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Por último, el tercer gran grupo de métodos desarrollados para la obtención de compuestos
enantioméricamente puros, y sobre el que se va a centrar esta discusión es el de síntesis asimétricas, ya
sean enantio o diastereoselectivas.
Una síntesis asimétrica se puede definir como una transformación en la cual una unidad aquiral, en un
conjunto de moléculas de sustrato, se convierte en una unidad quiral de forma que los posibles
estereoisómeros se obtienen en cantidades desiguales.
Durante algún tiempo las síntesis asimétricas se han clasificado atendiendo a la distancia entre los
centros inductor de quiralidad e inducido. Así, era común utilizar términos como inducción 1,2, ó 1,3
cuando se hablaba por ejemplo de una reducción asimétrica de cetonas con un centro quiral en alfa ó ß
al carbono carbonílico. Esta clasificación, sin embargo no contempla reacciones en las que la inducción
la provoca un reactivo o un catalizador quiral por ejemplo. Una clasificación que, hoy por hoy, si
parece incluir en alguno de sus apartados a cualquiera de los métodos conocidos es la siguiente[1]:
1. Por una parte se consideran los métodos de primera generación, en los que la estereoquímica de la
reacción está intramolecularmente controlada por la unidad estereógenica el sustrato quiral. La
formación del nuevo centro asimétrico ocurre por reacción con un reactivo aquiral mediante un proceso
diastereoselectivo.
3. Los métodos de tercera generación son aquellos que, a diferencia de los dos anteriores, están
controlados de forma intermolecular por la estereoquímica del reactivo.
Este grupo de reacciones, que incluye por ejemplo transformaciones catalizadas por enzimas, está
siendo objeto en la actualidad de intensas investigaciones, sobre todo a nivel industrial, ya que la
utilización de productos quirales en cantidades catalíticas reduciría enormemente el coste de
producción de compuestos enantioméricamente puros.
Es conocido que un carbono trigonal con tres sustituyentes distintos presenta dos caras enantiotópicas,
Re y Si. La adición de un reactivo de forma preferencial por una de ellas dará lugar a una reacción
enantioselectiva.
Algunos de los ejemplos más representativos de estos procesos son reacciones de adición nucleófila a
cetonas no simétricas, como por ejemplo la reducción de la acetofenona por un agente de transferencia
de hidruro. Así, en este caso y para indicar la topicidad absoluta de la reacción se hablará de adición Re
de hidruro para dar el alcohol de configuración S o de adición Si para dar el enantiómero.
Por otra parte, el sistema de nomenclatura l (like)/u (unlike) introducido por Prelog para describir la
configuración relativa de dos estereocentros en diastereoisómeros puede utilizarse también para
especificar la topicidad relativa de las reacciones diastereoselectivas[1]. El sistema consiste en
comparar las especificaciones R o S de un estereocentro y Re o Si de una unidad proquiral (ya sea ésta
una cara o un ligando). De esta forma las combinaciones (R, Re), (S, Si), (Re, Re), y (Si, Si) se denotan
como lk (like), mientras que las (R, Si), (S, Re), (Re, Si) y (Si, Re) como ul (unlike).
La adición nucleófila a grupos carbonilo, en moléculas quirales es quizás el ejemplo mejor conocido de
una reacción que implica un ataque preferencial a una de las caras de un átomo de carbono trigonal. El
diastereoisómero mayoritario formado en este proceso se puede predecir en base a una regla empírica
propuesta por Cram, en el año 1952[1]. Esta regla surgió como resultado del estudio de diferentes
reacciones de adición de compuestos organometálicos e hidruros a funciones carbonilo proquirales y
fue formulada de la siguiente manera: el diastereoisómero predominante en este tipo de reacciones no
catalizadas, resulta de la aproximación del nucleófilo entrante por la cara del doble enlace carbono-
oxígeno menos impedida, cuando la conformación rotacional a través del enlace carbono-carbono es tal
que dicho doble enlace C=O se encuentra flanqueado por los dos grupos menos voluminosos unidos al
centro quiral adyacente.
La regla de Cram, es especialmente útil para compuestos carbonílicos en los que el centro quiral en alfa
está sustituido por grupos alquilo. Sin embargo, ha sufrido notables modificaciones a lo largo del
tiempo, ya que presenta algunas limitaciones como, por ejemplo, que la clasificación de los
sustituyentes como P, M y G sólo atiende a factores estéricos y no se considera ninguna clase de
interacción dipolar con el nucleófilo. Ante esto, y para explicar el caso de los compuestos alfa-
halocarbonílicos, Cornforth propone un modelo dipolar[2], en el cual se asume que el grupo o átomo
electronegativo ocupa la posición G, antiperiplanar al carbonilo en la conformación reactiva.
Otra de las limitaciones que presenta este modelo es precisamente la conformación reactiva que se
propone, ya que conduce a conformaciones eclipsadas durante el curso de la adición nucleófila.
Posteriormente Felkin propone un nuevo modelo[3], que no implica dichas conformaciones eclipsadas
y que también explica los resultados obtenidos. En él se consideran dos geometrías alternadas y se
postula que la adición del nucleófilo tiene lugar de forma antiperiplanar al sustituyente G, que se
considera el de mayor efecto repulsivo, ya sea de origen estérico o dipolar. Así, en lugar de considerar
una única conformación y dos modos de adición como en los modelos de Cram o Cornforth, Felkin
sugiere dos conformaciones reactivas y un solo modo de adición. Sobre la primera conformación
representada se explica la formación del producto mayoritario y sobre la segunda la del minoritario, en
base a la menor interacción repulsiva entre los grupos R y pequeño (P) que entre R y mediano (M).
Todo lo visto hasta ahora son modificaciones sobre el modelo acíclico o de cadena abierta propuesto
por Cram, sin embargo en su publicación original éste también propone otro modelo, válido hasta el
momento, para explicar la marcada estereoselectividad en reacciones de adición a compuestos alfa-
alcoxi, alfa-hidroxi y alfa-aminocarbonílicos quirales que se conoce como modelo de Cram del
quelato[1]. En él se supone que antes de la entrada del nucleófilo se forma un quelato de cinco
eslabones con dos caras proquirales, y éste es atacado por la cara menos impedida, es decir por donde
se encuentra el grupo representado como P.
En el siguiente ejemplo la predicción se puede realizar aplicando el modelo de Cram del quelato, ya
que en la reacción interviene una cetona quiral de configuración S que posee un grupo O-bencilo en
alpha al carbonilo. Según este modelo y tras la formación del quelato representado, tendría lugar de
forma mayoritaria el proceso de adición nucleófila lk; es decir por la cara Si del carbonilo que es la
menos impedida ya que contiene al hidrógeno del centro quiral. La predicción indica la formación
mayoritaria del diastereoisómero l. Por el contrario si se hubiera elegido el modelo de Cram o su
versión modificada de Felkin-Anh, situando al grupo O-bencilo antiperiplanar al doble enlace carbono-
oxígeno y sin tener en cuenta la posible formación de un quelato, se habría considerado
incorrectamente al diastereoisómero u como el mayoritario. La determinación de la configuración
relativa l del producto de reacción mayoritario confirmó la acertada elección del modelo de Cram del
quelato para explicar la alta estereoselectividad de la reacción[6].
Otro ejemplo, donde se pone de manifiesto la utilidad de los dos modelos vistos hasta ahora, es la
reducción de ß-cetosulfóxidos quirales, para dar en última instancia alcoholes enantiómeros según se
utilice como agente reductor hidruro de aluminio y litio o DIBAL[1].
Obsérvese que la conformación cisoide se corresponde con el modelo de Cram del quelato aplicado
anteriormente y la transoide con el de Felkin-Anh. En ambos casos la entrada del nucleófilo se produce
por la cara donde encuentra el grupo P.
ESTEROQUIMICA DE LA REACCION ALDOLICA
Dentro de las reacciones de adición al carbonilo también merece destacarse la reacción aldólica, donde
hay aspectos estereoquímicos de especial interés. Dicha reacción, entre un aldehído y otro aldehído o
una cetona no se consideraba un método sintético útil para la formación de enlaces carbono-carbono
debido a los inconvenientes de las posibles reacciones laterales y a la formación de mezclas de
estereoisómeros. Sin embargo, durante las dos últimas décadas, donde se ha mejorado el control tanto
regio como estereoquímico, esta reacción de nuevo ha cobrado interés. Considerando sólo su aspecto
estereoquímico vemos que la adición aldólica puede dar lugar a la formación de cuatro posibles
estereoisómeros: el par de enantiómeros sin (o eritro) y el par anti (o treo):
En cuanto al primer punto, es decir la diastereoselección, se puede decir que depende de las
condiciones de reacción empleadas, ya sean éstas de control cinético o termodinámico. Bajo
condiciones de control cinético, como se verá más adelante, la producción diastereoselectiva de un par
sin o anti vendrá controlada por la geometría del enolato. Si dicha geometría es cis se obtendrá la pareja
de aldoles sin y si por el contrario el enolato empleado es trans el producto aldólico será el par anti.
Sin embargo, bajo condiciones de control termodinámico siempre se obtendrá el producto anti, con
independencia de la geometría del enolato, ya que la reacción de adición aldólica es reversible con
posibilidad de establecer un equilibrio sin/anti, que va siendo desplazado hacia la formación del
producto anti, termodinámicamente más estable.
La diastereoselección sin/anti bajo condiciones de control cinético se podría haber predicho en base a
un estado de transición cíclico de seis eslabones, tipo silla, conocido como modelo de Zimmermann-
Traxler[1]. Por ejemplo, para la combinación de un aldehído con un enolato de geometría cis resultan
cuatro posibilidades, con las aproximaciones de aldehído y enolato representadas en el siguiente
esquema (en todas ellas el átomo metálico está coordinado a los átomos de oxígeno carbonílico y del
enolato). Sin embargo, los dos últimos estados de transición, a diferencia de los dos primeros, son
altamente desfavorables debido a las interacciones 1,3-diaxiales entre los restos alquilo R y R1. Por
tanto, una de las condiciones a la hora de aplicar este modelo de Zimmermann-Traxler es situar el resto
R del aldehído en una posición ecuatorial. Centrándonos ahora en los dos estados de transición
enantioméricos resultado de las dos posibles combinaciones ul y trasladándolos a formas en zig-zag, se
puede visualizar la disposición sin de los grupos hidroxilo y alquilo en los estereocentros creados.
Como prueba experimental de la validez de este modelo cabe decir que conforme aumenta el volumen
de los sustituyentes R sobre el aldehído y R1 sobre el enolato la diastereoselectividad sin es tanto
mayor. Si el mismo tratamiento se realiza para un enolato trans y se razona en los mismos términos que
en el caso anterior, es decir estados de transición desfavorecidos aquellos en los que hay interacciones
1,3-diaxiales entre restos alquilo y favorecidos aquellos en los que el grupo R del aldehído adopta una
posición ecuatorial, se puede entender por qué ahora se obtiene mayoritariamente el par anti de
productos aldólicos.