U10: HERENCIA MLTIFACTORIAL

Conceptos
 Herencia multifactorial: modelo de herencia que es determinada por una combinación de múltiples factores
genéticos y ambientales
 Poligénico: herencia determinada por muchos genes en diferentes locas y cada gen ejerce un efecto aditivo.
 Modelo del umbral: se basa en la susceptibilidad de una determinada población
 Heredabilidad: porcentaje de varianza fenotípica total causada por varianza genética aditiva. A mayor
heredabilidad mayor susceptabilidad
 Susceptabilidad: que tan predispuesto se esta a una enfermedad
 Riesgo de recurrencia: probabilidad de que un trastorno se presente en 1 o más miembros familiares.
 Concordancia: 2 individuos emparentados presentan la misma enfermedad
 Discordancia: un solo miembro presenta el rasgo
 Ligamento: tendencia de los alelos en locis próximos de un mismo cromosoma de transmitirse juntos
durante intercambio en meiosis.
 Clonación posicional: clonación molecular de un gen donde se conoce la base de su posición locas marcado y
asociado pero se desconoce el producto
 Clonación funcional: se conoce el producto y se sospecha de la secuencia de DNA en la que se encuentra, se
crea un marcador.
 Riesgo relativo: mayor el riesgo, mayor la agregación familiar
 análisis de ligamento: permite averiguar la proximidad entre 2 genes a partir de la frecuencia con que
aparecen recombinados en descendencia; localización más precisa si se hace con marcadores genéticos,
polimórficos. Se hace en familias
 análisis de asociación: es poblacional

ASPECTOS DISTINTIVOS
1. Enfermedad suele presentarse de forma esporádica
2. Progenitores no manifiestan el fenotipo
3. Frecuente que existan otros familiares afectados (agregación familiar)
4. Ocurrencia puede estar influenciada por factores ambientales de riesgo
5. Familiares de 1er grado afectados con más frecuencia
6. Prevalencia es menor en un sexo, la descendencia del sexo afectado menos frecuente presenta mayor riesgo
de padecerla
7. Concordancia en mellizos monocigóticos es mayor que en los dicigóticos
8. Mayor prevalencia en ciertos grupos étnicos
9. Riesgo de recurrencia suele ser bajo (2 o 4%) para parentesco de per grado
10. Modificación oportuna de factores ambientales de riesgo pueden prevenir manifestación

RIESGO DE RECURRENCIA FAMILIAR PARA DESÓRDENES MULTIFACTORIALES

Dependen de:
 Severidad de la enfermedad
 Grado de relación familiar con el afectado
 Número de familiares afectados
 Género (cuando existe predilección)
 Heredabilidad
DEFECTO DEL TUBO NEURAL
2%-5% riesgo de recurrencia, si hay 2 hijos aumenta a 12%
 Frecuencia: 1/1,000 en México es 1/800
 Características genéticas: afecta el gen MTHFR
 Características clínicas:
o Cualquier defecto en el cierre del tubo. Región lumbrosacra O ANENCEFALIA, mielomeningocele más
frecuente
o Secuelas más frecuentes: hidrocefalia
 Tratamiento: Se usa ácido fólico para prevenir (70%) en dosis de 400 microgramos
o Se usan 5mg a los más predispuestos
 Factores ambientales: deficiencia de ácido fólico, Diabetes Mellitus, obesidad, anticonvulsivantes,
hipertermia, trimetropinS
 NOTAS
 Causados a veces por: BRIDAS AMINIOTICAS
 DX: Mucho AFP, Eco a las 16 SEMANASC
 Cierre de TUBO: 25 Y 26 SEMANS


CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS
Más frecuentes
 Frecuencia: 5-12/1,000
 Factores ambientales: Diabetes mellitus, fenilcetonuria, alcohol, exposición a tóxicos
 Se clasifican en cianógenas y no cianógenas
 25-30% tienen manifestaciones extracardiacas
 CIV,CIA y CAV son las más frecuentes
 NOTAS:
 Gen TBX1, EN 22q11


LABIO PALADAR HENDIDO

 Frecuencia: 1/160,000
 Características genéticas: Gen FGF, MTHFR
 Factores ambientales: tabaquismo y obesidad, RUBEOLA, ANTICONVULSIVOS, TALIDOMIDA
 Puede ser unilateral, central, completo o bilateral
Notas:
CIERRE: DIA 39
TRISOMIA 13 Y 14
Familiares de PRIMER GRADO: 6%

U11: ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES

DIABETES MELLITUS
 TIPO I
o Características genéticas: locus 11p15, INSVNTR gen de insulina; 6p21 HLA-DR3/DR4
o Características clínicas: Destrucción autoinmune de células B pancreáticas; dependientes de insulina.
Complicaciones renales, retinianas y vasculares. Inicio a temprana edad
o Riesgo de recurrencia: 1%, aumenta a 3.5% más al tener familiar de 1º afectado
 TIPO II
 o Características genéticas: TCF7L2; CAPN10 loci SNP43
o Características clínicas: Alteración en células B pancreáticas; resistencia a insulina. Inicio tardío, no
dependen de insulina.
o Riesgo de recurrencia: <10%, en gemelos monocigotos 50% y en dicigóticos 37%
o Factores ambientales: urbanización- dietas ricas en carbohidratos, sedentarismo, estrés psicosocial,
exposición a contaminantes ambientales, obesidad
 DIABETES GESTACIONAL
o Características clínicas: intolerancia durante embarazo por disfunción de células B; glucosa se
normaliza después del embarazo
 MODY
o Características genéticas: causa principal por HNF1 alfa
o Características clínicas: aparece en la juventud; disfunción de las células B, mutación en gen de
glucocinasa
 DIABETES NEONATAL
o Características genéticas:
 mutación en gen ABCC8 (liberación de la insulina)
 70% por sobreexpresión de un gen en 6p24
 Puede ser transitoria o permanente

OBESIDAD
 Riesgo de recurrencia: 40-70%
 Características genéticas:
o Si los padres son obesos aumenta a más del doble el riesgo de obesidad en niños menores de 10 años
o Leptina- gen FTO
o Ghrelina- gen BDNF
o MCR4- neuropéptido 4
o Perilipina- ENPP1
 Características clínicas:
o Enfermedad crónica caracterizada por acumulación excesiva de grasa o hipertrofia general del tejido
adiposo en el cuerpo
o Relacionada con morbilidad, discapacidad y mortalidad
o Hiperfagia, hiperinsulinemia, hipogonadismo
 Factores ambientales: Emociones, dieta, falta de ejercicio
 Diagnóstico: IMC mayor a 30

ENFERMEDAD CORONARIA
 Características genéticas:
o polimorfismo en codón 72 del gen TP53
o gen de ApoE
o gen de angiotensina convertidora de enzima
o gen angiotensina I
 Factores ambientales: fumar, obesidad, sedentarismo, DM, concentraciones elevadas de colesterol
 Características clínicas: Aterosclerosis: se deposita una placa de grasa o colesterol dentro de las arterias
coronarias provocando un riesgo de oclusión de las mismas, esto llega a producir un infarto al miocardio

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
 Riesgo de recurrencia: 1-2%, parientes de 1º grado 3-4 veces mayor
 Características genéticas:
 o Inicio temprano: Gen PSEN2 y 1, y APP. Comienza antes de los 65 años, de curso rápido, evolución
agresiva y se transmite de forma dominante CROMOSOMA 21
o Inicio tardío: alelo E4 de apolipoproteína E; apo E (cromosoma 19) componente de placas amiloides.
 Características clínicas:
o Afectación neurodegenerativa, causa más común de demencia en personas mayores, rigidez, mutismo,
alucinaciones, incontinencia
 Factores de riesgo: edad y género (femenino), Sx. Down aumenta riesgo

ENFERMEDAD DE PARKINSON
 Recurrencia: esporádico, 5%
 Características genéticas:
o Autosómica dominante:
 PARK1 en 4q22.1 gen SNCA
 PARK8 en 12q12 gen LRRK2
o Autosómica recesiva: Inicia antes de los 40 años
 PARK2 en 6q26 gen PARKIN
 PARK6 en 1p36.12 gen PINK1
 PARK7 en 1p36.23 gen DJ1
 Características clínicas:
o pérdida selectiva de neuronas dopaminérgicas en sustancia negra
o Temblor EN REPOSO, rigidez, bradicinesia, pérdida de reflejos posturales, pérdida de expresión facial,
salivación, manifestaciones psiquiátricas
o pérdida selectiva de neuronas dopaminérgicas en sustancia negra
 Factores ambientales:
o Antecedentes de encefalitis letárgica, intoxicación con metil-fenil-tetrahidopiridona (MPTP)

U12: DEFECTOS CONGÉNITOS

DEFECTO CONGÉNITO: Durante el primer TRIMESTRE

 Alteración en la morfogénesis
o anomalías mayores: comprometen la vida.
o anomalías menores: alteran levemente el fenotipo, sólo estético

ALTERACIONES AISLADAS
 Malformación: defecto estructural primario de un órgano. Se limita a un sólo tejido (herencia
multifactorial), más de uno (alteración cromosómica). De origen genético
o Ejemplos: Cardiopatías, defectos tubo neural
 Disrupción: interrupción del desarrollo de una estructura normal como resultado de factores externos, como
infecciones o teratógenos. No es genético
 Deformación: se origina por una fuerza mecánica anómala que distorsiona alguna estructura.
o Ejemplo: pie equinovaro, luxación de cadera
 Displasia: organización anómala de células. Defectos en un sólo gen.
o Ejemplos: displasia tanatofórica y displasia ectodérmica

ALTERACIONES MÚLTIPLES
 Secuencia: cascada de acontecimientos iniciada por un factor primario que afecta un solo órgano.
o Ejemplo: Secuencia de Potter
 Síndrome: patrones consistentes y reconocidos de anomalías que ocasionan múltiples malformaciones que
tienen una única etiología
 Asociación: falta de consistencia de las anomalías en un individuo y otro, fenotipos reconocibles
 o Ejemplo: Asociación de VATER

SÍNDROME ALCOHOL-FETAL
 Causa: exposición de alcohol durante embarazo
 Signos: retraso mental, fisura palpebral baja, implantación baja de orejas, sin filtrum, labio superior
delgado, nariz ancha y aplanada, microcefalia, ceja arqueada
o Retraso cognitivo en pensamiento, lenguaje y habilidades sociales
o Retraso mental, dificultades de aprendizaje
o Alteraciones conductuales como hiperactividad

AGENTES TERATÓGENOS
 Fenitoína: causa clinodactilia, microcefalia, filtrum delgado
 Retinoide: exposición a vitamina A; causa orejas deformes, defecto digestivo, hipertelorismo, boca carpa,
alteración visual y renal
 Talidomina: meromelia, focomelia, amelia
 Tabaco: aborto, disrupción, bajo peso y talla

U13: ERRORES INNATOS EN EL METABOLISMO

CONCEPTOS
 Metabolismo: conjunto de reacciones bioquímicas que están relacionadas con eventos de catabolismo,
anabolismo, reciclaje y eliminación de diferentes sustancias en el organismo
 Clasificación de errores innatos del metabolismo:
o de molécula pequeña
 aminoacidopatías (fenilcetonuria, jarabe de arce)
 acidurias orgánicas
 trastornos del ciclo de urea
 intolerancia a azúcares (galactosemia)
o por acumulación de moléculas complejas
 enfermedades lisosomales (mucopolisacaridosis)
 enfermedades por alteraciones del transporte y procesamiento intracelular
o por deficiencia en producción o utilización de energía
 glucogenósis
 acidemias lácticas congénitas
 trastornos de la beta oxidación
 enfermedades de la cadena respiratoria mitocondrial
 Vías metabólicas que producen los errores:
o ciclo de la urea
o catabolismo de aminoácidos de cadena ramificada (enfermedad de jarabe de arce)
o trastornos de la beta oxidación

FENILCETONURIA
Autosómica recesiva
 Frecuencia: 1/10,000
 Etiología: fenilalanina se acumula y se convierte en ácido fenilpirúvico. Deficiencia de tirosina
o Gen PAH en 12q22-q24.1
 Deficiencia: Fenilalanina hidroxilasa
 Características clínicas:
o Alteraciones intelectuales, problemas psicológicos y conductuales, convulsiones, cabello y ojos color
claro, olor a moho o ratón mojado
  Tratamiento: Dieta especial
 Diagnóstico:
o Cuantificación de PHE y tirosina en plasma
o Prueba de Guthrie (fenilalanina en sangre),
o HPLC (cromatografía liquida de alta eficacia para cuantificación de aminoácidos en sangre
o Tamiz
 Hijos de madres fenilcetonuricas presentan: retraso crecimiento intrauterino, microcefalia, retraso global
del crecimiento, dismorfismo facial, cardiopatías

ENFERMEDAD DE ORINA DE JARABE DE MAPLE (ARCE)

Autosómica recesiva
 Etiología: orina olor a jarabe de arce, aumento de excresión de AA´s ramificados valina, leucina e
isoleucina
 Deficiencia: Descarboxilasa de los cetoácidos de cadena ramificada
 Características clínicas:
o Vómitos seguidos de hipertonía e hipotonía alternante
o Retraso mental, sensibles a deterioro, convulsiones, letargo
 Tratamiento: Dieta especial
 Diagnóstico:
o Cuantificación de AA’s en orina
o Clorimetría (presencia de valina,leucina, isoleucina)

GALACTOSEMIA
Autosómica recesiva
 Etiología: falta de enzima necesaria para metabolismo de azúcar dietético galactosa lo cual los
hace incapaces de metabolizarlo. No toleran la leche ni ningún tipo de alimento con lactosa
 Deficiencia: enzima galactosa 1-fosfato uridil transferasa
 Características clínicas:
o vómitos, letargo, deterioro progresivo, ictericia, hipoglicemia, hepatomegalia, pérdida de peso,
o Si no se trata hay retraso, cataratas, cirrosis y falla ovárica
 Tratamiento: Dieta libre de lactosa
 Diagnóstico:
o Cetonas en orina
o Prueba de Pewter (actividad de galactosa uridiltransferasa)
o Biopsia de hígado

DEFICIENCIA DE ORNITIN TRANSCARBAMILASA

Dominante ligada al X
 Frecuencia: 1/14,000
 Etiología: niveles de amoniaco están aumentados y dañan al SNC; puede producir coma o muerte.
o Gen OTC en Xp21.1
 Deficiencia: Ornitina trasncarbamilasa
 Características clínicas:
o Tríada clásica de hiperamonemia, encefalopatía y alcalosis respiratoria
o Hiperuricemia, vómitos, mareo, confusión, cefalea, somnolencia, ataxia
 Tratamiento: Benzoato de sodio para disminuir hiperamonemia, suplementación de arginina
 Diagnóstico:
o Hiperamonemia >150mmol/l
 o ácido orotico elevado
o Elevación de ornitina, glutamina, alanina
o bajas concentraciones de citrulina

TRASTORNOS DE LA B OXIDACIÓN
Autosómica recesiva
 Frecuencia: 1/9,000
 Etiología: defecto más frecuente MCAD; afecta la oxidación de ácidos grasos
o Gen OTC en Xp21.1
 Deficiencia: acil-CoA deshidrogenasa de cadena media
 Características clínicas:
o Hipoglucemia hipocetósica episódica, hepatomegalia, aumento de transaminasas, letargia, nausea,
vómito, coma de 1 a 2 hrs
o Afecta músculo esquelético y produce hipología, mioglobinuria, miocardiopatía dilata o hipertrófica,
debilidad muscular con crisis de rabdomiolisis
 Tratamiento: Dieta, uso de L-carnitina, riboflavina, carbamilglutamato
 Diagnóstico:
o Acidosis metabólica
o Cuerpos cetónicos en orina
o Hipoglucemia
o Bajos niveles de carnitina

SÍNDROME DE HURLER (MUCOPOLISACARIDOSIS I)

Autosómica recesiva
 Frecuencia: 1/100,000
 GEN: IUDA: CROMOSOMA: 4p16
 Etiología: lisosomas distendidos por dermatán sulfato
 Deficiencia: alfa-L-iduronidasa
 Características clínicas:
o opacidad corneal
o curva lumbar, pérdida de audición, hepatoesplenomegalia, rigidez articular, deterioro mental y muerte
 Diagnóstico:
o Detección en orina de dermatán y heparán sulfato
o Actitvidad reducida de hidrolasa lisosómica y alfa-L-iduronidasa

SÍNDROME DE HUNTER (MUCOPOLISACARIDOSIS II)

Recesiva ligada al X
 Más frecuente de MPS
 Deficiencia: iduronato sulfato sulfatasa
 Características clínicas:
o Pérdida de audición, macroglosia, infecciones diarréicas, retraso en crecimiento, tosquedad de rasgos
faciales
 Diagnóstico: Deficiencia de enzima iduronato sulfato sulfatasa

ENFERMEDAD DE VON GIERKE (GLUCOGENOSIS I)

Autosómica recesiva
 Frecuencia: 1/100,000
  Etiología: degradación de glucógeno hepático para liberar glucosa
 Deficiencia:
o Tipo Ia: enzima glucosa-6-fosfatasa, gen G6PC en 17q21
o Tipo Ib: deficiencia del transportador de glucosa-6-fosfato, gen G6PT en 11q23.3
 Características clínicas:
o Hepatomegalia, taquicardia, hipoglucemia con cetosis, hiperuricemia, retraso del desarrollo
o Cara redonda con aspecto de muñeca y obesidad troncal
 Diagnóstico:
o Determinación de concentración de glucosa-6-fosfatasa en hígado
o Determinación de glucemia y lactato en ayunas

ENFERMEDAD DE POMPE (GLUCOGENOSIS II)

Autosómica recesiva
 Etiología: enzima necesaria para romper glucógeno. Se acumula glucógeno en músculo esquelético y
cardiaco. Glucogenosis lisosomal
o locus 17q25
 Deficiencia: glucosidasa-alfa-1,4 lisosómica
 Características clínicas:
o Hipotonía y retraso del desarrollo motor
o Hipertrofia cardiaca
 Tratamiento: reemplazo enzimático
 Diagnóstico:
o Biopsia de músculo
o análisis enzimático de leucocitos

U14: TRASTORNOS DE LA DIFERENCIACIÓN SEXUAL

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA

Mujeres por dentro, pero hombre por fuera
Autosómica recesiva
 Etiología: Pseudohermafroditismo femenino. 46 XX
 Patogenia:
o Genitales ambiguos del sexo femenino, hay virilización de los genitales externos.
o 90% tiene deficiencia de 21-hidroxilasa, rara vez por la 17-alfa-hidroxilasa
 Características clínicas: Genitales internos normales (conductos mullerianos), virilización de externos por
acumulación de esteroides corticosuprarrenales
 Manejo y Diagnóstico: se trata con cortisol de sustitución y flurocortisona

DEFICIENCIA DE 5-ALFA-REDUCTASA
Un Wey normal pero todo pequeño y piensan que es vieja
Autosómica recesiva
 Etiología: pseudohermafroditismo masculino. 46 XY
o Gen SRD5A2
 Patogenia:
o hombres inframasculinizados; criados como mujeres.
o Durante la pubertad los andróginos pueden estimular crecimiento de falo, se engrasola voz, no hay
ginecomastia
 Diagnóstico:
o Perfil hormonal
 o Testosterona normal o aumentada
o Disminución de dihidrotestosterona
 Tratamiento: recompensación con DHT

SÍNDROME DE INSENSIBILIDAD A LOS ANDRÓGENOS

Una morra pero que en realidad es xy ósea y tiene huevos por dentro
Recesivo ligada al X
 Frecuencia: 1/22,000-99,000
 Etiología: Pseudohermafroditismo masculino; cariotipo XY
o Mutación en gen del receptor de andrógenos en Xq11.12
 Patogenia: Andrógenos no se captan debido a un receptor anómalo
 Características clínicas:
o Genitales externos femeninos y desarrollo mamario en pubertad
o Amenorrea primaria (causa principal de consulta)
o Hernia inguinal que contiene testículos
o Vagina con fondo ciego
 Diagnóstico y manejo: eliminar testículos, administración de estrógenos

DIFERENCIACIÓN SEXUAL OVOTESTICULAR

Fusion del x y y en el papa en la meiosis 1 y por eso tiene las dos partes este wey, de men y de vieja, pero es
XX
Autosómica recesiva
 Etiología: pseudohermafroditismo verdadero
o Cariotipo más común: 46 XX
o Ocurre como resultado de entrecruzamiento de cromosomas X y Y en meiosis I paterna
 Características clínicas:
o Tejido ovárico y testicular desarrollados, aislados o fusionados.
 Tratamiento: se hace tratamiento quirúrgico para la resección de la gónada opuesta al género elegido. El
genotipo femenino es elegido en la mayoría de los casos.

DISGENESIA GONADAL 46 XY
EN las disgenias es al reves lo que tienen por FUERA a según su gen xx o xy
 Características clínicas:
o Genitales externos ambiguos o femeninos; internamente tienen testículos normales, malformados o
ausentes
 Síndrome de Swyer: fenotipo femenino, tienen útero y trompas hipoplásicas, hipogonadismo
hipergonadotrópico.
o mutaciones en gen SRY

DISGENESIA GONADAL 46 XX
 Características clínicas:
o Genitales externos masculinos
o labios mayores se fusionan y el clítoris se agranda con apariencia a un pene
o Tienen útero y trompas normales
 Sindrome de Chapelle

U15: TALLA BAJA & ALTA

 FÓRMULA: Estatura madre + estatura padre (+13 hombre) (-13 mujeres) = + 4
2

TALLA BAJA
 Neuroendócrino: Ruselle-Silver
 Óseo: raquitismo, espondilitis, xifoscoliosis
 Hormonales: hipotiroidismo, Cushing, déficit hormona del crecimiento
 Genético: hipocrecimiento esencial y uterino
 Cromosómico: Turner
Situado por debajo de -2 desviaciones estándar para edad y sexo
Inferior al percentil 25 durante más de 2-3 años consecutivos

Componente genético:
 Mutaciones en gen SHOX, IGF-1, PROP1,GHRH, GHI, DAX-1
 Deleciones en cromosoma 22q11
 Sx Turner y Prader Willie

ACONDROPLASIA
Autosómica dominante
 Frecuencia: 1/25,000
 Factores genéticos:
o mutación cerca de dominio transmembrana de FGFR3 en 4p16
o Hay una transición de guanina por adenosina o transgresión de guanina por citosina
o Hay osificación antes de tiempo
o Más frecuente por mutaciones de novo
 Características clínicas:
o Apariencia típica de enanismo: pies en arco, hipotonía, cabeza agrandada, prominencia frontal,
extremidades cortas, cifosis, lordosis, hipoplasia medio focal, nariz ancha y plana, estatura baja, mano
en tridente
 Diagnóstico: Ecografía o radiografías

SÍNDROME DE NOONAN
Autosómica dominante
 Frecuencia: 1/2,000
 Factores genéticos: mutación en gen PTPN11 (gen proteína fosfatasa) en 12q24
o otros genes- RAF1, SOS1, KRAS
 Características clínicas:
o mujeres se parecen a Turner
o Baja estatura, cuello alado, aumento de carda del codo , micrognatia y filtrum marcado
o Cardiopatía (Estenosis pulmonar)
o Hipertelorismo, fisuras palmerales hacia abajo e implantación baja de pabellones auriculares
o Dificultades de aprendizaje
 Diagnóstico:
o Secuenciación
o Polihidramnios

TALLA ALTA
 Neuroendócrino: acromegalia, Sx de Sotos, hipertiroidismo
  Óseo: Sx Marfan
 Metabólicos: homocistinuria e hijo de madre diabética
 Cromosómico: Klinefelter y X-fragil
 Teratógenico: Alcóholico fetal
 Neurofibromatosis y Beckwith Wiedemann
Situado superior a +2 desviaciones estándar para edad y sexo
Velocidad de crecimiento excesiva superior a +2 DE

Componente genético:
 Niveles altos de GH, IGF-1, IGF-3
 Polisomias X o Y
 Sx de X-fragil, trisomía 8, Klinefelter
 Mutaciones en gen de fibrilina, PTEN, NF-1, CBS, IGF-1

SÍNDROME DE MARFAN
Autosómica dominante
 Factores genéticos: Gen FBN1 en 15q21
 Patogenia: trastorno de tejido conectivo (defecto de fibrilina tipo I)
 Características clínicas:
o Altos, articulaciones elásticas, escoliosis, subluxación del cristalino, dilatación de aorta ascendente
o Cara alargada, pectus excavatum, hiperlaxitud, aracnodactilia (extremidades largas), Criterios de
GHENT (ectopia lentis, dilatación de aorta)
 Tratamiento: bloqueadores de beta-adrenérgicos para dilatación aórtica

SÍNDROME DE SOTOS (Gigantismo Cerebral)

Autosómica dominante
 Etiología: en 5q35
 , dos puntos de ruptura (hotspots)
o Deleción elimina gen NSD1
o Riesgo de neoplasias
 Características clínicas:
o Peso aumentado, macrocefalia, hipotonía, retraso motor y ataxia
o Adelanto de edad ósea, manos y pies grandes, ventrículos cerebrales dilatados
o Escoliosis, frente prominente, hipertelorismo con fisuras palpebrales hacia abajo, barbilla larga y
puntiaguda

HIJO DE MADRE DIABÉTICA

 Etiología: exceso de insulina circulante
 Características clínicas: gran peso neonatal, macrosomía, malformaciones cardíacas y vertebrales

U16: TRASTORNOS DEL NEURODESARROLLO

Conceptos
 Trastornos del neurodesarrollo se dividen en:
o alteraciones genéticas
o déficit cognitivos o conductuales
o trastornos de causa desconocida
 o causa ambiental conocida

 Inteligencia: 55% está determinada por la genética

 Retraso psicomotor: implica como diagnóstico provisional, que los logros del desarrollo de un niño durante
los primeros 3 años de vida aparecen con una secuencia lenta para su edad
 Retraso mental: se diagnostica antes de los 18 años e incluye un funcionamiento intelectual general por
debajo del promedio y carencia de destrezas necesarias para la vida diaria
 Edad cronológica: edad en meses y días
 Edad mental: puntaje obtenido de niño en la prueba
o Normal >80
o Retraso <69

HITOS DEL DESARROLLO

Edad Hitos del Desarrollo

RN Tono muscular y postura flexora, reflejos arcaicos presentes y simétricos, levanta la
mejilla en posición prona
1 mes Fija la mirada en el examinador y sigue a 90 grados, alerta al sonido, se sobresalta,
vocaliza en suspensión ventral y mantiene cabeza a nivel del tronco
2 meses Sonríe en respuesta al examinador, vocaliza ,levanta cabeza por varios segundos en
posición prona, mantiene manos empuñadas gran parte del tiempo, se sobresalta
con sonidos fuertes
3 meses Abre sus manos y las observa con atención, mantiene levantada la cabeza en prono,
sigue objetos en plano vertical y horizontal, observa los rostros, afirma por
segundos un objeto puesto en su mano, incorpora sonido de consonante "G' (agú)
4 meses Se ríe fuerte, a carcajadas mantiene la cabeza firme al mantenerlo sentado,
alcanza un objeto, lo coge con la palma y lo lleva a la boca, gira la cabeza en busca
del sonido, se sonríe espontáneamente
5-6 En supino levanta la cabeza e intenta sentarse en prono, levanta cabeza y tronco y
meses se gira a supino, manotea objetos, los agarra y transfiere de una mano a la otra,
balbucea y localiza el origen del sonido, se sienta con apoyo y mantiene el tronco
firme
7-8 Se mantiene sentado solo, apoyando sus manos adelante (trípode) apoya su peso en
meses los pies y flexiona sus piernas con energía, golpea fuertemente objetos contra la
mesa, los lleva a la boca se gira de supino a prono e intenta gatear, dice disílabos
(da-da, ba-ba), estira los brazos para ser tomado
9-10 Se sienta solo por largo rato, sin ningún apoyo, se pone de pie afirmado de muebles,
meses hace adiós con la mano, aplaude, come con los dedos, desconoce a extraños, dice
"papa" o mama", busca el objeto caído
11-12 Camina con poco apoyo, usa pinza fina índice pulgar, dice 3-4 palabras con
meses significado, gatea bien, ayuda al vestirse, comprende ordenes simples
13- Camina sin apoyo, se agacha en cuclillas, dice varias palabras, hace rayas con un
15 meses Iápiz, apunta con el índice para pedir lo que necesita
18 meses Sube las escaleras gateando con ayuda, se sube a una silla, ayuda a desvestirse,
comienza a comer solo, hace torre de 4 cubos, tira una pelota, apunta a 3 partes de
 su cuerpo, pide cosas por el nombre, dice varias palabras en forma incorrecta
24 meses Sube y baja escaleras de pie solo (ambos pies en un peldaño), corre e intenta saltar
con los dos pies juntos, se comunica diciendo dos o tres palabras formando frases
simples, hace torre de 6 cubos, patea una pelota, dice su nombre

Reflejo arcaico Aparición Desaparición

Moro RN 4-6 meses
Marcha automática RN 2-3 meses
Prensión palmar RN 3 meses
Prensión plantar RN 9-10 meses
Tónico-nucal RN 4-6 meses
Búsqueda RN 3 meses
Paracaídas lateral 6 meses Persiste
Paracaídas horizontal 9-10 Persiste
meses
Landau 3-4 meses 12 a 24 meses

CAUSAS MÁS FRECUENTES DE RETRASO MENTAL

 Factores ambientales:
o Prenatales: malnutrición, prematurez, exposición a teratógenos, enfermedades maternas, infecciones
durante embarazo, hipertermia
o Perinatales: hipoxia, hipoglucemia, traumatismos, hipotermia, infecciones, alteraciones metabólicas
o Posnatales: desnutrición, causas socioculturales, infecciones que afecten SNC
 Factores genéticos:
o Anomalías cromosómicas
o Enfermedades de etiología compleja: Sx Prader-Willi
o Enfermedades monofónicas: fenilcetonuria
o Enfermedades mitocondriales: MELAS
o Etiología multifactorial: combinación de poligenes + factores ambientales

SÍNDROME DE X FRÁGIL (Martin-Bell)

Dominante ligado al X
 Frecuencia: 1/5,000
 Factores genéticos: Causa heredable más frecuente de dificultad de aprendizaje
o Sitio frágil cerca del telómero final de Xq27.3, locus conocido como FRAXA
o FMR-1 repeticiones de CGG
 Normal >10-50
 Intermedio > 51-58
 Permutación >59-200
 Mutación >200
 Características clínicas:
o frente alta, orejas grandes, cara larga, barbilla prominente
o articulaciones hiperextensibles, estrías, prolapso válvula mitral
o Rasgos autistas o hiperactivo, titubea y repiten
o Después de pubertad tienen macroorquidia
 Diagnóstico: PCR con permutación, Southern blot para mutación completa
SÍNDROME DE RETT (Sx de regresión)
Ligada al X; mayoría son de novo
 Frecuencia: 1/10,000
 Factores genéticos: mutaciones en gen MECP2 en locus Xq28; afecta casi sólo a mujeres
 Características clínicas:
o pérdida de uso voluntario de manos, crecimiento retardado de cerebro y cabeza, dificultades para
caminar, convulsiones y retraso mental
o 6-8 meses: hipotonía (1er síntoma), después pierde uso de manos y habla
o Problemas al gatear y caminar, disminución de contacto visual
o Apraxia, rechinan dientes, dificultades para masticar, incapacidades cognitivas
o Hiperventilación, apnea
 Diagnóstico: PCR; secuenciación MECP2

U17: PATOLOGÍA GENÉTICA PRENATAL

INVASIVOS
 Amniocentesis: se realiza a las 16 semanas.
o Aspiración de 10-20mL de líquido amniótico por pared abdominal.
o Riesgo de aborto de 0.5-1%
o Para detectar defectos de tubo neural, trastornos metabólicos, alteración cromosómica.
o Uso de FISH o alfa-fetoproteína
o Dx en 12 días
 Cordocentesis: en la semana 16
o Obtiene muestra de sangre de uno de los vasos del cordón umbilical
o Para análisis cromosómico para resolver problemas por mosaicismo cromosómicas en amniocentesis o
muestras de vellosidades coriónicas
 Biopsia de Vellosidades Coriónicas: 11-12 semanas
o Aspiración transcervical o transabdominal de VC
o Riesgo de aborto de 1-2%
o 9-10 semanas alteración externa
 Fetoscopía: 2do trimestre
o Visualización del feto por endoscopio
o Riesgo de aborto de 3-5%

NO INVASIVOS
 Ultrasonido: explorar trastorno específico de riesgo, tamaño y volumen de líquido amniótico.
o Semana 12: observan genitales
o Semana 16-18: anormalidades
 Rayos X:
o se observa esqueleto fetal desde semana 10
 Marcadores bioquímicos maternos:
o detección de estriol, gonadotropina y alfa-fetoproteína
 Células fetales en sangre materna:
o se aíslan células fetales en semana 6-8 y se hace FISH o PCR
o Dx de trisomías, determinación de sexo fetal, mosaicos confinados a la placenta, aneuploidías fetales

MARCADORES
 Doble marcador: entre 10 y 13.6 semanas
o medición ecográfica de sonulecencia nucas y del hueso nasal feta
o se analizan las hormonas PAPP-A y B-HCG
  Triple marcador: entre semanas 15 y 19
o AFP, estriol, hCG
o a la semana 16 la concentración de AFP y estriol son menos en Sx de Down y la hCG esta aumentada
 Cuádruple marcador:
o AFP, estriol, inhibina-A, hCG
o inhibina-A auemnta en embarazos con Down
o la AFP aumenta en problemas de tubo neural

DIAGNOSTICO PREIMPLANTACION (BIOPSIAS)

BIOPSIA CUERPO POLAR

 Descartar existencia de alteraciones cromosómicas o genes mutantes en oocito
 oocito es sometido para saber si es capaz de dar origen a vida viable
 permite mayor lapso para análisis de material genético y toma de decisiones

BIOPSIA DE BLASTÓMERA
 Embrión en estado de 6-10 células
 más frecuente
 biopsia de 1 o 2 blastómeras no disminuye drásticamente la masa celular del embrión, por lo tanto no afecta
el desarrollo
 más invasivo que la de cuerpo polar

BIOPSIA DE BLASTOCISTO
 5-6 días de cultivo de embriones
 2 tipos de células, la masa celular interna que origina al feto y la capa epitelial externa que origina
trofoectodermo de donde se toma la biopsia
 biopsia de trofoectodermo es menos agresiva que si se hace al embrión
 30-60% logran llegar a estado de blastocisto en condiciones in vitro

U18: GENÉTICA DEL CÁNCER

CONCEPTOS
 Cáncer: alteración de 1 o más genes, al ocurrir un crecimiento de células fuera de control. Alta proliferación
celular, pérdida de diferenciación en células afectadas.
 Cáncer esporádico: afecta a 1 célula somática que se divide y da lugar al cáncer; no hay historia familiar
previa
 Cáncer hereditario: mutaciones en células germinales que se transmiten a la descendencia
 Cáncer familiar: manifestado en familias con mayor frecuencia de la prevista por casualidad. Se presenta en
edad temprana, indica la presencia de un gen con mutación que aumenta el riesgo de cáncer
 Oncogenes: formas alteradas de los genes normales (protooncogenes) que tienen papeles claves en el
crecimiento celular y en las rutas de diferenciación
 Tipos de oncogenes:
o factores de crecimiento: oncogen V-SIS codifica parte de subunidad B del factor de crecimiento
derivado de plaquetas
o receptores de factor de crecimiento: codifican proteínas que forman receptores para el factor de
crecimiento, con dominios tirosina cinasa que les permite a las células eludir los mecanismos normales
de control
 o factores del ciclo celular: anormalidades en la regulación del ciclo celular por diferentes factores lleva
a la activación de cinasas dependientes de ciclina y ocasiona una transformación celular con división
celular descontrolada
 Epigenética: cambios heredables en la expresión génica que no se deben a diferencias en el código genético
 Genes de reparación: responsables de coordinar la correción de nucleótidos mal incorporados
 Genes superiores tumorales: genes celulares que suprimen la proliferación celular inadecuada.
o TSG guardianes- supresión real de tumores mediante regulación de ciclo celular inhibiendo el
crecimiento por contacto célula-célula. Ej. RB1
o TSG cuidadores- implicados en reparación de alteraciones del DNA y mantenimiento de integridad
genómica. Ej. BRCA1, BRCA2
o TP53: factor principal para activación de apoptosis
 Carcinógenos:
o físicos: rayos x, radiaciones UV
o químicos: nicotina, asbesto
o biológicos: retrovirus, VPH, herpes

SÍNDROME DE LI FRAUMENI
Autosómica dominante
 Factor genético: mutaciones en TP53 (codones 254-258) en 17p13.1
o penetrancia mujeres: 93%
o hombres: 68%
 Características clínicas:
o miembros de familias afectadas, alta susceptibilidad a desarrollar leucemias, sarcomas, carcinomas
suprarrenales y cáncer de mama a edades tempranas
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
 Características genéticas: afecta gen BCR en 22q11.23
o cromosoma Filadelfia (en el 22) se transloca hacia el brazo largo del cromosoma 9
 Características clínicas:
o afecta las células hematopoyéticas por lo que hay baja cantidad de eritrocitos y plaquetas.
 Diagnóstico:
o Exámenes de sangre
o PCR
o presencia de cromosoma filadelfia en glóbulos blancos

RETINOBLASTOMA
Autosómica dominante
 Factores genéticos: gen RB1 en 13q14.2
 Características clínicas:
o cáncer de células de la retina ocular en desarrollo, altamente maligno que aparece antes de los 5 años
o puede ser esporádico o familiar
o cuando no es hereditario suele afectar sólo un ojo, los hereditarios suelen ser bilaterales (multifocales)
y suele presentarse más temprano

CÁNCER DE MAMA
Autosómica dominante
 Frecuencia: 38.5/100,000 mujeres
 Factores de riesgo:
o familiares afectados o terapia hormonal
o menarquia temprana o alcoholismo
o menopausia tardía o obesidad
 o nuliparidad o tabaquismo
 Cuadro clínico:
o 70% presenta una masa de tamaño y forma indefinida
o 90% son detectados por autoexploración
o dolor, erosión, retracción, secreción, inflamación
 Factores genéticos:
o Gen BRCA1 en 17q21
o Gen BRCA2 en 13q12.3
 Diagnóstico:
o mastografía, ultrasonido mamario, análisis de tejido obtenido por biopsia

CÁNCER DE OVARIO
Autosómica dominante
 Factores genéticos: alteración genética en el epitelio de la superficie ovárica
o frecuencia elevada de LOH en 11q25
o genes BRCA1 y BRCA2
 Características clínicas:
o produce pocos síntomas
o malestar de abdomen, dolor de pelvis, anemia y pérdida de peso
 Diagnóstico: cuando se detecta una masa pélvica, ecografía, resonancia magnética, PET

SÍNDROME DE LI FRAUMENI
Autosómica dominante
 Factor genético: gen RAS
o pérdida de alelo en 18q
 Características clínicas:
o cambios de habito intestinal (diarrea, presión en vientre), presencia de sangre en heces, sensación de
evacuación incompleta, dolor o molesta abdominal, cansancio y pérdida de peso
 Poliposis adenomatosa familiar (PAF):
o presencia de numerosos pólipos en intestino grueso
o 90% con PAF desarrollan cáncer
o Locus 5q21, gen APC
o se diagnostica con una presencia mínima de 100 pólipos adenomatosos
 Cáncer sin poliposis hereditario:
o edad media de aparición a los 40 años
o un sx familiar a predisposición al cáncer
o Gen hMSH2 en 2q15

U19: TAMIZAJE GENÉTICO

 Se empezó a usar en 1974 en México, hasta 1988 se hizo obligatorio

 Se realiza a las 48 horas de vida
 En el 2010 se detecta:
o hipotiroidismo congénito
o galactosemia
o hiperfenilalanemias
o hiperplasia suprarrenal congénita

CRITERIOS CLÁSICOS PARA DETERMINAR PADECIMIENTOS DE OBJETO DE TAMIZ:

  enfermedad con morbilidad grave
 tratamiento efectivo
 incidencia alta
 enfermedad no se detecta clínicamente
 procedimiento analítico rápido

LIMITACIONES:
 Riesgo de mal praxis
 limitaciones del tamizare, educación al público
 entrenamiento personal
 financiamiento
 calidad
 relación costo/beneficio

TIPOS DE PRUEBAS
 citogenéticas: evalua cromosomas y linfocitos
 bioquímicas: anomalías en proteínas, es la más utilizada
 moleculares: pequeñas mutaciones del DNA

TIPOS DE TAMIZAJE
 Preimplantación de embriones: se realizan exámenes en óvulos o a los cigotos
 Prenatal: determina si el feto esta en riesgo de padecer una enfermedad
 Neonatal: fue por medio de una inhibición bacteriana buscando la fenilcetonuria
 Portadores/heterocigotos: es volutnario, son individuos que se ven sanos pero tienen riesgo de tener una
descendencia enferma
 Predictivo y presintomático: detecta mutaciones en genes que estan asociados a la aparición de
enfermedades
 Pruebas de cribado de portadores: dirigido a individuos y parejas con riesgo alto debido a una historia
familiar positiva