para que no posea un
factor de transcripción necesario para el desarrollo normal de
osteoclastos. En comparación con sus compañeros normales de
camada: ¿cuál de las siguientes situaciones puede reducirse en
animales con bloqueo génico?
A. Depósito de fosfato en el hueso trabecular
B. Niveles de hidroxiapatita en huesos
C. Proliferación de osteoblastos
D. Secreción de proteasas ácidas
E. Colágeno de hueso.
7. Cabe esperar que el esqueleto de un varón universitario normal
muestre algunas de las características siguientes en relación con su
hermano de siete años:
A. fusión de huesos cortical y trabecular
B. diferenciación de osteclastos y osteoblastos
C. una mayor cantidad de cartílago en proliferación que
contribuye a la elongación del hueso
D. fusión de las lagunas con el hueso trabecular
E. epífisis que se unen con la diáfisis ósea.
BIBLIOGRAFÍA ADICIONAL
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and CaR-based therapeutics. Subcell Biochem 2007;45:139.
Mahon MJ: The parathyroid hormone receptorsome and the potential for
therapeutic intervention. Curr Drug Targets 2012;13:116.
Murer H, Hernanado N, Forster L, Biber J: Molecular mechanisms in
proximal tubular and small intestinal phosphate reabsorption. Mol
Membr Biol 2001;18:3.
Nijenhuis T, Hoenderop JGJ, Bindels RJM: TRPV5 and TRPV6 in Ca2+
(re)absorption: Regulating Ca2+ entry at the gate. Pflugers Arch Eur
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Renkema KY, Alexander RT, Bindels FJ, Hoenderop JF: Calcium and
phosphate homeostasis: Concerted interplay of new regulators. Ann
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