Controle de Qualidade de Medicamentos Versão do FarmaBio

ESPECIFICAÇÕES DE QUALIDADE

01. INTRODUÇÃO

As especificações de qualidade compreendem um conjunto de normas selecionadas,

associadas a métodos de análise, que são usadas para avaliar a integridade dos produtos
acabados, das matérias-primas, e dos materiais de acondicionamento e embalagem.
Os medicamentos são produtos acabados cujo o não controle de fabricação,
conservação e administração pode gerar conseqüências graves aos consumidores. Os aspectos
mais importantes considerados são: origem da matéria-prima (interações), desenvolvimento
do processo produtivo, conservação da droga (degradação), dosagem, e características
individuais do usuário.
As especificações são exigências determinadas por empresas ou por órgãos de
vigilância sanitária (ANVISA). Os produtos acabados (medicamentos) devem seguir estas
especificações para que possa ser assegurada a qualidade de tais produtos, com o objetivo
final de garantia da segurança dos usuários.
Especificações de Controle de Qualidade de Produtos Farmacêuticos e Cosméticos:
São normas escritas de avaliação de qualidade. Objetivo: segurança dos usuários!
O controle de qualidade atua na obtenção de bases para decidir se o produto analisado
pode ser considerado adequado – se sua comercialização pode ser permitida, ou se pode ser
mantido no mercado.
O analista do controle de qualidade atua em dois campos: na indústria farmacêutica e
na fiscalização sanitária, fazendo sempre análises e emitindo laudos para aprovação ou
reprovação de lotes de medicamentos. Em ambos os casos, a responsabilidade do setor é
imensa, e as especificações são a base de decisão do analista.

Analista da Indústria Farmacêutica Analista da Fiscalização Sanitária

Faz análises para os produtos da empresa. Refaz análises para produtos já no mercado.

Libera ou não o lote? Mantém ou não o lote no mercado?

Pressão da empresa para liberação de lotes Pressão da conseqüência de sua decisão para
de medicamentos para o mercado! o responsável por lotes rejeitados.

02. ESPECIFICAÇÕES

02.1. CRITÉRIOS DE ESTABELECIMENTO

Os critérios para estabelecimento de especificações podem ser subjetivos ou objetivos.

Os critérios subjetivos estão relacionados com a integridade do produto, e dependem da
observação do analista, pois não são seguidos procedimentos analíticos; são, basicamente, as
características organolépticas – odor, sabor e aparência geral.
Os critérios objetivos são aqueles que permitem estabelecer valores definidos ou que
podem ser expressos como resposta, sob condições específicas de análise. Podem ser
qualitativos (identificação, teste de coloração), quantitativos (pureza, teor, método HPLC) e
semi-quantitativos (ensaio limite). Outras características que podem ser analisadas são: pH,
pontos de fusão, umidade, friabilidade e dureza, por exemplo.

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Æ Testes de identificação: verificam se há presença de determinada substância na amostra; o

resultado pode ser positivo ou negativo, determinando o caráter qualitativo do método.

Æ Testes de teor e impurezas: verificam a porcentagem de determinada substância na

amostra, seja ela um componente ou uma impureza (metais pesados, cloretos, sulfatos, ou
produtos de degradação); o resultado é numérico, e o método é quantitativo.

Æ Ensaio limite: verifica a presença de mais ou menos uma quantidade de determinada

substância na amostra, quando comparada a um valor padrão – método de característica
semi-quantitativa.

02.2. ESPECIFICAÇÕES OFICIAIS

As especificações oficiais são aquelas encontradas em códigos oficiais, como as

farmacopéias, que estabelecem especificações para matérias-primas, medicamentos, e
produtos a eles relacionados, na forma de monografias.
Tais códigos oficiais possuem limitações:
Æ Apresentam número reduzido de formas farmacêuticas e fármacos, em relação ao
existente no mercado;
Æ Aplicam-se, geralmente, a medicamentos que possuem apenas um único princípio ativo,
sendo, portanto, de nenhuma utilidade para as inúmeras associações de fármacos
existentes atualmente.
Neste último caso, a presença de mais de um princípio ativo pode interferir na
identificação e determinação de teor de substâncias, nas análises de controle de qualidade.

Especificações oficiais para determinação de teor de Tiobendazol:

Compêndio matéria-prima suspensão comprimido

F. BR II Volumetria (meio não aquoso) não consta não consta

USP Volumetria (meio não aquoso) HPLC / CLAE HPLC / CLAE

BP Volumetria (meio não aquoso) não consta Espectofotometria UV

No mercado brasileiro, o Tiobendazol pode ser encontrado nas formas de suspensão e

comprimido, porém também nas formas de pomada, sabonete, creme e loção. Além disso, é
bastante encontrado em associação com o Mebendazol, que possui estrutura semelhante e
pode interferir nas análises de identificação e teor, além de apresentar solubilidade parecida e
impossibilitar a separação dos fármacos através dos métodos sugeridos pelas especificações já
existentes.
Simplesmente não existem especificações oficiais, nacionais ou internacionais, para as
formas farmacêuticas alternativas e as associações medicamentosas do Tiobenzadol. A
solução é o desenvolvimento de novos métodos – o farmacêutico responsável, ou até mesmo
o próprio fabricante, elabora suas próprias especificações, de forma clara e correta,
direcionadas para o produto a ser fabricado, e que atendam às necessidades deste.

03. MATÉRIA-PRIMA E PRODUTO ACABADO

Considerando:
Æ Matéria-prima: qualquer substância utilizada na formulação de um produto; inclui
matérias utilizadas na formulação, e os materiais de acondicionamento e embalagem.
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Æ Produto acabado: preparado a partir de matérias-primas; conjunto que pode possuir

composição bastante complexa: princípios ativos, excipientes (sólidos ou semi-sólidos),
veículos (aquosos, oleosos, solventes orgânicos), aditivos (corantes, flavorizantes,
conservantes, anti-oxidantes).
Alguns componentes dos produtos acabados são bastante problemáticos quanto às
análises de controle de qualidade. Corantes com carga eletrônica, por exemplo, tendem a
interferir em análises cromatográficas de troca iônica e espectofotométricas no UV, como é o
caso do Salbutamol.
Existem diferenças entre as especificações para matérias-primas e produtos acabados.
Como um produto acabado é um conjunto de matérias-primas, suas especificações devem
levar em conta a forma farmacêutica e a complexidade da preparação, ou seja, a quantidade e
os tipos de constituintes. De acordo com tal complexidade do produto acabado, é necessário o
estabelecimento de especificações para o preparo da amostra, para separação de determinados
componentes que possam vir a interferir em análises.
A filtração, centrifugação, extração com solventes orgânicos, e a cromatografia, tanto
em coluna quanto de troca iônica, são alguns dos métodos utilizados no tratamento de
amostras para separação de constituintes.

04. TIPOS DE ESPECIFICAÇÕES

Os principais itens a serem observados para o estabelecimento de especificações são:

identificação, pureza, características físico-químicas, teor, e conservação.

04.1. ESPECIFICAÇÕES DE IDENTIFICAÇÃO

Identificar é reconhecer, confirmar uma suposta substância, através de métodos de

análise seguros. A natureza de tais métodos é qualitativa, gerando, portanto, respostas
positivas ou negativas apenas.
Sua importância é a garantia que tais métodos geram de que a substância é aquela
exigida, já que apenas a aparência da mesma não é suficiente para distinguí-la de outra. Por
exemplo, algumas substâncias possuem a mesma cor – o grupo nitro (NO2) produz cor
amarelada. Logo, um teste colorimétrico não é, no caso, um meio seguro de identificação. A
garantia do fornecedor também não deve ser suficiente; pode haver troca acidental ou
intencional, ou adulteração.
Para a identificação correta e segura de substância, nunca se deve utilizar apenas um
método de análise, já que grande parte da metodologia utilizada na rotina não é específica
para todas as substâncias.

Especificidade ou Seletividade: capacidade de um método analítico em distinguir a

substância pesquisada, mesmo quando em presença de outras substâncias na amostra –
capacidade de impedir interferências.

Principais Métodos:

Æ Reações de Coloração; Æ Métodos Espectroscópicos ou

Æ Reações de Precipitação; Espectrométricos;
Æ Reações de Coloração e Precipitação; Æ Métodos Cromatográficos.
Æ Faixa de Fusão;

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Reações de Coloração: identificação de nitratos, a partir de reações com nitrobenzeno, ácido

sulfúrico, hidróxido de sódio e acetona, que resultam em complexos de cor violeta quando positivo;
o inconveniente do teste é que qualquer substância simples que contenha o ânion nitrato interfere no
resultado.
Reações de Precipitação: identificação de cloretos, a partir de reações com ácido nítrico e
nitrato de prata, que resultam em precipitados sólidos; o inconveniente do teste é que qualquer
substância simples que contenha o ânion cloreto interfere no resultado.
Reações de Coloração e Precipitação: identificação de salicilatos, a partir de reações com
cloreto férrico, que resultam em complexos violeta, e com ácido sulfúrico e hidróxido de sódio, que
resultam em precipitado sólido; a reação ocorre com a hidroxila fenólica, e qualquer substância
contendo fenol produz resultado positivo falso.
Faixa de Fusão: baseado na temperatura específica de fusão das substâncias, porém existe a
possibilidade de interferência por substâncias de ponto de fusão próximo ou misturas eutéticas; é
excelente como método auxiliar confirmatório apenas.
Métodos Espectrométricos: baseados na interação da luz com a matéria (átomos e
moléculas); os mais indicados para identificação de compostos orgânicos são a espectrofotometria
UV/VIS, IV, RMN e de Massas.

O Espectro Ultravioleta ou Visível (UV 180 a 400 nm, VIS 400 a 780 nm) fornece
informação sobre a estrutura eletrônica da molécula, mostrando a presença de cromóforos (sistema
responsável pela absorção de luz), que são grupos insaturados e covalentes que movimentam
elétrons de orbitais π, gerando luz. É limitado, na maior parte, aos sistemas conjugados que
possuem cadeia de carbono com duplas ligações intercaladas, e átomos de fósforo, nitrogênio,
oxigênio, enxofre e halogêneos, que possuem elétrons livres que entram em ressonância se
próximos a duplas ligações. Quanto menos a conjugação, menor o comprimento de onda da luz
absorvida, e assim, sistemas muito conjugados, como moléculas de corantes, absorvem em
comprimentos de onda maior, gerando energia (luz) visível.
O Espectro Infravermelho (IV – maior que 780 nm) fornece informação sobre grupos
funcionais de moléculas. É o registro da energia envolvida no processo de vibração molecular.
Ocorre um estiramento das ligações, que se esticam e relaxam, devido as vibrações provocadas aos
átomos, e resultados de gráficos podem ser comparados a resultados padrão.
O Espectro de Ressonância Nuclear Magnética (RNM) fornece informação a respeito dos
hidrogênios existentes na molécula, em número, tipo (H de metila ou etila, H de anel aromático, H
de hidroxila) e vizinhança. O equipamento possui um grande imã, e a interação entre a amostra e a
radiação ocorre através de forças eletromagnéticas. Existe um outro tipo de ressonância (13C) que
mostra o esqueleto da molécula, por fornecer informações sobre a natureza dos átomos de carbono
que a compõem.
O Espectro de Massas fornece informações a respeito do peso molecular da substância,
baseado na fragmentação da molécula após um bombardeio de feixe de elétrons. Tem a
desvantagem de não diferenciar moléculas isômeras.

Métodos Cromatográficos: métodos de separação de solutos, baseados nas interações

seletivas entre uma fase móvel e uma fase estacionária. Substâncias com as mesmas características
cromatográficas interferem nos resultados, e as metodologias de CLAE (colunas de pressão) e CG
(fase móvel gasosa) são de alto custo. A mais utilizada é, com certeza, a CCD.

04.2. ESPECIFICAÇÕES DE PUREZA

As especificações devem estabelecer limites de ocorrência de algumas impurezas, ou indicar

aquelas que devem estar ausentes, de acordo com o material de análise. É, basicamente, a pesquisa
de substâncias diferentes daquelas que compõem o material.

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As principais fontes de impurezas em matérias-primas e produtos acabados são:

intermediários de síntese, pois nunca existe 100% de rendimento em uma reação; resíduos de
processos de extração e purificação, da manipulação, dos equipamentos ou materiais de
armazenamento; resíduos de múltiplos fracionamentos, de materiais de acondicionamento e
produtos de reações cruzadas; produtos de degradação química, mediante variações de conservação,
acondicionamento e manutenção; e resultados de adulteração, ocorridos principalmente em
produtos de farmácias de manipulação.

Natureza dos Métodos:

Todos os métodos devem ser precisos e exatos.

Æ Qualitativa: utilizada para a pesquisa de impurezas que não podem ocorrer no material, ou para
a identificação daquelas de ocorrência esperada – produz resultado positivo ou negativo; são
exemplos métodos colorimétricos onde se compara a cor da amostra com uma padrão, e
cromatografia de camada delgada, onde a amostra com impurezas revela duas manchas no
caminho percorrido.

Æ Semi-Quantitativa: utilizada para a avaliação de limites de ocorrência de certas impurezas;

como exemplo o ensaio limite, que compara a amostra e um padrão de concentração conhecida
de impureza (limite) em análise, em questão de intensidade de cor (coloração) ou turvação
(precipitação).

Æ Quantitativa: utilizada para a determinação exata da quantidade de impureza no material; são

utilizados métodos sensíveis, como espectrofotometria, cromatografia, entre outros. Devem ser
exatos (proximidade entre valor encontrado na amostra e valor real existente) e sensíveis
(capacidade de detectar mínimas variações, gerando respostas bastante perceptíveis).

Um exemplo de metodologia quantitativa é o teste para determinação de substâncias afins ou

relacionadas, que detectam substâncias que apresentam grande probabilidade de serem encontradas,
por terem relação com a amostra. Por exemplo, para o ácido acetilsalicílico, a impureza provável é
o seu produto de degradação, o ácido salicílico. Para tal caso é realizado cromatografia, utilizando
amostras padrões com os limites máximos – 0,1% de AS em AAS para matéria-prima, e 0,3% de
AS em AAS para produto acabado.
Neste caso, quando a impureza se trata de produto de degradação, é necessário que o método
de análise seja indicativo de estabilidade. Este método deve ser bastante seletivo, capaz de analisar
ou o produto acabado, ou o produto de degradação, sem deixar haver interferência entre os dois –
cromatografia. A volumetria é um método pouco seletivo, utilizado, na maioria das vezes, para
matéria-prima, onde é esperada a presença de apenas uma substância; no caso do ácido
acetilsalicílico, não pode ser utilizado, pois age por neutralização da carboxila presente tanto na
molécula do fármaco, quanto na molécula do seu produto de degradação.

Método indicativo de estabilidade: método que propicia a determinação seletiva de uma

substância íntegra na presença de seus produtos de decomposição e reação.

04.3. ESPECIFICAÇÕES DE CARACTERÍSTICAS FÍSICO-QUÍMICAS

Auxiliam na identificação e avaliação de pureza. Na matéria-prima, podem ser: cor, sabor,

odor, viscosidade, umidade, densidade, pH e outros. Para produtos acabados, dependem da forma
farmacêutica. Por exemplo, injetáveis levam em consideração substâncias em suspensão, enquanto
cremes e xaropes levam em consideração o volume ou peso médio, e sólidos a friabilidade, dureza,

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desintegração e dissolução. Estas duas características participam dos testes de avaliação da

performance de comprimidos, e são exclusivas destes.
As especificações para características físico-químicas devem ser seguidas corretamente para
a garantia da qualidade do produto e a homogeneidade entre os vários lotes de fabricação.

04.4. ESPECIFICAÇÕES DE TEOR

Estas especificações devem estabelecer limites, inferiores e superiores, para a quantidade

das substâncias a serem analisadas. Para o limite mínimo, considera-se a dose terapêutica do
fármaco, e para o limite máximo, a dose tóxica. Todos os métodos são obrigatoriamente
quantitativos.
Por exemplo: ranitidina matéria-prima “cloridrato de ranitidina contém não menos que
97,5% e não mais que 102% de “C13H22N4S . HCl”; ranitidina produto acabado “comprimidos de
ranitidina contêm uma quantidade de cloridrato de ranitidina equivalente a não menos que 90% e
não mais que 110% da quantidade rotulada de ranitidina.”

Percebe-se que os limites são diferentes para matérias-primas e produtos acabados.

Geralmente, as especificações de teor de princípios ativos em medicamentos estabelecem intervalos
entre os limites permitidos mais largos que para as matérias-primas. Isso acontece porque os
produtos acabados sofreram diversas manipulações, aumentando a possibilidade de erro e perda de
teor; é necessário incluir nos limites as etapas de fabricação que dificultam a homogeneidade de
distribuição do princípio ativo.
No exemplo acima, o limite inferior da matéria-prima é de 2,5% - 2% de erro de
metodologia analítica e 0,5% de impurezas; o limite superior inclui apenas os 2% de erro de
metodologia, pois as impurezas já estão incluídas no peso do fármaco. Os limites para produto
acabado incluem impurezas, homogeneidade e erros de diluição, além da metodologia analítica. As
especificações em produtos acabados devem conter todos os procedimentos para o doseamento dos
constituintes a serem analisados, inclusive para o processo de separação a ser utilizado.

Valor de teor rotulado: teor que consta no rótulo, valor teórico.

Valor de teor real: teor encontrado através de doseamento.

Principais Métodos:
A escolha do método deve se basear nas características do material a analisar, os parâmetros
de validação exigidos, caráter econômico da análise, entre outros. Seguem os métodos e respostas
de tais:

Æ Volumétricos (volume de titulante) Æ Espectrofotométricos (absorbância e

Æ Gravimétricos (peso do precipitado) transmitância)
Æ Cromatográficos (área ou altura de pico)

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