Les sources de variabilité de la réponse au

médicament
Inhibitions enzymatiques
Le métabolisme des médicaments dépend de l’activité de nombreux enzymes essentiellement exprimés dans le foie. Les enzymes du
métabolisme des médicaments peuvent être inhibés par de nombreuses substances étrangères (i.e. des xénobiotiques esseentiellement) parmi
lesquelles des médicaments dont des exemples sont indiqués dans le tableau I.

Exemple de médicaments éliminés Inhibiteurs du métabolisme dépendant du

(métabolisés) par le CYP3A4 CYP3A4 à l’origine d’interactions
médicamenteuses
Médicaments cardiovasculaires : Médicaments cardiovasculaires :
- Antiarythmiques : quinidine, lidocaine, Verapamil, Diltiazem, Amiodarone
amiodarone
médicaments inhibiteurs puissants :
- Statines: simvastatine, atorvastatine * antibiotiques macrolides : Erythromycine,
- Inhibiteurs calciques: nifedipine, nitrendipine, josamycine, clarythromycine,
nimodipine, amlodipine, felodipine, verapamil, télithromycine,
diltiazem
* antiprotéasses du VIH : ritonavir,
- lidocaïne nelfinavir, amprenavir, indinavir,

Autres médicaments : * antifongiques azolés : ketoconazole,

- Anti-infectieux : amprenavir, saquinavir,
indinavir, nelfinavir, ritonavir, lopinavir,
erythromycine, clarythromycine, griséofulvine,
rifabutine
itraconazole, miconazole, fluconazole
fluoxétine, fluvoxamine
Divers : jus de pamplemousse

- Benzodiazépines : midazolam, triazolam

- Anti-histaminqiues H1

- alfentanyl, sufentanyl

- corticoïdes, testostérone, gestodène, éthinyl-

estradiol

- Immunosuppresseurs : ciclosporine,
tacrolimus, sirolimus, prednisolone
 
- Anticancéreux : étoposide, ifosfamide,
tamoxifen, vincristine, ciclophosphamide

Tableau I : Médicaments éliminés par le CYP3A4 (colonne de gauche). Médicaments inhibant le CYP3A4 (colonne de droite). Les médicaments
inhibant le CYP3A4 bloquent le métabolisme des médicaments de la colonne de gauche dont les concentrations circulantes vont s’élever.

La plupart des substances qui inhibent des enzymes du métabolisme des médicaments sont d’autres médicaments. Les conséquences d’une
inhibition du métabolisme d’un médicament donné sont un ralentissement (parfois considérable) de l’élimination du médicament (diminution de
sa clairance orale). Il s’en suit une élévation des concentrations plasmatiques avec un risque accru de survenue d’effets indésirables.

Figure n°1A: inhibition enzymatique

5.2.3.figure1a

Figure n°1B : inhibition enzymatique: conséquences pharmacocinétiques

 L’inhibition de l’enzyme responsable du métabolisme et de la clairance du médicament entraîne une élévation des concentrations
plasmatiques du médicament avec un risque de surdosage et d’effets indésirables (toxicité). La courbe rouge indique les
concentrations circulantes d’un médicament métabolisé par le CYP3A4 lorsqu’il est pris seul. Figure1a .

Les interactions médicamenteuses par inhibition enzymatique ont des conséquences rapides (de l’ordre de quelques heures) tant sur le plan des
élévations des concentrations plasmatiques que sur le plan des conséquences cliniques (apparition des effets indésirables). 
Si l’on maintient l’inhibiteur enzymatique avec le médicament initial, on est obligé de diminuer les doses de celui-ci afin d’obtenir des
concentrations circulantes non toxiques (nouvel état d’équilibre). Si, une fois ce nouvel état d’équilibre atteint on décide d’arrêter le médicament
inhibiteur, il faut impérativement penser à augmenter la posologie du premier médicament sous peine d’entraîner un sous-dosage et une perte
d’efficacité quelques heures après l’arrêt de l’inhibiteur.

La figure n°2 illustre l’amplitude d’augmentation des concentrations plasmatiques en cas d’interaction médicamenteuse par inhibition du
métabolisme. La pravastatine et la simvastatine sont 2 hypolipémiants de la famille des inhibiteurs de l’HMG CoA réductase (statine) dont le
mécanisme d’élimination diffère 
Figure 2 : effet d’un inhibiteur du CYP3A4 sur les concentrations de 2 statines

Extrait de « Interactions médicamenteuses avec les hypolipémiants », Laurent Becquemont. Therapie 2003 ; 58(1) : 85-90.

Les résultats sont exprimés en pourcentage de modification des concentrations plasmatiques de statine en présence de
médicaments inhibiteurs du CYP3A4. En l’absence d’inhibiteur, la valeur des concentrations plasmatiques de chaque statine est fixée
à 100 %. 
Pour chaque statine sont indiquées les concentrations sans inhibiteur (barre blanche), les concentrations en présence d’itraconazole
(barres rouges) et les concentrations en présence de jus de pamplemousse (barres jaunes).

La simvastatine a une faible biodisponibilité orale du fait d’un important effet de premier passage
(file:///C:/Users/Eric/Downloads/www_pharmacomedicale_org/www_pharmacomedicale_org/www.pharmacomedicale.org/htm/base/par_detail-
48754.asp) dépendant de l’activité du CYP3A4 ; La pravastatine elle n’est pas métabolisée et éliminée essentiellement par sécrétion biliaire.
Lorsque que ces hypolipémiants sont administrés en présence d’inhibiteurs du CYP3A4, les concentrations plasmatiques de simvastatine
s’élèvent près de 20 fois alors que celles de la pravastatine, prise conjointement avec les mêmes inhibiteurs du CYP3A4 demeurent inchangées
(puisque la pravastatine n’est pas éliminée par métabolisme). Les conséquences de cette interaction médicamenteuse pharmacocinétique par
inhibition enzymatique sont une fréquence accrue de toxicité musculaire propre aux statines lorsque la simvastatine est prise avec des
inhibiteurs du CYP3A4.
Environ 30 à 50% des interactions médicamenteuses sont des interactions par inhibition enzymatique. Il existe des inhibiteurs de la plupart des
CYP humains impliqués dans le métabolisme des médicaments. Par contre, seuls les CYP sont impliqués dans des interactions
médicamenteuses ; les enzymes de phase II (conjugaison) ne sont pas impliqués dans les interactions médicamenteuses car on ne connaît pas
d’inhibiteurs puissants de ces enzymes de phase II.

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