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INTOXICACION POR

ANALGESICOS

S. Mateo Álvarez
Hospital Universitario 12 de Octubre
INTOXICACION POR
ANALGESICOS
 Amplio uso y disponibilidad
(Informe de la DEA: consumo de
analgésicos aumentó un 90%
entre 1997 y 2005)
 Frecuente causa de
Intoxicación
(10-30% de las intoxicaciones
medicamentosas)
 Etiología:
 Intentos suicidas
 Accidentales en niños
 Morbimortalidad variable
ANALGESICOS

 Opioides:  No narcóticos:
 Morfina  Paracetamol

 Metadona  Salicilatos

 Codeína  Antiinflamatorios

 Tramadol no esteroideos
(AINEs)
INTOXCICACION POR PARACETAMOL

 Paracetamol o Acetaminofeno es el analgésico


más vendido en el mundo y el fármaco más
usado en pediatría.
 Es el analgésico más implicado en
intoxicaciones.
 1ª Intoxicación medicamentosa en pediatria
 3ª en adultos (benzodiacepinas y antidepresivos)

 Disponible en todas las presentaciones (sólo o


en combinación).
 Contenido en más de 100 productos
PARACETAMOL
 Metabolito de la fenacetina (N-acetil-p-aminofenol)
 Acido débil de absorción rápida oral (30-60 min.)
 Pico plasmático a los 40-60 min. En sobredosis a las 4
horas (con codeina o anticolinérgicos o alimentos)
 Escasa unión a proteínas (<10-20%)
 Uso como analgésico y antipirético
 Dosis terapéutica: 10-15 mgs./Kg cada 4-6 horas
 Dosis tóxica: 150 mgs./Kg en niños <12 años
7.5 grs en adultos
 Vida media: 2-7 horas(>Niños, Ancianos y hepatópatas)
PARACETAMOL (metabolismo)
PARACETAMOL
(>95% Biotransformación hepática) (<5% eliminación urinaria)

Glucoroconjugación Sulfoconjugación Oxidación sistema citocromo P-450


(40-67%) (20-46%) (>niños) (5-15%)
(Procesos saturables)
Metabolitos tóxicos
(N-Ac-p-benzoquinoneimina-NAPQI-)
Metabolitos atóxicos
+ Glutation - <30%

Conjugados de cisteína Necrosis


ORINA
A. Mercaptúrico centrolobulillar
hepática
Situaciones que condicionan el
proceso metabólico del paracetamol
 ↑Producción de NAPQI  ↓ Depósitos de glutation
(inducción de Citocromo P450)  Edad
 Etanol  Ayuno
 Barbitúricos  Malnutrición (anorexia)
 Isoniacida
 Enfermedades crónicas
 Rifampicina
 HIV
 Fenitoina
 Alcoholismo crónico
 Carbamacepina
CLINICA (Intox. Paracetamol)
 Organo diana: HIGADO (otros más raros)
 Clínica inicial (12-24 horas) muy leve o
asintomáticos
 Intoxicación potencialmente muy grave (letal)
(15% concentraciones tóxicas, 8% lesión
hepática y
1-2% insuficiencia hepática)
 Cuadro clínico: cuatro fases o periodos
 Fase I o inicial (0 a 24 horas)
 Fase II o intermedia (24 a 72 horas)
 Fase III (72 horas a 5 días)
FASE I: inicial o latente
 Primeras 24 horas desde la ingesta
 Asintomático o síntomas muy inespecíficos:
 Náuseas y vómitos (niños)
 Malestar general y epigastralgia

 Palidez y diaforesis

 Excepcional: acidosis metabólica y coma

(ingestiones masivas >75 gr)


 GOT, GPT y GGT normales
 Sólo unos pocos casos pasan a la siguiente fase
FASE II: hepatotoxicidad
 De 24 a 72 horas de la ingesta
 Similar sintomatología más dolorimiento en
hipocondrio derecho y hepatomegalia dolorosa
 ↑ Transaminasas (24-36 horas), ↑ Bilirrubina y
↓Protrombina
 Raro: afectación de otros órganos
 Riñón: FRA por necrosis tubular (proteinuria,
hematuria, oliguria) – 0.4 y 4%-
 Miocardio (alt. EKG y ↑CPK)
 Páncreas: ↑ Amilasa
 Sistema vascular (hipotensión) y pancitopenia
FASE III: Máxima hepatotoxicidad
 Desde las 72 horas al 5º día de la ingesta
 Clínica poco expresiva o de insuficiencia
hepática
 Pico máximo de transaminasas
 Datos de fallo hepático: (↑↑ Bil., hipoglucemia,
acidosis metabólica, ↓↓Protrombina)
 Exitus (5-7 día) por fallo hepático fulminante
con fracaso renal y edema cerebral.
 Sólo el 3.5% de las hepatotoxicidades
desarrollarán fallo hepático
FASE IV: Resolutiva

 Desde el 5-7 días hasta 2 semanas postingesta


 Lesiones hepáticas son reversibles
 Normalización progresiva de enzimas
hepáticos
 Recuperación sin secuelas (si no exitus)
 Recuperación progresiva de la funcionalidad
hepática
DIAGNOSTICO

 Niveles plasmáticos elevados (<24 horas de la


ingesta)
(Valor pronóstico y terapéutico- >4 horas
posingesta-)
 Otras pruebas de laboratorio
 Perfil hepático (GOT, GPT, GGT, Bil. )
 Estudio de coagulación

 Función renal y electrolitos

 pH (en casos severos)


TRATAMIENTO
 Descontaminación digestiva:
 Lavado gástrico (ingestiones < 60 minutos)
 Carbón activado (↓ necesidad Tto. Antidótico)
25-100 g en adultos y 25-50 g en niños (1 g/kg en < 1 año)
Carece de significación clínica su interacción con el antídoto
Eficaz en 4 h postingesta (mejor en la primera hora)
 Terapia de soporte:
 Antieméticos
 Tratamiento de la insuficiencia renal
 Manejo de la insuficiencia hepática (transplante hepático)
 Antídoto: N-Acetil-Cisteína
ANTIDOTO (NAC)
 Mecanismos de acción:
 ↑ Síntesis de glutation
(precursor)
 Se une a NAPQI →
Conjugados atóxicos
 ↑ Vía metabólica de la
sulfoconjugación
 Acción antioxidante
(protectora del fallo
multiorgánico)
ANTIDOTO (NAC)
 Máxima eficacia en las primeras 8 horas
(Tiempo de depleción del 70% del glutation)
 Indicación se establece por:
 Cantidad ingerida (¿?) → Niveles plasmáticos
 Tiempo transcurrido desde la ingesta

 Nomograma de Rumack y Mattehew (1975)


 Análisis retrospectivo de casos con
hepatotoxicidad y en la vida media del paracetamol
 Predice el riesgo de hepatotoxicidad y establece la
indicación del antídoto
INTOXICACION POR PARACETAMOL

 Útil en ingestiones agudas y


únicas
 Escala de 4 a 24 h de la
ingesta
 2 líneas y 3 situaciones:
 Línea superior: 60% de
probabilidad de toxicidad
hepática
 Línea inferior: baja
posibilidad
 25% de márgen de error por
incertidumbre temporal o
variación en la determinación
de niveles
ANTIDOTO (NAC)
 N-Acetil.cisteína (flumil®):
 Sobres de 100, 200 y 600 mgs. Y Ampollas de 300
mgs
 Flumil antídoto: Ampollas de 2 grs

 Pautas de administración:
 Oral: dosis inicial 140 mg/Kg diluidos en agua o
zumo
dosis posteriores 70 mg/Kg cada 4 horas
 I.V.: 150 mg/Kg en 250 glucosado 5% en 1 hora
50 mg/Kg en 500 glucosado 5% en 4
horas
ANTIDOTO (NAC)
 Efectos secundarios: raros (3-25%)
 Náuseas y vómitos (pauta oral)
 Eritema cutáneo y urticaria

 Prurito

 Angioedema

 Broncospasmo

 Anafilaxia

(Ceden al disminuir la velocidad de infusión ±


antihistamínicos)
INTOXICACION POR SALICILATOS

 Salicilatos: Sustancias derivadas del Ac.


Salicílico
 Acción analgésica, antipirética y
antiinflamatoria (>100 años de uso
en Medicina)
 Fármacos comercializados:
 A. acetilsalicílico (aspirina®, rhonal® sedergine® y
combinaciones: alka seltzer®, calmante
vitaminado®, okal®, cafiaspirina®,
mejoral® etc.)

INTOXICACION POR SALICILATOS

 Intoxicación frecuente en pediatría (hasta los


80)
 Menor disponibilidad
 Menor uso en pediatría

 En adultos menos del 5% de Intoxicaciones

Medicamentosas
 Mortalidad: 1-7%
 Sobredosis aguda y crónica
 Ancianos especialmente vulnerables a la
INTOXICACION POR SALICILATOS
 A. acetil-salicílico es un ácido débil de absorción rápida en el
estómago y por vía transdérmica.
 Retrasan su absorción
 Formación de conglomerados (injestas masivas)
 Preparados de absorción intestinal
 Presencia de bicarbonato a nivel gástrico
 pK: 3.5 (tras absorberse se hidroliza a su forma ionizada en el
99%) y se une fuertemente a la albúmina
 Pico plasmático 1-2 horas (en sobredosis 6-12 h)
 Metabolismo hepático (glucoronización y oxidación: procesos
saturables)
 2.5% Se elimina inalterado por orina (↑ en intoxicaciones)
 Vida media: 2-4 horas (en sobredosis: 18-36 horas)
 Excreción renal: filtración y secreción tubular (↑ ph alcalinos)
MECAISMO DE ACCION
 Estimulación directa Centro Respiratorio y del vómito
→Hiperventilación→Alcalosis respiratoria y vómitos

 Inhibición de las deshidrogensas del ciclo de Krebs


↓↓
Desacoplamiento de la fosforilación oxidativa mitocondrial
↓↓
↓ Síntesis de ATP y ↑ Producción de A. pirúvico y láctico y
formación de cuerpos cetónicos
↓↓
ACIDOSIS METABOLICA y producción de calor

 ↑ Glucogenolisis y gluconeogénesis (hipoglucemia en niños)


 Inhibición de ciclooxigenasas: disfunción plaquetaria y
CONSECUENCIAS
 Alcalosis respiratoria precoz (adultos)
 ↑ Excreción renal de bicarbonato, Na y
Agua→Deshidratación
 Acidosis metabólica por acumulo de ácidos orgánicos
y metabolitos del Salicilato
 Hipertermia (en casos severos rabdomiolisis)
 Vómitos (de origen central)
 Fragilidad capilar y ↓ agregación plaquetaria
(Intoxicaciones crónicas)
 Irritación gástrica y ↓ Vaciado gástrico (espasmo
pilórico)
 Alt. Glucosa y del metabolismo protéico
→ tinnitus e hipoacusia
MANIFESTACIONES CLINICAS
 Dosis tóxica: 0.2-0.5 gr/kg de peso (18-20 gr)
 Manifestaciones precoces:
 Náuseas y vómitos
 Rubefacción, calor y sudoración
 Tinnitus e hipoacusia
 Cefalea, hiperventilación y febrícula
 Manifestaciones más tardías
 Agitación, confusión, alucinaciones, depresión de conciencia y
convulsiones (niños)
 Alt. Equilibrio ácido-base (Alc.Resp→Ac.Met→Ac. Mixta)
 Trastornos metabólicos: Hipo e hiperglucemia, hipokaliemia,
Cetonuria, SDRA, insuficiencia renal
 Edema cerebral y depresión miocárdica
DIAGNOSTICO
 Niveles plasmáticos corroboran el diagnóstico
pero no predicen severidad de la intoxicación.
 Seriar a las 6 h postingesta y repetir a las 4-6 horas
 Correlacionar con las alt. Eq. Acido-base
 Niveles a las 6 h < 500 mg/l → Intox. Leve

500-900 mg/l → intox. Grave


> 900 mg/l → Intox. Muy grave o
letal
 Dx Diferencial con acidosis metabólica (↑ Anion
GAP)
(cetoacidosis diabética, Insuf. Renal, sepsis, etc.)
TRATAMIENTO (I)
 Descontaminación digestiva
 Lavado gástrico puede resultar dificultoso (conglomerados y
vómitos)
 Carbón activado: precoz y dosis reptidas (≥ 2)
 Reposición de volemia (deshidratación)
Sueros glucosados 5%
 Monitorización de glucemia
 Corrección de electrolitos (K, Ca)
(Analíticas seriadas cada 4 horas)
 SDRA: ventilación con PEEP
TRATAMIENTO (II)
 Medidas específicas:
 ↑ Excreción urinaria: Alcalinización de la orina:
Bicarbonato→pH urin.: 7.5-8 y no pH
s>7.5
 Hemodiálisis:
 Acidosis severa que no corrige con el tto. IV
 SDRA

 Toxicidad cerebral: convulsiones o edema cerebral

 Fallo renal

 Salicilemia>100 mg/dl
Errores frecuentes
 Subestimar la posible toxicidad de los salicilatos
 Retardos en el diagnóstico
 No determinar niveles de forma seriada
 Retraso de la hemodiálisis
 Exceso de alcalinización
 No reposición de potasio
 Altas prematuras
 Estabilidad metabólica
 Declinar significativo de los niveles sanguíneos
 Ausencia de conglomerados de AAS
INTOXICACION POR AINEs
 Grupo heterogéneo de sustancias
 Inhibición de la síntesis de prostaglandinas
(bloqueo de la ciclooxigenasa)
 Acción antiinflamatoria, analgésica y
antipirética
 Muy utilizados en afecciones reumáticas y 1º
escalón analgésico de la OMS
 Gran disponibilidad y consumo
 Intoxicaciones agudas y crónicas accidentales
y voluntarias
Clasificación de los AINEs (estruct. quimica)
- SALICILATOS - FENAMATOS:
- ANILÍNICOS: Ac. mefenámico
Paracetamol Clonixinato lisina
- PIRAZOLÓNICOS: - ENOLICOS:
Dipirona/metamizol Piroxicam
Propifenazona Meloxicam
Fenilbutazona - Ac. ACETICOS
- FENILPROPIONICOS: Diclofenaco
Ibuprofeno Ketorolaco
Ketoprofeno - INHIBIDORES COX-2:
Naproxeno Específicos (Celecoxib)
Dexibuprofeno
- INDOLACETICOS Selectivos (meloxicam,
Indometacina Nimesulide)
Sulindaco
AINES (características
generales)
 Absorción rápida por vía oral (1-2 horas)
 Alta unión a proteínas
 Metabolismo hepático
 Algunos sufren circulación enterohepática
(indometacina, sulindaco, piroxicam)
 Eliminación renal (filtración glomerular y
secreción tubular)
 Vida media variable (4-24 horas)
(Alargarse en ancianos e insuficiencia renal)
AINES (vida media)
 T ½ < 10 horas  T ½ > 10 horas
 Dipirona/metamizol  Naproxeno
 Aspirina  Proxicam
 Paracetamol  Meloxicam
 Diclofenaco  Celecoxib
 Ketoprofeno  Sulindaco
 Ac. Mefenámico
 Ibuprofeno
 Ketorolaco
TOXICIDAD (AINEs)
 Amplio margen de seguridad
 Toxicidad leve
 Casos graves
 Secundaria a la inhibición de síntesis de
prostaglandinas
 Efectos secundarios
 Gastrointestinales 10-40%
 Renales
 Erupciones cutáneas
 Sóntomas sobre el SNC
Toxicidad general (AINEs)
 Digestiva: Náuseas, vómitos, diarreas, dolor
abdominal, HDA por gastropatía erosiva
(Alt. de los mecanismo defensivos de la
mucosa gástrica)
 Renal:
 ↓ Prostaglandinas: retención de Na, K y agua e IR
(↓ filtrado glomerular → descompensaciones
HTA, IC)
 Reacciones de hipersensibilidad: Nefritis intersticial
aguda
 Efecto uricosúrico: precipitación intratubular A. úrico
Toxicidad general (AINEs)
 SNC: mareo, visión borrosa, somnolencia
(ancianos)
 Hematológica: antiagregación plaquetaria y ↑
Tº de hemorragia (bloqueo tromboxano
A2)
 Obstétricas: retraso y prolongación del parto y
riesgo de hemorragia fetal y materna
 Reacciones de hipersensibilidad: asma
 Hepática: ↑ transaminasas, hepatitis por
hipersensibilidad
TRATAMIENTO
 No disponibilidad de niveles
 Tto. Sintomático y de soporte
 Lavado gástrico (<4 horas)
 Carbón activado (dosis repetidas)
 Corrección de las alteraciones electrolíticas y del
equilibrio ácido-base
 Hemodiálisis y la diuresis forzada no útiles
 Grupos potencialmente más tóxicos:
 Pirazolonas (fenilbutazona)
 Acidos antranílicos (A. mefenámico y meclofenamato)