CURSO DE MEDICINA

DISCIPLINA: FARMACOLOGIA

FARMACOLOGIA DOS
DIURÉTICOS

Profº. Dra . Rachel Melo Ribeiro

e-mail: melo.rachel@ufma.br
 DIURÉTICOS
FUNÇÃO: PROMOVER AUMENTO DA DIURESE
QUANTIDADE DE URINA FORMADA
AGUA, SODIO, UREIA E OUTRAS SUBSTANCIAS

DESCOBERTA AO ACASO: Ex: sulfanilamida (antimicrobiano) ->

aumento do debito urinário e alteração da composicão da urina

Todos os diuréticos interferem Derivados da sulfa: FUROSEMIDA

no funcionamento do nefron

1. Hipopotassemia
2. Hipertrofia -> resistência a diuréticos
3. Hiperuricemia
4. Hipovolemia (doses elevadas)
5. Hipotensão
 DIURÉTICOS

Hipo ou hipercalemia X Hipo ou hipercalcemia

Concentração Concentração sérica de
sérica de potássio cácio menor ou maior
menor ou maior que 9 - 10.5 mg/dL ou
que 5 mEq/L 2.2 - 2.6 mmol/L
Mais frequentemente, ela ocorre devido à CANCER
liberação de potássio das células ou à
prejudicada excreção pelos rins.

Hipocalemia (<3 mEq/L): efeito

colateral relevante dos diuréticos

SUPLEMENTAÇÃO COM A longo AGRAVAMENTO

Pró-arrítmica POTÁSSIO?!! prazo METABÓLICO
 RETOMANDO FORMAÇÃO DE URINA A PARTIR DOS
TUBULOS CONTORNADOS PROXIMAIS
Tubulo contorcido proximal Ramo ascendente espesso
REABSORVE A MAIOR PARTE DO : REABSORVE ativamente
1. Na+ filtrado Reabsorção isotônica 1. Na+/Cl- (Cotransporte Na+/K+/2Cl-):
(ramo muito permeável à H2O) ≈ 25% do Na+ filtrado
2. HCO3-(participação da anidrase carbônica) 2. Impermeável à água

Tubulo contorcido distal TCD1

REABSORVE Tubulo contorcido distal TC2
1.Na+ filtrado por cotransporte 1. Expressa proteínas de transporte de
Na+/Cl- Ca++ (canais de entrada de Ca++,
2. Canais de Cl- permutador Na+/Ca++, Ca++-ATPase)
3. Impermeável à água

Ducto coletor
2. Canais epiteliais de Na+(ENaC)
2.Secreção de K+ (Aldosterona-R)
3. Antiporte HCO3-/Cl-
4. Canais de Cl-
COMPREENDENDO A POTENCIA DOS DIURÉTICOS
 CLASSIFICAÇÃO DOS
DIURÉTICOS

ALEATÓRIA (MECANISMO OU ESTRUTURA) QUANTO À EXCREÇÃO DE NA+

1- Inibidores da anidrase carbônica
Diuréticos de alta eficiência
2- Diuréticos tiazídicos
(> 15% Na+)
3- Diuréticos de alça
Diuréticos de média eficiência
4- Diuréticos poupadores de
(5 a 10%)
potássio
Diuréticos fracos (<5%)
5- Diuréticos osmóticos
 INSUFICIENCIA
CARDIACA CONGESTIVA

APLICABILIDADE
CLÍNICA DOS
DIURÉTICOS

HIPERTENSÃO
Medicamentos mas prescritos para
hipertensão

Tipo tiazida

Tiazídicos-like
 DIURÉTICOS
DIURÉTICOS DE ALÇA Promovem rápida diurese

Mais potente

Mais prescrito

EFICÁCIA:
1. 25% do Na+ filtrado é reabsorvido
aqui!!
2. os segmentos posteriores não possuem
capacidade de recuperar todo material
rejeitado desse ramo
 DIURÉTICOS
DIURÉTICOS DE ALÇA
 Mecanismo de Ação
- Inibição reversível e competitiva do
transporte acoplado Na+/K+/2Cl-
- Diminuição do potencial positivo tubular (K+)
- Diminuição da Reabsorção de Mg2+ e Ca2+
- Aumento na excreção desses íons 
Hipomagnesemia e hipocalcemia CANAIS ROMK CLC-Kb
- Secreção estimulada de K+ e H+
(Hipopotassemia)
E alcalose Metabólica

Correção com um inibidor de AC

 DIURÉTICOS
DIURÉTICOS DE ALÇA
 Furosemida
- Biodisponibilidade: 40 – 60% (Excreção Renal)
- Duração de ação: 4 horas
INDICAÇÕES
- ICC (Reduzir a pré-carga/enchimento)
- Hipertensão c/ Clearence < 20 ml/min
- Hipercalemia (pois pode provocar hipocalemia
como ef. adverso)

- Insuficiência Renal Aguda

- Superdosagem de Ânios: brometo, fluoreto e
iodeto
 VIA DE
ELIMINAÇÃO

40-60%
~65% R e ~35% M
(renal)

Elevada afinidade à ALBUMINA

 DIURÉTICOS
DIURÉTICOS DE ALÇA
 Efeitos adversos
- Hipotensão (hipovolemia aguda) -> choque hipovolêmico->
arritmias
- Hiperuricemia no uso crônico (Competição com Ácidos orgânicos e
aumento da reabsorção destes)

- Furosemida, bumetamida (derivados da sulfonamida) ->

hipersensibilidade às “sulfas” (usar ác. Etacrínico)

- Hiperglicemia, Aumenta TGs e LDL e reduz HDL

- Ototoxidade de acordo com a dose (não associar aminoglicosídeo)->
não está relacionada com o mecanismo de ação. Esses fármacos podem causar
lesões diretas.
 DIURÉTICOS
Síndrome nefrótica, doença renal crônica
RESISTÊNCIA A DIURÉTICOS (DRC), insuficiência cardíaca e cirrose hepática

Conceito: falha em alcançar a redução terapeuticamente

desejada no edema, apesar de uma dose completa
de diurético (dose máxima).
Ocorre em pacientes com
Alterações farmacocinética
doenças renais, cirrose e IC
CAUSAS DE
RD
Reabsorção tubular compensatória de
sódio distal principal responsável pela
RD na IC
aumento da atividade ENaC
sinergismo no DUCTO COLETOR
diurético J Am Soc Nephrol. 2017 Nov;28(11):3414-3424
Am J Kidney Dis. 2017;69(1):136-142.
http://www.ajkd.org/article/S0272-6386(16)30511-X/fulltext
 DIURÉTICOS
DIURÉTICOS QUE AGEM NO TÚBULO DISTAL
-Diferem estruturalmente, porém são todos derivados das sulfonamidas

Melhor
benefício
Indapamida

benzotiadizina
Mais prescrito dentre os diuréticos
 DIURÉTICOS
Fraca natriurese (5-10% do Na+
TIAZIDÍNICOS – 1958/1967 filtrado) para ICC
- Inibem a reabsorção de NaCl no túbulo
distal (antagonismo competitivo)
- Aumento da reabsorção de Ca2+

-Expressão dos canais apicais de

Ca++
-Aumento do trocador Na+/Ca++
Cl-

Tratamento da
Osteoporose
Aumentam secreção de
K+ -> hipocalemia

Cronicamente produz
hiperuricemia
Pode precipitar em crise
de Gota

Cronicamente reduz
excreção de Ca++
 DIURÉTICOS
FARMACOCINÉTICA

Após dose única, a HCTZ tem início de ação em 2 horas, pico de ação em 4
a 6 horas, meia-vida de 6 a 9 horas e duração média de 12 horas,
eliminação renal (intacto).

A CLORTALIDONA, após dose única, tem início de ação em 2 a 3 horas,

pico de ação em 2 a 6 horas, meia-vida de 40 horas e duração média de
24 a 48 horas. Distribui-se em hemácias-> reservatório

Eliminação renal e bile (intacto)

Apesar de a meia-vida da HCTZ sugerir que esta devesse ser prescrita duas
vezes ao dia, alguns estudos demonstraram que a sua resposta
farmacodinâmica é maior do que a prevista pela meia-vida, PORÉM inferior
a 24 h.
 DIURÉTICOS
FARMACOCINÉTICA

DURAÇÃO DO EFEITO EM HORAS

HCTZ -> ~70%

BIODISPONIBILIDADE CTDN-> ~65%
INDAP-> ~93%

Estudos recentes
HCTZ -> 1
mostram menor
POTENCIA CTDN-> 1 potencia para
INDAP-> 20 HCTZ
 DIURÉTICOS
EFICÁCIA FARMACOLÓGICA
 A PA sistólica no período de 24 horas reduziu 12,4±1,8 mmHg com a clortalidona
e 7,4±1,7 mmHg com HCTZ, porém sem significância estatística.

 Durante o período do sono, a clortalidona reduziu a PA sistólica em 13,5±1,9

mmHg e a HCTZ reduziu 6,4±1,8 mmHg (p = 0,009).

Esse estudo comprovou que a clortalidona, com a metade da dose da HCTZ,

possui maior potência e período de ação mais prolongado que a HCTZ

INDAPAMIDA: REDUZ A PAS EM 5 mm Hg a mais que a HCTZ

APARENTEMENTE NÃO PROMOVE EFEITO DELETERIO NO
METABOLISMO GLICÍDICO/ ATUA COMO INIBIDOR DA AGREGAÇÃO
PLAQUETARIA E REDUZ ERO’S.
Ernst ME, Carter BL, Goerdt CJ. Comparative antihypertensive effects of
hydrochlorothiazide and chlorthalidone on ambulatory and office blood
pressure. Hypertension 2006;47:352-8
 DIURÉTICOS
DIURÉTICOS QUE AGEM NO TÚBULO DISTAL
TIAZIDÍNICOS
Reações adversas dos tiazídicos
• Hiperuricemia (secreção tubular e comp. com ac. organicos)
• Hipopotassemia  Arritmias Ventriculares
• Hiperuricemia  Crises de Gota (RAROS)
• Intolerância à glicose
• Hipertrigliceridemia
• Hipersensibilidade
• Disturbio hidroeletrolítico (hiponatremia)

• SNC: vertigens, cefaleia

• Hematologicas: anemia hemolítica, trombocitopenia, leucopenia
• Cardiovascular: hipotensão ortostática (potencializada pelo álcool ou
barbituratos)
• Glicosúria
• Principais indicações:
Hipertensão
Edemas leves

Correção dos
Baixas doses: 25mg ou 12,5mg
efeitos adversos

EFEITOS Hidroclorotiazida: não deve ser associada

ADVERSOS à quinidina e sotalol (torsade de pointes)

Atravessam a barreira placentária -> não há

estudos bem controlados que confirmem
segurança nesse grupo

Interações medicamentosas:
1. Potencializa a ação de alguns anti-hipertensivos
2. Aumenta a necessidade de insulina do paciente diabético
3. Reduz efeito dos hipoglicemiantes orais
DIURÉTICOS QUE AGEM NO TCD final DUCTO COLETOR
CORTICAL
SÃO EMPREGADOS PARA COMPENSAR OS EFEITOS DE OUTROS DIURÉTICOS QUE AUMENTAM A EXCREÇÃO DE K+

ANTAGONISTAS DA ALDOSTERONA

Eplerenona

SÃO INIBIDORES DOS CANAIS

DE Na+ (ENaC) luminais das
celulas principais
DIURÉTICOS QUE AGEM NO TCD final DUCTO COLETOR
CORTICAL
DIURÉTICOS QUE AGEM NO TCD final DUCTO COLETOR
CORTICAL

- Influência da Aldosterona
- Espironolactona e Eplerenona– Antagoniza
competitivamente a Aldosterona
- Triantereno e Amilorida – inibem o
transporte de sódio (canais) nas células
principais

Natriuréticos fracos: <1a 2% do Na Filtrado;

usados em associação com tiazídicos ou
diuréticos de alça
 DIURÉTICOS
-DIURÉTICOS POUPADORES DE POTÁSSIO
Indicações principais:
edema refratário
ascite e cirrose
em hipertensos com hipocalemia
em ICC (Redução do remodelamento
e fibrose do miocárdio (bloqueando os efeitos
da Aldosterona)
Colaterais: Hiper K, especialmente em IRC
Acidose metabólica
Espironolactona NA ICC
Auxiliar na excreção de
sódio/água
Prevenir o remodelamento
cardíaco
Prevenir a fibrose miocárdica
e assim arritmias
Reduzir a fibrose vascular
Monitorar níveis de K+
(hipercalemia)
 70-90%
1,2-3 horas
ATENÇÃO!!!!! ESPIRONOLACTONA
Na ICC ter cuidado na administração concomitante com Digoxina:
aumento dos níveis plasmáticos de digoxina-> intoxicação

Não administrar dois poupadores de potássio

concomitantemente -> Risco maior de
hiperpotassemia

Atravessa a barreira placentária-> avaliar

risco/beneficio

O canrenoato (met. Ativo principal da espironolactona)

é secretado no leite materno; t1/2 10-35 horas!!!!!
 EPLERENONA

Especifica para Receptores de mineralocorticoides

Não promove efeitos progestógenos ou
antiandrógenos

Tempo ½ 4-6 h Inibidor de CYP’s:

Metabolismo hepatico Interações: eritromicina,
CYP3A4 cetoconazol, verapamil,
Biodisponibilidade 69% amiodarona, losartan,
Liga-se a alfa1- amlodipina, nifedipina,
glicoproteinas ácidas (50%) simvastatina...
Categoria B
Inibe a glicoproteína- P
INIBIDORES DA ANIDRASE CARBÔNICA
INIBIDORES DA ANIDRASE CARBÔNICA
RINS
INIBIDORES DA ANIDRASE CARBÔNICA (AC) OLHOS
SNC
ERITROCITOS
 Acetazolamida SINTETIZADA EM 1950
- Inibem (reversível e não-competitiva) a AC II citossólica e a AC IV luminal
(ancorada) -> aumento de HCO3- nos segmentos distais -> excreção
- Bloqueiam a reabsorção de Bicarbonato -> acidose metabólica (URINA
ALCALINA)
1. inibição da secreção de H+ (bomba H+/ATPase)
2. Inibição da Secreção de NH4+
INIBIDORES DA ANIDRASE CARBÔNICA
ACETAZOLAMIDA ML BL

Ação diurética de baixa potência

(Excreção de Na+ < 5%)
1. A inibição de HCO3- aumenta
absorção de Na+ e Cl- na Alça de Na+
Henle
2. Excreção de 35% de HCO3 e 70%
de K+

-Ação auto-limitante

Espaço intercelular
A acidose metabólica reduz a carga de HCO3- filtrado a um ponto
que a inibição da reação não catalisada de CO2 e H2O gera a
reabsorção.
INIBIDORES DA ANIDRASE CARBÔNICA
 Acetazolamida

- Aumento do pH urinário – diurese HCO3 Acidose Metabólica

- Útil no mal das montanhas: a acidose metabólica evita a alcalose
metabólica (PaCO2 ) que precede a hipóxia
- Útil no Glaucoma – diminui taxa de formação do humor aquoso
Diminuição da Pressão intraocular
Associar a beta –bloqueadores
- Tto da epilepsia: promove tolerância (uso limitado)
- Uso na nefropatia úrica: excreção de urato
Outros Efeitos Adversos:
- Reabsorção aumentada de sal em outros segmentos
- Reações adversas às sulfonamidas (semelhança estrutural às sulfas)
- Diarréia, perda de peso, formação de cálculo uretral
INIBIDORES DA ANIDRASE CARBÔNICA
FARMACOCINETICA

-Administrada por via oral (≈100% absorvida)

-Amplamente distribuída no organismo (eritrócitos, córtex renal; penetra também o
humor aquoso)
-A ligação às proteínas é muito alta (93%);
-Meia-vida: 6-9 horas;
- Não sofre biotransformação (Eliminação do fármaco intacto)
-[ ] plasmática máxima é atingida em 2 a 4 horas e a ação dura de 8 a 12 horas;
-Pode ser excretada pelo leite;
-Atinge a concentração plasmática máxima de 12 a 27 (mg/mL) com dose de 500 mg;
-Excretada pela urina, na forma inalterada de 90 a 100% da dose em 24 horas.
 DIURÉTICOS OSMÓTICOS
- SÃO LIVREMENTE FILTRADOS NO GLOMÉRULO
- SÃO INERTES FARMACOLOGICAMENTE
- QUANDO ADMINISTRADOS AUMENTAM A OSMOLARIDADE DO
PLASMA E FLUIDO TUBULAR

MANITOL: é um açucar derivado da manose/ atua no TCP, ramo

descendente da Alça de Henle e ducto coletor, aumentando a
osmolaridade no lúmen renal: DIURESE (fraca natriurese)

Farmacocinetica:
- i.v (ineficaz via oral)
- Inicio de ação 10 min/t ½ 1,2 horas (função renal normal) e
ate 36 horas (disfunção renal)
- Excretado pelo rim
NOVA CLASSE DE DIURÉTICOS
Inibidores de ROMK

3-Sulfamoilbenzamidas

Menor risco de hipocalemia

Alta seletividade
Sammons et al., Discovery and in Vitro Optimization of 3-Sulfamoylbenzamides as
ROMK Inhibitors. ACS Med. Chem. Lett., 2018, 9 (2), pp 125–130