El ciclo celular, sus alteraciones en el cáncer y como
es regulado en células troncales embrionarias
Marco Antonio Quezada Ramı́rez
Licenciatura en Biologı́a Experimental, UAM-I. e-mail mqr 170882yahoo.com.mx
Recibido:01 de febrero de 2007
Aceptado: 22 de mayo de 2007.
Resumen
El ciclo celular es el proceso a través del cual las
células se multiplican o proliferan. Su correcta eje-
cución en un organismo pluricelular como el hom-
bre contribuye a establecer en él una integración es-
tructural y funcional adecuada para hacer frente a
las condiciones impuestas por el ambiente. Corres-
ponde a las cinasas dependientes de ciclinas (CDKs,
cyclin-dependent kinases) y sus subunidades activa-
doras, las ciclinas, dirigir el recorrido de las células
por las fases del ciclo celular (G1, S, G2 y M). La elu-
cidación a través de décadas de investigación del me-
canismo molecular con el que operan estas molécu-
las para lograr sus objetivos nos ha llevado a com-
prender actualmente muchos otros procesos celula-
res como las desregulaciones del ciclo celular que
desembocan en cánceres y en los últimos años la bio-
logı́a básica de las polémicas y esperanzadoras célu-
las madre embrionarias. El objetivo de esta revi-
sión es describir el mecanismo molecular del ciclo
celular, sus alteraciones en los procesos de cáncer
y finalmente su estructuración en células madre
embrionarias.
Palabras clave: ciclo celular, proliferación celu-
lar, cinasas dependientes de ciclinas (CDKs), cicli-
nas, cáncer, autorrenovación.
Abstract
The cell cycle is the process for which cells multipli-
cate or proliferate. Its correct execution in a plurice-
llular organism as the human, contribute to establish
in him an adequate functional and structural inte-
gration to face the environmental conditions. Corres-
pond to the cyclin-dependent kinases (CDKs) and
their subunities the cyclins, to direct the path of ce-
lls for the phases of cell cycle (G1, S, G2 and M). The
elucidation trough decades of research of the mo-
lecular mechanism for which this molecules opera-
5
te to get their objectives have taked us to unders-
tanding today many others cell process as deregu-
lations of cell cycle which origins cancers and la-
tely the basic biology of the hoper and polemics em-
bryonic stem cells. This review describes the mole-
cular mechanism of cell cycle, how it is altered in
cancer and finally how it is modified in embryonic
stem cells.
Key words: cell cycle, cell proliferation, cyclin-
dependent kinases (CDKs), cyclins, cancer,
self-renewal.
Introducción
El ciclo celular (CC) es el conjunto de eventos que
van desde el nacimiento y el crecimiento hasta la di-
visión de una célula cualquiera; es decir, la prolife-
ración celular propiamente dicha. La importancia de
este proceso la vemos, por ejemplo, en el cuerpo hu-
mano, donde se regeneran constantemente los epi-
telios (como los de cavidades intestinales), ası́ como
células sanguı́neas (eritrocitos y leucocitos); e inclu-
so, algunas células pueden accionar su CC como me-
canismo de defensa (los hepatocitos en la regenera-
ción del hı́gado); todo ello para mantener no sólo la
integridad sino también las funciones biológicas ade-
cuadas del organismo frente a las condiciones que le
impone el ambiente (López-Casillas, 2002).
El CC se encuentra dividido en cuatro fases mor-
fológicamente no muy bien diferenciadas pero mo-
lecularmente bien delimitadas y en el siguiente or-
den secuencial: fases G1, S, G2 y M. Las fases G1
y G2 (gap o intervalo) implican una actividad me-
tabólica para el crecimiento en masa de la célula.
Por su parte la fase S (sı́ntesis) consiste en la replica-
ción del DNA para heredar a cada célula hija la mis-
ma carga genética. Y la fase M (mitosis) o de división
celular como su nombre lo indica es la división de to-
do el material celular para originar dos células hi-
jas (figura 1, pág. 6) (Alberts et al, 1998). La du-
ración completa de este ciclo varia con el tipo de
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célula de que se trate y de las condiciones del me-
dio en el que se encuentre (tabla I). Cuando la célu-
la no está en actividad proliferante se dice que ha sa-
lido del CC y se encuentra en estado de quiescencia
ó G0, un ejemplo clásico de estas células son las neu-
ronas (López-Casillas, 2002).
Figura 1. Fases y duración de un ciclo celular estándar
considerado en 24 horas.
Tabla I. Duración de algunos Ciclos Celulares
Células Tiempo
Escherichia coli 20 minutos
Levadura 1.5-3 horas
Embrionarias de rana 30 minutos
Epitelio intestinal 12 horas
Fibroblastos de 20 horas
mamı́fero en cultivo
Hepatocitos humanos 1 año
El tránsito por estas cuatro fases del CC está diri-
gido por una red de interacción de proteı́nas alta-
mente compleja y finamente regulada. De entre es-
tas proteı́nas se destacan las enzimas de acción fos-
forilante denominadas cinasas dependientes de cicli-
nas (CDKs, cyclin-dependent kinases 1, 2, 4 y 6) y
sus subunidades activadoras las ciclinas (A, B, D y
E) (Kim y Zhao, 2005). La elucidación de estas redes
de interacción nos ha llevado a entender actualmen-
te muchos otros fenómenos celulares como el cáncer
y más recientemente la biologı́a de las células tron-
cales embrionarias. Parte importante de este cono-
cimiento que ahora tenemos sobre el CC vino de las
aportaciones cientı́ficas de Leland H. Hartwell, Paul
N. Nurse y R. Timothy Hunt, quienes fueron mereci-
damente galardonados con el premio Nobel de Fisio-
logı́a y Medicina en el 2001 (López-Casillas, 2002).
Es por ello que en esta revisión se hace una descrip-
ción en las primeras secciones del mecanismo mole-
cular que gobierna el tránsito de las células por las fa-
ses del CC. Enseguida se abordan ejemplos de alte-
raciones del CC que desembocan en cáncer y final-
mente se analiza su estructuración en células tron-
cales embrionarias.
Estı́mulo y transducción de señales para el en-
cendido molecular del ciclo celular
Como ocurre en muchos otros procesos celulares pa-
ra que el CC de una célula se ponga en marcha es
necesaria la presencia de un estı́mulo que la célu-
la sea capaz de interpretar a través de sus recepto-
res para ası́ poder encender la maquinaria molecu-
lar del ciclo. A este proceso se le conoce como trans-
ducción de señales y es mediado por complejos pro-
teicos de funciones especı́ficas denominados trans-
ducisomas (Zentella-Dehesa y Alcántara-Hernández,
2003).
Aquellas proteı́nas que constituyen el estı́mulo o
señal extracelular que le indica a una célula entre
en proliferación, son conocidas como factores de cre-
cimiento. Estos factores (llamados por algunos auto-
res citocinas) son producidos naturalmente por el or-
ganismo y en ocasiones su actividad no solo se limita
a inducir la proliferación sino también la diferencia-
ción celular. Actualmente se conoce una gran varie-
dad de factores de crecimiento y muchos de ellos han
sido purificados para ser utilizados con fines de in-
vestigación. Para ejercer sus efectos requieren que la
célula blanco exprese los receptores de membrana es-
pecı́ficos para cada uno de ellos.
Una vez que el ligando (factor de crecimiento) se
une a su receptor de membrana le produce a éste un
cambio conformacional que se traduce comúnmen-
te en una actividad enzimática sobre otras pro-
teı́nas que forman parte de la vı́a de señalización
en la célula (acopladores, amplificadores, etc.). En
las vı́as de señalización para factores de crecimien-
to se ha encontrado que las reacciones predominantes
son las fosforilaciones (Zentella-Dehesa y Alcánta-
ra Hernández, 2003).
Las células embrionarias de ratón (mESC, mouse
embryonic stem cells), por ejemplo, proliferan in vi-
tro gracias a la presencia en cultivo del factor inhi-
bitorio de la leucemia (LIF, leukemia inhibitor fac-
tor), una citocina que produce una señal de trans-
El ciclo celular. . . Marco Antonio Quezada Ramı́rez.
ducción especı́fica y conocida al unirse a su recep-
tor de membrana, el heterodı́mero conocido como
pg130/LIFR. Al unirse a su ligando, en la región ci-
toplásmica de este receptor se activa la tirosincina-
sa asociada a Janus (JAK, Janus-associated kina-
se) que fosforila a STAT3, proteı́na que una vez fos-
forilada se dimeriza y cumple la función de factor de
transcripción cuando es translocada al núcleo de la
célula (figura 2, pág. 8) (Burdon et al, 2002; Eck-
feldt et al, 2005).
Es sabido que STAT3 activa la expresión de genes
clave para el encendido del CC como ha sido demos-
trado en la lı́nea celular linfoide BAF-03 (Burdon et
al, 2002). De entre estos genes de respuesta tempra-
na a STAT3 —como han sido llamados— sobresa-
le c-myc, que codifica a una proteı́na que funge co-
mo factor de transcripción para ciclina D2, CDK4,
ciclina E, ciclina A y la fosfatasa cdc25A, los acto-
res principales de las primeras etapas del ciclo (Nat-
hans et al, 1988; Gartel y Shchors, 2003).
Transición G1/S
La producción de ciclina D promueve el inicio del
recorrido por las fases del CC. Al formar un complejo
con la CDK adecuada (4 ó 6) se activa la acción
cinasa de esta última, cuyo sustrato principal es la
proteı́na Rb (Verschuren et al, 2004; Kim y Zhao,
2005).
La proteı́na Rb (denominada ası́ por la contracción
de la palabra retinoblastoma, lugar donde fue descu-
bierta) juega un importante papel en el control de la
proliferación celular. Se trata de una proteı́na supre-
sora de tumor que en su forma hipofosforilada blo-
quea a los factores de transcripción E2F1, E2F2 y
E2F3a, que son esenciales para la expresión de ge-
nes que le darán continuidad al ciclo (E2Fs activan-
tes) (Kim y Zhao, 2005, Attwooll et al, 2004).
La fosforilación parcial de Rb por el complejo cicli-
na D/CDK deja en libertad a los E2Fs activantes,
los cuales tienen la capacidad de reemplazar al com-
plejo represor p107/E2F4 de sus promotores blan-
co en etapa G1 temprana (figura 2). Esta acción
desemboca en la activación transcripcional de la ci-
clina E y la fosfatasa cdc25A, la cual, como señala-
mos lı́neas atrás ya habı́a sido mediada por c-myc
(Attwooll et al, 2004; Burdon et al, 2002). Es impor-
tante aquı́ destacar que si la ciclina D estuviera au-
sente, la ciclina E tendrı́a la capacidad suficiente pa-
ra promover el inicio del CC ya que su producción
no requiere forzosamente la intervención del comple-
jo ciclina D/CDK y además, como marcaremos en-
7
seguida, posee otras proteı́nas blanco de gran impor-
tancia.
La fosfatasa cdc25A remueve grupos fosfatos inhibi-
dores de CDK2 y permite ası́ la formación del com-
plejo ciclina E/CDK2, que culmina la inactivación
de la proteı́na Rb (Burdon et al, 2002). Se sabe hoy
que Rb cuenta con 16 sitios potenciales de fosfori-
lación (Verschuren et al, 2004). Se ha visto también
que el complejo ciclina E/CDK2 ejerce una acción ci-
nasa sobre p107 y p130 (los otros dos miembros de
la familia Rb) además de fosforilar parte de la ma-
quinaria de replicación como la proteı́na cdc6 (figu-
ra 2) (Kim y Zhao, 2005).
Los E2Fs activantes promueven también la expre-
sión de ciclina A (que igualmente fue mediada por
c-myc), ciclina B y proteı́nas de la maquinaria de re-
plicación (como cdc6 y orc1) en la misma transición
G1/S. La formación del complejo ciclina A/CDK2
permite activar parte de la maquinaria para iniciar
la replicación (por fosforilación de cdc6) y el blo-
queo de los E2Fs activantes, de este modo se inhi-
be la producción de proteı́nas que intervienen en la
progresión de la etapa S, asegurando que se sinteti-
cen solo las necesarias (figura 2, pág 8, tabla II, pág,
9) (Verschuren et al, 2004; Golias et al, 2004).
Transición G2/M
La fase G2 del CC es el lapso entre el fin de la repli-
cación (fase S) y el inicio de la fase M (figura 1). Al
igual que en G1 la célula aumenta en tamaño y du-
plica sus organelos citosólicos. Por su parte la fa-
se M o de división celular comprende la división nu-
clear (mitosis) y la división citoplásmica (citocine-
sis), siendo esta ultima la etapa final del CC (Al-
berts et al, 1998).
El actor principal de esta transición es el complejo
ciclina B/CDK1, antiguamente conocido como fac-
tor promotor de la meiosis, pero dado que también
fue encontrado en los procesos de mitosis de las célu-
las animales hoy es más correctamente llamado fac-
tor promotor de la fase M o MPF por sus siglas
en inglés (M-promoting factor) (Stephano-Hornedo,
1993).
El MPF es activado por la cinasa Polo y transloca-
do al núcleo en prometafase coincidiendo con la de-
sintegración de la membrana nuclear, por lo cual se
ha sugerido que uno de sus trabajos es fosforilar a las
proteı́nas de la lamina nuclear, un paso fundamen-
tal para que el núcleo se disocie en vesı́culas y de-
je libres a los cromosomas que también son formados
8 ContactoS 65, 5–12 (2007)

Figura 2. Eventos moleculares en la transición G1/S del ciclo celular. Se muestra una hipotética vı́a de transducción de
señales para esquematizar la activación del complejo cilcina D/CDK que promueve el inicio del ciclo (arriba izquierda).
Son los complejos ciclina E/CDK2 y ciclina A/CDK2 quienes fosforilan a cdc6 y logran el desensamble del complejo
pre-replicativo (pre-RC) y el reclutamiento de factores de replicación (como DNA polimerasa) para dar paso a la fase
S (abajo derecha). El complejo pre-RC no se ensambla hasta una nueva fase G1 donde baja la actividad cinasa. (Ver
información complementaria en el texto).

por intervención del MPF, pues observaciones in vi-
tro revelan por parte de este una acción cinasa sobre
la histona H1. No obstante, reportes recientes indi-
can que pueden existir otros mecanismos de conden-
sación mediados por las proteı́nas survivina y la ci-
nasa Aurora B, importantes también para la segre-
gación cromosómica (Stephano-Hornedo, 1993; Vers-
churen et al, 2004; Pardo, 2005).
El MPF ha sido objeto de intensa investigación y
se han propuesto otras acciones para este complejo
durante el CC y que por brevedad no discutiremos
aquı́ (tabla II) (Stephano-Hornedo, 1993). Sólo por
dejar señalado mencionaré que incluso la presencia
de este factor en los ovocitos maduros es importante
para el éxito de algunos experimentos de clonación
basados en la técnica de la transferencia nuclear.
Ciclina A, que puede formar un complejo con CDK1,
también fosforila a proteı́nas de la membrana nuclear
además de estabilizar a ciclina B (figura 3, tabla II)
(Golias et al, 2004).
La citocinesis para la separación de las células hi-
jas ocurre solo después de que se hubo terminado la
mitosis, pues ambos procesos están vinculados espa-
cial y molecularmente de una manera altamente pre-
cisa y no menos compleja. Un punto de control en-
tre ambos procesos esta a nivel de la ciclina B. Se
ha observado que la introducción de la una ciclina B
que no puede ser degradada por carecer de la secuen-
cia de reconocimiento por el complejo APC (ver ade-
lante), arresta a las células en anafase y no se pro-
cede a la citocinesis (Stephano-Hornedo, 1993; Par-
do, 2005). Ası́, el final de la citocinesis (la forma-
ción de dos células hijas) marca el final de un CC.
Regulación de las proteı́nas del ciclo celular
Las CDKs son proteı́nas constitutivas cuya activi-
dad esta regulada por un gran número de molécu-
las no menos importantes y que también requie-
ren su regulación para llevar al CC a buen puer-
to. Entre las moléculas que están vinculadas a la
actividad de las CDKs se encuentran otras cinasas
(CDK7, Wee1, Myt1), fosfatasas (cdc25A, B y C),
proteı́nas inhibidoras (CKIs) y sus coenzimas las ci-
clinas. Por brevedad solo nos enfocaremos a las más
sobresalientes.
Las ciclinas están sujetas a una regulación por re-
troalimentación negativa (negative feedback), excep-
to la ciclina D, quien es expresada mientras se man-
El ciclo celular. . . Marco Antonio Quezada Ramı́rez. 9

Tabla II. Expresión, efectos y regulación de complejos CDKs/ciclinas durante el Ciclo Celular.
Etapas Estimulo Ciclina CDK Blancos Efectos Degradacion Regulación
G0/G1e FC Ciclina D CDK4/6 Rb Activación de ciclina Dependiente
E y cdc25A del FC e INK4
G1l/Se FC y E2Fs Ciclina E CDK2 Rb, cdc6, p27, Activación de ciclinas
ciclina E A y B y maquinaria
de replicación. SCF
Inactivación de
ciclina E y p27
G1/S- FC y E2Fs Ciclina A CDK2 cdc6, E2Fs, Activa la replicación
Prometa CDK1 APC, ciclina B y a APC. Bloquea Regulación
E2Fs.Estabiliza a Negativa
ciclina B y a través
G1/S- E2Fs Ciclina B CDK1 APC, láminas, Activa APC y proteı́nas de CIPs
Meta/Ana (MPF) histona H1, de formación del huso. APC
ARNpol II, Desaparición de la
pp60c-src, membrana nuclear.
NO38 Condensación de
y nucleolina cromosomas. Inhibición
de la transcripción.
Reorganización de cito
esqueleto. Desensamble
de nucleolo

FC, factor de crecimiento; e, temprana; l, tardı́a; Prometa, prometafase; Meta, metafase; Ana, anafase; MPF, factor
promotor de la fase M; INK4, familia de inhibidores de la cinasa 4; CIP, familia de proteı́nas inhibidoras de CDKs

hase kinase) al ser exportada del núcleo de la célu-

Figura 3. Algunos eventos moleculares en la fase M en
orden cronológico.
tenga el estı́mulo mitógeno, aunque esto no impli-
ca que no tenga que ser degradada. Las ciclinas
D y E requieren ser fosforiladas para su degrada-
ción por el proteosoma mediada por el complejo ubi-
quitin ligasa SCF (Skp/Cullin/F-box). La ciclina E
es fosforilada por ciclina E/CDK2 (negative feedba-
ck), mientras que ciclina D es fosforilada por la ci-
nasa glicógeno sintasa 3β (GSK-3β, glycogen sint-
la (tabla II) (Verschuren et al, 2004).
La degradación de las ciclinas A y B es mediada por
el complejo promotor de la anafase (APC, anaphase-
promoting complex) que ellas mismas activan jun-
to con cinasa Polo (negative feedback) (Tabla II).
El complejo ubiquitin ligasa APC media la degrada-
ción por el proteosoma y sus blancos incluyen cicli-
nas A y B, securina (esencial para la segregación cro-
mosómica), cinasa Polo y Aurora B, estas dos ulti-
mas imprescindibles para la correcta ejecución de la
citocinesis (figura 3) (Pardo, 2005).
Existen además otros actores importantes para el
control del CC y que requieren también ser re-
gulados. Los inhibidores de CDKs (CKIs, cyclin-
dependent kinase inhibitors), son proteı́nas supreso-
ras de tumor que bloquean la actividad de los com-
plejos CDKs/ciclinas y causan arrestos en fases es-
pecı́ficas del CC dependiendo donde se encuentre el
complejo cinasa inhibido. Algunos CKIs son estimu-
lados por senescencia celular, inhibición por contac-
to o diferenciación terminal (Burdon et al, 2002).
Dos familias de CKIs han sido descritas. La fami-
lia INK4 (inhibitors of kinase 4) se compone de las
proteı́nas p15, p16, p18 y p19 (nombradas de acuer-
do a su masa molecular), todas ellas interactúan con
10
las CDKs 4 y 6 ocasionándoles un cambio conforma-
cional que impide su unión con la ciclina D. La fami-
lia CIP (CDKs-inhibitor proteins) incluye a las pro-
teı́nas p21, p27 y p57, que bloquean a las ciclinas A,
B y E y a las CDKs 1 y 2 o a los complejos ya for-
mados por estas (Kim y Zhao, 2005).
Es sabido que c-myc es un represor transcripcional
de CKIs identificados durante el avance del CC. La
proteı́na c-myc bloquea la transcripción de p15 al
unirse a su promotor y de p21 al bloquear a los facto-
res de trascripción sp1/sp3 (Figura 2) (Gartel y Sh-
chors, 2003). Además p21 es una proteı́na cuya ex-
presión esta mediada por otra importante proteı́na
supresora de tumores, p53.
La proteı́na p53 es un factor de transcripción cuya
actividad está involucrada en múltiples procesos ce-
lulares (arresto del CC, apoptosis, diferenciación ce-
lular, etc.). Se dice que esta proteı́na está ubicada
en el centro de las vı́as de respuesta al estrés, ac-
tivándose (por modificaciones post-traduccionales)
cuando existe daño al DNA, hipoxia, activación de
oncogenes, entre otras señales. Por ello se la ha lle-
gado a nombrar “el guardián del genoma”. Dentro
del CC esta proteı́na constituye un punto de control
en las transiciones G1/S y G2/M. Cuando es activa-
da por un daño al DNA que requiera ser reparado an-
tes de entrar a la replicación (fase S), p53 activa la
transcripción de p21 y a través de este inhibidor inhi-
be la actividad del complejo ciclina E/CDK2. Tam-
bién se ha encontrado que puede unirse al RNAm de
CDK4 para impedir su traducción. A través de es-
tos mecanismos arresta el CC en fase G1 (Ryan et al,
2001; Golias et al, 2004) Si el daño es producido lue-
go de la replicación del DNA, p53 arresta a la célu-
la en G2/M uniéndose al promotor del gen de ci-
clina B bloqueando su transcripción (Kim y Zhao,
2005). Cuando el daño al DNA es irreparable (masi-
vo), p53 puede llevar a la muerte celular por apop-
tosis activando los genes requeridos para ambas vı́as
de muerte: mitocondrial y receptor de muerte (Ryan
et al, 2001).
Es importante tener presente que las células se en-
cuentran sujetas a diversas señales extracelulares
provenientes de su microambiente (pueden expre-
sar receptores para mas de cien tipos distintos de
moléculas), las cuales determinan las funciones que
han de seguir. Y el CC no es la excepción. Otras
proteı́nas involucradas en la regulación del ciclo son
las proteı́nas morfogenéticas del hueso (BMPs, po-
ne morphogenetic proteins) pertenecientes a la su-
ContactoS 65, 5–12 (2007)
perfamilia del factor de crecimiento transformante β
(TGFβ, transforming growth factor β) (Lodish et al,
2005). Se ha visto que las BMP2 y 4 pueden inducir
la expresión de la proteı́na inhibidora de la diferen-
ciación tipo 1 (Id1, inhibitor of differentiation) du-
rante la transición G1/S, donde Id1 bloquea los efec-
tos del CKI p16 sin llevar a las células a la inmorta-
lización (figura 2) (Ruzinova y Benezra, 2003).
Alteraciones del ciclo celular y cáncer
El cáncer es una proliferación celular descontrola-
da causada por factores fı́sicos, quı́micos, genéticos
ó biológicos. Existen decenas de formas en que se
presenta la enfermedad pero su fisiopatologı́a bási-
ca comprende aberraciones en cualquier punto de la
maquinaria molecular que gobierna el CC y que por
tanto causan las desregulaciones de éste (Golias et
al, 2004). Resulta entonces poco menos que imposi-
ble nombrar aquı́ todos los tipos de alteraciones que
existen en cada forma de cáncer conocida pero ejem-
plificaremos algunos casos.
Ciclina D se ha visto incrementada en múltiples ti-
pos de cáncer, como el de estómago o el de esófa-
go, y el riesgo de desarrollar estos males aumenta
cuando existe un decremento de zinc, pues se ha de-
mostrado que la deficiencia nutricional es un fac-
tor de riesgo importante para desarrollar estos ti-
pos de cánceres gastroesofágicos. La sola sobreex-
presión de ciclina D ha mostrado ser insuficiente pa-
ra dar una respuesta carcinogénica en modelos ani-
males tratados con agentes cancerı́genos como la N-
nitrosometilbenzilamina. Las ciclinas A y E, por su
parte, se sobreexpresan en carcinomas hepatocelula-
res y su nivel de sobreexpresión se relaciona con la
agresividad de la enfermedad (Golias et al, 2004).
Ciclina B se incrementa en casos positivos a los vi-
rus del papiloma humano (HPVs, human papilloma-
viruses) 16 o 18, los cuales son la principal causa
de cáncer de cervix en mujeres. Además estos HPVs
de alto riesgo codifican en su genoma oncoproteı́nas
que también juegan un rol en la carcinogénesis, co-
mo es el caso de la oncoproteı́na E7, que al igual que
el complejo ciclina D/CDK puede bloquear la fun-
ción de Rb y ası́ promover el CC (Kim y Zhao, 2005)
o la oncoproteı́na E6 que bloquea las funciones de
p53 al unirse a este factor de transcripción (Gari-
glio, 1995).
Las células que sobreexpresan c-myc son resisten-
tes a los efectos de arresto del crecimiento promovi-
dos por el TGFß que induce la expresión de p15, p21
El ciclo celular. . . Marco Antonio Quezada Ramı́rez.
y p27 (los mismos CKIs reprimidos por c-myc). Es-
ta situación también se encuentra en aproximada-
mente 80 % de los tumores cervicales (Gariglio, 1995;
Gartel y Shchors, 2003).
El gen p53 se encuentra mutado en la mitad de
los cánceres humanos conocidos (de hı́gado, piel,
pulmón, etc.). Las leucemias mieloides son parte del
otro cincuenta por ciento donde no hay mutaciones
en este gen (Ryan et al, 2001). La pérdida de la fun-
ción de p53 deja a las células sin un mecanismo pa-
ra inhibir el desarrollo de tumores y, por lo tan-
to, frente a un daño al DNA que active un onco-
gen no podrı́an detener su ciclo proliferativo y co-
rregir el daño o morir por apoptosis. Cuando so-
lo un alelo de p53 se encuentra mutado (provenien-
te del padre o la madre) su portador es susceptible a
desarrollar algún tipo de cáncer (de mama, osteosar-
coma, etc.), esta condición se conoce como sı́ndro-
me de Li-Fraumeni y el desarrollo del tumor de-
penderá del tejido en el que se produzca la segun-
da mutación que anule al alelo funcional. Las muta-
ciones del gen p53 se reflejan en una proteı́na que no
se degrada rápidamente y además inactiva a la pro-
teı́na p53 silvestre al formar complejos multimeri-
cos con ella (Gariglio, 1995).
Pero un caso de particular interés lo constituye el
herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (un tu-
mor de origen endotelial frecuente en pacientes in-
munosuprimidos, como los pacientes con SIDA). Di-
cho virus (KSHV, Kaposi’s sarcoma-associated her-
pesvirus) codifica en su genoma a una oncoproteı́na
con función de ciclina que activa preferentemente a
las CDKs 4 ó 6 pero les confiere acción sobre una va-
riedad de proteı́nas mucho más amplia (no solo Rb),
actuando sobre blancos de ciclina E/CDK2 (cdc6,
p27) y de ciclina A/CDK2 (cdc6), de este modo una
sola oncoproteı́na causa desregulaciones en múltiples
puntos del ciclo a la vez. Además es una ciclina vı́ri-
ca que no esta sujeta al bloqueo por CKIs y tampo-
co puede ser degradada por el proteosoma (Verschu-
ren et al, 2004).
El Ciclo celular en células
troncales embrionarias
Se conocen desde hace tiempo, pero en los últi-
mos años ha venido creciendo la esperanza de los
pacientes aquejados con enfermedades degenerati-
vas y el asombro de los investigadores biomédicos
por las células madre. Las células madre embriona-
rias (ESCs, embryonic stem cells), más correctamen-
te llamadas células troncales, son células no diferen-
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ciadas que tienen el potencial de dar origen a to-
dos los tejidos de un organismo durante su desarrollo
embrionario. Además levantan lı́neas celulares pluri-
potenciales con la capacidad de diferenciarse a te-
jidos especializados mediante su inducción especı́fi-
ca en cultivo, lo que naturalmente las hace atracti-
vas en el desarrollo de terapias celulares para tra-
tar enfermedades degenerativas que hasta ahora han
sido incurables (enfermedad de Parkinson, Alzhei-
mer, cirrosis hepática, etc.) (Eckfeldt et al, 2005).
Los estudios in vitro de estas células derivadas del
embrión de ratón (mESCs) como modelo de estu-
dio, han demostrado ciertas particularidades en lo
que respecta a su proliferación celular, caracterı́sti-
ca llamada en su caso autorrenovación.
A diferencia de lo que ocurre en células somáticas, las
mESCs muestran una fase G1 no controlada por el
complejo ciclina D/CDK ni la proteı́na Rb. De hecho
estas células solo expresan bajos niveles de ciclinas
D1 y D3, pero no expresan el tipo D2 (entre las
cuales no hay diferencias funcionales). La proteı́na
Rb por su parte esta inactiva (hiperfosforilada) en
esta parte del ciclo. Es por tanto el complejo ciclina
E/CDK2 quien dirige el CC en esta primera fase
pero aun esta a discusión si actúa constitutivamente
o está bajo la dirección de la vı́a de transducción de
señales LIF-LIFR/gp130-STAT3 planteada al inicio
de este artı́culo (Burdon et al, 2002).
Además se ha observado que al momento de diferen-
ciarse en cultivo (por el retiro de LIF) las mESCs co-
mienzan a expresar las ciclinas D adoptando el con-
trol G1/S. Este evento se acompaña también de la
activación de Rb (hipofosforilado), que es capaz de
unirse a factores de trascripción especı́ficos de dife-
renciación como Myo-D, miogenina y C/EBP. Pe-
ro aún no se conoce de qué manera están vincula-
dos estos procesos y si estos resultados pueden extra-
polarse a las células troncales embrionarias de huma-
nos, las cuales obviamente son de especial interés pa-
ra desarrollar realmente terapias de reemplazo celu-
lar (hESCs) (Burdon et al, 2002).
Conclusión
El descubrimiento de los controles que gobiernan
el CC nos ha llevado a comprender muchos de los
fenómenos que se presentan en la vida celular tan-
to en la salud como en la enfermedad, siendo es-
te último punto de particular interés para el estu-
dio de posibles blancos terapéuticos donde se pue-
dan combatir las anormalidades del CC que desem-
bocan en tumores. Pero el camino a seguir aún es lar-
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go pues todavı́a quedan cabos sueltos que hay que
enlazar. Se ha llegado a cuestionar por ejemplo la ca-
pacidad de transactivación de los E2Fs activantes y
el papel que realmente juega Rb dentro del ciclo, so-
bre todo al observar que esta proteı́na se puede aso-
ciar a factores de trascripción durante los eventos de
diferenciación de las mESCs.
Sin duda el desarrollo de terapias antitumorales re-
quiere de un cabal entendimiento de la estructura
del CC, asimismo para el estudio de esas entida-
des tan sorprendentes como son las células tronca-
les, que pueden ser la base para el desarrollo a futu-
ro de terapias celulares contra el cruel flagelo que re-
presentan las enfermedades degenerativas hoy en dı́a.
Bibliografı́a
1. Alberts, B. (et al). (1998). Essential Cell Bio-
logy, Garland Publishing, Inc. New York and
London, USA, pp. 547-562 y 582-584.
2. Attwooll, C; Denchi, E. L. and Helin, K. (2004).
The E2F family: specific functions and overlap-
ping interests. The EMBO Journal, vol 23, num
24, pp. 4709-4714.
3. Burdon, T. Smith, A. and Savatier, P. (2002).
Signalling, cell cycle and pluripotency in embr-
yonic stem cells. Trends in Cell Biology, vol 12,
num 9, pp. 432-438.
4. Calzada A, Bueno A. y Sánchez M. (2000). El
inicio de la replicación del ADN. Ciencia al Dia
Internacional, núm. 1 vol 3. Disponible en el
URL http://www.ciencia.cl/CienciaAlDia/
volumen3/numero1/articulos/v3n1a3v1.PDF
5. Eckfeldt CE, Mendenhall EM y Verfaillie CM
(2005). The Molecular Repertoire of the “al-
mighty” stem cell. Nature Rev Molec Cell Biol
6:726-737.
6. Gariglio P. (1995). Genética molecular del
cáncer humano: virus y cáncer, Ciencia y Desa-
rrollo, Vol. XX, num. 120, pp. 65-74.
7. Gartel, A. I. and Shchors, K. (2003). Mecha-
nism of c-myc-mediated transcriptional repres-
sion of growth arrest genes. Experimental Cell
Research, 283: 17-21.
ContactoS 65, 5–12 (2007)
8. Golias, C. H; Charalabopoulos, A. and Charala-
bopoulos, K (2004). Cell Proliferation and Cell
Cycle Control: a mini review. Int J Clin Pract,
58, 12:1134-1141.
9. Kim, Y. T. and Zhao, M. (2005). Aberrant Cell
Cycle Regulation in Cervical Carcinoma. Yonsei
Medical Journal, vol 46, num 5, pp. 597-613.
10. Lodish H, Berk A, Matzudaira P, Kiser CA,
Kinger M, Scott MP, Zipursky SC and Darnell
J. (2005). Biologı́a Celular y Molecular, 5a edi-
ción, Editorial Médica Panamericana, pp. 571-
578.
11. López-Casillas F. (2002). El ciclo celular bien
vale un galardón. Ciencia enero-marzo: 74-77.
12. Nathans D, Christy B, Hartzell S, Nakabeppu
Y y Ryder K (1988).The Genomic Response to
Growth Factors. En: Cell cycle Control in Eu-
karyotes. Editor: Beach D, Basilico C y New-
port J pp. 22-25.
13. Pardo, M. (2005). Citoquinesis en células euca-
riotas. Investigación y Ciencia, julio, pp. 40-49.
14. Ruzinova, M. B. and Benezra, R. (2003). Id
proteins in development, cell cycle and cancer.
Trends in Cell Biology, vol 13, num 8, pp. 410-
416.
15. Ryan K. M, Phillips AC y Vousden KH (2001)
Regulation and Function of the p53 tumor sup-
pressor protein. Current Opinion in Cell Bio-
logy 13:332-337
16. Stephano-Hornedo J. L. (1993). El factor pro-
motor de la fase M y el control de la división ce-
lular. Ciencia 44:305-322.
17. Verschuren, E. W.; Jones, N. and Evan, G.
(2004). The cell cycle and how it is steered
by Kaposi´s sarcoma-associated herpesvirus cy-
clin. Journal of General Virology, 85: 1347-1361.
18. Zentella-Dehesa A. y Alcántara-Hernandez R.
(2003). Importancia de los dominios de interac-
cion proteica en la formación de complejos en
los sistemas de transducción. REB 22:117-129.
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