ENFERMEDAD DE FABRY

¿Qué debemos conocer para

llegar al diagnóstico?

Dr Politei Juan
Laboratorio Neuroquímica Dr Chamoles
Fundación para el estudio de las enfermedades Neurometabólicas. FESEN

Buenos Aires. Argentina

 Enfermedad de Fabry
 Trastorno: genético, ligado al X
 Incidencia 1:40.000 a 1/117.000 nacidos vivos.
 Actividad reducida/ausente de la enzima -gal A

Gl3
 Cellular and tissue localization of globotriaosylceramide in Fabry disease.
Askari H. Virchows Arch. 2007 Oct;451(4):823-34

Vasculopathy in patients with Fabry disease:

current controversies and research directions.

Rombach, et al. Mol Genet Metab. 2010 ;99(2):99-108.

Fabry disease: ultrastructural lectin histochemical analyses of lysosomal deposits.

Kanda A, et al. Virchows Arch. 2000 Jan;436(1):36-42.
Extensive labeling of Gb3 in a number of cellular structures including the mitochondria, nucleus, ER and
citoplasmatic membrane.
Patrón de herencia
 Lyonización
X X

% del gen α-GAL A normal

50%
0% azul 100% azul

Sintomático Actividad de α-GAL A Asintomático

 Síntomas por edad

 Niños:
Dolor en manos y pies
Dolor abdominal
Diarrea
Opacidades
corneanas
Hipohidrosis
Hipoacusia
 Síntomas por edad

 Adolescentes
Dolor en manos y pies
Dolor abdominal
Diarrea
Opacidades corneanas
Hipohidrosis
Hipoacusia, vértigo
 Angioqueratomas
 Edemas en miembros inferiores
 Síntomas por edad
Adultos
Dolor en manos y pies
Dolor abdominal
 Insuficiencia renal
Diarrea
Opacidades corneanas  Cardiopatía
Hipohidrosis  Stroke
Hipoacusia, vértigo
 Angioqueratomas
 Edemas en miembros inferiores
 Depresión, ansiedad
A- Neuropatías de fibra B- Neuropatías de fibra
gruesa: Aα y Aβ fina: Aδ y C
 Debilidad  Dolor (disestesias,alodinia,
 Arreflexia hiperalgesia)
 Apalestesia  Trastornos de la
 Deficit propioceptivo sensibilidad térmica
 Dolor neuropático
 Acroparestesia
 Descripta como una sensación quemante, hormigueo e incomodidad
 Constante
 Afecta las manos y los pies
 Inicia a los 8-10 años

 “Crisis de Fabry”
 Episódicas, pueden durar entre minutos y semanas
 Se disemina hacia el tronco a partir de las manos y los pies
 Descripto como un dolor intenso, lancinante y debilitante

 No responde a los analgésicos narcóticos

 Desencadenado por fiebre, ejercicio, fatiga, estrés y cambios de temperatura.
 4 3
Nerves and DRG

2 1

1: Ann Indian Acad Neurol 2008;11:182-4, 2:J Neurol. 1997;244(7):464-8

3: Ann Neurol. 1992;31(4):409-15, 4: JNNP 1973, 36; 1053-1062
 Quantitative Sensory Testing

Umbrales a frío y tibieza normales

Hiperalgesia a frío y calor Umbral a tibieza elevado. Hiperalgesia a frío.
 WT male a-GalA(+/+) Vs a-Gal A(-/0) hemizygous male mice

Methods

1. Mechanical hyperalgesia Immunohistochemistry Western blot

(Dynamic Plantar Aesthesiometer)  anti-pan-neuronal marker  TRPV1
2. Hot plate PGP9.5  Nav1.8
3. Cold sensitivity (acetone test)  anti-TRPV1 (transient receptor  TRPM8
4. Cold plate potential cation channel subfamily V member
1)
5. Cold plantar assay
 anti-TRPM8 (transient receptor
potential cation channel subfamily M member
1 8)

3 4 5

Pain related channels are differentially expressed in neuronal and non-neuronal

cells of glabrous skin of fabry knockout male mice. PLoS One.2014.22;9(10)
 Compromiso óseo

Neuropatía de fibras finas artropatía neuropática

Bone and joint involvement in Fabry disease. Scand J Rheumatol 2010;39:171–174

Rheumatologic aspects of lysosomal storage diseases. Clin Rheumatol 2006
Avascular Necrosis of the Femoral Head in a Patient With Fabry’s Disease. ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 46, No. 7, 2002, 1922–25
GI anatomy and physiology: vessels, neurons, nerves and muscles…
Female 63 years (A292T)

Clin Genet. 2016 Jan;89(1):5-9.

 DISMOTILITY and consequencies!!!!

Gastroenterology. 1984;86(3):558-63, Gastroenterology. 1982;82(5 Pt 1):957-62, Int J Surg Pathol. 2011;19(6):777-8,

Postgrad Med J. 1991;67(788):584-5.
Manifestaciones neuro-otológicas

strial and spiral ligament

atrophy, hair cell loss and
reduced number of fibers in
spiral ganglia by Gl3
deposition
 Aspectos Neurológicos Centrales

Mecanismo Anormalidad
Pared vascular Aneurismas
Engrosamiento endotelial
Dolicoectasia

Funcionalidad del Alteración de las vía del ON

endotelio Alteración de vías independientes al ON
Flujo sanguíneo Aumento del FSC en áreas hipometabólicas
Marcadores de Aumento de homocisteína
activación endotelial Aumento de sICAM-1
Aumento de sVCAM-1
Aumento del PAI
Aumento de P-selectina
Aumento en la agregación plaquetaria
Disminución de trombomodulina

Control autonómico Alteración de las velocidades de flujo

Falta de autorregulación cerebrovascular
 Central nervous system

What do we know about microangiopathy in Fabry disease?

Medial thickening due to glycolipid

storage in the SMCs .

No thrombosis in the
majority of brain autopsies!

Hydropic swelling of multiple axons

of the cerebral deep white matter.

Cerebrovascular Involvement in Fabry Disease. Current Status of Knowledge. Stroke. 2015;46(1):302-13.

Central nervous system
What do we know about macroangiopathy in Fabry disease?

Politei et al. Journal of Inborn Errors of Metabolism & Screening 2014 2:1-6. Fellgiebel et al. Cerebrovasc Dis 2011;31:294–299. Uçeyler et al. PLoS One. 2014 27;9(1).
  70 patients with confirmed Fabry disease
 We examined: neuropathic pain, heart,
renal, and corneal compromise. ERT
status.
 Cardiovascular risk factors: history of
hypertension, diabetes mellitus ,
hyperlipidemia (cholesterol , triglycerides
or both), smoking and obesity.
 MRI: ischemias, hemorrhages, pulvinar
sign, Arnold-Chiari type 1 and vertebro-
basilar dolichoectasia.
Global mean age: 32.6 ± 1.8
45

40 p < 0,05
37.0 ± 2.3
35

30
25.5 ± 2.2
25
Age, years

20

15

10

0
Females Males
 Manifestaciones Dermatológicas

 Hipohidrosis o anhidrosis
 Intolerancia al calor y al frío
 Angioqueratomas
 Lesiones cutáneas rojizas o moradas
 No desaparecen con presión
 Su tamaño oscila entre pequeños puntos y
varios milímetros
 Encontrados en el área comprendida entre el
ombligo y el muslo
Angioqueratomas
 Glandular
Hypohidrosis Vascular
PNS

Journal of Dermatological Science 1998, 18 :109–117.

Acta Paediatric Suppl 2002, 439: 48
Dismorfismo Facial
 Significance of facies!!!!!!!!!!!

Acute nasal
angle Periorbital Bushy
fullness eyebrows
Prominent
lobules

Broad alar Prominent Generous

base Full lips nasal bridge nose/
bulbous
nasal tip
Manifestaciones oculares
 Historia Natural

 Pacientes: 105 hombres desde 1970-2000.

 Muerte Pre diálisis: 41 años
 Ninguno superó los 60 años.
 Edad media de muerte 52 años.
 50% presento proteinuria previo a los 35 años
 50 % presentó IRC a los 42 años
 Progresión de IRC a ESRD: 4 años

MEDICINE 81: 122-38, 2002

 Evolución Glomerular
Compromiso temprano Terminal

Compromiso
moderado
 Renal Biopsy Findings in Children and Adolescents With
Fabry Disease and Minimal Albuminuria

 Iohexol-GFR was normal in all renal biopsy study patients (n 9; mean, 106 mL/min/1.73 m2; range, 90 to 120
mL/min/1.73 m2). Estimated GFR by using the Schwartz formula overestimated GFR (mean, 155 mL/min/1.73
m2; range, 129 to 196 mL/min/1.73 m2 [2.15 to 3.27 mL/s/1.73 m2]) compared with iohexol-GFR in all patients,
suggesting hyperfiltration, defined as GFR greater than 135 mL/min/1.73 m2

American Journal of Kidney Diseases, Vol 51, N° 5, 2008: 767-776

Hallazgos patológicos
 No ERT With ERT

Results:
STAGE 0

Group 2A Group 2B
Prevalence and clinical significance of cardiac
arrhythmia in Fabry disease.
 Holter
 8/60 (13%) FA paroxística
 3/78 FA persistente
 5/60 (8%) TVNS
 La edad fue predictor independiente de
FA paroxística
 La incidencia de FA es 4 veces mayor
que en la población general
 En pacientes mayores de 50 años es
12 veces mayor

Shah JS. Am J Cardiol. 2005 15;96(6):842-6

 Diagnóstico
-Método clásico: α-GAL A en plasma,
leucocítos, lágrima o fibroblastos cultivados

-Gotas de sangre en papel de filtro- α-GAL A

-estudios retrospectivo
-tamizaje poblacional
-envío de muestras a distancia

-Estudio molecular para detectar mutación del

gen de α-GAL A
PCR y Amplificación del GEN de la α-GAL A
Terapia de reemplazo enzimático
MPS I y II

POMPE

GAUCHER MPS VI
4.Estudio clínico fase III
 Multinacional, multicéntrico, doble-ciego, aleatorio, controlado con placebo (8
lugares en 4 países)
 58 pacientes con Fabry
 Dosis ~ 1mg/kg cada 2 semanas
 Duración 5 meses (11 tratamientos)
 Extensión con marca abierta (todos los pacientes)

Estudio clínico de fase III (Metodología):

 Tres patólogos independientes
 Ciegos a la asignación del tratamiento y muestras pre/post biopsia
 Estudio con microscopía de luz
 Escala de severidad entre 0 (ninguna) y 3 (severo)
 Porcentaje de pacientes con puntajes de 0 en la semana 20
Endotelio capilar renal
Línea base: Puntaje = 3 Semana 20: Puntaje = 0
 Algalsidasa Alfa Agalsidasa Beta
(Replagal) (Fabrazyme)

Actividad alfa-Gal 1.70 mmol h(-1) mg 3.24 mmol h(-1) mg

específica protein(-1) protein(-1)

Estabilidad en plasma SD SD
Cantidad de residuos de M6P 1.3 mol/mol protein 3.6 mol/mol protein
Efecto en cultivo de Menor mayor
fibroblastos humanos

Efecto en raton Fabry Menor mayor

 Cell body

Foot processes

52
Dosis bajas • 0.2 mg/kg Agal Alfa cada 14 días (2,4,6,8,11)
(6 casos) • 0.2 mg/kg Agal Beta cada 14 días (10)

Dosis Alta • 1 mg/kg Agal Beta cada 14 días (1,3,9)

(3 casos)

• 1mg/kg Agal Beta x 1 año luego de

Dosis 0.4 de Agal Alfa x 4 años (5)
intermedia • 0.4 mg/kg Agal Alfa cada 15 días (7)
(3 casos) • 0.2 mg/kg Agal Alfa cada 7 días (12)

Tøndel et al. J Am Soc Nephrol 2013;24(1):137-48

Agalsidasa Beta y FDA
6. ¿A quién y cuando tratar?
Nefrología Argentina. 2006;4: 128-138
 ¿Cuando iniciar el tratamiento?

 1 Criterio mayor
O
 2 Criterios menores
Evitar el punto de NO retorno
DIAGNOSTICO PRECOZ!!!

REVERSION ESTABILIZACION

PUNTO DE NO
RETORNO

SINTOMAS

0 AÑOS 10 20 30 40

Reversible ¿Reversible? Irreversible

Cuidado!!!

Las enfermedades
metabólicas están más cerca
de lo que usted cree…
Solo hay que saber buscarlas

Gracias por su paciencia