Distribución (LADME)

● Álvarez Torres Isis

● Castillejo Adalid Omar Jair
● García Ramírez Sergio Alejandro
● González Vargas Mariana
● Venegas Parra Karla Ariadna
 Distribución
Es el reparto del fármaco
por el organismo que
permite su acceso a los
diferentes órganos donde
actúa o se elimina.

También condiciona las

concentraciones que
alcanzará en cada tejido.

(Florez, 2013)
Las moléculas de un fármaco son transportadas en la sangre disueltas en el
plasma

● Fijadas a las proteínas plasmáticas (sobre todo albúmina)

● Unidas a las células sanguíneas (sobre todo hematíes) Equilibrio dinámico
● Libres (disueltas en el plasma)

(Florez, 2013)
Unión a proteínas plasmáticas: albúmina, alfa 1-glicoproteína,
globulinas.
En sangre, se establece un equilibrio entre dos formas distintas
del fármaco

Forma unida: Queda retenida en plasma. Por su tamaño no

puede atravesar las membranas biológicas.

Forma libre: Difunde a los tejidos y se une a los receptores.

Responsable de la acción farmacológica.

En general, cuando se cuantifican los niveles plasmáticos de

fármaco se determina la concentración total (forma libre +
forma unida).

(Florez, 2013)
La albúmina es la proteína más abundante con mayor superficie y capacidad de
fijación

Se han descrito hasta 4 sitios de unión a la albúmina.

-Los ácidos débiles se unen casi exclusivamente a la albúmina y pueden hacerlo en

los sitios I y II.

- Las bases débiles y los no ionizados liposolubles, se unen a las lipoproteínas del
plasma, y las bases débiles también pueden hacerlo a la alfa lipoproteína.

(Florez, 2013)
La fijación a proteínas es reversible y sigue la ley de acción de masas:

● FP: cantidad de fármaco

unido a proteínas
● F: concentración de fármaco
libre
● K1 y K2: constante de
asociación

(Florez, 2013)
Los fármacos no producen efectos biológicos, pero esta unión permite su
transporte y almacenamiento en el organismo y es uno de los mecanismos más
importantes para mantener los niveles plasmáticos y las acciones farmacológicas.

● Sólo el fármaco libre difunde a los tejidos diana y a los órganos de

metabolismo y excreción.

El fármaco unido a las proteínas se va liberando poco a poco para alcanzar un

equilibrio con la fracción libre en la medida que esta llega a los órganos.

(Florez, 2013)
El grado de unión a las proteínas es variable.

La unión a las proteínas plasmáticas es poco específica, pueden competir

sustancias endógenas.

Además existen condiciones o factores que pueden alterar la unión de los

fármacos en base al aumento o la disminución de la presencia de la albúmina
plasmática.

(Florez, 2013)
Factores que disminuyen:
★ cirugías
★ edad del paciente
★ embarazo
★ insuficiencia renal
★ quemaduras
★ malnutrición grave
★ neoplasias
★ traumatismos
Factores que aumentan:
★ ejercicio
★ trastornos psiquiátricos (neurosis y psicosis)
★ hipotiroidismo
★ tumores benignos

(Florez, 2013)
Acceso a los tejidos.
El paso de los fármacos a los distintos tejidos es muy variable. Básicamente ocurre
por difusión pasiva a través de los capilares si son liposolubles y por filtración si
son hidrosolubles.

(Florez, 2013)
-Sólo la fracción libre plasmática difunde hacia el líquido intersticial.

- Las características de las membranas endoteliales y la forma de la pared capilar

también intervienen en el acceso a los tejidos a través de la resistencia al paso del
fármaco, esto es significativo en las células hepáticas donde la resistencia es
mínima, sin embargo no ocurre así en los capilares del SNC, del ojo, la circulación
fetal, etc.

(Florez, 2013)
-Otro elemento a tener en cuenta en este aspecto es el flujo sanguíneo regional;
también la afinidad de los fármacos por ciertos tejidos (mayor a los adiposos).

-Por último, ciertas condiciones patológicas pueden alterar el patrón normal de

distribución de un fármaco, por ejemplo: inflamación, insuficiencia renal, etc.

(Florez, 2013)
DEPÓSITOS TISULARES Y REDISTRIBUCIÓN.
Los principales depósitos de los fármacos son los tejidos y es común que se
acumules en órganos diferentes de los órganos diana.

pueden hacerlo de manera general, en grasa neutra, hígado, huesos, dientes, piel,
aparato gastrointestinal, etc.

(Florez, 2013)
BARRERAS.
Las barreras son estructuras limitantes de los compartimientos:

1. Barrera hematoencefálica.
2. Barrera placentaria.

(Florez, 2013)
 Distribución regional
El fármaco disuelto en la sangre pasa de
los capilares a los tejidos a favor del
gradiente de concentración,
dependiendo de:

● características del fármaco

● su unión a las proteínas plasmáticas
● flujo sanguíneo del órgano
● luz capilar
● grado de turgencia
● características del endotelio capilar

(Florez, 2013)
Por Ejemplo: Un fármaco muy liposoluble accede más fácilmente a los órganos
muy irrigados como:

● el cerebro
● el corazón
● el hígado
● riñones

Un fármaco menos liposoluble llegará bien a los tejidos con capilares ricos en
hendiduras intercelulares

● sinusoides hepáticos

(Florez, 2013)
Dentro de un órgano, el fármaco puede estar:

● disuelto en el líquido intersticial

● en el agua intracelular (cuando accede al interior de la célula)
● fijado a diversos componentes, como proteínas o lípidos.

(Florez, 2013)
 estructuras sin BHC: eminencia
Distribución a áreas especiales media, área postrema en el suelo del
IV ventrículo, glándula pineal.

BARRERA HEMATOENCEFÁLICA

-Células endoteliales están muy unidas

-Entre células hay bandas que cierran

herméticamente

-Membrana alrededor del endotelio

-Astrocitos cubre superficie capilar

-Ausencia de fenestraciones en células

endoteliales
(Florez, 2013)
SUSTANCIAS QUE ATRAVIESAN
-Sustancias liposolubles (Rifampicina Antibiótico, Vitamina A, D y K)

Sustancias hidrosolubles (mas lento) (Penicilina)

-Agua y CO2

-Alcohol y Anestésicos

Electrolitos: Sodio, Potasio y Cloro

-Vasodilatación afecta su permeabilidad

SUSTANCIAS QUE NO ATRAVIESAN
-Proteínas Plasmáticas

Moléculas Orgánicas grandes no Liposolubles

Difusión pasiva
Depende de: Liposolubilidad, grado de ionización,
alterados por pH, bajo peso molecular

Se afecta por: Isquemia, traumatismos, infecciones,

enfermedades autoinmunes, neoplasias, pérdida de los
mecanismos de autorregulación (hipertensión
endocraneal, estados convulsivos)

(Florez, 2013)
TRANSPORTE ACTIVO
➔ Transcitosis (Insulina)
➔ Solo en hexosas, grandes aminoácidos y básicos
➔ Se metabolizan por algunas células
➔ Algunos pasan como precursor liposoluble y se transforma en activo hidrófilo

(Florez, 2013)
CARECEN DE BHE

(Snell, 2010)
 Fármacos llegan
a LCR
Flechas continuas indican LCR
Flechas discontinuas difusión agua y
solutos
a). A través de la BHE
b). A través de plexos coroideos
c). A través del espacio ventricular
d). A través de piamadre y
subaracnoideo
f). A través de células gliales

(Florez, 2013)
BARRERA PLACENTARIA

Sale de los capilares y debe de

atravesar células trofoblásticas por
difusión pasiva, facilitada o pinocitosis

Velocidad depende de su gradiente de

concentración, liposolubilidad y pH
materno y fetal

1er trimestre es gruesa hasta el 3er

trimestre

(Florez, 2013)
 SUSTANCIAS QUE ATRAVIESAN
Fracciones no ionizadas
No electrolitos Liposolubles (Cloroformo [Reina Victoria y su hijo Leopoldo],
Éter)
Hormonas esteroideas, Barbitúricos, Antibióticos y Antihistamínicos
Talidomida (falta de extremidades)
Isotretinoina (contra el acné)
Antibiótico Gentamicina (fallas renales)
Bajo peso molecular <1000 (Mayoría 600)
SUSTANCIAS QUE NO ATRAVIESAN
- Alto peso molecular <1000( Heparina)
- Que se unen a proteínas como la albúmina (Cloracepato, Diazepam,
Tamoxifeno, Bilirrubina, Naproxén,Ketoprofen)
CINÉTICA DE DISTRIBUCIÓN
En el organismo los fármacos se encuentran en forma dinámica. Sin embargo en
ocasiones es necesario considerar este proceso de distribución de manera
estática. Para ello se realizan estudios en MODELOS COMPARTIMENTALES.

(Lorenzo, et al; 2008)

COMPARTIMIENTO

Conjunto de estructuras o territorios a los que un fármaco accede de modo similar

y en los cuales, por lo tanto, se considera que se distribuye uniformemente.

Existen 3 compartimentos en el organismo:

● Central
● Periférico Profundo
● Periférico Superficial

(Lorenzo, et al; 2008)

COMPARTIMIENTO CENTRAL
Constituido por el agua intravascular, agua plasmática intersticial e intracelular
fácilmente accesible. Recibe el 75% del gasto cardiaco

Se encuentra en tejidos bien irrigados como:

● Corazón
● Pulmón
● Hígado
● Riñón
● Glándulas Endocrinas
● SNC*

(Lorenzo, et al; 2008)

COMPARTIMIENTO PERIFÉRICO SUPERFICIAL
Constituido por agua intracelular poco accesible.

Se encuentra en tejidos menos irrigados como:

● Piel y tejido adiposo

● Músculo
● Médula ósea

También se encuentra en depósitos tisulares de proteínas y lípidos de unión laxa

con el fármaco
(Lorenzo, et al; 2008)
COMPARTIMIENTO PERIFÉRICO PROFUNDO
Constituido por los depósitos tisulares de unión fuerte con el fármaco y se libera
con mayor lentitud.

Igualmente se encuentra en tejidos poco irrigados y de difícil acceso

(Lorenzo, et al; 2008)

 MODELOS COMPARTIMENTALES
Nos permiten simplificar la farmacocinética considerando el organismo en una
serie de compartimentos con volúmenes calculados.

FARMACOCINÉTICA: Procesos a los que un fármaco es sometido

a través de su paso por el organismo. (Lorenzo, et al; 2008)
Modelo monocompartimental
Un fármaco adopta un modelo monocompartimental cuando se distribuye rápida y
uniformemente y se comporta como un único compartimiento central.
Distribución rápida y uniforme

Se observa paralelismo entre la CP (concentración plasmática) y los efectos

farmacológicos

(Lorenzo, et al; 2008)

El fármaco se difunde
con rapidez al
Modelo
compartimiento central. Dicompartamental
Este modelo es el que mejor se ajusta a la mayoría de los fármacos; el fármaco
difunde con rapidez al compartimiento central, pero el equilibrio con el periférico
se alcanza más lentamente.

En estos casos, si el efecto se lleva a cabo en el compartimiento central se observa

el paralelismo entre las concentraciones plasmáticas y el efecto.

(Doménech J. et al, 1997)

Compartimento central: Compuesto por sangre y órganos muy
perfundidos: riñón, hígado, pulmones.

La distribución del medicamento en este compartimento es inmediata.

Compartimento periférico: Compuesto por músculo, tejido adiposo,

hueso
El acceso del fármaco a este compartimento es lento.
Entre ambos compartimentos se establece, transcurrido un tiempo
desde la administración del fármaco, una situación de equilibrio.

(Doménech J. et al, 1997)

Pero si el efecto se lleva a cabo en el periférico, se produce una disociación al
inicio, ya que existen altas concentraciones plasmáticas y poco efecto
farmacológico; sólo se volverá al paralelismo entre la concentración plasmática y el
efecto farmacológico en la fase post distributiva.

(Doménech J. et al, 1997)

a) Antes de la absorción.
b) Inmediatamente después el
fármaco difunde a los órganos
bien irrigados.
c) Se equilibra con el resto del
organismo.

(Young-Jin S, et al, 1992)

(Weisman RS, 1991)
Curva de niveles plasmáticos (modelo bicompartimental)

Fase alfa: Fase inicial o fase de

distribución. Caída muy acusada en
los niveles plasmáticos.

Fase beta: Fase terminal o fase de

eliminación. Caída de los niveles
plasmáticos menos pronunciada que
la fase alfa.

Las pendientes y la duración de estas

fases son propias de cada fármaco.

(Young-Jin S, et al, 1992)

Young-Jin S, et al, 1992
 Modelo
Tricompartimental
Los fármacos con con distribución tricompartimental se
fijan fuertemente a determinados tejidos en los que se
acumulan y liberan con lentitud.

Efecto máximo tarda en aparecer y desaparecer.

(Lorenzo, et al; 2008)

(Young-Jin S, et al, 1992)
Difusión del fármaco hacia un compartimiento periférico
superficial.

(Lorenzo, et al; 2008)

Difusión del fármaco hacia un compartimiento
periférico superficial.

Difusión del fármaco hacia un compartimiento periférico

profundo .

(Lorenzo, et al; 2008)

Difusión del fármaco hacia un compartimiento
periférico superficial.

Difusión del fármaco hacia un compartimiento periférico

profundo.

Fase de disposición ultralenta.

Depende del retorno del compartimiento periférico
profundo central.

(Lorenzo, et al; 2008)

 Volumen aparente de distribución

Se define como el volumen teórico necesario para que en todos los órganos o
compartimentos haya una concentración de éste igual a la que hay en el plasma
sanguíneo.

(Florez, 2013)
puede verse incrementado en insuficiencia renal (debido a retención de líquidos) o
en insuficiencia hepática (debido a alteraciones en el fluido corporal o en la unión a
proteínas plasmáticas). Por el contrario, puede ser disminuido por un estado de
deshidratación.

VOL REAL: Características fisicoquímicas, peso del individuo, proporción de agua

por kg

85% en RN

65% en adultos.

(Florez, 2013)
La unión a las proteínas del plasma aumenta la concentración plasmática total del
fármaco, la que se mide habitualmente, dando la impresión de que el fármaco se
ha distribuido en un volumen menor del real.

La unión a los tejidos producirá bajas concentraciones en plasma, dando la

impresión de que el fármaco se ha distribuido en un volumen mayor del real.

Se une simultáneamente a las proteínas del plasma y a los tejidos, el volumen de

distribución es muy parecido al real

(Florez, 2013)
 Agua total del organismo.
60% peso corporal. V=0.6lts/kg
volumen intracelular
40% volumen extracelular
V=0.4lts/kg 20%
V=0.2lts/kg

volumen intersticial volumen plasmático

15% 5%
V=0.15lts/kg V=0.05lts/kg

(Weisman RS, 1991)

 Factores que alteran la distribución

Los factores que alteran el

volumen de distribución
influyen sobre la
concentración máxima que se
alcanza tras una dosis única o
una dosis inicial. Pueden ser:

● fisiológicos
● patológicos
● yatrógenos

(Florez, 2013)
Factores que alteran el volumen real
● Variaciones de peso: influyen en el volumen de distribución total.
● Obesidad: reduce el volumen de distribución de los fármacos hidrosolubles y
aumenta el de los liposolubles

(Florez, 2013)
● Edemas y los derrames pleurales y ascíticos: aumentan el volumen de
distribución de los fármacos hidrosolubles y reducen el de los liposolubles.
● Acidosis: aumenta el acceso al SNC y al interior de las células de los ácidos
débiles y reduce el de las bases débiles.
● Insuficiencia cardíaca: reduce el fármaco que llega a los tejidos (Florez, 2013)
Gracias por su atención.