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Obwohl Opiate schon seit Jahrtausenden medizinisch genutzt ABB.

1 H A L B S Y N T H E T I S C H E M O R PH I N A N A LO G A

werden, ist die Suche nach neuen µ-Opioidagonisten noch |


immer ein aktuelles Thema der industriellen Pharmafor-
schung. Während historisch neben Opium und Morphin H3C
O
H3C
O

zunächst Morphinderivate im Fokus standen, ist bei vielen


O H O H
neuen µ-Opioidagonisten eine strukturelle Verwandtschaft N
CH3
N
CH3

zu Morphin kaum noch zu erkennen.


HO HO
Codein Dihydrocodein
HO O
H3C

Alte und neue µ-Opioide O OH O OH

µ-selektive
CH3 CH3
N N

O O
Oxymorphon Oxycodon

Opioide ohne
Morphinan- nicht vorhanden oder funktionell ohne Bedeutung, so dass

struktur man die Substanzen auch als µ-selektive Opioide be-


zeichnen kann. Dies erklärt, warum alle Substanzen ein ähn-
liches analgetisches Wirkspektrum besitzen und sich auch
in den wesentlichen Nebenwirkungen kaum unterschei-
H ELMUT B USCHMANN , B ERND S UNDERMANN , den. Eine Gegenüberstellung von Morphinan- und nicht-
C ORINNA M AUL Morphinan-Strukturen ist in Abb. 2 gezeigt.

Heroin – das erste synthetische


Morphinderivat
Opioide und Opiate – eine Begriffsdefinition Als erstes synthetisches Morphinderivat wurde 1874 Di-
Opiate sind Substanzen, die sich dem Namen nach von Opi- acetylmorphin (Heroin) durch Umsetzung von Morphin mit
um, dem eingetrockneten Milchsaft des Schlafmohns (Pa- Essigsäureanhydrid erhalten und 1898 in die Therapie ein-
paver somniferum) ableiten. Nach chemischer Struktur geführt. Die Substanz wurde als sicheres und nicht sucht-
und Wirkung sind es Derivate des Morphins, dem Haupt- erzeugendes Hustenmittel angepriesen, da man in den expe-
bestandteil von Opium. Für peptidische und synthetische rimentell verwendeten Dosen die starke atemdepressive
nicht-peptidische Substanzen, und auch als übergreifender Wirkung der Substanz nicht erkannte, fälschlicherweise die
Sammelbegriff, wird dagegen der Begriff Opioide verwen- Substitutionswirkung an Morphin-abhängigen Personen als
det. ein „Kurieren“ der Sucht interpretierte und einer nicht
Fasst man die synthetischen Opioide unter dem heu- vorhandenen Suchtwirkung der Substanz gleichsetzte.
tigen Erkenntnisstand zusammen, so sind die für die the- Tatsächlich führt die Acetylierung des Morphins über eine
rapeutische Anwendung wichtigste Gruppe die reinen starke Zunahme der Lipophilie zu einer sehr raschen Pe-
Opioidagonisten. netration ins ZNS und einem sehr schnellen Anfluten der
Morphinane, Benzomorphane und Phenylmorphane las- euphorisierenden Wirkung. Dieser „Morphin-Kick“ indu-
sen sich von der Morphin-Struktur ableiten und zählen so- ziert eine starke psychische Abhängigkeit, so dass Heroin
mit zur Klasse der Opiate. Synthetische Derivate wie z.B. 4- in die Opioidgruppe mit dem höchsten Missbrauchspoten-
Phenylpiperidine des Pethidin-Typs, Anilidopiperidine des zial gehört, und deshalb in den meisten Ländern von der me-
Fentanyl-Typs, geminale Bisarylamine des Methadon-Typs dizinischen Verwendung ausgeschlossen wurde.
oder Cyclohexylamine mit den Beispielen Tramadol und Ti- Das Morphinmolekül bietet leicht zugängliche Angriffs-
lidin gehören zur großen Klasse der Opioide (Abb. 2). punkte für weitere chemische Umsetzungen, so dass in den
Sie verursachen ihre analgetische Wirkung über die Akti- auf die Heroin-Synthese folgenden 25 Jahren eine Vielzahl
vierung des µ-Subtyps des Opioidrezeptors. Die Affinität zu von halbsynthetischen Morphinanalogen hergestellt und je
anderen Subtypen wie κ, δ und ORL-1 ist deutlich geringer, nach Wirksamkeit als Analgetika und/oder Antitussiva in

44 Pharmazie in unserer Zeit 31. Jahrgang 2002 Nr. 1


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µ-SELEK TIVE OPIOIDE OHNE MORPHINANSTRUK TUR M E D IZ I N I S C H E C H E M I E
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ABB. 2 VO N D E R M O R PH I N S T R U K T U R A B G E L E I T E T E D E R I VAT E
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<< Strukturen von Cod-
HO ein, Dihydrocodein, Oxy-
morphon und Oxycodon

O H CH3 < Morphinane, Benzo-


N N N N
morphane und Phenyl-
morphane sind von der
HO
Morphin Morphinan- Benzomorphan- 5-Arylmorphan- Morphinstruktur abge-
Grundgerüst Grundgerüst Grundgerüst leitete Derivate und
gehören zur Klasse der
O Opiate. Typische Beispie-
le für synthetische Opioi-
N
N R1 de sind 4-Phenylpiperidi-
() ne des Pethidin-Typs, 4-
nN
Aryl-4-amidopiperidine
N
des Fentanyl-Typs, gemi-
N
nale Bisarylamine des
4-Aryl- 4-Anilido- 3,3-Diphenylpropyl- Cyclohexyl-
piperidine piperidine amine amin Methadon-Typs oder
Cyclohexylamine

die Therapie eingeführt wurden. Bekannte Vertreter sind noch therapeutisch verwendet ist in der Pethidingruppe
Codein, Dihydrocodein, Oxymorphon und Oxycodon (sie- das Ketobemidon (Cliradon®, Ketogan®) mit einer analge-
he Abb. 1). tischen Potenz in der Größenordnung von Morphin. Ge-
wöhnliche Dosen liegen bei 5 – 10 mg und können p.o.
Pethidin – das erste vollsynthetische Opioid oder i.v. verabreicht werden (Abb. 3).
Als neuer Meilenstein in der Opioidforschung wurde 1939
mit Pethidin (Dolantin®, Dolosal®, Demerol®) das erste voll- Methadon und verwandte Strukturen
synthetische Opioid synthetisiert. Seine schmerzhemmen- Anfang der vierziger Jahre des letzten Jahrhunderts wurde
den Eigenschaften wurden bei Untersuchungen von entdeckt, dass bestimmte Derivate von 3,3-Diphenyl-N,N-di-
verschiedenen 4-Phenylpiperidin-Derivaten entdeckt, die methylpropylamin analgetische Eigenschaften besitzen. Die
aufgrund ihrer strukturellen Verwandtschaft mit Atropin als erste Substanz aus dieser Reihe, Methadon, wurde 1946
potenzielle Spasmolytika untersucht wurden. Bei den sehr erstmals klinisch eingesetzt. Das aktive Isomer, das (L)-Enan-
sorgfältigen pharmakologischen Untersuchungen wurden tiomer Levomethadon, ähnelt Morphin in Wirkstärke und
bei Mäusen Morphin-typische Verhaltenssymptome wie ste- Nebenwirkungsprofil. Im Gegensatz zu den meisten ande-
reotypes Kreislaufen (Manegetrieb) und eine Aufrechtstel- ren Opioiden hat Methadon jedoch eine hohe orale Bio-
lung des Schwanzes (Straubsches Schwanzphänomen) be- verfügbarkeit von etwa 80 %, hohe Plasmaproteinbindung
obachtet, so dass die Substanz bald als Morphin-artiges Anal- und eine lange Eliminationshalbwertszeit von etwa 24 Stun-
getikum erkannt wurde und als willkommener Ersatz für das den. Methadon wird hauptsächlich durch N-Demethy-
damals kriegsbedingt knappe Morphin in die Therapie ein- lierung und anschließende Ringbildung metabolisiert, wo-
geführt wurde.
Pethidin unterliegt bei peroraler Applikation einem aus-
ABB. 3 E R S T E VO L L S Y N T H E T I S C H E O PI O I D E
geprägten first-pass-Metabolismus in der Leber und hat ei-
ne orale Bioverfügbarkeit von etwa 50 %. Seine Wirkstärke |
und Wirkdauer sind geringer als die von Morphin. Es wird
zu einem aktiven Metaboliten, Norpethidin, N-demethyliert, O
O H3C
der weiter zu Norpethidinsäure hydrolysiert oder unverän- N OH
dert über die Niere eliminiert wird. Außerdem wird Pethi- H 3C O
din selbst zu Pethidinsäure hydrolysiert und ein geringer
Anteil über die Niere unverändert ausgeschieden. N N
Die Pethidinstruktur wurde chemisch sehr intensiv bear- CH3 CH3
beitet. Dies führte zu zahlreichen analgetisch aktiven Pethidin Ketobemidon Strukturen
Verbindungen, die heute überwiegend nur noch historische von Pethidin und
Bedeutung haben. Besonders erwähnenswert und heute Ketobemidon

Nr. 1 31. Jahrgang 2002 Pharmazie in unserer Zeit 45


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bei verschiedene Pyrrolidine und Pyrroline entstehen, die gen, die heute überwiegend nur noch historische Bedeu-
über Galle und Niere ausgeschieden werden. tung haben. Besonders erwähnenswert und heute noch the-
Nach Absetzen einer chronischen Methadonanwendung rapeutisch verwendet sind in der Methadongruppe Dext-
zeigt sich ein im Vergleich zu Morphin später einsetzendes, romoramid und Dextropropoxyphen.
milderes, aber länger anhaltendes Entzugssyndrom. Sie ist Dextropropoxyphen hat im Vergleich zu Methadon ei-
die Grundlage für den Einsatz von Methadon in der Substitu- ne schwächere analgetische Wirkung und wird häufig in
tionsbehandlung bei Opiatabhängigkeit (siehe S. 90). Außer- Kombination mit Paracetamol oder Acetylsalicylsäure zur
dem ist das Missbrauchspotenzial – bedingt durch starke Behandlung leichter bis mäßiger Schmerzen eingesetzt.
Schmerzen an der Injektionsstelle nach parenteraler Appli- Dextropropoxyphen wird wegen schwerer Nebenwirkun-
kation – vergleichsweise gering. Der unterschiedliche Wirk- gen bei Überdosierung zunehmend weniger angewendet.
charakter beruht dabei im wesentlichen auf der längeren Eine Weiterentwicklung aus der Methadongruppe ist
Wirkdauer, die auch aktive Metabolite einschließt. das Antidiarrhoikum Loperamid, das die Blut-Hirn-Schranke
In Deutschland ist das reine (L)-Methadon (Levo- nicht überwinden kann und daher, ohne zentrale Opioid-
methadon) im Handel. effekte auszulösen, nur peripher im Magen-Darmtrakt wirk-
Aus dem Umfeld des Methadons wurde später das L-al- sam ist (Abb. 4).
pha-Acetylmethadol (LAAM) entwickelt, das eine noch län-
gere Wirkdauer besitzt und ebenfalls in der Entzugsbe- Fentanyl und seine Derivate
handlung eingesetzt wird. Substitution des Piperidinstickstoffs im Pethidin durch aro-
Ähnlich wie die Klasse der Piperidinopioide wurde auch matisch substituierte kurze Kohlenstoffketten führte zu
die Methadonstruktur chemisch sehr intensiv bearbeitet. analgetisch hochwirksamen und stark sedierenden Verbin-
Dies führte zu zahlreichen analgetisch aktiven Verbindun- dungen. Als deren erster Vertreter wurde Anfang der sech-

ABB. 4 METHADON UND VERWANDTE STRUKTUREN ABB. 5 F E N TA N Y L U N D S E I N E D E R I VAT E


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O CH3
O CH3 O O
H3C N H3C N
CH3 H3C O CH3 N CH3
O
CH3 H3C N
CH3
CH3 N
N
Levomethadon
(L)-alpha-Acetylmethadol N
(LAAM) N O
N N
CH3
N CH3 O Fentanyl Alfentanil
N H CH3 CH3
O N
O N O
H3C CH3 N F
H3C
O N
O
N CH3
Dextromoramid H3C O
>> Strukturen Dextropropoxyphen
N O
von Levometha-
don, Levometha- N O
dylacetat, Dext- CH3
Cl O
romoramid, O
Dextropropoxy- CH3 Remifentanil
O HO
phen, Diphenoxy- p-Fluorphenylpyrazolo-Analogon
lat und Lopera- des Fentanyls
mid N N
N CH3
> Strukturen von CH3 H3C O
Fentanyl, Alfenta- N O
nil, Remifentanil, CN CH3
N S
Sufentanil sowie O
eines Phenylpyra-
zolo-Derivates Diphenoxylat Loperamid Sufentanil
des Fentanyls

46 Pharmazie in unserer Zeit 31. Jahrgang 2002 Nr. 1


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µ-SELEK TIVE OPIOIDE OHNE MORPHINANSTRUK TUR M E D IZ I N I S C H E C H E M I E
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TA B . 1 µ - O PI O I D E I M V E RG L E I C H Fentanyl und abgeleitete Derivate, zu denen unter an-


derem Alfentanil, Sulfentanil und Remifentanil gehören, wei-
µ-Opioid- NA sen eine hohe Plasmaproteinbindung von 80 % (Fentanyl)
Struktur Bindung Reuptake
Ki [µM] Ki [µM] bis zu über 90 % (Derivate) auf. Die genannten Derivate
werden insbesondere in der Narkose eingesetzt, haben je-
CH3
N
doch graduell unterschiedliche Eigenschaften: So ist Alfen-
Morphin 0,002 365 tanil schneller, aber auch kürzer wirksam als Fentanyl, Sul-
fentanil deutlich lipophiler und zehnmal potenter.
Remifentanil ist ein weiteres Fentanyl-Derivat, das durch
O Einführung eines Methylesters am Piperidinstickstoff des
HO OH
CH3 Moleküls chemisch so verändert wurde, dass eine sehr
N schnelle Spaltung und Inaktivierung durch unspezifische
Codein 1,3 443 Blut- und Gewebeesterasen möglich ist. Die Wirkung hält
daher nur wenige Minuten an und ist gut steuerbar. Durch
die Esterspaltung entsteht hauptsächlich ein Säure-Metabo-
O lit, der im Vergleich zu Remifentanil sehr schwach potent
H3C O OH
ist.
OH O CH Fentanyl selbst wird durch N-Dealkylierung und Hy-
3
droxylierung zu inaktiven, nicht toxischen Metaboliten ab-
(+)-Tramadol
gebaut. Die beiden Hauptmetaboliten, 4-N-(N-Propionyl-
5,1 6,9
N CH3 anilino)piperidin und 4-N-(N-Hydroxypropionylanilino)pi-
H3C
peridin, werden renal eliminiert. Weniger als 10 % werden
H3C O
OH unverändert über die Niere ausgeschieden.
Die Variation der Fentanylstruktur wird immer noch von
verschiedenen Arbeitsgruppen intensiv bearbeitet. So be-
(–)-Tramadol 120 0,6 sitzt das Phenylpyrazol-Derivat eine analgetische Potenz zwi-
H3C N
CH3 schen Morphin und Fentanyl, zeigt aber im Vergleich zu
OH OH Fentanyl eine stark verlängerte Wirkdauer. Fentanyl und sei-
ne Derivate sind in Abb. 5 zusammen gestellt.

N CH3
(+)-M1 0,02 28,4 µ-Opioide mit
H3C Cyclohexangrundgerüst
HO OH In den sechziger Jahren wurden verschiedene Cyclohexan-
Derivate als neue µ-Opioid-Analgetika gefunden, u.a. Tili-
din und Tramadol.
H3C N (–)-M1 1,8 1,8 Tilidin wird durch N-Demethylierung schnell zu den ak-
CH3 tiven Metaboliten Nortilidin, von dem die eigentliche Wirk-
samkeit ausgeht, und Bisnortilidin umgewandelt (Abb. 6).
(+)- und (–)-Tramadol sowie die enatiomeren O-Desmethyl- Das Missbrauchspotenzial von Tilidin ist hoch, so dass in vie-
Metabolite werden mit Morphin und Codein verglichen. Die
len Ländern Formulierungen zur oralen Applikation den µ-
Tramadolderivate sind in der Sesselform dargestellt.
Opioid Antagonisten Naloxon (z.B. Valoron N®) enthalten.
Dies bewirkt die Aufhebung der Wirkung von Tilidin bei pa-
renteraler Applikation, so dass die Substanz in dieser Form
ziger Jahre Fentanyl als hochpotentes Analgetikum in die
Therapie eingeführt.
ABB. 6 T I L I D I N U N D S E I N E M E TA B O L I T E
Fentanyl ist ein sehr lipophiles Opioid mit einer fast
200mal stärkeren Wirkung als Morphin und einer kürzeren |
Halbwertszeit. In der Form des Citrates wird es gegen aku-
te und chronische starke Schmerzen eingesetzt, vor allem
in der Anästhesie. Bei transdermaler Applikation hat Fen- O CH3 O CH3 O CH3
metabolische
tanyl je nach verwendetem Pflaster eine Bioverfügbarkeit O CH3 Aktivierung O CH3 O
N N NH2
von etwa 30 – 60 %. Die dermale Fentanylabsorption zeigt CH3 H
eine hohe individuelle Variabilität, ist abhängig von der
Körpertemperatur und kann daher bei Fieber deutlich zu- Tilidin Nortilidin Bisnortilidin
nehmen.

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für den Missbrauch uninteressant ist. Bei oraler Gabe wird
Naloxon schnell metabolisiert, so dass die analgetische Wir-
kung nicht beeinflusst wird.
Tramadol dagegen ist eine Opioidsubstanz mit einem
atypischen Wirkspektrum.
CH3 H3C
HO O O OH
Die Substanz wurde ursprünglich vom Codein abgelei-
H3C CH3 tet als neues Antitussivum konzipiert, verbindet aber mäßi-
N N
ge Opioideigenschaften mit monaminergen Wirkkompo-
CH3 CH3
nenten und zeichnet sich durch ein geringes Sucht- und
metabolische
Aktivierung
Abhängigkeitspotenzial aus. Wegen der geringen Miss-
brauchsgefahr ist die inzwischen weltweit verbreitete Sub-
stanz in den meisten Ländern nur der einfachen Rezept-
OH HO
pflicht unterstellt.
HO OH
H3C CH3 Die nicht-opioide Komponente wird über die Hemmung
N N
der spinalen Schmerztransmission durch Inhibierung der
CH3 CH3
Noradrenalin- und Serotonin-Wiederaufnahme wirksam.
((—)-M1) ((+)-M1)
Tramadol ist ein Racemat, und die Wirkkomponenten las-
(—)-(S,S)-Enantiomere (+)-(R,R)-Enantiomere sen sich den einzelnen Enantiomeren zuordnen (Tab. 1).
Die Enantiomere des Tramadols sowie seine O-Desmethyl-
Metabolite sind in Abb. 7 gezeigt. Das (+)-Enantiomere zeigt
A B B . 7 Tramadol und seine O-Desmethylmetabolite
als Methylether nur eine geringe Affinität zum Opioidre-
zeptor, aber ähnlich wie beim Codein wird Tramadol durch
oxidative O-Demethylierung in das korrespondierende Phe-
nol metabolisiert, das für die eigentliche zentrale Opioid-
wirkung verantwortlich ist. Das (–)-Enantiomere sowie das
entsprechende (–)-Phenolderivat sind in vergleichbarer
Weise für die Hemmung der Wiederaufnahme der Neurot-
ransmitter verantwortlich.
Tramadol wird weltweit vermarktet und gehört zu den
wichtigsten zentral wirksamen Analgetika mit einem für das
Jahr 2000 geschätzten weltweiten Umsatz von mehr als ei-
ner Milliarde Euro.
OH HO
Tramadol ist bei mittelstarken bis starken Schmerzen
HO OH
H3C CH3 gut wirksam und ist eine wichtige Brückensubstanz zur
N N
Morphingruppe. Die Bioverfügbarkeit von Tramadol beträgt
CH3 CH3
nach peroraler Applikation etwa 60 - 75 %. Tramadol wird
Ki = 4,92 M Ki = 0,16 M durch O- und N-Demethylierung und anschließende Glucu-
ED50 = 27,80 mg/kg ED50 = 1,90 mg/kg
ronidierung metabolisiert.
Die weitere Derivatisierung der Tramadolstruktur führ-
HO OH HO OH
te zu den offenkettigen Verbindungen 1 bis 4, wobei die
H3C CH3 H3C CH3 analgetische Potenz sowohl durch die offenkettige Grund-
N 1 2 N
struktur als auch durch Ersatz der tertiären OH-Gruppe
CH3 CH3 CH3 CH3
durch Wasserstoff wesentlich verstärkt werden konnte. Die
Ki = 1,4 M Ki = 0,009 M
ED50 = 56,1 mg/kg ED50 = 0,32 mg/kg

< Zur Charakterisierung der Wirkstärke kann bei pharma-


OH HO kologischen Untersuchungen ein einfaches Akutschmerzmo-
H H
H3C CH3 H3C CH3 dell an Maus oder Ratte verwendet werden, der so genannte
N 3 4 N Tail-Flick. Dieser Test spricht selektiv nur auf starke
CH3 CH3 CH3 CH3 Schmerzhemmer wie z.B. Opioide an. Gemessen wird der
zentral modulierte Rückenmarksreflex nach einem thermi-
Ki = 0,09 M Ki = 0,007 M
schen Schmerzreiz, der durch Fokussierung eines heißen
ED50 = 3 mg/kg ED50 = 0,85 mg/kg
Lichtstrahls auf den Schwanz der Tiere ausgelöst wird.
(—)-Enantiomere (+)-Enantiomere Opioidanalgetika verlängern dosisabhängig die Latenz
für den Wegziehreflex (Tail-Flick) des Schwanzes.
In der Abbildung sind zur pharmakologischen Charakteri-
A B B . 8 Die Weiterentwicklung der Tramadolstruktur zu Derivaten mit offen- sierung die ED50-Werte im Tailflicktest an der Maus nach
kettigem Grundgerüst i.v.-Gabe der Substanz angegeben

48 Pharmazie in unserer Zeit 31. Jahrgang 2002 Nr. 1


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µ-SELEK TIVE OPIOIDE OHNE MORPHINANSTRUK TUR M E D IZ I N I S C H E C H E M I E
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beiden Enantiomere 3 und 4 befinden sich zur Zeit in kli- ABB. 9 4 - B E N Z Y LOX Y - ABB. 10 4 - A RY L- 4 - A M I N O -
nischer Erprobung. Die in Tierexperimenten ermittelte TRAMADOLE C YC LO H E X A N O L E
Wirkstärke des (–)-Enantiomeren liegt zwischen Tramadol
und Morphin und die des (+)-Enantiomeren liegt in der
Größenordnung von Morphin. Bei beiden Enantiomeren R
R
wird die analgetische Wirkung sowohl über die opioide O OH CH3
CH3 N
Komponente als auch durch die Hemmung der Wiederauf- N H3C
nahme von Serotonin und Noradrenalin vermittelt. Anders CH3
als beim Tramadol ist keine metabolische Aktivierung nötig,
O OH
und beide Wirkprinzipien sind in einem Enantiomeren zu-
sammengeführt. Die Affinität zum µ-Opiatrezeptor sowie
die analgetische Wirksamkeit (Tailflick-Test an der Maus)
der offenkettigen Tramadolderivate 1 bis 4 im Vergleich zu
den O-Desmethyltramadol-Enantiomeren ist in Abb. 8 ge- R Ki ED50 (Tailflick,
R Ki ED50 (Tailflick, (µ-Bindung) Maus, i.v.)
zeigt. (µ-Bindung) Maus, i.v.)
H 0,0013 µM 0,009 mg/kg
CH3 0,004 µM 0,05 mg/kg
Struktur und Wirkung von Opioidliganden Cl 0,00006 µM 0,01-0,001 mg/kg
H 0,0001 µM 0,07 mg/kg
Von Becket und Casy sowie von Janssen und Jagenau wur- Br 0,00003 µM 0,001 mg/kg
den bereits in den fünfziger Jahren ein chemisches Struktur-
Beispiel für die Wirkverstärkung bei Aminocyclohexanol-Derivate mit
konzept für eine µ-Opioidwirkung erstellt [1]. Erforderlich Tramadol durch Einführen des Benzyl- subnanomolarer Affinität zum
ist ein aromatisches Ringsystem, das bei optimaler Wirk- oxy-Substituenten in 4-Position des µ-Opioidrezeptor
samkeit meist in meta-Position mit einer Hydroxylgruppe Cyclohexanringes
oder einer anderen sauerstoffhaltigen Funktion besetzt ist.
Am Aromaten befindet sich ein vierfach substituierter
Brückenkohlenstoff, der über eine Zwischenkette mit ei- Die für einige Substanzklassen, z.B. Morphine und Mor-
nem basischen Stickstoffatom verbunden ist, das mindes- phinane oder auch Pethidin und Ketobemidon, ebenfalls
tens eine Methylgruppe trägt. Diese Überlegungen erwie- entscheidende Bedeutung einer aromatischen Hydroxyl-
sen sich bei der Suche nach weiteren Opioidstrukturen als gruppe kann mit den Substanzpaaren Codein/Morphin und
sehr hilfreich und es wurden zahlreiche neue Strukturen Tramadol/O-Desoxytramadol („M1“) veranschaulicht wer-
nach diesen Vorstellungen entwickelt. Als unverzichtbare den: Die Affinität der Methylether Codein und Tramadol
Bestandteile aller bekannten µ-Opioide müssen ein aroma- zum µ-Opioidrezeptor ist gering (siehe Tab. 1), während
tisches System und ein basisches Stickstoffatom vorhanden die korrespondierenden Phenole Morphin und O-Desoxy-
sein. tramadol mit ihren ausgeprägten µ-Affinitäten die meta-

… mit hoher µ-
ABB. 11 B E I S PI E L E F Ü R S T R U K T U R E N M I T A F F I N I T Ä T Z U M O PI O I D R E Z E P TO R …
| Selektivität, die in
den letzten 50 Jah-
ren von der phar-
mazeutischen In-
R1 H3C H3C CH3 HN dustrie bearbeitet
N
N CH3 worden sind. Von
H3C N O
N CH3 R O diesen Beispielen
O N CH3 ist nur das Viminol
N CH3
N auf dem Markt
CH3 OH
N R2 Aminotetralin H3C (Handelsname Di-
A.R. Martin. (1970) vidol). Viminol ist
CH3
CH3 R N Cl ein Opioid mit
N
Benzimidazol-Derivate Tetrahydroisochinolin- Spiroimidazolidin schwacher analge-
Ciba (1957) Derivate Piperidin-Derivate tischer Wirkung,
Hoffmann-La Roche (1960) Cl Meiji Seika Kaisha (2000) das zusätzlich an-
Cl
O CH3 tipyretische Eigen-
H3C CH3
NH O schaften besitzt.
OH CH3 Orale Dosierungen
HO NH2 HO N 4-Piperidinol
NH2 zwischen 50 und
N Sandoz (1983)
CH3 CH3 100 mg werden
CH3
H3C für die Behand-
Oxoaminotetralin- 3-Aminopropion- Viminol lung von verschie-
Derivate Amide Dividol (ab 1970) denen Schmerz-
Astra AB (2000) Pfizer (2000)
zuständen ein-
gesetzt.

Nr. 1 31. Jahrgang 2002 Pharmazie in unserer Zeit 49


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bolisch gebildeten aktiven Prinzipien in bezug auf die µ- Zitierte Literatur
Opioidwirkung darstellen. [1] W. Straßburger, E. Friderichs, Opiatrezeptoren, dieses Heft.
[2] E. Friderichs, T. Christoph und H. Buschmann: Analgesics and Anti-
Nicht essentiell ist eine aromatische Hydroxylgruppe
pyretics (2000). In: Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry
aber für andere wichtige Substanzklassen, die sich teilwei- (2000) Wiley-VCH Verlag
se deutlich von Morphin unterscheiden. Bedeutende Bei- [3] A.F. Casy, R.T. Parfit, Opioid Analgesics – Chemistry and Receptors,
spiele sind Tilidin, Methadon oder Fentanyl und Analoga. Plenum Press, New York, 1986.
Aber auch durch geeignete Abwandlung bzw. Substitu-
tion der Tramadolstruktur kann letztlich auf eine aromati- Die Autoren
sche Hydroxylgruppe verzichtet werden. So können äqua- Dr. Helmut Buschmann (geb. 1960); 1980 Beginn
des Chemiestudiums an der RWTH Aachen; 1992
torial in 4-Position des Cyclohexanrings von Tramadol ein-
Promotion bei Hans-Dieter Scharf mit einer Arbeit
geführte Substituenten eine erhebliche Zunahme der über die asymmetrische Steuerung von photochemi-
µ-Affinität und Wirksamkeit bewirken. Beispielsweise ist die schen Reaktionen an der RWTH Aachen; seit 1992
Affinität von (+)-4-Benzyloxytramadol (R = CH3 in Abb. 9) im Bereich der Schmerzforschung bei der Grünent-
zum µ-Opioidrezeptor der des Tramadolmetaboliten (+)- hal GmbH tätig, zunächst als Leiter der Syntheti-
schen Chemie, heute als Leiter der Chemischen For-
O-Desoxytramadol (siehe Abb. 8) vergleichbar. Zwar kann
schung.
diese Affinität durch O-Demethylierung noch gesteigert
werden (R = H in Abb. 9), eine Steigerung der analgeti- Dr. Bernd Sundermann (geb. 1968); 1988 Beginn
schen Wirkung wird aber nicht beobachtet. des Chemiestudiums an der RWTH Aachen; 1997
Hochpotente Opioide mit subnanomolaren Affinitäten Promotion bei Hans-Dieter Scharf mit einer Arbeit
über Naturstoffsynthese und chirale Bausteine; seit
sind auch in den Strukturklassen gefunden worden, bei de-
1996 im Bereich der Schmerzforschung bei der Grü-
nen für eine relevante µ-Affinität weder eine aromatische nenthal GmbH tätig, zunächst als Post-Doc, heute
Hydroxylgruppe notwendig, noch eine andere Verwandt- als Leiter der Abteilung für Medizinische Chemie.
schaft zu Morphin erkennbar ist. Neben den bedeutenden
Fentanylen wurde in den siebziger Jahren von Lednicer
et al. eine Reihe hochaffiner und -potenter 4-Amino-
Dr. Corinna Maul (geb. 1970); Chemiestudium an
cyclohexanolderivate beschrieben (Abb. 10), aus denen der Universität Frankfurt; nach dem Diplom Wechsel
allerdings keine Substanz den Weg in die klinische Anwen- an das Hans-Knöll-Institut für Naturstoff-Forschung
dung gefunden hat. in Jena; 1997 Promotion an der Universität in Jena;
In den vergangenen Jahren sind viele weitere Struktur- seit 1998 in der Forschung der Grünenthal GmbH in
Aachen, heute Leiterin der Abteilung für Kombina-
klassen gefunden worden, die eine signifikante Affinität zum
torische Chemie.
Opiatrezeptor mit hoher µ-Selektivität aufweisen. Auch in
jüngster Zeit sind Anstrengungen zur Auffindung neuer µ-
Opioide unternommen worden. Eine Auswahl von Struk-
turen ist in Abb. 11 zusammengestellt. Anschrift:
Dr. Helmut Buschmann
Grünenthal GmbH
Zusammenfassung Postfach 500444
Die Jahrtausende-währende medizinische Nutzung von 52088 Aachen
Opium hat nach der Isolierung des µ-Opioidagonisten
Morphin zur Anwendung der ersten synthetischen Morphin-
derivate schon im 19. Jahrhundert geführt. Die Herstellung
des ersten vollsynthetischen µ-Opioids Pethidin im Jahre 1939
war der erste Schritt zu neuen µ-Opioidagonisten mit nicht
Morphinanstruktur, dem etliche klinisch bedeutsame
Substanzen wie Methadon, Fentanyl, Tramadol und Tilidin
folgten. Intensive Forschungsanstrengungen zur Entdeckung
bzw. dem Design und der Entwicklung neuer µ-Opioidago-
nisten werden noch heute unternommen, ohne dass ein
Ende dieser Anstrengungen absehbar ist. Strukturell hat man
sich dabei vom Morphin weit entfernt.

50 Pharmazie in unserer Zeit 31. Jahrgang 2002 Nr. 1


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