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Anatomie du poumon humain

F. Le Pimpec Barthes, M. Riquet

Résumé : L’anatomie des poumons humains semble bien connue et peut être schématisée simplement.
Chaque poumon est constitué de dix segments. Le segment, dont le volume et la situation sont rela-
tivement fixes et invariables, est l’unité anatomique de base du poumon. Cette unité anatomique est
centrée par une bronche qui va se subdiviser 19 fois avant d’arriver à l’unité physiologique de base : le
lobule pulmonaire. Chacune de ces bronches est accompagnée par une branche de l’artère pulmonaire
qui véhicule le sang veineux aux alvéoles du lobule. Oxygéné, le sang est repris en charge par des veinules
puis des veines qui restent à la périphérie de ces sous-ensembles et dont la réunion en troncs et racines va
former les veines pulmonaires. Cet ensemble assure la respiration et l’hématose, fonction nécessaire à la
vie. En tant qu’organe, chaque poumon est vascularisé par des artères bronchiques d’origine systémique.
L’épuration des liquides et des molécules qui encombrent en permanence l’interstitium de son paren-
chyme est assurée par le système lymphatique. Ces deux systèmes vasculaires ont un rôle essentiel dans
les pathologies touchant cet organe. En dehors de ce cadre qui paraît simple, l’anatomie des poumons est
l’objet d’un regain d’intérêt en pratique médicochirurgicale. En effet, il existe de nombreuses variations
dans la disposition anatomique des éléments le constituant et leur connaissance de plus en plus précise
est rendue possible par les techniques modernes d’imagerie.
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Mots-clés : Poumon ; Anatomie du poumon ; Anatomie des bronches ; Vaisseaux lymphatiques ;

Vascularisation du poumon

Plan précisément cette anatomie et ses variations interindividuelles.

■ Introduction
■ Appareil respiratoire
Poumons et topographie pulmonaire
Constituant des poumons
■ Organe
Artères et veines bronchiques
Lymphatiques du poumon
Innervation
 Introduction
Organe de la respiration, le poumon joue également un rôle
important d’épuration et de protection de l’organisme vis-à-vis
de l’environnement avec lequel il est en contact aérien perma-
nent. Une bonne connaissance de son anatomie est devenue
primordiale afin d’exploiter au mieux les progrès de la bron-
choendoscopie, de la chirurgie thoracique, de l’imagerie moderne
et des avancées en pneumo-oncologie. Aussi voit-on se multi-
plier actuellement des recherches anatomiques non seulement
par des études sur le cadavre [1–3] , mais surtout par les techniques
modernes d’imagerie notamment angiographies et bronchogra-
phies par tomodensitométrie [4–7] . Des logiciels de reconstruction
3D à partir d’examens tomodensitométriques classiques se sont
aussi développés ces dernières années permettant d’analyser plus
L’application de cette imagerie est particulièrement intéressante
1 dans la chirurgie mini-invasive, en particulier pour les résec-
tions infralobaires. Son utilisation peropératoire grâce à des
1 objets connectés représente certainement une avancée technique
1 majeure et l’avenir pour les procédures assistées par robot [8–10] .
4 Des progrès sont cependant attendus car à ce jour, ces techniques
10 sont onéreuses et consommatrices de temps donc non applicables
10 à l’ensemble des patients devant être opérés de résections pulmo-
10 naires.
11 Nous décrivons le poumon en tant qu’appareil de la res-
piration (topographie pulmonaire, bronches, artères et veines
pulmonaires) puis en tant qu’organe (vascularisation bronchique,
drainage lymphatique et innervation).
 Appareil respiratoire
Poumons et topographie pulmonaire [11–13]
Généralités (Tableau 1)
Demi-cônes à base diaphragmatique, situés dans la partie supé-
rieure de la cage thoracique, les poumons sont séparés l’un de
l’autre par le médiastin, rapport essentiel de leur face interne. Leur
convexité est en rapport avec la paroi thoracique et le sommet du
cône s’insinue dans la base du cou, région dénommée défilé cervi-
cothoracique. L’intérieur de la cage thoracique, le médiastin et le
poumon sont tapissés par la plèvre. Au niveau du médiastin, cette

EMC - Pneumologie 1
Volume 31 > n◦ 1 > janvier 2020
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-195X(19)92192-X
6-000-A-04  Anatomie du poumon humain

Tableau 1.
Nom des segments (et de leurs bronches).
Poumon droit Nom Numéro Nom Poumon gauche
Lobe supérieur Apical 1 Apical Culmen
Antérieur ou ventral 2 Antérieur ou ventral
Postérieur ou dorsal 3 Postérieur ou dorsal
Lobe moyen Latéral ou externe 4 Supérieur Lingula
Médial ou interne 5 Inférieur
Lobe inférieur Apical ou supérieur (Nelson) 6 Apical ou supérieur (Nelson) Lobe inférieur
Médial ou paracardiaque 7 Médial ou paracardiaque
Antérieur ou ventrobasal 8 Antérieur ou ventrobasal
Latéral ou latérobasal 9 Latéral ou latérobasal
Postérieur ou terminobasal 10 Postérieur ou terminobasal

1 1
1 1

3
3 2
3 2
2 2
6

6 4
4
4
5 4
8 5 5 8 9
9 5
9 8 8
10
A B C
Figure 1. Situation des segments à la surface des poumons (cf. Tableau 1). Représentation de face (B) et de profil : profil droit (A), profil gauche (C).

séreuse enveloppe les structures bronchovasculaires par lesquelles Poumon droit

le poumon communique avec le cœur et la trachée (hile du pou-
mon), et se prolonge vers le bas par adossement des deux feuillets
pleuraux pour former un « méso pleural » (ligament triangulaire
du poumon). L’espace compris entre les structures ainsi tapissées
par la plèvre constitue la cavité pleurale. Chaque poumon est libre
au sein de cette cavité si ce n’est au niveau de son hile et de son
ligament triangulaire qui le relient au médiastin. La plèvre des
ligaments triangulaires est pourvue d’orifices, les stomates, qui
sont le point de départ de vaisseaux lymphatiques permettant
la résorption des sérosités intrapleurales [14] . Lors des dissections
anatomiques, le poumon se rétracte et diminue de volume et ses
rapports avec les éléments constituant la cage thoracique se modi-
fient ; toutefois, au cours de l’existence, il peut avoir contracté
des adhérences avec ces éléments et rester en rapport intime avec
eux. La cavité pleurale gauche est plus petite que la cavité pleurale
droite du fait de l’extension du cœur vers la gauche, et par voie
de conséquence, le poumon gauche est plus petit que le droit.
La dimension des poumons varie aussi selon les individus (brévi-
lignes et longilignes), leur âge, leur sexe et l’état respiratoire. En
moyenne le poumon droit pèse 650 g, le gauche 550 g : leur capa-
cité moyenne est de 5 litres. Chaque poumon se divise en lobes
limités par des scissures puis en segments (unités anatomique et
chirurgicale) [15] , en sous-segments et ainsi de suite. L’unité macro-
scopique (et physiologique) la plus petite du poumon est le lobule
pulmonaire identifiable à la surface du poumon par de fines lignes
dessinant un polygone.
Depuis 1955 [16] , on sait que chaque lobe, chaque segment de
lobe (Fig. 1) et chaque sous-segment ont un volume et une situa-
tion précis et invariables (seul change le lieu d’origine des rameaux
bronchiques segmentaires et sous-segmentaires) : connaître cette
topographie est essentiel pour localiser une affection sur les
radiographies face et profil, et pour repérer les nodules en tomo-
densitométrie.
Il est normalement subdivisé par la présence de deux scissures
en trois lobes (Fig. 2A). Il présente trois faces et trois bords :
• la face externe répond à la paroi thoracique et donc aux côtes et
aux espaces intercostaux par l’intermédiaire de la plèvre parié-
tale ;
• la face médiastinale présente le hile dont le recouvrement pleu-
ral se poursuit vers le bas par le ligament triangulaire oblique
en bas et en arrière. Le hile est en rapport en avant avec la veine
cave supérieure que longe le nerf phrénique droit, en arrière le
bord droit de l’œsophage que rejoint le nerf pneumogastrique,
et à sa partie supérieure par la crosse de la grande veine azygos
qui le croise d’arrière en avant ;
• la base répond à la coupole diaphragmatique droite, qui la
sépare du dôme hépatique.
Le sommet droit entre en rapport avec les organes de la base du
cou, vaisseaux sous-claviers en avant et racine inférieure du plexus
brachial en arrière. Les bords antérieur et inférieur sont minces,
le bord postérieur épais répond à la gouttière costovertébrale avec
à ce niveau la chaîne ganglionnaire sympathique et les racines
supérieure et inférieure de la grande veine azygos.
Scissures
La grande scissure forme un plan à surface hélicoïdale oblique
en bas et en avant dont le sommet répond, en arrière, au bord
supérieur de l’arc postérieur de la cinquième côte, qu’elle suit
jusqu’au niveau de la sixième jonction chondrocostale droite.
La petite scissure est presque horizontale partant de la partie
moyenne de la grande scissure et se rend jusqu’au bord anté-
rieur du poumon au niveau du quatrième cartilage costal droit.
L’union des deux plans scissuraux constitue le carrefour interlo-
baire. La petite scissure est volontiers incomplète, en particulier sa
portion antérieure et interne manque le plus souvent (Fig. 2A). Des
scissures surnuméraires peuvent exister, notamment au niveau du

2 EMC - Pneumologie

2
1 2
A B
lobe inférieur [17] . Il faut individualiser la fausse scissure azygos.
Elle est due au trajet anormal de la veine azygos qui se creuse une
gouttière dans l’apex pulmonaire, isolant ainsi, entre le médiastin
et elle, le lobe azygos qui est un aspect morphologique sans base
anatomique.
Lobe supérieur
Limité par trois bords, il présente trois faces triangulaires : une
interne, médiastinale, concave d’avant en arrière, présentant dans
son tiers postérieur une gouttière répondant à la veine cave supé-
rieure ; une inférieure scissurale triangulaire avec deux parties,
postérieure, fortement oblique en bas et en avant répondant à la
partie haute scissurale du lobe inférieur, et antérieure, horizon-
tale la séparant du lobe moyen ; une externe ou costale (en réalité
costovertébrale) très convexe d’avant en arrière.
Le lobe supérieur se subdivise en trois segments (Fig. 1) : apical,
dorsal et ventral, chacun divisé en deux sous-segments.
Lobe moyen
Il présente quatre faces : une supérieure scissurale en rapport
avec la face inférieure du segment ventral du lobe supérieur
(petite scissure) ; une externe costale convexe ; une inférieure
oblique selon le plan de la grande scissure mais son extrémité
antérieure repose sur le diaphragme ; une interne ou médiasti-
nale concave d’avant en arrière. Le sommet correspond à l’angle
de réunion des faces du lobe moyen. Le lobe moyen est subdi-
visé en deux segments : interne ou médial et externe ou latéral
(Fig. 1).
Lobe inférieur
Il présente quatre faces : une face externe costale ; une face
interne médiastinale en rapport avec le rachis et la veine cave infé-
rieure ; une face antérieure scissurale oblique en bas et en avant ;
une face inférieure concave dans les deux sens qui répond à la
coupole diaphragmatique. Le lobe inférieur est divisé en cinq seg-
ments (Fig. 1) : le segment de Nelson ou segment apical, le seul
à être subdivisé en trois sous-segments ; le segment terminoba-
sal postérieur ; le segment latérobasal ; le segment ventrobasal ou
antérieur ; le segment paracardiaque ou interne.
L’ensemble de ces quatre derniers segments est connu sous le
nom de « pyramide basale ». Chacun d’entre eux se divise en deux
sous-segments.
EMC - Pneumologie
Anatomie du poumon humain  6-000-A-04
Figure 2. Pièce anatomique.
A. Surface du poumon droit, lobes et scissures. 1.
Lobe inférieur droit ; 2. lobe supérieur droit ; 3.
lobe moyen. Noter le caractère incomplet de la
petite scissure (flèche). Poumons anthracosiques :
le tatouage d’aspect polygonal souligne les limites
du lobule pulmonaire (têtes de flèches).
B. Surface du poumon gauche (même sujet). 1.
Lobe supérieur gauche ; 2. lobe inférieur gauche.
Poumon gauche (Fig. 2B)
Il est divisé en deux lobes par une scissure très oblique, presque
verticale, si bien que le lobe supérieur apparaît antérieur et le lobe
inférieur postérieur. Il présente trois faces et trois bords :
• la face externe répond à la paroi thoracique et donc aux côtes et
aux espaces intercostaux par l’intermédiaire de la plèvre parié-
tale ;
• la face médiastinale présente le hile qui se dirige vers le bas. Il
est moins oblique en arrière qu’à droite, et refoulé en avant par
l’aorte qui le contourne. En avant du hile existe une dépression
plus marquée répondant spécialement au ventricule gauche. Le
hile est longé en avant par le nerf phrénique gauche et en arrière
par le nerf pneumogastrique gauche qui vient de donner sa
branche récurrentielle. Les rapports vasculaires essentiels de la
face médiastinale du poumon par rapport au hile sont la crosse
de l’aorte et les troncs artériels supra-aortiques gauches vers le
haut et vers le bas, le cœur par l’intermédiaire du péricarde en
avant et l’aorte thoracique descendante en arrière ;
• la base est un peu moins étendue qu’à droite mais descend plus
bas. Elle répond à la coupole diaphragmatique gauche qui la
sépare du lobe gauche du foie, de la grosse tubérosité gastrique,
de la rate et de l’angle colique gauche.
Le sommet gauche est un peu moins élevé que le droit. Il
entre en rapport avec les organes de la base du cou, vaisseaux
sous-claviers en avant, racine inférieure du plexus brachial en
arrière, et crosse du canal thoracique.
La scissure du poumon gauche atteint le bord postérieur du
poumon en un point plus élevé qu’à droite de 3 cm, soit le bord
inférieur de l’arc postérieur de la troisième côte.
Le plan scissural est oblique de haut en bas et d’arrière en avant,
croise le cinquième espace intercostal au niveau de la ligne axil-
laire moyenne pour aboutir au niveau de la sixième jonction
chondrocostale gauche. Parfois, cette scissure est incomplète en
bas et en avant. Contrairement au côté droit, elle est presque
toujours libre dans la partie haute. Il existe parfois une ébauche
de petite scissure à gauche tendant à isoler un lobe supérieur
(culmen) et un lobe moyen (lingula) ; elle s’observe dans 10 %
des cas ; elle est exceptionnellement complète.
Lobe supérieur gauche
Il présente trois faces : une face externe costovertébrale ; une
postéro-inférieure scissurale ; une interne médiastinale.
Il peut être subdivisé pour des raisons de topographie bron-
chique et de drainage veineux en deux régions. Le culmen,
3
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1 arrière et en dehors, au niveau du bord inférieur de T5, en arrière
1
3 3
2 presque égal à celui de la trachée, 12 à 16 mm. Sa longueur, tout
2
6 Bronche lobaire supérieure droite
6 4
4 est courte (6 à 18 mm, moyenne 12 mm) [23] et volumineuse.
5 5
7 térieure B3). La dénomination est commune aux segments et à
8 leurs bronches.
8 La bronche lobaire supérieure présente quatre principales varia-
79
9 10 10
Figure 3. Arbre bronchique de face (pour la dénomination des
bronches segmentaires, cf. Tableau 1).
équivalent du lobe supérieur droit, et la lingula, équivalent du
lobe moyen.
Le culmen présente trois segments (Fig. 1) : apical, dorsal et
ventral ; chacun est subdivisé en deux sous-segments. Certains
auteurs [11, 15, 18] considèrent que les segments apical et dorsal ne
forment qu’un seul segment. Le segment ventral est, après le Nel-
son, le segment le plus volumineux du poumon gauche.
La lingula, dont la limite avec le culmen est marquée à son bord
antérieur par l’échancrure cardiaque supérieure, comprend deux
segments supérieur et inférieur.
Lobe inférieur gauche
Il est moins volumineux que le droit. Il présente trois faces :
antérieure scissurale, inférieure diaphragmatique concave et une
face costale. Il comprend cinq segments (Fig. 1) : un segment api-
cal (Nelson) plus étendu que son homonyme droit subdivisé en
trois sous-segments et les quatre segments de la pyramide basale,
paracardiaque, ventrobasal, latérobasal, terminobasal, subdivisés
en deux sous-segments. Certains auteurs [11, 15, 18] considèrent que
les segments paracardiaque et ventrobasal ne forment qu’un seul
segment.
Constituant des poumons
À l’inverse de la topographie pulmonaire qui est constante, la
distribution des bronches, des artères et des veines pulmonaires
subit des variations fréquentes.
Bronches (Fig. 3, 4)
Elles sont moins fixes que les territoires pulmonaires. Les
bronches souches (première génération) proviennent de la bifur-
cation de la trachée qui se produit en coupe anatomique à
hauteur de l’angle de Louis en avant et du bord inférieur de
la quatrième vertèbre thoracique en arrière ; en coupe tomo-
densitométrique, elle se trouve à la hauteur de la cinquième
vertèbre thoracique [19, 20] . Elles se divisent ensuite en bronches
lobaires (deuxième génération), segmentaires (troisième généra-
tion) (Fig. 3), sous-segmentaires (quatrième génération) et ainsi
de suite jusqu’à l’alvéole (27 divisions ou générations chez
l’homme) [21] . Les bronches segmentaires sont numérotées de 1
à 10 (Fig. 3).
À partir de la huitième génération, elles perdent leur cartilage
et prennent le nom de bronchioles. À partir de la 20e généra-
tion apparaissent des alvéoles dans la paroi de ces bronchioles qui
deviennent des bronchioles respiratoires puis des canaux alvéo-
laires quand la paroi n’est plus constituée que d’alvéoles. L’unité
respiratoire centrée par la bronchiole respiratoire correspond au
lobule pulmonaire.
Les divisions de l’arbre bronchique sont asymétriques [22] . Elles
suivent un mode dichotomique au niveau des lobes supérieur
4 EMC - Pneumologie
et moyen et un mode monopodique au niveau des lobes infé-
rieurs [23, 24] .
Bronche souche droite
Elle naît de la trachée dont elle poursuit la direction en bas, en
et au bord supérieur du troisième cartilage costal en avant. Sa lon-
gueur [11, 23] varie de 10 à 28 mm (en moyenne 18), son calibre est
comme celle de la trachée augmenterait avec l’âge [25] .
Elle naît du flanc externe de la bronche souche droite. Elle
Typiquement, elle se trifurque en trois bronches segmentaires
longues d’environ 1 cm chacune (apicale B1, antérieure B2 et pos-
tions [23] :
• naissance de deux des trois bronches segmentaires par un tronc
commun (type bifurcation de la bronche lobaire supérieure) ;
• scission de la bronche dorsale en ses deux rameaux sous-
segmentaires, l’externe pouvant naître directement de la
bronche lobaire supérieure (type quadrifurcation), ou de la
bronche ventrale ;
• scission de la bronche apicale suivant le même processus ;
• variations de la bronche segmentaire ventrale dont un des
rameaux tertiaires naît de la bronche apicale.
Bronche intermédiaire
Elle est située entre l’origine de la bronche lobaire supérieure
et de la bronche lobaire moyenne. Sa longueur oscille entre 1,5
et 3 cm (moyenne 18 mm) [23] . La disposition anatomique parti-
culière présentée par la bronche souche droite, la bronche lobaire
supérieure droite et la bronche (ou tronc) intermédiaire explique
que la lobectomie supérieure droite élargie à l’axe bronchique et
suivie de résection-anastomose de ce « carrefour » bronchique,
soit la sleeve lobectomy, la plus fréquemment réalisée [26] .
Bronche lobaire moyenne
Elle se dirige en avant un peu en bas et légèrement en dehors,
longue de 0,7 à 2,8 cm (moyenne 1,3 cm), et se divise en une seg-
mentaire externe B4 et une segmentaire interne B5. Elle présente
trois principales variations [22] :
• scission de la bronche médiale (5 %), l’une des sous-
segmentaires naissant de la bronche latérale ou externe ;
• type supérieur-inférieur : (4 %) ;
• trifurcation de la bronche lobaire moyenne (12 %), la bronche
médiale se bifurquant dès son origine.
Bronche lobaire inférieure
Elle n’a pratiquement pas d’individualité puisque la bronche
apicale (Nelson), première bronche segmentaire, naît de sa face
postérieure de 1 à 8 mm au-dessous de l’orifice de la lobaire
moyenne, et parfois même au-dessus.
La bronche de Nelson (B6) est longue de 0,5 à 1 cm et se divise
en deux bronches (pour trois sous-segments).
Le tronc de la pyramide basale se divise parfois en deux troncs :
interne pour le segment paracardiaque (B7) et le ventrobasal (B8),
externe pour le terminobasal (B10) et le latérobasal (B9) ; plus
souvent elle donne ces bronches successivement.
La bronche paracardiaque naît entre 0,5 et 1 cm de la nelso-
nienne et mesure 1,3 cm en moyenne ; la bronche ventrobasale
mesure 1 cm ; la bronche latérobasale naît de la précédente à 7 mm
en moyenne.
La bronche lobaire inférieure présente quatre principales varia-
tions [23] :
• variations de la bronche paracardiaque (28 % des cas) par
scission en ses deux rameaux sous-segmentaires ou par écartè-
lement qui s’observe surtout quand la bronche paracardiaque
est courte ;
• bronche subapicale qui est presque un type normal par sa
grande fréquence [23] ;
• existence possible de bronches supplémentaires naissant de la
face externe de la bronche basale (17 % des cas) encore dites
 Anatomie du poumon humain  6-000-A-04

A B
Figure 4. Reconstruction tomodensitométrique de l’arbre bronchique. Ces
images sont destinées à montrer l’arbre bronchique en trois dimensions. Les
bronches lobaire moyenne, segmentaire apicale droite du lobe inférieur, ventrale
du lobe supérieur gauche et de la segmentaire lingulaire ne sont bien visibles que
sur le trois quarts droit (flèches).
A. Face.
B. Trois quarts droit.
C. Profil gauche.

« parabronches externes du lobe inférieur droit » ou « bronches
axillaires du lobe inférieur droit » ;
• modification dans la disposition et le groupement des rameaux
sous-segmentaires de certaines bronches, en particulier scis-
sion de la bronche apicale du lobe inférieur (à l’origine de
trifurcation ou d’un pseudosystème subapical) et de la bronche
latérobasale.
Bronche souche gauche
Elle répond au bord inférieur de T5 en arrière et au bord supé-
rieur du troisième cartilage costal (angle sternal, angle de Louis) en
avant [11] . Elle est le point de départ de l’arbre bronchique gauche
qui est dans l’ensemble légèrement plus petit que le droit. Elle est
pour sa part beaucoup plus longue (40 à 60 mm) [11] et plus étroite
(12 mm) qu’à droite. Elle fait un angle de 50◦ avec la verticale,
se détache de la bronche droite en formant un angle de 70◦ au
niveau de la carène.
Bronche lobaire supérieure gauche
Elle est courte (1 à 1,5 cm) mais elle est volumineuse, se bifur-
quant en deux troncs : le supérieur se distribue au culmen, c’est
l’équivalent de la bronche lobaire supérieure droite ; l’inférieur se
distribue à la lingula, équivalent de la bronche lobaire moyenne
droite. Le tronc culminal mesure en moyenne 1,1 cm [24] et se
termine en une bronche ventrale longue elle-même de 1 cm (B2)
et en un tronc apicodorsal qui se bifurque au bout de 1/2 cm. Le
tronc lingulaire se bifurque au bout de 1 cm en deux segmentaires
supérieure (B4) et inférieure (B5). Le tronc apicodorsal (B1 et B3)
est assimilé à un seul segment par les Anglo-Saxons qui utilisent
la terminologie proposée par Jackson et Huber [11, 18] .
Les principales variations de l’arbre bronchique lobaire supé-
rieur gauche se ramènent aux cinq dispositions suivantes [24] :
• trifurcation de la bronche lobaire supérieure (10 %) avec des-
cente de la bronche ventrale entre apicodorsale et lingulaire
(4 %) ou apparition d’une néobronche apicoventrale par des-
cente de l’apicale (6 %) ;

EMC - Pneumologie 5
6-000-A-04  Anatomie du poumon humain
• trifurcation du tronc culminal par migration inférieure de la
bronche dorsale (11 %) ou scission de la bronche dorsale (4 %) ;
• scission pure de la bronche apicale (4 %) ;
• scission de la bronche ventrale, dont le rameau inférieur ou
externe émigre seul sur le tronc lingulaire (9 %) ;
• atypie de la lingula par existence d’une collatérale externe (para-
bronche ou bronche axillaire : 22 %) ou ordonnance type
interne-externe, comme pour le lobe moyen.
Bronche lobaire inférieure gauche
Elle poursuit la bronche souche gauche. C’est la portion com-
prise entre l’origine de la lobaire supérieure et l’origine de la
bronche de Nelson. Souvent court (13 % 0,5 cm ; 19 % 0,5 à
0,9 cm ; 57 % 1 à 1,3 cm) [10, 24] , ce tronc est constant. La bronche
de Nelson (B6) se bifurque après 0,6 cm en deux bronches. La
bronche basale est relativement longue (0,8 à 2,5 cm). Le tronc
ventroparacardiaque, long de 12 mm en moyenne et première col-
latérale, se divise en une bronche paracardiaque longue de 1 cm
(B7) et une ventrobasale longue de 9 mm (B8) : ce tronc est aussi
assimilé à un seul segment dans la terminologie proposée par Jack-
son et Huber [11, 18] , ce qui fait que pour certains, notamment pour
les Anglo-Saxons, le poumon gauche n’aurait que huit bronches
segmentaires. La bronche latérobasale longue de 1 cm (B9) naît
de la face antéroexterne de la bronche basale au-dessous du tronc
ventroparacardiaque et la bronche terminobasale longue 2 cm
(B10) fait suite à la lobaire inférieure (Fig. 3).
Les nombreuses variations se ramènent à trois types princi-
paux [24] :
• apparition sur le tronc basal de bronches supplémentaires : pos-
térieures subapicales, néobronches ventrolatérales supérieures
et bronches « axillaires » les plus inférieures ;
• trifurcation du tronc ventroparacardiaque ;
• scission pure de la bronche paracardiaque.
[11, 27]
Artères pulmonaires (Fig. 5)
Généralités
Les artères pulmonaires naissent du tronc de l’artère pulmonaire
à sa terminaison.
Ce tronc est issu de la base du ventricule droit ; il est entièrement
intrapéricardique. À sa terminaison, il répond par l’intermédiaire
du toit du péricarde à la bronche souche gauche et aux lympho-
nœuds intertrachéobronchiques.
Depuis le hile jusqu’à la périphérie, les artères cheminent en
association étroite avec le système bronchique et, comme les
bronches, se subdivisent sur le mode dichotomique. Néanmoins,
il existe des branches supplémentaires naissant à angle presque
droit d’artères pulmonaires aussi bien élastiques que muscu-
laires [21] .
Les divisions des artères pulmonaires sont donc plus variables
que celles des bronches qu’elles épousent toutefois [23, 24] . Des
artères lobaires sont rarement individualisables et sont volontiers
remplacées par des artères segmentaires. Ces artères segmen-
taires ne se ramifient pas forcément au niveau bronchique
correspondant mais soit après lui, soit le plus souvent avant
lui ; elles peuvent à certains endroits être absentes, les artères
sous-segmentaires d’un segment naissant d’artères segmentaires
voisines. Quand il y a deux artères pour une même bronche, leurs
territoires ne se superposent pas mais restent indépendants les
uns des autres. Le lobule limité par les cloisons interlobulaires
est ainsi ventilé par une bronche accompagnée par une artère.
L’artère se ramifie comme la bronche pour former finalement le
réseau périalvéolaire.
Artère pulmonaire droite
Elle mesure environ 50 mm, et naît à 1 cm à gauche de la ligne
médiane en regard du bord inférieur de la bronche souche gauche
répondant au bord supérieur de D6. Son diamètre diastolique
moyen (16,6 mm chez l’homme et 14,1 mm chez la femme de 50
à 59 ans) augmente avec l’âge [28, 29] , alors que ses caractéristiques
élastiques diminuent [30] . Elle chemine horizontale à l’intérieur
du péricarde, presque entièrement intrapéricardique à son début
(plus des trois quarts de sa circonférence quand elle passe derrière
l’aorte), et en émerge progressivement (seul un cinquième de sa
partie antérieure n’étant plus recouvert par le péricarde lorsqu’elle
6 EMC - Pneumologie
passe en arrière de la veine cave supérieure). Elle rejoint l’arbre
bronchique droit au niveau du bord interne de la bronche inter-
médiaire, au-dessous de la bronche lobaire supérieure, et surcroise
l’origine de la bronche lobaire moyenne.
Lobe supérieur droit. Il est suppléé par plusieurs artères :
• l’artère médiastinale : constante [23] , longue de 0,5 à 2 cm, elle
naît de la face supérieure de l’artère pulmonaire droite juste à
son émergence du médiastin. Elle est volumineuse et se divise
en deux branches, l’artère ventrale médiastinale et le tronc api-
codorsal, longues chacune de 1 cm en moyenne. Elle fournit
tout le sang du lobe supérieur droit dans 10 % des cas ;
• l’artère dorsale scissurale (88 % des cas) naît de la face supé-
roexterne du tronc artériel, passe sous la bronche ventrale pour
rejoindre sa bronche homologue ; elle naît de l’artère nelso-
nienne dans 12 % des cas [11] ;
• l’artère ventrale scissurale (25 % des cas) ; elle naît directement
de l’artère pulmonaire droite ou par un tronc commun avec
l’artère dorsale scissurale [23, 31] .
L’artère pulmonaire se poursuit alors par le tronc artériel inter-
médiaire : sa longueur varie de 0,1 à 1,8 cm (moyenne 0,5 cm)
selon l’existence ou non de branches scissurales [23, 31] et le niveau
de la naissance des branches lobaires moyennes.
Artère du lobe moyen. Elle est unique (46,5 % des cas) ou
double (51 %), rarement triple. Sa disposition peut être complexe,
non pas tant lorsque la disposition artérielle accompagne une
disposition bronchique strictement normale, que lorsque la dispo-
sition artérielle accompagne les différentes variations bronchiques
déjà décrites.
Artère lobaire inférieure droite. Elle n’existe individualisée
que dans 36 % des cas [23] : c’est le nom de l’artère pulmonaire
après la naissance des artères du lobe moyen.
L’artère du Nelson ou artère apicale du lobe inférieur est la pre-
mière collatérale pour le lobe inférieur. Elle est unique huit fois sur
dix et se trifurque. Rarement, il existe une artère nelsonienne infé-
rieure. Les variations de l’artère nelsonienne sont nombreuses :
certaines ne concernent que la disposition des bronches termi-
nales de l’artère, certaines concernent la disposition du système :
existence d’une deuxième ou troisième artère apicale (9 % des cas).
Le tronc artériel de la pyramide basale est le nom que prend
l’artère pulmonaire au-dessous de la naissance de l’artère du Nel-
son. Sa longueur varie de 0,6 à 2 cm.
L’artère paracardiaque, première collatérale de la pyramide
basale, est facilement accessible au fond de la scissure (trois types
de variation) [23] .
L’artère ventrobasale naît de la face antéroexterne de l’artère
basale au-dessous de la paracardiaque. Il existe parfois une
deuxième artère ventrobasale (19 %) au-dessous de la précédente.
L’artère latérobasale naît au-dessous de l’artère ventrobasale à
1,5 cm ; elle est double dans 26 % des cas.
L’artère terminobasale, longue de 1 à 3 cm, se termine à la face
postérieure de la bronche terminobasale en deux branches sous-
segmentaires internes continuant sa direction et externe.
Les variations anatomiques sont fréquentes et nom-
breuses [23, 27] .
Artère pulmonaire gauche
Elle est longue d’environ 3 cm. Son diamètre diastolique moyen
(17,2 mm chez l’homme et 15,9 mm chez la femme de 50 à 59 ans)
augmente avec l’âge [28, 29] , alors que ses caractéristiques élastiques
diminuent [30] .
Elle poursuit la direction du tronc de l’artère pulmonaire,
d’avant en arrière, recouverte à ce niveau par le péricarde sur
la moitié de sa circonférence antérieure. Le ligament artériel se
fixe sur son flanc droit peu après son origine, rarement au niveau
de la bifurcation elle-même. Après avoir « enjambé » la bronche
souche gauche, elle passe derrière la bronche lobaire supérieure
pour rejoindre la face externe de la bronche lobaire inférieure.
Artères du lobe supérieur gauche [24, 32, 33] . Elles se dis-
tinguent en artères médiastinales et en artères scissurales. Leur
nombre peut varier de deux à sept [11] (trois branches dans 46 % des
cas, quatre branches dans 36 % des cas). Cette variabilité est la plus
importante que pour aucun autre lobe. La disposition standard
(25 % des cas) [24] consiste en :
 Anatomie du poumon humain  6-000-A-04

• l’artère médiastinale antérieure qui naît avant que l’artère pul-
monaire gauche n’ait croisé le bord supérieur de la bronche
lobaire supérieure gauche. Cette artère, longue en moyenne
de 0,7 cm, se termine en se bifurquant en une artère apicale
antérieure pour le sous-segment apical antérieur et une artère
ventrale médiastinale segmentaire et souvent un rameau lingu-
laire médiastinal ;
• l’artère médiastinale postérieure naît à 1 cm de la précédente,
juste après le sommet de la courbe artérielle, et se porte vers la
bronche apicale : elle donne une artère apicale postérieure et
une artère dorsale médiastinale postérieure ;
• l’artère lingulaire scissurale qui naît en dessous de l’artère du
segment de Nelson (il n’existe donc jamais à gauche d’artère
lobaire inférieure gauche).
Des variations existent qui peuvent consister en des modi-
fications des artères précédentes ou en l’apparition d’artères
surnuméraires :
• une artère médiastinale supérieure existe dans plus de la moitié
des cas, à égale distance de la médiastinale antérieure et de la
médiastinale postérieure ;
• deux artères lingulaires scissurales peuvent exister (16 % des
cas). L’artère lingulaire la plus inférieure dans ces cas peut aussi

3
4 9 2
10
5 8
6 11 1
1
7 13
12
14

A B

3
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2 9
1
6 10
8 5
11
1 5
12 13
7
7 14

C D
Figure 5. Artères pulmonaires et veines pulmonaires : reconstruction scanographique.
A, B. Vue de face avant (A) et après (B) ablation de l’aorte ascendante. 1. Tronc de l’artère pulmonaire ; 2. artère pulmonaire droite ; 3. artère médiastinale ;
4. artère sous-segmentaire du Nelson ; 5. tronc artériel intermédiaire ; 6. artère du lobe moyen ; 7. tronc basal postérolatéral ; 8. veine pulmonaire supérieure
droite ; 9. tronc médiastinal ; 10. tronc scissural supérieur ; 11. tronc scissural inférieur ; 12. veine pulmonaire inférieure droite ; 13. racine supérieure ; 14.
racine inférieure.
C, D. Vue de trois quarts avant (C) et après (D) ablation de l’aorte ascendante, visant à « dérouler » l’artère pulmonaire gauche. 1. Artère pulmonaire gauche
(noter la présence de variations anatomiques de l’origine des vaisseaux destinés au lobe supérieur) ; 2. artère médiastinale antérieure ; 3. artère médiastinale
supérieure ; 4. artère médiastinale postérieure ; 5. artère lingulaire ; 6. artère du Nelson ; 7. artère ventroparacardiaque ; 8. veine pulmonaire supérieure
gauche ; 9. tronc préhilaire ; 10. veine interculminolingulaire ; 11. racine inférieure ; 12. veine pulmonaire inférieure gauche ; 13. racine supérieure ; 14.
racine inférieure.

EMC - Pneumologie 7
6-000-A-04  Anatomie du poumon humain

Figure 5. (suite) Artères pulmonaires et veines pulmonaires : reconstruction

scanographique.
E. Vue postérieure de l’oreillette gauche et des veines pulmonaires ; artères pul-
monaires gauche (1) et droite (2).

naître du tronc artériel ventroparacardiaque, c’est-à-dire à partir

d’une des artères du lobe inférieur, et franchir la scissure.
Le système artériel scissural du lobe supérieur peut encore
s’enrichir d’artères ventrales (38 % des cas), dont certaines
peuvent également naître d’artères basales, et dorsales (28 % des
cas) scissurales avec leurs variations éventuelles propres.
Artères du lobe inférieur gauche. Elles comprennent les
artères du segment de Nelson (une artère unique se rencontre dans
58 % à 72 % des cas), et les artères de la pyramide basale [24, 34] .
Lorsqu’il existe plusieurs artères pour le segment de Nelson,
l’artère supérieure naît au même niveau que l’artère unique au-
dessous de l’artère lingulaire et est au-dessus de la bronche de
Nelson, la deuxième artère (apicale externe) naît au-dessous de
la lingulaire et au-dessus de la ventroparacardiaque (une artère
apicale interne est plus rare).
Le tronc artériel de la pyramide basale est long d’au moins 1 cm.
Le tronc artériel ventroparacardiaque (1 cm) se détache de la face
antérieure du tronc artériel de la pyramide et donne une artère
paracardiaque puis une artère ventrobasale. Certaines branches
peuvent avoir une destinée ventrolingulaire. L’artère latérobasale
naît près du tronc ventroparacardiaque. L’artère terminobasale
est courte et se subdivise nettement au-dessus de la bifurcation
bronchique en rameaux externes et internes.
Le système artériel lobaire inférieur gauche est susceptible de
subir, même en cas de disposition bronchique « normale », des
remaniements importants. Les différentes atypies de la pyramide
basale ont une influence variable sur l’agencement des artères
correspondantes [24] .
[11, 12, 23, 24]
Veines pulmonaires
Généralités
Les veines sont situées à la périphérie des unités constituant le
poumon : lobules (Fig. 6), sous-segments, segments et lobes. Elles
sont le meilleur repère des plans de clivage dans le poumon. Le
sang provenant du réseau périalvéolaire est collecté par de petites
veinules dans un système périphérique : les veines périlobulaires.
Du fait de leur situation périphérique, ces veines périlobulaires
drainent les divers lobules entre lesquels elles sont comprises.
Ces veines périlobulaires se regroupent en troncs. Les troncs
collecteurs des veines périlobulaires apparaissent à la périphérie
des sous-segments et forment les veines péri-sous-segmentaires
qui peuvent appartenir à trois systèmes : inter-sous-segmentaire,
intersegmentaire, sous-pleural (face pleurale d’un sous-segment).
Lorsqu’elles siègent au niveau de la face scissurale d’un lobe
et que la scissure est incomplète, les veines sous-pleurales sont
1
2
3
4
5
3
Figure 6. Lobule pulmonaire et ses vaisseaux. 1. Artère centrolobulaire ;
2. bronchiole ; 3. veine périlobulaire ; 4. canal alvéolaire ; 5. alvéole.
nommées interlobaires et reçoivent alors souvent des collecteurs
des deux lobes.
Les veines pulmonaires constituées se dirigent vers le hile du
lobe correspondant ; elles ne s’insinuent jamais entre artère et
bronche d’un même pédicule. Elles passent entre les divers pédi-
cules qu’elles séparent. En plus des anastomoses qu’elles ont avec
le système vasculaire bronchique, il a été mis en évidence des
anastomoses entre les veines pulmonaires et le système porte.
Les veines pulmonaires sont avalvulaires et se terminent dans
l’oreillette gauche.
Les orifices de terminaison des veines droites dans l’oreillette
sont séparés de celles du côté gauche par une distance de 25 à
30 mm.
La veine pulmonaire supérieure droite est antérieure par rapport
aux autres éléments du pédicule. Elle est croisée verticalement
en avant par le nerf phrénique. La veine pulmonaire inférieure
droite est postérieure et inférieure, à distance des autres éléments
du pédicule, et forme le toit du ligament triangulaire. Dans leur
portion intrapéricardique qui est courte, la veine pulmonaire
supérieure répond à la terminaison de la veine cave supérieure
en avant et la veine inférieure à la face postérieure des oreillettes
en avant.
La veine pulmonaire supérieure gauche est dans un plan fron-
tal. Elle est plus longue qu’à droite (1,5 cm en moyenne). Elle
croise la face antérieure de la bronche lobaire supérieure gauche

8 EMC - Pneumologie

Figure 7. Variation anatomique : veine lobaire moyenne se drainant
dans la veine lobaire inférieure droite, reconstruction 3D à partir de
la tomodensitométrie thoracique en coupe mince millimétrique avec
injection.
et se place au-dessous de l’artère pulmonaire gauche. La veine infé-
rieure gauche est postérieure à la bronche lobaire inférieure qu’elle
abandonne juste avant son entrée dans le péricarde. Elle est tapis-
sée près de sa terminaison sur presque toute son étendue par la
séreuse péricardique contrairement à celle du côté droit.
Cette distribution des veines pulmonaires (deux à droite et deux
à gauche) est considérée comme classique et se rencontrerait dans
70 à 73 % des cas [35, 36] . Les anomalies anatomiques les plus fré-
quentes seraient une troisième veine à droite (« moyenne », 16
à 19 % des cas) et un tronc commun à gauche (4 à 8 % des
cas) [36, 37] . Les fibrillations auriculaires s’observeraient en majorité
en cas d’anomalie de cette distribution [38] .
Veines pulmonaires droites
Veine pulmonaire supérieure droite. Elle est constituée de
deux racines. La racine supérieure est formée par la réunion
de trois troncs (75 % des cas) et draine essentiellement le lobe
supérieur : le tronc médiastinal (apicoventral) draine les veines
sous-pleurales de la face interne du lobe supérieur droit, le tronc
interlobaire antéro-inférieur occupe le plan de la petite scissure
à la face inférieure du segment ventral, le tronc scissural posté-
rosupérieur draine toutes les autres veines du lobe supérieur,
c’est-à-dire la plupart des veines profondes intersegmentaires
réunies en deux confluents central et interlobaire postérieur : ce
tronc chemine volontiers à la face postérieure de la grande scis-
sure et disparaît dans la profondeur de la petite scissure avant
de rejoindre le tronc apicodorsal. Il peut ainsi recouvrir l’artère
pulmonaire dans la scissure avant de rejoindre la racine supé-
rieure, et sa présence à ce niveau doit être présente à l’esprit
lors des dissections chirurgicales. La racine supérieure est un
volumineux tronc qui croise la face antérieure de l’artère pulmo-
naire au-dessous et en dedans de l’artère médiastinale du lobe
supérieur [23, 39] . La racine inférieure est courte (8 mm), consti-
tuée par deux troncs intersegmentaires drainant le lobe moyen.
Dans 36 % des cas, elle est dédoublée au niveau de la veine
pulmonaire supérieure. Elle peut être isolée et rejoindre direc-
tement l’oreillette gauche en intrapéricardique, voire rejoindre
la veine pulmonaire inférieure droite (Fig. 7). Le tronc drai-
nant le sang du segment externe peut croiser la petite scissure
et s’aboucher dans le tronc interlobaire postérieur de la racine
supérieure.
Il existe donc ainsi de multiples variations dans la constitution
de chacune des deux racines. Les variations de la racine supé-
rieure touchent essentiellement à la constitution de chacun de
ses trois troncs : il s’agit beaucoup plus rarement de modifications
plus importantes qui toucheraient à la disposition veineuse du
lobe.
EMC - Pneumologie
Anatomie du poumon humain  6-000-A-04
Veine pulmonaire inférieure droite. Comme la veine supé-
rieure, elle est formée par deux racines :
• la racine supérieure draine le Nelson (veine apicale médiasti-
nale) et le plan veineux intersegmentaire interapicobasal ; elle
est rétrobronchique, croisant la face postérieure de la bronche
paracardiaque où elle rejoint la racine inférieure [23, 39] ;
• la racine inférieure est constituée par la réunion des veines
interbasales et des veines basales médiastinales qui forment
trois troncs (interbasal supérieur, interbasal moyen, interbasal
inférieur). Cette racine inférieure est entourée d’un tissu cellu-
leux qui occupe la partie haute du plan interterminoparacardia-
que.
Chacune des deux racines peut rejoindre séparément l’oreillette
gauche en intrapéricardique. Entièrement constituée, la veine est
quant à elle située en bas et en arrière de la veine pulmonaire
supérieure. Elle est rarement complètement intrapéricardique. Il
est très rare que les deux veines se rejoignent et forment un
tronc commun, mais il faut toujours penser à cette éventualité
lorsqu’une lobectomie est effectuée.
Les variations anatomiques des veines intralobaires constituant
les racines des veines pulmonaires et ces racines elles-mêmes
sont beaucoup plus fréquentes à droite qu’à gauche et sont nom-
breuses [37, 40] . Elles sont importantes à détecter non seulement en
cas de lobectomie mais aussi de segmentectomie [41] . Les avancées
en techniques d’imagerie par tomodensitométrie suivie du trai-
tement des images par des logiciels dédiés permettent désormais
d’analyser précisément l’anatomie des structures bronchovascu-
laires. L’identification des variantes anatomiques est désormais
aisée et tout particulièrement adaptée à l’évaluation préopératoire
avant les approches mini-invasives pour résections pulmonaires
infralobaires [42] .
Veines pulmonaires gauches
Veine pulmonaire supérieure gauche. Elle est formée par la
réunion d’une racine supérieure qui draine le culmen et le plan
interculminolingulaire, et d’une racine inférieure qui draine la
lingula :
• la racine supérieure est formée comme à droite par trois troncs :
un tronc central, un tronc médiastinal et un tronc inter-
culminolingulaire. La réunion du tronc central et du tronc
médiastinal forme un volumineux tronc préhilaire. La racine
supérieure barre la face antérieure de la bronche lobaire supé-
rieure ;
• la racine inférieure est formée par la réunion de deux veines
lingulaires (intercraniocaudale et caudale médiastinale).
Dans un quart des cas, des branches veineuses du lobe supé-
rieur se drainent dans la veine pulmonaire inférieure mais ce sont
en règle de petites veines, surtout lingulaires lorsque la scissure
est incomplète, rarement la racine inférieure lingulaire entière.
La racine inférieure lingulaire peut tout aussi rarement rejoindre
séparément l’oreillette gauche en intrapéricardique.
Les veines pulmonaires gauches peuvent rejoindre le péricarde
en étant très proches l’une de l’autre, voire former un seul vais-
seau. Cette éventualité, qui doit donc toujours être recherchée
quand on effectue une lobectomie, est plus fréquente à gauche
(15 %) qu’à droite (3 %).
Système de la veine pulmonaire inférieure gauche. Il est
tout à fait comparable à celui du côté droit :
• la racine supérieure est formée par l’union des veines inter-
sous-segmentaires du Nelson, des veines interapicobasales et
de quelques veines apicales médiastinales. Elle croise la face
interne de la bronche basale au-dessous de la naissance du tronc
bronchique ventroparacardiaque ;
• la racine inférieure est formée par les veines de la pyramide
basale constituées en trois troncs : un tronc interbasal antérieur,
un tronc interbasal moyen et un tronc interbasal postérieur.
Cette racine émerge du poumon entre la bronche paracardiaque
en avant et la bronche terminobasale en arrière.
Les variations portant sur les racines supérieure et inférieure
des veines pulmonaires supérieures et inférieures gauches, bien
que moins fréquentes qu’à droite, sont trop nombreuses pour être
décrites et peuvent toucher tous les principaux constituants de ces
racines [24] .
9
6-000-A-04  Anatomie du poumon humain
1 1
2
Figure 8. Artère bronchique droite (flèches) : anastomose avec les coro-
naires. 1. Toit de l’oreillette gauche ; 2. coronaire gauche.
 Organe
Artères et veines bronchiques [43]
Le nombre et la taille des artères bronchiques sont variables
d’un individu à l’autre et sont en moyenne légèrement plus élevés
chez l’homme que chez la femme [44] .
Les artères bronchiques (Fig. 8) assurent la nutrition et
l’oxygénation de l’arbre bronchique et du poumon : cette fonc-
tion a été particulièrement mise en lumière par le développement
de la transplantation pulmonaire. Leur hypervascularisation est
la cause de la plupart des hémoptysies. Leurs variations sont
nombreuses et la distribution au-delà des bronches segmen-
taires est difficile à préciser. Le retour du sang veineux se fait
essentiellement par l’intermédiaire des capillaires et des veines
pulmonaires. Classiquement existeraient des veines bronchiques
qui rejoindraient préférentiellement les systèmes veineux azygos
mais aucune étude concluante ne traite de ce sujet.
Les artères bronchiques sont dites orthotopiques lorsqu’elles
naissent de l’aorte descendante à hauteur des cinquième et
sixième vertèbres thoraciques [45] . Elles peuvent naître [45–48] , soit
isolément, soit de manière associée selon quatre types [49] : artères
bronchiques droite et gauche, tronc commun artériel droit-gauche
et tronc broncho-intercostal droit. Chez un individu normal
peuvent exister d’une à quatre artères bronchiques, rarement plus.
L’artère la plus fréquente est le tronc broncho-intercostal droit qui
peut être observé dans 50 % à 100 % des cas : il chemine sur la face
antérieure droite de T3-T4 avant de donner sa branche à destinée
bronchique qui va se diriger vers l’avant à droite du canal thora-
cique et croiser l’œsophage sur sa droite pour rejoindre la bronche
souche droite. Quand une seule artère existe (tronc commun), elle
vascularise les deux arbres bronchiques : un tel tronc commun
donnant une artère bronchique droite et une artère bronchique
gauche s’observe jusque dans 50 % des cas [48, 49] , mais ce tronc
n’est unique que dans 2,5 % [46, 49] à 18,5 % [48, 49] des cas. Quand
existent deux ou plusieurs artères bronchiques, celles-ci naissent
dans la majorité des cas à l’intérieur d’une surface de la face
antérieure de l’aorte mesurant de 1 à 2 cm de diamètre, ce qui
permet de les prélever en découpant une pastille d’aorte calcu-
lée en conséquence. Cette présentation orthotopique existe dans
64 à 66 % des cas [45, 50] . Dans les autres cas (34 à 36 %), une
artère (voire plusieurs) peut avoir une origine ectopique, à un autre
niveau de l’aorte thoracique et de ses branches. Les possibilités
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6
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1
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1
8
Figure 9. Schéma d’ensemble des lymphatiques. Abouchement des
lymphatiques aux confluents veineux de Pirogoff (flèches) et à la crosse
du canal thoracique (têtes de flèches) et anastomoses des chaînes médias-
tinales au canal thoracique dans le médiastin. 1. Nœuds hilaires et
interlobaires ; 2. chaîne récurrentielle gauche ; 3. chaîne préaortocaro-
tidienne ; 4. chaîne prétrachéale droite ; 5. chaîne phrénique droite ; 6.
nœuds intertrachéobronchiques ; 7. nœuds du ligament triangulaire ; 8.
canal thoracique.
sont diverses et l’origine peut être aussi lointaine qu’au niveau
de l’artère sous-clavière par exemple. Surtout, en cas de poumon
pathologique, une néovascularisation systémique peut apparaître
à partir d’artères ne vascularisant habituellement pas le poumon
(artères thoraciques internes, diaphragmatiques, intercostales).
À côté de leur fonction nutritive bronchopulmonaire, ces
artères vascularisent aussi la trachée basse et la carène, les nœuds
lymphatiques, les vasa vasorum de l’aorte, l’œsophage, le péri-
carde et la plèvre avoisinante, le toit de l’oreillette gauche, et
contractent dans un nombre non négligeable de cas des anasto-
moses avec les artères coronaires [46] (Fig. 8).
Lymphatiques du poumon (Fig. 9, 10) [43]
La lymphe, issue de l’interstitium des segments pulmonaires,
est véhiculée par des vaisseaux qui prennent naissance au niveau
des alvéoles pulmonaires sous forme de microcapillaires [51] et qui,
au fur et à mesure que leur taille augmente, remontent le long de
l’axe bronchoartériel ou des veines pulmonaires pour rejoindre le
médiastin. Ces vaisseaux sont valvulés et pulsatiles et véhiculent
la lymphe de façon active (Fig. 10). Dans le médiastin, ces vais-
seaux poursuivent un trajet ascendant pour aller s’aboucher dans
la circulation veineuse au niveau des confluents veineux jugulo-
sous-claviers [52] . Ils peuvent aussi rejoindre indirectement la
circulation sanguine par l’intermédiaire du canal thoracique avec
lequel ils sont connectés dans le médiastin par de nombreuses col-
latérales péritrachéobronchiques [53] . Il est actuellement possible
EMC - Pneumologie

1 circulation par l’intermédiaire de ses abouchements aux veines
2 homolatérales ou au canal thoracique. Ces connaissances anato-
2 Depuis un peu plus de 40 ans, les chaînes ganglionnaires
3 dernière classification tumor-nodes-metastasis (TNM) [58] n’a pas
4 ment, notamment en ce qui concerne les nœuds 10, 11, voire
Figure 10. Lymphatique initial et drainage de l’interstitium par le lym-
phangion (vue synthétique). L’origine des capillaires lymphatiques est
représentée dans le médaillon. Ces origines se situent au sommet de
l’acinus au contact des bronchioles, et à l’intérieur de l’acinus au contact
des petites artérioles et des veinules. Le tissu de soutien de l’interstitium
contient des fibroblastes et des fibres de collagène et d’élastine (en petites
quantités à ce niveau du poumon). Surtout, des filaments d’ancrage
fixés aux cellules endothéliales des capillaires lymphatiques maintiennent
béants les interstices (stomas) faisant communiquer le liquide interstitiel et
la lumière des capillaires lymphatiques. Le capillaire lymphatique chemine
le long des bronchioles et des bronches ; d’autres suivent les veines pul-
monaires interlobulaires, inter-sous-segmentaires et intersegmentaires. Au
fur et à mesure de leur progression vers le médiastin, ils deviennent des
vaisseaux lymphatiques (précollecteurs et collecteurs) qui s’équipent de
valvules empêchant tout reflux puis de fibres musculaires lisses pulsatiles
qui assurent la progression de la lymphe. Noter que les fibres muscu-
laires lisses (4) apparaissent au niveau des vaisseaux lymphatiques plus
loin sur leur trajet qu’il est représenté sur ce dessin, et qu’ils sont figurés
ici pour illustrer le concept du lymphangion. 1. Plèvre viscérale ; 2. veinule
pulmonaire ; 3. artériole pulmonaire.
de les mettre en évidence in vivo par l’imagerie par résonance
magnétique sans injection de gadolinium [54] . Si l’examen est très
simple dans sa réalisation, le traitement des images pour obte-
nir des reconstructions dans l’espace nécessite du temps et une
certaine expertise dans l’anatomie lymphatique.
Les vaisseaux lymphatiques traversent habituellement des gan-
glions (lymphonœuds ou nœuds lymphatiques) dans 95 % des
cas. Toutefois, ces lymphonœuds sont en nombre variable d’un
individu à l’autre [55] et irrégulièrement échelonnés le long de
leur trajet. Ainsi, dans 20 à 35 % des cas selon le segment pul-
monaire drainé considéré, la lymphe se rend directement aux
nœuds du médiastin sans relais aux lymphonœuds intrapulmo-
naires. Dans 10 à 20 % des cas à partir des lobes inférieurs, la
lymphe peut rejoindre directement des nœuds intrapulmonaires
situés au niveau des lobes supérieurs [56] .
Les chaînes nodales du médiastin sont de bas en haut les
chaînes des ligaments triangulaires et le groupe des nœuds inter-
trachéobronchiques pour les deux côtés ; la chaîne prétrachéale
droite et la chaîne trachéo-œsophagienne pour le médiastin
supérieur droit et la chaîne préaortocarotidienne et les nœuds
sus-bronchiques gauches débutant la chaîne récurrentielle pour
le médiastin supérieur gauche. D’une manière générale, le groupe
des nœuds intertrachéobronchiques voit transiter de la lymphe
pouvant provenir de n’importe quel territoire pulmonaire seg-
mentaire, même si bien sûr la quantité en est variable selon le
territoire d’origine [57] . Tout au long du médiastin existent des
anastomoses permettant à la lymphe de rejoindre les chaînes de
l’un ou l’autre côté. Lorsque la lymphe issue d’un côté rejoint
EMC - Pneumologie
Anatomie du poumon humain  6-000-A-04
les chaînes controlatérales, elle s’est déjà déversée dans la grande
miques ont une implication directe dans la façon dont les cancers
du poumon métastasent [56] .
sont représentées en pneumo-oncologie sous forme de carto-
graphies ne prenant en compte que les ganglions eux-mêmes.
Bien qu’ayant souligné les insuffisances de ces cartographies, la
permis de progrès significatifs malgré une proposition de clas-
sification par zones dont le concept se rapproche en fait de la
réalité anatomique [59] . Une équivalence entre TNM et anatomie
est fournie dans la Figure 9.
Un chapitre particulier doit être consacré aux nœuds lympha-
tiques intrapulmonaires que sont les stations 10 à 14 de ces
cartographies. Initialement étudiés en anatomie ou en anatomo-
pathologie, ils sont maintenant depuis plus de 20 ans détectés
en radiographie par tomodensitométrie [60] . Depuis plus récem-
12, ils peuvent être explorés par des échographies endosco-
piques bronchiques qui en permettent également des ponctions
à visée diagnostique [61] . Ces examens permettent aussi, en plus
de l’exploration de l’arbre bronchique telle que le fait la fibrosco-
pie, d’étudier les branches des artères pulmonaires attenantes aux
bronches et qui sont leur principal rapport anatomique, en toute
sécurité.
Innervation [62, 63]
Les poumons reçoivent leur innervation du système nerveux
central par l’intermédiaire du système nerveux autonome neuro-
végétatif.
Les nerfs vagues (parasympathiques) donnent des branches
qui se détachent entre les nerfs récurrents en haut et les veines
pulmonaires inférieures en bas. Les rameaux sympathiques (ou
splanchniques) proviennent du ganglion cervical inférieur, des
deuxième, troisième et quatrième ganglions thoraciques et des
contingents cardiaques.
Les fibres nerveuses de ces deux systèmes s’organisent en plexus
périartériels et péribronchiques : ces derniers se subdivisent en
plexus extra- et sous-cartilagineux. Les fibres efférentes sympa-
thiques naissent des ganglions sympathiques latérovertébraux.
Les fibres efférentes parasympathiques naissent de ganglions
situés dans la paroi bronchique. En pratique, les fibres afférentes
ne rejoignent le système nerveux central que par l’intermédiaire
des nerfs vagues. La physiologie de cette innervation vagale pul-
monaire est d’une extrême complexité aussi bien chez le sujet
normal qu’à l’état pathologique [64, 65] .
Déclaration de liens d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens
d’intérêts en relation avec cet article.
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F. Le Pimpec Barthes, Professeur des Universités, praticien hospitalier, chef de service.

M. Riquet, Professeur des Universités, praticien hospitalier (my-riquet@hotmail.fr).
Département de chirurgie thoracique et transplantation pulmonaire, Hôpital européen Georges-Pompidou, 20-40, rue Leblanc, 75015 Paris, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Le Pimpec Barthes F, Riquet M. Anatomie du poumon humain. EMC - Pneumologie 2020;31(1):1-13
[Article 6-000-A-04].

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décisionnels supplémentaires Animations légaux au patient supplémentaires évaluations clinique

EMC - Pneumologie 13
  6-000-P-30

Bronchodilatateurs
A. Jossien, R. Jean, A.-S. Gamez, I. Vachier, P. Chanez, A. Bourdin

Résumé : Les bronchodilatateurs sont des médicaments connus depuis extrêmement longtemps et parmi
les plus prescrits. Pourtant, leur évolution pharmacologique et galénique continue à être parmi les plus
actives. Une revue des mécanismes d’action détaillée, des connaissances pharmacogénétiques et des
principales données pharmacologiques des agonistes bêta-2-adrénergiques et des anticholinergiques est
proposée. Des nouveaux agonistes bêta-2-adrénergiques, de court délai d’action et de très longue durée
d’action, sont maintenant disponibles. Les effets secondaires déjà connus de ce type de traitement sont
potentiellement importants. Le respect strict de l’autorisation de mise sur le marché dans la broncho-
pneumonie chronique obstructive (BPCO) est indispensable, notamment lorsqu’ils sont associés à des
corticoïdes inhalés. La mesure de l’utilisation des bêta-agonistes de court délai d’action est un item indis-
pensable de l’appréciation du contrôle de l’asthme et doit donc continuer à être considéré comme un
baromètre de la maladie. Des hétérogénéités génétiques peuvent rendre compte d’efficacités différentes
et seront peut-être étudiées en routine à l’avenir. Les anticholinergiques de longue durée d’action ont
apporté un bénéfice dans la prise en charge de la BPCO. S’ils n’améliorent pas la survie dans la BPCO,
ils ont tout de même montré leur efficacité sur de nombreux critères reflétant l’histoire naturelle de la
maladie. Les associations bêta-2-agonistes et anticholinergiques ont fait leurs preuves dans la BPCO.
Les bronchodilatateurs ont un cadre de connaissance strict et un profil pharmacologique favorable et
évolutif ; cependant, leur utilisation à travers les derniers développements pharmaceutiques suggère une
bonne connaissance des cadres nosologiques et cliniques de l’asthme et de la BPCO.
© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Asthme ; BPCO ; Bronchodilatateurs ; Anticholinergiques ; Bêta-2-agonistes

Plan ou chroniques, bien que le rationnel soit beaucoup moins étoffé,

et donc corresponde très souvent à une utilisation hors autori-
■ Introduction et recommandations actuelles 1 sation de mise sur le marché (AMM). La première classe d’entre
eux, les agonistes des récepteurs bêta-adrénergiques, est connue
■ Bêta-2-agonistes sympathomimétiques 1 depuis la nuit des temps, et leurs propriétés ne cessent d’être mieux
Récepteur bêta-2-adrénergique 2 connues, ce qui permet de mettre au point des molécules de plus
Bêta-2-agonistes de courte durée d’action 2 en plus performantes. Leur large utilisation leur vaut également
Bêta-2-agonistes de longue durée d’action 3 d’être étroitement surveillés.
■ Anticholinergiques 4 Les anticholinergiques connaissent aujourd’hui leur essor,
Introduction 4 notamment dans la BPCO, mais aussi plus récemment dans
Fonction différentielle M2/M3 4 l’asthme, par un mécanisme d’action différent.
Effets cliniques 5
Association avec les bêta-2-agonistes 5
Trithérapie 5  Bêta-2-agonistes
■ Dispositifs d’inhalation 6
■ Conclusion 6
sympathomimétiques
Les agonistes des récepteurs bêta-2-adrénergiques (bêta2AR)
sont les bronchodilatateurs les plus efficaces actuellement dispo-
 Introduction nibles chez les patients asthmatiques.
Depuis plus de 3000 ans, ils sont utilisés par le biais de plantes
et recommandations actuelles ayant une activité adrénergique. Leur utilisation « rationnelle » a
commencé à la fin du XIXe siècle avec l’isolement de l’épinéphrine
Les bronchodilatateurs sont largement utilisés et représentent de glandes surrénales.
un coût majeur pour la société. Indiqués dans l’asthme et la Les découvertes récentes dans le domaine, que ce soit dans
bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), ils sont la connaissance du récepteur bêta2AR ou dans la mise au
également largement utilisés dans d’autres bronchopathies aiguës point de nouvelles molécules de très longue durée d’action, ont

EMC - Pneumologie 1
Volume 31 > n◦ 1 > janvier 2020
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-195X(19)89844-4
6-000-P-30  Bronchodilatateurs

Bêta-2-AR M2 M3

K+ Ca2+

Gs AC
Gi + + ATPase Gq PLC

ATP
CaM -Ca2+
PKC

AMPc MLCK
active  [Ca2+] IP3

PKA ou PKG P P

 [Ca2+]
Myosine + IP3R
+ Ca2+
ATPase
Actine
Relaxation Contraction RE
Figure 1. Activation des récepteurs bêta-2-adrénergique et muscariniques, schéma simplifié. Récepteur bêta2A, la liaison avec l’agoniste entraîne :
l’activation de l’adénylate cyclase et la synthèse d’adénosine monophosphate (AMP) cyclique, second messager qui active la protéine kinase A respon-
sable de la relaxation musculaire ; l’activation des canaux potassiques et l’hyperpolarisation membranaire provoquant la fermeture des canaux calciques ;
l’efflux du calcium hors du cytosol par activation des pompes calciques. Récepteur muscarinique M3 : la liaison avec l’agoniste active la voie PLC/IP3 respon-
sable d’un transport de calcium du réticulum endoplasmique vers le cytosol, de l’activation de la kinase de la chaîne légère de la myosine par le complexe
calmoduline-(Ca2+ )4 activé et la phosphorylation des chaînes légères des têtes de myosine ; grâce à leur activité ATPase, les ponts de myosine actifs glissent
le long de l’actine et développent une tension musculaire ; la voie PLC/DAG/PKC inhibe le récepteur bêta-2-adrénergique en le phosphorylant. Le récepteur
muscarinique M2 inhibe le récepteur bêta-2-adrénergique via sa protéine Gi. R : récepteur ; P : phosphorylé ; G : protéine G ; PKA : protéine kinase A ; CAM :
calmoduline ; Ca2+ : calcium ; MLCK : kinase de la chaîne légère de la myosine ; RE : réticulum endoplasmique ; CA2+ -ATPase : pompes calciques ; PLC :
phospholipase C ; IP3 : inositol triphosphate ; PKC : protéine kinase C.

permis d’améliorer la prise en charge de l’asthme et des BPCO,
mais aussi d’améliorer la compréhension des mécanismes physio-
pathologiques de ces affections.
Le clonage du bêta2AR a ouvert le champ à de nouveaux
domaines de recherche.
et à diminuer la sensibilité des fibres contractiles (la chaîne légère
de la myosine) au calcium en inhibant la forme active de la myo-
sine light chain kinase. Ceci conduit à une relaxation de la cellule
musculaire lisse et à une bronchodilatation qui est l’effet principal
recherché en pratique clinique (Fig. 1).

Récepteur bêta-2-adrénergique (Fig. 1) Bêta-2-agonistes de courte durée d’action

Le bêta2AR appartient à la superfamille des récepteurs de surface
à sept domaines transmembranaires couplés aux protéines G.
On ne retrouve dans le parenchyme pulmonaire, à ce jour, que
des récepteurs bêta 1 (bêta1AR) et des bêta2AR, dans un rapport
d’un pour trois environ.
On retrouve des bêta2AR sur quasiment toutes les cellules,
depuis la trachée jusqu’aux alvéoles. Leur nombre augmente avec
le nombre de divisions bronchiques. En autoradiographie, il est
étonnant de constater que la cible thérapeutique des bêta-2-
agonistes, le muscle lisse bronchique, ne soit pas la structure la
plus richement dotée de bêta2AR et que c’est sur la paroi alvéolaire
que l’on en retrouve le plus. Elle est suivie dans l’ordre décroissant
par l’endothélium vasculaire, le muscle lisse vasculaire, le muscle
lisse et l’épithélium bronchiques. Les cellules de l’inflammation
expriment aussi le bêta2AR.
Quant au bêta1AR, il est essentiellement retrouvé dans les
alvéoles et les glandes muqueuses. Au total, plus de 90 % des
bêtaAR sont alvéolaires et jouent un rôle dans l’élimination de
l’eau pulmonaire, ce qui explique bien l’effet préventif des bêta-
2-agonistes dans l’œdème aigu pulmonaire de haute altitude [1] ,
et même curatif dans les modèles in vitro d’œdème lésionnel,
bien que non encore démontré en pratique clinique [2] . Leur
abondance à cet endroit pourrait expliquer l’effet suggéré dans
certaines études des bêta-2-agonistes sur la résorption de l’eau pul-
monaire dans l’œdème lésionnel aigu du poumon et dans le mal
aigu des montagnes.
L’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) est au centre de
la réponse cellulaire, par son activation de protéines kinases, dont
l’activité phosphorylante contrôle cette réponse. Dans le cas de
la cellule musculaire lisse bronchique, l’AMPc induit l’activation
de la protéine kinase A qui tend essentiellement à inhiber la
mobilisation du pool calcique intracellulaire par différents méca-
nismes (inhibition de la libération de calcium intracellulaire,
réduction de l’entrée de calcium par les canaux membranaires)
Délai et durée d’action
Les bêta-2-agonistes de court délai d’action (B2CDA) agissent
par définition rapidement, presque instantanément. De l’ordre
de la minute, la bronchodilatation qu’ils induisent suggère une
liaison forte et rapide au récepteur. Ces traitements ont donc tout
leur intérêt dans la prise en charge des situations d’urgence, du
symptôme aigu, en particulier dans l’asthme.
Il y a un risque de confusion entre la rapidité d’action et la
durée d’action. Ainsi, le formotérol et l’indacatérol, qui ont des
durées d’action longues (respectivement 12 heures et 24 heures),
agissent aussi rapidement que le salbutamol et peuvent donc être
considérés comme des bronchodilatateurs de court délai d’action.
Molécules disponibles
La première molécule de courte durée d’action est le salbutamol.
Les évolutions possibles vers les énantiomères (lévalbutérol),
dont les propriétés biochimiques semblent supérieures, ne sont
cependant pas d’actualité en France.
Les autres molécules utilisées actuellement sont le fénotérol, la
terbutaline et l’adrénaline.
Indications
Ils sont prescrits en tant que traitements à la demande, que
ce soit dans l’asthme ou la BPCO. Plus précisément, il s’agit du
traitement de la crise (y compris dans l’asthme aigu grave). Ils ne
sont pas justifiés en prescription régulière, où ils ont largement
démontré leur infériorité en termes cliniques, fonctionnels et à
long terme en comparaison avec notamment des bêta-2-agonistes
de longue durée d’action (B2LDA ou LABA pour long acting Beta2
agonist) [3] .
Dans l’asthme, il faut se concentrer sur le contrôle de la mala-
die (qui est défini selon la Global Initiative for Asthma [GINA]
en deux volets : l’évaluation des symptômes liés à l’asthme, et

2 EMC - Pneumologie

Tableau 1.
Molécules disponibles.
Bêta-2-mimétiques Anticholinergiques
BDCA Salbutamol, Ventoline (SPI) 100 ␮g
® ®
Ipratropium, Atrovent (SPI)
3–6 h Terbutaline, Bricanyl® (PPI 20 ␮g
« Turbuhaler ») 500 ␮g
BDLA Salmétérol, Serevent® (SPI à 25 ␮g ; Aclidinium
12 h PPI « Diskus » 50 ␮g)
Formétérol, Foradil® (PPI)
12 ␮g/Formoair® (SPI) 12 ␮g
®
BDTLA Indacatérol, Onbrez (PPI Tiotropium, Spiriva® (brumisat
24 h « Breezhaler ») de 150 à 300 ␮g « Respimat » 2,5 ␮g, PPI 18 ␮g)
Olodatérol, Striverdi® (brumisat Glycopyrronium, Seebri® (PPI
« Respimat ») 2,5 ␮g « Breezhaler ») 44 ␮g
Uméclidinium, Incruse® (PPI
« Ellipta ») 62,5 ␮g
BDCA : bronchodilatateurs de courte action ; BDLA : bronchodilatateurs de longue action ; BDTLA : bronchodilatateurs de très longue action ; SPI : suspension pour
inhalation ; PPI : poudre pour inhalation ; CSI : corticostéroïde inhalé.
l’établissement du risque futur intégrant la fonction respiratoire
et la présence d’exacerbation récente entre autres), et la stratégie
ne comporte à aucun endroit l’utilisation d’un B2CDA en traite-
ment régulier. Mieux, une utilisation importante de B2CDA révèle
un manque de contrôle de la maladie, sorte de baromètre.
Dans la BPCO, ils sont proposés également à la demande
dès les stades précoces de la maladie. La présence fréquente de
comorbidités cardiovasculaires doit faire utiliser ces traitements
en respectant cette indication, bien que les dernières études soient
rassurantes quant au risque cardiaque lié à leur utilisation.
Effets secondaires
Ceux le plus fréquemment rapportés sont bénins et en général
diminuent avec le temps : tremblement des extrémités ; tachy-
cardie. Une épidémie de mortalité observée chez les asthmatiques
dans les années 1980 en Nouvelle Zélande a été a posteriori attri-
buée au traitement par fénotérol [4] . Depuis, les données d’études
de très large ampleur sont rassurantes, mais il faut indiscutable-
ment considérer qu’une surconsommation de B2CDA révèle d’une
part et avant toute chose un contrôle insuffisant de la pathologie
pour laquelle ils sont prescrits (et des ajustements thérapeutiques
sont donc indiqués) et, d’autre part, une augmentation du risque
d’effet secondaire et de tachyphylaxie, bien que peu évidente en
routine clinique. Ce phénomène aboutit à un phénomène de tolé-
rance de l’organisme vis-à-vis du médicament et, par conséquent,
décroît son efficacité au fur et à mesure des prises, nécessitant une
augmentation des doses. Le patient va progressivement augmen-
ter ses prises sans bénéfice thérapeutique, pouvant mener à des
situations dramatiques.
Dans l’asthme aigu grave où des posologies très élevées de
B2CDA peuvent être utilisées (y compris par voie intraveineuse
continue), des troubles métaboliques (hypokaliémie, hyperglycé-
mie, majoration d’une acidose lactique) sont à surveiller.
Bêta-2-agonistes de longue durée d’action
Les B2LDA ou LABA ont un effet persistant sur 12 heures
pour la première génération (salmétérol, formotérol) et même
sur 24 heures pour les ultra-LABA (indacatérol, vilantérol et
olodatérol). Cet effet est lié à des propriétés physicochimiques dif-
férentes. Le salmétérol ou l’indacatérol s’insèrent dans la bicouche
EMC - Pneumologie
Bronchodilatateurs  6-000-P-30
Associations fixes disponibles
Fenotérol/ipratropium, Bronchodual® (SPI) 50/20 ␮g
Association fixe avec un CSI :
Budésonide/Formotérol, Symbicort® (PPI) de 100/6 ␮g à
400/12 ␮g, Duoresp® (PPI « Spiromax ») de 160/4,5 ␮g à
320/9 ␮g
Fluticasone/Formotérol, Flutiform® (SPI) de 50 ␮g/5 ␮g à
150/5 ␮g
Béclométasone/Formotérol, Innovair® (SPI, PPI « Nexthaler »)
de 100/6 ␮g à 200/6 ␮g
Fluticasone/salmétérol, Sérétide® (SPI, PPI « Diskus ») de
50/25 ␮g à 500/50 ␮g
Double bronchodilatation :
Tiotropium/olodatérol, Spiolto® (brumisat) 2,5/2,5 ␮g
Glycopyrronium/indacatérol, Ultibro® (PPI « Breezhaler »)
43/85 ␮g
Uméclidinium/Vilantérol, Anoro® (PPI) 62,5/25 ␮g
Association fixe avec un CSI :
Fluticasone/vilantérol, Relvar Ellipta® (PPI) 100/25 ␮g
Trithérapies :
Vilantérol/Uméclidinium/Fluticasone, Trelegy Ellipta (PPI)
25/62,5/100 ␮g
Béclométhasone/formotrol/glycopyrronium, Trimbow® (SPI)
87/5/9 ␮g
lipidique. Ils diffusent latéralement jusqu’à se lier à la portion
hydrophobe du récepteur, empêchant leur dissociation et leur per-
mettant d’engendrer un effet prolongé indépendamment de leur
concentration. Le formotérol qui est moins lipophile est intégré
dans la membrane cellulaire sous forme de dépôt, puis relargué
progressivement afin d’activer le récepteur de façon prolongée et
dépendante de sa concentration.
Molécules disponibles (Tableau 1)
Le salmétérol et le formotérol sont les plus prescrits. Ils sont
essentiellement utilisés en pratique en association fixe avec un
corticostéroïde inhalé (CSI). Le formotérol étant à la fois de court
délai d’action peut être prescrit en tant que traitement de fond
et de la crise en association avec un CSI. Cette stratégie appelée
SMART est recommandée dans la prise en charge de l’asthme par la
GINA depuis 2017 à partir du stade persistant modéré de sévérité.
Elle a pour objectif, au-delà de simplifier le schéma thérapeutique
du patient, de réaliser un surdosage en anti-inflammatoires sté-
roïdiens dans la fenêtre précédant une exacerbation, lorsque le
patient a recours plus souvent au traitement aigu. Des études ont
montré son efficacité à retarder les exacerbations par rapport au
schéma classique et sa tolérance, mais cependant la qualité de vie
ne serait pas améliorée par cette stratégie [5] .
L’olodatérol, le vilantérol et l’indacatérol sont appelés broncho-
dilatateurs de très longue durée d’action puisqu’ils durent jusqu’à
24 heures. Ils existent sous forme seule et en association aux anti-
cholinergiques de longue durée d’action indiqués dans la BPCO.
Ils n’ont pas d’AMM dans l’asthme. L’abéditérol, le dernier né, est
attendu prochainement.
Effets secondaires
Ce sont les mêmes que ceux des B2CDA, mais en général moins
aigus et soutenus : céphalées ; tremblements ; tachycardie. Plus
rarement, des effets d’hypersensibilité sont apparus avec les pro-
duits actifs ou plus fréquemment leurs excipients. Hyperglycémie
et hypokaliémie sont des complications métaboliques très rares,
mais à surveiller potentiellement.
À la fin des années 2000, la Food and Drug Administration tirait
la sonnette d’alarme à cause de résultats de l’étude SMART mon-
trant un surrisque de mortalité lié à l’utilisation des B2LDA chez
les asthmatiques. Loin des recommandations actuelles, moins de
3
6-000-P-30  Bronchodilatateurs
50 % des patients inclus recevaient un CSI. Depuis, de nom-
breuses études rigoureuses ont démontré l’efficacité des B2LDA
en association avec les CSI pour réduire les exacerbations sans
risque d’évènement grave lié à l’asthme ajouté. Ils n’ont cepen-
dant aucune place été utilisés seuls en traitement de fond d’un
asthme, et sont même dangereux en masquant les symptômes
d’une exacerbation et en retardant sa prise en charge.
Parce que les patients BPCO sont reconnus comme plus à
risque de souffrir de maladies cardiovasculaires, le recours à un
traitement inotrope positif et proarythmique comme les LABA
peut potentiellement être dangereux. Cependant, plusieurs ana-
lyses post hoc d’études prospectives à grande échelle se sont
avérées rassurantes : dans l’étude TORCH chez des patients
BPCO sévères, l’association CSI/LABA réduirait significativement
l’incidence d’évènements cardiovasculaires à 96 semaines compa-
rativement aux autres groupes (placebo, LABA et CSI seuls). Plus
récemment, chez des patient BPCO à fort risque cardiovasculaire,
l’étude SUMMIT n’a pas montré d’augmentation du risque car-
diovasculaire sous ces traitements versus placebo, mais ne mettait
pas en évidence d’effet protecteur [6, 7] .
Associations avec des corticostéroïdes inhalés
Au total, depuis le milieu des années 1990, la stratégie optimale
semble reposer, lorsque l’asthme est insuffisamment contrôlé,
sur l’utilisation d’une association fixe de CSI et de B2LDA. Par
une amélioration de l’observance des CSI supposée, les progrès
réalisés en matière de dispositif et par une synergie biologique
anti-inflammatoire maintenant bien acquise, ce choix est sou-
ligné comme « préféré » en première intention par les grands
consortiums. Cette stratégie a montré sa supériorité par rapport à
l’augmentation de la posologie de CSI, en particulier sur le nombre
d’exacerbations.
Bien que dans l’asthme une réduction de la mortalité ait pu
être attribuée au traitement par CSI [8] , aucun traitement bron-
chodilatateur ni même en association avec un CSI n’a eu de tel
impact dans la BPCO. Du moins, dans cette maladie ces asso-
ciations améliorent la fonction respiratoire, la qualité de vie, et
réduisent le nombre d’exacerbations [3] . De plus, un potentiel sur-
risque d’infections respiratoires basses doit être pris en compte
chez ces patients.
Pharmacogénétique et modifications structurelles
des récepteurs bêta-2-adrénergiques
Données génétiques
L’étude du gène du bêta2AR a permis de mettre en évidence
l’existence de variations polymorphiques à l’échelle du nucléo-
tide, aboutissant par conséquent à des variations de la séquence
d’acides aminés au niveau protéique. Les polymorphismes le plus
fréquemment étudiés concernent les acides aminés 16 et 27 de
la région N-terminale du récepteur, et ont pour conséquence
une substitution de l’arginine par la glycine et de la glutamine
par le glutamate respectivement. Ces polymorphismes peuvent
s’associer les uns avec les autres et modifient le fonctionnement,
la régulation et l’expression du récepteur, et par conséquent sa
réponse aux catécholamines endogènes et aux traitements.
La fréquence des différents allèles n’est pas la même dans
toutes les populations. Les études cliniques dans l’asthme sont
parfois discordantes, mais la plupart font le lien entre le polymor-
phisme Arg16Arg et une dégradation de la fonction respiratoire
(mesurée sur le débit expiratoire de pointe matinal) ou une
perte de bronchoprotection (aux tests de bronchoprovocation)
sous traitement par bêta-2-mimétiques de courte ou longue
durée d’action régulier [9–11] , quand d’autres ne retrouvent pas
d’influence du polymorphisme sur la réponse thérapeutique [12–14] .
Les études chez l’adulte ne sont pas en faveur d’un lien entre
le polymorphisme du récepteur et le risque d’exacerbation sous
bronchodilatateurs de longue durée d’action, indépendamment
du traitement par CSI associé [15] . Taylor et al. montraient
cependant une majoration du nombre d’exacerbations sous bron-
chodilatateurs de courte durée d’action en prise régulière chez les
patients présentant le polymorphisme Arg16Arg [16] . Au contraire,
dans la population pédiatrique, plusieurs études s’accordent en
4 EMC - Pneumologie
retrouvant une augmentation du risque d’exacerbation d’asthme
sous LABA pour chaque copie de l’allèle arginine en position 16
présente, même sous CSI associé [17, 18] . Ce risque existait aussi
indépendamment du traitement, mais était significativement plus
important sous LABA.
Les travaux de Ortega et al. sur les variations rares du récepteur
chez des asthmatiques de différentes origines ethniques ont sou-
ligné une augmentation de la fréquence des hospitalisations pour
exacerbation d’asthme et un moindre contrôle des symptômes liés
à la présence de la mutation Ile164 uniquement chez les patients
blancs non hispaniques traités par LABA [19] . Cette mutation inté-
resse le quatrième domaine transmembranaire du récepteur et a
pour effet in vitro de diminuer l’affinité du récepteur à son ligand,
notamment une mauvaise liaison du salmétérol à son exosite a
été retrouvée, ainsi qu’un découplage de la protéine Gs et qu’une
diminution de la séquestration du récepteur.
Dans la BPCO, l’impact du polymorphisme de ce récepteur
est étudié depuis moins longtemps. Rabe et al. montraient un
bénéfice plus important sur la prévention des exacerbations
par formotérol chez les patients Arg16Arg comparativement aux
autres polymorphismes, alors que l’efficacité du tiotropium n’était
pas influencée [20] . Une autre étude rétrospective ne mettait pas
en évidence de lien entre le polymorphisme et la fonction respira-
toire, mais il existait une tendance non significative à la réduction
du nombre d’exacerbations sous formotérol en faveur du variant
Arg16Arg [21] .
Les études in vitro apprécient les différences de comportement
du récepteur exposé à son agonistes selon son polymorphisme.
De façon physiologique, l’exposition chronique du récepteur à
son agoniste entraîne une diminution du nombre de récepteurs
par augmentation de sa dégradation et diminution de sa trans-
cription à plus long terme (appelée downregulation), ainsi qu’un
dysfonctionnement du récepteur par un phénomène appelé
découplage (uncoupling) conséquence de sa phosphorylation ou
d’un changement pour une conformation inactive. Ces méca-
nismes aboutissent à une désensibilisation du récepteur à son
agoniste et à une diminution des effets cliniques appelée tolé-
rance ou tachyphylaxie. Koryakina et al. ont étudié in vitro le
lien entre haplotype et downregulation du récepteur exposé à
l’isoprotérénol [22] . Ils retrouvent une diminution du nombre de
récepteurs plus marquée lorsque l’arginine est exprimée en posi-
tion 16 par rapport aux autres haplotypes et une altération de la
réponse fonctionnelle AMPc. Une augmentation de la dégrada-
tion lysosomale du récepteur serait en cause.
De nombreuses questions restent sans réponses : Quelle place
doit prendre la pharmacogénétique dans la prise en charge en
routine des patients ? Doit-elle faire changer d’agoniste ou bien
de classe thérapeutique ?
 Anticholinergiques
Introduction
Longtemps dans l’ombre des bêta-2-agonistes, les anticholiner-
giques occupent désormais une place centrale dans la prise en
charge de la BPCO. Des études ont montré leur efficacité à pré-
venir les exacerbations, et à améliorer la fonction respiratoire
et la qualité de vie comparativement aux bêta-2-agonistes. Dans
l’asthme, le tiotropium est recommandé depuis 2016 par la GINA
comme traitement additionnel à partir des grades 4 et 5 de sévérité
(chez les patients traités par association CSI et bêta-2-mimétiques
insuffisamment contrôlés) [23] .
Fonction différentielle M2/M3 (Fig. 2)
L’innervation parasympathique est médiée au niveau pulmo-
naire par le nerf vague. Les récepteurs muscariniques appartien-
nent au groupe des récepteurs associés aux protéines G. Il en
existe trois principaux types pulmonaires, M1, M2 et M3. Les
M1 sont situés dans les ganglions parasympathiques, ils poten-
tialisent la transmission de l’influx nerveux. Les récepteurs M2
sont présents dans les synapses ganglionnaires et postganglion-
naires sur le versant présynaptique où leur activation génère un

Fibre nerveuse parasympatique
Inhibition
M2
AcCH
G M3 M2 Gi
PLC AC
Contraction
Figure 2. Fonction différentielle du récepteur M2 présynaptique qui
inhibe le relargage d’acétylcholine (AcCH). G : protéine G ; Gi : protéine G
inhibitrice ; PLC : phospholipase C ; AC : adénylate cyclase ; M2 et 3 :
récepteurs muscariniques 2 et 3.
rétrocontrôle négatif du tonus cholinergique par inhibition de
la sécrétion d’acéthylcholine, et sur les cellules musculaires lisses
bronchiques où ils sont responsables d’une inhibition de l’effet
bronchodilatateur des bêta-2-agonistes en bloquant l’adénylate
cyclase via une protéine Gi. Les récepteurs M3 sont situés sur les
cellules bronchiques et génèrent les effets systémiques comme
la contraction des cellules musculaires (bronchoconstriction) et
la sécrétion de mucus par les glandes à mucus (hypersécrétion
bronchique). Les récepteurs M2 sont majoritairement représentés
à l’état physiologique et il a été montré une diminution de leur
expression chez les patients asthmatiques.
Étant donné les fonctions opposées du récepteur M2 présynap-
tique par rapport à M1 et M3, on comprend que l’hypersélectivité
des molécules antagonistes pour les récepteurs M1 et M3 soit
recherchée en pratique clinique.
Les affinités du tiotropium et de l’ipratropium sont similaires
et très élevées. En revanche, les cinétiques de dissociation des
antagonistes sont différentes, beaucoup plus longues pour le tio-
tropium, uniquement pour les récepteurs M1 et M3. À l’inverse,
la dissociation auprès du récepteur M2 est beaucoup plus rapide
et c’est grâce à cette différence de cinétique que le tiotropium est
dit sélectif des récepteurs M1 et M3. Cette même sélectivité peut
se retrouver pour le bromure d’ipratropium, mais la courte durée
de dissociation « générale » de cette molécule limite beaucoup cet
effet.
Effets cliniques
Le bromure de tiotropium possède une durée d’action longue,
dépassant les 24 heures. In vitro, il inhibe les contractions
induites par stimulation vagale avec une demi-vie de neuf heures,
pour seulement une heure et 20 minutes pour le bromure
d’ipratropium. Sa demi-vie sérique excède les cinq heures. Après
inhalation unique in vivo, le taux plasmatique est obtenu en
moins de cinq minutes, avec une décroissance très rapide à des
taux très bas en moins d’une heure, puis une deuxième décrois-
sance dont la demi-vie est de l’ordre de 5 à 6 jours. Parmi ses
successeurs, l’uméclidinium détient le même profil pharmacolo-
gique, alors que le glycopyrronium et l’aclidinium bromide ont
un effet moins soutenu.
Dans la BPCO, le tiotropium, bien qu’il n’ait pu démontrer
sa capacité à freiner le déclin de la fonction respiratoire, ni à
EMC - Pneumologie
Bronchodilatateurs  6-000-P-30
réduire la mortalité au cours d’une étude majeure sur quatre
ans [24] , a cependant démontré son efficacité en matière de fonc-
tion respiratoire, de symptômes, de réduction des exacerbations,
de qualité de vie et d’optimisation de la réhabilitation respiratoire.
Par rapport aux LABA, il est significativement plus efficace pour
réduire les exacerbations [25] . Le bromide de glycopyrronium et
l’uméclidinium ont montré une efficacité clinique comparable.
L’aclidinium n’a pas obtenu d’AMM en France.
Les principaux effets secondaires rapportés avec ces médica-
ments restent modestes : sécheresse buccale, constipation. Les
glaucomes par fermeture de l’angle et les situations à risque de
rétention aiguë d’urine (hypertrophie prostatique notamment)
restent une mise en garde où l’utilisation doit être prudente.
Il a été mis en question le risque cardiovasculaire des anti-
cholinergiques. Le recul de l’étude UPLIFT et les méta-analyses
ont bien démontré qu’il n’y avait pas de majoration du risque
d’événements cardiovasculaires (infarctus du myocarde, insuf-
fisance cardiaque congestive), voire une réduction de ceux-ci,
permettant leur utilisation avec sérénité dans la BPCO.
Cependant, le risque cardiovasculaire des LABA et LAMA
doit être surveillé, et des conditions d’étude en vie réelle sont
souhaitées pour mesurer leurs risques liés à une utilisation poten-
tiellement inappropriée ou chez des patients non contrôlés sur le
plan cardiovasculaire. Une étude randomisée, en double aveugle
versus placebo concernant l’aclidinium bromide chez des patients
BPCO modérés à très sévères avec comorbidités cardiovasculaires
est en cours (ASCENT COPD).
Association avec les bêta-2-agonistes
L’association d’un LABA et d’un LAMA, appelée double bron-
chodilatation, semble logique en réunissant deux mécanismes
d’action différents et synergiques pour favoriser la relaxation
du muscle lisse bronchique. Plusieurs études ont montré son
bénéfice sur la fonction respiratoire et la dyspnée par rapport à
l’augmentation de dose de chaque bronchodilatateur seul dans la
BPCO. L’étude FLAME, qui compare la double bronchodilatation
à l’association CSI/LABA chez les patients BPCO ayant présenté au
moins une exacerbation au cours de l’année précédente, montre
sa supériorité à réduire le risque d’exacerbations, même chez
les patients présentant une hyperéosinophilie sanguine [26] . Par
conséquent, la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung
Disease (GOLD) [27] recommande en première intention la double
bronchodilatation pour les patients symptomatiques et à risque
d’exacerbation en échec d’un bronchodilatateur seul. L’indication
de l’association CSI/LABA dans la BPCO se limite à une alterna-
tive chez les patients présentant toujours des exacerbations sous
double bronchodilatation. Les recommandations françaises dif-
fèrent peu, en réservant l’association d’un CSI et d’un LABA aux
patients ayant des exacerbations sans dyspnée significative asso-
ciée, et en privilégiant une association de deux bronchodilatateurs
de longue durée d’action pour les patients qui ont une dyspnée
comme symptôme principal ou des exacerbations associées à une
dyspnée. L’étude IMPACT nous apprend que seulement une mino-
rité des patients sévères sont traités par double bronchodilatation
derrière la triple thérapie et l’association LABA–CSI. De plus, les
résultats en contradiction avec l’étude FLAME laissent le débat
ouvert entre double bronchodilatation et association LABA–CSI,
sous réserve d’un nombre de patients réversibles plus important
dans IMPACT.
Trithérapie
Très récemment, des associations fixes de LABA, LAMA et
CSI ont obtenu l’AMM dans le traitement de fond des patients
BPCO modérés à sévères en échec d’une bithérapie. La trithéra-
pie a été comparée dans plusieurs études chez des patients BPCO
sévères avec bénéfice retrouvé sur la fonction respiratoire et la
prévention des exacerbations modérées à sévères par rapport à
la double bronchodilatation ou à l’association LABA–CSI [28–30] .
La dernière en date, chez 10 355 patients, retrouve une dimi-
nution significative du taux d’exacerbations modérées à sévères
à 52 semaines (–15 % versus fluticasone furoate–vilantérol et
5
6-000-P-30  Bronchodilatateurs
Tableau 2.
Recommandations de la Global Initiative for Asthma (GINA) 2018.
Palier 1 Palier 2 Palier 3
Choix du traitement CSI à faible dose CSI/BAAP à faible dose
de contrôle préféré
Autre option de Envisager une dose LTRA CSI à dose
traitement de faible de CSI Théophylline à moyenne/élevée,
contrôle faible dose CSI/LTRA à faible dose
(ou + théophyline)
Traitement aigu BAAC à la demande BAAC à la demande ou CSI/formotérol à faible dose
CSI : corticostéroïde inhalé ; BAAP : bêta-2-agoniste à action prolongée ; LTRA : antagonistes des leucotriènes ; BAAC : bêta2-agonistes à action courte.
–25 % versus uméclidinium–vilanterol ; p < 0,001), une amélio-
ration significative de la fonction respiratoire et de la qualité de
vie, et une tendance à réduire la mortalité sous fluticasone furoate
100 ␮g, uméclidinium 62,5 ␮g et vilantérol 25 ␮g en association
fixe [31] . Dans l’asthme sévère non contrôlé par association de
fortes doses de CSI avec un LABA, un LAMA peut être ajouté et
constitue une alternative aux thérapies ciblées.
 Dispositifs d’inhalation
Les bronchodilatateurs et leurs associations fixes sont dispo-
nibles sous différentes formes de dispositifs d’inhalation qui sont,
du plus ancien au plus récent, les aérosols doseurs ou sprays,
les inhalateurs de poudre sèche et les inhalateurs de brumisat.
La technologie soft mist inhaler par délivrance lente et prolongée
du principe actif sous forme de brumisat permet d’atteindre plus
efficacement les voies aériennes distales.
Le choix du dispositif doit être personnalisé à la fois en fonc-
tion des capacités du patient (coordination main–bouche et débit
inspiratoire suffisant indispensables pour les aérosols doseurs et
les poudres sèches respectivement) et du coût du traitement, dans
l’objectif de combiner un dépôt pulmonaire optimal et l’adhésion
au traitement. Néanmoins, le prescripteur doit s’assurer de la cor-
recte utilisation de ces dispositifs à chaque consultation.
De nouveaux dispositifs connectés sont à l’étude, notamment
pour rechercher un bénéfice sur l’observance.
 Conclusion
La gamme de bronchodilatateurs ne cesse de s’élargir et de pro-
gresser. Une utilisation rationnelle dans le cadre du bon usage
du médicament en respectant en particulier les indications et
les algorithmes de prise en charge propres à chaque patholo-
gie en garantit la sécurité clinique à long terme. Un dialogue
constructif et cohérent avec les coprescriptions de bêtablo-
quants doit impérativement s’établir autour de chaque situation
clinique.
Les recommandations actuelles, aussi bien dans l’asthme que
dans la BPCO (Tableau 2), tiennent compte des données présen-
tées ici et prônent un usage raisonné de ces médicaments très
largement répandus.
Déclaration de liens d’intérêts : le Pr Bourdin et le Pr Chanez déclarent avoir
des liens d’intérêt sans rapport avec le présent article :
• être investigateur pour des études menées par GSK, Astra zeneca, Novartis,
Boeringher Ingelheim, Chiesi, BTG, PneumRX, MSD, Roche, Teva, Actelion ;
• avoir reçu des dédommagements à titre personnel pour des conférences, par-
ticipation à des boards, missions d’expertise et participation à des congrès
auprès de GSK, Astra zeneca, Novartis, Boeringher Ingelheim, Chiesi, MSD,
Roche, Teva, Actelion.
R. Jean et A. Jossien déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec
cet article.
A.-S. Gamez et I. Vachier n’ont pas transmis de déclaration de liens d’intérêt
en relation avec cet article.
6 EMC - Pneumologie
Palier 4 Palier 5
CSI/BAAP à dose Adresser au spécialiste pour
moyenne/élevée un traitement d’appoint :
tiotropium, omalizumab,
mépolizumab
Addition de tiotropium, Ajouter une faible dose de
CSI/LTRA à dose corticostéroïdes oraux
moyenne/élevée
(ou + théophyline)
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A. Jossien.
Service des maladies respiratoires, Hôpital Arnaud-de-Villeneuve, CHU de Montpellier, 371, avenue du Doyen-Gaston-Giraud, 34295 Montpellier cedex 5,
France.
Inserm U1046, Université Montpellier 1 et 2, 34000 Montpellier, France.
R. Jean.
Service des maladies respiratoires, Hôpital Arnaud-de-Villeneuve, CHU de Montpellier, 371, avenue du Doyen-Gaston-Giraud, 34295 Montpellier cedex 5,
France.
A.-S. Gamez.
I. Vachier.
Inserm U1046, Université Montpellier 1 et 2, 34000 Montpellier, France.
P. Chanez, Professeur.
Département des maladies respiratoires, Hôpital nord, AP–HM, chemin des Bourrely, 13915 Marseille cedex 20, France.
Laboratoire d’immunologie Inserm CNRS U 600, UMR6212, Université de la Méditerranée, 13000 Marseille, France.
A. Bourdin, Professeur (a-bourdin@chu-montpellier.fr).
Service des maladies respiratoires, Hôpital Arnaud-de-Villeneuve, CHU de Montpellier, 371, avenue du Doyen-Gaston-Giraud, 34295 Montpellier cedex 5,
France.
Inserm U1046, Université Montpellier 1 et 2, 34000 Montpellier, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Jossien A, Jean R, Gamez AS, Vachier I, Chanez P, Bourdin A. Bronchodilatateurs. EMC - Pneumologie
2020;31(1):1-7 [Article 6-000-P-30].

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EMC - Pneumologie 7
  6-031-A-25

Mucoviscidose : du gène à la thérapie.

Une maladie modèle pour la médecine
de précision
C. Férec, V. Scotet

Résumé : À l’heure de la médecine personnalisée, la prise en charge de la mucoviscidose est un exemple

remarquable des progrès réalisés depuis 30 ans dans le domaine de la génétique et du traitement des
maladies génétiques. Le gène cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) responsable
de la maladie est aujourd’hui bien connu, avec plus de 2000 mutations qui ont été rapportées dans la
littérature, permettant de proposer des diagnostics moléculaires précis. Selon l’impact de ces mutations
sur la fonction de la protéine CFTR, il a été possible de les classer selon leur plus ou moins grande
sévérité et d’établir des corrélations génotype/phénotype. Le diagnostic de la maladie est posé aujourd’hui
précocement en période néonatale et les données du conseil génétique pour les couples à risque sont bien
codifiées, avec un diagnostic anténatal qui peut être proposé dès 11 semaines d’aménorrhée pour les
couples à risque de 25 % de récurrence. Des thérapies ciblées, mutation spécifique, ont vu le jour depuis
dix ans et rapidement ces nouvelles molécules ont pu bénéficier d’autorisation de mise sur le marché,
ouvrant pour les patients de grands espoirs pour le traitement spécifique de la mucoviscidose.
© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Mucoviscidose ; Gène CFTR ; Mutations ; Corrélations génotype/phénotype ; Conseil génétique ;

Thérapies spécifiques

Plan  Introduction
■ Introduction 1 Après avoir été pendant de nombreuses années considérée
■ Données cliniques 2
comme la plus grave des maladies génétiques de l’enfant, la
Maladie pulmonaire 2
mucoviscidose est progressivement devenue une maladie de
Maladie digestive 2
l’adulte [1–3] . En France, 6900 patients sont atteints de mucovisci-
Diagnostic de la mucoviscidose 2
dose et plus de 50 % d’entre eux ont plus de 18 ans [4] . La maladie
est prise en charge d’abord par des pédiatres puis par des pneu-
■ Nouvelles données épidémiologiques 2 mologues au sein des Centres de ressources et de compétences de
Incidence de la mucoviscidose 2 la mucoviscidose (CRCM). La mucoviscidose ou fibrose kystique
Survie des patients atteints de mucoviscidose 3 du pancréas de nos collègues canadiens a été décrite pour la pre-
■ La découverte du gène 4 mière fois en 1936 par Guido Fanconi [5] en Europe et en 1938 par
■ Le gène et ses mutations 4 Dorothy Andersen [6] aux États-Unis. Cette bronchopathie chro-
■
nique obstructive évolue inéluctablement vers une insuffisance
Relations génotype/phénotype 5
respiratoire terminale en quelques décennies. À côté de l’atteinte
■ Pathologies associées à des dysfonctionnements pulmonaire, le tableau clinique est marqué par une insuffisance
de la protéine CFTR 5 pancréatique exocrine présente chez 85 % des patients et, chez
■ Applications diagnostiques issues de la découverte du gène 5 les hommes, par une stérilité par absence de canaux déférents [1] .
Dépistage néonatal 5 Cette maladie génétique de transmission autosomique récessive
Apport de la connaissance du gène dans la prise en charge est fréquente dans les populations européennes et chez nos des-
du conseil génétique 5 cendants aux États-Unis, au Canada et en Australie [7] . En France, la
Prise en charge des pathologies associées : CFTR-RD 6 mucoviscidose affecte aujourd’hui une naissance sur 5000 [8, 9] et il
■ Espoirs thérapeutiques 6 y a deux millions de porteurs asymptomatiques, ce qui correspond
Traitement 6 à un sujet porteur sain sur 35 dans notre population.
Nouvelles thérapies 6 Le gène responsable de la maladie, le gène cystic fibrosis trans-
■ Conclusion 7 membrane conductance regulator (CFTR), a été cloné en 1989 [10–12] ;
sa découverte est une date à marquer d’une pierre blanche dans

EMC - Pneumologie 1
Volume 31 > n◦ 1 > janvier 2020
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-195X(19)89874-2
6-031-A-25  Mucoviscidose : du gène à la thérapie. Une maladie modèle pour la médecine de précision
l’histoire de la maladie. La connaissance du gène a ouvert de
nouvelles applications diagnostiques, de nouveaux champs de
recherche et de nouvelles opportunités de traitements spécifiques
de la maladie. Trente ans après la découverte du gène CFTR, c’est
l’occasion de faire le point sur les connaissances accumulées au
cours de ces trois décennies sur le gène responsable, sur la physio-
pathologie de la maladie et sur les perspectives d’avenir en termes
de conseil génétique et de nouvelles thérapies.
 Données cliniques
Les signes cliniques dépendent de l’âge du patient, ainsi chez
le nouveau-né, le diagnostic est évoqué devant un iléus méconial
ou devant des symptômes gastro-intestinaux témoignant d’une
malabsorption digestive. Un peu plus tard, vers 2 mois de vie pour
de nombreux patients, des symptômes respiratoires, en particu-
lier une toux chronique, peuvent être les premiers signes d’entrée
dans la maladie.
En fait, la mucoviscidose est généralement impossible à diag-
nostiquer en routine dans la petite enfance et c’est ce qui a motivé
la mise en place du dépistage néonatal qui permet de diminuer les
retards au diagnostic. Les données du Registre français de mucovis-
cidose montrent que, dans notre pays, l’âge moyen au diagnostic
est aujourd’hui de 4,5 ans et l’âge médian de 2 mois.
Maladie pulmonaire
La maladie pulmonaire se met en place chez tous les patients et
en général détermine le degré de morbidité et de longévité des
patients. La déshydratation du fluide qui tapisse les voies res-
piratoires, dont la composition et le pH changent, entraîne la
formation de sécrétions visqueuses et une susceptibilité accrue aux
infections.
Le diagnostic de mucoviscidose doit être évoqué devant tout
patient présentant une infection respiratoire chronique, des bron-
chites à répétition, une bronchiectasie, une pneumonie, un
asthme réfractaire. Même si les poumons sont normaux à la nais-
sance, l’infection et l’inflammation apparaissent dans l’enfance.
Une complication fréquente de la maladie pulmonaire est
l’exacerbation respiratoire caractérisée par une augmentation
de la toux, une modification de la couleur des crachats et de
leur volume, une difficulté respiratoire, une augmentation de la
fatigue, une diminution de l’appétit et une diminution de 10 %
de la fonction respiratoire.
Le traitement implique l’utilisation d’antibiotiques soit par voie
orale, soit par voie inhalée ou parentérale en fonction de la symp-
tomatologie. Le choix de l’antibiothérapie est déterminé par les
résultats de la culture microbienne et de la sensibilité aux antibio-
tiques.
L’hémoptysie est une complication fréquente qui apparaît le
plus souvent chez les patients plus âgés.
Maladie digestive
Entre 10 et 15 % des enfants atteints présentent un iléus méco-
nial mais seule une faible proportion d’entre eux est détectée en
situation prénatale devant la découverte d’un intestin hyperécho-
gène.
Des enfants atteints de mucoviscidose peuvent présenter une
jaunisse témoignant d’une stase biliaire. Le tableau peut être
compliqué d’une hépatomégalie pouvant évoluer vers une cir-
rhose avec hypertension portale, hypersplénisme et des varices
œsophagiennes.
La majorité des patients souffre d’une insuffisance pancréa-
tique exocrine. L’épaississement des sécrétions à l’intérieur des
canaux pancréatiques et l’obstruction des canaux pancréatiques
conduisent à un blocage des lipases et des amylases ainsi que des
bicarbonates, ce qui entraîne une malabsorption des graisses et
des protéines s’accompagnant d’une stéatorrhée, d’une hypoal-
buminurie et d’un retard de croissance.
2 EMC - Pneumologie
Tableau 1.
Critères diagnostiques de la mucoviscidose (d’après [3] ).
Présence d’un ou plusieurs signes cliniques caractéristiques
Ou histoire familiale de mucoviscidose
Ou test de dépistage néonatal positif
Et
Test de la sueur ≥ 30 mEq/l
Ou présence de deux mutations causales
Ou différence de potentiel transépithélial nasal anormale
La mesure de l’élastase fécale est utile pour documenter
l’insuffisance pancréatique et prescrire des enzymes de substitu-
tion aux sécrétions du pancréas exocrine.
Diagnostic de la mucoviscidose
Pendant de nombreuses années, le diagnostic de mucoviscidose
était porté devant la survenue de signes cliniques respiratoires ou
digestifs et confirmé par le test de la sueur.
Aujourd’hui, le dépistage néonatal a été largement mis en place
en Europe, en Amérique et en Australie. Les critères de diagnostic
de la mucoviscidose ont été revisités en 2008 [13] et sont présentés
dans le Tableau 1.
Le test de la sueur, découvert par Di Sant’Agnese [14] , a été et reste
un marqueur biologique clé du diagnostic de mucoviscidose. Le
test nécessite un recueil de sueur après une stimulation à la pilo-
carpine. Le test doit être réalisé méticuleusement par des équipes
spécialisées si l’on veut éviter les faux positifs et les faux négatifs.
La très grande majorité des patients a un test qui se situe entre 60
et 100 mEq/l mais quelques patients présentent un test dont les
valeurs sont entre 30 et 59 mEq/l.
L’insuffisance pancréatique externe peut être mesurée par le
dosage de l’élastase fécale et une valeur inférieure à 100 mg/g de
selles témoigne d’une insuffisance pancréatique externe.
La mesure de la différence de potentiel transépithélial nasal peut
aider à mettre en évidence une fonction de CFTR anormale et
peut aider à poser un diagnostic de mucoviscidose lorsque la cli-
nique n’est pas franchement parlante, lorsque le test de la sueur
a une valeur intermédiaire ou bien encore lorsque les données
génétiques sont incomplètes.
 Nouvelles données
épidémiologiques
L’épidémiologie de la mucoviscidose a connu des changements
importants au cours des dernières décennies, tant au niveau de
l’incidence qui a diminué, que de l’espérance de vie des patients
qui s’est considérablement améliorée grâce aux progrès accomplis
dans la prise en charge. Les registres nationaux de mucovisci-
dose sont des outils précieux pour connaître et suivre l’évolution
des caractéristiques démographiques et cliniques de la population
atteinte de mucoviscidose.
Incidence de la mucoviscidose
Après avoir été pendant longtemps estimée à 1/2500 naissances
dans les populations d’origine européenne [1] , l’incidence de la
mucoviscidose a été revue à la baisse [7] . Elle est désormais évaluée à
1/5000 naissances dans notre pays [8] , ce qui correspond à un taux
de porteurs sains de 1/35. C’est la mise en place des programmes
de dépistage néonatal systématique de la mucoviscidose à travers
le monde qui a permis de mieux appréhender l’incidence de cette
maladie. Un tel programme existe en France depuis 2002 [9, 15] et a
révélé que l’incidence était actuellement deux fois plus faible que
les estimations faites antérieurement. L’incidence de la mucovis-
cidose varie toutefois selon les régions françaises et oscille entre
1/3000 en Bretagne et 1/7000 en Île-de-France (Fig. 1). Elle varie
également selon les populations à travers le monde ; elle est
ainsi beaucoup plus rare dans les populations d’origine africaine
(1/17 000) ou asiatique (1/32 000) [16] . La baisse observée dans
l’incidence résulte de la combinaison de nombreux facteurs. Elle
 Mucoviscidose : du gène à la thérapie. Une maladie modèle pour la médecine de précision  6-031-A-25

Nord-
Pas-de-
Calais
1/4068

Picardie
1/4489

Normandie
1/4161 Lorraine
Île-de-France 1/3848
1/7133 Champagne- Alsace
Bretagne Ardenne 1/3757
1/3120 1/4941

Pays de la Loire Centre Franche-

1/5417 1/5017 Bourgogne Comté
1/4936 1/4331

Poitou-
Charentes
1/5641
Limousin
1/4381 Auvergne Rhône-Alpes
1/4438 1/4218

Aquitaine
1/6700
Languedoc- Provence-
Midi-Pyrénées Roussillon Alpes-Côte d’Azur
1/3000 – 1/4000 1/6261 1/5658 + Corse
1/4000 – 1/5000 1/5634

1/5000 – 1/6000
< 1/6000

Figure 1. Incidence cumulée de la mucoviscidose en France sur la période 2002-2016 (d’après le rapport 2016 de l’Association française pour le dépistage
et la prévention des handicaps de l’enfant [8] ).

découle de changements démographiques (comme des brassages
de populations plus importants, une consanguinité plus faible,
la diminution du nombre d’enfants par famille, etc.), mais éga-
lement de l’introduction de politiques de santé publique qui ont
permis de faire de la prévention dans les familles (comme le diag-
nostic prénatal, la détection de signes d’appel échographiques
évocateurs de mucoviscidose durant la grossesse, le dépistage des
porteurs sains dans les familles, etc.) [17, 18] .
Survie des patients atteints de mucoviscidose
Un autre changement majeur qu’a connu la population atteinte
de mucoviscidose est l’amélioration très significative de son espé-
rance de vie. Un des témoins les plus marquants de cette évolution
est l’augmentation de la proportion de patients adultes, qui
dépasse actuellement 50 % dans la plupart des pays, et même
60 % au Canada [4, 19, 20] . Une étude menée récemment par le
Registre européen de mucoviscidose impliquant 16 pays a prédit
que le nombre de patients adultes vivant avec la mucoviscidose en
Europe devrait encore augmenter (de 75 % entre 2010 et 2025) [21] .
Considérée initialement comme une maladie exclusivement
pédiatrique, la mucoviscidose est donc progressivement devenue
une maladie de l’adulte, avec de nouvelles pathologies associées à
prendre en charge. Un nombre croissant d’études a d’ailleurs été
consacré ces dernières années aux patients ayant atteint l’âge de
40 ans [22, 23] .
Dans les années 1960, les enfants atteints de mucoviscidose
survivaient rarement au-delà de l’âge de 5 ans. De nos jours, les
données des registres montrent que la médiane de survie prédite
(âge jusqu’auquel 50 % des patients naissant actuellement devrait
survivre si les conditions de mortalité restent similaires) est esti-
mée à 46,2 ans aux États-Unis [24] et à 52,3 ans au Canada [20] . Cet
indicateur a augmenté de plus de 15 années en l’espace de 30 ans
aux États-Unis [24] .
Les patients souhaiteraient connaître avec précision leur espé-
rance de vie, mais la réponse à cette question n’est pas simple
car cela dépend de plusieurs facteurs. Au-delà du facteur pro-
nostique majeur qu’est la fonction pulmonaire, d’autres facteurs
ont été associés à la survie comme le génotype CFTR, le
statut socio-économique, l’état nutritionnel, le statut pancréa-
tique, la présence d’un diabète, les colonisations bactériennes,
etc. [25] . Une équipe française a récemment proposé un score
pronostique permettant de prédire le risque de décès ou de
transplantation pulmonaire dans les trois ans chez les patients
adultes [26] .
Les progrès constatés dans la survie des patients sont liés à de
nombreux facteurs : l’organisation des filières de soin avec une
prise en charge des patients par des équipes pluridisciplinaires
dans des centres spécialisés, un meilleur contrôle de l’infection
bronchique avec le développement de thérapies anti-infectieuses,
la supplémentation nutritionnelle avec des extraits pancréatiques,
le diagnostic plus précoce via le dépistage néonatal, la lutte

EMC - Pneumologie 3
6-031-A-25  Mucoviscidose : du gène à la thérapie. Une maladie modèle pour la médecine de précision

contre Pseudomonas aeruginosa, la transplantation pulmonaire,

etc. [25] . L’arrivée des nouveaux traitements pharmacologiques
devrait encore améliorer la survie des patients dans les années
à venir.

 La découverte du gène
Jusqu’à la fin des années 1980, le diagnostic de mucoviscidose
était uniquement un diagnostic clinique porté souvent vers l’âge
de 3 à 5 ans et reposant sur des signes d’appel de bronchopa-
thie, d’insuffisance pancréatique et de cassure de la courbe de
croissance. Le diagnostic clinique était conforté par le test de
la sueur, test biologique sensible et spécifique proposé par Di
Sant’Agnese [14] , qui découvrit en 1953 que la sueur de ces enfants
était anormale et riche en sel. Une mesure du chlorure sudoral
supérieure à 60 mEq/l conforte avec une quasi-certitude le diag-
nostic de mucoviscidose.
Les années 1980, marquées par le développement des tech-
niques de l’acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant,
permirent aux équipes de chercheurs de se lancer dans
l’identification des gènes responsables de maladies mendéliennes.
La course au clonage du gène responsable de la mucoviscidose
était alors lancée. La protéine anormale dans cette maladie était
inconnue et il fallut d’abord localiser le gène sur le chromosome
7 [27] , ce qui fut fait en 1985, puis mettre en place une stratégie de
clonage positionnel qui aboutit en 1989 à la publication du gène
responsable, appelé le gène CFTR, codant une protéine transmem-
branaire de la famille des protéines adénosine triphosphate (ATP)
binding cassette (ABC) [10–12] .

 Le gène et ses mutations

Le gène CFTR est d’assez grande taille, constitué de 27
exons, codant une protéine transmembranaire qui participe aux
transports des électrolytes, en particulier des ions chlorures
et bicarbonates au travers des membranes épithéliales [28] . La
mutation la plus fréquente du gène, initialement appelée la muta-
tion F508del, est aujourd’hui dénommée, selon la nomenclature
internationale de la Human Genome Variation Society [29] , c.1521-
1523delCTT ou p.Phe508del. Il s’agit d’une délétion de trois bases
respectant le cadre de lecture qui conduit à la perte de la phény-
lalanine en position 508 de la protéine. Cette mutation est très
fréquente dans les populations européennes où elle rend compte
de 70 % des mutations du gène [30] . Des travaux récents ont permis
de montrer que cette mutation serait apparue en Europe au cours
de l’âge de bronze [31] .
Le gène CFTR code une protéine transmembranaire de la famille
des protéines ABC, présente surtout au niveau des épithéliums
respiratoires et digestifs et régulée par l’ATP [32, 33] . Nous avons
aujourd’hui, grâce en particulier aux travaux d’Isabelle Callebaut
et Pierre Lehn, une vue très précise de l’organisation moléculaire
de la protéine CFTR (Fig. 2) [34–36] .
Le spectre des mutations du gène CFTR est très particulier
et original [30, 37] , avec cette mutation p.Phe508del très fré-
quente et qui a dû conférer un avantage sélectif aux porteurs au
cours de l’évolution [38] . À côté de cela, seul un petit nombre
de mutations dépasse le seuil de 1 % : p.Gly542* (G542X),
p.Gly551Asp (G551D), p.Trp1282* (W1282X) et p.Asn1303Lys
(N1303K). L’immense majorité des 2000 mutations identifiées
depuis 30 ans par le Consortium international des mutations du
gène représente des événements rares ou privés. Parmi ceux-ci,
un certain nombre sont des variations neutres encore appelées
polymorphismes.
Les mutations CFTR ont pu être réparties en six classes selon
leur impact sur la fonction de la protéine. Cet impact est très
variable selon le type de mutations au niveau du gène et selon
la localisation de l’anomalie au niveau de la protéine [39, 40] .
La classe 1 regroupe des mutations qui conduisent à une absence
de production de protéine CFTR à la membrane cellulaire. Cette
classe 1 comporte les mutations qui rompent le cadre de lecture
comme par exemple la mutation p.Phe316LeufsX12 (1078delT),
Figure 2. Modélisation de la protéine cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator (CFTR) en situation canal ouvert (d’après [34] ) (avec
l’aimable autorisation d’Isabelle Callebaut).
“ Mise au point
Types de mutations dans les gènes eucaryotes
• Mutation faux-sens : mutation d’un nucléotide qui
entraîne le changement d’un acide aminé par un autre
acide aminé.
• Mutation non-sens ou codon stop : variation nucléo-
tidique entraînant l’apparition d’un codon stop (codon
UAA, UAG, UGA) agissant comme des signaux de termi-
naison de la traduction.
• Mutation d’épissage : mutation ponctuelle touchant un
site consensus d’épissage en début et fin d’intron (GT et
AG). Ces mutations conduisent à un saut d’exon ou à une
inclusion de séquence intronique.
• Grand réarrangement : délétion ou duplication de taille
variable dans le gène CFTR.
• Polymorphisme : variation nucléotidique entraînant un
changement d’acide aminé sans impact sur la fonction de
la protéine.
des mutations d’épissage comme la c.1585-1G/A (1717-1G>A), des
mutations non-sens comme la p.Gly542*, et des grandes délétions
qui emportent tout ou partie du gène [41–43] .
Les mutations de classe 2 conduisent à des anomalies de replie-
ment de la protéine et cette protéine mal repliée va être prise en
charge par les chaperonnes et dégradée. La mutation p.Phe508del

4 EMC - Pneumologie
 Mucoviscidose : du gène à la thérapie. Une maladie modèle pour la médecine de précision  6-031-A-25
est un des exemples les plus marquants de ces mutations de classe
2 qui affectent le trafic intracellulaire normal de la protéine.
Les mutations de classe 3 impactent la régulation de la protéine
CFTR. Il s’agit le plus souvent de mutations faux-sens situées au
niveau des nucleotide binding fold (NBF) qui sont les sites de liaison
à l’ATP permettant l’ouverture du canal chlorure. La mutation
p.Gly551Asp est l’exemple le plus représentatif des mutations de
classe 3.
Les mutations de classe 4 sont des mutations faux-sens sou-
vent localisées dans les régions transmembranaires de la protéine
et qui modifient la conductance du canal CFTR. On note à titre
d’exemple la mutation p.Arg334Trp (R334W).
Les mutations de classe 5 sont des mutations qui vont affecter la
transcription du gène ; elles vont modifier la quantité de protéine
CFTR exprimée à la membrane de la cellule épithéliale. Ce sont
soit des mutations faux-sens, soit des mutations conduisant à un
épissage alternatif comme par exemple la mutation intronique
c.3717+12191C>T (3849+10kbC>T).
Les mutations de classe 6, plus rares, sont situées à l’extrémité
de la protéine et elles impactent sa stabilité.
Cette classification théorique doit cependant être modulée car
certaines mutations peuvent appartenir à plusieurs classes. C’est
le cas notamment de la mutation p.Phe508del.
La recherche des mutations du gène CFTR a été longue et
laborieuse. Elle a bénéficié d’un travail collaboratif international
remarquable réalisé au sein du Consortium international d’étude
des mutations du gène [30] . Cette analyse est aujourd’hui bien codi-
fiée. En première intention, une recherche des 30 ou 50 mutations
les plus fréquentes du gène dans la population considérée per-
met d’identifier 85 % des anomalies du gène. Si l’une des deux
mutations n’est pas identifiée, une analyse complète du gène
par un séquençage dit « de nouvelle génération » (NGS) permet
d’identifier 99 % des mutations du gène CFTR et de mettre en
évidence éventuellement une mutation nouvelle.
Il faut toutefois noter qu’il est difficile de conclure sur le carac-
tère pathogène de certains variants rares. Dans ce cas, les tests
fonctionnels d’étude de la protéine CFTR prennent toute leur
importance.
 Relations génotype/phénotype
La variabilité de l’expression clinique de la mucoviscidose
était une donnée connue avant la découverte du gène mais
l’identification des mutations a permis d’étudier les relations
entre le génotype et les traits phénotypiques présents chez les
malades [44–46] . Ainsi, 15 % des patients présentent une fonction
pancréatique exocrine conservée (une suffisance pancréatique) et
ce trait particulier est lié à la présence d’une ou de deux mutations
de classe 4 ou 5. A contrario, les malades porteurs de la mutation
p.Phe508del à l’état homozygote ont le plus souvent, dès les pre-
miers mois de vie, un pancréas exocrine non fonctionnel et sont
donc insuffisants pancréatiques. Ainsi, dès les années 1990, il a
été montré que la suffisance pancréatique était génétiquement
déterminée [44] .
Aujourd’hui, fort d’une connaissance approfondie des anoma-
lies moléculaires du gène et du partage des connaissances au
niveau international, on peut classer les mutations en mutations
dites « sévères » (ce sont les mutations de classes 1, 2 et 3) et les
mutations moins sévères (de classes 4, 5 et 6) [46] . Les premières
sont associées, lorsqu’elles sont présentes à l’état homozygote
chez un patient, à une insuffisance pancréatique externe et à
une atteinte pulmonaire marquée par une colonisation précoce
par Pseudomonas aeruginosa caractérisant la forme classique de la
maladie. À l’inverse, l’association chez un patient d’une mutation
qualifiée de « peu sévère », voire l’association de deux mutations
peu sévères, se traduit par une forme d’expression clinique plus
modérée, en général une suffisance pancréatique et une atteinte
pulmonaire moins sévère conduisant à une médiane de survie pré-
dite pour ces patients de 60 ans (versus 40 ans pour les formes
sévères).
Ces données sont établies à partir de larges cohortes de patients ;
si elles sont parfaitement justifiées statistiquement, elles sont à
EMC - Pneumologie
considérer prudemment à l’échelle individuelle. Il faut garder en
mémoire qu’il peut y avoir de larges variations individuelles chez
des patients porteurs du même génotype.
 Pathologies associées
à des dysfonctionnements
de la protéine CFTR
Il existe une très grande variabilité allélique au sein du gène
CFTR puisque aujourd’hui, plus de 2000 variations ont été rap-
portées. L’une des découvertes inattendues de l’identification du
gène a été la mise en évidence de phénotypes particuliers associés
à un dysfonctionnement de la protéine CFTR. Ainsi la stérilité
masculine par absence de canaux déférents chez l’homme, qui est
la plus fréquente des formes de stérilité masculine, a été associée
à des génotypes particuliers du gène CFTR, associant en général
une mutation causale (le plus souvent la mutation p.Phe508del
et une variation à effet modéré comme la variation p.Arg117His
[R117H] par exemple ou le variant 5 T de l’intron 8) [47–50] .
Ces dysfonctionnements de la protéine CFTR sont retrouvés
également associés à certaines pathologies comme la dilatation
des bronches de l’adulte, la pancréatite chronique, la polypose
nasale ou encore la cholangite sclérosante primitive [51–53] .
On regroupe aujourd’hui ces pathologies sous le terme de CFTR-
related disorder (RD). Ce sont des pathologies du gène CFTR qui
ne remplissent pas les critères de diagnostic de mucoviscidose,
mais qui sont dues à un discret dysfonctionnement de la protéine
CFTR [54] .
Ces nouvelles entités cliniques illustrent les relations et les
allers-retours que l’on peut faire aujourd’hui entre le phénotype
et le génotype, mais aussi à l’inverse entre le génotype et le phé-
notype, et nous aident à mieux comprendre les bases génétiques
et la nosologie de ces pathologies frontières [54] .
 Applications diagnostiques
issues de la découverte du gène
Dépistage néonatal
La mise en place d’un dépistage néonatal de la mucoviscidose
dans les années 1980 reposait sur la mise en évidence dans le sang
des nouveau-nés d’un taux élevé de trypsine immunoréactive. Ce
test, bien que sensible, est peu spécifique, mais il a permis la mise
en place d’expériences pionnières en France (en Normandie [55] et
en Bretagne [56, 57] ) ainsi qu’aux États-Unis dans le Wisconsin [58, 59] .
La découverte du gène en 1989 et de ses mutations fréquentes a
permis de proposer une stratégie originale associant la sensibilité
de l’hypertrypsinémie néonatale et la spécificité des mutations du
gène. Ce test, mis en place en Bretagne dès 1989 [56] , a été étendu
à tout le territoire national en 2002 [15] . Une expérience de plus
de 15 ans maintenant a pu montrer l’excellente performance de
ce test, bien qu’il demeure 2 à 3 % de faux négatifs.
Le dépistage néonatal a permis une prise en charge précoce des
enfants atteints dans les filières de soins cliniques que sont les
CRCM, ce qui contribue largement à l’augmentation très signifi-
cative de l’espérance de vie des patients atteints de mucoviscidose.
Ce dépistage est maintenant en place dans presque tous les états
européens et dans l’ensemble des états en Amérique du Nord [60] .
Apport de la connaissance du gène
dans la prise en charge du conseil génétique
Dans le cadre de cette maladie de transmission autosomique
récessive, le risque de récurrence à chaque grossesse est de 1/4.
Pour ces couples à risque de 1/4, la connaissance des mutations
du gène permet de proposer un diagnostic anténatal sur ponction
de villosité choriale dès la 11e semaine d’aménorrhée, voire à par-
tir d’une ponction de liquide amniotique à partir de 16 semaines
si la ponction de trophoblaste n’a pu être réalisée plus précoce-
ment [61] .
5
6-031-A-25  Mucoviscidose : du gène à la thérapie. Une maladie modèle pour la médecine de précision
Le diagnostic préimplantatoire (DPI) est également possible
aujourd’hui pour les couples qui ne souhaitent pas avoir recours
à une interruption médicale de grossesse (IMG) lorsque le fœtus
est atteint [62] .
Lorsque le diagnostic de mucoviscidose est posé chez un enfant
et que les mutations sont identifiées, un dépistage familial en
« cascade » des porteurs asymptomatiques peut être proposé
aux frères et sœurs des parents ainsi qu’aux frères et sœurs du
patient [63, 64] . Ce dépistage de proche en proche dans les familles
permet de repérer des couples à risque de 1/4 avant que les futurs
parents ne donnent naissance à un enfant atteint. Il permet éga-
lement de repérer les couples à risque de 1/120, c’est-à-dire les
couples où l’un des deux est hétérozygote, porteur asymptoma-
tique d’une mutation dans le gène CFTR. Ici la connaissance du
gène et de ses mutations et la capacité du laboratoire à analyser la
totalité de la séquence codante du gène prennent toute leur valeur.
Elles permettent soit d’identifier un couple à risque de 1/4, soit en
écartant 99 % des mutations du gène chez l’homme ou la femme
non porteur, de faire passer pour ce couple le risque de 1/120 à un
risque inférieur à 1/5000. Ce risque d’avoir un enfant atteint de
mucoviscidose est donc inférieur au risque pour un couple pris au
hasard dans la population.
Le diagnostic de mucoviscidose peut également être porté au
décours du suivi de grossesse lorsqu’un intestin hyperéchogène
est mis en évidence lors des examens échographiques réalisés pen-
dant la grossesse, le plus souvent autour de la 20e semaine [65, 66] .
Cette image d’intestin hyperéchogène n’est pas spécifique du
diagnostic de mucoviscidose (une anomalie du caryotype et/ou
une infection virale doivent être écartées), mais dans 3 à 5 % des
cas d’intestin hyperéchogène, le diagnostic de mucoviscidose est
porté in utero [67, 68] .
Prise en charge des pathologies associées :
CFTR-RD
Il s’agit ici essentiellement des sujets stériles par absence de
canaux déférents qui sont porteurs dans 70 % des cas d’une muta-
tion dans le gène CFTR [69] . Ces hommes, lorsqu’ils ont un projet
parental, vont avoir recours à une procréation médicalement assis-
tée et il importe de leur donner un conseil génétique affiné.
Ce conseil va reposer sur l’étude du gène chez leur conjointe et
affirmer qu’ils sont à risque de 1/4 si la conjointe est porteuse, ou
bien simplement à risque inférieur à 1/5000 si l’on a pu écarter
99 % des mutations chez leur conjointe.
Lorsqu’une mutation du gène CFTR est identifiée chez un sujet
porteur d’une dilatation des bronches ou d’une pancréatite, la
prise en charge génétique portera sur l’étude moléculaire du ou
de la conjointe pour apprécier le risque de mucoviscidose pour
un enfant du couple.
 Espoirs thérapeutiques
Traitement
Pendant de très nombreuses années, le traitement de la muco-
viscidose était symptomatique. Les grands principes de la prise en
charge clinique reposent sur une triade classique :
• lutte contre la perte de sel par une supplémentation régulière ;
• prise en charge des troubles gastro-intestinaux : régime riche en
calories, pauvre en graisses et apport d’enzymes digestives et de
vitamines liposolubles ;
• prise en charge de la pathologie pulmonaire : traitements
antibiotiques, traitements mucolytiques et kinésithérapie res-
piratoire.
Nouvelles thérapies
Les années 1990, avec la découverte du gène et de la protéine
CFTR responsable de la maladie, ont suscité un grand enthou-
siasme dans la communauté médicale et scientifique. Les espoirs
ont porté alors sur la mise en place d’une thérapie génique de
la mucoviscidose à l’aide de vecteurs adénoviraux et lentiviraux
6 EMC - Pneumologie
mais également de vecteurs de synthèse [70] . De nombreux vecteurs
ont été construits et de très nombreux essais cliniques essen-
tiellement de phase 1 ont été réalisés. Il fallut dans les années
2000 se rendre à l’évidence ; les essais de phases 1 et 2 n’étaient
pas concluants, l’expression du transgène était transitoire et les
vecteurs viraux immunogènes. Avec, dans cette maladie, un épi-
thélium pulmonaire remanié, inflammatoire et recouvert par un
mucus abondant, les conditions pour une application clinique
de thérapie génique n’étaient pas réunies. La thérapie génique
de la mucoviscidose reste une option thérapeutique mais des tra-
vaux fondamentaux vont devoir être poursuivis pour trouver un
vecteur idéal et pour cibler efficacement les cellules souches pul-
monaires.
À partir des années 2000, la connaissance des anomalies molé-
culaires du gène CFTR permit de classer les mutations en fonction
de leur impact sur la fonction de la protéine. Il devint clair
qu’entre une absence de protéine CFTR à la membrane (muta-
tions de classe 1) et une protéine présente mais non fonctionnelle
(mutations de classe 3), les stratégies thérapeutiques de correction
allaient être différentes, et qu’une médecine dite « de précision »
devait être mise en place.
Nous sommes aujourd’hui entrés de plein pied dans cette
médecine dite « des 4P » (prédictive, préventive, participative,
personnalisée). La prise en charge, non plus symptomatique de la
maladie mais spécifique des anomalies de la protéine CFTR, repré-
sente un paradigme pour le traitement des maladies génétiques.
Les avancées dans ce domaine reposent sur le développement de
petites molécules, appelées modulateurs, qui visent à corriger la
protéine CFTR défectueuse.
“ Mise au point
Modulateurs de CFTR (petites molécules qui améliorent
la fonction des protéines CFTR par différentes approches,
le plus souvent après fixation directe à la protéine CFTR)
• Potentiateurs : qui augmentent la probabilité
d’ouverture du canal.
• Correcteurs : qui améliorent le trafic intracellulaire de la
protéine vers la membrane cellulaire.
• Amplifiers : qui augmentent la quantité de protéine CFTR
synthétisée et donc la quantité de substrat pour les modu-
lateurs de CFTR.
• Stabilisateurs : qui améliorent la stabilité de la protéine
à la membrane (aucune molécule à l’étude à ce jour).
Les premières molécules identifiées ont ciblé les mutations de
classe 3 ; il s’agit de mutations faux-sens qui empêchent la liaison
de l’ATP à la protéine, et donc l’ouverture et le fonctionnement
normal du canal CFTR. Ces molécules ont été qualifiées de molé-
cules « potentiateurs ». C’est la société Vertex qui a développé cette
première molécule (VX-770) appelée aujourd’hui ivacaftor, obte-
nue à l’issue d’un screening à haut débit basé sur plusieurs milliers
de molécules testées [71] . Les résultats sont spectaculaires avec une
augmentation d’environ 10 % du volume expiratoire maximal
par seconde (VEMS) des patients traités, accompagnée d’une prise
de poids, d’une diminution des concentrations de chlorure dans
la sueur et d’une diminution des hospitalisations [72] . Les premiers
patients qui ont bénéficié de ce traitement étaient porteurs de la
mutation p.Gly551Asp. La molécule commercialisée sous le nom
®
de Kalydeco est maintenant sur le marché depuis 2012 ; elle a
obtenu l’autorisation de mise sur le marché (AMM) en France
et aux États-Unis par la Food and Drug Administration (FDA).
L’ivacaftor a fait preuve de son efficacité sur les autres mutations
de classe 3 que l’on qualifie de gating mutations ou mutations
dites « de fermeture du canal », comme par exemple les
mutations p.Gly551Ser (G551S), p.Gly178Arg (G178R),
p.Gly1244Glu (G1244E), p.Gly1349Asp (G1349D) et p.Ser549Asn
(S549N) [73] .
 Mucoviscidose : du gène à la thérapie. Une maladie modèle pour la médecine de précision  6-031-A-25
Une seconde famille de molécules appelée « correcteur » a fait
preuve de son efficacité en corrigeant partiellement la protéine
CFTR mal repliée. C’est ce que l’on observe pour les mutations
de classe 2, où le mauvais repliement de la molécule entraîne un
dysfonctionnement du trafic intracellulaire de la protéine mutée.
La mutation p.Phe508del est l’exemple le plus marquant de ces
mutations de classe 2. C’est également la société Vertex qui a déve-
loppé les premiers correcteurs, comme le lumacaftor (VX-809). Les
résultats d’une phase 3 associant l’ivacaftor et le lumacaftor (com-
®
mercialisé sous le nom d’Orkambi ) ont montré une amélioration
significative mais modeste (2 à 4 %) de la fonction respiratoire et
une diminution de 30 à 40 % des exacerbations pulmonaires [74, 75] .
Plus récemment, l’association d’un nouveau correcteur, le tezacaf-
tor (VX-661), avec l’ivacaftor a montré une meilleure tolérance
dans un essai de phase 3 chez des patients de plus de 12 ans et
homozygotes pour la mutation p.Phe508del [76, 77] . L’association
tezacaftor/ivacaftor a tout récemment été approuvée par la FDA
®
et commercialisée sous le nom de Symdeko . Très récemment,
en octobre 2018, la même société Vertex a publié des résultats
importants obtenus à l’aide d’une trithérapie (deux correcteurs
différents associés à tezacaftor et ivacaftor) dont pourrait bénéfi-
cier 90 % des patients [78, 79] .
Il faut souligner le coût très important de ces thérapies ciblées,
que l’on évalue à 250 000 D par an et par patient, ce qui reste un
verrou important à lever pour l’utilisation large de ces thérapies.
D’autres approches visant en particulier à corriger les codons
stop par un mécanisme de translecture sont porteurs d’espoirs.
Une première molécule, l’ataluren (PTC-124), a été utilisée en essai
de phase 3 [80] . Les résultats n’ont pas été concluants, mais d’autres
molécules de cette famille sont actuellement en développement.
À côté de ces progrès très significatifs apportés par ces modu-
lateurs, des approches alternatives sont également en cours
d’exploration en agissant en particulier sur les autres canaux,
comme l’epithelial Na channel (ENaC), qui participe avec le
CFTR à l’homéostasie ionique au niveau de l’épithélium bron-
chique [81, 82] .
 Conclusion
La mucoviscidose n’est plus aujourd’hui exclusivement une
maladie grave de l’enfant mais c’est également une des maladies
“ Points essentiels
• Après avoir été pendant de nombreuses années consi-
dérée comme la plus grave des maladies génétiques de
l’enfant, la mucoviscidose est aussi aujourd’hui une mala-
die de l’adulte.
• Il existe plus de 2000 mutations dans le gène CFTR qui
sont réparties en six classes.
• Il existe une grande variabilité phénotypique en fonction
en grande partie du génotype des patients.
• La découverte du gène a permis d’identifier des formes
associées à de discrets dysfonctionnements de la protéine
CFTR appelés CFTR-RD (agénésie bilatérale des canaux
déférents, dilatation des bronches, pancréatite chronique,
etc.).
• Le conseil génétique qui peut être proposé aux couples
à risque permet d’envisager un diagnostic prénatal ou un
diagnostic préimplantatoire.
• Le dépistage en « cascade », réalisé dans les familles
à risque, est un moyen de prévention et d’information
efficace au travers d’un conseil génétique avisé.
• Il existe aujourd’hui, pour certaines mutations, des
thérapies ciblées qui ouvrent le champ de la médecine
personnalisée dite aujourd’hui « médecine de précision ».
EMC - Pneumologie
génétiques graves de l’adulte qui est et qui sera de plus en plus
prise en charge par les médecins d’adultes.
La découverte du gène CFTR, réussie grâce à un clonage
positionnel mené avec succès il y a 30 ans, a bouleversé nos
connaissances sur la physiopathologie de la maladie. Elle a ouvert
de nouveaux champs de recherche et a déjà permis des avancées
remarquables en matière de conseil génétique et de prise en charge
des couples concernés par la maladie.
Les données épidémiologiques permettent aujourd’hui
d’affirmer que la médiane de survie prédite dépasse les 40 ans,
ce qui à l’évidence conduit à une réflexion éthique vis-à-vis des
décisions à prendre pour les couples lors d’un diagnostic posé en
période anténatale.
La mucoviscidose et la connaissance du gène CFTR responsable
de la maladie sont des exemples remarquables des progrès accom-
plis depuis les années 1990, mais ces avancées nous éclairent
aussi sur le chemin qui reste à parcourir pour que cette maladie
devienne à l’avenir une maladie chronique et maîtrisée de l’adulte.
Déclaration de liens d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens
d’intérêts en relation avec cet article.
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C. Férec, Professeur des Universités, praticien hospitalier (claude.ferec@univ-brest.fr).

Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm)-Unité mixte de recherche (UMR) 1078 « Génétique, génomique fonctionnelle et biotech-
nologies », Institut brestois de recherche en biologie et santé, Établissement français du sang (EFS), Faculté de médecine, Université de Brest, 22, avenue
Camille-Desmoulins, 29200 Brest, France.
Laboratoire de génétique moléculaire et d’histocompatibilité, Hôpital Morvan, CHU, 2, avenue Foch, 29200 Brest, France.
V. Scotet, Chargée de recherche.
Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm)-Unité mixte de recherche (UMR) 1078 « Génétique, génomique fonctionnelle et biotech-
nologies », Institut brestois de recherche en biologie et santé, Établissement français du sang (EFS), Faculté de médecine, Université de Brest, 22, avenue
Camille-Desmoulins, 29200 Brest, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Férec C, Scotet V. Mucoviscidose : du gène à la thérapie. Une maladie modèle pour la médecine de
précision. EMC - Pneumologie 2020;31(1):1-9 [Article 6-031-A-25].

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EMC - Pneumologie 9
  6-031-A-25

Mucoviscidose : du gène à la thérapie.

Une maladie modèle pour la médecine
de précision
C. Férec, V. Scotet

Résumé : À l’heure de la médecine personnalisée, la prise en charge de la mucoviscidose est un exemple

remarquable des progrès réalisés depuis 30 ans dans le domaine de la génétique et du traitement des
maladies génétiques. Le gène cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) responsable
de la maladie est aujourd’hui bien connu, avec plus de 2000 mutations qui ont été rapportées dans la
littérature, permettant de proposer des diagnostics moléculaires précis. Selon l’impact de ces mutations
sur la fonction de la protéine CFTR, il a été possible de les classer selon leur plus ou moins grande
sévérité et d’établir des corrélations génotype/phénotype. Le diagnostic de la maladie est posé aujourd’hui
précocement en période néonatale et les données du conseil génétique pour les couples à risque sont bien
codifiées, avec un diagnostic anténatal qui peut être proposé dès 11 semaines d’aménorrhée pour les
couples à risque de 25 % de récurrence. Des thérapies ciblées, mutation spécifique, ont vu le jour depuis
dix ans et rapidement ces nouvelles molécules ont pu bénéficier d’autorisation de mise sur le marché,
ouvrant pour les patients de grands espoirs pour le traitement spécifique de la mucoviscidose.
© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Mucoviscidose ; Gène CFTR ; Mutations ; Corrélations génotype/phénotype ; Conseil génétique ;

Thérapies spécifiques

Plan  Introduction
■ Introduction 1 Après avoir été pendant de nombreuses années considérée
■ Données cliniques 2
comme la plus grave des maladies génétiques de l’enfant, la
Maladie pulmonaire 2
mucoviscidose est progressivement devenue une maladie de
Maladie digestive 2
l’adulte [1–3] . En France, 6900 patients sont atteints de mucovisci-
Diagnostic de la mucoviscidose 2
dose et plus de 50 % d’entre eux ont plus de 18 ans [4] . La maladie
est prise en charge d’abord par des pédiatres puis par des pneu-
■ Nouvelles données épidémiologiques 2 mologues au sein des Centres de ressources et de compétences de
Incidence de la mucoviscidose 2 la mucoviscidose (CRCM). La mucoviscidose ou fibrose kystique
Survie des patients atteints de mucoviscidose 3 du pancréas de nos collègues canadiens a été décrite pour la pre-
■ La découverte du gène 4 mière fois en 1936 par Guido Fanconi [5] en Europe et en 1938 par
■ Le gène et ses mutations 4 Dorothy Andersen [6] aux États-Unis. Cette bronchopathie chro-
■
nique obstructive évolue inéluctablement vers une insuffisance
Relations génotype/phénotype 5
respiratoire terminale en quelques décennies. À côté de l’atteinte
■ Pathologies associées à des dysfonctionnements pulmonaire, le tableau clinique est marqué par une insuffisance
de la protéine CFTR 5 pancréatique exocrine présente chez 85 % des patients et, chez
■ Applications diagnostiques issues de la découverte du gène 5 les hommes, par une stérilité par absence de canaux déférents [1] .
Dépistage néonatal 5 Cette maladie génétique de transmission autosomique récessive
Apport de la connaissance du gène dans la prise en charge est fréquente dans les populations européennes et chez nos des-
du conseil génétique 5 cendants aux États-Unis, au Canada et en Australie [7] . En France, la
Prise en charge des pathologies associées : CFTR-RD 6 mucoviscidose affecte aujourd’hui une naissance sur 5000 [8, 9] et il
■ Espoirs thérapeutiques 6 y a deux millions de porteurs asymptomatiques, ce qui correspond
Traitement 6 à un sujet porteur sain sur 35 dans notre population.
Nouvelles thérapies 6 Le gène responsable de la maladie, le gène cystic fibrosis trans-
■ Conclusion 7 membrane conductance regulator (CFTR), a été cloné en 1989 [10–12] ;
sa découverte est une date à marquer d’une pierre blanche dans

EMC - Pneumologie 1
Volume 31 > n◦ 1 > janvier 2020
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-195X(19)89874-2
6-031-A-25  Mucoviscidose : du gène à la thérapie. Une maladie modèle pour la médecine de précision
l’histoire de la maladie. La connaissance du gène a ouvert de
nouvelles applications diagnostiques, de nouveaux champs de
recherche et de nouvelles opportunités de traitements spécifiques
de la maladie. Trente ans après la découverte du gène CFTR, c’est
l’occasion de faire le point sur les connaissances accumulées au
cours de ces trois décennies sur le gène responsable, sur la physio-
pathologie de la maladie et sur les perspectives d’avenir en termes
de conseil génétique et de nouvelles thérapies.
 Données cliniques
Les signes cliniques dépendent de l’âge du patient, ainsi chez
le nouveau-né, le diagnostic est évoqué devant un iléus méconial
ou devant des symptômes gastro-intestinaux témoignant d’une
malabsorption digestive. Un peu plus tard, vers 2 mois de vie pour
de nombreux patients, des symptômes respiratoires, en particu-
lier une toux chronique, peuvent être les premiers signes d’entrée
dans la maladie.
En fait, la mucoviscidose est généralement impossible à diag-
nostiquer en routine dans la petite enfance et c’est ce qui a motivé
la mise en place du dépistage néonatal qui permet de diminuer les
retards au diagnostic. Les données du Registre français de mucovis-
cidose montrent que, dans notre pays, l’âge moyen au diagnostic
est aujourd’hui de 4,5 ans et l’âge médian de 2 mois.
Maladie pulmonaire
La maladie pulmonaire se met en place chez tous les patients et
en général détermine le degré de morbidité et de longévité des
patients. La déshydratation du fluide qui tapisse les voies res-
piratoires, dont la composition et le pH changent, entraîne la
formation de sécrétions visqueuses et une susceptibilité accrue aux
infections.
Le diagnostic de mucoviscidose doit être évoqué devant tout
patient présentant une infection respiratoire chronique, des bron-
chites à répétition, une bronchiectasie, une pneumonie, un
asthme réfractaire. Même si les poumons sont normaux à la nais-
sance, l’infection et l’inflammation apparaissent dans l’enfance.
Une complication fréquente de la maladie pulmonaire est
l’exacerbation respiratoire caractérisée par une augmentation
de la toux, une modification de la couleur des crachats et de
leur volume, une difficulté respiratoire, une augmentation de la
fatigue, une diminution de l’appétit et une diminution de 10 %
de la fonction respiratoire.
Le traitement implique l’utilisation d’antibiotiques soit par voie
orale, soit par voie inhalée ou parentérale en fonction de la symp-
tomatologie. Le choix de l’antibiothérapie est déterminé par les
résultats de la culture microbienne et de la sensibilité aux antibio-
tiques.
L’hémoptysie est une complication fréquente qui apparaît le
plus souvent chez les patients plus âgés.
Maladie digestive
Entre 10 et 15 % des enfants atteints présentent un iléus méco-
nial mais seule une faible proportion d’entre eux est détectée en
situation prénatale devant la découverte d’un intestin hyperécho-
gène.
Des enfants atteints de mucoviscidose peuvent présenter une
jaunisse témoignant d’une stase biliaire. Le tableau peut être
compliqué d’une hépatomégalie pouvant évoluer vers une cir-
rhose avec hypertension portale, hypersplénisme et des varices
œsophagiennes.
La majorité des patients souffre d’une insuffisance pancréa-
tique exocrine. L’épaississement des sécrétions à l’intérieur des
canaux pancréatiques et l’obstruction des canaux pancréatiques
conduisent à un blocage des lipases et des amylases ainsi que des
bicarbonates, ce qui entraîne une malabsorption des graisses et
des protéines s’accompagnant d’une stéatorrhée, d’une hypoal-
buminurie et d’un retard de croissance.
2 EMC - Pneumologie
Tableau 1.
Critères diagnostiques de la mucoviscidose (d’après [3] ).
Présence d’un ou plusieurs signes cliniques caractéristiques
Ou histoire familiale de mucoviscidose
Ou test de dépistage néonatal positif
Et
Test de la sueur ≥ 30 mEq/l
Ou présence de deux mutations causales
Ou différence de potentiel transépithélial nasal anormale
La mesure de l’élastase fécale est utile pour documenter
l’insuffisance pancréatique et prescrire des enzymes de substitu-
tion aux sécrétions du pancréas exocrine.
Diagnostic de la mucoviscidose
Pendant de nombreuses années, le diagnostic de mucoviscidose
était porté devant la survenue de signes cliniques respiratoires ou
digestifs et confirmé par le test de la sueur.
Aujourd’hui, le dépistage néonatal a été largement mis en place
en Europe, en Amérique et en Australie. Les critères de diagnostic
de la mucoviscidose ont été revisités en 2008 [13] et sont présentés
dans le Tableau 1.
Le test de la sueur, découvert par Di Sant’Agnese [14] , a été et reste
un marqueur biologique clé du diagnostic de mucoviscidose. Le
test nécessite un recueil de sueur après une stimulation à la pilo-
carpine. Le test doit être réalisé méticuleusement par des équipes
spécialisées si l’on veut éviter les faux positifs et les faux négatifs.
La très grande majorité des patients a un test qui se situe entre 60
et 100 mEq/l mais quelques patients présentent un test dont les
valeurs sont entre 30 et 59 mEq/l.
L’insuffisance pancréatique externe peut être mesurée par le
dosage de l’élastase fécale et une valeur inférieure à 100 mg/g de
selles témoigne d’une insuffisance pancréatique externe.
La mesure de la différence de potentiel transépithélial nasal peut
aider à mettre en évidence une fonction de CFTR anormale et
peut aider à poser un diagnostic de mucoviscidose lorsque la cli-
nique n’est pas franchement parlante, lorsque le test de la sueur
a une valeur intermédiaire ou bien encore lorsque les données
génétiques sont incomplètes.
 Nouvelles données
épidémiologiques
L’épidémiologie de la mucoviscidose a connu des changements
importants au cours des dernières décennies, tant au niveau de
l’incidence qui a diminué, que de l’espérance de vie des patients
qui s’est considérablement améliorée grâce aux progrès accomplis
dans la prise en charge. Les registres nationaux de mucovisci-
dose sont des outils précieux pour connaître et suivre l’évolution
des caractéristiques démographiques et cliniques de la population
atteinte de mucoviscidose.
Incidence de la mucoviscidose
Après avoir été pendant longtemps estimée à 1/2500 naissances
dans les populations d’origine européenne [1] , l’incidence de la
mucoviscidose a été revue à la baisse [7] . Elle est désormais évaluée à
1/5000 naissances dans notre pays [8] , ce qui correspond à un taux
de porteurs sains de 1/35. C’est la mise en place des programmes
de dépistage néonatal systématique de la mucoviscidose à travers
le monde qui a permis de mieux appréhender l’incidence de cette
maladie. Un tel programme existe en France depuis 2002 [9, 15] et a
révélé que l’incidence était actuellement deux fois plus faible que
les estimations faites antérieurement. L’incidence de la mucovis-
cidose varie toutefois selon les régions françaises et oscille entre
1/3000 en Bretagne et 1/7000 en Île-de-France (Fig. 1). Elle varie
également selon les populations à travers le monde ; elle est
ainsi beaucoup plus rare dans les populations d’origine africaine
(1/17 000) ou asiatique (1/32 000) [16] . La baisse observée dans
l’incidence résulte de la combinaison de nombreux facteurs. Elle
 Mucoviscidose : du gène à la thérapie. Une maladie modèle pour la médecine de précision  6-031-A-25

Nord-
Pas-de-
Calais
1/4068

Picardie
1/4489

Normandie
1/4161 Lorraine
Île-de-France 1/3848
1/7133 Champagne- Alsace
Bretagne Ardenne 1/3757
1/3120 1/4941

Pays de la Loire Centre Franche-

1/5417 1/5017 Bourgogne Comté
1/4936 1/4331

Poitou-
Charentes
1/5641
Limousin
1/4381 Auvergne Rhône-Alpes
1/4438 1/4218

Aquitaine
1/6700
Languedoc- Provence-
Midi-Pyrénées Roussillon Alpes-Côte d’Azur
1/3000 – 1/4000 1/6261 1/5658 + Corse
1/4000 – 1/5000 1/5634

1/5000 – 1/6000
< 1/6000

Figure 1. Incidence cumulée de la mucoviscidose en France sur la période 2002-2016 (d’après le rapport 2016 de l’Association française pour le dépistage
et la prévention des handicaps de l’enfant [8] ).

découle de changements démographiques (comme des brassages
de populations plus importants, une consanguinité plus faible,
la diminution du nombre d’enfants par famille, etc.), mais éga-
lement de l’introduction de politiques de santé publique qui ont
permis de faire de la prévention dans les familles (comme le diag-
nostic prénatal, la détection de signes d’appel échographiques
évocateurs de mucoviscidose durant la grossesse, le dépistage des
porteurs sains dans les familles, etc.) [17, 18] .
Survie des patients atteints de mucoviscidose
Un autre changement majeur qu’a connu la population atteinte
de mucoviscidose est l’amélioration très significative de son espé-
rance de vie. Un des témoins les plus marquants de cette évolution
est l’augmentation de la proportion de patients adultes, qui
dépasse actuellement 50 % dans la plupart des pays, et même
60 % au Canada [4, 19, 20] . Une étude menée récemment par le
Registre européen de mucoviscidose impliquant 16 pays a prédit
que le nombre de patients adultes vivant avec la mucoviscidose en
Europe devrait encore augmenter (de 75 % entre 2010 et 2025) [21] .
Considérée initialement comme une maladie exclusivement
pédiatrique, la mucoviscidose est donc progressivement devenue
une maladie de l’adulte, avec de nouvelles pathologies associées à
prendre en charge. Un nombre croissant d’études a d’ailleurs été
consacré ces dernières années aux patients ayant atteint l’âge de
40 ans [22, 23] .
Dans les années 1960, les enfants atteints de mucoviscidose
survivaient rarement au-delà de l’âge de 5 ans. De nos jours, les
données des registres montrent que la médiane de survie prédite
(âge jusqu’auquel 50 % des patients naissant actuellement devrait
survivre si les conditions de mortalité restent similaires) est esti-
mée à 46,2 ans aux États-Unis [24] et à 52,3 ans au Canada [20] . Cet
indicateur a augmenté de plus de 15 années en l’espace de 30 ans
aux États-Unis [24] .
Les patients souhaiteraient connaître avec précision leur espé-
rance de vie, mais la réponse à cette question n’est pas simple
car cela dépend de plusieurs facteurs. Au-delà du facteur pro-
nostique majeur qu’est la fonction pulmonaire, d’autres facteurs
ont été associés à la survie comme le génotype CFTR, le
statut socio-économique, l’état nutritionnel, le statut pancréa-
tique, la présence d’un diabète, les colonisations bactériennes,
etc. [25] . Une équipe française a récemment proposé un score
pronostique permettant de prédire le risque de décès ou de
transplantation pulmonaire dans les trois ans chez les patients
adultes [26] .
Les progrès constatés dans la survie des patients sont liés à de
nombreux facteurs : l’organisation des filières de soin avec une
prise en charge des patients par des équipes pluridisciplinaires
dans des centres spécialisés, un meilleur contrôle de l’infection
bronchique avec le développement de thérapies anti-infectieuses,
la supplémentation nutritionnelle avec des extraits pancréatiques,
le diagnostic plus précoce via le dépistage néonatal, la lutte

EMC - Pneumologie 3
6-031-A-25  Mucoviscidose : du gène à la thérapie. Une maladie modèle pour la médecine de précision

contre Pseudomonas aeruginosa, la transplantation pulmonaire,

etc. [25] . L’arrivée des nouveaux traitements pharmacologiques
devrait encore améliorer la survie des patients dans les années
à venir.

 La découverte du gène
Jusqu’à la fin des années 1980, le diagnostic de mucoviscidose
était uniquement un diagnostic clinique porté souvent vers l’âge
de 3 à 5 ans et reposant sur des signes d’appel de bronchopa-
thie, d’insuffisance pancréatique et de cassure de la courbe de
croissance. Le diagnostic clinique était conforté par le test de
la sueur, test biologique sensible et spécifique proposé par Di
Sant’Agnese [14] , qui découvrit en 1953 que la sueur de ces enfants
était anormale et riche en sel. Une mesure du chlorure sudoral
supérieure à 60 mEq/l conforte avec une quasi-certitude le diag-
nostic de mucoviscidose.
Les années 1980, marquées par le développement des tech-
niques de l’acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant,
permirent aux équipes de chercheurs de se lancer dans
l’identification des gènes responsables de maladies mendéliennes.
La course au clonage du gène responsable de la mucoviscidose
était alors lancée. La protéine anormale dans cette maladie était
inconnue et il fallut d’abord localiser le gène sur le chromosome
7 [27] , ce qui fut fait en 1985, puis mettre en place une stratégie de
clonage positionnel qui aboutit en 1989 à la publication du gène
responsable, appelé le gène CFTR, codant une protéine transmem-
branaire de la famille des protéines adénosine triphosphate (ATP)
binding cassette (ABC) [10–12] .

 Le gène et ses mutations

Le gène CFTR est d’assez grande taille, constitué de 27
exons, codant une protéine transmembranaire qui participe aux
transports des électrolytes, en particulier des ions chlorures
et bicarbonates au travers des membranes épithéliales [28] . La
mutation la plus fréquente du gène, initialement appelée la muta-
tion F508del, est aujourd’hui dénommée, selon la nomenclature
internationale de la Human Genome Variation Society [29] , c.1521-
1523delCTT ou p.Phe508del. Il s’agit d’une délétion de trois bases
respectant le cadre de lecture qui conduit à la perte de la phény-
lalanine en position 508 de la protéine. Cette mutation est très
fréquente dans les populations européennes où elle rend compte
de 70 % des mutations du gène [30] . Des travaux récents ont permis
de montrer que cette mutation serait apparue en Europe au cours
de l’âge de bronze [31] .
Le gène CFTR code une protéine transmembranaire de la famille
des protéines ABC, présente surtout au niveau des épithéliums
respiratoires et digestifs et régulée par l’ATP [32, 33] . Nous avons
aujourd’hui, grâce en particulier aux travaux d’Isabelle Callebaut
et Pierre Lehn, une vue très précise de l’organisation moléculaire
de la protéine CFTR (Fig. 2) [34–36] .
Le spectre des mutations du gène CFTR est très particulier
et original [30, 37] , avec cette mutation p.Phe508del très fré-
quente et qui a dû conférer un avantage sélectif aux porteurs au
cours de l’évolution [38] . À côté de cela, seul un petit nombre
de mutations dépasse le seuil de 1 % : p.Gly542* (G542X),
p.Gly551Asp (G551D), p.Trp1282* (W1282X) et p.Asn1303Lys
(N1303K). L’immense majorité des 2000 mutations identifiées
depuis 30 ans par le Consortium international des mutations du
gène représente des événements rares ou privés. Parmi ceux-ci,
un certain nombre sont des variations neutres encore appelées
polymorphismes.
Les mutations CFTR ont pu être réparties en six classes selon
leur impact sur la fonction de la protéine. Cet impact est très
variable selon le type de mutations au niveau du gène et selon
la localisation de l’anomalie au niveau de la protéine [39, 40] .
La classe 1 regroupe des mutations qui conduisent à une absence
de production de protéine CFTR à la membrane cellulaire. Cette
classe 1 comporte les mutations qui rompent le cadre de lecture
comme par exemple la mutation p.Phe316LeufsX12 (1078delT),
Figure 2. Modélisation de la protéine cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator (CFTR) en situation canal ouvert (d’après [34] ) (avec
l’aimable autorisation d’Isabelle Callebaut).
“ Mise au point
Types de mutations dans les gènes eucaryotes
• Mutation faux-sens : mutation d’un nucléotide qui
entraîne le changement d’un acide aminé par un autre
acide aminé.
• Mutation non-sens ou codon stop : variation nucléo-
tidique entraînant l’apparition d’un codon stop (codon
UAA, UAG, UGA) agissant comme des signaux de termi-
naison de la traduction.
• Mutation d’épissage : mutation ponctuelle touchant un
site consensus d’épissage en début et fin d’intron (GT et
AG). Ces mutations conduisent à un saut d’exon ou à une
inclusion de séquence intronique.
• Grand réarrangement : délétion ou duplication de taille
variable dans le gène CFTR.
• Polymorphisme : variation nucléotidique entraînant un
changement d’acide aminé sans impact sur la fonction de
la protéine.
des mutations d’épissage comme la c.1585-1G/A (1717-1G>A), des
mutations non-sens comme la p.Gly542*, et des grandes délétions
qui emportent tout ou partie du gène [41–43] .
Les mutations de classe 2 conduisent à des anomalies de replie-
ment de la protéine et cette protéine mal repliée va être prise en
charge par les chaperonnes et dégradée. La mutation p.Phe508del

4 EMC - Pneumologie
 Mucoviscidose : du gène à la thérapie. Une maladie modèle pour la médecine de précision  6-031-A-25
est un des exemples les plus marquants de ces mutations de classe
2 qui affectent le trafic intracellulaire normal de la protéine.
Les mutations de classe 3 impactent la régulation de la protéine
CFTR. Il s’agit le plus souvent de mutations faux-sens situées au
niveau des nucleotide binding fold (NBF) qui sont les sites de liaison
à l’ATP permettant l’ouverture du canal chlorure. La mutation
p.Gly551Asp est l’exemple le plus représentatif des mutations de
classe 3.
Les mutations de classe 4 sont des mutations faux-sens sou-
vent localisées dans les régions transmembranaires de la protéine
et qui modifient la conductance du canal CFTR. On note à titre
d’exemple la mutation p.Arg334Trp (R334W).
Les mutations de classe 5 sont des mutations qui vont affecter la
transcription du gène ; elles vont modifier la quantité de protéine
CFTR exprimée à la membrane de la cellule épithéliale. Ce sont
soit des mutations faux-sens, soit des mutations conduisant à un
épissage alternatif comme par exemple la mutation intronique
c.3717+12191C>T (3849+10kbC>T).
Les mutations de classe 6, plus rares, sont situées à l’extrémité
de la protéine et elles impactent sa stabilité.
Cette classification théorique doit cependant être modulée car
certaines mutations peuvent appartenir à plusieurs classes. C’est
le cas notamment de la mutation p.Phe508del.
La recherche des mutations du gène CFTR a été longue et
laborieuse. Elle a bénéficié d’un travail collaboratif international
remarquable réalisé au sein du Consortium international d’étude
des mutations du gène [30] . Cette analyse est aujourd’hui bien codi-
fiée. En première intention, une recherche des 30 ou 50 mutations
les plus fréquentes du gène dans la population considérée per-
met d’identifier 85 % des anomalies du gène. Si l’une des deux
mutations n’est pas identifiée, une analyse complète du gène
par un séquençage dit « de nouvelle génération » (NGS) permet
d’identifier 99 % des mutations du gène CFTR et de mettre en
évidence éventuellement une mutation nouvelle.
Il faut toutefois noter qu’il est difficile de conclure sur le carac-
tère pathogène de certains variants rares. Dans ce cas, les tests
fonctionnels d’étude de la protéine CFTR prennent toute leur
importance.
 Relations génotype/phénotype
La variabilité de l’expression clinique de la mucoviscidose
était une donnée connue avant la découverte du gène mais
l’identification des mutations a permis d’étudier les relations
entre le génotype et les traits phénotypiques présents chez les
malades [44–46] . Ainsi, 15 % des patients présentent une fonction
pancréatique exocrine conservée (une suffisance pancréatique) et
ce trait particulier est lié à la présence d’une ou de deux mutations
de classe 4 ou 5. A contrario, les malades porteurs de la mutation
p.Phe508del à l’état homozygote ont le plus souvent, dès les pre-
miers mois de vie, un pancréas exocrine non fonctionnel et sont
donc insuffisants pancréatiques. Ainsi, dès les années 1990, il a
été montré que la suffisance pancréatique était génétiquement
déterminée [44] .
Aujourd’hui, fort d’une connaissance approfondie des anoma-
lies moléculaires du gène et du partage des connaissances au
niveau international, on peut classer les mutations en mutations
dites « sévères » (ce sont les mutations de classes 1, 2 et 3) et les
mutations moins sévères (de classes 4, 5 et 6) [46] . Les premières
sont associées, lorsqu’elles sont présentes à l’état homozygote
chez un patient, à une insuffisance pancréatique externe et à
une atteinte pulmonaire marquée par une colonisation précoce
par Pseudomonas aeruginosa caractérisant la forme classique de la
maladie. À l’inverse, l’association chez un patient d’une mutation
qualifiée de « peu sévère », voire l’association de deux mutations
peu sévères, se traduit par une forme d’expression clinique plus
modérée, en général une suffisance pancréatique et une atteinte
pulmonaire moins sévère conduisant à une médiane de survie pré-
dite pour ces patients de 60 ans (versus 40 ans pour les formes
sévères).
Ces données sont établies à partir de larges cohortes de patients ;
si elles sont parfaitement justifiées statistiquement, elles sont à
EMC - Pneumologie
considérer prudemment à l’échelle individuelle. Il faut garder en
mémoire qu’il peut y avoir de larges variations individuelles chez
des patients porteurs du même génotype.
 Pathologies associées
à des dysfonctionnements
de la protéine CFTR
Il existe une très grande variabilité allélique au sein du gène
CFTR puisque aujourd’hui, plus de 2000 variations ont été rap-
portées. L’une des découvertes inattendues de l’identification du
gène a été la mise en évidence de phénotypes particuliers associés
à un dysfonctionnement de la protéine CFTR. Ainsi la stérilité
masculine par absence de canaux déférents chez l’homme, qui est
la plus fréquente des formes de stérilité masculine, a été associée
à des génotypes particuliers du gène CFTR, associant en général
une mutation causale (le plus souvent la mutation p.Phe508del
et une variation à effet modéré comme la variation p.Arg117His
[R117H] par exemple ou le variant 5 T de l’intron 8) [47–50] .
Ces dysfonctionnements de la protéine CFTR sont retrouvés
également associés à certaines pathologies comme la dilatation
des bronches de l’adulte, la pancréatite chronique, la polypose
nasale ou encore la cholangite sclérosante primitive [51–53] .
On regroupe aujourd’hui ces pathologies sous le terme de CFTR-
related disorder (RD). Ce sont des pathologies du gène CFTR qui
ne remplissent pas les critères de diagnostic de mucoviscidose,
mais qui sont dues à un discret dysfonctionnement de la protéine
CFTR [54] .
Ces nouvelles entités cliniques illustrent les relations et les
allers-retours que l’on peut faire aujourd’hui entre le phénotype
et le génotype, mais aussi à l’inverse entre le génotype et le phé-
notype, et nous aident à mieux comprendre les bases génétiques
et la nosologie de ces pathologies frontières [54] .
 Applications diagnostiques
issues de la découverte du gène
Dépistage néonatal
La mise en place d’un dépistage néonatal de la mucoviscidose
dans les années 1980 reposait sur la mise en évidence dans le sang
des nouveau-nés d’un taux élevé de trypsine immunoréactive. Ce
test, bien que sensible, est peu spécifique, mais il a permis la mise
en place d’expériences pionnières en France (en Normandie [55] et
en Bretagne [56, 57] ) ainsi qu’aux États-Unis dans le Wisconsin [58, 59] .
La découverte du gène en 1989 et de ses mutations fréquentes a
permis de proposer une stratégie originale associant la sensibilité
de l’hypertrypsinémie néonatale et la spécificité des mutations du
gène. Ce test, mis en place en Bretagne dès 1989 [56] , a été étendu
à tout le territoire national en 2002 [15] . Une expérience de plus
de 15 ans maintenant a pu montrer l’excellente performance de
ce test, bien qu’il demeure 2 à 3 % de faux négatifs.
Le dépistage néonatal a permis une prise en charge précoce des
enfants atteints dans les filières de soins cliniques que sont les
CRCM, ce qui contribue largement à l’augmentation très signifi-
cative de l’espérance de vie des patients atteints de mucoviscidose.
Ce dépistage est maintenant en place dans presque tous les états
européens et dans l’ensemble des états en Amérique du Nord [60] .
Apport de la connaissance du gène
dans la prise en charge du conseil génétique
Dans le cadre de cette maladie de transmission autosomique
récessive, le risque de récurrence à chaque grossesse est de 1/4.
Pour ces couples à risque de 1/4, la connaissance des mutations
du gène permet de proposer un diagnostic anténatal sur ponction
de villosité choriale dès la 11e semaine d’aménorrhée, voire à par-
tir d’une ponction de liquide amniotique à partir de 16 semaines
si la ponction de trophoblaste n’a pu être réalisée plus précoce-
ment [61] .
5
6-031-A-25  Mucoviscidose : du gène à la thérapie. Une maladie modèle pour la médecine de précision
Le diagnostic préimplantatoire (DPI) est également possible
aujourd’hui pour les couples qui ne souhaitent pas avoir recours
à une interruption médicale de grossesse (IMG) lorsque le fœtus
est atteint [62] .
Lorsque le diagnostic de mucoviscidose est posé chez un enfant
et que les mutations sont identifiées, un dépistage familial en
« cascade » des porteurs asymptomatiques peut être proposé
aux frères et sœurs des parents ainsi qu’aux frères et sœurs du
patient [63, 64] . Ce dépistage de proche en proche dans les familles
permet de repérer des couples à risque de 1/4 avant que les futurs
parents ne donnent naissance à un enfant atteint. Il permet éga-
lement de repérer les couples à risque de 1/120, c’est-à-dire les
couples où l’un des deux est hétérozygote, porteur asymptoma-
tique d’une mutation dans le gène CFTR. Ici la connaissance du
gène et de ses mutations et la capacité du laboratoire à analyser la
totalité de la séquence codante du gène prennent toute leur valeur.
Elles permettent soit d’identifier un couple à risque de 1/4, soit en
écartant 99 % des mutations du gène chez l’homme ou la femme
non porteur, de faire passer pour ce couple le risque de 1/120 à un
risque inférieur à 1/5000. Ce risque d’avoir un enfant atteint de
mucoviscidose est donc inférieur au risque pour un couple pris au
hasard dans la population.
Le diagnostic de mucoviscidose peut également être porté au
décours du suivi de grossesse lorsqu’un intestin hyperéchogène
est mis en évidence lors des examens échographiques réalisés pen-
dant la grossesse, le plus souvent autour de la 20e semaine [65, 66] .
Cette image d’intestin hyperéchogène n’est pas spécifique du
diagnostic de mucoviscidose (une anomalie du caryotype et/ou
une infection virale doivent être écartées), mais dans 3 à 5 % des
cas d’intestin hyperéchogène, le diagnostic de mucoviscidose est
porté in utero [67, 68] .
Prise en charge des pathologies associées :
CFTR-RD
Il s’agit ici essentiellement des sujets stériles par absence de
canaux déférents qui sont porteurs dans 70 % des cas d’une muta-
tion dans le gène CFTR [69] . Ces hommes, lorsqu’ils ont un projet
parental, vont avoir recours à une procréation médicalement assis-
tée et il importe de leur donner un conseil génétique affiné.
Ce conseil va reposer sur l’étude du gène chez leur conjointe et
affirmer qu’ils sont à risque de 1/4 si la conjointe est porteuse, ou
bien simplement à risque inférieur à 1/5000 si l’on a pu écarter
99 % des mutations chez leur conjointe.
Lorsqu’une mutation du gène CFTR est identifiée chez un sujet
porteur d’une dilatation des bronches ou d’une pancréatite, la
prise en charge génétique portera sur l’étude moléculaire du ou
de la conjointe pour apprécier le risque de mucoviscidose pour
un enfant du couple.
 Espoirs thérapeutiques
Traitement
Pendant de très nombreuses années, le traitement de la muco-
viscidose était symptomatique. Les grands principes de la prise en
charge clinique reposent sur une triade classique :
• lutte contre la perte de sel par une supplémentation régulière ;
• prise en charge des troubles gastro-intestinaux : régime riche en
calories, pauvre en graisses et apport d’enzymes digestives et de
vitamines liposolubles ;
• prise en charge de la pathologie pulmonaire : traitements
antibiotiques, traitements mucolytiques et kinésithérapie res-
piratoire.
Nouvelles thérapies
Les années 1990, avec la découverte du gène et de la protéine
CFTR responsable de la maladie, ont suscité un grand enthou-
siasme dans la communauté médicale et scientifique. Les espoirs
ont porté alors sur la mise en place d’une thérapie génique de
la mucoviscidose à l’aide de vecteurs adénoviraux et lentiviraux
6 EMC - Pneumologie
mais également de vecteurs de synthèse [70] . De nombreux vecteurs
ont été construits et de très nombreux essais cliniques essen-
tiellement de phase 1 ont été réalisés. Il fallut dans les années
2000 se rendre à l’évidence ; les essais de phases 1 et 2 n’étaient
pas concluants, l’expression du transgène était transitoire et les
vecteurs viraux immunogènes. Avec, dans cette maladie, un épi-
thélium pulmonaire remanié, inflammatoire et recouvert par un
mucus abondant, les conditions pour une application clinique
de thérapie génique n’étaient pas réunies. La thérapie génique
de la mucoviscidose reste une option thérapeutique mais des tra-
vaux fondamentaux vont devoir être poursuivis pour trouver un
vecteur idéal et pour cibler efficacement les cellules souches pul-
monaires.
À partir des années 2000, la connaissance des anomalies molé-
culaires du gène CFTR permit de classer les mutations en fonction
de leur impact sur la fonction de la protéine. Il devint clair
qu’entre une absence de protéine CFTR à la membrane (muta-
tions de classe 1) et une protéine présente mais non fonctionnelle
(mutations de classe 3), les stratégies thérapeutiques de correction
allaient être différentes, et qu’une médecine dite « de précision »
devait être mise en place.
Nous sommes aujourd’hui entrés de plein pied dans cette
médecine dite « des 4P » (prédictive, préventive, participative,
personnalisée). La prise en charge, non plus symptomatique de la
maladie mais spécifique des anomalies de la protéine CFTR, repré-
sente un paradigme pour le traitement des maladies génétiques.
Les avancées dans ce domaine reposent sur le développement de
petites molécules, appelées modulateurs, qui visent à corriger la
protéine CFTR défectueuse.
“ Mise au point
Modulateurs de CFTR (petites molécules qui améliorent
la fonction des protéines CFTR par différentes approches,
le plus souvent après fixation directe à la protéine CFTR)
• Potentiateurs : qui augmentent la probabilité
d’ouverture du canal.
• Correcteurs : qui améliorent le trafic intracellulaire de la
protéine vers la membrane cellulaire.
• Amplifiers : qui augmentent la quantité de protéine CFTR
synthétisée et donc la quantité de substrat pour les modu-
lateurs de CFTR.
• Stabilisateurs : qui améliorent la stabilité de la protéine
à la membrane (aucune molécule à l’étude à ce jour).
Les premières molécules identifiées ont ciblé les mutations de
classe 3 ; il s’agit de mutations faux-sens qui empêchent la liaison
de l’ATP à la protéine, et donc l’ouverture et le fonctionnement
normal du canal CFTR. Ces molécules ont été qualifiées de molé-
cules « potentiateurs ». C’est la société Vertex qui a développé cette
première molécule (VX-770) appelée aujourd’hui ivacaftor, obte-
nue à l’issue d’un screening à haut débit basé sur plusieurs milliers
de molécules testées [71] . Les résultats sont spectaculaires avec une
augmentation d’environ 10 % du volume expiratoire maximal
par seconde (VEMS) des patients traités, accompagnée d’une prise
de poids, d’une diminution des concentrations de chlorure dans
la sueur et d’une diminution des hospitalisations [72] . Les premiers
patients qui ont bénéficié de ce traitement étaient porteurs de la
mutation p.Gly551Asp. La molécule commercialisée sous le nom
®
de Kalydeco est maintenant sur le marché depuis 2012 ; elle a
obtenu l’autorisation de mise sur le marché (AMM) en France
et aux États-Unis par la Food and Drug Administration (FDA).
L’ivacaftor a fait preuve de son efficacité sur les autres mutations
de classe 3 que l’on qualifie de gating mutations ou mutations
dites « de fermeture du canal », comme par exemple les
mutations p.Gly551Ser (G551S), p.Gly178Arg (G178R),
p.Gly1244Glu (G1244E), p.Gly1349Asp (G1349D) et p.Ser549Asn
(S549N) [73] .
 Mucoviscidose : du gène à la thérapie. Une maladie modèle pour la médecine de précision  6-031-A-25
Une seconde famille de molécules appelée « correcteur » a fait
preuve de son efficacité en corrigeant partiellement la protéine
CFTR mal repliée. C’est ce que l’on observe pour les mutations
de classe 2, où le mauvais repliement de la molécule entraîne un
dysfonctionnement du trafic intracellulaire de la protéine mutée.
La mutation p.Phe508del est l’exemple le plus marquant de ces
mutations de classe 2. C’est également la société Vertex qui a déve-
loppé les premiers correcteurs, comme le lumacaftor (VX-809). Les
résultats d’une phase 3 associant l’ivacaftor et le lumacaftor (com-
®
mercialisé sous le nom d’Orkambi ) ont montré une amélioration
significative mais modeste (2 à 4 %) de la fonction respiratoire et
une diminution de 30 à 40 % des exacerbations pulmonaires [74, 75] .
Plus récemment, l’association d’un nouveau correcteur, le tezacaf-
tor (VX-661), avec l’ivacaftor a montré une meilleure tolérance
dans un essai de phase 3 chez des patients de plus de 12 ans et
homozygotes pour la mutation p.Phe508del [76, 77] . L’association
tezacaftor/ivacaftor a tout récemment été approuvée par la FDA
®
et commercialisée sous le nom de Symdeko . Très récemment,
en octobre 2018, la même société Vertex a publié des résultats
importants obtenus à l’aide d’une trithérapie (deux correcteurs
différents associés à tezacaftor et ivacaftor) dont pourrait bénéfi-
cier 90 % des patients [78, 79] .
Il faut souligner le coût très important de ces thérapies ciblées,
que l’on évalue à 250 000 D par an et par patient, ce qui reste un
verrou important à lever pour l’utilisation large de ces thérapies.
D’autres approches visant en particulier à corriger les codons
stop par un mécanisme de translecture sont porteurs d’espoirs.
Une première molécule, l’ataluren (PTC-124), a été utilisée en essai
de phase 3 [80] . Les résultats n’ont pas été concluants, mais d’autres
molécules de cette famille sont actuellement en développement.
À côté de ces progrès très significatifs apportés par ces modu-
lateurs, des approches alternatives sont également en cours
d’exploration en agissant en particulier sur les autres canaux,
comme l’epithelial Na channel (ENaC), qui participe avec le
CFTR à l’homéostasie ionique au niveau de l’épithélium bron-
chique [81, 82] .
 Conclusion
La mucoviscidose n’est plus aujourd’hui exclusivement une
maladie grave de l’enfant mais c’est également une des maladies
“ Points essentiels
• Après avoir été pendant de nombreuses années consi-
dérée comme la plus grave des maladies génétiques de
l’enfant, la mucoviscidose est aussi aujourd’hui une mala-
die de l’adulte.
• Il existe plus de 2000 mutations dans le gène CFTR qui
sont réparties en six classes.
• Il existe une grande variabilité phénotypique en fonction
en grande partie du génotype des patients.
• La découverte du gène a permis d’identifier des formes
associées à de discrets dysfonctionnements de la protéine
CFTR appelés CFTR-RD (agénésie bilatérale des canaux
déférents, dilatation des bronches, pancréatite chronique,
etc.).
• Le conseil génétique qui peut être proposé aux couples
à risque permet d’envisager un diagnostic prénatal ou un
diagnostic préimplantatoire.
• Le dépistage en « cascade », réalisé dans les familles
à risque, est un moyen de prévention et d’information
efficace au travers d’un conseil génétique avisé.
• Il existe aujourd’hui, pour certaines mutations, des
thérapies ciblées qui ouvrent le champ de la médecine
personnalisée dite aujourd’hui « médecine de précision ».
EMC - Pneumologie
génétiques graves de l’adulte qui est et qui sera de plus en plus
prise en charge par les médecins d’adultes.
La découverte du gène CFTR, réussie grâce à un clonage
positionnel mené avec succès il y a 30 ans, a bouleversé nos
connaissances sur la physiopathologie de la maladie. Elle a ouvert
de nouveaux champs de recherche et a déjà permis des avancées
remarquables en matière de conseil génétique et de prise en charge
des couples concernés par la maladie.
Les données épidémiologiques permettent aujourd’hui
d’affirmer que la médiane de survie prédite dépasse les 40 ans,
ce qui à l’évidence conduit à une réflexion éthique vis-à-vis des
décisions à prendre pour les couples lors d’un diagnostic posé en
période anténatale.
La mucoviscidose et la connaissance du gène CFTR responsable
de la maladie sont des exemples remarquables des progrès accom-
plis depuis les années 1990, mais ces avancées nous éclairent
aussi sur le chemin qui reste à parcourir pour que cette maladie
devienne à l’avenir une maladie chronique et maîtrisée de l’adulte.
Déclaration de liens d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens
d’intérêts en relation avec cet article.
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C. Férec, Professeur des Universités, praticien hospitalier (claude.ferec@univ-brest.fr).

Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm)-Unité mixte de recherche (UMR) 1078 « Génétique, génomique fonctionnelle et biotech-
nologies », Institut brestois de recherche en biologie et santé, Établissement français du sang (EFS), Faculté de médecine, Université de Brest, 22, avenue
Camille-Desmoulins, 29200 Brest, France.
Laboratoire de génétique moléculaire et d’histocompatibilité, Hôpital Morvan, CHU, 2, avenue Foch, 29200 Brest, France.
V. Scotet, Chargée de recherche.
Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm)-Unité mixte de recherche (UMR) 1078 « Génétique, génomique fonctionnelle et biotech-
nologies », Institut brestois de recherche en biologie et santé, Établissement français du sang (EFS), Faculté de médecine, Université de Brest, 22, avenue
Camille-Desmoulins, 29200 Brest, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Férec C, Scotet V. Mucoviscidose : du gène à la thérapie. Une maladie modèle pour la médecine de
précision. EMC - Pneumologie 2020;31(1):1-9 [Article 6-031-A-25].

Disponibles sur www.em-consulte.com

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