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Helicobacter pylori-

neue Therapieempfehlungen
Christoph Högenauer
Theodor Escherich Labor für Mikrobiomforschung
Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie
Universitätsklinik für Innere Medizin, Graz

Wien, 9.1.2018
Helicobacter pylori

• 1984: spiralförmiges Bakterium im Magen durch Marshall und


Warren beschrieben
• 1987: Verhinderung von Duodenal-ulzera Rezidiven durch
erfolgreiche Behandlung des Helicobacter pylori
• 1997 Maastricht Consensus Report der EHSG

• Gram-negatives spiralförmiges Bakterium


– Phylum: Proteobacterien
– Gattung: Helicobacter
Helicobacter pylori
• Circa 50% der Weltbevölkerung infiziert
– Abhängig vom Alter und sozioökonomischem Umfeld
– Rückgang der Infektion in entwickelten Ländern
• Menschen bereits vermutlich > 58.000 Jahre infiziert
• Reservoir
– Mensch
– Abwässer
– Einzelne Tiere: Katze
• Übertragung von Mensch zu
Mensch
– Fäko-oral
– Oro-oral
– Gastro-oral
• Infektion meistens im Kindesalter
Helicobacter pylori
Virulenz und
Kolonisierungsfaktoren
• Urease
– Hilft Hp an das saure Milieu des Magens zu adaptieren
• VacA
– Vakulosierendes Zytotoxin
• Cag – Pathogenitätsinsel
– Typ IV Sekretionssysteme
– cag E
– cag A
Typen der
Chronischen Gastritis

Sleisenger & Fordtran´s Gastrointestinal & Liver Disease 10th edition


B-Gastritis (HP-Gastritis)
Peptisches Ulcus ventriculi
Peptisches Ulcus duodeni
Differentialdiagnose Ulcus
Lymphom
Magenkarzinom
(großzelliges B-NHL)
HP-Eradikation zur Therapie des
rekurrierenden Ulcus duodeni

Antibiotika: 89% HP Eradikation


Placebo: 2% HP Eradikation

• Ranitidin 300mg 1x tgl.


– Placebo
– Amoxicillin 3x500mg und Metronidazol 3x500mg
Hentschel E et al. NEJM 1993; 328: 308
Operationen für Peptische Ulzera in Finnland

Elektiv

Blutung

Perforation

Paimela H et al. Scand J Gastroenterol


2002;37:399–403.
Sleisenger & Fordtran´s Gastrointestinal & Liver Disease 10th edition
H. pylori und Peptisches Ulcus

• Ca. 70% aller Duodenalulzera durch H. pylori ausgelöst


• 10-15% aller H. pylori infizierten Patienten entwickeln Ulcus
Sleisenger & Fordtran´s Gastrointestinal & Liver Disease 10th edition
Ulcus - Schwein

Haesebrouck F. et al. CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, Apr.


2009, p. 202–223
Nicht-H. pylori Helicobacter spezies
(Helicobacter heilmannii) -
Erkrankungen beim Menschen
• Ursprünglich als Gastrospirillum hominis
bezeichnet
– Helicobacter heilmannii Typ I und II
• Bei 0,2 bis 6% der Magenbiopsien vorhanden
• Assoziation mit
– Gastritis
– Ulcus
– MALTOM
– Magenkarzinom?
• Eradikationstherapie mit Tripleschema
Haesebrouck F. et al. CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, Apr. 2009, p. 202–223
Okoli AS et al Helicobacter 2009 14 (Suppl. 1): 69–74
Helicobacter pylori und Malignomrisiko

• 1: 1.000 H. pylori Infizierten Patienten entwickelt


Magenkarzinom
Österreich: Fälle pro 100 000 Einwohner/Jahr

1940 40
1980 28
1996 17
2008 12

• 1: 10.000 H. pylori Infizierten Patienten entwickelt MALT-


Lymphom
Inzidenz Österreich
1990 2000
M: 23,2 11,1
F: 11,2 5,7

Global Cancer Statistics, Statistik Austria


Magenkarzinom Risikogruppen

Riskio (OR)

– H.pylori (Abhängig von Infektionsdauer) 2-17


– 1.gr. Verwandte von Magenca.-Pat 2-3
– Typ-A Gastritis 3
– Bestrahlung (15-30 Gy) 2-4
– Intestinale Metaplasie 10
– FAP 10
– Z.n. Magenteilresektion 1-3% (20-25a)
– HNPCC 10%
– Peutz Jeghers Syndrom 29%
Risikofaktor H. pylori (HP) und Chronisch
Atrophe Gastritis (CAG) für Magenkarzinom
H pylori - H pylori + H pylori + H pylori -
CAG - CAG - CAG + CAG +

HR für
Magen-Ca. 1 7,1 14,5 61,9

Ohata et al. Int J Cancer 2004


Magenfrühkarzinom

Mukosa-Typ
MALT-Lymphom des Magens
(extranodales Marginalzonen B Zell Lymphom)

• MALT-Lymphom: 8% aller NHL


– 40% aller Lymphome im Magen
• Inzidenz variiert mit H.pylori Inzidenz
• MALT-Lymphom des Magens
– 90% histologischer H. pylori Nachweis
– 98% serologischer H. pylori Nachweis
• Therapie
– Stadium I (auf Mukosa und Submukosa) beschränkt:
H.pylori Eradikation
– Fortgeschrittene Stadien: Chemotherapie ± RTX
Indikationen zur Diagnostik und
Behandlung von Helicobacter pylori
• Gesicherte Indikationen
– Peptisches Ulcus (ventriculi oder duodeni)
– Anamnestisch gesichertes peptisches Ulcus (nicht zuvor behandelt)
– MALT Lymphom des Magens
– Endoskopische Resektion eines frühen Magenkarzinoms
– Dyspepsie in Populationen mit hoher H. pylori Inzidenz
– Atrophe Gastritis – Corpus predominante Gastritis
– Erstgradig Verwandte von Patienten mit Magenkarzinom

• Optionale Indikationen
– Dyspepsie ohne peptischem Ulcus (NNT 12)
– Therapie mit NSAR oder ASS
– Therapie mit Antikoagulantien
– Idiopathische thrombozytopenische Purpura
– Eisenmangelanämie unklarer Genese
– Populationen mit hohem Risiko für Magenkarzinom
– Patientenwunsch
Diagnostik Helicobacter pylori
• Invasive Tests (Endoskopie)

– Urease-test (Schnelltest)

– Histologie
• HE - Färbung
• Spezialfärbung

– Kultur und Antibiogramm


• Primär bei hoher Rate an
Clarithromycinresistenz in Population
(Kosten?)
• Nach zweifachen Therapieversagen

– PCR und molekulare Resistenztestung


• Bei speziellen Fragestellungen
• Alternative Methode zur Kultur
Diagnostik Helicobacter pylori
• Nicht invasive Tests

– Harnstoffatemtest (C13 oder C14 markiert)

– Stuhlantigentest

– Serologie (IgG)
• Als Primärdiagnostik nicht empfohlen,
Verwendung bei möglichen falsch negativen
direkten Tests wie bei blutendem Ulcus,
MALT-Lymphom, atrophe Gastritis, PPI, Antibiotika

Vor allen HP-Tests (invasiv und nicht invasiv)


• PPI und H2-Blocker 2 Wochen vor diagnostischen Tests
(bis auf Serologie) absetzen
• Diagnostische Tests frühestens 4 Wochen nach Ende einer
antimikrobiellen Therapie durchführen
Sleisenger & Fordtran´s Gastrointestinal & Liver Disease 10th edition
Diagnostische Tests für H.pylori

H. pylori ist schwer zu kultivieren daher Fischbach W. et al


häufig falsch negative Kulturergebnisse Z. Gastro 2009; 47: 68
Therapie bei Helicobacter pylori

• Bisheriger Therapiestandard:
Tripeltherapie mit Clarithromycin
– PPI-Clarithromycin-Amoxicillin (French Triple)
– PPI-Clarithromycin-Metronidazol (Italian Triple)

• Erfolg der Eradikationstherapie hängt von der


Resistenzsituation und der Vorbehandlung ab
– Bei hoher Clarithromycinresistenz Tripeltherapie
unter 70% erfolgreich
H. pylori Eradikation:
Ansprechen auf Tripeltherapie

Toronto Consensus, Fallone C et al, Gastroenterology 2016


H. pylori – Resistenzen
Südösterreich

Resistenzlagen in Südösterreich

64

44

17 18

9 10

CLARITHROMYCIN LEVOFLOXACIN METRONIDAZOL


Primäre Resistenz Sekundäre Resistenz

Patienten gesamt: n=1266


HP Isolate: n=178
Z. n. HP Eradikation: n=50 Zollner-Schwetz I. et al, Int J Med Microbiol. 2016;306(4)206-211
H. pylori - Resistenzen
Österreich
n=101 n=88
n=173 n=141
Clarithromycin resistant H. pylori strains

Quinolone resistant H. pylori strains

n=89 n=61

n=102 n=92

Therapie-naive Patienten: n=2004


HP-pos (PCR): n=465

Hohe Resistenzlage:
Clarithromycin Resistenz > 15%. Bilgilier C et al, Clin Microbiol Infect 2017
Neue Leitlinien

Kyoto Consensus, Sugano K et. al, Gut 2015


S2k-Leitlinie DGVS, Fischbach W et al, Z. Gastroenterol. 2016
Toronto Consensus, Fallone C et al, Gastroenterology 2016
Maastricht V, Malfertheiner P et al, Gut 2016
H. pylori Therapie:
Neue Empfehlungen (DGVS)

S2k-Leitlinie DGVS, Fischbach W et al, Z. Gastroenterol. 2016


H. pylori Therapie:
Neue Empfehlungen (Maastricht V)

Malfertheiner P et al, Gut 2016; 66: 6-30


H. pylori Therapie:
Bismuth-hältige Qadrupeltherapie

Linie Schema Dosierung Dauer

1º Linie oder • PPI* 1-0-1 10 -14 Tage


2.º Linie nach • Bismuth-Kalium-Salz 140mg 1-1-1-1
Standard Triple • Tetrazyklin 125mg 1-1-1-1
Therapie • Metronidazol 125mg 1-1-1-1

*Omeprazol 20-40 mg, Pantoprazol 40mg, Esomeprazol 20-40 mg, Lansoprazol


30mg, Rabeprazol 20mg

S2k-Leitlinie DGVS, Fischbach W et al, Z. Gastroenterol. 2016


H. pylori Therapie: Bismuth

• Bismuth ist in Österreich nur über die internationale


Apotheke verfügbar:
 Bismuthcitrat 120-240mg 2-4x täglich
 Bismutsubsalicylat 300mg (z.B. Pepto Bismol®, UK)

• Alternativ: Pylera® 140/125/125


(Bismuth/Metronidazol/Tetrazyklin) 3-3-3-3
In Österreich zugelassen aber von der Kassa nicht
erstattet
H. pylori Therapie:
Bismuth-Quadruple vs Triple Therapie

Eradikationsraten
Quadrupel Therapie Triple Therapie

Alle Patienten PP: 93% PP: 70%


(n=444) ITT: 80% ITT: 55%
Metronidazol
Ja: 91% Nein: 95% Ja: 68% Nein: 71%
Resistenz
Clarithromycin
Ja: 91% Nein: 95% Ja: 8% Nein: 85%
Resistenz
Metro + Clarithro
Ja: 92% Nein: 94% Ja: 20% Nein: 74%
Resistenz

Malfertheiner P et al, Lancet 2011; 377:905-13


H. pylori Therapie:
Bismuth-freie Vierfachtherapie
Kombinierte/konkomitierende Vierfachtherapie

Linie Schema Dosierung Dauer

1º Linie • PPI* 1-0-1 7-14 Tage


• Clarithromycin 500mg 1-0-1
• Metronidazol 500mg 1-0-1
• Amoxicillin 1000mg 1-0-1

*Omeprazol 20-40 mg, Pantoprazol 40mg, Esomeprazol 20-40 mg, Lansoprazol


30mg, Rabeprazol 20mg

S2k-Leitlinie DGVS, Fischbach W et al, Z. Gastroenterol. 2016


H. pylori Therapie:
Bismuth-freie Vierfachtherapie
vs Triple Therapie

Essa AS et al. Helicobacter 2009;14(2)109-118


H. pylori Therapie:
Bismuth-freie Vierfachtherapie
sequentiell vs konkomitierend

Toronto Consensus, Fallone C et al, Gastroenterology 2016


Neue Empfehlungen für Österreich

Erstlinientherapie:

• Aufgrund der derzeit hohen Wahrscheinlichkeit für eine


primäre Clarithromycin-Resistenz in Österreich sollten
in der Erstlinientherapie eine Bismuth-haltige
Quadrupeltherapie oder eine kombinierte
(„konkomittierende“) Vierfachtherapie eingesetzt
werden.

• Eine Clarithromycin haltige Tripel Therapie ist in


Österreich aufgrund der aktuellen Resistenzlage nur
nach Ausschluss einer Clarithromycin Resistenz sinnvoll.
Kump P et al. Manuscript in
preparation
Levofloxacin hältige Therapie - Italien

• Concomitant Therapie (5 Tage) • Sequentielle Therapie (10 Tage)


– Esomeprazol 40mg 2x1 – Esomeprazol 40mg 2x1 (Tag 1-10)
– Amoxicillin 1g 2x1 – Amoxicillin 1g 2x1 (Tag 1-5)
– Levofloxacin 500mg 2x1 – Levofloxacin 500mg 2x1 (Tag 6-10)
– Tinidazol 500mg 2x1 – Tinidazol 500mg 2x1 (Tag 6-10)
(Metronidazol)

Federico A. et al
Gastro 2012
Effektivität der Drittlinientherapie bei
multiresistenten H. pylori Isolaten

• 94 Patienten mit zweimaligen Therapieversagen


– 100% Metronidazolresistenz
– 95% Clarithromycinresistenz
– 31% Levofloxacinresistenz
– 5% Tetracyclinresistenz
– Keine Penicillinresistenz
– 31% Dreifachresistenz, 69% Doppelresistenz

• Resistenztestung
• Quadrupeltherapie mit PPI, Bismuth und Kombinationen
aus Amoxicillin, Doxycyclin oder Levofloxacin
• 90% (85/94) H. pylori negativ
• Nebenwirkungen bei 57% Cammarota G et al.
Aliment Pharm
Ther 2004
Neue Empfehlungen für Österreich

Nach erstem Therapieversagen:

• Nach erfolgloser Standard-Triple Therapie sollten eine


Bismuth-basierte Quadrupeltherapie oder eine
kombiniere Vierfach Therapie erfolgen.

• Nach erfolgloser Bismuth-basierte Quadrupeltherapie


oder kombiniere Vierfach Therapie wird eine
Resistenzbestimmung und eine darauf basierende
Therapie empfohlen. Alternativ kann eine
Fluorochinolon-haltige Vierfach Therapie durchgeführt
werden
Kump P et al. Manuscript in
preparation
Therapieversagen unabhängig von
Antibiotika-Resistenzen
Höhere antibiotische Sensibilität von Amoxicillin bei pH 6-8.
Unter 4x PPI Standard- Dosis bis zu 25% höhere Eradikationsraten.

Ausreichende Säurehemmung! Graham DY, Fischbach L. Gut 2010, 59:1143-1153


Weitere Optionen zur möglichen
Verbesserung des Eradikationserfolgs

• Verdopplung der PPI-Dosis


– PPI 2-3 x 40mg
• Verlängerung der Therapiedauer
– Von 7 bzw. 10 auf 14 Tage
• Metronidazolresistenz
– Überwindung mit erhöhter Dosierung und verlängerter
Behandlungsdauer
• Probiotika
– Möglicherweise Verbesserung des Eradikationserfolgs über
weniger Nebenwirkungen
Follow Up nach Eradikationstherapie

• Evaluierung des Erfolgs der Eradikation primär nicht-


invasiv
– Harnstoffatemtest (C13 markiert)
– Stuhlantigentest
• Frühestens 4 Wochen nach Beendigung der
Eradikationstherapie
• Endoskopische Nachkontrolle
– MALT-Lymphom
– Ulcus ventriculi
Funktionellen Dyspepsie
• Wiederkehrende chronische epigastrische Schmerzen ohne
organische Ursache
– Ulcus-artige Dyspepsie
– Dysmotilitäts-bedingte Dyspepsie
• H. pylori Eradikation
– NNT: 12
– 6–14% Ansprechen
• PPI / H2-Blocker
– 7-35% Ansprechen
• Prokinetika
– 18-45% Ansprechen
• Trizyklische Antidepressiva
– 64-70% Ansprechen
• SSRI Lacy BE et al. Aliment Pharmacol Ther
2012; 36: 3–15
– Nicht besser als Placebo
Zusammenfassung H. plyori
Eradikationstherapie
• H.pylori verursacht Typ B Gastritis, peptisches Ulcus,
MALT Lymphom, Magenkarzinom
• Hohe Rate an Clarithromycinresistenzen bei H.pylori
in ganz Österreich
• Erstlinientherapie
– Bismuth haltige Quadrupeltherapie
– Kombinierter Vierfachtherapie (Amox + Clar + Met + PPI)
• Nach Therapieversagen
– Resistenztestung und entsprechende Therapie
– Fluorochinolon-haltige Vierfach Therapie