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RESÚMENES

MICROBIOLOG
ÍA
 MICOLOGÍA
 BACTERIOLOGÍ
A
 VIROLOGÍA

PRIMERA EDICIÓN
2016-1
LIBRO DE
LAS
MICROBIOLOGÍA
S
RESÚMENES MICOLOGÍA
 Resumen Generalidades de
los hongos.
 Resumen Micosis
Superficiales y Las
Dermatofitosis.
 Resumen Micosis Sistémicas.
 Traducción Articulo "Fungal
Molecular Pathogenesis:
What Can It Do and Why Do
We Need It?”

MICOLOGÍA
Estudiantes de Medicina Universidad de Caldas
RESUMEN GENERALIDADES DE LOS HONGOS

Hongos: son organismos no fotosintéticos que, por sus características estructurales, en algún
tiempo se consideraron plantas. Pero se diferencian de ellas en que no tienen clorofila, ni hojas, ni
flores.
Son importantes porque se consideran recicladores de la naturaleza, este es el papel más
importante, se encargan de hacer descomposición de materia orgánica, ejemplo (Las hojas que
caen de los árboles que con el tiempo van cambiando de color, se ponen verdes, amarillentas y
luego café) esto se da gracias a que los hongos se encargan de invadir esas hojas y empezar a
hacer reciclaje de los nutrientes, (de los componentes químicos de las hoja) para que se pueda
volver a utilizar esos nutrientes a nivel de la tierra.

Tres grandes variedades de hongos

 Las Csetas (hongo micelial) presentan hifas.


 Los Mohos (hongo micelial) presentan hifas.
 Las Levadura (hongo levaduriforme)

Hongo Micelial (unidad estructural las Hifas), Mohos: presentan una estructura en forma de
colonias y esta se adhieren fuertemente al sustrato al medio de cultivo en el cual se encuentre.
Csetas: hongos parenquimatosos, tienen un tallo y una volva o sombrilla que por debajo tiene
estriaciones donde se localizan las esporas.

Hongo levaduriforme (unidad estructural blastoconidia), se reproducen exclusivamente por un


mecanismo de reproducción asexual conocido como gemación (una célula madre da origen una o
varias células hijas), produce colonias muy semejantes a la de las bacterias. Ejemplos de hongos
levaduriformes:

 Cándida Albicans
 Saccharomyces Cerevisiae (hongo de la cerveza)

(los hongos que poseen melanina) entre más negro el hongo más patógeno es, la melanina es un
potente desactivador de radicales libres, la melanina también inhibe la fagocitosis y le confiera
cierta rigidez a la pared celular que protege al hongo.

Hongo dematiaceos (pheohyphomycetes): aquellos hongos que presentan el pigmento melanina


y producen colonias de color oscuro.

La melanina en los hongos

 Contribuye en la formación de la capsula (en Cryptococcus).


 Se localiza en la pared celular, la hace más densa y menos permeable a algunos
antimicóticos.
 Captan radicales libres (evitando el efecto toxico de estos sobre la célula).
 Protege al hongo del aumento de la temperatura
 Tiene acción de sideróforo (al captar hierro de forma férrica y convertirla a la forma
ferrosa)

Importancia de los hongos en diferentes ciclos biológicos

Resumen “Generalidades de los hongos”. HONGOS Y ENFERMEDADES MICÓTICAS DEL HOMBRE. Pérez Cárdenas E. Primera edición,
Universidad de Caldas centro editorial. 2005. Realizado por Gustavo Delgado López, 2016.
En la agricultura:

 Intervienen en el ciclo del nitrógeno: hacen descomposición del nitrógeno que es


utilizado luego por las plantas para su crecimiento.
 Punto de vista patógeno: generan perdida de cultivo y producen gran impacto en la
cosecha.

En la Veterinaria: producen lesiones y enfermedades a los animales (hongos zoofilicos), los


animales pueden ser reservorios y trasmisores de los hongos a los humanos, (por lo generar estos
hongos son más agresivos y generan una reacción más aguda e inflamatoria en los humanos que
los hongos más adaptados a estos “antropofilicos”).

En la Medicina Humana: producen lesiones y enfermedad en los humanos, los más frecuentes en
infecciones micoticas son los antropofilicos aunque otros hongos como los zoofilicos pueden
causar micosis en los humanos.

A nivel del hombre se producen básicamente 3 tipos de enfermedades micóticas:

 Superficiales
 Subcutáneas
 Sistémicas

También son importantes porque están asociados con las micotoxicocis que es la intoxicación por
hongos. (Csetas).

Estructura celular de los hongos

Núcleo: compuesto por una membrana nuclear, el material genético, se caracteriza por tener un
ADN lineal con cromosomas pequeños.

Membrana celular: es como la membrana eucariota solo difiere en que el principal lípido de la
membrana es el ergosterol y zimosterol en vez del colesterol. Funciones de la membrana celula:

 Proteger el citoplasma
 Transporte activo
 Facilita la formación de la pared celular

(el ergosterol regula negativamente la síntesis de pared celular, y es blanco de muchos


antibióticos)

Pared celular: recubre la membrana, está formada por diferentes moléculas dependiendo el
hongo, la concentración de carbohidratos es de 80-90%, y proteínas de 10%. los principales
compuestos son:

 Polimerosa de hexosa y hexosamina


 Moléculas de N-acetil glucosamina (dan lugar a la quitina)
 Celulosa
 Glucanos
 Mananos
 Galactosa
La pared celular del hongo Micelial

Interna: (Moléculas de N-acetil glucosamina).

Media: (Glucanos) ej: beta 1-6-D glucanos y beta 1-3-D glucanos producen shock endotoxico (las
células del sistema inmune tienen receptores D-glucanos).

Superficial: (Mananos o galactomananos) hacen complejos con las proteínas y generan las
“Manoproteinas” (son el 38-40% de la pared celular), o interaccionan con los lípidos formado
“Fosolipomananos” (son altamente inmunogenos).

La pared en las levaduras está formada por tres capas (en Neuroespora son 4):

 Glucanos amorfos
 Glucoproteínas
 Proteínas
 Fibrilar

Las paredes celulares de las levaduras se diferencian de los mohos, porque su principal
carbohidrato no es la quitina sino Beta-glucanos,

(en los hongos miceliales el crecimiento es apical, por lo tanto, solo hay síntesis de la pared celular
en el extremo de la hifa)

Además de estas estructuras los hongos tienen también mitocondrias, vacuolas, ribosomas
retículo endoplásmico liso y rugoso, poli ribosomas, cristales, microtubulos.

La hifa: es la estructura de los hongos miceliales, puede ser tabicada, parcialmente tabicada o sin
tabiques (cenocítica). Las hifas se caracterizan por tener una gran cantidad de nucleos, (la hifa
tabicada tiene dos estructuras características el doliporo, y el parentesoma).

(las hifas son estructuras en forma de tallo, pueden ser de pocas micras a kilómetros de largo, es
una estructura multicelular donde están presentes, todos los órganos de una célula eucariota y que
cumple las funciones mínimas para que ese hongo se sobreviva).

Partes de las hifas

Zona de crecimientos: se encarga de sintetizar la membrana y la pared celular de los hongos


(quitosoma).

Zona de almacenamiento: se encarga de guardad por medio de vesículas los nutrientes


(carbohidratos, aminoácidos y lípidos).

Zona de senescencia: se encuentra en la pared mas central del hongo, (la hifa va perdiendo
vitalidad)

Tipos de Hifas

Hifa vegetativa: (sostén de las hifas aéreas) le sirve al hongo para tomar los nutrientes y también
como soporte, (los haustorios son prolongaciones hifales que se ponen en contacto con la planta
nutriéndose de ella).
Hifa aérea: estructura que crece por encima del substrato, (las hifas aéreas tienden a asociarse y a
esta asociación se le denomina Micelio)

Hifa reproductiva: da lugar a elementos de propagación ya sean sexuales o asexuales.

(las hifas no tabicadas (cenocítica) solo está presente en el grupo de hongos Cigomiceles)

Función de las hifas:

 Absorber nutrientes
 Proyectarse sobre el sustrato
 Da origen a elementos propagantes

Variantes morfológicas de las hifas: artroconidias (rectangulares), clamidiosporas


o clamidioconidias (redonda).

Crecimiento y nutrición: en las levaduras se observa un aumento en el número de células, en los


mohos hay un crecimiento apical de las hifas y consecuentemente un aumento del tamaño de las
mismas. (su crecimiento depende si se produce en el laboratorio o en la naturaleza).

Características nutricionales de los hongos se clasifican en tres tipos:

 Heterotrófica
 Lisotrófica
 Absortiva

Pueden ser saprobios obligados (se nutren de residuos procedentes de otros organismos),
facultativos obligados o patógenos.

Reproducción

Reproducción asexual (anamorfa o imperfecta): reproducción más importante para los hongos,
puede ser de varias clases:

 Por fragmentación de la hifa: ocurre de manera natural, reproducción clásica son las
(atrosporas). (se liberan artroconidias, son muy livianas, flotan en el aire y fácilmente
podemos respirarlas).
 Por fisión: más frecuente en levaduras.
 Por gemación: se presenta en levaduras. (se produce la yema y a partir de esta va
desarrollándose la nueva célula). (pueden formar unas cadenas de blastoconidias que se
les conoce como pseudomicelios).
 Gemación multipolar: se producen las yemas, (genera hijas en diferentes partes de la
levadura).
 Gemación bipolar: genera el nacimiento de células hijas en dos puntos diferentes de la
célula.
 Gemación unipolar: se produce por un solo lado de la célula madre.
 Por producción de esporas: (propagulo) unidad de propagación, la esporulación se
produce por un proceso de clivaje el protoplasma de la célula.
 Por la producción de conidios: hay una célula conidiogena que da origen a la conidia, la
hifa de donde nace la conidia se denomina conidióforo. (conidia, estructuras no móviles
usualmente se desprenden de donde se formaron).

Blastoconidia: yema que se da en la gemación de un hongo levaduriforme.

Psudomicelios: cadenas de blastoconidas.

Micelio: agrupación de hifas

Sinema: (estructura de reproducción muy parecido al Coremio). los conidióforos están unidos
levantándose en la colonia.

Coremio: (lecho de hifas que permiten el desarrollo de hifas aéreas que producen conidias o
estrucuras de reproducción). las estructuras están más sueltas que en el sinema.

Esporodoquio: los conidióforos se forman en un estroma de hifas en cojín.

Acervulum: el estroma se localiza dentro de una planta.

Picnidio: estructura ovalada que puede presentar una abertura pequeña o no presentarla.
(estructura formada por parénquimas de hifas).

Esclerosio: (bola de hifas que en el interior no se encuentra estructuras de reproducción).


estructura semejante al picnidio, pero no contiene conidióforos.

(cuando las hifas no producen estructuras de reproducción estructuras de reproducción son hifas
estériles)

Clamidiosporas: conidia de tipo talico, de pared gruesa con su citoplasma condensado. Puede ser
terminal (en la punta de la hifa) o intercalar (en cualquier parte de la hifa)

Conidióforos: formación de estructuras especializadas.

 Franide: estructura en forma de botella, a partir de ahí salen cadenas de conidias.


 Esporangio: bolsa que sale de una hifa no tabicada hay una columnela (prolongación de
las hifas) y una bolsa que tiene cientos de esporas llamadas (esporangioesporas).
Reproducción sexual (teleomorfa o perfecta): proceso en el cual hay recombinación del material
genético de dos tipos de hongos, produciendo variabilidad genética, (esta reproducción solo se da
bajo condiciones de estrés como por ejemplo cuando no hay nutrientes). esta reproducción está
compuesta por tres etapas:

 Plasmogamia: fusión de dos protoplasmas en una sola célula, tiene dos núcleos, puede
perpetuarse al generarse división consecutiva de las células. (phylum basidiomycota,
permanece en este estado durante todo su ciclo de vida, presentando hifas dicarioticas).
(en esta etapa el hongo puede durar meses se fusionan dos hifas formando una hifa
dicariotica)
 Cariogamia: (fusión de las membranas nucleares). se fusionan los núcleos, con la fusión se
forma el cigoto el cual es diploide en el número de cromosomas, (los hongos complejos se
demoran un tiempo para llegar a esta etapa)
 Meiosis: (ocurre la recombinación genética). los cromosomas se dividen. (núcleos quedan
con un número haploide). (Crean a un tipo de hongo más resistente al medio externo)

Hongos monoicos (hermafroditas): el hongo tiene los órganos sexuales masculino y femenino.
Hongos dioicos: el hongo tiene los órganos sexuales separados o (indiferenciados).

Gametangios: estructura que contiene los gametos, se dividen en: anteridio (se puede diferenciar
los órganos sexuales masculinos) y oogonio (se puede diferenciar los órganos sexuales femeninos).

(los tipos de esporas que se producen en la reproducción sexual se denominan zigosporas,


ascosporas y basidiosporas; estos tipos de esporas resultan de una forma diferente de
reproducción sexual).

(Ascomycetos) Ascoma o Ascocarpos: asociaciones miceliales producidas en la reproducción por


ascosporas.

Los asocarpos reciben los nombres de:

 Apotecio (estructura muy semejante al coremio)


 Peritecio (tienen una hendidura conocida como “ostiolo”)
 Cleistotecio (bola de hifas cerradas y en el interior se observan las ascas)

(las presentaciones de este tipo de asociaciones pueden servir para identificar el hongo)

Reproducción parasexual: (ocurre en el laboratorio, se le echa al hongo feromonas) se produce la


unión de dos núcleos, (una condición diploide) sin que para ello haya la intervención de
estructuras sexuales. (reproducción vista inicialmente en el laboratorio).

Clasificación: la clasificación micológica se basa en los atributos morfológicos del hongo, esto
incluye:

 Morfología microscópica del anverso la colonia (color, textura, topografía, velocidad de


crecimiento).
 Presencia o ausencia de pigmentos característicos del reverso de la colonia.
 Si hay o no dimorfismo termal, tisular del hongo (temperatura a medio ambiente ya 37°C)
 Morfología microscópica del hongo (tamaño, forma, topografía, y disposición de
unidades reproductoras, estructuras vegetativas o hifales, apéndices de las hifas y
modificaciones hifales, diámetro y tabicacion).
 Crecimiento en medio de cultivo especiales con adiciones de nutrientes y factores de
fructificación.
 Sexualidad del hongo (anamorfo, telomorfo).

Clasificación de los diferentes tipos de conidias producidas por el hongo

Según el origen de la conidia Blastoconida: se observa la conidia antes de


la formación de la pared en la célula madre.
Taloconidias: antes que la conidia empiece a
diferenciarse se forma la pared.

De acuerdo con el origen de la pared de las Holotálica u holoblástica: tiene todas las
conidias capas de la pared celular.
Enteroblástica, enterotálica o
enteroártrica: no lleva todas las capas de
las células que le dieron origen.
Según el tipo de célula conidiógena Célula conidiógena proliferativa: se
 Célula conidiógena proliferativa produce la conidia y esta no aumenta el
 Celula conidiógena retrogresiva tamaño. (pueden ser).
Basáuxica: crece por debajo del conidióforo.
Aerobáuxica: crece por encima del
conidióforo. Simpodium: están pegadas
directamente al conidióforo.
Annélide: tienen una formación en anillo en
la conidia.
Celula conidiógena retrogresiva: las células
se empequeñecen después de la formación
de la conidia.
(pueden ser)
Basipétalas: las conidias más externa es la
más vieja.
Acropétala: las conidias más externas es la
más joven.
Porógena: cuando al formarse la conidia se
da lugar a un poro
Phialide: estructura en forma de botella.
El origen de los hongos: hoy se considera que los protozoos son los ancestros de los hongos
debido a las características morfológicas de los mohos de cieno.

Los hongos en la naturaleza: los hongos son extremadamente adaptable a las diferentes
condiciones ambientales que se le presenten (se consideran recicladores biológicos), la única
condición que necesita los hongos para crecer es que tengan un poco de substrato orgánico y
humedad. Gran cantidad de hongos han evolucionado, muchos son saprobios, pero algunos son
parásitos de plantas, animales y humanos. Pero también hay hongos hay hongos que son
benéficos como es el caso de aquellos que se utilizan para producir antibióticos como la penicilina,
la actinomicina etc.

Característica principal delos diferentes phyla de los hongos

Phyla Características
Zigomycota  Micelios no tabicados (cenocíticos).
 Reproducción asexual por esporangios.
 Reproducción sexual por cigosporas.
 1% de las especies de hongos.
 Nucleó haploide.
 Algunas especies presentan rizoides y
estolones.
Ascomycota  Reproducción sexual por ascosporas,
ascas y ascomas (ascocarpos).
 Reproducción asexual por conidiacion.
 Pared celular presenta dos capas.
 Un 50% por ciento de los hongos
conocidos pertenecen a este phylum.
80% de los patógenos pertenecen a este
fhylum.
 Dentro de sus clases están los
Hemiascomycetes, en los que se
agrupan todas las levaduras.
 Septos Hifales usualmente con un solo
núcleo.
Basidiomycota  Presencia de cuerpos
Reproducción de Woronin
sexual por basidios
(basidiosporas).
 gran parte de los basidiomicetos
patógenos son levaduras, estas
levaduras son diferentes de las
producidas por ascomicetos.
 Reproducción asexual por diferentes
tipos de conidiación.
 Muy semejantes a los ascomycetos en
su forma anamorfica.
 Septos hifales dicarioticos.

Deuteromicetos  No se les ha encontrado reproducción


(hongos sexual.
mitospóricos)  Se les denomina hongos imperfectos.
 Hongos a los que no se les a encontrado
conexión con los phylia Ascomycota o
Basidiomycota.
 Muy similares en sus estructuras
anamórficas a los ascomicetos y
basidiomicetos
Tiene más de 1500 especies de hongos, siendo el
segundo en más frecuencia.
ENFERMEDAD AGENTE FACTORES CARACTERISTICAS SITIO
ETIOLÓGICO PREDISPONENTES LESIONES LESIÓN
PITIRIASIS Malassezia furfur Desnutrición 15 días (incubación) Tórax
VERSICOL Malassezia ovalis Uso de glucocorticoides Pequeñas Espalda
OR Malassezia Uso de aceites y Hipopigmentas Abdome
Flora comensal pachydermatis lubricantes (nuevas) n MsSs
Crónica Predisposición genética Hiperpigmentas Cara (áfrica)
Infecciones crónicas (antiguas) Descamativas
Inmunosupresión Mapiformes
Hiperhidrosis (centrifugas)
Embarazo
Estrías
Uso de ropa sintética
T. NEGRA Hortaea werneckii Anticonceptivos
Hiperhidrosis (noorales
hay 10-15 días Palma
más factores) (incubación) Máculas izquierda
NO dolor Dedos
No Mentón
descamativas Tórax
No elevadas Planta del pie
PIEDRA BLANCA Trychosporum Diabéticos Crecen en el pelo (1.5
Nódulo Pu
cutaneum (América) SIDA mm) Son translucidos, bis
Trychosporum Hiperhidrosis blandos Color blanco a Axi
capitatum (Europa) Mala higiene personal rosado-verde a café la
Infección inicia cerca
al folículo
Hay hasta 10 nódulos/1
pelo Debilita y se rompe
PIEDRA NEGRA Pedraia hortaea Uso de peines, Nódulo en parte distal
broches Compartir del pelo (0.4 mm)
cosméticos Arenos
Compartir recipientes para lavar os
el pelo Duros

Resumen “Micosis Superficiales y Las Dermatofitosis”. HONGOS Y ENFERMEDADES MICÓTICAS DEL HOMBRE. Pérez Cárdenas E. Primera edición, Universidad de Caldas centro editorial. 2005. Realizado
por Daniela Daza Tunubalá. 2016.
Infección inicia debajo de
la cutícual, vaina debilita,
rompe, envuelve el pelo

T. Microsporum canis reemplaza Pelo más pequeño en Pápula Cabeza


CAPITIS a: hombres Hacinamientos Eritem Tronco
ECTROT M. audouinii Uso de baños públicos a (alergia por
IX Después se Compartir prendas de Escam dermatofitide
aísla: uso personal as s) Vesiculas
Trauma Pelo color gris No dolor
Trychophyton
Maceración de la Tiña en parche gris Prurito
mentagrophytes
piel La humedad Pelo se rompe cerca Eritema
Epidermophyton floccosum
Hiperhidrosis al folículo. nodoso
Prurito intenso- (MsIs)
T. CAPITIS Trychophyton tonsurans Luz solar alopecia (crónicas)
Pequeñas
ENDOTRIX (Mediterráneo-América) Rompen menos pelo
Crónica Trychophyton violaceum Nivel del cuero
benigna Toda (Medit- Asia) cabelludo Deja ver
la vida conidias
Tiña de puntos negros
Placas anguladas y
forman polígonos
Descamación
moderada
T. FAVOSA Trychophyton schoenleinii Variedad de tiña capitis Inflamación
Pequeña Cuero
T. violaceum Amarillenta cabelludo Piel
Microsporum Subcuticular glabra
gypseum Eritematosa-seborrea Uñas
(parches)
Exudado con olor a queso
o rata.
Forma leve:
enrojecimiento
cuero cabelludo
No perdida del cabello
Forma de escútulas:
Perdida del cabello
Forma
Pérdida extensa del
cabello: Invasión 3/3 parte
cuero cabelludo con borde
activo y centro escamas
sano.
Piel glabra:
Vesicula
res
T. CORPORIS Trychophyton rubrum Contacto directo 1-3 semanas En la piel
(más frecuente) Anillos Fómites como toallas, muebles. (incubación) PRURITO glabra en el
concéntricos Diseminación de escamas Inocula capa cornea estrato
Trychophyton piel Lesiones anulares córneo
mentagrophytes Anillos concéntricos
(tiempo)
Microsporum canis (sala
Centro lesión sana
cunas) Otras escamas o
M. audouinii (guaderías) vesículas Forma seca
Trychophyton tonsurans
descamativa: Parches
Epidermophyton
anulares Pequeña-
floccosum: Eczema elevada Márgenes
marginatum Eritema rojos-Edema Lesión
maculopapular Borde agranda (tiempo)
serpiginoso Centro tiene escamas
Área central Sana espontaneo o
hiperemica. crónica Forma
vesicular: Vesículas
Rompen forman
costra
hiperpigmentada
T. IMBRICADA Trychophyton concentricum Contacto con la madre Maculopapulas de color Cara (1ra
café Parte central lesión: lesión)
Tiene escamas Respetan
despegadas Fisuras a la cara, cuero
periferia cabelludo,
Borde elevado uñas (con el
Prurito tiempo)
No
eritema
No
irritación
T. CRURIS Epidermophyton Maceración de la piel Pequeña-inflamada- Inicia cara
floccosum (Conocido) Uso de ropa interior sintética redonda Disemina: interna de
Trychophyton rubrum Humedad circinada- serpiginosa muslo
(más frecuente) E. floccosum: izquierdo-otro
Áreas muslo
T. mentagrophytes
levantas (simétricas)
Vesículas Escroto
Exudado Pene
seroso Región
Porción central roja y glútea
escamosa. Pubis
Lesiones T. rubrum:
agudas: cintura,
Eritema alto nalgas,
Prurito piernas
intenso T.
Lesiones mentagrophyte
viejas: Forma s:
de placa pecho,
T.UNGUIU Trychophyton rubrum Deportistas Liquenificadas
Forma subungueal: espalda,
Uñas de los
M (10%) (conocido) (natación) Uso de Distal (más pies o de las
Marcador temprano T. mentagrophytes (EU- tenis común) y proximal manos (tres o
de VIH (Forma Europa) Epidermophyton Distal: Inicia hiponoquio más uñas)
subungueal es su floccosum (EU- Europa) e Daño masivo
forma próximal) invade lecho ungueal pérdida total
Onicolisis de la uña
(hiperqueratosis) Fisuras (pacientes con
en la uñas SIDA)
Color amarillo-café a
negro
Onicolisis
Leuconiq
uia
No resolución espontánea.
Curación con recaídas
Leuconiquia micótica
Manchas opacas
punteadas e irregulares-
Color blanco
NO compromiso de
tejido vivo (placa
ungueal) Duran muchos
años pasan
T. Trychophyton Higiene inadecuada de cuchillas desapercibidas
Forma superficial: Lesiones
BARBAE mentagrophytes Descamación central únicas:
(Epidemi T. verrucosum Borde Vesiculo pustular maxilar
a) T. schoenleinii (áreas Alopecia en centro inferior
endémicas) lesión Compromiso leve Lesiones
T. rubrum (poco folículo piloso varias: en
Menos severa toda la barba
frecuente- autoinocula)
(T.rubrum) Forma
T. violaceum
Microsporum canis profunda: Pústulas
(poco frecuente) profundas Lesiones
nodulares (semejantes
al Querión) Inicio hay
pus Resolución
espontánea: Pelo
barba se cae y deja
alopecia permanente y
cicatriz.
Crónica: Induraciones
verrugosas, color rojo,
adenopatía cervical
fiebre moderada y
malestar general.
T. MANUN Trychophyton rubrum Maceración de piel Forma Hiperqueratosica Palmas
(Ocupacion Trychophyton interdigital Humedad difusa Dedos
al) mentagrophytes excesiva Forma exfoliativa Dorso de
Epidermophyton floccosum Anomalías anatómicas Forma vesicular la mano
Forma en parches
Forma eritematosa
descamativa
T. PEDIS Trychophyton Deficiencia de higiene Forma intertriginosa Dedos y
mentagrophytes (zapatos 2) Utilización de áreas crónica Forma planta de los
(áreas de uso común) comunes Entrenamientos Hiperqueratosica pies
Trychophyton rubrum Uso de calzado cerrado papuloescamosa
(zapatos 1) Humedad Forma vesicular
Epidermophyton floccosum Calor excesivo Forma ulcerativa
Maceración de la piel aguda
Trychophyton
(deportistas)
violaceum(poco frecuente)
Trychophyton tonsurans
(poco frecuente)
RESUMEN MICOSIS SISTÉMICAS

Las infecciones sistémicas por hongos se han clasificado en dos categorías:

1. Micosis sistémicas producidas por hongos patógenos:


 Histoplasmosis
 Paracoccidioidomicosis
 Coccidioidomicosis
 Blastomicosis
2. Micosis oportunistas:
 Aspergilosis
 Neumocistosis
 Criptococosis
 Zigomicosis
 Candidiasis

(el hongo involucrado es de baja patogenicidad, la gravedad de la enfermedad depende de


la resistencia disminuida del hospedero).

Micosis sistémicas producidos por hongos patógenos


Aquellas enfermedades que son producidas por especies de hongos que inducen enfermedad en
personas normales cuando el inoculo es de un tamaño suficiente para producir la enfermedad.
Gran parte de estas infecciones son asintomáticas (90%), o producen síntomas parecidos a un
resfriado y de corta duración, desapareciendo espontáneamente; pero en algunas personas la
enfermedad puede convertirse en un proceso crónico donde hay una reacción granulomatosa
crónica muy parecida a la tuberculosis.

(los hongos productores de esta enfermedad, exhiben unas formas de transición “dimorfismos”,
presentando levaduras u otras estructuras, donde el cambio es controlado principalmente por
los cambios de temperatura).

El pronóstico, la patología y la respuesta al tratamiento son similares en todas estas


enfermedades, así como también los métodos de diagnóstico.

Histoplasmosis
(enfermedad granulomatosa de distribución mundial) causada por:

 Histoplasma capsulatum var capsulatum


 Ajellomyces capsulatum (estado telomorfo)

La enfermedad se adquiere por inhalación de esporas del hongo, (el tamaño del inoculo está
directamente relacionado con las manifestaciones clínicas de la enfermedad).

Distribución: el hongo se encuentra en suelos contaminados con materia fecal de murciélagos y de


algunas aves (guano de murciélagos, mirlos, gaviotas y estorninos) ya que son ricos en nitrógeno
lo que facilita su desarrollo. El hongo para su crecimiento necesita una humedad entre el 67 – 87%
y una temperatura entre 22-29°C.

Resumen “Micosis Sistémicas”. HONGOS Y ENFERMEDADES MICÓTICAS DEL HOMBRE. Pérez Cárdenas E. Primera edición, Universidad
de Caldas centro editorial. 2005. Realizado por Gustavo Delgado López, Natalia Marín Buitrago, Daniela Castro Becerra, Paula Juliana
Walteros Reyes. 2016.
En Colombia se han detectado focos de histoplasmosis en el Valle del Cauca, Tolima,
Cundinamarca, y en Choco.

La pared celular del hongo está compuesta por:

 Alfaglucanos (varían dependiendo la forma del hongo)


 Betaglucanos (varían dependiendo la forma del hongo)
 Quitica (capa interna)
 Galactomananos (polisacárido antigénico)

La capa de quitina (esqueleto de la pared celular) le confiere soporte y estructura al hongo, en la


forma levaduriforme encontramos los alfa-1,3-glucanos, los hidratos de carbono y lectinas son la
base del reconocimiento de los histiocitosis.

Proteínas de la pared celular

 Proteínas HSP 70 (de shock térmico)


 Antígeno M (genera anticuerpos, estos nos dan una idea de una previa infección o
una infección crónica)
 Antígeno H (los anticuerpos que produce se extienden 1-2 años luego de resolver
la infección)

Características clínicas: las macroconidas del hongo entran a los pulmones por inhalación, donde
son fagocitadas por los macrófagos, se convierten en levaduras produciendo de esta manera
una diseminación hematógena rápida y transitoria.

(en los pulmones el hongo pasa de estado micelial a levaduriforme entre 1-3 semanas o 5-18 días)

La enfermedad se ha clasificado en tres grupos dependiendo de las características del huésped:

 Enfermedad benigna
 Enfermedad oportunista
 Fibrosis aberrante e hipersensibilidad

Enfermedad benigna

Se presenta en las personas que no padecen ninguna enfermedad subyacente (se ha


clasificado según el tamaño del inoculo):

1. Enfermedad subclínica: en el 95% de los pacientes, se genera por la inhalación de pequeñas


cantidades del hongo, (frecuente en zonas endémicas, la infección se detecta gracias a que
la prueba de histoplasmina da positivo).
2. Enfermedad sintomática: se ha clasificado en 3 formas:
 Enfermedad leve: es un síndrome muy semejante a un resfriado, (se produce tos no
productiva), es la causa más común de la “fiebre de verano” en niños. (los síntomas
desaparecen entre los 3 primeros días y la tercera semana y solamente es necesario
una terapia de soporte).
 Enfermedad moderadamente severa: (se da en pacientes adultos que no se han
expuesto a histoplasma), (se asocia también con complicaciones de algunas
enfermedades respiratorias “resfriado fúngico del adulto”), se presenta todos los
síntomas de la enfermedad leve, pero en forma más grave, además se presenta
sudoración nocturna, pérdida de peso, cianosis y hemoptisis ocasional. (en algunas
ocasiones se aísla histoplasma en el esputo o en medula ósea del paciente).
 Forma primaria cutánea: (muy rara, es más frecuente en personal de laboratorio
que manipula cultivos del hongo) se caracteriza por la presencia de ulceras
chancriforme indoloras con adenopatía cervical.
3. Histoplasmosis epidémica: se produce al inhalar grandes cantidades de las conidias del hongo.
(Se le conoce como “fiebre de las cuevas” o “pneumonía atípica primaria”). Los pacientes
sufren de fiebre leve, pérdida de peso y áreas focales de diseminación (colonización de varios
órganos). Se han dividido en dos grupos:
 Histoplasmosis epidémica primaria: (los síntomas aparecen entre 10-18 días) se presenta
tos, malestar escalofríos, mialgias, síntomas inespecíficos (mas relacionados con un
resfriado común). El paciente puede desarrollar hipersensibilidad a los antígenos del
hongo. en los pulmones encontramos hipertrofia de nódulos linfáticos. (las lesiones
pulmonares desaparecen al cabo de 2 a 3 meses).
 Histoplasmosis aguda por reinfección: (las manifestaciones clínicas se presentan en
un periodo de 3 a 7 días) se da en pacientes que han tenido una experiencia previa con
el hongo, se presenta los mismos síntomas de la epidémica primaria, pero además
encontramos nódulos intersticiales que generan granulomas.

Enfermedad oportunista

Se presenta en pacientes que padecen factores predisponentes o anomalías subyacentes como la


inmunodeficiencia, (se presentan dos tipos de enfermedad la “forma pulmonar crónica” y la
“forma diseminada):

1. Forma diseminada: (se produce en pacientes con anomalías del sistema inmune celular),
ocurre en personas muy jóvenes que tienes cáncer linfopoyético o hematopoyético, o en
pacientes con SIDA, la enfermedad puede ir acompañada de shock, depresión respiratoria,
falla renal, hepática y coagulopatía. Este tipo de histoplasmosis se diagnostica cuando se
encuentra cultivos del hongo positivos fuera de los pulmones, (la presencia de este tipo de
enfermedad puede indicar la presencia del SIDA en un paciente). La forma diseminada se ha
clasificado en 4 tipos según la característica de la enfermedad y la edad del paciente:
 Enfermedad fulminante en niños: (se presenta mayormente en niños menores de 1 año)
el paciente presenta fiebre, malestar, anorexia, pérdida de peso, hepatoesplenomegalia.
Se ha encontrado que los niños que sufren de este tipo de enfermedad tienen deficiencia
del sistema retículo endotelial. (si el paciente no se trata muere al cabo de 2 a 10
semanas después de haberse infectado).
 Enfermedad moderada crónica en adultos: (las lesiones pueden o no involucrar a los
pulmones, peros siempre se presenta hepatoesplenomegalia), el paciente presenta fiebre
baja, intermitente, pérdida de peso y debilidad. La enfermedad tiene una evolución
crónica (puede conducir a la muerte entre 6 a 12 meses). En algunas circunstancias los
recién nacidos y niños pueden manifestar este síndrome.
 Enfermedad leve crónica en adultos: (la forma diseminada más común, su curso es
lento y prolongado), en el 75% de los afectados se presentan ulceras orofaríngeas,
dolorosas, que desencadenan agrandamiento de las cuerdas bucales y disfonía, también
se encuentra nódulos no ulcerados en la lengua (pueden ser semejantes a carcinomas).
Un 50% de estos pacientes desarrollan hepatomegalia y un 30% esplenomegalia. (Este
tipo de enfermedad es más frecuente en hombres que en mujeres).
 Forma fulminante en el adulto: (fatal en pacientes inmunosuprimidos, se desarrolla
rápidamente), no hay ningún síntoma característico de esta enfermedad, pero se
presenta fiebre, levaduras en medula ósea y sangre periférica. En las personas con SIDA
se genera fiebre, debilidad, coagulopatía y en un 50% de ellos se presentan síntomas
respiratorios.
2. Histoplasmosis pulmonar crónica:
 Colonización de anomalías estructurales: la presencia de defectos anatómicos o
anomalías del desarrollo de los pulmones juegan un papel muy importante que
permiten la colonización del hongo. (la enfermedad puede presentarse de dos formas
cavitaria y no cavitaria).
La forma cavitaria: evoluciona de forma paralela a una enfermedad debilitante, las
lesiones no desaparecen con el uso de antimicóticos, esto solo ocurre cuando la
enfermedad de base se resuelve. (puede llevar a la muerte por el deterioro de la
función pulmonar).
La forma no cavitaria: (más frecuente en niños), se produce masas mediastinales,
neumonitis intersticial, neumonitis segmental y no segmental, evolucionando a
necrosis porinfarto del tejido.

(la histoplasmosis pulmonar crónica es serológicamente positiva en el 90% de los casos por
fijación del complemento más que por inmunodifusión)

 Enfisema de fumadores y procesos migratorios: se produce sobre lesiones


preexistentes que son colonizadas por el hongo: infección de pequeños espacios de
aires enfisematosos que conducen a neumonitis intersticial, (la lesión sana por
encapsulación y desaparece o se rompe produciendo diseminación de los Ag de
histoplasma por el árbol bronquial causando neumonitis segmental transicional,
que se resuelve en pocos días pero deja áreas necróticas semejantes a infartos).
 Histoplasmosis cavitaria: se produce por la infección de grandes espacios. Genera
una enfermedad progresiva donde se encuentran principalmente en los bordes de la
cavidad microorganismos con baja velocidad de multiplicación.

Fibrosis aberrante e hipersensibilidad

Estas lesiones se caracterizan por sanas por encapsulación, contracción y calcificación. La lesión
primaria es tuberculoide tipo granuloma, con una gran cantidad de histiocitos que se van
transformando en células epitelioides; hay necrosis caseosa en el centro de la lesión, y allí el
hongo permanece viable pero inactivo por años. (en otros pacientes puede producirse lesiones en
forma de moneda, histoplasmomas, fibromas mediastinales, fistulas cutáneas y granulomatosis
broncocéntrica).
1. El histoplasmoma: masa fibrosa que se desarrolla alrededor de un foco primario al formar
capas concéntricas de colágeno y calcificación, su velocidad de crecimiento es de 1 a 2mm
por año, y alcanza un tamaño de 3 a 4 cm entre 10 a 20 años. Algunos histoplasmomas se
agrandan de manera rápida produciendo compresión pulmonar, (en la mayoría de los
casos se localiza en la periferia del parénquima y no produce un daño significativo, pero a
veces se desarrolla en sitios críticos y se producen complicaciones).
(con el tiempo el histoplasmoma cesa en su crecimiento y se calcifica, si esto no ocurre es
necesario someter al paciente a cirugía).

2. Fibrosis mediastinal y granulomatosis:


 la formación de granuloma mediastinal producen coalescencia y fibrosis excesiva,
el sitio primario de la lesión son los nódulos linfáticos hiliares o mediastinales que
se agrandan produciendo estenosis y compactasion lo que requiere de cirugía, (la
anfotericina B y otros antimicóticos no sirven para disminuir su tamaño).
 La granulomatosis broncocéntrica produce estenosis e impactacion mucoide,
(generado por la formación de granulomas).

Diagnóstico diferencial

Enfermedad pulmonar; (semejanza desde el punto de vista radiológico y sintomático):

 Tuberculosis
 Actinomicosis
 Sarcoidosis

Forma diseminada;

 Leishmaniosis visceral
 Mononucleosis infecciosa
 Brucelosis
 Malaria

Diagnostico por el laboratorio

Examen directo: (de poca utilidad), en el esputo, en cepillados bronquiales o en biopsias se


pueden demostrar las levaduras dentro del macrófago utilizando coloraciones como:

 Wrigth
 Diff-Quick
 Gomorio
 PAS y Giemsa
 Plata metenamina

Cultivo: se utiliza el Sabouraud y el Micocel como medio de cultivo, sin embargo, puede ser más
efectivo para el aislamiento el medio de Smiyh y Goodman. En los pacientes con enfermedad
diseminada, el porcentaje de pacientes positivos por cultivo es del 90%, y en los pacientes con
histoplasmosis pulmonar crónica es del 60%. (los cultivos se incuban por 3 a 6 semanas a
temperatura ambiente y a 37°C, se puede observar colonias blanquecinas o de color café en la
fase micelial y las macroconidias tuberculadas, pueden ser sugestivas del histoplasma).

La identificación inequívoca del hongo, requiere la conversión de la fase micelial a la fase


levaduriforme.

Pruebas inmunológicas:

 Inmunodifusión doble; (puede a ver reacciones cruzadas con sueros de pacientes


con leishmaniosis)
 Fijación del complemento
 Radio inmunoanalisis (RIA)
 Aglutinación en látex; (produce falsos negativos en personas con histoplasmosis crónica)
 Radioinmiuensayo; (detecta Ag polisacáridos de Histoplasma en sangre, orina y fluidos
de lavado broncoalveolar)

Biopsia: (uno de los métodos más utilizados para el diagnóstico de histoplasmosis), se empieza a
buscar en los macrófagos y células gigantes la presencia de levaduras compatibles con el hongo.
(la coloración de Gomori es la más utilizada para visualización de la forma levaduriforme, se
encuentra levaduras de color café oscuro). La biopsia se toma en:

 Sistema retículo endotelial


 Medula ósea
 Sangre
 Tejido en el cual se produjo la sesión

Reacción intradérmica: se utiliza la histoplasmina, su valor diagnostico solo es confiable en


menores de 10 años, y en pacientes que se positivizan luego de ser negativos en un periodo corto
de tiempo. (la histoplasmina puede servir para estudios epidemiológicos).

HISTOPLASMOSIS
(Sífilis de los hongos)
(enfermedad granulomatosa de distribución
mundial)
Agente etiológico  Histoplasma capsulatum var capsulatum
 Ajellomyces capsulatum (estado telomorfo)
Adquisición Inhalación de esporas del hongo,
(el tamaño del inoculo está directamente
relacionado con las manifestaciones clínicas
de la enfermedad).
Distribución Suelos contaminados con materia fecal
de murciélagos y de algunas aves.
(guano de murciélagos, mirlos, gaviotas
Población de riesgo Personas que:
 Limpian silos
 Desyerban parques
 Limpian detritus de gaviotas
 Limpian nidos de mirlos
Crecimiento del hongo Humedad 67-87% - T° 22-29 °C
Genero Afecta ambos géneros y es (no racial)
Características clínicas Enfermedad benigna
(Lesiones asintomáticas o residuales en pulmón y 1. Enf subclínica
otros órganos) 2. Enf sintomática
a. Enf leve
b. Enf moderadamente severa
c. Forma primaria cutánea
3. Histoplasmosis epidémica
a. Hist epidémica primaria
b. Hist aguda por reinfección
Enfermedad oportunista
1. Forma diseminada
a. Enf fulminante en niños
b. Enf moderada crónica del adulto
c. Enf leve crónica del adulto
d. Forma fulminante del adulto
2. Histoplasmosis pulmonar crónica
a. Colonización de anomalías estructurales
b. Enfisema de fumadores y
procesos migratorios
c. Histoplasmosis cavitaria
Fibrosis aberrante e hipersensibilidad
1. Histoplasmoma
2. Fibrosis mediastinal y granulomatosis
Diagnostico por laboratorio Examen directo: Esputo, cepillados
bronquiales. Poca utilidad: -Tamaño del
hongo
-Está dentro de los Mo’
Utiliza: Giemsia, Wrigth, Diff-Quick, Gomori se
ven levaduras dentro de los macrófagos (Mo’)
Cultivo: 3-6 semanas T° amb- 37°C
-Sabouraud y Mycosel
-Smith y Goodman (efectivo para aislamiento del
medio)
-Enf diseminada 90% +
-Hist pulmonar crónica 60% +
-Enf autolimitada 10% + (baja utilidad)
Sugestivo: Colonias blanquecinas o de color café
en fase micelial y macroconidias tuberculadas.
Biopsias: (Coloración GOMORI)
Más utlizado para dx
enfermedad
-Busca levaduras dentro de Mo’
-Tejidos frecuentes:
Sist reticuloendotelial, médula ósea y sangre y
donde está la lesión.
-Tiñe levaduras color café, mirando vacuola
intracitoplasmática.
Sugestivo: levaduras unigemantes de
2-5 micrometros de diámetro
Diagnóstico diferencial
(enfermedad pulmonar)
-Tuberculosis
-Actinomicosis
-Sarcoidosis
-Leishmaniosis visceral
-Mononucleosis infecciosa
-Brucelosis
-Malaria

Pruebas inmunológicas Inmunodifusión doble: seroconversión <1% Sin


epidemia
Fijación del complemento:
seroconversión +o-5% Sin
epidemia Radioinmunoanálisis
Exposición aguda:
Elevan Ac 4-6 semanas (micelial-
levad) Disminuyen 2-5 años
indetectables 90% + en pac con
síntomas
-Ac en LER sugestiva Hist meníngea
-Títulos > 1:32 evidencia presuntiva
-Ag fase micelial detecta los Ac fácilmente en
pacientes con SIDA que el Ag de la fase
levaduriforme
Limitaciones:
Falsos positivos y
negativos Reacciones
cruzadas Aglutinación
en latex:
Sensibilidad en enf aguda
primaria Falsos – en
histoplasmosis crónica
Radioinmunoensayo:
Método rápido dx de histoplasmosis en
pacientes con SIDA
Detección Ag polisacáridos en sangre (50%),

Paracoccidioidomicosis
Lesión de evolución sub aguda o crónica, se manifiesta en el pulmón, piel, mucosas, ganglios
linfáticos y glándulas suprarrenales. (la enfermedad se adquiere por la inhalación del hongo
“esporas o conidias” que llegan hasta los alveolos donde se convierten en levadura al cabo
de pocas horas) Causada por:

 Paracoccidioides brasiliensis (hongo dimórfico)

La forma micelial del hongo es infectante, mientras que la fase levaduriforme es la fase que
establece la infección.

En la forma levaduriforme se caracteriza por presentar en su pared:

 Alto contenido de quitina


 Alfaglucanos
 Diámetro 10-60 micras

Distribución: la enfermedad es frecuente en zonas húmidas y acidas. (en Colombia se encuentra


principalmente en la zona cafetera), el hongo se ha aislado en el guano de murciélago, pero no en
el intestino de este. Es una enfermedad restringida a latinoamerica. (la paracoccidioidomicosis es
frecuente en las personas que trabajan en el campo y realicen “actividades agrícolas” y que
habitan en áreas suburbanas o rurales).

La relación hombre-mujer es de 14:1, siendo más frecuente en hombres.

Patogenia de la enfermedad:

 Factor de virulencia del hongo


 Cantidad de microorganismo infectante
 Componentes de la pared celular (glucanos y glucomananos)
 Fase levaduriforme

Características clínicas: la enfermedad tiene una forma limitada que desaparece


espontáneamente pero también presenta formas crónicas y diseminadas, estas manifestaciones
clínicas dependen fuerte mente del estado inmunológico de la persona, (en el joven la
paraccocidioidomicosis tiene un curso sub agudo con tendencia a la diseminación mientras que en
el adulto tiene una evolución crónica).

Las formas clínicas de la enfermedad se dividen en:

 Forma juvenil
 Forma crónica del adulto (unifocal o multifocal)

Forma juvenil

Se presenta en niños o menores de 26 años de edad, compromete principalmente le sistema


retículo endotelial, se genera adenopatía cervical, espleno o hepatomegalia (implica un
compromiso moderado), también se puede presentar la forma diseminada en la que hay lesiones
en varios sitios y trombos sépticos, el compromiso pulmonar es desapercibido (el pronóstico es
más severo y tiene un curso más corto). (la presencia del hongo en estos pacientes se asocia con
algunas enfermedades que comprometen la inmunidad celular).

Enfermedad crónica del adulto

Es de curso lento dura meses o años, se da en el 90% de los pacientes, afecta a hombres de 30 o
más años de edad. (dependiendo si hay diseminación o no se clasifica como unifocal o multifocal).

1. Forma unifocal: (la sintomatología se produce a nivel pulmonar únicamente), encontramos


tos, expectoración, dolor torácico, disnea, hemoptisis, fiebre y cambios radiográficos, se puede
observar infiltrados blandos usualmente bilaterales, fibrosis intersticial y alteraciones
cardiopulmonares severas ej (“core pulmonar”).
(desde el punto de vista inmunológico, los pacientes presentan una inmunidad celular
conservada o ligeramente deprimida, con producción normal de Ac)
2. Forma multifocal: hay manifestaciones en diferentes órganos y tejidos, se presenta lesión en
las glándulas suprarrenales, piel, mucosas y ganglios linfáticos, según su localización
encontramos compromiso extenso del parénquima pulmonar e hiperpigmentación de la piel.
(la causa de la consulta es la “lesión de la mucosa oral” hay aflojamiento y perdida de los
dientes y el aspecto general de la boca se le da el nombre de “boca de tapir”).
En el SNC paracoccidioides se puede localizar en las meninges, la corteza y el cerebro,
produciendo lesiones pseudotumorales, en el sistema vascular produce obliteración llevando a
trombosis y en sistema óseo encontramos lesiones osteolíticas asociado con obsesos
subcutáneos frecuentes en jóvenes.
(los pacientes con esta forma de la enfermedad presentan una inmunidad celular
muy comprometida).
3. La forma residual: son lesiones que quedan como secuela de la actividad micótica,
encontramos principalmente la “fibrosis pulmonar”, acompañada de core pulmonar, afonía
disfonía y estenosis de la glotis y traque por cicatrización acompañada de retracción.

Diagnostico por laboratorio

Examen directo: se observa la fase levaduriforme del hongo en el esputo, exudados de las ulceras
o de las fistulas ganglionares y en los raspados de las lesiones nodulares, la cual es típica por la
presencia de varias gemaciones con base de implantación angosta. (la presencia de estas
múltiples gemaciones da lugar a la apariencia de un “timón de barco”).

Cultivo: se cultiva con una temperatura entre 25-37°C, la colonia a 25°C es de lento crecimiento
(1-3 meses), se observan “filamentos septados”, clamidosporas, microconidias e hifas en
espiral. El agar de levadura es superior al agar sangre. (no debe emplearse “ciclohexamina”,
en este estado el hongo es sensible a ella).

Biopsia: (las levaduras se localizan dentro de los macrófagos y células gigantes o también
extracelularmente), con “hematoxilina-eosina” se puede observar el hongo en cortes histológicos,
pero con plata de metenamina y PAS se ve mucho mejor la pared del hongo.

Pruebas inmunológicas:

 Inmunodifusíon en gel de agarosa al 1% (su sensibilidad mejora en un 95% si se utiliza Ag de


la fase levaduriforme)
 Fijación del complemento (el 85% presenta reacción cruzada con “hitoplama”, la aparición
de Ac que reaccionan en esta prueba es tardía, títulos de 1:8 indican infección, mayor indica
diseminación)
 Inmunoblot ligado a enzimas
 Inmunoensayo enzimático

(las ultimas 2 utilizan Ag clonados de “paracoccidioides” (proteínas de 27 y 43 Kd) para detectar


Ac contra el hongo, la sensibilidad es del 93% y la especificidad del 100%).

Intradermorreacción: se utiliza la paracoccidiodina, la prueba es poco sensible. (el 40% de las


personas infectadas no reaccionan).

Diagnóstico diferencial

(depende del tipo de manifestación de la micosis);

Manifestaciones pulmonares;

 Tuberculosis
 Histoplasmosis
 Coccidioidomicosis

Manifestaciones ganglionares;

 Linfoma de Hodgkin
 Tuberculosis

Manifestaciones cutáneas;

 Leishmaniosis
 Actinomicosis
 Blastomicosis
 Lupus
 Tuberculosis
 Esporotricosis

Manifestaciones en la mucosa;

 Leishmaniosis
 Histoplasmosis
 Herpes

PARACOCCIDIOIDOMICOSIS
(Blastomicosis suramericana)
Agente etiológico  Paracoccidioides brasiliensis
(hongo dimórfico)
Adquisición por la inhalación del hongo “esporas o
conidias” que llegan hasta los alveolos donde
se convierten en levadura al cabo de pocas
Distribución Zonas húmidas y acidas. (en Colombia se
encuentra principalmente en la zona cafetera), el
hongo se ha aislado en el guano de murciélago,
pero no en el intestino de este.
Endemia:
-Brasil
-Colombia (120 casos)
-Venezuela
Población de riesgo Edad: 30-50 años
Sexo: 14:1 (H-M)
Áreas rurales (Campesinos)
NO presenta brotes epidémicos
Crecimiento del hongo Temperatura entre 25-37°C
Genero La relación hombre-mujer es de 14:1, siendo más
frecuente en hombres.
Características clínicas Tiene una forma limitada (desaparece
espontáneamente) pero también presenta
formas crónicas y diseminadas,
Dependen de:
-Factor inmunológico
-Desnutrición
-Factores hormonales
-Factores fisiológicos
-Recuento normal de LT CD4 (granulomas
compactos y enf autolimitada)
-Virulencia de la cepa
-Intensidad de la infección
-Factores ambientales
Forma juvenil (Subaguda-diseminación)
< 26 años, ambos sexos
Sist reticuloendotelial
Forma del adulto (Crónica lesiones-residuales)
2a.
Unifocal
Diagnostico por laboratorio 2b. directo: esputo, exudados de las ulceras
Examen
y en los raspados de las lesiones nodulares, se
observa: -fase levaduriforme del hongo
- gemaciones con base de implantación angosta
(timón de barco)
Cultivo: T° 25-37°C, 25°C 1-3 meses,
Sugestivo: filamentos septados, clamidosporas,
microconidias e hifas en espiral.
Agar de levadura (no ciclohexamina)
Biopsias: (coloración hematoxilina-eosina y
plata de metenamina y PAS)
-Busca levaduras dentro de Mo o
también extracelularmente.
Pruebas inmunológicas  Inmunodifusíon en gel de agarosa al 1%.
 Fijación del complemento.
 Inmunoblot ligado a enzimas.
 Inmunoensayo enzimático.

Coccidioidomicosis
(Fiebre del valle de San Joaquín o reumatismo del desierto), es una micosis pulmonar primaria
puede ir desde una forma subclínica hasta una forma diseminada y fatal. (es epidémica en áreas
semidesérticas de américa). La enfermedad se adquiere por inhalación del hongo, también ocurre
la infección por traumas con objetos contaminados produciendo la “coccidioidomicosis cutánea
primaria”. Causada por:

 Coccidioides immitis
 C. posadasii

(anteriormente conocidos como poblaciones "California" y "no California" de C. immitis). Los C.


immitisy los C. posadasii difieren en algunas características como la tolerancia al calor y a la sal,
sin embargo, no se han observado diferencias en la patogenicidad.

A temperatura ambiente se caracteriza por ser un moho que habita en suelos alcalinos, tiene la
capacidad de generar artroconidias (delgadas y cilíndricas), “estas conidias son muy resistentes
a las inclemencias del tiempo, pueden ser levantadas fácilmente por el viento, de esta manera
infectan a las personas”, en el invierno originan micelios y en verano se vuelven a producir, la
(enfermedad tiene un comportamiento estacional).
La coccidioidomicosis varia con las estaciones del año, desarrollándose en épocas de lluvia y en
temporada de sequía hace que las hifas se desequen y libere las esporas (endoesporas).

La forma saprofitica del hongo: el hongo se encuentra en forma micelial, “micelios ramificados”,
tabicado hialino con antroconidias, se encuentran en el suelo.

El cambio sufrido por este hongo no es considerado como un dimorfismo total.

Distribución: se presenta con mayor frecuencia en agricultores, arqueólogos, exploradores,


constructores, soldados y en el laboratorio por inhalación del hongo, susceptibilidad a las personas
de raza negra, filipinos y mexicanos que viven en estados unidos, poco más frecuente en hombres
que en mujeres, pero las mujeres embarazadas tienen un mayor riesgo (en el último trimestre de
gestación) 40-100% de adquirir la enfermedad. En Colombia se han encontrado focos en la
Guajira, Magdalena y Cesar donde la prevalencia es del 9-13%.

No hay contagio de persona a persona, pero si puede haber transmisión a aéreas lejanas
por medio de fómites.

Manifestaciones clínicas

1. Coccidioidomicosis primaria: leve, moderada o grave. (se detecta por reacción positiva con
la coccidioidina), pasa desapercibida en el 60% de los casos. Los síntomas son muy
compatibles con la tuberculosis, como tos seca, fiebre, dolor retro esternal, temperatura de
40°C, esputo blanquecino o purulento con sangre, se presenta también eritema nodoso
(extremidades inferiores) o eritema multiforme (extremidades superiores, cara y tórax). Un
5% de las personas pueden presentar lesiones residuales (nódulos o cavidades de pared
delgadas).
2. Coccidioidomicosis pulmonar persistente: (no hay cesación de proceso pulmonar primario). Se
presenta frecuentemente en pacientes con cáncer, linfoma. Diabetes que hayan sido
sometidos a trasplantes de órganos u otro proceso inmunosupresor. (La forma residual de la
enfermedad presenta fibrosis, calcificaciones de los focos iniciales o bronquiectasias seguidos
de compromiso del parénquima pulmonar lo que conduce a falla y core pulmonar). Se presenta
empiema que es muy difícil de tratar.
3. Forma cutánea primaria: chancro nodular, ulcerado o verrucoso acompañado de adenopatía
regional. (producido por inoculación accidental de cultivos del hongo) más común en el
laboratorio.
4. Coccidioidomicosis diseminada: (el proceso primario no se detiene, sino que se esparce por
vía hematógena o linfática), las lesiones se desarrollan al cabo de un año de la primo
infección, son más frecuentes en hombres filipinos con ancestros filipinos. Se produce un
compromiso secundario de cualquier otro órgano incluso el pulmón, (la muerte del paciente
se puede producir en 3-4 semanas). se encuentra las siguientes lesiones:
 Compromiso óseo; (destrucción de vertebras, protuberancia esquelética y lesiones de las
articulaciones, más frecuente en “tobillos y rodillas”).
 Viseras solidas; (abscesos secundarios en hígado, riñón y baso, pueden conducir a
peritonitis).
 SNC; produce meningitis (congestionadas, edematosas o con nódulos sépticos) la muerte
es muy frecuente.
Diagnóstico de laboratorio

Examen directo: (tomar varias muestras), se observan las esferulas (10-80µm) de pared gruesa,
con endosporas pequeñas de 2-5mm de diámetro en el esputo, se utiliza KOH al 10% o Calcofluor
para observar los micelios o tubo germinal. En el LCR encontramos pleocitosis mononuclear.
podemos hacer el examen directo con (LER o LCR, exudado seropurulento, aspirado bronquial,
escamas).

Cultivo: (cultivo del hongo muy peligroso), es de crecimiento rápido (al tercer día de su inoculación
se observan las colonias), se encuentran hifas delgadas, septadas, hialinas, ramificadas de 2-4 µm
de diámetro con artrosporas holotalicas (en forma de barril o artroclamidosporas). Los medios
de cultivos más utilizados son:

 Sabouraud
 Mycosel

(la colonia es glabra, flocosa y algodonosa, de color blanco grisáceo o amarillento)

Para la confirmación del cultivo se utilizan pruebas de hibridización del ADN o también la prueba
del exoantigeno.

Pruebas inmunológicas:

 Inmunodifusión doble en gel (puede haber reacción cruzada con “histoplasma capsulatum”
y “blastomyces dermatitidis”) detecta la Ig M.
 Fijación del complemento (es + a los 3 meses al aparecer Ig G, títulos altos se
correlacionan con estados agudos, diseminación, enfermedad grave o muerte inminente).
 Aglutinación en látex
 Antigenemia “ELISA o RIA” (Ac de detección dirigidos contra el extracto de “tolueno” de
la esferula (TSL) o contra el Ag unido a la “concavalina A”).

Pruebas intradérmicas: se utiliza la coccidioidina o la esferulina, (útil en estudios de seguimientos


de focos endémicos), la prueba da + entre los 3 días y las 3 semanas después de la aparición de los
síntomas.

Biopsia: (se colorea con hematoxilina y eosina), el diagnostico se confirma al observar las esferulas
rodeadas de una reacción granulomatosa que genera fibrosis, caseificación y calcificaciones.

las esferulas vacías se confunden con blastoconidas sin gemación de “blastomyces dermatitidis”,
mientras que las endosporas libres se confunden con blastoconidias de “histoplasma capsulatum”.

Diagnóstico diferencial: (dependiendo de la manifestación del hongo)

Enfermedad pulmonar;

 Tuberculosis
 Neumonías bacterianas
 Bronquitis
 Paracoccidioidomicosis
 Histoplasmosis
 Resfriado común
 Neoplasias

En la piel (lesiones primarias o secundarias)

 Tuberculosis
 Esporotricosis
 Micetomas
 Leishmaniosis
 Blastomicosis
 Cromoblastomicosis
 Neoplasias

COCCIDIOIDOMICOSIS
(Fiebre del valle de San Joaquín o reumatismo
del desierto)
Agente etiológico  Coccidioides immitis
 C. posadasii
Adquisición por inhalación del hongo, también ocurre la
infección por traumas con objetos contaminados
produciendo la “coccidioidomicosis cutánea
primaria”.
Distribución habita en suelos alcalinos, (es epidémica en áreas
semidesérticas de américa). En Colombia se han
encontrado focos en la Guajira, Magdalena y
Cesar donde la prevalencia es del 9-13%.
Población de riesgo agricultores, arqueólogos, exploradores,
constructores, soldados y en el laboratorio por
inhalación del hongo, susceptibilidad a las
personas de raza negra, filipinos y mexicanos
que viven en estados unidos.
Crecimiento del hongo en el invierno se originan micelios
(el hongo tiene un comportamiento estacional), a
37°C produce una célula esférica.
Genero poco más frecuente en hombres que en mujeres,
aunque (mujeres embarazadas tienen más
Características clínicas 1. Coccidioidomicosis primaria (se detecta
por reacción positiva con la
coccidioidina).
2. Coccidioidomicosis pulmonar persistente
(no hay cesación de proceso pulmonar
primario).
3. Forma cutánea primaria (producido por
inoculación accidental de cultivos del
hongo).
4. Coccidioidomicosis diseminada (el proceso
primario no se detiene, sino que se esparce
por vía hematógena o linfática). “la muerte
del paciente se puede producir en 3-4
semanas”.
Diagnostico por laboratorio Examen directo: esputo, LER o LCR,
exudado seropurulento, aspirado bronquial,
se observa:
-Se observan las esferulas (10-80µm), con
endosporas pequeñas de 2-5mm, se utiliza KOH
al 10% o Calcofluor para observar los micelios o
tubo germinal.
-En el LCR encontramos pleocitosis mononuclear.
Cultivo: (cultivo del hongo muy peligroso), es de
crecimiento rápido.
Sugestivo: hifas delgadas, septadas, hialinas,
ramificadas de 2-4 µm de diámetro con
artrosporas holotalicas (en forma de barril o
artroclamidosporas).
Biopsias: (coloración con hematoxilina y eosina),
se observan esferulas rodeadas de una reacción
granulomatosa que genera fibrosis, caseificación
Pruebas inmunológicas y calcificaciones.
Inmunodifusíon doble en gel
 Fijación del complemento
 Aglutinación en látex
 Antigenemia “ELISA o RIA”

Blastomicosis
(enfermedad micótica granulomatosa), su forma primaria produce manifestaciones agudas o
crónicas, Los diferentes grados de compromiso o diseminación dependen de estado
inmunológico del paciente. Causada por:

 Blastomyces dermatitidis “asexual” (serotipo 1 tiene los exoantigenos A y K, serotipo 2


que solo tiene el exoantigeno K, este último es más frecuente en áfrica)
 Ajellomyces dermatitidis (estado anamorfo) “sexual”

Es un hongo dimórfico, cuando crece a 37°C forma levaduras de doble contorno. Que solo produce
una gema que tiene una base de implantación ancha. El hongo expresa el “Bad-1” un factor de
virulencia que desvía la respuesta inmune.

Distribución: La enfermedad es rural (el hongo se localiza en áreas boscosas provistas de


abundante corriente de agua), la enfermedad tiene mayor incidencia en el invierno, muchos casos
ocurren en agricultores y cazadores. Es más frecuente en hombres que en mujeres con una
proporción de 8:1, el periodo de incubación es de 33-40 días.

Manifestaciones clínicas:

1. La forma epidémica: (tiende a la curación espontanea sin que desaparezca totalmente


el agente etiológico), esta forma puede pasar desapercibida, la tos y los dolores
toráxicos pueden ser mínimos o no aparecer.
2. Forma pulmonar aguda: en los primeros estadios de la enfermedad se presenta en el
pulmón una neumonía aguda, la cual es muy semejante a la bacteriana, se presenta tos
productiva purulenta, en la mayoría de los casos hemoptoica con escalofríos y fiebre.
3. Forma pulmonar crónica: (continuación de la forma primaria) se desarrolla una neumonía
crónica que tiene entre 2-6 meses d evolución, acompañada de pérdida de peso, sudoración
nocturna, fiebre, tos con producción de esputo y dolor toráxico.
La fibrosis es la que produce la resolución del proceso, puede haber reinfección
endógena a partir de la reactivación de un foco inicial.
4. En la piel: se produce manifestaciones cuando la implantación es traumática o por
diseminación. Estas lesiones pueden presentar varias formas:
 Forma ulcerativa; (bordes gruesos totalmente limpios y base exudativa a veces
originadas de pústulas subcutáneas).
 Forma verucosa; lesiones levantadas de borde irregular, se pueden encontrar
abscesos intraepidermales, hiperplasia y acantosis.
 Forma subcutánea; (conduce al deterioro rápido del paciente), presenta nódulos
múltiples, casi siempre se acompaña de manifestaciones sistémicas, puede
presentar SDRA (síndrome de dificultad respiratoria en el adulto), abscesos en
otros órganos o compromiso del sistema retículo endotelial.
5. Sistema óseo: se produce lesiones localizadas en vertebras, costillas, cráneo, huesos largos y
otros, pueden generar conductos de drenaje con compromiso de las articulaciones. (la
“osteomielitis” se ha reportado hasta n el 25% de los casos extrapulmonares).
6. Tracto genitourinario: (infección de la próstata, el epidídimo y en ocasiones los testículos),
en mujeres se produce abscesos tubáricos seguido de diseminación hematógena.
7. Forma meníngea: (5-10% de los casos), encontramos abscesos epidurales o craneales.
8. Lesiones orofaríngeas: (con menos frecuencia), producen fibrosis y cambios de la voz, se
confunden con carcinoma de células escamosas.

En las lesiones diseminadas hay supuración y pocos granulomas; las levaduras del hongo
son abundantes. Las lesiones crónicas son más localizadas y es más frecuente el granuloma.

La blastomicosis en pacientes con SIDA:

 40% de tener afecciones del SNC


 20% de tener infección pulmonar grabe
 Son más propensos a desarrollar a forma infectiva de la enfermedad.
Diagnóstico de laboratorio

Examen directo: se observan levaduras grandes y refringentes en el esputo y en exudados de


ulceraciones, su gemación se caracteriza por tener una base de inplantacion ancha y ser casi del
mismo tamaño de la levadura madre. (sensibilidad del examen directo varia del 60-80%). El hongo
también se puede encontrar intracelulamente, confundiéndose con histoplasma capsulatum var
capsulatum.

Cultivo: a temperatura ambiente se observan colonias de color blanco a gris o crema, lo


característico es su forma micelial es la presencia de microonidias pedunculadas y ovaladas de
pared gruesa o conidias lisas. La confirmación de la especie se hace por su conversión a la fase
levaduriforme a 37°C, (al cabo de 1-2 semanas se observan levaduras con gemación de base de
implantasen ancha). Para la identificación correcta del cultivo de este hongo, se utiliza la prueba
del exoantígeno o el método molecular de hibridación del ADN.
Biopsia: (hematoxilina y eosina o coloración de Fontana-Masson), se observan levaduras
unigemantes con una base de implantación ancha lo cual permite el diagnóstico de la enfermedad.

Diagnóstico diferencial:

A nivel pulmonar:

 Tuberculosis
 Neoplasias (carcinoma broncogénico)
 Enfermedades que se puede presentar concomitantemente la blastomicosis.

Pruebas inmunológicas:

 Inmunodifusión doble (la presencia de una sola banda es diagnostica de la enfermedad)


 Inmunoensayo enzimático (detecta Ac contra diferentes Ag como: “Ag-A, Ag de 98-120 kda”)
 Fijación del complemento (títulos mayores de 1:32 son diagnóstico de la enfermedad).

Para la blastomicosis no se han utilizado las pruebas intradérmicas, aun cuando se a descrino la
“blastomicina” (Ag micelial de la fase micelial del hongo).

Prevención: utilizar medios y métodos de protección, para las personas que viven en zonas
endémicas y propensas a adquirir la micosis (como los campesinos).

BLASTOMICOSIS
(enfermedad micótica granulomatosa)
Agente etiológico  Blastomyces dermatitidis “asexual”
(serotipo 1 tiene los exoantigenos A y K,
serotipo 2 que solo tiene el exoantigeno K,
este último es más frecuente en áfrica)
 Ajellomyces dermatitidis (estado
anamorfo) “sexual”
Adquisición Inhalación de las esporas o
implantación traumática.
Distribución Es rural (el hongo se localiza en áreas boscosas
provistas de abundante corriente de agua), la
enfermedad tiene mayor incidencia en el
Población de riesgo Agricultores, campesinos y cazadores.
Crecimiento del hongo periodo de incubación es de 33-40 días.
Genero Más frecuente en hombres que en mujeres
con una proporción de 8:1
Características clínicas 1.La forma epidémica: (tiende a la curación
espontanea sin que desaparezca
totalmente el agente etiológico)
2.Forma pulmonar aguda: (neumonía
aguda) 3.Forma pulmonar crónica:
(continuación de la forma primaria)
4.En la piel: (manifestaciones por
inoculación traumática)
 Forma ulcerativa
 Forma verrucosa
 Forma subcutánea
5.Sistema óseo (lesiones
oseas)
6.Tracto genitourinario
7.Forma meníngea: (5-10% de los casos)
8.Lesiones orofaríngeas: (con menos
Diagnostico por laboratorio frecuencia),
Examen directo: esputo, exudado de
ulceraciones, se observa:
- levaduras grandes y refringentes, su gemación
se caracteriza por tener una base de
inplantacion ancha y ser casi del mismo tamaño
de la levadura madre.
Cultivo: Sugestivo: La confirmación de la
especie se hace por su conversión a la fase
levaduriforme a 37°C, (al cabo de 1-2 semanas
se observan levaduras con gemación de base de
implantasen ancha)
Biopsias: (coloración con hematoxilina y eosina
o coloración de Fontana-Masson), se observan
levaduras unigemantes con una base de
implantación ancha lo cual permite el
diagnóstico de la enfermedad.
Pruebas inmunológicas  Inmunodifusíon doble
 Inmunoensayo enzimatico
 Fijación del complemento

Micosis sistémicas por hongos oportunistas


Aquellas enfermedades que producen sus manifestaciones gracias a procesos subyacentes en el
huésped que permiten el establecimiento del hongo. se caracterizan por presentarse globalmente
(sin regirse a una zona geográfica) ya que estos hongos están presentes en cualquier ambiente o
hacen parte de la flora comensal y se caracterizan por ser de baja virulencia. (su prevalencia ha
aumentado últimamente gracias a los siguientes factores):

 Uso de antibióticos
 Uso de inmunosupresores
 Uso de esteroides
 Uso de medicamentos citotóxicos
 Recuento bajo de neutrófilos o (funcionamiento deficiente de los mismos)
 Recuento bajo de linfocitos T o (funcionamiento deficiente de los mismos)
 Catéteres intravasculares
 Híperalimentación parenteral y colonización fungal anterior
 Cirugías extensas y ulceraciones de la piel, orofaringe y tracto gastrointestinal

En su fase parasitaria estos hongos no presentan dimorfismos, la diseminación del hongo está
directamente relacionada con el estado inmunológicos del huésped.

(la neutropenia se considera uno de los factores importantes en el establecimiento de la


enfermedad micotica oportunista, “paciente con menos de 100 neutrófilos por µL, tiene mayor
riesgo de ser invadido por los hongos”). El Aumento en el recuento de neutrófilos durante la
infección se considera como un signo de buen pronóstico.
Aspergilosis
Producida por el género de hongos “Aspergillus”, genera manifestaciones alérgicas, pulmonares
de tipo granulomatoso o necrótico que conduce la diseminación del hongo y la muerte del
paciente (debido a la secreta aflatoxinas); las personas con desordenes hematológicos o que
reciben terapia inmunosupresora son más
propensos a adquirir las formas invasivas y
diseminadas de la enfermedad. Causada
por:

 Aspergillus fumigatus
 Aspergillus flavus
 Aspergillus niger
 Aspergillus terreus
 Aspergillus nidulans
 Aspergillus clavatus

Su reproducción está representada por células conidíogenas en forma de hisopo, que al ampliarse
forman vesículas de estructuras externas filiformes denominadas fialides. Algunas especies
presentan “ascas” y “ascosporas” como formas e reproducción sexual.

Algunas especies de Aspergillus pueden elaborar “micotoxinas” como las producidas por A.
flavus, denominadas “aflatoxinas”, se localizan en granos almacenados como arroz y maíz,
causando enfermedades en mamíferos, aves y peces, demostrando ser carcinogénico en
algunos animales.

Distribución: el hongo se encuentra en la tierra, el agua, detritus orgánicos y vegetación en


descomposición; cerca al 0,1-22% del total de esporas encontradas en el aire pertenecen a este
hongo. el ser humano se encuentra permanentemente en contacto con este y con sus esporas,
pero el desarrollo de esta enfermedad es rara y esporádica, (los mecanismos de fagocitosis
desalojan al hongo del s. respiratorio).

No tiene predisposición por razas o géneros, pero la forma “alérgica” de la enfermedad tiene
mayor frecuencia en personas con ciertos oficios, (las personas que manejan abonos naturales
“el hongo crece en el estiércol en proceso de descomposición”, que manejan heno y granos de
cereal, especialmente arroz y maíz almacenados) en sitios que permitan su calentamiento.

En Colombia entre 1980-1996 se han diagnosticado 28 casos de esta enfermedad por (serología).
La enfermedad no se trasmite de persona a persona, el periodo de incubación varia de días a
semanas y sus manifestaciones clínicas se deben a procesos de inmunosupresión, desequilibrio de
la flora comensal entre otras.

Manifestaciones Clínicas: se puede dar de diferentes maneras, principalmente con sintomatología


pulmonar, la diseminación se pude presentar según el grado de inmunosupresión.

Aspergilosis Pulmonar; (4 formas clínicas)

1. Aspergilosis colonizante: (el agente etiológico más común es “Aspergillus niger”), también
denominada aspergiloma, el hongo coloniza anomalías estructurales de los pulmones,
(originadas de otra enfermedad infecciosas o no infecciosa). El hongo coloniza la cavidad
preexistente y forma una estructura redondeada denominada “bola de hongo”, a veces hay
fibrosis e inflamación crónica, su evolución es lenta y pasa desapercibida por un tiempo, (su
localización es uní o bilateral pero generalmente en el árbol bronquial). Dentro de los
síntomas encontramos hemoptisis acompañada de tos.
2. Forma invasiva: (la formación más común en los pacientes inmunosuprimidos) El curso es
rápido y fatal, con manifestación principalmente pulmonar que puede producir diseminación a
otros órganos. (los rayos X conducen al diagnóstico de pneumonia lobular, bronconeumonía o
neumonitis). Las 2 principales manifestaciones de esta forma son:
 Infarto hemorrágico: (por embolismo pulmonar, puede ir acompañado por
cavitaciones y hemorragia)
 Bronconeumonía necrotizante

Lo característico de la diseminación en esta manifestación es la formación de trombos y la


consecuente formación de ulceras o áreas de necrosis.

3. Aspergilosis crónica necrotizante: (forma de evolución más lentas de las manifestaciones


pulmonares), compromiso del parénquima pulmonar con necrosis y formación de cavernas.
Estas cavidades “cavernas” son el resultado del hongo y no de otra enfermedad.
(enfermedad frecuente en pacientes inmunocomprometidos).
4. Forma broncopulmonar alérgica: (el agente etiológico más común es “Aspergillus
fumigatus”) reacciones atópicas asociadas con asma bronquial, producida por metabolitos
liberados por los hongos, los cuales al activar la producción de IgE y los eosinófilos, inducen los
síntomas relacionados. Encontramos la formación de granulaciones o tapones del hongo en el
esputo, acompañada de eosinofilia tanto en sangre como el esputo.

Las pruebas intradérmicas con extractos del hongo reactiva y la presencia de Ac precipitantes
contra Ag del Aspergillus, hacen sospechar una aspergilosis alérgica.

Aspergilosis extrapulmonar;

Se deba a la diseminación del hongo a partir de un foco pulmonar primario por la entrada del
hongo ya sea por soluciones de continuidad en la piel o por factores iatrogénicos. Sus principales
manifestaciones son:

1. Endocarditis: produce murmullos cardiacos, embolizacion, hepatoesplenomegalia, petequias,


absceso en el miocardio con o sin pericarditis, se asocia a cirugías o enfermedades cardiacas.
2. Manifestaciones Hepáticas: se producen cavidades, abscesos, reacciones granulomatosas
bien formadas, sin colonizar el parénquima hepático y sinusoides.
3. Enfermedad sino-orbital: el hongo se encuentra en los senos paranasales (por la entrada
directa del hongo al sitio), su síntoma principal es el “proptosis unilateral” con edema del
tejido circundante, hay compromiso óseo y del cartílago produciendo lesiones en la nariz y el
paladar, llegando incluso hasta la base del cráneo involucrando el cerebro. (su diagnóstico
es muy difícil se requiere el análisis del laboratorio).
4. Manifestaciones Neurológicas: se caracteriza por la formación de abscesos, trombosis y
masas, el LCR presenta una elevación moderada de las proteínas, >100mg/dl, acompañada de
glucosa normal y pleocitosis variable. En meningitis se aísla mayormente el microorganismo.
5. Manifestaciones en la piel: (poco frecuente y pobremente caracterizada), puede ser
“primaria” involucra sitios donde hay injuria de la piel ej: entrada de catéter, suturas de
cirugía etc. se presenta en neonatos, personas que trabajan en granjas. Y “secundaria” debido
a una extensión de la lesión primaria o la diseminación hematógena del hongo, ocasionado
por enfermedades que afectan el sistema inmunitario o enfermedades debilitantes, como el
SIDA o pacientes con cáncer. En las manifestaciones dermatológicas que por lo generar se
asocian al VIH, el agente etiológico más frecuentemente involucrado es el A. fumigatus, el
paciente presenta recuento de neutrófilos ente 1,8-6,7 células x mm³, acompañado de
lesiones pulmonares incipientes. Siendo la manifestación clínica más frecuente son las
“pápulas umbilicales pruriginosas” que recuerdan al Molluscum contagiosum. (el hongo
puede pasar a sitios más profundos e involucrar el hueso creando lesión creando lesiones
osteolíticas, las lesiones son difíciles de tratar tienden a aparecer nuevamente).

Diagnóstico de laboratorio

Examen directo: en el esputo, lavados broncoalveolares y los cepillados bronquiales, se encuentra


la presencia de masas de hifas tabicadas con ramificaciones en Angulo de 45° lo cual es sugestivo
de la enfermedad. Este método varía según el tipo de Aspergilosis.

(con el examen directo debe tenerse mucho cuidado ya que Aspergillus es un hongo
contaminante del ambiente, se encuentra fácilmente en los recipientes de recolección mal
esterilizados o en aquellos esputos que son recogidos y guardados por un tiempo).

Cultivo: (el medio de cultivo es Sabouraud sin cicloeximida), para inhibir las bacterias se utiliza
“cloramfenicol” o “estreptomicina”, se incuba a una temperatura entre 25-37°C. el hongo se
identifica por varias características tales como la forma, el color de la colonia y estructuras
microscópicas, su crecimiento es rápido; las colonias son algodonosas o pulvurulentas, con
pigmento variable que sirve para su identificación. A 37°C mantiene su forma de moho.

(los cultivos de punta de catéter a veces no soy muy útiles para el aislamiento del hongo, los
hemocultivos son menos sensibles aun si se quiere diagnosticar una endocarditis).

Biopsia: (método más utilizado para el diagnóstico de la enfermedad), se encuentran hifas del
hongo en los tejidos o dentro de los vasos sanguíneos, las cuales son hialinas, septadas, de 3-12µm
de diámetro y exhiben ramificaciones dicótomas de 45° orientadas en la misma dirección. La
presencia de estas estructuras no hace el diagnóstico de la Aspergilosis ya que hay otros hongos
que presentan estas mismas estructuras.
(cuando haya sospecha de la presencia de esta enfermedad es importante tomar dos
muestras, una para el laboratorio de patología y otra para el laboratorio de microbiología,
esta última debe ir en solución salina estéril, ya que el uso de formol inactiva el hongo).

Pruebas inmunológicas: Con estos métodos se detecta Ac contra


el extracto micelial o filtrados de cultivo,
 La inmunodifución doble
(se puede identificar principalmente IgG o
 Contrainmunoelectroforesis
IgM contra el hongo contra el hongo).
 Inmunoensayo enzimático

En la Aspergilosis alérgica; se puede detectar los niveles de IgE o IgE específica contra proteínas
del hongo, la IgG se encuentran en la aspergilosis bronquial; pero en la forma invasiva no se ha
demostrado su valor.
Se utilizan para la búsqueda de Ag de Aspergillus en
 Aglutinación en látex suero y orina. Las principales Ag buscados son:
 Radioinmunoensayo
Galactomanano
 ELISA D-manitol

(la cesibilidad de estas pruebas es de 70-80% y la


especificidad del 90%)

Reacciones intradérmicas: (principalmente en la Aspergilosis alérgica) se utilizan diferentes


extractos del hongo, los cuales se inocula para observar si hay una respuesta inmediata frente a él,
sugestiva de dicha enfermedad.

Medidas de prevención de la enfermedad

 Los pacientes que padecen la aspergilosis no necesitan ser sometidos a medidas de


aislamiento adicional, ya que la enfermedad no tiene un patrón de trasmisión directo, no
obstante, si es importante la desinfección de los sitios diariamente para eliminar las
conidias potencialmente infectantes.
 En el caso de las alfatoxinas es importante hacer un monitoreo continuo de la presencia
de las toxinas en alimentos, principalmente en granos que han estado almacenados.

ASPERGILOSIS

Agente etiológico • Aspergillus fumigatus


• Aspergillus flavus
• Aspergillus niger
• Aspergillus terreus
• Aspergillus nidulans
• Aspergillus clavatus
Adquisición Se adquiere por la inhalación de las esporas, o
por la ingesta de alimentos contaminados como
granos de cereal, especialmente arroz y maíz
Distribución se encuentra en la tierra, el agua, detritus
orgánicos y vegetación en descomposición;
cerca al 0,1-22% del total de esporas
pertenecen a este hongo
Población de riesgo No tiene predisposición por razas o géneros. La
forma “alérgica” frecuente en las personas que
manejan abonos naturales “el hongo crece en el
estiércol en proceso de descomposición”, y en
personas que manejan heno y granos de cereal
almacenados.
Crecimiento del hongo el hongo crece en el estiércol y vegetación
en proceso de descomposición.
Genero No tiene predisposición por géneros.
Características clínicas Aspergilosis Pulmonar; (4 formas clínicas)
1.Aspergilosis colonizante: (el agente
etiológico más común es “Aspergillus niger”),
también denominada aspergiloma, el hongo
coloniza anomalías estructurales de los
pulmones, (originadas de otra enfermedad
infecciosas o no infecciosa, Forma invasiva: (la
formación más común en los pacientes
inmunosuprimidos) El curso es rápido y fata.
2.Aspergilosis crónica necrotizante: (forma
de evolución más lentas de las
manifestaciones pulmonares), compromiso
del parénquima pulmonar con necrosis y
formación de cavernas generada por el
hongo.
Aspergilosis extrapulmonar;
Se deba a la diseminación del hongo a partir de
un foco pulmonar primario
1.Endocarditis: produce murmullos
cardiacos, embolizacion,
hepatoesplenomegalia.
2.Manifestaciones Hepáticas: se producen
cavidades, abscesos, reacciones granulomatosas
3.Enfermedad sino-orbital: el hongo se
encuentra en los senos paranasales (por la
entrada directa del hongo al sitio), su síntoma
principal es el “proptosis unilateral
4.Manifestaciones Neurológicas: (formación
de abscesos, trombosis y masas)
5.Manifestaciones en la piel: (poco
frecuente y
pobremente caracterizada), puede ser
“primaria” involucra sitios donde hay injuria de
la piel ej: entrada de catéter, suturas de cirugía
etc. se presenta en neonatos, personas que
Diagnostico por laboratorio trabajan directo:
Examen en granjas. Y “secundaria”
esputo, lavados debido a
broncoalveolares y los cepillados bronquiales
se observa: masas de hifas tabicadas con
ramificaciones en Angulo de 45° lo cual es
sugestivo de la enfermedad.
Cultivo: (el medio de cultivo es Sabouraud sin
cicloeximida), para inhibir las bacterias se utiliza
“cloramfenicol” o “estreptomicina”, se incuba
a una temperatura entre 25-37°C. el hongo se
identifica por varias características tales como
la forma, el color de la colonia y estructuras
microscópicas,
Biopsias: (método más utilizado para el
diagnóstico de la enfermedad), se encuentran
hifas del hongo en los tejidos o dentro de los
vasos sanguíneos, las cuales son hialinas,
septadas, de 3-12µm de diámetro
Pruebas inmunológicas  La inmunodifución doble
 Contrainmunoelectroforesis
 Inmunoensayo enzimático
 Aglutinación en látex
 Radioinmunoensayo
 ELISA

Neumocistosis
(enfermedad oportunista o “la neumonía de los trasplantados”) antes se consideraba que era
producida por un “protozoario”, pero actualmente se sabe que es de origen micotico. Las
manifestaciones clínicas se producen a nivel pulmonar donde su compromiso está asociado
directamente con el grado de inmunosupresión lo que en generar determina la localización del
hongo en otros órganos. Causada por:

 Pneumocystis carinii
 Pneumocystis jirovecii (nuevo nombre, para diferenciar las especias que atacan al
hombre de otras que afectan a los animales)

Pertenece al Phyllum “Ascomycetes” y a la clase “Pneumocystidales”,


es un hongo que no se puede cultivar en medios artificiales ni en
cultivos de tejido, por lo cual los hallazgos morfológicos se basan en
preparaciones de tejido proveniente de animales de experimentación
o de personas enfermas. (se encuentran estructuras pequeñas 1-4µm
de diámetro de pared delgada, con forma “falciforme” que provienen
de un quiste de 3-8µm de diámetro, con una pared de 3 capas que
contieneen 2-8 estructuras intraquística). Los cuerpos intraquísticos
son liberados de este dejando una pared quística colapsada en forma
de “media luna”.

La pared celular del quiste y del trofozoito está formada por:

 Beta 1-3 glucanos (asociado con el proceso inflamatorio inicial en los pulmones. “se une
a proteínas celulares como la fibronectina y la vitronectina)
 Quitina y melanina

En los alveolos el hongo se recubre de de una variedad de glucoproteínas del hospedero como (Ig,
albumina, p. surfactante y fibronectina lo cual interviene con la opsonización.
Propuesta de ciclo de vida de
Pneumocystis jirovecii. Alternancia
entre la reproducción sexual y asexual.
Imagen: M.C. Evelyn Zorrilla Salazar. (la
velocidad de replicación de este hongo
es baja, demora entre 7-10 días, por
esta razón no se ha generado resistencia
al “trimetropin sulfa”).

Pneumocystis expresa una serie de Ag


de superficie:

 Glicoproteína mayor de superficie (MSG): codificada por más de 100 genes (lo que le confiere
variabilidad antigénica) es de 95Kda. (juega un papel importante en el proceso de adhesión a
las células que va a afectar y específicamente a la fibronectina, las p. surfactantes A y D, y los
receptores de manosa).

Epidemiologia y distribución: (se adquiere por vía aérea) las esporas se diseminan en el aire y
entran a los pulmones por la vía aérea, (no se conoce con exactitud su nicho ecológico) pero se a
encontrada siendo flora comensal en algunos mamíferos como (perros, gatos, conejos, cobayos).

El hongo es oportunista sus primeras evidencias recaen a que afecta pacientes trasplantados, por
lo que se le denomino “la neumonía de los trasplantados”, (no hay evidencia de trasmisión directa
de la infección). La neumonía por pneumocystis es una enfermedad marcadora del comienzo del
SIDA.

El riesgo relativo de la pneumocystosis es mayor en los primeros 6 meses después de un


trasplante, en pacientes con terapia de corticoides orales 3-6 meses. En los pacientes con SIDA la
predispocicion se asocia tanto a la deficiencia de linfocitos T, como a la de macrófagos. Aquellas
personas que presentan niveles de CD4 por debajo de 200x mm³, tienen un riesgo muy alto de
presentar la enfermedad.

(en pacientes con primo infección pueden tener una mortalidad del 20%, y en personas con cáncer
pude ser hasta del 60%, la ventilación mecánica se considera como un factor de mal pronóstico).

Patología: se caracteriza por presentar una respuesta inflamatoria (abundante exudado seroso
con histiocitos, linfocitos y plasmocitos alrededor de las estructuras micoticas, los alveolos están
llenos de un materia eosinofílicos amorfo), este infiltrado produce alteraciones en a ventilación y
falla respiratorio.

Inmunología en la enfermedad:

 AC; (importante en el proceso de opsonización del hongo, y como mecanismo de protección)


 Linfocitos Th1; (importantes en la producción de (IFNγ) y en la activación de macrófagos)
 Macrófagos; (por la activación de la (IL-1) y el (TNF) los cuales aumentan receptores
de manosa.
El VIH daña estos receptores y alteran la respuesta de citoquinas.
 Células NK y los neutrófilos; juegan un papel importante.
 IL-8; (quimiotáctica para los neutrófilos, el aumento de neutrófilos se asocia a una
enfermedad más severa y un pronostio probe)
 Surfactante tipo A; (modula la unión de Pneumocystis a las células alveolares)
 Surfactante tipo D; (genera agregados del hongo que permiten que este escape de
la fagocitosis por los macrófagos)

Sintomatología y manifestaciones clínicas

Pulmonar: inicialmente es benigna, posteriormente es grave, el periodo de incubación es de 1-2


meses. Se presenta (tos no productiva, disminución de la capacidad ventilatoria, insuficiencia
respiratoria, cianosis y temperatura normal o poco elevada, siendo la última característica de los
pacientes con SIDA). En los pacientes con SIDA se observa gran cantidad de estructuras del hongo
en sus pulmones.

Extrapulmonar: (en hígado, bazo, medula osea, timo, colon, riñones y el pericardio) son
comprometidos por las estructuras micoticas, pueden presentarse en ausencia de enfermedad
pulmonar principalmente en pacientes con SIDA que reciban tratamiento profiláctico.

Diagnóstico de laboratorio

Examen directo: (sensibilidad del 90%, se utiliza “calcoflúor” método en el cual la pared del hongo
absorbe este colorante), la muestra se obtiene por medio de “esputo inducido” (por uso de
solución salina o acetil colina), si la muestra es negativa es necesario realizar métodos invasivos,
(aspirado nasotraqueal, punción transtraqueal, aspiración broncoscópica).

Biopsia: (se utilizan las siguientes coloraciones)

 Plata metenamina de Gomori; (el cual no tiñe la pared quística)


 Gomori-Grocott
Con lo cual se observan los
 Giemsa
quistes de color violeta o
 Azul de O-toluidina purpura.
 Hematoxilina y eosina
 Papanicolau modificado; (se distinguen los quistes, pero no los cuerpos intraquísticos)

Métodos Inmunológicos:

 Fijación de complemento; (títulos de 1:4 pueden ser sugestivos de la enfermedad)

Métodos moleculares:

 (PCR); se ha utilizado un fragmento génico de ARN ribosomal, para la detección de


Pneumocystis
Prevención y control: los pacientes infectados e inmunosuprimidos no deben aislarse de los
inmunocompetentes, pero es importante que los no infectados e inmunosuprimidos no tengan
contacto con los que presentan el proceso activo de la enfermedad.

En los pacientes con VIH es recomendable e importante subir los niveles de células CD4 o
establecer una terapia de profilaxis tanto en los no infectados como en aquellos que han pasado
por la enfermedad activa.

NEUMOCISTOSIS
(enfermedad oportunista o “la neumonía de los
trasplantados”)
Agente etiológico • Pneumocystis carinii
• Pneumocystis jirovecii (nuevo nombre,
para diferenciar las especias que atacan al
hombre de otras que afectan a los animales)
Adquisición Entrada de las esporas por la vía aérea
Distribución (no se conoce con exactitud su nicho ecológico)
pero se a encontrada siendo flora comensal en
algunos mamíferos como (perros, gatos, conejos,
cobayos).
Población de riesgo Personas trasplantadas, inmunosuprimidos
principalmente los pacientes con SIDA, y
personas con cáncer.
Crecimiento del hongo velocidad de replicación de este hongo es
baja, demora entre 7-10 días
Genero No tiene predisposición por algún genero
Características clínicas 1. Pulmonar: (tos no productiva,
insuficiencia respiratoria, cianosis y
temperatura normal o poco elevada,
siendo la última característica de los
pacientes con SIDA).
2. Extrapulmonar: (en hígado, bazo, medula
osea, timo, colon, riñones y el pericardio)
Diagnostico por laboratorio son comprometidos
Examen directo: “esputopor las estructuras
inducido” (por uso de
solución salina o acetil colina), aspirado
nasotraqueal, punción transtraqueal, aspiración
broncoscópica. sensibilidad del 90%, se utiliza
“calcoflúor”.
Cultivo: es un hongo que no se puede cultivar.
Biopsias: se utilizan las siguientes coloraciones;
(Plata metenamina de Gomori, Gomori-Grocott,
Giemsa, Azul de O-toluidina, Hematoxilina y
eosina, Papanicolau modificado)
Pruebas inmunológicas  Fijación de complemento; (títulos de
1:4 pueden ser sugestivos de la
enfermedad)
 (PCR); se ha utilizado un fragmento génico
de ARN ribosomal, para la detección de
Pneumocystis.
Cryptococosis
CRYPOTOCOCOSIS Micosis sistémica (por hongos oportunista) de carácter subagudo a
crónico.
Agente etiológico  Cryptoccocus neoformans VAR (serotipo A, D y AD)
 Cryptoccoccu neoformans var Gatti (serotipo b y c).
La forma perfecta se denomina:” filobasidiella neoformans” y
“filobasidiella bacilospora”.
Poco frecuente: cryptococcus albidus y cryptococcus laurenti.
Adquisición La forma infectante son las basiodiosporas que se diseminan al mismo
tiempo que florecen plantas (asociación biotropica) como el eucaliptus
calmadunensis colonizado por cryptococcus gatti(al final de la primavera e
inicio del verano). Las basidiosporas no sobreviven al suelo ya que las amebas
de vida libre lo fagocitan la desecación disminuye su tamaño favoreciendo su
inhalación, pero disminuyendo su sobrevivencia, así como la exposición a luz
solar, la humedad aumenta la sobrevivencia por tanto las basidiosporas
sobreviven 2 años en las heces. si al caer colonizan otras plantas o animales
como es el caso de la infección al oso koala pueden sobrevivir mucho tiempo
y ser eliminadas por la materia fecal de donde salen encapsuladas, al caer al
piso de nuevo la levadura tiene que adelgazar la capsula para ser de nuevo
infectante. . NO SE HA ENCONTRADO ASOCIACION BIOTROPICA DE
CRYPTOCCOCCUS NEOFORMANS.
Vía de entrada: inhalatoria, paso a través de placentas, por contacto
Distribución directourbanas
Zonas de persona a persona, pero no de animal a persona.
y suburbanas.
Excreta de: loros, palomas, papagayos.
Leche y frutas; puede ser flora comensal transitoria.
Es de distribución mundial pero la variedad C. neoformans var neoformans
es la más común (91%) y de esta el serotipo A (93%) es más frecuente.
Frecuencia según área, A norteamerica, B en hábitat tropical, D en Europa.
Población de riesgo Pacientes SIDA en especial drogadictos, haitianos, afrodescendientes.
Pacientes entre 30 y 60 años.
E.E.U.U: La enfermedad se presenta en 6 a 10% de paciente con SIDA
AFRICA: 30% de los paciente con SIDA.
COLOMBIA: 9% de pacientes SIDA
Crecimiento del hongo
Reproducción En forma de levadura se reproduce por gemación unipolar única conectad a
la célula madre por puente angosto.
Genero Depende de la zona geográfica y la prevalencia de SIDA en cada
género. San francisco: 106 hombre por 1 mujer.
África: 1:1

Morfología Posee una capsula mucilaginosa (cuando llega a los pulmones)


Forma perfecta: hifas dicarioticas con conexiones en gancho y basidios (4
hileras de basidiosporas) subglobosos localizadas en el ápice de las hifas.
Características clínicas Pulmonar (lesiones fibróticas): es la principal, la mayoría de pacientes
(Lesiones asintomáticas presentan formas subclínicas que generan cronicidad, agunas
o residuales en pulmón y manifestaciones pulmonares son:
otros órganos) Enfermedad pulmonar regresiva: en pacientes inmunocompetentes ,
nódulos pulmonares visto en Rx, generalmente asintomáticos o con
síntomas gripales y esputo mucoso casi nunca hemoptoico, en ocasione
sudoración nocturna,
cuadro de resolución espontanea.

Enfermedad pulmonar progresiva: ( pneumonitis intersticial) ms común de las


formas 50%, debida a reactivación de foco primario, existen dos tipos:
o Forma quística: colonia de levaduras que no genera respuesta tisular,
pero si inflamación de los ganglios linfáticos hiliares que generan
compresión mecánica
o Forma invasiva: puede ser aguda, subaguda o granulomatosa de tipo
crónico, se caracteriza por la invasión del parénquima pulmonar.
Evolución: cryptococomas, derrame pleural, formación de cavidades. L la lesión
puede sanar espontáneamente dejando lesiones calcificantes.
Sintomatología: pnemunitis intersticial con diaforesis y en ocasiones esputos
hemoptoico, dificultad respiratoria disnea.
RX: infiltrado pulmonar único: paciente inmunocompetente.
Infiltrados miliares en los dos pulmones: pacientes con linfomas y
leucemias, inmunocomprometidos.
Mortalidad: de 6 a 35%

Enfermedad pulmonar diseminada: por diseminación desde los pulmones por


vía hemática comúnmente al SNC, por 4 razones:
En el LCR no hay Ac anticryptococcus; En el SNC la inflamación no es tan
eficiente; la actividad del complemento es baja y por tanto la opsonizacion y
quimiotaxis; las catecolaminas aumentan la tasa de crecimiento del hongo y la
producción de su capsula. Se presenta en pacientes SIDA e inmunosuprimidos,
enfermedad vascular del colágeno y sarcoidosis.
1. SNC (lesiones líticas, licuefactivas)
o La sintomatología son alteraciones de consciencia, parálisis de los NC
esp del VII par, ataxia, convulsiones y afasia, las manifestaciones más
frecuentes son:
 Meningitis: más frecuente, 90% pacientes SIDA, no es de
resolución espontanea, evolución mayor a un mes,
acompañado de lesión infiltrativa en los ganglios basales en
forma de panal de abejas.
 Meningoencefalitis: del 3 a 5% de pacientes, se presenta en
lesiones meníngeas o quísticas.
 Lesiones pseudotumorales: cryptococomas en
medula, espacia subdural o epidural, espacio raquídeo
con aracnoiditis
 Obseso cerebral, cerebeloso, con exudado transparente
mucilaginoso.
 Leptomeningitis obstructiva: aumento de P intracreaneana
lesiones en órganos como boca, riñon etc, atrófica cortical e
hidrocefalia, granulomas y múltiples hipodensisdades.
2. LESIONES EN LA PIEL: de 10 a 15%, lesiones únicas o multiples como
nódulos subcutáneos, absesos, tumoraciones con drenaje, zonas de
celulitis, pioderma gangrenoso, lesiones herpetiformes, lesiones
eritematosas que puede diseminarse, los sitios de localización son
cuello, cara, Miembros inferiores.
3. LESIONES OSEAS: en prominencias oseas de vertebras y cráneo.
4. OJO: endoftalmitis y coriorinitis.
5. EN SIDA: es la manifestación generalmente inicial del SIDA, su
mortalidad paciente tratados, pacientes no tratados 70 y 80%,
usualmente se generan recaídas, se presenta con frecuencia la
forma
meníngea, es de mal pronóstico cuando: se observan levaduras en
varios sitios, alteración mental, leucocitos menores a 20, en
pacientes menores de 35 años, títulos de Ag mayores a 1: 1024 en
LCR Y suero. Es necesario mantener un
tratamiento(preferiblemente con fuconazol que presenta recaída
en el 3%) para evitar la reactivación o recaída, en sitios diferentes
al sistema nervioso central como la próstata (20% de los
pacientes), en pacientes SIDA, las lesiones cutáneas más
frecuentes son papulares, redondeadas translucidas con
umbilicaciones.
6. Infección vaginal: displasia proveniente de una masa papilar
Resistencia sin márgenes
Var neoformans: ni capilares
sensible (lesiónB,primaria).
a anfotericina itraconazol, fluconazol.
Var gattis: necesita muy alta dosis de los antimicóticos.
Diagnostico Examen directo: cualquier muestra corporal preferiblemente LCR, se
por observan levaduras unigemantes, con inclusiones citoplasmáticas, pared
laboratorio gruesa y capsula (se ve con tinta china diluida 1:5 o nigrosina). En el LCR se
observan mononucleares, disminuciones de glucosa, aumento de proteínas
y levaduras. Esputo o abscesos se deben digestar con KOH. Pueden tener
pseudomicelio) Biopsia: Tejido con coloración mucicarmina de mayer
(capsula color rojobrillante), azul de alician, plata de metenamina, fontana
manson, PAS. Con las ultimas se tiñe el hongo no la capsula.
Cultivo: (medios shielda y ejello, salkin simplificado) no crece con
ciclohexamida, las colonias aparecen de 2 a 10 días. Grandes, mucoides,
blancas, pero es necesario realizar prueba de ureasa y uso de
carbohidratos, nitrato-reductasa (generan un color café porque generan
melanina) y fenol- oxidasa y alcohol.

Pruebas inmunológicas Pruebas inmunológicas: imunoflourencencia indirecta y aglutinación en látex


detectan Ac. detección de Ag (polisacárido capsular) con aglutinación en
látex solo presenta reacción cruzada con trichosporon beigeli

Diagnóstico diferencial Extra pulmonares: con todas las infecciones que producen meningitis
linfocitaria como histoplasmosis, coccidiodomicosis, toxoplasmosis
sarcoidosis y obsesos cerebrales.
Formas pulmonares: por las lesiones radiográficas (en moneda) se pueden
confundir la cryptococcosis con histoplasmosis y coccidiodomicosis.
Prevención: solo en pacientes inmunosuprimidos se recomienda evitar el contacto con
eucaliptos y evitar la volatilización de las heces de palomas etc.

Mucormicosis (Zigomicosis)
(Enfermedad de evolución rápida y aguda) Se presenta en
pacientes con algunas enfermedades subyacentes cuyo
desenlace es fatal. Los hongos habitan en el ambiente y
atacan los vasos sanguíneos del hombre. Causada por:

 Mucor circinelloides
 Mucor ramosissinus
 Cunninghamella elegans
 Rhizopus arrhizus
 Absidia crymbifera
 Apophysomyces elegans
 Syncephalastrum racemosum
 Mortierella wolfi
 Saksenaea vasiformis

R. arrhizus, causa enfermedad en diabéticos cetoacidósicos.

Presenta hifas aceptadas o cenocíticas de 6 a 50 µm de diámetro, se reproduce asexualmentr por


esporangiosporas y por reproducción sexual por cigosporas. Su estructura es semejante a las
raíces denominadas rizoides, que identifican los géneros de estos hongos.

(Son termotolerantes), crecen bien hasta 55°C, a pH ácido y medios con alto contenido de glucosa,
de 2 a 5 días ya son colonias, importantes en la iniciación y facilitación de la descomposición de
materia orgánica.

Distribución y epidemiología: Se localizan en el ambiente, en materia orgánica en


descomposición, sueles húmedos ricos en nitrógeno, en pan, tierra, frutas y estiércol; se
encuentra en la flora comensal gastrointestinal respiratoria y genitourinaria, produciendo
blastosporas y clamidiosporas.

La enfermedad se da por inhalación de esporas, pero también cuando hay quemaduras


o heridas.

Factores de riesgo, en orden de frecuencia:

a) Cetoacidosis en diabéticos por bloqueo de fagocitosis de los macrófagos con disminución


del pH y temperatura favoreciendo el crecimiento del hongo.
b) Neutropenia
c) Desnutrición proteico-calórica
d) Sobrecarga de hierro con o sin deferoxamina, incluye pacientes en hemodiálisis. Puede
producir alteraciones en las propiedades antimicóticas de la transferrina y bloquear la
síntesis de ADN en los LT y LB.
e) Drogadictos que se inyecta la droga intravenosamente.
f) Leucémico y neoplasias del sistema retículo-endotelial
g) Personas trasplantadas.

La enfermedad tiene una distribución mundial y es poco frecuente. La mortalidad de 24 a 88%, y si


hay tratamiento disminuye hasta el 50%.

En Colombia zigomicosis cutánea se encontró en la tragedia de Armero.

Manifestaciones clínicas

(Tiende a diseminarse rápidamente). Las principales formas son: orbital rinocerebral, pulmonar,
gastrointestinal, diseminada, manifestaciones en piel, tejido subcutáneo y en SNC. Invade los
vasos sanguíneos produciendo hemorragia, trombosis, infarto y necrosis de tejidos.

Forma rinocerebral: Paciente con acidosis, diabetes mellitus y leucémicos, administración de


deferoxamina, trasplante de riñón.
Se deposita en la nariz y nasofaringe, creciendo intravascularmente produciendo trombosis,
infarto y necrosis, con perforación de vasos e invasión de tejidos circundantes. (Invaden
también senos paranasales, orbita y cerebro por la lámina cribosa del etmoides).

Síntomas como descargas nasales, edema facial de rápida instauración, cefalea, fiebre, proptosis,
celulitis orbital, oftalmoplejía, quemosis y pérdida de la visión. Compromiso del V y VII par
nervioso causando ptosis y dilatación pupilar.

Anteriores síntomas con ulceraciones de color negro en el paladar, pérdida de cartílago, lesiones
erosivas, disfonía, fiebre y dolor de garganta. En el cerebro se producen lesiones en los lóbulos
frontales con extensión de las meninges y cambios mentales. Diagnostico se hace por biopsia.
Localización en el ojo, produce dilatación de retina, trombosis arterial e hifas en el humor vítreo.

Zigomicosis pulmonar: Comienza con la inhalación de esporas que por su tamaño alcanzan los
alveolos produce hifas que invaden el tejido peribronquial y se extienden al hilio por vía linfática.
Hay compromiso de vasos sanguíneos, generando trombosis e infartos pulmonares con
hemorragias. Cuando hay extensión a la pleura se producen exudado fibrinoso, bronquitis,
bronconeumonía y cavitaciones. (Las manifestaciones se pueden complicar con infecciones sobre
agregadas, donde el paciente presenta fiebre, disnea y dolor en el pecho).

Diagnostico con biopsia del pulmón.

Zigomicosis gastrointestinal: (Se produce por malnutrición y en enfermedades con compromiso de


mucosas). Afecta todos los segmentos del intestino ocasionando gangrenas e infartos
hemorrágicos por trombosis masiva de los vasos sanguíneos. Se presentan abscesos
intraabdominales y hematoquecia en el estómago y perforación.

(Complicación: peritonitis, se diagnostica postmortem)

Zigomicosis de la piel y tejido celular subcutáneo: Se debe a la diseminación del hongo por vía
hematógena o linfática, la inoculación de esporas por espinas, catéteres y agujas no estériles,
heridas o quemaduras, el contacto con materia orgánica o usos de vendajes contaminados.

Se clasifican:

Lesiones cutáneas superficiales; son primarias y se producen en heridas tapadas con vendajes,
produciendo una placa eritematosa que tiene pústulas y vesículas que pueden ulcerarse.

Lesiones nodulares; Los nódulos subcutáneos y edema se da en personas sanas que viven en los
trópicos.

Lesiones gangrenosas; por invasión de los vasos sanguíneos produciendo celulitis necrótica,
ulceras, infarto, hemorragias y lesiones semejantes a la fasceitis necrozante.

(Las lesiones se profundizan al tejido celular subcutáneo y producen necrosis de la grasa y


fascia superficial, invadiendo luego musculo)

En Indonesia y África hubo manifestaciones cutáneas por el hongo de genero Basidiobulus por
transmisión de picadura de insectos.

En pacientes con SIDA, las lesiones se manifiestan por adicción a drogas intravenosas.
Zigomicosis diseminada: Se origina a partir de cualquiera de las manifestaciones anteriores, se da
en pacientes profundamente alterados con infección pulmonar. (Compromiso en el hígado, riños,
bazo, cerebro y corazón).

La localización en el SNC se debe a la lesión en los senos paranasales. En el parénquima cerebral se


observa infarto secundario a la diseminación hematógena.

Los pacientes con VIH no tienen riesgo, por la función fagocitica no está disminuida lo suficiente
para permitir la diseminación del hongo.

Diagnóstico diferencial:

 Aspergilosis por los infartos y embolismos producido.


 Tumores presentes en las orbitas de los ojos, trombosis embolismos de senos cavernosos.
 Bacterias de género Pseudomona pueden producir vasculitis en la piel o vísceras.

Diagnostico por laboratorio:

Examen directo: Buscar el sitio representativo de la lesión para tomar la muestra, donde se
encontrarán hifas hialinas refringentes anchas y en forma de cinta, contornos irregulares, sin
tabicaciones. Se debe utilizar KOH al 10% con tinta de Parker o azul lactofenol.

Cultivo: Se deben usar medios sin antimicóticos, aunque si pueden agregarse algunos antibióticos.
El hongo es de crecimiento rápido 12-48 horas.

Biopsias: La forma más adecuada de diagnóstico. La coloración que se usa hematoxilina y eosina.
Se encuentra el hongo localizado en la luz de los vasos, acompañado de alteraciones del mismo e
infiltrado neutrofílico.

ZIGOMICOSIS

Agente etiológico  Mucor circinelloides


 Mucor ramosissinus
 Cunninghamella elegans
 Rhizopus arrhizus
 Absidia crymbifera
 Apophysomyces elegans
 Syncephalastrum racemosum
 Mortierella wolfi
 Saksenaea vasiformis
Adquisición Inhalación de esporas, pero también cuando hay
quemaduras o heridas.
Distribución Distribución mundial y es poco frecuente.
Se localizan en el ambiente, en materia orgánica
en descomposición, sueles húmedos ricos en
nitrógeno, en pan, tierra, frutas y estiércol; se
encuentra en la flora comensal gastrointestinal
respiratoria y genitourinaria, produciendo
blastosporas y clamidiosporas.
Población de riesgo Pacientes con algunas enfermedades
metabólicas o de inmunosupresión, cuyo
Crecimiento del hongo desenlace
2 esson
a 5 días ya fatalcolonias.
Genero No presenta predilección
Características clínicas 1) Forma rinocerebral:
Se deposita en la nariz y nasofaringe, creciendo
intravascularmente produciendo trombosis,
infarto y necrosis, con perforación de vasos e
invasión de tejidos circundantes. Invaden
también senos paranasales, orbita y cerebro por
la lámina cribosa del etmoides.
2) Zigomicosis pulmonar:
Hifas alcanzan los alveolos produce hifas que
invaden el tejido peribronquial y se extienden al
hilio por vía linfática. generando trombosis e
infartos pulmonares con hemorragias.
3) Zigomicosis gastrointestinal:
Se produce por malnutrición y en
enfermedades con compromiso de mucosas.
Ocasionando gangrenas e infartos
hemorrágicos por trombosis masiva de los
vasos sanguíneos.
4) Zigomicosis de la piel y tejido
celular subcutáneo:
Diseminación del hongo por vía hematógena o
linfática. Lesiones cutáneas superficiales son
primarias y se producen en heridas tapadas con
vendajes. Lesiones nodulares; Los nódulos
subcutáneos y edema se da en personas sanas.
Lesiones gangrenosas; por invasión de los vasos
sanguíneos.
Diagnostico por laboratorio 5) Examen
Zigomicosis diseminada.
directo:
Se encontrarán hifas hialinas refringentes anchas
y en forma de cinta, contornos irregulares, sin
tabicaciones.
 Cultivo:
El hongo es de crecimiento rápido 12-48 horas.
 Biopsias:
La forma más adecuada de diagnóstico. Se
encuentra el hongo localizado en la luz de los
vasos, acompañado de alteraciones del mismo
e infiltrado neutrofílico.
Pruebas inmunológicas Uso restringido.

Candidiasis
Es una seria de manifestaciones clínicas que puedes ser cutáneas o mucocutaneas, pero también
pueden ser sistémicas o localizadas en algunos órganos causadas por las levaduras del genero
Cándida.
Es una enfermedad de tipo oportunista, que se da el establecimiento del hongo cuando se
presentan factores predisponentes que se lo permitan como alteración en la flora comensal,
perdida de la integridad de la piel y mucosas y alteraciones fisiológicas principalmente a nivel
inmunológico., principalmente se ubican en los tegumentos.

Etiología:Los hongos pertenecientes al género cándida pertenecen al:

 Phylum Deuteromycetes: Forma imperfecta (asexual)


 Phylum Ascomycetes: Forma perfecta (sexual)

La especia que se aísla con mayor frecuencia es


 Cándida albicans: compuesta por 2 serotipos: A y B.
 Candida tropicalis: es la especie más patógena debido a la resistencia que tiene frente a la
anfotericina B.
 Candida lusitaine: es una especie nueva y también es resistente a anfotericina B.
(Le resistencia depende de tratamiento con mielosuipreosres y tranplanstes de medula ósea:
lo cual le puede conferir resistencia a C. albicans).

Concentración mínima inhibitoria de ANFOTERICINA B sea mayor a 0,8 microgramos por mililitro la
tasa de mortalidad es alta.

Características del hongo:


 Hongo que crece a 37° y a temperatura ambiente.
 Colonias de cremosas color blanquecinas y opacas.
 Se reproducen de manera asexual mediante gemación simple.
 Formar un micelio verdadero
 Forman seudomicelios (cadenas de blastoconidas)
Diferenciación de las especies de cándida:
 Fermentación y asimilación de carbohidratos.
 Capacidad que tengas de crecer en un ambiente rico en proteínas.
 Capacidad de producir clamidosporas en un ambiente pobre en CHOS

virulencia del hongo:


 Presencia de micelios.
 Presencia de enzimas: proteasas (aspártico proteinasa y carboxil proteinasa
son queratinoliticas) y fosfolipasas (participan en la invasión y en la formación
de pseudomicelios).
 Facilidad de adherirse a las mucosas: inespecífico (contacto que tiene candida con la
celula huésped durante los primeros 20 min y que es reversible). Especifico (se caracteriza
por la participación de integrinas: integrinas, manoproteinas, glucanos y lípidos)
 Formación de tubo germinal
 Producción de exotoxinas (son las responsables del proceso inflamatorio)
 Gliotoxina (genera la supresión del sistema inmune).

Distribución:

 Hombre es el reservorio del hongo.


 Cándida aparece como flora comensal en: (piel, vías respiratorias, tracto gastrointestinal
y tracto genitourinario)
 Es un hongo cosmopolita (que está presente en todo el mundo).
Su modo de transmisión es por: contacto directo, secreciones (vagina, boca, nariz y por las heces
de personas enfermas y portadoras) y se puede dar transmisión vertical (en el momento del
parto o por diseminación endógena).

Afectación de órganos internos por cándida se puede dar por:


 A partir de lesiones en mucosas por diseminación hematógena.
 Inyección con agujas no estériles
 Catéteres intravenosos percutáneos
 Sondas permanentes no estériles.
Factores predisponentes de la enfermedad
 La ocupación (humedad, maceración de la piel, afecta principalmente los intertrigios de pies
y manos)
 Humedad, calor y roce. (especialmente en pliegues cutáneos)
 Edades extremas (con el grosor de la piel y la flora comensal)
 Alteraciones fisiológicas (embarazo, enfermedades metabólicas y endocrinas) ejemplo.
diabetes mellitus, hiper e hipoparatiroidismo.
 Consumo de: corticoesteroides, anovulatorios, antiácidos, antibióticos (van a causar un
estado de inmunosupresión , alterando los niveles hormonales y la flora comensal)
 Enfermedades que causan inmunosupresión (linfoma, leucemia, anemias aplasica)
 Factores iatrogénicos: cateterismo, hiperalimentacion endovenosa y respiración asistida.
 Cirugías; gastrointestinales, genitourinarias y cardiacas.
 Factores misceláneos: cualquier lesión que cause una pérdida de la integridad de las barreras
normales (piel y mucosas) ejemplo: quemaduras, diálisis peritoneal.
 Consumo excesivo de frutas y lácteos (esto se da por los carbohidratos y a cándida le
encanta comer dulce).

Cándida corresponde al 25% de las micosis sistémicas.


Se presente en el 4 a 18% de los casos en recién nacidos.
Micosis más frecuente en pacientes con cáncer. tiene un importante comportamiento
nosocomial.

MANIFESTACIONES CLINICAS

Estan se clasifican dependiendo de si el paciente que padece la enfermedad es


inmunocompetente o inmunodeficiente. Inmunocompetente ( solo se limita a manifestaciones en
piel y mucosas). Inmunodeficiente ( las manifestaciones se dan en piel y mucosas pero también se
pueden diseminar).

Candidiasis de la piel y anexos

 Candidiasis cutánea: Se produce en las zonas donde hay plegamientos de la piel, donde hay
roce, humedad y temperatura aumentada.
Lesiones húmedas, con una base enrojecida y periferia eritematosa sobre estas lesiones en
ocasiones se hace una capa blanquecina. Se acompaña de lesiones vesiculares o papulares
satélites.
Se presentan con mayor frecuencia en: pliegue infra mamario, pliegues del cuello y pliegues
del abdomen, pliegues entre los dedos de las manos y de los pies.
Pueden invadir el tejido vivo o muerto de una herida y si esta esta próxima al hueso puede
causar osteomielitis.

 Pañalitis: Se hace en el sitio del pañal, debido a la humedad que produce el uso prolongado de
estos. Lesiones son denudadas, placas eritematosas con pápulas y pústulas, son pruriginosas y
dolorosas (por el pH de la orina).
Se produce con más frecuencia entre el 2 y 3 mes de la vida, y puede ser causas secundaria a
dermatitis por contacto o por dermatitis seborreica.

 Queilitis: Lesiones que se ubican en los labios y en la comisura labial.


Las lesiones se presentan o como fisuras, hay descamación fina o escamosa, prurito y
sensación de quemazón.

 Onicomicosis:
Se presentan dos tipos:
1. Se da secundario a la infección del área periungueal que pasa a la uña y produce onicolisis,
engrosamiento, líneas transversales.
2. Se da por invasión directa del hongo, pero no es tan frecuente se presenta en menos del
1% de los casos. Se asocia con inmunosupresión.
3. Se pueden presentar los dedos en de palillo de tambor.
Una forma de diferenciar la onicomicosis producida por candida está en el color que toma
la uña, produce tonalidade que van desde blanco, café o negro. tiene una frecuencia del
35% con respecto a los otros tipos de candidiasis. Mayor prevalencia en la mujer (76%).
4. se presenta como mayor frcuencia en manos que pies, en la mano derecha más que en la
izquierda, en el dedo índice y medio.

CANDIDIASIS DE LAS MUCOSAS


Es común encontrarse algondoncillo o muguet ( capa blanquecina sobre la lesión)
Se presentan las lesiones en la cavidad oral , vagina, pene y otras mucosas.
20% de todas las candidiasis.
Si se quita la capa blanquecina queda una base eritematosa, inflamada , dolorosa y a
veces sangrante.

Candidiasis Oral:
Se localiza en la mucosa yugual, en la mucosa del paladar, en las encías y en la lengua.
Se caracteriza por presentar dificultad para deglutir debido al dolor
Sabor metalico
Hipertrofia de papilas
Atrofia de mucosas
Se clasifica en 7 tipos diferente: dependiendo si es por trastornos locales o sistémicos del
mecanismo de defensa.
Trastornos locales: c. pseudomembranosa, c.atrofica aguda, c. atrófica crónica ,
estomatitis por prótesis y queilitis angular.
Trastornos sistémicos: candidiasis mucocutanea y la exclusiva de la cavidad oral.
Forma pseudomembranosa:
Capa blanquecina blanda que se despega fácilmente al raspar y que deja un lecho cruento.
Se asocia con cambios en el pH bucal, consumo excesivo de carbohidrato y tratamiento
con antibióticos.

Formas atróficas: mucosa roja o eritematosa.


Aguda: dolorosa
Crónica: indolora, hay lesiones en el dorso lingual y paladar con depulimineto y atrofia de
las papilas y el epitelio.

Estomatitis por prótesis


Se caracteriza por tener una zona roja circunscrita o difusa. Factores que se asocian a este tipos de
lesión: anaerobiosis relativa, oscuridad y mala adaptación de la prótesis.

Formas hiperplasica : van a estar en el paladar y en el dorso lingual , con lesión en espejo.
Hay diseminación en el esófago, la faringe la tráquea o también en la queilitis.

Las lesioens son comunes en niños menores de 10 años y las personas mayores de 60 años.

Candidiasis vaginal
Se produce: congestión de la mucosa vaginal, despulimiento dela mucosa, placas blanquecinas y
pseduomembranosas que recubren toda la superficie.
Flujo abundante blanquecino, espeso, semejante a leche cortada, acompañado de prurito,
sensación de quemadura de los genitales extremos y dispareunia.

Factores que se asocian con la candidiasis vaginal:


 un desbalance en el pH y la flora.
 Estados fisiológicos alterados (embarazo- siendo más frecuente en el tercer trimestre)
 Influjo hormonal aumentado causado por los ACO.
 DIABETES MELLITUS NO CONTROLADA
 Tratamiento con antibióticos de amplio espectro
 Usar ropa ceñida al cuerpo.
La fuente más común de cándida en la vagina proviene del tracto gastrointestinal
También provienen de las relaciones sexuales (ya que el hongo puede localizarse en el surco
coronal del pene o en la próstata sin producir ninguna sintomatología).
Algunas mujeres pueden presentar candidiasis vaginal recurrente donde se presentar más de 4
casos confirmados micológicamente en el año.

Balanitis: Se producen lesiones en el glande, las cuales puede ser vesículas o pústulas, erosión
marcada, placas enrojecidas y a veces recubrimiento con escamas o muguete.

Candididasis mucocutanea crónica:


Se presentan en pacientes que tiene trastornos genético e inmunológicos de tipo generalizado, es
frecuente en niños, aquí ya no hay lesiones pustulares o vesiculare , se presentan nódulos que se
abcesan y coalescen formando placas verrucosas o vegetantes debido a la producción de
granulomas.
Si se presenta esta forma en paciente mayores de 30 años se relaciona con aberración del sistema
inmunológico, es un marcador del inicio de la fase SIDA.

Manifestaciones alérgicas
Es una reacción de hipersensibilidad que se presenta ante antígenos del hongo y se asocia con las
manifestaciones cutáneas del hongo, se presentan vesículas de carácter estéril en las manos
(candidides), pueden haber otras reacciones alérgicas frente al hongo (rinitis, gastritis, asma, etc.).

Manifestaciones sistémicas
Se presenta en pacientes inmunosuprimidos y está relacionada con la severidad de las lesiones y el
diagnostico, el cual puede ser difícil.
Algunos pacientes pueden presentar neutropenia y la sintomatología tiene un inicio brusco.
Puede haber coagulación intravascular diseminada y shoc séptico.
En pacientes con SIDA la enfermedad es más frecuentes en personas con un recuento de linfocitos
por debajo de 200 x mm3. Aunque también se ha visto en paciente con recuento por encima de
500 x mm3.

Candidiasis gastrointestinal
Afecta cualquier lugar del tracto gastrointestinal desde la boca hasta el intestino, se caracteriza
por que las lesiones que presenta son de tipo ulcerativas, hemorrágicas o perforadas, lo cual
puede ocasionar diseminación hematógena del hongo y peritonitis.
Los pacientes con SIDA presentan frecuentemente esofagitis por cándida, se caracteriza por
presentar dolor retroesternal y las lesiones características ulcerativas hemorrágicas y
pseudomebranosas adheridas a la mucosa.
También se presenta en el estómago donde suele ubicarse en lesiones pre-existentes, o puede
causar directamente lesiones ulcerativas, con un fondo profundo y exudado de color ocre.
Las manifestaciones intestinales son menos frecuentes, y cuando se detectan por lo general se
hace pos-mortem debido a que se puedo ocasionar una perforación y causar una peritonitis,
puede presentarse de varias formas:
Enterocolitis: puede afectar a intestino grueso y delgado.
Síndrome diarreico: no hay invasión de mucosas ni colitis, pero si se presenta una diarrea acuosa
sin sangre de 8 a 10 deposiciones al día, esta se da por lo general cuando se presentan
tratamientos prolongados con antibióticos en niños o en adultos que tiene deficiencia de la Ig A.
Este tipo de manifestación es común en pacientes inmunosuprimidos, dializados, neutropenicos,
pacientes debilitados.

Candidiasis pulmonar
Los pulmones son generalmente resistentes a la infección por candida y cuando se afecta se debe
a una diseminación hematógena que afecta el parénquima pumonar produce neumonía y una
vasulitis necrosante. Se puede ver la presencia de muguet en los bronquios produciendo un
proceso de obstrucción. Diagnostico por biopsia.

Candidiasis renal
A veces no hay síntomas, solo se revela la presencia de cándida en la orina. Se da por la
acumulación de masas de blastoconidas en los conductos de la pelvis renal. Puede darse por
diseminación hematógena o a partir de reservorios naturales gracias a una sonda.
candidiasis cardiaca
Se forman vegetaciones grandes y blanquecinas en las válvulas, la puerta de entrada para el hongo
es el cateterismo, cx o alimentación parenteral. También puede haber un tromobembolismo por la
acumulación de hongos en los vasos sanguíneos.

Síndrome de candidiasis diseminada – Candidemia:


Se clasifica de forma aguda y forma crónica.
Su lugar de origen se cree que es el tracto gastrointestinal, donde el hongo puede atravesar la
barrera mucosa e irse por vía linfática o por circulación venosa portal. (a este proceso se le llama
presunción.) otra puerta de entra es mediante un catéter venoso central que provoca un foco de
infección persistente.
Aguda: evoluciona en un periodo de varios días y presenta: shock, fungemia, lesiones en la piel,
infiltrados pulmonares, miositis y muerte rápida. Esta se debe diferencia con cadidemia , que es
difícil pero yo puedo diagnosticar una candidemia cunado logro aislar le hongo de la sangre pero
no hay compromiso de algún órgano.
Crónica: antes se denominaba hepatoesplenica, dura meses acompañada de debilidad progresiva
y afecta principalmente a los órganos: riñones, bazo, hígado, pulmones y otros los cuales
presentan abscesos que debe diagnosticar por biopsia.
Los síntomas de esta forma son inespecíficos, lo notorios es que la fiebre no disminuye a pesar del
tto con antibióticos, el malestar general y en los pacientes con la forma diseminada crónica se
presenta una leve elevación de la fosfatasa alcalina. El pronóstico de estas manifestaciones pobre
ya que su diagnóstico se hace de manera tardía ya cuando el hongo está muy avanzado.
Estos paciente no responden de manera adecuada al tratamiento con anfotericina B y 5-
flurocitotosina , solo el 50% responde a este. Se cree que la mejor opción es recuperar al paciente
de la inmunosupresión.
Se considera un factor de riesgo los neutrófilos por debajo de 500 x mm3 por más de 7 días.
También se puede presentar en pacientes que ha sometido a procesos quirúrgicos,
hiperalimentacion endovenosa, cateterismo.

Hepatitis candidosica
Se producen abscesos abundante en el hígado.

Meningitis por candida


La llegada del hongo al SNC se da por diseminación hematógena del hongo o por inoculación a
través de punciones con agujas contaminadas, el diagnostico se suele hacer post-mortem.
También se puede presentar endoftalmitis con desprendimiento de la retina e hipertensión ocular.

Diagnostico por laboratorio


Examen directo: tener en cuenta que el hongo hace parte de la flora comensal, por eso se indica
que la presencia de pseudomicelio en gran cantidad si es un indicativo de la reversión del hongo a
su forma patógena.
Cultivos: para identificar la especie mediante pruebas bioquímicas con la utilización de chos. En
una candidiasis sistémica es importante el uso de hemocultivos.
c. albicans, tropicalis y parapsilosis – crecimiento entre 1 a 3
días. c.krusei y glabrata – 4 a 9 dias.
Biopsias: se deben buscar las estructuras del hongo en los tejidos, levaduras unigemantes y la
presencia de psedumicelios. En candidiasis esofágica es mejor hacer una citología.
Métodos inmunológicos: búsqueda de antígenos como beta 1-3 glucano, mananoo antígenos
citoplasmáticos tales como enolasao o metabolitos como el D-arabinitol. Esta detección se hace
mediante Elisa e inmunoblot.

Métodos de biología molecular: PCR.

Diagnóstico diferencial:
 Leucoplasia
 linquen plano
 pénfigo
 nevó infeccioso
 herpes o aftas bucales
 Vaginitis por trichomona y gardnerella
 Tiña unguim
 tiña corporis.

Prevención
 Tratar la candidiasis vaginal en el embarazo para evitar muerte neonatal.
 Usar nistatina oral o clotrimazol.
 Evitar el consumo de harinas y carbohidratos.
Patogénesis molecular micótica ¿Qué puede hacer y por qué la necesitamos?

Las enfermedades fúngicas humanas son en gran medida un fenómeno del siglo 20 y 21.

La mayoría de las enfermedades micóticas se describieron en 1900, periodo en el cual se


reconoció inicialmente el potencial patogénico de un hongo endémico. Dos avances médicos
en 1900 resultaron en un incremento notable en el número de enfermedades micóticas: el
uso clínico de corticoesteroides y el descubrimiento de medicamentos antibacterianos.
Aunque, ha sido en las últimas dos décadas que los hongos han llegado a la frontera de la
práctica médica. Mientras agentes antibacterianos potentes fueron administrados
ampliamente de modo empírico y una variedad de cuerpos extraños fueron introducidos en
los pacientes críticamente enfermos, estos pacientes se volvieron susceptibles a las
enfermedades micóticas. De hecho, con los avances médicos en el manejo de cáncer con
quimioterapia y anticuerpos y con el manejo de trasplantes de órganos con agentes
inmunosupresores potentes, una consecuencia no esperada ha sido un incremento
dramático en el número de individuos con inmunidad deprimida al riesgo de infecciones
por levaduras y otras micosis. Además, avances en cirugía y el uso incrementado de
prostéticos también están asociados con un incremento del riesgo de las enfermedades
micóticas. Estos desarrollos nosocomiales en micosis invasivas se vieron acompañadas por la
pandémica de la enfermedad de la inmunodeficiencia (VIH), lo cual ha resultado en aún más
pacientes en riesgo de padecer una enfermedad micótica. No hay ningún lugar en el planeta
que no ha experimentado un incremento en las enfermedades micóticas invasivas. Esto en
torno ha resultado en un alto nivel de morbilidad y mortalidad en la población humana.
Afortunadamente, varios agentes antimicóticos efectivos, que proveen opciones de
tratamiento contra las enfermedades micóticas, han sido introducidas recientemente. Los
clínicos en sistemas avanzados de salud, tienen acceso a tres agentes antimicóticos para el
tratamiento sistémico, pero se mantiene una resistencia clínica significativa a las micosis
invasivas.

Durante las últimas décadas, en las cuales la incidencia de micosis invasivas ha


aumentado dramáticamente, se ha demostrado una revolución importante en la biología
molecular y genética del hongo. La plataforma para el progreso en la biología molecular del
hongo se ha construido a partir del conocimiento que se ha acumulado de los estudios de
Saccharomyces cerevisiae. Una parte significativa de nuestro entendimiento de biología
molecular de los organismos eucariotas, genética y bioquímica se ha obtenido mediante
estudios con este organismo modelo. De todos modos, en la última década se ha
evidenciado un énfasis investigativo ya que los investigadores han empezado ahora a
enfocarse en estudios moleculares directos de patógenos micóticos específicos. Actualmente
se encuentra un número amplio de científicos que se dedican al estudio molecular, biológico
e inmunológico de Candida albicans, Candida glabrata, Cryptococcus neoformans, Aspergillus
fumigatus, los hongos dimórficos (Coccidioides, Histoplasma y Blastomyces), y los mohos menos
comunes (Wangiella). Con la compleción de la secuencia genómica de muchos de los
patógenos micóticos (Candida albicans, A. fumigatus, Cryptococcus neoformans) y avances
substanciales en la determinación de las secuencias genómicas de algunos agentes de las
micosis endémicas (Coccidioides y Histoplasma), nuestra habilidad para entender las variables
micóticas que contribuyen a la virulencia deberían estar avanzadas en los años futuros. Más
de 1.500.000 especies fúngicas están presentes en la biosfera, pero sólo unas docenas de
estas
pueden producir enfermedad consistente en los humanos. Patógenos micóticos originan de

Traducción Articulo "Fungal Molecular Pathogenesis: What Can It Do and Why Do We Need It?” J.R. Perfect, A. Casadevall. 2006 ASM Pres
Waschington. DC. Realizado por Tania Alexandra García. Universidad de Caldas. 2016.
la flora comensal (Candida) o son adquiridos del ambiente inmediato del hospedadero.
Enfermedades asociadas con la flora comensal normalmente se asocian con
inmunosupresión o con el deterioro de las capas protectoras (piel). Por otro lado, aquellos
patógenos adquiridos del ambiente tienen la capacidad mediante su nicho de selección
natural, características para establecerse en hospedaderos mamíferos, con frecuencia en un
entorno de aparente competencia inmunitaria.

Mientras estudios moleculares son aplicados para estudiar la patogénesis de micosis


invasivas, es esencial que describamos los parámetros de las interacciones entre
hospedadero-parásito. Casadevall y Pirofski han definido cuidadosamente las interacciones
parasito-hospedadero en un marco de respuesta de lesión. Considerando a los hongos con
potencial patogénico, el marco de la respuesta a lesióndescribe infección como la adquisición
de hongos adentro de o sobre el hospedadero, y la evidencia de infección sólo documenta la
presencia de un hongo en un hospedadero pero no necesariamente indica que es la causa de
la enfermedad. Infección resulta en enfermedad cuando las interacciones del hongo y el
hospedadero produce suficiente lesión que interrumpe la homeostasis y/o se vuelve
clínicamente evidente. Muchas interacciones hongo-huésped son balanceadas entre los dos
partidos, hacia un punto final de las interacciones. Por lo tanto, el resultado de una infección
puede ser; eliminación, infección asintomática, latencia o enfermedad, y este resultado es la
función de la interacción entre el microbio y el huésped. Desde el punto de vista microbiano,
todos los genes y sus respectivos mutantes nulos, o cepas knockout deberían eventualmente
relacionarse con enfermedad. Desde el punto de vista del huésped, las correlaciones génicas
de susceptibilidad y resistencia se deben comprender y correlacionar con el resultado de la
infección. Afortunadamente, la era molecular ha alcanzado al genoma del mamífero, y la
habilidad de manipular al huésped mediante estudios con modelos murrinos transgénicos, o
la habilidad de realizar un perfil transcripcional o traduccional de la respuesta del huésped
permite un asesoramiento rápido de cómo responde el huésped a una exposición fúngica.
Aunque estos estudios están en su infancia con respecto a las enfermedades micóticas,
evidencia de otras áreas de estudio sugiere que la genética y el estudio del polimorfismo de
genes, permitirán la identificación específica de susceptibilidad o resistencia por parte del
huésped. La interacción huésped-parásito está intricamente moldeada entre sí.

Con el poder molecular genético que se está desarrollando recientemente en la


micología médica, estos avances serán utilizados para satisfacer a la curiosidad intelectual
en la patobiología o puede ser dirigido hacia estudios translacionales para ayudar a manejar
micosis invasivas. De hecho, es probable que los estudios de patogénesis molecular hagan
las dos cosas.

Se puede argumentar que los estudios biomoleculares serán el arma principal para combatir
la resistencia a medicamentos, la cual ocurre en un número sustancial de micosis humanas.
Por ejemplo, la mortalidad es de un 30-40% cuando se habla de candidemia o aspargilosis
invasiva. El problema de resistencia clínica contra los antimicóticos y del impacto de
estudios moleculares sobre estos casos de micosis invasivas se pueden discutir debajo de
una variedad de categorías: (i) diagnóstico, (ii) inmunomodulación, (iii) prescripción
medicamentosa, (iv) cirugía, (v) prevención, (vi) nuevos agentes antimicóticos y (vii)
combinaciones medicamentosas.
Diagnóstico

Hay dos problemas en el diagnóstico clínico en el cual la biología molecular seguro


llevará a avances. Primero, aunque existen varias pruebas nuevas para diagnosticar
candidiasis y asperigiliosis invasivas, las cuales incluyen pruebes serológicas para la
medición de productos micóticos y el uso frecuente de técnicas de imágenes como los rayos
x, tomografías computarizadas y resonancias magnéticas, aún quedan oportunidades para
hacer un diagnóstico micótico más temprano o prevenir el uso empírico de terapias
antimicóticas. El uso de técnicas de PCR se continúa evaluando, y en la mayoría de los casos
el PCR compite favorablemente con otras pruebas de diagnóstico. De hecho, hay situaciones
en el cual pruebas basadas en la biología molecular superan a las pruebas de estándar. Por
ejemplo, cuando analizando a especímenes dermatológicas de pacientes con enfermedades
de la piel, un protocolo PCR LighterCycler dio nueva información micótica de más de 20%
de las muestras, información que no se pudo obtener a partir de los métodos estándares.
Cuando utilizado con fluidos de lavado bronco-alveolar no-estériles, en pacientes de
trasplante hematopoyético de células madre, una prueba PCR cuantitativa demostró gran
especificidad por aspergiliosis. Además, el uso de un tiempo real panfungal PCR en la
sangre ha dado buenos resultados en pacientes de alto riesgo.

Con el uso reciente de la amplificación basada en secuenciación de ácido nucleicos


que amplifican ARNm, el sistema de detección sugiere que el patógeno es activo envés de
muerto o latente. A pesar de estos resultados, el uso de tecnología PCR micótica permanece
primordialmente como una herramienta de investigación. El costo de implementar esta
técnica en los laboratorios clínicas va en contra del uso global. Sin embargo, también hay
cuestiones sobre su sensibilidad, y esto es particularmente cierto del uso frecuente de
estrategias antimicóticas empíricas y profilácticas en las clínicas. Además, hay
preocupaciones sobre la especificidad de pruebas moleculares. Por ejemplo, muestreo de
sitios no-estériles como los senos humanos pueden dar resultados discordantes entre
cultivos micóticos y la ampliación del ADN micótico. Mientras que estas pruebas PCR se
vuelven parte del método diagnóstico, será importante validarlos rigorosamente mediante
investigación clínica y diseños algorítmicos de tratamientos. Por ejemplo, qué significa que
una condición clínica tenga presente ADN o ARN fúngico y cuáles serán las respuestas
terapéuticas. A pesar de estos problemas, es claro que los diagnósticos basados en la biología
molecular tienen una gran potencia de rápidamente establecer la presencia o ausencia de
hongos en el huésped. Los desafíos para las pruebas son (i) hacerlas clínicamente utilizables
en la rutina de laboratorios clínicos con muestras directas y la evitación de contaminación;
(ii) mejorar la velocidad de análisis comparado con cultivos y pruebas serológicas; (iii)
optimizar la sensibilidad de detección en caso de baja carga de organismos sin comprometer
la especificidad; (iv) validar la relevancia clínica de cuantificar data en la carga del
organismo y el resultado de infección; y (v) producir una estrategia económicamente viable
en un ambiente de salud costo desafio.

La segunda área en la cual la biología molecular puede hacer un diagnóstico de


mayor contribución en el laboratorio clínico de micología es en la identificación de cepas. En
este momento se puede observar la disminución de la micología clásica o botánica debido a
la falta de entrenamiento del personal con pericia fúngica en los laboratorios clínicos. No
ayuda de nada que los clínicos tengan identificación de especies demorados o impreciso, y
con pericia limitada de la examinación morfológica, el uso de PCR moleculares que tienen
como objetivo las secuencias en el ADN ribosomal puede hacer el proceso más rápido y
efectivo. Además, el descubrimiento que hongos previamente asignados a una especie son
genéticamente distintos a pesar de semejanzas morfológicos ha planteado la posibilidad de
diferencias biológicas que contribuyan a las enfermedades diferentes resultantes. Aquí, la
biología molecular provee una tecnología nueva para la identificación y clasificación de
cepas que no se basa en las características morfológicas ni bioquímicas. La correlación de la
información genética con el resultado clínico podría dar lugar a nuevos conocimientos sobre
el potencial patogénico de ciertas subespecies de hongos. Dada la creciente prevalencia de
enfermedades fúngicas y la aparición de nuevas especies como patógenos, será necesario el
desarrollo de estas pruebas moleculares. Los estudios basados en la biología molecular para
la identificación de hongos pueden llegar a ser más estándar en el laboratorio clínico una vez
que se reduzcan los costos y se resuelvan los problemas tecnológicos con las plataformas
existentes. Por otra parte, con el uso de una serie de dispositivos de detección moleculares
globales como el ADN polimórfico amplificado al azar, amplificación de fragmentos de
polimorfismo de longitud, las huellas digitales de PCR, y un chip de genotipo para las
especies de secuencias, es y será posible identificar y controlar cepas individuales en brotes
poblacionales de enfermedades. La capacidad para determinar el genotipo de las cepas tiene
implicaciones significativas para el control de infecciones y estrategias de prevención.

Inmunomodulación

Es evidente que la gran mayoría de las micosis invasoras en los seres humanos están
asociados con un evento inmunosupresor identificable, tales como neutropenia, el uso de
corticosteroides, la relación injerto versus rechazo y la infección por VIH. La notable
resistencia del huésped humano puede estar relacionada con la combinación de una
temperatura corporal basal alta y mecanismos inmunes innatos y adquiridos sofisticados. En
este aspecto de la inmunidad, los avances en la era de la biología molecular nos han traído
nuevas terapias que se han asociado con una variedad de complicaciones de enfermedades
infecciosas que incluyen enfermedades fúngicas. Por ejemplo, la introducción de anticuerpos
monoclonales recombinantes tales como infliximab o alemtuzumab para tratar ciertas
enfermedades de base ha tenido el efecto secundario desafortunado de la creación de nuevos
grupos de pacientes inmunosuprimidos en alto riesgo para el desarrollo de micosis
invasivas. Por otra parte, los avances en la biología molecular también han producido
numerosos compuestos que proporcionan a los médicos la capacidad de intervenir
clínicamente con el objetivo de mejorar la función inmune. En este sentido, los anticuerpos
recombinantes y proteínas han comenzado a venir a la vanguardia de las estrategias de la
reconstitución inmune. Por ejemplo, las citoquinas recombinantes, factor estimulante de
colonias de granulocitos CSF (G-CSF), de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), y M-CSF
han hecho algún impacto en la gestión de las micosis durante la neutropenia y sus
consecuencias. El interferón recombinante gamma se utiliza ocasionalmente en estudios del
caso. Además, se ha utilizado con éxito en un estudio comparativo para ayudar a reducir
rápidamente en el líquido cefalorraquídeo la carga de levadura durante la meningitis
criptocócica y en pacientes con enfermedad granulomatosa crónica e infecciones fúngicas.
En más de una década de estudios de anticuerpos utilizados para la gestión de la meningitis
criptocócica, un anticuerpo monoclonal recombinante utilizado en humanos ha comenzado
a ser objeto de una evaluación clínica como una modalidad potencial adyuvante en el
tratamiento de la meningitis criptocócica con alto riesgo de mortalidad. Además, un
fragmento de anticuerpo recombinante para la C. albicansproteína de choque térmico 90
está
actualmente en ensayos clínicos avanzados como un complemento de la quimioterapia
antifúngica con anfotericina B. Es importante hacer énfasis en esta era de los estudios
basados en la biología molecular y la tecnología recombinante para la mejora inmunológica
ya que estamos comenzado a darnos cuenta de su enorme potencial. Para aprovechar al
máximo estos nuevos agentes y estrategias, tenemos que entender cómo administrar las
dosis farmacológicas de inmunomoduladores, especialmente si se considera que su función
fisiológica es probable que se produzca en dosis muy bajas. Además, también es posible que
los inmunomoduladores son agentes nocivos, ya que la sobreestimulación del sistema
inmune durante el tratamiento de la infección puede conducir a daños inflamatorios
mediados por el huésped. En este sentido, cabe destacar que hay un aumento de la
conciencia de un síndrome de reconstitución inmune (IRS) que puede desarrollarse cuando
la función inmune regresa durante las terapias de huéspedes que retienen cargas
microbianas significativas. Como se propone en la respuesta al daño al huésped, puede ser
el resultado de ya sea el microbio, el huésped como tal, o ambos, y más daño tiende a ocurrir
en los extremos de la respuesta inmune. En ciertas situaciones, la respuesta inmune puede
llegar a ser peor enemigo del huésped en su intento de restaurar la homeostasis. Por otro
lado, es importante reconocer que la manipulación del sistema inmunológico es una espada
de doble filo: El huésped no puede vivir sin ella, pero demasiado de algo bueno puede ser
malo.

UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS

El uso de la biología molecular y la genética en la administración del fármaco antifúngico es


una nueva dirección clínica que está empezando a ganar impulso. El campo de la
farmacogenómica empieza a ayudar a comprender el hecho de que existe una enorme
variación individual y de grupo a las respuestas a fármacos. Un buen ejemplo de cómo la
biología molecular puede explicar cuestiones relacionadas con la dosis antimicótica está en
el uso de voriconazol. El CYP2C19 del citocromo P450 isoenzima hepática juega un papel
importante en el metabolismo del voriconazol. El gen CYP2C19 exhibe polimorfismos
genéticos que tienen una consecuencia para el metabolismo del fármaco. Por ejemplo, los
individuos en algunos grupos étnicos como los japoneses, con frecuencia manifiestan ciertos
polimorfismos en el CYP2C19 y en consecuencia metabolizan voriconazol mal, lo que resulta
en un aumento de los niveles plasmáticos del fármaco que podría tener consecuencias
terapéuticas. También es cada vez más evidente que los fármacos antifúngicos pueden tener
un impacto variable sobre el anfitrión, que puede traducirse en la modulación inmune y
exhibir toxicidades del huésped variables. Por ejemplo, la anfotericina B liposomal parece
que desvía la señalización del receptor semejante al Toll (TLR2) hacia el TLR4, que puede
activar los neutrófilos, mientras que produce la atenuación de los efectos proinflamatorios
de la anfotericina B desoxicolato. Es posible que los polimorfismos en estos receptores
semejantes al Toll innatos podrían explicar parte de la variación en la susceptibilidad del
paciente a las toxicidades relacionadas con infusión de anfotericina B. También se ha
demostrado que cuando se expusieron células mononucleares de sangre periférica humana a
anfotericina B y después se evaluó su transcriptoma mediante el uso de análisis de
microarrays de ADNc, se indujeron genes inflamatorios como la codificación de la
interleucina-1-alfa y se observó variabilidad entre donantes individuales. Estos estudios
preliminares proporcionan una excelente base para la formulación de varias hipótesis, que
luego pueden ser validadas mediante la realización de más análisis genómico de las
respuestas génicas del huésped. Los descubrimientos de las correlaciones entre ciertos
polimorfismos genéticos en el metabolismo de fármacos y / o genes inmunomoduladores
del huésped con la eficacia del fármaco antifúngico o toxicidad clínica sugieren que existen
muchas otras relaciones similares que están listas para ser descubiertas. El aumento de la
resistencia a los medicamentos antifúngicos en algunas cepas de hongos se ha
correlacionado con el número incrementado de prescripciones de fármacos antifúngicos que
se han escrito. El problema es más agudo para Candida spp., donde la población comensal se
expone a la selección de cepas resistentes por el consumo de fármacos antifúngicos
frecuentes o crónicos. El uso de estudios de biología molecular ha identificado
elegantemente a los mecanismos de resistencia a los medicamentos antifúngicos, desde
alteraciones de destino hasta a la inducción de genes que codifican las bombas de eflujo de
fármacos. La capacidad de documentar los mecanismos de resistencia y sus frecuencias será
un gran recurso mientras el diseño de nuevos fármacos o el uso más creativo de los
medicamentos viejos avanza.

CIRUGÍA

La intervención quirúrgica en el tratamiento de las infecciones por hongos es generalmente


una decisión clínica de cabecera en el que se hace necesario para eliminar tejido necrótico o
abscesos ya que los agentes antifúngicos no pueden limpiar los sitios de huésped lesionados
o simplemente no hay agente antifúngico disponibles para eliminar la infección. El impacto
directo de los estudios moleculares sobre la cirugía en este momento no está claro. Sin
embargo, es concebible que la tipificación molecular de los aislados puede identificar las
cepas que son más resistentes a la terapia médica y que pueden requerir el manejo
quirúrgico o abscesos ya que los agentes antifúngicos no pueden limpiar los sitios de
huésped lesionados o simplemente no hay agente antifúngico disponibles para eliminar la
infección. El impacto directo de los estudios moleculares sobre la cirugía en este momento
no está claro. Sin embargo, es concebible que la tipificación molecular de los aislados puede
identificar las cepas que son más resistentes a la terapia médica y que puedan requerir el
manejo quirúrgico. Por otra parte, un beneficio indirecto de un mejor diagnóstico para la
identificación precoz de la infección o el desarrollo de agentes antifúngicos más potentes a
través de estudios de biología molecular puede hacer que cirugías futuras sean un caso
clínico poco probable ya que la gestión se inicia más temprano y el tratamiento médico sería
más eficaz.

PREVENCIÓN

Numerosos estudios clínicos han intentado caracterizar factores de riesgo de las infecciones
por hongos con el fin de identificar a los individuos con alto riesgo de enfermedad. En
ciertos pacientes de muy alto riesgo de enfermedades fúngicas, como los que reciben
quimioterapia intensiva por malignidad hematológica o receptores de trasplante de médula
ósea, el riesgo es a menudo mayor que el beneficio del uso de agentes antifúngicos
profilácticos. Sin embargo, aún estrategias antimicrobianas de prescripción de
medicamentos siguen exponiendo a muchos pacientes a los fármacos antifúngicos
innecesarios. Por lo tanto, es justo preguntar si los estudios de biología molecular pueden
precisar más el "riesgo."
La respuesta espera nuevos estudios, pero el campo de la inmunogenética ofrece una gran
promesa para ayudar a responder a esta pregunta. Por ejemplo, un estudio reciente mostró
una correlación entre un haplotipo común del promotor de la interleucina-1 y el desarrollo
de candidiasis diseminada crónica en pacientes con leucemia aguda. Este es un estudio de
marca potencial, ya que sugiere un nuevo paradigma en el que las variantes de ciertos genes
"inmunes" pueden predisponer a las personas a las enfermedades fúngicas y pueden ser
identificadas. Con estudios de genética de poblaciones, respaldados por investigaciones
básicas de patogénesis molecular para identificar los genes diana, esta variabilidad genética
se puede utilizar para evaluar el riesgo individual y luego a pacientes de alto riesgo para las
infecciones micóticas con estrategias de prevención más agresivas.

El viejo dicho nunca ha sido más cierto: somos lo que nuestros genes dicen que somos.
Ahora tenemos la capacidad de aprovechar la información genómica humana con el fin de
ayudar a predecir la susceptibilidad individual a una infección por hongos. Si 20 de 100
pacientes tratados de manera similar con un trasplante de médula ósea alogénico para la
misma enfermedad, todos los cuales viven en un "mar de esporas de Aspergillus" similar en
su entorno, entre los que presentan aspergilosis, tiene que haber perturbación genética
sónica de la inmunidad que los predispone selectivamente a la enfermedad. Ya se trate de
polimorfismo en receptores semejantes a Toll innatos o de otros factores desconocidos,
tenemos las herramientas genómicas y moleculares para comprender o predecir con mayor
precisión los riesgos potenciales. La próxima década representa un área muy fértil para la
aplicación de la inmunogenética en la gestión y el estudio de las micosis invasivas.

NUEVOS AGENTES ANTFIFUNGALES

En el ámbito de la identificación de objetivos farmacológicos, la patogénesis fúngica


molecular ha hecho grandes progresos. La capacidad de identificar y validar los posibles
objetivos farmacológicos directamente en el hongo ha avanzado hasta varios de los
principales patógenos fúngicos. Por ejemplo, la capacidad de realizar pantallas genéticas
globales con microarrays y las bibliotecas etiquetadas y marcadas de los mutantes se ha
combinado con la creación de mutantes de gen específico (knockout o nula) y la
determinación de su impacto en los robustos modelos animales de infección. La genómica
comparativa se puede usar para explorar la singularidad de la diana o la vía entre varios
hongos y confirmar su presencia o ausencia en el huésped mamífero. Por último, con la
ubicación de una proteína recombinante para el tipo de gen tal como una enzima, se puede
realizar la proyección de grandes bibliotecas químicas para los inhibidores específicos. La
elección más difícil hoy en día no se encuentra en la búsqueda de dianas moleculares
potenciales para el descubrimiento de fármacos antifúngicos. El primer punto básico que
debe abordarse es la selección. Por ejemplo, ¿un objetivo de genes de virulencia puede ser
relevante para el desarrollo de medicamentos o tiene que ser un gen esencial para la
supervivencia básica y por lo tanto un objetivo fungicida? La mayoría de los fármacos
antimicrobianos funcionan mediante el bloqueo de una función celular básica y no
interfiriendo con la función de un fenotipo de virulencia específico. Aunque se centran en
genes únicos, esenciales y sus objetivos sigue siendo una estrategia muy atractiva, el trabajo
en los genes de virulencia clásicos tiene sus ventajas. Por ejemplo, el estudio del fenotipo de
la virulencia fúngica ha llevado a la identificación de potenciales compuestos antifúngicos.
El enfoque en el gen de la fosfolipasa es un buen ejemplo de cómo la identificación de varios
genes de virulencia puede ser explotado para identificar fármacos antifúngicos. En ambos C.
neoformans y C. albicans, se encontró que un gen de la fosfolipasa (PLB 1) es parte de la red
de virulencia molecular. Con esta validación de la importancia de la enzima para la
patobiología de la levadura, una búsqueda de un inhibidor de la fosfolipasa se llevó a cabo y
no se encontraron compuestos con actividad anti-fosfolipasa. Varios de esos compuestos
también demostraron una potente actividad antifúngica in vitro contra. C. neoformans. En
otra estrategia de virulencia-dirigida, un estudio directo de la formación de melanina
condujo a la identificación del herbicida glifosato. Este compuesto tiene poca actividad
criptocócica directa, pero cuando se utilizó en el tratamiento de la infección criptocócica
murino, se retrasó la melanización de las células de levadura in vivo y la supervivencia del
ratón se prolongó. Del mismo modo, la identificación de factores de virulencia por hongos
puede conducir al desarrollo de estrategias inmunológicas para la prevención y tratamiento
de enfermedades fúngicas. Por ejemplo, los estudios que muestran que la cápsula de
polisacáridos de C. neoformans es un factor de virulencia esencial han llevado al desarrollo
de vacunas que produzcan anticuerpos protectores e inspiraron el desarrollo de la terapia de
anticuerpos pasivos como un complemento a la terapia antifúngica.

Los estudios moleculares de la patogénesis fúngica han madurado y rutinariamente se


pueden utilizar para definir y validar los objetivos antifúngicos específicos, Sin embargo, los
estudios basados en la biología molecular recientes también han sido utilizados para clonar
genes de hongos que expresan proteínas inmunorreactivas, y por lo tanto se ha predicho la
capacidad de crear la primera vacuna protectora contra hongos. También puede ser posible
utilizar mutantes nulos atenuadas para crear inmunidad protectora. Con la escasez de clases
de fármacos antimicóticos para micosis invasivas, es alentador que ahora hay una
plataforma robusta de la biología molecular para muchos de los principales hongos
patógenos, que pueden ser utilizados para el descubrimiento de fármacos antifúngicos y el
desarrollo de vacunas.

Las combinaciones de fármacos

El uso de combinaciones de antimicóticos para el tratamiento de las micosis invasoras ha


sido un tema controvertido, ya que hay pocos estudios basados en la evidencia que apoyan
su uso clínico generalizado. De hecho, a pesar de estudios sustanciales in vitro y en animales
para apoyar el uso de combinación de fármacos, sólo la combinación de anfotericina B más
flucitosina para la terapia de inducción de la meningitis criptocócica, ha recibido amplia
aceptación clínica. Sin embargo, el uso de la terapia de combinación para los propósitos
antifúngicos sinérgicos, la reducción del desarrollo de resistencia a los medicamentos, y el
espectro antifúngico más amplio sigue siendo una opción muy atractiva para el clínico. Por
lo tanto, en el estudio de la patogénesis fúngica, dianas moleculares que pueden interactuar
positivamente con los demás podrían proporcionar pistas sobre qué combinaciones de
fármacos es probable que sean eficaces. Un reciente ejemplo de comportamiento sinérgico
entre los objetivos antifúngicos fue la interacción positiva entre el bloque de los azoles en la
formación de la membrana de ergosterol con fluconazol y el bloqueo de vía de estrés en la
fosfatasa serina-treonina, la calcineurina. Por ejemplo, el fluconazol, que es un agente
fungistático, se vuelve fungicida cuando hay también un bloque en el locus de la
calcineurina, ya sea por mutación o a través del uso específico de los inhibidores tales como
la ciclosporina o tacrolimus. Otros estudios de fármacos basados en la biología molecular
han demostrado cómo la pared celular puede ser interrumpida por ambos inhibidores de
glucano y quitina sintasa de una manera sinérgica. Con el uso de la genómica junto con la
bioquímica, los científicos están en una mejor posición para atacar al hongo patógeno en
varios puntos débiles en su biología ya sea en unión o en secuencia.

Por desgracia, es muy poco probable que la epidemia de las micosis invasivas que ha
atormentado a la humanidad durante las dos o tres últimas décadas vaya a disminuir a corto
plazo. Vivimos en un entorno íntimamente asociado con hongos en todos los niveles. Dado
que ambos eventos inmunosupresores naturales y adquiridos siguen siendo comunes, lo
más probable es que se vaya a ver una alta prevalencia de las principales enfermedades
fúngicas. Por otra parte, ya que hay más de 1,5 millones de especies de hongos y muchos
hongos poseen algunos atributos que pueden afectar a su virulencia, podemos anticipar que
cada año se verá la descripción de nuevos patógenos fúngicos. En este ambiente en el cual
hay una constante amenaza de hongos, es a la vez emocionante y útil que la patogénesis
molecular de los hongos está madurando en una ciencia con aplicaciones prácticas. Se
necesita con urgencia y ya está disponible. Uno siempre se estremece al pensar en lo que
pudo haber ocurrido si la infraestructura de la biología molecular para retrovirología no
hubiese estado disponible antes de la pandemia del VIH. Del mismo modo, la biología
molecular de hongos patógenos se ha desarrollado para satisfacer los desafíos de las micosis
invasivas humanas hoy y mañana.
RESÚMENES BACTERIOLOGÍA
 Resumen Clostridium Tetani
(Tétanos), Clostridium
Perfringens y Mionecrosis
(Gangrena Gaseosa).
 Resumen Haemophilus
influenzae (H. influenzae
inclasificable y H. influenzae de
tipo B).
 Resumen Neisseria
Gonorrhoeae (Gonorrea).
 Resumen Neisseria meningitidis
(Meningococo).
 Meningitis bacteriana -
Manifestaciones clínicas.
 Serologic Testing for Syphilis:
Benefits and Challenges of a
Reverse Algorithm (Articulo).
 Traducción Articulo (Pruebas
serológicas para sífilis:
Beneficios y retos de un
algoritmo reverso).
 Resumen Bacillus Anthracis
(Carbunco).
 Resumen Genero Brucella
(Brucella abortus, Brucella
melitensis, Brucella suis,
Brucella canis) Brucelosis.

BACTERIOLOGÍA  Resumen Genero Leptospira


(Leptospirosis).
 Resumen Corynebacterium
Estudiantes de Medicina Universidad de Caldas Diphtheriae (Difteria).
 Resumen Bordetella Pertusis
(Tos Ferina).
 Resumen Vibrio Cholerae
(Cólera).
 Resumen Yersinia Pestis (Peste
Negra o Peste Bubónica).
 Resumen “Chlamydia
Trachomatis (Clamidia)”.
 Resumen Rickettsia Prowazekii
(Tifus Epidémico o Transmitido
por Piojos), Rickettsia Typhi
(Tifus Murino).
Clostridium Tetani (Tétanos)
Del griego “Teinein” que significa espasmos. Es
frecuente en climas y estaciones cálidas.

Desde la antigüedad, hace más de 3.000 años se sabe


que existe, que es una enfermedad del SNC debido a
la relación entre heridas y espasmos musculares o
convulsiones que conducían generalmente a la muerte
del afectado. Es una enfermedad que aumenta su
incidencia luego de desastres naturales.

Factores de riesgo:

 Disminución de la inmunidad
 Cambios migratorios (disminuyen el número de personas sin inmunizar o mal inmunizadas)
 Drogadictos intravenosos
 Procedimientos quirúrgicos no estériles
 Heridas con elementos que puedan estar contaminados
 Quemaduras expuestas a las esporas

Características de la bacteria:

 Gram + en cultivos resientes (pero con tinción variable en cultivos envejecidos o


muestras de tejido)
 Anaerobio estricto
 Tiene aspecto de palillo de tambor
 No fermenta CHOS
 No ha generado resistencia.
 Presenta flagelos en etapa inmadura (en crecimiento)
 Muy sensible al O2 lo que dificulta su cultivo
 Productora de toxinas: (tetanolisina y tetanoespasmina)
 Madura produce esporas que están en tierra, heces de animales y humanos

En la etapa de crecimiento la bacteria produce flagelos


Reino: Bacteria
abundantes. Y 2 toxinas:
División: Firmicutes
Toxina tetánica (tetanoespasmina); codificada en
un plásmido presente en todas las cepas toxígenas, Clase: Clostridia
 Neurotoxina termolábil Orden: Clostridiales
 Codificada por un plásmido pE88
 Se produce cuando esta inmadura Familia:
 Responsable de SÍNTOMAS Clostridiaceae Género:
 Principal factor de virulencia
 Tiene cadena A (ligera) y B (pesada) Clostridium

Resumen “Clostridium Tetani (Tétanos), Clostridium Perfringens y Mionecrosis (Gangrena Gaseosa)”. ENFERMEDADES INFECCIOSAS
PRINCIPIOS Y PRÁCTICA. Mandell, Douglas y Bennett. Séptima edición, 2012 Elsevier España, S.L. Realizado por Gustavo Delgado López,
Universidad de Caldas. 2016.
Tétanolisian; (importancia desconocida en la patogenia del tétano)

 Hemolisina lábil al O2
 Se inhibe por colesterol sérico
 Asociada serólogicamente a estreptolisina O

Las bacterias maduran, pierden los flagelos y desarrollan una espora terminal adquiriendo una
forma de Raqueta de Squash. Estas esporas son muy estables en el ambiente y tienen la
capacidad de germinar y producir enfermedad indefinidamente. (soportan la exposición a etanol,
fenol y formol, pero pierden la infectividad con yodo, glutaraldehido y peróxido de hidrogeno).

Patogenia

La tetanoespasmina se libera cuando la célula se lisa, tiene 150kDa que fuera de la célula se
escinde por una proteasa bacteriana, conformada por dos cadenas: una cadena A o subunidad
ligera de 50kDa (ocasiona la inhibición pre sináptica de la liberación del neurotransmisor y que
produce el tétanos clínico) y otra cadena B y C o subunidad pesada de 100kDa que es una
“endopeptidasa o metaloproteinasa” dependiente de zinc encargada de la unión a receptores de
A. siálico (como un polisialogangliósido o gangliosidos que son glucolípidos con oligosacáridos y
residuos de a. siálico o de a. N-acetilneuramínico) o receptores de superficie celular. Ambas
cadenas unidas por un puente disulfuro.

Esa molécula intacta de toxina entra al SNC principalmente por las terminaciones pre sinápticas
de la motoneurona inferior (donde puede causar una alteración local de la trasmisión
neuromuscular) se internaliza en vesículas endosómicas (por medio de una unión irreversible)
donde aprovechan el transporte retrógrado axonal para ir del axón al soma ubicado en la médula
espinal o tronco encefálico (donde expresa su acción patógena principal), ahí el endosoma se
acidifca lo que lleva a un cambio conformacional en extremo N-terminal de la cadena pesada, su
inserción en la membrana endosómica y el paso de la cadena ligera al citoplasma celular.

Ya ahí. la toxina degrada la sinaptobrevina (proteína necesaria para el acoplamiento de las


vesículas neurotrasmisoras que liberan su contenido en la membrana pre sináptica), son proteínas
de membrana asociadas a vesículas VAMP de las terminaciones de las neuronas inhibitorias
(GABAergicas y las interneuronas gliciergicas locales) impidiendo así la liberación de
neurotransmisores inhibitorios en la sinapsis que se realizan con motoneuronas. Lo que produce
los espasmos y la rigidez.

También puede afectar la liberación de neurotransmisores excitadores en la médula espinal. Así


mismo puede interferir con la liberación de neurotransmisor en la sinapsis con motoneuronas alfa
y provocar una alteración local con parálisis fláccida similar a la del botulismo.

De igual forma puede alterar el SNA provocado por la incapacidad de impedir la liberación de
catecolaminas por las suprarrenales llevando a episodios de taquicardia, hipertensión y sudoración
es decir un predominio del Simpático. Esta es la principal causa de muerte, pues los paros
respiratorios desde las UCI se han controlado mucho más con los años y se ven a la semana de
iniciar los síntomas musculares.
Bacteria se lisa y libera
tetanoespasmina
La toxina entra al SNC principalmente por
las terminaciones pre sinápticas de la
motoneurona inferior,(donde puede
causar una alteración local de la
trasmisión neuromuscular)
A través de vesículas
endosómicas llega al soma
la toxina degrada la
(donde expreza su accion
sinaptobrevina,
patogena principal)
impide la liberación
de inhibidores

Parcial desinervación funcional


de las motoneuronas
inferiores, (Lo que produce los
espasmos y la rigidez)

Manifestaciones Clínicas: el tétano se divide clásicamente en 4 formas clínicas, estas


clasificaciones están determinadas por factores del huésped y del lugar de inoculación que las
diferencias en la acción de la toxina.

 Generalizado; 81%
 Localizado; 17% (Buen pronóstico)
 Cefálico; 2% (Mal pronóstico)
 Neonatal.

Tétanos generalizado: (forma más reconocida) suele empezar con risa sardónica (aumento de
tono del musculo orbicular de los labios) y Trismo (cierre mandibular; rigidez de los maseteros),
también encontramos espasmo generalizado que es un Opistótonos (Espasmos persistentes de la
espalda por contracción de los músculos paravertebrales), el paciente no pierde la conciencia y
sufre dolor intenso durante cada espasmo. Durante estos espasmos pueden obstruirse las vías
aéreas altas, o el diafragma participa en el espasmo y esto puede conllevar a la muerte.

La enfermedad puede evolucionar en 2 semanas, la gravedad de la enfermedad es menor en caso


de inmunidad previa. (puede haber una recidiva del tétanos si el paciente no se vacuna).

Tétanos localizado: hay rigidez de los músculos asociados con el lugar de inoculación de la espora,
puede ser leve mantenido y con frecuencia se soluciona espontáneamente. (esta forma crónica de
la enfermedad probablemente se deba a una inmunidad parcial a la tetanoespasmina), sin
embargo, esta forma del tétano es con más frecuencia un pródromo del generalizado.

Tétano Cefálico: (forma especial de la localizada), afecta a los músculos dependientes de los pares
craneales, casi siempre después de una herida evidente en la cabeza, (en ocasiones hay afectación
de los músculos extra oculares).
Tétanos Neonatal: (se debe a la infección del cordón
umbilical), casi siempre porque no se siguen unas
técnicas de asépticas en madres sin inmunización
adecuada. Se manifiesta en forma de debilidad
generalizada e imposibilidad para alimentarse, los
espasmos y la rigidez aparece más tarde. (la
mortalidad es superior al 90% y entre los
supervivientes es frecuente el retraso del desarrollo)

Diagnostico:

(el tétanos se diagnostica por la clínica y tiene un diagnóstico diferencial limitado), las pruebas de
laboratorio no pueden confirmar o excluir la enfermedad, en la mayor parte de los pacientes con
tétanos no se detectan anticuerpos antitetánicos, pero muchas comunicaciones documentan la
enfermedad en los pacientes con concentraciones de anticuerpos más altas que las consideradas
“protectoras” de 0,01 UI/l51. Algunos pacientes desarrollan anticuerpos no protectores.

Cultivos positivos en 30% de los pacientes con tétanos.

Los intentos de cultivar C. tetania partir de la herida no son útiles para el diagnóstico, porque:

1. Incluso los cultivos realizados con más minuciosidad suelen ser negativos
2. Un cultivo positivo, no indica si la bacteria contiene el plásmido productor de toxinas
3. Puede haber un cultivo positivo sin enfermedad en los pacientes con inmunidad adecuada

Vacuna Anti – Tetánica (profilaxis)

El tétanos puede prevenirse en casi todos los pacientes, lo que lleva a su descripción como
“enfermedad imperdonable”. El toxoide tetánico (TT) es una toxina inactivada por calor que se
desarrolló en 1924. La vacuna se usó inicialmente en el personal militar de la Segunda Guerra
Mundial.

Las vacunas contra el tétanos se basan en el toxoide tetánico, una neurotoxina modificada que
induce antitoxina de protección. El Toxoide tetánico está disponible como toxoide único (TT),
combinado con el toxoide diftérico (DT) o el toxoide difteria en dosis bajas (dT) y en combinación
con la difteria y la tos ferina vacunas (DTwP, DTaP, DTaP o DTaP). Además, varias combinaciones
nuevas que contienen DTP / DTaP se han comercializado, incluyendo las vacunas contra la
hepatitis B, Haemophilus influenzae tipo por poliomielitis (polio).

Tres dosis de DTP en la infancia darán protección 3-5 años, una dosis adicional o de refuerzo (por
ejemplo, en la primera infancia) proveerá protección a la adolescencia, y 1 o 2 más booster (s)
induzcan inmunidad así hasta la edad adulta, con una duración de 20-30 años ha sido sugerido.

Inmunización Pasiva Tetanea

1. Antitoxina Tetanea: Dosis 1500 Ul/ml


2. Inmunoglobulina antitetánica de origen equino avalada por el INVIMA en 2001
3. Administración intramuscular tan pronto como sea posible en sujetos NO inmunizados, y
en personas que hayan recibido su última dosis hace más de 10 años.
Aspecto (Tétanos Accidental) Descripci
Agente etiológico Clostridium tetani es unónbacilo anaerobio
grampositivo que puede desarrollar una espora
terminal. El microorganismo es sensible al calor
y no puede sobrevivir en presencia de oxígeno.
Las esporas, no obstante, son muy resistentes
al calor y a los antisépticos de uso corriente
como el fenol. Pueden sobrevivir en autoclave
a 121 °C durante 10 a 15 minutos. El tétanos
accidental es una toxiinfección causada por la
exotoxina producida por la forma vegetativa
Modo de transmisión del bacilo
Su transmisión ocurre por la introducción de
las esporas tetánicas en el organismo a través
de heridas (manifiesta o inaparente),
desgarros, quemaduras, traumas de piel,
aplicación de inyecciones contaminadas y
lesiones con elementos contaminados.
También se han comunicado casos posteriores
a operaciones quirúrgicas, extracciones
dentales, otitis medias, mordeduras
Período de incubación Oscila entre 3 y 21 días, generalmente es de
unos 8 a 10 días. Cuanto más alejado del sistema
nervioso central se encuentra el punto de
entrada de las esporas, más largo es este
período. La mortalidad es directamente
proporcional a la duración de la incubación, y los
lapsos más cortos se asocian con mayor
Período de transmisibilidad mortalidad
No se transmite directamente de persona a
persona
Susceptibilidad La inmunización activa universal con toxoide
tetánico absorbido genera protección durable
por lo menos durante 10 años; después de
completar la serie básica inicial, las dosis
aisladas de refuerzo originan niveles altos de
Reservorio inmunidad
Las esporas tetánicas están diseminadas
ampliamente en el entorno y pueden
contaminar heridas de todos los tipos. Se hallan
en el polvo y en la tierra, en las aguas fangosas y
estancadas, en las espinas, en los metales
oxidados, en los instrumentos de trabajo de
campo. Estos organismos pueden habitar
normalmente e en el intestino humano, en el de
caballos, vacas, ovejas, gatos y otros animales,
siendo inocuo. El suelo contaminado con
excrementos de estos animales o tratado con
abonos a base de estiércol contiene gran
cantidad de esporas. En las zonas agrícolas y
ganaderas, las personas adultas también pueden
hospedar las esporas en el aparato digestivo. Las
esporas se han encontrado asimismo en la piel y
como contaminantes de la heroína.
Aspecto (Tétanos Neonatal) Descripci
Agente etiológico El Clostridium tetani esónun microorganismo
anaerobio, grampositivo, que se multiplica
rápidamente en los tejidos en descomposición y
cuya forma vegetativa produce una exotoxina.
La forma vegetativa es sensible al calor y a
varios antibióticos y no sobrevive en presencia
de oxígeno. Las esporas pueden sobrevivir de
10 a 15 minutos en autoclave a 121° C y
germinan sólo en medios anaerobios; pueden
persistir en el suelo durante varios meses e
Modo de transmisión incluso años.ocurre como consecuencia de
La infección
prácticas de atención del parto no estériles,
como cuando se corta el cordón umbilical en
condiciones antihigiénicas o cuando el muñón
umbilical se manipula incorrectamente con
sustancias contaminadas que pueden contener
esporas tetánicas (por ejemplo, cuando se
“cura” o se colocan “apósitos” o “emplastos”
contaminados con estiércol o excrementos de
animales, aceite, hierbas, cortezas de árbol).
Período de incubación Va desde el comienzo de la infección hasta la
aparición del primer síntoma (el trismo). En los
neonatos, la infección se produce poco después
del nacimiento. Generalmente es de seis días,
pero puede ir desde los 3 a 28 días del
Período de transmisibilidad nacimiento
No se transmite directamente de persona a
persona
Susceptibilidad Los neonatos de madres inmunes adquieren una
inmunidad transitoria durante los primeros cinco
meses de vida. Sin embargo, si un niño nace
antes de que hayan pasado 15 días desde que la
madre recibió la segunda dosis o una dosis
subsiguiente, no estará protegido porque la
vacuna no habrá tenido tiempo para estimular la
producción de anticuerpos. Se puede lograr un
grado considerable de inmunidad con dos dosis
de toxoide tetánico administradas con un
intervalo de cuatro semanas como mínimo. Se
cree que con tres dosis de toxoide tetánico la
inmunidad dura por lo menos cinco años, en
tanto que cinco dosis confieren inmunidad de
Reservorio por bacilos
Los vida. están muy dispersos en el medio
ambiente y en las heces de ciertos animales
como los caballos, vacas, ovejas, perros, ratas,
gallinas y de los seres humanos. El suelo
fertilizado con abono puede ser muy infeccioso.
También pueden encontrarse esporas en el
polvo de la calle y en la superficie de la piel.
Clostridium Perfringens y Mionecrosis por
clostridios (Gangrena Gaseosa)
La mionecrosis por clostridios se debe en la
mayoría de los casos a una herida traumática que
se contamina con esporas de clostridios de especies
que causan mionecrosis, sobre todo por C.
perfringens. A lo largo de la historia, los casos de
gangrena gaseosa han aumentado durante las
épocas de guerra, debido al número de heridas
traumáticas provocadas durante los conflictos
violentos.

Características de la bacteria:

 Bacilo grampositivo anaerobio Reino: Bacteria


 Rectangular División: Firmicutes
 Tamaño (0,6- 2,4) (1.3-19 µm)
 Forma esporas Clase: Clostridia
 Inmóviles Orden: Clostridiales
 hemolítico y activo metabólicamente
 Subdivide en 5 tipos (A -E) Familia:
 Produce toxinas letales (alfa, beta, épsilon, iota) Clostridiaceae Género:
 Alto grado de intercambio genético
 Crecimiento rápido Clostridium

Factores de virulencia:

 Toxina Alfa La gangrena gaseosa se asocia sobre todo a


 Toxina Beta C. perfringens, pero puede deberse a otras
 Toxina Épsilon especies, como C. septicum, C. sordellii, C.
 Toxina Iota novyi, C. bifermentans y C. histolyticum
 Toxina Beta 2 (producen exotoxinas, sobre todo lecitinasa)
 Toxina Net B3
 Enterotoxina (súper Ag) codificada por el gen CPE
 Otras (hemolisinas, colagenasas, hialuronidasas, ADNasa y neuraminidasa)

C. perfringens puede aislarse a partir de muestras del suelo y de sedimentos de cualquier región
geográfica. También es una de las especies de clostridios más frecuentes de las que se aíslan en el
tubo digestivo del ser humano. La capacidad de esta bacteria de causar mionecrosis se debe a la
producción de diversas toxinas proteicas. Dado que las cepas de C. perfringens varían en función
de su capacidad de producir alguna de las principales toxinas, esta característica permite
diferenciar la especie en distintos tipos de cepas.

C. perfringens tipo A es más frecuente en las heces humanas, mientras que los otros
tipos se asocian con más frecuencia a intoxicación por pescado y a otras
enfermedades enterotoxígenas.
Patogenia: Todas las cepas de C. perfringes producen α-toxina (una lecitina que lesionan las
membranas celulares), durante la sepsis grave provocada por esta bacteria puede producirse una
anemia hemolítica grave secundaria a hemolisis provocada por esta toxina, la cual se considera la
principal toxina letal producida por C. perfringes durante la gangrena gaseosa. Esta gangrena
aparece después de lesiones traumáticas que causan una disminución de la presión de oxígeno,
(como aplastamiento o heridas penetrantes), o la presencia de cuerpos extraños, como tierra o
fragmentos del objeto traumático y las infecciones de microorganismos que reducen la
concentración del O2. (las mionecrosis por clostridios también pueden producirse después de la
cirugía, sobre todo del tubo digestivo o las vías biliares, así como tras abortos séptico)

(Las quemaduras y los procesos neoplásicos subyacentes, también puede contribuir a


la aparición de gangrena gaseosa). Toxinas producidas por C. perfringens

Toxina α (Alfa)

(Es el principal factor de virulencia de la gangrena gaseosa en humanos), principal toxina


letal producida por C. perfringens durante la gangrena gaseosa.

 Es una lecitinasa: Fosfolipasa C, Esfingomielinasa (enzima


que hidroliza los esteres de las lecitinas y cefalinas)
 Es hemolítica y dermonecrotica
 La estructura de la toxina posee 2 dominios
1. Animo terminal (actividad FLC)
2. Carboxi terminal (de unión dependiente de calcio)
 Toxina alfa se asocia con enfermedades como:
1. Gangrena gaseosa
2. Enteritis necrótica
3. Muerte súbita del lactante

La lecitinasa, desvitaliza los tejidos y favorecen la enfermedad


invasiva y la mionecrosis.
Toxina α (Alfa) Alteración de la membrana; (Leucocitos,
eritrocitos, plaquetas, células endoteliales)
Mecanismo de 1. Destrucción tisular
accion 2. Disfunción miocárdica
3. Edema
Complejos Alteracion de la 4. Lisis celular
lipoproteicso Membrana Super Ag 5. Toxicidad hepática
con (lecitina)

Toxina β (Beta)

(Necrotoxina, necrosis intestinal)

 Codificada por las cepas B y C de C. perfringens


 Toxina formadora de pororós
 Genera constricción arterial
 Sensible a la degradación por tripsina
 Cuando se produce por C. perfrigens tipo B genera infección enterotoxemica
(Enteritis, hemorragia profusa y ulceración del intestino)
 Cuando se produce por C. perfrigens tipo C genera Enterocolis necrotica (ingesta de
carne de cerdo y batata)
 Sintomatología: dolor abdominal, vómitos y diarrea sanguinolenta
 Obstrucción intestinal por necrosis del intestinal

Toxina ε (Épsilon)

(letal, hemorrágica)

 Codificada por las cepas B y D de C. perfringens


 Producida por una prototoxina
 Induce inflamación
 Producida por una prototoxina
 La acción citotoxica se correlaciona con formación de un gran complejo de membrana
 Su principal actividad:
1. generación de edema, toxina letal, dermonecrotica
2. NO es hemolítica
3. Eleva presión sanguínea, incrementa permeabilidad vascular e intestinal y
causa daño renal.
 Genera daños en: (pulmón, corazón, riñón y cerebro)
 Tiene la capacidad de atravesar barrera hematoencefalica

Toxina Ι (Iota)

(ribosíladora de ADP; letal) Las esporas de C. perfringens se


forman en condiciones ambientales
 Codificada por la cepa E de C. perfringens
adversas y pueden sobrevivir por
 Es dermonecrotica, citotoxica, enterotoxica.
periodos de tiempo prolongados
 Formada por
1. péptido de unión (lb)
2. péptido enzimático (la)
 La toxina iota requiere remoción de fragmento propeptidico
 La activación de esta toxina se da por efecto de proteasas del tracto intestinal
 Toxina iota es de importancia ya que podría utilizarse como transportadoras e
internalizadoras de drogas en células procariotas

Diagnóstico y características de la gangrena gaseosa

1. En la tinción de Gram del exudado suele mostrar los típicos bacilos grampositivos en forma de
furgón, característicos de C. perfringens. No suelen observarse neutrófilos en la tinción de
Gram debido a que la alfa-toxina es letal para estas células polimorfonucleares.
2. En las lesiones traumáticas que atraviesan la piel suele observarse eritema en la zona de la
herida, seguido de una discoloración parduzca o violácea, Pueden aparecer ampollas
hemorrágicas, junto con un exudado serosanguinolento y un olor típico, que suele describirse
como “a ratones”, lo que le diferencia del olor pútrido (por anaerobios gramnegativos).
3. La gangrena gaseosa provoca una intensa isquemia debido a la obstrucción de la
microcirculación por la agregación intravascular de plaquetas y el depósito de fibrina, por eso
(las lesiones debidas a la mionecrosis por clostridios no sangran con facilidad)
4. Las esporas no se visualizan en las tinciones de Gram de las muestras clínicas. C.
perfringens crece con rapidez en placas de agar sangre, con detección de las colonias a
menudo en un plazo de 12-16 horas tras la inoculación.

Manifestaciones clínicas causadas por


C. perfringens

 Mionecrosis o gangrena gaseosa


 Infecciones uterinas
 Contaminación simple de heridas
 Septicemia por clostridios
 Celulitis, fascitis y otras infecciones de
partes blandas
 Intoxicación alimentaria
 Enteritis necrotizante

Intoxicación alimentaria causada por


clostridium sp.

C. perfringens de tipo A provoca casi todos los casos de intoxicación alimentaria por clostridios en
todo el mundo.
Los alimentos contaminados no cocinados o mal almacenados permiten la proliferación de
grandes cantidades de células vegetativas de la bacteria. Una vez consumida las bacterias ellas
esporulan en el intestino delgado liberando una enterotoxina que produce los síntomas de esta
intoxicacion. Esta toxina parece ser una citotóxina (causa una lesión dermoestable), esta
intoxicacion se genera por la ingestión de al menos 10 a las 8 células viables productoras de
enterotoxina y se produce en la mayoría de las ocasiones después de consumir alimentos mal
cocinados y almacenados (más frecuentemente Carnicos).
El período de incubación de la intoxicación alimentaria por C. perfringens es corto, por lo general
de 7-15 horas, con un rango de 6-24 horas. Los síntomas consisten en (diarrea acuosa, dolor
abdominal de tipo cólico, vómitos y fiebre). Los casos se resuelven de forma espontánea en 24-48
horas.

Diagnostico intoxicación A.
Si se sospecha de intoxicación A. se recomienda cultivar el alimento sospechoso o las heces de los
afectados, la determinación cuantitativa del número de C. perfringens sirve de indicador
diagnóstico de sospecha. También se puede utilizar aglutacion el latex o ELISA para detectar la
enterotoxina.

Enterotoxina
(toxina responsable de intoxicación alimentaria)
 Codificada por el gen CPE (útil para detección de cepas patógenas)
 Toxina termolábil
 Sensible a la pronasa
 Se produce durante la fase de transición desde célula vegetativa hasta esporas. (se
liberan durante el proceso de esporulación)
 Enfermedades no asociadas con alimentos (dañados o putrefactos) pero si contaminados
con la bacteria.
 Tiene actividad: letal, citotoxica y enterotoxica
 El mecanismo de muerte celular depende de:
1. la concentración de la toxina y de los iones extracelulares como calcio
2. La enterotoxina actúa como SUPERANTIGENO
Patogenia de la Intoxicación alimentaria por C. perfringens

Consumo de
alimentos Intestino
contaminados delgado

Daño
morfológico y lisis Esporulación

Alteracion de la
función Liberación de la
metaboólica enterotoxina
intracelular

Union a receptores
Perdida de iones de membrana del
y metabolitos borde en cepillo
Alteracion de la
permeabilidad del
calcio
dependiente
Haemophilus Influenzae
Bacteria pequeña, inmóvil, no formadora de esporas y
un patógeno de los seres humanos que se encuentra
principalmente en las vías respiratorias altas. El
nombre genérico Haemophilus («amante de la
sangre») se debe a su necesidad de factores de
crecimiento que pueden ser aportados por los
eritrocitos.

 Bacteria gramnegativa pequeña (10,3 mm)


varían desde pequeños cocobacilos a filamentos largos.

(El crecimiento aeróbico de H. influenzae requiere dos suplementos factor X y factor V)

Los pigmentos que contienen hierro termoestable que suministran protoporfirinas pueden
proporcionar el factor X. El dinucleótido de adenina y nicotinamida, el dinucleótido fosfato de
adenina y nicotinamida o el nucleósido de nicotinamida pueden suministrar el factor V
termolábil, una coenzima. H. influenzae muestra satelitismo “alrededor de las colonias de
Staphylococcus aureus hemolítico” (una fuente de factor V) y esta técnica puede utilizarse para
identificar H. influenzae.

numerosas cepas de H. haemolyticus no son hemolíticas, y ésta es la única característica para


distinguir a H. haemolyticus de H. influenza Ambos necesitan factores X y V.

 H. haemolyticus es un comensal y parece que no desencadena enfermedad


 Se pueden distinguir entre sí por PCR.
 La viabilidad de H. influenzae se pierde rápidamente, las muestras clínicas deberían
inocularse en los medios apropiados sin demora.

Las colonias de H. influenzae pueden tener una forma granular, transparente (o ligeramente
opaca), circular y en cúpula.

Los seis serotipos, designados con las letras a a f, se basan en los tipos de polisacárido capsular
distintos desde el punto de vista antigénico. Las cepas de tipo b capsulares son importantes
patógenos invasivos en los seres humanos.

(Las cepas de H. influenzae que carecen de cápsula de polisacárido se denominan inclasificables,


ya que no reaccionan con antisueros)

Epidemiologia y colonización de las vías respiratorias

se aísla exclusivamente de los seres humanos de las vías respiratorias superiores y, en raras
ocasiones, del tracto genital, se trasmite mediante gotas transmitidas por el aire o mediante
contacto directo con las secreciones.

En los 2 primeros años de vida pueden apreciarse patrones de colonización variables: colonización
breve con una cepa, colonización prolongada con una cepa y colonización recurrente con cepas
diferentes, (La colonización nasofaríngea por H.influenzae en el primer año de vida se asocia con
un aumento del riesgo de otitis media recurrente). El incremento reciente en casos de otitis
Resumen “Haemophilus influenzae (H. influenzae inclasificable y H. influenzae de tipo B)”. ENFERMEDADES INFECCIOSAS PRINCIPIOS Y
PRÁCTICA. Mandell, Douglas y Bennett. Séptima edición, 2012 Elsevier España, S.L. Realizado por Juan Esteban Palacio González,
Universidad de Caldas. 2016.
media secundaria a H. influenzae inclasificable parece deberse a la disminución en la colonización
nasofaríngea por serotipos de S. pneumoniae inmunizable, con la “sustitución” de serotipos de S.
pneumoniae inmunizables por serotipos neumocócicos no inmunizables, H. influenzae
inclasificable y Moraxella catarrhalis.

H. influenzae inclasificable coloniza con frecuencia las vías respiratorias inferiores en el contexto
de EPOC y fibrosis quística. Por su unión a mucina y la adherencia a las células epiteliales, ha sido
considerado un patógeno extracelular, pero en investigaciones también se ha demostrado que es
intracelular en vías respiratorias.

Patogenia

1. Otitis media

La primera etapa de la patogenia de la


infección es la colonización de las vías
respiratorias altas. H. influenzae
expresa una variedad de moléculas de
adhesinas.

 las cepas de tipo b que


acceden a la circulación
sanguínea
 las cepas inclasificables causan
enfermedad mediante la
invasión local de las superficies
mucosas.

La patogenia de la otitis media implica


extensión directa de las bacterias desde
la nasofaringe hasta el oído medio a
través de la trompa de Eustaquio. La liberación de lipooligosacárido, lipoproteínas, fragmentos
de peptidoglucano y otros Ag induce inflamación en el huésped. (las cepas que ocasionan la otitis
media tienen más probabilidades de presentar el gen lic2B de la síntesis de lipooligosacáridos y el
operón de histidina que las cepas responsables de la colonización asintomática).

se ha implicado como causa de otitis media con derrame (presencia de líquido en el oído medio en
ausencia de signos clínicos de otitis media aguda)

los cultivos positivos de algunos líquidos del oído medio, el análisis mediante la PCR revela la
presencia de ADN y ARNm, H.influenzae en forma de biopelículas está presente en los oídos
medios de niños con otitis media.

(Las bacterias en la biopelícula son más resistentes a los mecanismos de eliminación del huésped
y son más resistentes a los antibióticos)

Las biopelículas de H. influenzae inclasificables se asocian a otitis media recurrente y crónica.

2. Exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Vías respiratorias bajas de los adultos con EPOC presentan una colonización crónica por
H. influenzae inclasificable.

El EPOC se caracteriza por exacerbaciones intermitentes de la enfermedad. Lo más probable es


que una compleja interacción huésped-patógeno determine el resultado de la adquisición de una
nueva cepa de H. influenzae inclasificable; determinantes son:

 Virulencia de la cepa
 Grado de deterioro de la inmunidad innata y de la función pulmonar del huésped
 Respuesta inflamatoria del huésped
 La inmunidad preexistente,
 La percepción de los síntomas.

3. Infecciones invasivas secundarias a Haemophilus influenzae de tipo b

El polisacárido capsular de tipo b se compone de PRP. La cápsula permite al microorganismo


invadir la circulación sanguínea tras la colonización de las vías respiratorias, (si no tienen la capsula
no causan enfermedad invasiva)

Inmunidad

Haemophilus influenzae inclasificable

 Es compleja y no se comprende del todo. Una característica distintiva de las infecciones


causadas por H. influenzae inclasificable es su tendencia a la recidiva.

La respuesta inmunitaria frente a Ag superficiales de cepas inclasificables está estrechamente


implicada en la patogenia de la infección recurrente variedad de determinantes asociados a la
membrana y expuestos en la superficie son inmunógenos y posibles objetivos de las respuestas
inmunitarias protectoras del huésped.

la proteína P2 de la membrana externa, la principal proteína porina, contiene determinantes


inmunodominantes específicos de la cepa sobre la superficie bacteriana. los genes de P2 de cepas
que colonizan a adultos con EPOC sufren mutaciones puntuales en las vías respiratorias, estas dan
como resultado cambios en los aminoácidos en las asas expuestas en la superficie de la molécula
de P2, similar con la proteína de membrana externa P5. Pueden evitar respuestas del huésped y
causar infección recurrente o persistente.

presencia de Ac sérico bactericida se asocia a protección frente a la otitis media, también la


inmunidad en la mucosa (por IgA) es un importante método de defensa.

Haemophilus influenzae de tipo B


(La más Importante)
La poteccion contra esta cepa la generan los Ac frente
al polisacárido de PRP capsular de tipo b estos activan
la actividad bactericida y opsónizan mediada por el
complemento in vitro y actúan como mediadores de la
inmunidad protectora frente a infecciones sistémicas.

La concentración de anticuerpo sérico adquirido a


partir de la madre frente a PRP disminuye después del
nacimiento y alcanza un nadir a los 18-24 meses de
edad, (incidencia máxima de la meningitis causada
por H. influenzae de tipo b en un niño no inmunizado). La concentración de anticuerpo frente a
PRP aumenta después gradualmente, por la exposición a H. influenzae de tipo b o antígenos de
reacción cruzada.

La enfermedad sistémica es infrecuente después de los 6 años, incluso en ausencia de


inmunización, debido, al anticuerpo adquirido de manera natural frente a PRP.

Las vacunas se utilizan de manera generalizada y son muy eficaces para prevenir la enfermedad
invasiva causada por H. influenzae de tipo b en lactantes y niños. Además, estas vacunas
previenen la colonización de la nasofaringe; (induce formación de AC contra PRP)

Manifestaciones clinicas de haemophilus influenzae inclasificable


(la clínica habitual de la otitis
1. Otitis media.
media aguda en lactantes es
 25-35% de todos los casos de otitis media aguda,
fiebre e irritabilidad, en los
 Frecuentes en niños con edades comprendidas entre 6 meses y 5
niños mayores también dolor
años
de
La otitis media secundaria a H. influenzae inclasificable es menos probable que genere fiebre y se
asocia menos a otorrea que la otitis media neumocócica, lo que sugiere que el primero
desencadena una forma de la enfermedad menos virulenta.

otitis media por H. influenzae inclasificable se da por antecedentes de episodios recurrentes,


fracaso terapéutico, conjuntivitis simultánea, tratamiento previo con amoxicilina, otitis media
bilateral, y otitis media aguda en las 2 semanas posteriores a la finalización de un ciclo completo
de cualquier antibiótico
2. Exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Evolución del EPOC se caracteriza por exacerbaciones intermitentes signos:


de la enfermedad. Solo la mitad de las exacerbaciones son
 Esputo purulento
bacterianas, y H. influenzae inclasificable es la etiología bacteriana
 Fiebre baja
más frecuente
 Disnea
3. Neumonía extrahospitalaria.

Neumonía en especial en pacientes con EPOC o SIDA. No se diferencia claramente de otras


neumonías.

(Frotis del esputo con tinción de Gram muestra cocobacilos pequeños gramnegativos)

4. Sinusitis

H. influenzae inclasificable es una causa común de sinusitis maxilar aguda. (Hay obstrucción
nasal, secreción nasal purulenta, cefalea y dolor facial). Al igual que en la otitis media, se
requiere una intervención invasiva (aspiración del seno) para establecer un diagnóstico etiológico.

5. Sepsis neonatal y materna

Mortalidad global del 50% y una mortalidad del 90% en lactantes prematuros. son del biotipo IV y
comparten varias características genotípicas y fenotípicas entre ellas y están íntimamente
relacionadas con H. haemolyticus. también causan sepsis posparto asociada a endometritis. Se
asocia a absceso tuboovárico o salpingitis crónica. (Diagnostico: por cultivo)

6. Bacteriemia e infecciones invasivas

La mayoría de las infecciones por H. influenzae inclasificable en países en los que se usan vacunas
de H. influenzae tipo b se deben a cepas inclasificables.

1,7 casos de infección invasiva causada por H. influenzae 100.000 adultos y (los ancianos
presentan la mayor incidencia) tienen enfermedades subyacentes como alcoholismo, enfermedad
cardiopulmonar, infección por VIH o cáncer. Las vías respiratorias son la fuente habitual de
infección cuando la bacteriemia está presente

Infecciones invasivas que se han documentado: epiglotitis del adulto, empiema,


artritis séptica, celulitis, osteomielitis, pericarditis, colecistitis, infección
intraabdominal e infección del injerto vascular.

7. Conjuntivitis: etiología bacteriana más frecuente de conjuntivitis, en los niños se da por


brotes (por ejemplo, en guarderías) presentan hiperemia conjuntival y secreción purulenta. En
ocasiones, H. influenzae inclasificable causa conjuntivitis grave que se caracteriza por
secreción purulenta copiosa, edema palpebral, quemosis y queratitis.
Manifestaciones clinicas de haemophilus influenzae de tipo b
1. Meningitis

(manifestación aguda más grave de la infección sistémica)

Ninguna de las características clínicas de meningitis causada por H. influenzae la distingue de


otras formas de meningitis purulenta.

La mayoría de las veces en individuos con inmunización incompleta. infrecuentes los casos en
adultos y suelen tener antecedentes de traumatismo craneoencefálico reciente o antiguo,
neurocirugía previa, sinusitis paranasal, otitis o pérdida de líquido cefalorraquídeo. convulsiones o
coma, se desarrollan con frecuencia a medida que progresa la enfermedad.

(derrames subdurales son una complicación frecuente). Debe sospecharse clínicamente en


especial cuando tras 2 o 3 días de tratamiento adecuado, sigue habiendo una fontanela anterior
abombada, convulsiones, hemiparesia o deterioro neurológico. En niños mayores se debe buscar
edema de papila y alteración del estado mental.

Con tratamiento adecuado, la tasa global de mortalidad es inferior al 5%, pero producen secuelas
permanentes en muchos de los supervivientes.

2. Epiglotitis.

La obstrucción respiratoria aguda causada por una celulitis de los tejidos supraglóticos es una
enfermedad potencialmente mortal con un inicio fulminante característico. Es típica la inflamación
de la epiglotis y de los pliegues aritenoepiglóticos, con obliteración completa de la vallécula y de
los senos piriformes, (se da más entre los 2 y 7 años)

Síntomas

dolor de garganta, fiebre y disnea que progresa rápidamente a disfagia, acúmulo de secreciones
orales y exceso de saliva que sale de la boca. Si no hay tratamiento el niño se muere rápido, la
epiglotis está roja e inflamada y tiene un gran parecido a una cereza de color rojo brillante que
obstruye la faringe en la base de la lengua

3. Neumonía y empiema

Entre 4 meses y 4 años de edad, enferma en invierno o primavera y debuta con neumonía de
consolidación la única característica que la diferencia es un inicio más insidioso. disnea grave,
taquicardia y datos de insuficiencia cardiovascular sugiere pericarditis, una complicación
infrecuente pero importante.

4. Celulitis

más en niños, fiebre y un área elevada, caliente y sensible a la palpación, de coloración azul rojiza
característica, la mayoría de las veces localizada en una mejilla o en la región periorbitaria. es
extremadamente frecuente que se acompañe de bacteriemia.

5. Bacteriemia sin enfermedad localizada (edad comprendida entre 6 y 36 meses)


Este cuadro destaca más en las personas con una temperatura superior a 39°C y un aumento del
recuento de neutrófilos periféricos. (Los niños con anemia falciforme o con esplenectomía previa
son especialmente susceptibles). El diagnóstico y el tratamiento precoces son esenciales, ya que
estos individuos pueden empeorar rápidamente y sufrir shock séptico o un foco purulento
localizado.

6. Artritis séptica (niños menores de 2 años de edad)

Afectación de una única articulación de carga grande (sin osteomielitis), con reducción de la
movilidad, dolor con el movimiento e inflamación. Es habitual que los hemocultivos y los cultivos
del líquido articular sean positivos. (Responde bien a los antibióticos, pero hay que seguir
poniéndoles cuidado por la disfunción articular que se produce en un alto porcentaje)

Inmunización activa frente a Haemophilus influenzae de tipo b.

En lactantes y niños son muy eficaces. Las vacunas inducen la formación de anticuerpos séricos
contra la cápsula de PRP, y este anticuerpo es bactericida para el microorganismo. Se ha calculado
que la concentración protectora de anticuerpo sérico contra PRP es de alrededor de 0,15 mg/ml.
la vacunación reduce o elimina el estado portador de cepas de H. influenzae de tipo b; Con la
generalización de las vacunas conjugadas se ha erradicado prácticamente la enfermedad invasiva
en niños menores de 5 años en Estados Unidos.

Poblaciones localizadas con tasas bajas de vacunación contribuyen a la circulación continua de


cepas de H. influenzae de tipo b, a pesar de una tasa de vacunación nacional superior al 90%. Por
tanto, será importante una vigilancia continua, en especial en estas poblaciones de alto riesgo.

La determinación de los serotipos de los aislados patológicos distinguirá la enfermedad


secundaria a la falta de vacunación o al fracaso de la vacuna de la enfermedad invasiva causada
por cepas distintas al tipo b. En los países en los que las vacunas conjugadas se han generalizado
se ha observado una fuerte reducción de la incidencia de infecciones invasivas causada por H.
influenzae de tipo b el impacto global ha destacado menos porque las vacunas se utilizan
principalmente en los países desarrollados. alrededor del 2% de los casos mundiales de
infecciones invasivas por H. influenzae de tipo b se previenen mediante las vacunas.

En la actualidad, están autorizadas y disponibles en Estados Unidos dos vacunas conjugadas Todos
los niños deberían inmunizarse con una vacuna conjugada empezando a los 2 meses de edad. Se
recomienda una serie primaria que consiste en 3 dosis a los 2, 4 y 6 meses de edad (PRP-T) o 2
dosis administradas a los 2 y 4 meses (PRP-OMPC), en función del producto de la vacuna.

Los títulos de anticuerpos disminuyen tras la administración de la serie primaria, de modo que
debería administrarse una dosis de recuerdo adicional entre los 12 y 15 meses de edad. Las
reacciones adversas son pocas; las más comunes son dolor, enrojecimiento e inflamación en el
lugar de
inyección. En la actualidad no hay ninguna vacuna para H.influenzae inclasificable. Sin
embargo, en un ensayo aleatorio, prospectivo con control de placebo de una
vacuna que contenía proteína D, una proteína de superficie conservada, ha
demostrado una eficacia parcial en la prevención de la otitis media por H.
influenzae inclasificable.
Agente etiológico Haemophilus Streptococcus Neisseria
influenzae pneumoniae meningitidis
Tipo Coco bacilo Diplococo Gram Diplococo
Gram negativo positivo Gram
Reservorio Humano Humano negativo
Humano
Distribución Universal Universal Universal
Periodo de incubación 2 a 4 días 1 a 3 días Varia de 2 a 10mdias,
con promedio de 4
Periodo de Desde 24 hasta 48 Desde 24 hasta 48 días 24 hasta 48
Desde
Transmisibilidad horas después de horas después de horas después de
iniciado el tratamiento iniciado el tratamiento iniciado el tratamiento
Modo de transmisión Por contacto directo Por contacto directo Por contacto directo
con secreciones de con secreciones de con secreciones de
vías nasales y vías nasales y vías nasales y
faríngeas de faríngeas de faríngeas de
personas infectadas personas infectadas personas infectadas

Aunque el Haemophilus influenzae serotipo b y el Streptococcus pneumoniae


comparten con la Neisseria meningitidis la responsabilidad etiológica de la
mayoría de casos de meningitis bacteriana, es la Neisseria meningitidis o
meningococo la causa principal de esta enfermedad, tanto en casos esporádicos
como en forma endémica y epidémica, en la gran mayoría de países .
Neisseria Gonorrhoeae (Gonorrea)
Se trasmite principalmente por contacto sexual

También puede trasmitirse durante el parto donde


causa conjuntivitis del recién nacido

Hay afectación de mucosas.

La epidemiologia de la enfermedad depende de


factores sociales y factores demográficos.

Microorganismo

 Coco gramnegativo inmóvil (crece en pares) diplococo


 No esporula, es oxidasa positivo y no tolera el Ph bajo.
 Se diferencia de otras Neisserias por crecer en medios selectivos
 No toleran la desecación y numerosos Ácidos grasos inhiben el gonococo.
 El sistema de serotipificación más utilizado se basaba en las porinas IA y IB (actualmente
“porB1A y porB1B)

(Usa glucosa, no crece bien


en temperaturas bajas, medio
enriquecido con CO2)

Estructuras de Superficie

Pili: (su expresión depende el complejo génico Pili)

1. El Pili es un factor importante en la adhesión y por tanto en la virulencia debido a que


elimina el efecto de barrido de la micción.
2. El Pili atraviesa la membrana la membrana externa de la bacteria por la proteína PilQ.
3. El Pili tiene una alta variabilidad genética, y con tribuye a la resistencia de la destrucción
por los neutrófilos.

(La proteína PilC importante componente de los pilis que median la adhesión)

Porina: (se expresan en 2 clases de Ag mayores “porB1A y porB1B”)

1. La porina es codificada por el gen porB.


2. Por medio de la porina la bacteria realiza el transporte de sustancias hidrófilas y el
serotipo PorB1A de la batería se considera más virulenta debido a que causa más
bacteremia.

Proteína Opa:

(Codificada por el gen opa)

Aumenta la adhesión; estas proteínas se unen a dos receptores Opa de las células eucariotas y
estos receptores se relacionan con el CD66 (moléculas de adhesión celular relacionada con el Ag
Resumen “Neisseria Gonorrhoeae (Gonorrea)”. ENFERMEDADES INFECCIOSAS PRINCIPIOS Y PRÁCTICA. Mandell, Douglas y Bennett.
Séptima edición, 2012 Elsevier España, S.L. Realizado por Andrés Felipe López Torres, Universidad de Caldas. 2016.
carcinoembrionario) que se encuentra en los linfocitos T y linfocitos B causando una baja respuesta
inmune, también se pueden unir a sustancias relacionadas con la heparina.

Se relaciona con:

 2 receptores para transferrina


 2 receptores para lactoferrina
 Receptor para hemoglobina

Proteína Rmp: (proteínas modificables de reducción)

Genera un bloqueo de anticuerpos; se relaciona con una infección ureteral eficiente por actuar
como receptor de la transferrina.

Proteasas de la IgA: Genera protección en mucosas (degrada las IgA)

Lipooligosacarido:

Tiene un componente de lípido A, un oligosacárido (sin cadenas laterales O- antigénicas)

Por su variación de fase da resistencia frente a anticuerpos. Esto lo realiza por medio de salilacion
de azucares centrales lo cual enmascara epitopes de los lipooligosacaridos y de porinas.

Contribuye a la perdida ciliar por su actividad endotoxica.

El peptidoglucano genera un consumo del complemento

Polifosfato de superficie: crea una superficie celular hidrófila con carga negativa, y presenta
similitud con funciones de la capsula de otras bacterias.

Genética

Plásmidos conjugativos (pueden transferirse por conjugación)

Se puede transferir a otros plásmidos que no son autotranferibles.

 El plásmido Pc produce penicilinasa


 El plásmido Pc + el Trasposon tetM genera resistencia frente a tetraciclinas
 Plásmido Críptico con función desconocida

Esta bacteria es resistente a los antibióticos debido a sus plásmidos y a genes como

 Gen mtr que causa un eflujo de antibióticos


 Gen penA que causa una baja afinidad de las proteínas de unión a penicilina
 Gen penB causa que los antibióticos no atraviesen la membrana celular.

Estas bacterias hacen trasferencia de ADN por transformación por medio del sistema de secreción
tipo IV (solo ADN gonocócico)

No tienen bacteriófagos. Estas bacterias No son altamente mutables por su carencia de sistemas
de reparación. Propensas al error y relativamente resistentes a los estímulos mutagénicos
externos. Sin embargo, poseen sistemas de variación de fase y Ag de los componenetes
superficiales (pili, opa, LOS).
Patogenia

Se da por 4 fases: adhesión, endocitosis, transporte y exocitosis.

Los lipooligosacaridos (LOS) generan liberación de TNFα por macrófagos y neutrófilos

Los OMV`s (vesículas modificadas) están compuestos de la proteína Opa + CEACAM1 (CD66) y
esto genera una inhibición de LT, LB y células dendríticas

La respuesta TH17 genera un alto infiltrado de PMN.

El microorganismo se une primero en una unión laxa por medio del Pili y posteriormente forma
una unión estrecha por medio de las lipoproteínas y los lipooligosacaridos que se unen a los
receptores TLR4, esto lleva a una internalización del microorganismo el cual por medio de
trancitosis atraviesa la célula epitelial columbar o cuboidal, posteriormente pueden darse dos
casos:

El primero es que se genere una liberación de las interleucinas proinflamatorias por el epitelio que
llevara a la activación de neutrófilos (por IL-6 y Il-8); de macrófagos (TNFα e INFγ) y de la
respuesta TH17 (por IL-23 secretada por macrófagos); estas activaciones llevan a la fagocitosis, al
estallido oxidativo y finalmente a la muerte del microorganismo.

El segundo caso se da por la liberación de OMV`s por el microorganismo, estas vesículas contienen
proteínas Opa en su superficie que inactivaran a los receptores CD66 de las células dendríticas, LB,
LT ayudadores; además la respuesta TH17 libera IL-17 que también contribuye a inhibir Linfocitos
T ayudadores; con esto se consigue la capacidad del microorganismo de generar una infección
efectiva presentándose la enfermedad ya sea sintomática o asintomática.

Tanto los LOS y las Porinas contribuyen a la resistencia frente a los Ac bactericidas. Lactobacillus
jensenii reduce la adhesión del gonococo a las células epiteliales endometriales. Se sospecha
que los gonococos adquieren los plásmidos pc por primera vez a partir de H. ducreyi.
Epidemiologia

 Incidencia alta (350.062 casos reportados en el 2014 globalmente)


 Tasa de incidencia de 110.7 por cada 100.000 habitantes con un incremento del 5.1%
desde 2013
 Mas incidencia entre 15 – 24 años de edad.
 Incidencia en homosexuales en aumento, principalmente afectación uretral.
 Mayor riesgo en coito vaginal incertivo sin protección.

(Principal factor de riesgo es el coito con pareja infectada)

 20% de riesgo en la primera exposición De mujer a


 80% de riesgo a la cuarta exposición hombre
De hombre a mujer el riesgo es de 50 – 70%

 Trasmisión por coito anal


 Trasmisión por coito vaginal (más frecuente)
 Transmisión por felación

La incubación es de días en hombres y de aprox. 2 semanas en las mujeres

Se ve relacionada con un alto cambio de pareja que se ve más frecuentemente en

 Población joven
 Bajo nivel cultural y socioeconómico
 Prostitución
 Consumo de drogas

Muchos trasmisores pertenecen a un subgrupo de individuos infectados que carecen de síntomas o


los pasan por alto.

Manifestaciones Clínicas

Infección genital en hombres

Se causa una uretritis aguda con un periodo de incubación de 1 – 10 días.

 Se genera una exudado primero muciode y luego purulento


 Hay disuria La uretritis no gonocócica
 Algunos pacientes con asintomáticos. presenta exudado muy poco
purulento y disuria leve
Entre las complicaciones (infrecuentes) encontramos.

Epididimitis aguda, puede haber edema peneano, linfadenitis peneana, absceso periuretral.

Infección genital en mujeres


Para el diagnostico en mujeres debe
Se da una cervicitis gonocócica, donde se infecta el epitelio ser por cultivo o un análisis diferente
cilíndrico del orificio cervical o a veces las glándulas de Bartholin. a la Tinción de Gram
El periodo de incubación es de 10 días aproximadamente.

Casi un 80% de mujeres son asintomáticas

Sus síntomas son principalmente:

 Exudado vaginal purulento


 Disuria
 Exudado cervical mucopurulento
 Dolor abdominal que puede indicar una infección ascendente

Vaginitis gonocócica

La vagina casi nunca se ve afectada en mujeres sexualmente activas por la acción protectora de los
estrógenos

La vaginitis gonocócica se da por deficiencia de concentraciones de estrógeno, esto causa un


adelgazamiento del epitelio escamoso estratificado vaginal hasta el nivel basal el cual es
susceptible de infección.

La exploración física es muy dolorosa.

Embarazadas

Salpingitis y enfermedad pélvica inflamatoria (EPI) tienen un mayor riesgo de aparecer en al primer
trimestre.

La infección faríngea es más común en embarazadas por modificación de prácticas sexuales.

Las complicaciones son parto prematuro, septicemia del recién nacido, y puede causar conjuntivitis
gonocócica de recién nacido.

Síndrome de Fitz-Hugh-Curtis (perihepatitis)

 1 a 10% de pacientes con EPI


 Se da por extensión desde la tropa de Falopio hasta la capsula hepática.
 Puede darse por diseminación linfática o hematógena. En la laparoscopia muestra
 Causa dolor abdominal en el hipocondrio derecho. Adherencia en

Neonatos “Cuerdas de Violín”

1. La infección se da durante el parto


2. Se presenta con conjuntivitis gonocócica, y se puede prevenir al tratar a la madre antes del
parto.
3. No hay afectación de la vagina sino hasta etapas posteriores por el factor protector de
estrógenos en la recién nacida.
4. Se puede trasmitir por causa de un abuso sexual (después de un año de edad).

Gonorrea Ano – Rectal

(Resurgimiento en los años 90´s de la gonorrea entre los homosexuales).

Se da una proctitis aguda con: Una mutación mtrR genera (resistencia a


sales biliares y ácidos grasos de las heces).
 Dolor
La anuscopia revela exudados.
 Prurito ano-rectal
 Tenesmo
 Secreción rectal purulenta

Infección gonocócica diseminada

El factor predisponente es la deficiencia de complemento, y el factor de riesgo es la menstruación


reciente (síntomas a los 7 días después de la menstruación).

Hay 3 fases:

 Artritis-dermatitis: Hay afectación cutánea que primero se presenta como una petequia
luego como una lesión pustulosa que evoluciona a una pústula con costra y finalmente con
una lesión con necrosis central. Hemocultivo positivo y líquido sinovial negativo en el
cultivo.
 Artritis gonocócica séptica: liquido sinovial con cultivo positivo; hemocultivo negativo.
 Bacteremia gonocócica: se debe realizar tres hemocultivos; el 50% de los cultivos de
líquido sinovial son positivos.

La flora bacteriana facultativa de la vagina puede contribuir a la enfermedad pélvica inflamatoria.

A la exploración física hay dolor en anexos pélvicos y en fosas iliacas, y puede haber leucocitosis.

Una complicación grave es la infertilidad y se da por la obstrucción de las trompas de Falopio.

Gonorrea y SIDA

 La gonorrea aumenta el riesgo de contraer VIH.


 El aumento de LT CD4+ y células dendríticas que podrían infectarse por VIH en el endocervix.
Diagnóstico Diferencial

1. Chamydia trachomatis
 Síntomas más leves que los de gonorrea, periodo de
incubación de 7 – 15 días.
 Esta bacteria no es resistente a los antibióticos
 Es una bacteria intracelular; se necesitan cultivos
celulares para aislarla.

2. Micoplasmas Genitalium (genitales)


 Sin pared celular y causa uretritis
inespecífica.

Diagnostico

Microscopia

 Tinción de Gram para uretritis purulenta (en hombres), se encontrará alto número de PMN
y de un exudado infiltrativo; Con presencia de diplococo gramnegativos de morfología típica.

Pruebas de amplificación de ácidos nucleicos: son pruebas rápidas, sensibles y específicas, pero son
más costosas.

Cultivo

 Se debe usar los dos medios (medio de Thayer-Martin y el agar chocolate) y estos medios
deben estar enriquecidos con CO2 y adicionado con antibiótico.
 Se usan muestras uretrales en varones y en la infección endocervial en mujeres.

Prevención

 Educación de la población (No hay vacuna contra gonorrea, pero está en


 Detección de personas asintomáticas investigación, Los baños vaginales con nonoxinol
9 no confieren una protección significativa frente
 Diagnóstico y tratamientos efectivos
a gonorrea).
 Tratamiento de parejas sexuales de los individuos
Neisseria Meningitidis

Características de la bacteria

 Diplococo Gram Negativo


 Tiene forma de galleta
 Tiene cápsula polisacárida en la cual se basa la
tipificación del serogrupo
 Metaboliza glucosa y maltosa, pero NO sacarosa
ni lactosa
 Oxidasa positivo (+)
 Se usa PCR en cultivos cuando ya se han tratado con antibiótico a los pacientes
 Tienen tasa autolítica rapida Serogrupos capsulados que
 No produce sideróforos pero produce proteínas que eliminan selectivamente el más causan enfermedad en
hierro de lactoferrina, hemoglobina, transferrina, etc.
humanos: A, B, C, X, Y, Z,
 (única) de las formas de meningitis que causa brotes y epidemias.
W135, L
Estructura antigénica
Periodo de
Meningococos se clasifican hoy en día por (seroaglutinación en 13 serogrupos basados en
incubación 4
antígenos capsulares)
días Puede
ser de 2-10
 La sustancia soluble específica del meningococo grupo C es el a.siálico.
días
 La vacuna del grupo C es estable e inmunógena después de 4 años.
 Sin embargo, la del grupo B no es un inmunógeno adecuado debido a que es similar a antígenos
del huésped como glucoproteínas del SNC, hepáticas, renales y cardíacas por lo que no hay
vacuna aún disponible para ese serogrupo.

Hay en su membrana externa antígenos NO capsulares, uno de ellos el


 Lipooligosacárido; los cuales en su expresión se han asociado a enfermedad invasiva en donde
su concentración en plasma y LCR se ha relacionado directamente con el pronóstico.
(Se considera que la liberación de ese lipooligosacárido de la superficie de la bacteria en forma de blebs
es el principal factor asociado a altos niveles de endotoxinas de la sepsis meningocócica)

La ausencia de una vacuna para el serogrupo B combinada con la disponibilidad de la secuencia del
genoma meningocócico ha estimulado el interés en el uso de esta base de datos para identificar nuevas
dianas de vacunas no capsulare en una estrategia llamada (vacunología inversa)
Esta bacteria puede expresar pilis, los cuales hacen variación de fase y variación antigénica. Si los
tienen se unen en MAYOR proporción a células epiteliales de nasofaringe que los que no las tienen.

Patogenia

El microorganimos (N. meningitidis) entra y debe penetrar la capa de moco que recubre el epitelio de la
nasofaringe, para hacerlo utiliza factores de superficie y se fija a células no ciliadas de la nasofaringe. Los
Pili aumentan esta unión y no necesariamente por adhesión, pero no son indispensables. (Esos pili si
están, se unen al CD46).
Esa unión se puede bloquear por anticuerpos (Ac) monoclonales o policlonales dirigidos contra la
proteína cofactor de la membrana.

Resumen “Neisseria meningitidis (Meningococo)”. ENFERMEDADES INFECCIOSAS PRINCIPIOS Y PRÁCTICA. Mandell, Douglas y Bennett. Séptima
edición, 2012 Elsevier España, S.L. Realizado por Juan Pablo Moncada Zapata, Universidad de Caldas. 2016.
Proteínas de la membrana externa de la bacteria OpaA y OpaC son muy importantes en la fijación y
parece que desencadenan reordenamientos de la actina cortical.

(solo los meningococos NO encapsulados son capaces de penetrar en la nasofaringe por lo que se ha
desmotrado que la biosíntesis capsular se interrumpe en ese momento lo que se conoce como Slip-
strand mispairing).
Entonces al adherirse la bacteria se incorpora en las vacuolas (sobrevive ahí gracias a la proteasa de
IgA tipo 2 que desdobla LAMP1 la cual es una glucoproteína de membrana integral de los endosomas y
lisosomas tardíos) y son transportadas a la superficie basolateral de la célula.
Esa fijación por Pili se ha descrito importante para que el microorganismo cruce la Barrera hemato
encefálica (BHE).

Respuesta inmune

Al nacer al menos la mitad de los recién nacidos presentan anticuerpos por transferencia de anticuerpos
de la madre, estos empiezan a disminuir hasta que alcanzan su nadir a los 6-24 meses.
Más adelante tiene lugar un aumento lineal en los anticuerpos hasta los 12 años de edad.
El estado de portador es un proceso inmunizante y la producción de anticuerpos se identifica a las 2
semanas de colonización.
Se ha demostrado que los polisacáridos del grupo A tienen reacción cruzada con Bacillus pumilis y el
polisacárido capsular del grupo B con el antígeno K1 de E.coli.
En presencia de colonización nasofaríngea y ausencia de anticuerpos antimeningococcicos se establece
meningococcemia.

Estado de portador

10.20% de la población es portadora


Anteriormente se conocía como parameningocócos a las bacterias que se aislaban de la nasofaringe
pero no se aglutinaban con sueros antimeningocóccicos.
Luego se comprobó que todos los serogrupos pueden causar la enfermedad y que un aumento en el
número de portadores era proporcional al riesgo de sufrir una epidemia.
Se comprobó que hay 3 tipos de portadores:
 Crónicos: (que podían contraer la infección constantemente hasta por 2 años).
 Intermitentes
 Transitorios
Faringitis estreptocócica o cualquier otro proceso que aumente la biota de la nasofaringe disminuye la
población de meningococos.
Muchos factores intervienen en el paso de un portador a la enfermedad invasiva la cual afecta sobre
todo a aquellos que se infectan por primera vez.
Microorganismos procedentes de portadores sanos carecen de los operones para síntesis, modificación
y transporte de polisacáridos capsulares.
Una infección vírica coincidente puede afectar el estado de portador nasofaríngeo y aumentarlo.

Epidemiologia

 Los niños presentan el mayor porcentaje (%) de los casos.


 Durante circunstancias epidémicas se detecta un aumento relativamente mayor de casos en
jóvenes de 5-19 años que durante circunstancias no epidémicas por lo que una vigilancia en los
patrones de distribución de la edad puede ayudar a reconocer una epidemia.
 Brotes de infección generalmente ocurren en poblaciones semi cerradas como guarderías,
escuelas, universidades y cuarteles.
 Tasa de mortalidad depende de prevalencia de la enfermedad, naturaleza de la infección y
condiciones socioeconómicas de la población.

Las cepas de serogrupos A, B y C tienen potencial epidémico diferente:

A. (serogrupo A) Causó largas epidemias en África provocando el cinturón de meningitis (Malí,


Gambia y Senegal)
B. (serogrupo B) Países + en vía de desarrollo.
C. (serogrupo C) Países tanto ricos como pobres.

En 2000-2001 hubo una epidemia internacional con la peregrinación de la Meca asociada al serogrupo
W135.
 Una vacuna conjugada capsular proteica podría ser una solución al problema de las epidemias,
pero si se realiza a bajo costo.
 Único reservorio son los Humanos Transmisión: Persona-persona
Contacto estrecho y prolongado.
Gotitas respiratorias
Manifestaciones clínicas

(El diagnóstico es difícil porque las manifestaciones propias de la enfermedad como exantema
hemorrágico, meningismo y alteración de la consciencia aparecen en forma tardía).
Síntomas inespecíficos se ven a las 4-6 primeras horas y los más graves a las 8 horas. A las 24 horas ya
pueden estar al borde de la muerte.
Es la SEGUNDA casusa más frecuente de meningitis bacteriana en el adulto.
(El uso de las vacunas conjugadas de H. Influenza tipo B y de N. meningitidis ha disminuido mucho su
incidencia).
Se han descrito 4 situaciones clínicas:
1. Bacteriemia sin sepsis: Una enfermedad de las vías respiratorias superiores o un exantema vírico
justifican el ingreso. Nivel sérico de bacteriemia bajo.
2. Meningococemia sin meningitis: El estado del paciente es séptico y al ingreso o poco tiempo
después hay leucocitosis, exantema cutáneo, malestar generalizado, debilidad, cefaleas e
hipotensión arterial.
3. Meningitis con o sin meningococemia: Hay cefalea, fiebre y signos meníngeos con LCR turbio. No
hay reflejos patológicos.
4. Manifestación meningoencefalítica: Estupor profundo con signos meníngeos y LCR séptico. Hay
reflejos patológicos.

Lastimosamente lactantes y niños generalmente solo presentan fiebre y vómitos sin rigidez de la nuca.
Presentación típica inicial es fiebre de inicio súbito, náuseas, vomitos, cefaleas, disminución de la
capacidad para concentrarse y mialgias.

Triada clásica de meningitis: Fiebre, rigidez de nuca y alteración de la consciencia se ve más cuando es
por S. pneumoniae.
Meningitis

Triada clasica
de meningitis

Rigidez de la alteracion de la
Fiebre nuca consciencia

Petequias son habituales también sobretodo en


tronco y parte inferior del cuerpo, pero hay que desnudar completamente al paciente para verlas todas.
Indican la evolución de las complicaciones hemorrágicas por la coagulopatía intravascular diseminada
(CID) que se produce.
También se puede producir un exantema (erupción maculo papulosa) y confundirse con otros de origen
vírico como por rúbeola pero la que es por meningococo no es púrpura ni pruriginosa y es transitoria.
También puede haber mialgias intensas.

Puede haber también problemas miocárdicos como insuficiencia miocárdica (manifestada por ritmo de
galope), insuficiencia cardiaca congestiva con (edema pulmonar y aumento de la presión venosa
central frente a hipoperfusión periférica).

En el cuadro clínico predomina un esto de shock, hay demasiada vasoconstricción periférica lo que da
hipoperfusión de las extremidades manifestándose una cianosis marcada. Lo más impresionante de
esto es su potencial de provocar CID (coagulopatia intravascular diseminada), que se evidencia con las
petequias y equimosis.
También se ha visto otras complicaciones como artritis, pericarditis (por reacción inmune a la toxina),
síndrome del cono medular y disfunción de VI, VII y VIII pares craneales.

Meningococemia crónica

Se ha asociado a fiebre de bajo grado, exantema y artritis. Lesiones cutáneas idénticas a gonococo por
lo que se confunde con él.

Deficiencia de complemento y meningococemia

Meningococemia crónica se ha asociado a ausencia del componente C3 y C6 del complemento.

Infecciones respiratorias

Hace mucho se conoce la neumonía meningocócica como síndrome clínico. Como hay portadores
nasofaríngeos NO se puede hacer diagnostico con esputo y como hay poca probabilidad de que
provoquen sepsis un hemocultivo tampoco es útil.
Se ha descrito bastante infección meningococica con infección respiratoria vírica previa. El serogrupo
Y es el que más (+) causa esta. Se ha dicho que la infección faríngea precede una diseminación
bacteriémica pero NO se ha comprobado.

Epiglotitis meningococica fulminante


(RARÍSIMA, solo 5 casos en el mundo).

Uretritis meningococica
Pueden causar uretritis, se ha asociado a sexo orogenital mas en homosexuales.

Meningitis bacteriana (etiología)


Neonatos Gram (-): E. coli, streptococcus grupo B, listeria
monocytogenes, S, aureus
Niños 2-5 años H. influenzae, meningococo, neumococo
De 5-30 años Neumococo, H. influenzae, E.coli
De 30-60 años Meningococo y neumococo
Mayores de 60 años Neumococo, meningococo, Gram (-), listeria
monocytogenes.
Diagnóstico (meningococo) N. meningitidis

 Aislamiento de la bacteria de LCR, sangre o cualquier líquido estéril. De una vez se le hace
prueba de resistencia antimicrobiana.
 También se podría usar biopsia de las lesiones cutáneas (petequias) pero SOLA no sirve mucho y
un resultado negativo (-) de ellas NO excluye el diagnostico
 PCR de LCR sobre todo cuando ya dieron antibióticos lo malo es que no me dice a que fármacos
es resistente.
Agente etiológico Haemophilus Streptococcus Neisseria
influenzae pneumoniae meningitidis
Tipo Coco bacilo Diplococo Gram Diplococo
Gram negativo positivo Gram
Reservorio Humano Humano negativo
Humano
Distribución Universal Universal Universal
Periodo de incubación 2 a 4 días 1 a 3 días Varia de 2 a 10mdias,
con promedio de 4
Periodo de Desde 24 hasta 48 Desde 24 hasta 48 días 24 hasta 48
Desde
Transmisibilidad horas después de horas después de horas después de
iniciado el tratamiento iniciado el tratamiento iniciado el tratamiento
Modo de transmisión Por contacto directo Por contacto directo Por contacto directo
con secreciones de con secreciones de con secreciones de
vías nasales y vías nasales y vías nasales y
faríngeas de faríngeas de faríngeas de
personas infectadas personas infectadas personas infectadas

Aunque el Haemophilus influenzae serotipo b y el Streptococcus pneumoniae


comparten con la Neisseria meningitidis la responsabilidad etiológica de la
mayoría de casos de meningitis bacteriana, es la Neisseria meningitidis o
meningococo la causa principal de esta enfermedad, tanto en casos esporádicos
como en forma endémica y epidémica, en la gran mayoría de países .
Meningitis bacteriana - Manifestaciones clínicas
Triada clásica: fiebre, rigidez de nuca y cambios en el nivel de conciencia.
Las manifestaciones clásicas de los pacientes con meningitis bacteriana son: fiebre, cefalea,
vomito, rigidez de la nuca, meningismo y signos de disfunción cerebral (confusión, delirio,
disminución del nivel de conciencia pudiendo llegar al coma).
El meninigismo puede ser sutil, notable o acompañarse de los signos de Kernig, de Brudzinski o de
ambos. (Signos específicos, con sensibilidad baja, por lo cual hay que tener en cuenta que las
ausencias de estos signos no excluyen el diagnostico de meningitis bacteriana).
Signo de Kerning: El paciente está en decúbito supino, con el muslo flexionado sobre el abdomen
y la rodilla flexionada. Entonces, se extiende la pierna de forma pasiva y si hay inflamación
meníngea, el paciente se resiste a la extensión.
Signo de Brudzinski (signo de la nuca): El paciente está en decúbito supino y se le realiza flexión
pasiva del cuello, lo cual provoca la flexión de las caderas y las rodillas.
Los pacientes con meningitis bacteriana pueden presentar con menor frecuencia otras
manifestaciones como:

1. Parálisis de nervios craneales (principalmente III, IV, V y VII) debido a la hipertensión


intracraneal

2. Crisis comiciales, resultado de la isquemia cortical y subcortical, como consecuencia de la


inflamación y trombosis de los vasos sanguíneos

3. Edema de la papila por aumento de la presión intracraneal.

Recién nacidos
No suelen tener meningismo, rigidez de la nuca y las manifestaciones clásicas de los adultos. Las
claves clínicas para detectar la presencia de meningitis en los recién nacidos son: llanto alto y
agudo, inquietud, letargo, rechazo a la alimentación, succión débil, apatía, irritabilidad, ictericia,
vómitos, diarrea, dificultad respiratoria, además de signos fundamentales como los mencionados a
continuación:

 Temperatura inestable (hipotermia-hipertermia)

 Abombamiento de las fontanelas

 CAMBIO DE AFECTO O ESTADO DE ALERTA

Niños de 1-4 años: Presentan fiebre (94%), vómitos (82%) y rigidez de la nuca (77%).
Ancianos
Presentan de forma insidiosa letargo, signos variables de inflamación meníngea, sin fiebre. Con
frecuencia presentan un cuadro previo o simultaneo de bronquitis, neumonía o sinusitis paranasal.
Diagnóstico
Se basa en el examen del LCR obtenido por la punción lumbar. Para la cual es importante la
preparación del paciente (explicarle el procedimiento a seguir, colocarlo en posición fetal), y la
técnica que se va a emplear (determinar el punto (L3-L4 o L4-L5) en condiciones de asepsia
rigurosa.
Para iniciar el análisis del LCR, lo primero que hay que tener en cuenta son las características
Macroscópicas:

1. Aspecto: el LCR es claro, pero en los pacientes con meningitis tiene habitualmente un aspecto
opalino o turbio por la presencia de leucocitos, bacterias o por un incremento en las proteínas
o en los lípidos.
2. Color: El LCR es incoloro, un LCR sanguinolento puede deberse a una punción traumática o a
una hemorragia subaracnoidea, para distinguir la causa del color sanguinolento se realiza
centrifugado del LCR, si es por trauma el sobrenadante va a ser transparente; si se observa
xantocromía (sobrenadante amarillo o amarillo-anaranjado) es indicativo de hemorragia
subaracnoidea.

Parámetros a evaluar en el LCR

 Presión de apertura: (valores normales: 50-195 mmH2O). En la meningitis está aumentada


(200-500 mmH2O) como consecuencia del edema cerebral.

 Recuento de Leucocitos: (1000-5000/m𝑚3) con predominio de neutrófilos (> 80%)

 Proteínas: (100-500mg/dl) se aumentan las proteínas debido a la interrupción de la BHE,


cuya manifestación morfológica es la separación de las uniones estrechas intercelulares y
el aumento del número de vesículas de pinocitosis en las células del endotelio micro
vascular.

 Glucosa: (< 40mg/dl) se presenta hipoglucorraquia debido al aumento de la velocidad de


transporte de la glucosa macrovesicular a través de las vellosidades aracnoideas, un
incremento de la glucolisis por los leucocitos y las bacterias, un aumento del metabolismo
del encéfalo y la medula espinal o por la inhibición de la entrada de glucosa en el espacio
subaracnoideo por alteraciones del sistema de transporte de la membrana responsable de
la transferencia de glucosa desde la sangre al LCR.

 Lactato: por encima de 35mg/dl (alta sensibilidad, baja especificidad). Es útil para
diferencia entre la meningitis bacteriana y la no bacteriana en los pacientes que no han
recibido tratamiento con antibiótico.

 Tinción de Gram: Permite la identificación rápida y exacta del agente etiológico en el 60 –


90 % de los pacientes (especificidad 100 %). La probabilidad de identificar el
microorganismo puede disminuir en los pacientes que han recibido tratamiento
antibiótico

 PCR: Resulta especialmente útil en los pacientes con meningitis bacteriana que han
recibido tratamiento previo debido a que puede detectar cantidades pequeñas, además
detecta la sensibilidad in vitro de los patógenos meníngeos a antibióticos específicos.
Útiles para realizar seguimiento a pacientes con meningitis

 Aumento de la proteína C reactiva en LCR o sangre ( 20mg/l) por el proceso de


inflamación aguda

 Aumento de la Procalcitonina en suero, como marcador de infección.

Hemocultivo
El diagnóstico a través del hemocultivo es complementario al diagnóstico en LCR, y su realización
es especialmente importante en los casos en los que hay contraindicaciones para la realización de
la punción lumbar. Al igual que al tomar la muestra de LCR, la muestra deberá ser tomada por un
profesional debidamente capacitado, y se hará con anterioridad a la administración de
antibióticos. Es importante que la muestra se tome en condiciones asépticas y realizar una buena
desinfección de la piel antes de proceder a la extracción
Importante tener presente:

 La tinción de Gram y el cultivo deben de realizarse en todas las muestras de LCR , incluso
cuando el recuento de leucocitos es normal

 Se puede observar un recuento de leucocitos y una concentración de proteínas normales


en muestras obtenidas cuando aparece la meningitis, en algunos casos de meningitis
neonatal y en pacientes con inmunosupresión grave.

 Radiología – TC y RM no es ayuda diagnostica, pero deben considerarse durante la


evolución de la infección en los pacientes que manifiesten fiebre prolongada o persistente,
signos clínicos de hipertensión intracraneal, signos neurológicos focales o crisis comiciales,

Radiología,
recomendada en recién
nacidos después del
tratamiento para
garantizar que no hay
complicación
intracraneal.
Clinical
Microbiology
CMN
Stay Current ...
Stay Informed.

N e w s l e t t e r

CMN Serologic Testing for Syphilis: Benefits


Vol. 36, No. 24
December 15, 2014
and Challenges of a Reverse Algorithm
www.cmnewsletter.com 1 2 31
Katfterine Soreng, Pft.D., Roma Levy, M.S., and Yetunde Fakile, Pft.D., Siemens Healtftcare
2
Diagnostics Inc., Tarrytown, New York, Siemens Healtftcare Diagnostics Inc., Los Angeles, California,
3
Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia
In ThIs Issue
Abstract
195 Serologic Testing
for Syphilis: Benefits Syphilis is a human infection of global importance. Its diagnosis can be challenging, requiring con-
and Challenges of a struction of a serologic profile based on the results of at least two types of antibody tests:
Reverse Algorithm treponemal and nontreponemal. The traditional approach to the serodiagnosis of syphilis has been
the use of a nontreponemal screening assay followed by the performance of a treponemal
Centerfold: Complete Index confirmatory test if the initial nontreponemal screening test was reactive. With the increasing
to Volume 36
availability of automated, easier- to-perform, and rapid treponemal assays, an increasing number of
laboratory testing sites are adopting reverse sequence screening for the serodiagnosis of syphilis:
screening with a treponemal assay first, then confirmation with a nontreponemal assay and, when
necessary, discrepant resolution using another treponemal test. In addition to offering automation and
increased throughput, a reverse algorithm can increase disease detection, especially in late latent
and early primary stages of infection when the non- treponemal antibody test may be nonreactive.
However, a disadvantage to this approach is that there can be an increase in false-positive test
results. This article reviews the clinical and workflow benefits and limitations of a reverse testing
algorithm and discusses current guidance available from the Cen- ters for Disease Control and
Prevention.
Introduction into early latent (less than 1 year from primary
exposure) and late latent (greater than 1 year)
Treponema pallidum subsp. pallidum is a fastidious,
(1). About 30% of untreated cases are thought
microaerophilic spirochete that is the etiologic
to eventually progress to tertiary syphilis
agent of syphilis. The diagnosis of syphilis,
within 1 to 20 years of exposure (2). Primary
once called the “great imitator” because of its
and sec- ondary disease affects skin, mucosal
ability to produce a variety of clinical signs and
surfaces, and regional lymph nodes and can
symptoms of infection that can be easily
have misleadingly benign manifestations (e.g.,
confused with other diseases, can be a
challenge. painless chancre, rash, fever, malaise, muscle
aches, and lymphade- nopathy). In contrast,
Without treatment, syphilis is a chronic and tertiary disease can occur in virtually any
progressive disease that can be associated with organ system following a spiro- chetemia that
significant morbidity and mortality, especially results in systemic dissemination of the
when transmitted vertically from mother to organism. Tertiary syphilis is associated with
child or in patients with advanced tertiary dis- serious complications, which can include
ease. Left untreated, infection is thought to cardiac or neurologic damage that can lead to
Corresponding Autftor: H.
pro- ceed through a multistage process of death. Neurosyphilis, a serious complication,
Roma Levy, M.S., 23655
primary, secondary, and tertiary stages (Fig. can occur at any stage if the spirochete invades
Candlewood Way, West Hills,
CA 91307. 1) that is often characterized by episodes of the nervous system. Symptoms of neurosyphi-
Tel.: 818-274-5689. E-mail: active disease between periods where signs or lis include headache, mental disturbance, and a
ftelene.levy@siemens.com symptoms are absent (latency); latent disease is Parkinson’s disease-like movement disorder (3).
typically divided
Clinical Microbiology Newsletter 36:24,2014 | ©2014 Elsevier 195
Figure 1. Examples of the three clinical stages of syphilis (2)

A B C

a. Primary stage: chancre

b. Secondary stage: palmar rash, full body rash c. Teritary stage: gummatous lesions in the heart and
on the skin

Syphilis is primarily acquired as a sexually transmitted dis- help to avoid serious consequences to the fetus or the newborn.
ease (STD), so it is perhaps not surprising that data suggest an Public health campaigns, such as the Syphilis Elimination Effort,
increased incidence of syphilis in certain high-risk populations, and global initiatives by the World Health Organization (WHO)
such as men who have sex with men and commercial sex and the Pan American Health Organization in partnership with
workers (3). Beyond the greater generalized likelihood of the United Nations Children’s Fund seek to eliminate mother-
contracting an STD through high-risk (e.g., unprotected) sexual to-child-transmission of syphilis by 2015, in part through tar-
behavior, hav- ing HIV does not appear to place an individual at geted prenatal testing and educational efforts, as well as
higher risk of contracting syphilis (4,5). However, the through improved availability of antenatal care (6). Despite
likelihood of HIV trans- mission by an HIV-infected individual such efforts, syphilis continues to present an important public
to an unprotected sexual partner may be increased if the health challenge in the United States and many other countries.
partner has a syphilitic chancre that becomes exposed to HIV-
bearing secretions (3,5). Thus, syphilis screening for at-risk and Regardless of the mode of transmission and despite the
high-risk individuals plays an important role in public health. disappear- ance of symptoms in latency, T. pallidum infection
persists until it has been treated. Antibiotic treatment can
Syphilis is usually transmitted sexually; however, it can also be
usually eliminate existing infection at any stage; however, there
passed vertically from mother to child either transplacentally
is no immunity associated with successful therapy, so
(in utero) or perinatally as the newborn comes into contact reinfection can occur with subsequent exposure. The vast
with maternal blood and vaginal fluid during birth. Mother-to- majority of infections are respon- sive to penicillin, which is
child transmission of syphilis can have serious consequences. still the drug of choice. Fortunately, no penicillin-resistant
Approxi- mately 69% of untreated infected pregnant women will
strains of T. pallidum have been reported; however, penicillin
experience an adverse pregnancy outcome, which can include
crosses the blood-brain barrier only minimally and so may be
serious birth defects, low birth weight, and prematurity. The
of limited use for the treatment of neurosyphilis. For
consequences for a child infected with syphilis in utero can be
individuals allergic to penicillin, alternative antibiotics, such as
lifelong. In addition, 25% of in utero infections result in late-
tetracyclines (tetracycline and doxycycline) and macrolides
term miscarriage or still- birth, and 11% culminate in neonatal
(azithromycin and erythromycin), have been used for
demise (3,6). Fortunately, routine screening and treatment of
treatment. Unfortunately, the use of alternative regimens, in
pregnant women have been shown to significantly reduce cases
particular the macrolides, has produced antimicrobial
of congenital syphilis and can
resistance in some trepo- nemal strains (7).

196 Clinical Microbiology Newsletter 36:24,2014 | ©2014 Elsevier


Laboratory Testing for syphilis complex and often requires the results of at least two different
Direct and molecular methods serologic assays, clinicians need to understand the basis of
these tests and the underlying immunological response to T.
Reliable testing is essential to establish the correct diagnosis
and to institute the appropriate treatment—especially in latency, pallidum infection to accurately diagnose and manage disease.
when there are no signs or symptoms of disease. In addition to a Two types of serologic tests must be used to diagnose and to
careful review of sexual history and physical presentation, several deter- mine the stage of syphilis: nontreponemal tests and
methods can be used to aid in the clinical diagnosis. In primary treponemal tests. Nontreponemal tests detect IgM and IgG
syphilis, if a patient presents with an open chancre, direct- antibodies directed against lipoidal antigens (such as cardiolipin
visualization meth- ods, such as dark-field or fluorescence and lecithins) released as a consequence of cell damage from
microscopy, can be used to detect motile spirochetes in a fresh both the host and the bacte- rium (Fig. 2). Antibodies to these
specimen collected by swab. Although microscopic methods can antigens are usually not detected until approximately 6 weeks
be used earlier in the course of disease than any other test after infection (Fig. 3) (9). Examples of nontreponemal tests are
(within 1 week of infection), they also have significant the rapid plasma reagin (RPR) test and the Venereal Disease
limitations. They are not useful for routine screening because Research Laboratory (VDRL) method. These tests can be run
they are labor-intensive, must be performed at the point of care, either qualitatively or quantitatively and are primarily based on
must be examined within minutes of specimen collection, and either macroscopic or microscopic floc- culation. Because
require the use of specialized and expensive equip- ment nontreponemal tests are performed manually, they are labor-
operated by personnel with appropriate experience and train- intensive and require a trained operator to conduct the test and
ing. Additionally, a diagnosis can be missed if motile spirochetes interpret the results. While a reactive test can indi- cate syphilis
are absent in the collection swab or if the primary chancre is infection, specificity is compromised by multiple fac- tors,
absent. including other disease states that result in the production of
The use of nucleic acid amplification tests is also currently anti-lipoidal antibodies, generating biological false-positive results
being explored, and some success has been reported. However, (Table 1) (10).
existing methods consist of home brew tests that are False-negative results may also occur with nontreponemal tests
unstandardized, as there are currently no FDA-cleared kits because of a phenomenon known as the prozone reaction. This
available for commercial use. Molecular assays, in general, are occurs when the nontreponemal antibody concentration is very
more expensive than per- forming standard serologic tests. high: the test antigen becomes saturated by antibodies,
Thus, molecular methods cannot be recommended for routine preventing formation of the antigen-antibody matrix required
screening and diagnosis at this time, especially in resource- for agglutina- tion (11). The prozone effect may be avoided by
limited areas of the world (8). serially diluting the sample until the antibody titer is low
Serologic testing enough to yield a positive response. This should be done if
clinical suspicion of syphilis is high and the specimen yields a
Serologic testing currently provides the best method for
serologic result that is weakly reac- tive or atypical or has a
syphilis screening and diagnosis. In particular, serologic tests
rough, grainy appearance. Nontrepone- mal tests are valuable
may provide the only evidence of infection during the latent
for measuring the efficacy of drug treatment because they are
period, and sero- logic profiles using a combination of test types
quantitative. A fourfold drop in titer is indicative
can help determine the presence of untreated syphilis versus a
patient with a treated past exposure (1). Because serologic
testing for syphilis can be
Figure 2
treponem
testing
Clinical Microbiology
Newsletter
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Elsevier

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of successful antibiotic treatment, and the nontreponemal Table 1. Diseases and conditions that can cause false-positive
antibody titer should be virtually undetectable following effective results using nontreponemal and treponemal tests (8,10)
antibiotic treatment in most patients (11).
Test type Disease or condition
Because nontreponemal tests are not specific for syphilis, Nontreponemal Inflammation
reactive sera are typically reflexed to a treponemal assay for Autoimmune diseases
confirmation. Treponemal assays detect the presence of IgM (especially lupus erythematosus)
and IgG antibod- ies against proteins specific to T. pallidum (Fig. Acute viral infections
2). In the native immune response, antibodies are generated Hepatitis C
against T. pallidum membrane lipoproteins (i.e., TpN15, TpN17, Pregnancy
and TpN47) within Recent immunization
~3 weeks following infection, as shown in Fig. 3. Treponemal Connective-tissue diseases
assays are qualitative and generally designed to detect one or HIV infection
more of the antibodies generated by these membrane antigens. Injection drug use
Both laboratory-based and commercial tests have evolved over Malignancy
the years, and there are several types of formats in use. Manual Advancing age
assays include the fluorescent treponemal antibody absorption Treponemal Thyroiditis
(FTA-ABS) test, which detects the whole organism, and the Systemic lupus erythematosus, scleroderma
Treponema pallidum particle agglutination (TPPA) assay. Manual Infectious mononucleosis, genital herpes
and automated ver- sions include line blot assays, microbead Cirrhosis
immunoassays, enzyme immunoassays (EIA), and Pregnancy
chemiluminescent immunoassays (CIA). Assays may use either Recent immunization
naturally purified or recombinant antigens as the capture ligand. Hyperglobulinemia
In many countries, rapid point-of-care testing for treponemal Bacterial infections
antibody is now also available (12,13). This format is Brucellosis
particularly useful in areas with poor resource settings lacking Leptospirosis
routine access to laboratory-based methodologies. Some of Lyme disease
these tests are being reviewed for WHO pre-qualification. Malaria
However, none of the tests are FDA cleared as yet. Hansen’s disease
Injection drug use
Despite the generally high sensitivity and specificity of
Yaws, pinta, bejel
treponemal assays, there are limitations inherent to the biology
Advancing age
underlying their design. Treponemal assays will detect other
related spiro- chete subspecies because they are antigenically
indistinguishable. Although treatment is the same, this must be
taken into consid-
Figure 3
and sero
Peeling e

198 Clinical Microbiology Newsletter 36:24,2014 | ©2014 Elsevier


eration in regions with known endemic treponematosis that firmatory treponemal assay on initially reactive samples (Fig.
cause other non-venereal diseases, such as yaws (caused by 4). Since both assay formats were originally manual, this
Treponema pal- lidum subsp. pertenue), pinta (Treponema pallidum approach made sense from both workflow and cost
subsp. carateum), and bejel (Treponema pallidum subsp. perspectives. However, the commercial availability of an
endemicum) (14). As shown in Table 1, treponemal tests can also increasing number and range of treponemal assays, including
generate false-positive results in the presence of a variety of both EIA formats and fully automated CIA, has suggested an
other diseases and conditions (8). alternative approach to syphilis screen- ing. Unlike
nontreponemal assays, which with few exceptions are currently
For establishing the serodiagnosis of patients with syphilis, it is
manual, automated assays require far less operator interaction,
important to understand the dynamic antibody profiles of both
are easier and faster to perform, and are optimized for high
nontreponemal and treponemal assays, as outlined in Fig. 3, and
volume and rapid turnaround. Naturally, the workflow
to use the two tests in conjunction. Nontreponemal antibody
advantages offered by automated treponemal assays suggested
typically declines in successfully treated patients as antigenic
that reversing the order of the test types might make syphilis
release from damaged cells is resolved. Quantitative
testing less labor-intensive while retaining diagnostic accuracy.
nontreponemal testing using dilution titers can help identify
Thus, it is not surprising that many laboratories have reversed
initial infection; a reduction in the nontreponemal antibody
the order in which treponemal and nontreponemal tests are
titer relative to baseline usually signals successful therapy.
performed, lead- ing to the development of the reverse
Quantitative nontreponemal testing can also be used to
sequence syphilis screening (RSSS) algorithm.
determine if a patient who appears to have failed treatment has
been re-infected or is “serofast.” Serofast patients fail to fully
In addition to the potential workflow improvement of RSSS, in
resolve serologically and perpetually exhibit low non-
the last several years, a growing body of evidence has suggested
treponemal titers, whereas re-infected patients have
that the traditional testing approach could be missing some
persistently higher antibody titers (15). Conversely,
untreated cases, especially if the patient is in the late latent
treponemal antibody is generally detected in both infected and
stage of disease where seroreactivity to nontreponemal tests
resolved cases. Approxi- mately 85% of patients remain
declines (16). Use of the traditional screening approach could
positive for life for treponemal antibody even with successful
miss such cases, because an initial nonreactive nontreponemal
therapy (7). Evaluation of patients with reactive treponemal but
test would not reflex to a treponemal assay. Across different
negative nontreponemal results (dis- cordant serologies) should
studies and demographic popu- lations (including HIV patients),
be carefully considered for both current and previously treated
up to 40% of untreated late latent cases were found to be
infections.
nonreactive using nontreponemal assays (17-19). This could
Traditional versus reverse sequence syphilis screening algorithms create a diagnostic conundrum and could especially impact
For many years, the traditional syphilis testing algorithm treatment decision making.
employed a nontreponemal assay for primary evaluation
followed by a con-

Figure 4. The “traditional” syphilis testing algorithm (15,22)


Clinical Microbiology
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199
Other advantages offered by RSSS have helped drive the recom- However, some studies have suggested that while they have
mendation for its adoption in countries such as the United King- rela- tively high sensitivity and specificity, TPPA assays may
dom (20). Treponemal assays detect primary infection at a provide different results in samples that are reactive by
slightly earlier stage than a nontreponemal assay (21). Also, other trepone- mal assays (representing possible—but
published data support the value of using an RSSS approach for unconfirmed—infections) (26,27). In fact, most of the TPPA assay
detecting syphilis in both low- and high-risk and low- and high- discrepancies were found in patients who were beyond the
prevalence populations (22-24). primary stage and who were co-infected with HIV (a
population generally at higher risk for syphilis). Samples from
In the U.S., an increasing number of laboratories have either this population have the potential to yield false-positive and
changed to or are considering adopting an RSSS algorithm. false-negative results using both treponemal and
Changing paradigms in the order in which treponemal and non- nontreponemal tests (8,28,29). While concerns over use of
treponemal tests are conducted is important to patient manage- the TPPA algorithm have led some laboratories to consider
ment, especially in patients with discordant results, where the using alternative treponemal assays on discordant samples that
current need to treat can be unclear. Laboratory professionals are TPPA negative, the method’s relatively good performance is
need to be fully aware of potential discrepancies in the serology generally well accepted, and it is recommended by both the
to better support practitioner inquiries. Importantly, potential CDC and other authorities in countries outside the U.S. as an
false-positive screening results can arise with significant aid in resolving potential screening of false-positive results.
frequency when using treponemal assays as the diagnostic Ongoing studies by the CDC involving a range of commercially
starting point (24). Although the CDC currently continues to available treponemal assays may provide further clarification,
recommend a traditional testing approach, for laboratories or once published.
institutions wishing to adopt RSSS, the CDC has provided clear Analytic and clinical considerations with the RSSS
guidance and a recommended algo- rithm (Fig. 5) to resolve
A 2008 study published by the CDC found that using a reverse
such discrepancies. In the CDC-recom- mended algorithm,
screening approach (a treponemal assay followed by confirma-
initial testing is done with a treponemal assay (EIA or CIA), tion with a nontreponemal method) identified an additional 3%
followed by a quantitative nontreponemal test for confirmation of patients who would have been missed with the traditional
(quantitative RPR or other nontreponemal test). Discordant approach (17). However, the report noted that a relatively high
samples are resolved on the basis of a TPPA assay. The CDC rate of initially reactive treponemal results (17.2%) were non-
specifically recommends the TPPA assay over the FTA- ABS test, reactive according to a second treponemal assay (suggesting
citing concerns over specificity (24,25). All confirmed results the potential for screening false-positive results). This finding
should be reported concurrently to both the clinician and the was both reinforced and challenged by a 2011 study published
appropriate public health agency. by the CDC that supported the ability of the RSSS algorithm to
identify samples that would have been missed with traditional
screening

Figure 5. CDC algorithm recommended for reverse screening


200 Clinical Microbiology Newsletter 36:24,2014 | ©2014 Elsevier
but also found a presumptive high rate of treponemal false- biologic false-
positive results. As in the 2008 study, 56.7% of the specimens
were initially treponemal test positive/RPR negative, and
31.6% of these were nonreactive using an alternate treponemal
assay (either TPPA or FTA-Abs, depending on the laboratory)
(24). Regardless of the second treponemal assay used, all
laboratories reported a relatively high rate of false-positive
results in both low- and high-prevalence populations examined.
Importantly, out of the 140,176 specimens tested (both low and
high risk), the overall treponemal reactivity was 3.4%, meaning
the vast majority of samples were presumably correctly ruled
out following the initial testing step. In the U.S., the probability
that a nonreactive treponemal test represents a true negative is
considered to be >98%, as the overall U.S. prevalence of syphilis
is low (30,31).
The 2011 study noted that there were discrepancies between
the initial and confirmatory treponemal test methods among
the five participating laboratories. To arbitrate the results, the
CDC announced plans for additional studies to compare
multiple EIA, CIA, TPPA assays, and the FTA-ABS test in a head-
to-head for- mat using specimens from well-defined patient
populations where clinical histories and risk factors for syphilis
were known. Prelimi- nary, but incomplete, results of this new
study suggesting good performance by the treponemal assays
evaluated have recently been published by CDC researchers.
Despite some variability, overall there was good agreement for
syphilis seroreactivity among the seven treponemal assays (three
fully automated immunoassays [AIs] and four nonautomated
assays, including the TPPA and FTA-ABS methods). Moreover, a
minimum signal-to-cutoff ratio (which was different for each
AI) could be associated with a positive TPPA assay result,
suggesting that a second treponemal test may not be necessary
to confirm AI-reactive, RPR-nonreactive sera (32). Additional
data from this study are expected to be published and should
further elucidate assay performance, as well as expand our
understanding of how treponemal assays might be used in
syphilis testing algorithms.
RSSS in the U.S.
In many countries, treponemal screening using a reverse algo-
rithm has become commonplace, though individual algorithms
and discordant-specimen management vary. Both clinical and
labor considerations contribute to the value of reverse
screening for syphilis. In the U.S., the trend toward increased
consolidation has meant that sample volume has often
increased in laboratories offering syphilis testing. The current
lack of a commercial, auto- mated option for nontreponemal
testing has driven interest in the growing availability of
treponemal assays able to meet the demands of increased
throughput. In addition to the nontreponemal assays being
more labor-intensive, many clinicians, laboratorians, and public
health agencies have cited concerns over the looming short- age
of trained and experienced laboratory technologists who can
accurately perform, interpret, and report the test results. While
nontreponemal tests are clinically important for establishing
the stage of disease and response to therapy, as with any test,
both false- positive and false-negative results can be associated
with them, stemming from time and temperature sensitivity,
positive results resulting from other diseases and physiological 11. Larsen, S.A. and E.T. Creighton. 1998. Rapid plasma reagin (RPR)
18-mm circle card test, p. 193-207. In S.A. Larsen, V. Pope, R.E.
con- ditions, and the subjective nature of the interpretation.
However, the potential for a false-negative result in early
primary syphilis or in late latent syphilis may be greater when Clinical
using a nontreponemal assay for the initial screen Microbiolo
Newsletter
(18,19,24,31,33).
36:24,201
Conclusion ©2014 Els

Syphilis immunoassays remain important and commonly


201
requested tests, both in low-risk populations, such as pregnant
women, and in populations at higher risk or with clinical
suspicion of infection. As traditional testing for syphilis
(nontreponemal screening followed by treponemal testing for
confirmation) is a long-held practice that is generally well
known to clinicians, it is important for laboratories to be
prepared to explain the interpretation of tests if moving to an
RSSS algorithm. Because treponemal testing cannot
distinguish between treated and untreated infections, patients
with discor- dant results should be carefully considered for
therapy, especially if the initial treponemal-test result is
confirmed with an alternate treponemal assay. Currently, the
CDC recommends the use of the TPPA test in resolving
samples that fail to show reactivity with a nontreponemal test
following a reactive treponemal result (24,25). Clinicians should
be informed and educated on both the benefits and
interpretive challenges of a reverse testing algorithm.

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202 Clinical Microbiology Newsletter 36:24,2014 | ©2014 Elsevier
Pruebas serológicas para sífilis: Beneficios y retos de un algoritmo reverso

Resumen
La sífilis es una infección humana de importancia global. Su diagnóstico puede ser todo un
reto, ya que requiere la construcción de un perfil serológico basado en los resultados de al
menos dos tipo de pruebas con anticuerpos: treponémicas y no treponémicas. La
aproximación tradicional para el diagnóstico sérico de la sífilis ha sido el uso de un
tamizaje no treponémico seguido de la realización de una prueba confirmatoria
treponémica si la prueba de tamizaje no treponémica fue reactiva. Con la disponibilidad
creciente de ensayos treponémicos rápidos, automatizados y más fáciles de realizar,
varios laboratorios han preferido adoptar una secuencia reversa para el diagnóstico sérico
de la sífilis: tamizando con una prueba treponémica primero, luego confirmar con una
prueba no treponémica y , cuando fuese necesario, resolver la discrepancia mediante del
uso de otra prueba treponémica. Además de ofrecer automatización y un mayor
rendimiento de procesamiento, un algoritmo reverso puede aumentar la detección de la
enfermedad, especialmente en estadios latentes tardíos y tempranos primarios de la
infección cuando la prueba de anticuerpos no treponémica pueda ser no reactiva. Sin
embargo, una desventaja de este abrodaje es que pueden haber un número cada vez
mayor de resultados falsos positivos. Este artículo revisa los beneficios y limitaciones
clínicas y del flujo de trabajo de un algoritmo reverso y discute las guías actuales
disponibles de los Centros de Control y Prevención de Enfermedades.

Introducción primaria, a secundarias y terciarias (Fig.


Treponema pallidum subsp. Pallidum es 1) que se caracteriza con frecuencia por
una espiroqueta fastidiosa episodios de enfermedad activa entre
microaerofílica , la cual es el agente períodos donde no hay signos o síntomas
etiológico de la sífiis. El diagnóstico de la (latencia); la enfermedad latente se
sífilis, una vez llamada “la gran divide típicamente en latente temprana
imitadora”, ya que posee una habilidad (manos de 1 año desde la exposición
para producir una gran variedad de primaria) y latente tardía (más de 1 año).
signos y síntomas clínicos de infección Se piensa que alrededor del 30% de los
que pueden ser confundidos fácilmente casos no tratados progresan
con otras enfermedades, puede eventualmente a sífilis terciaria en 1 a 20
constituir todo un reto. años de exposición. La enfermedad
Sin tratamiento, la sífilis es una primaria y secundaria afecta la piel, las
enfermedad crónica y progresiva que superficies mucosas, y los nódulos
puede asociarse con morbilidad y linfáticos regionales y pueden tener
mortalidad significativas, especialmente manifestaciones benignas mal
cuando es transmitida verticalmente de interpretadas (p.ej. chancros no
madre a hijo o en pacientes con dolorosos, rash, fiebre, astenia, dolores
enfermedad terciaria avanzada. Si se deja musculares, y linfadenopatía). En
sin tratamiento, se piensa que la contraste, la enfermedad terciaria puede
enfermedad procede a través de un ocurrir en virtualmente cualquier órgano
proceso multiestadio desde estapas siguiendo la espiroquetemia que
resulta
en diseminación sistémica del organismo. puede pasarse de manera vertical de
La sífilis terciaria está asociada con madre a hijo, ya sea
complicaciones serias, las cuales pueden transplacentariamente (in utero) o
incluir daño cardíaco o neurológico que perinatalmente en la medida que el
puede llevar a la muerte. La neurosífilis, recién nacido entra en contacto con la
una complicación seria, puede ocurrir en sangre materna y los fluidos vaginales
cualquier estadio si la espiroqueta invade durante el nacimiento. La transmisión
el sistema nervioso. Los síntomas de madre a hijo de la sífilis puede tener
neurosífilis incluyen cefalea, alteración consecuencias serias. Aproximadamente
mental, y un trastorno del movimiento el 69% de las mujeres embarazadas
parkinsoniano. infectadas sin tratamiento
experimentarán resultados adversos de
Figura 1. Ejemplos de tres estadios de la su embarazo, los cuales pueden incluir
sñifilis (2) defectos congénitos, bajo peso al nacer,
a. Estadio primario: chancro. y prematuridad. Las consecuencias para
b. Estadio secundario: rash palmar, un niño infectado con sífilis in utero
rash de todo el cuerpo. pueden ser de por vida. Además, el 25%
c. Estadio terciario: lesiones tipo de las infecciones in utero resultan en
gomas en el corazón y en la piel. abortos en gestaciones avanzadas u
óbitos fetales, y el 11% culminan en
La sífilis es adquirida primariamente fallecimiento neonatal. Por fortuna, el
como una enfermedad de transmisión tamizaje de rutina y el tratamiento de las
sexual (ETS), así que quizás algunos datos mujeres embarazadas reduce
no muy sorprendentes sugieren una significativamente los casos de sífilis
incidencia mayor de sífilis en ciertas secundaria y puede ayudar a evitar
poblaciones de alto riesgo, como consecuencias serias para el feto o el
hombres que tienen relaciones neonato. Las campañas de salud pública,
homosexuales y trabajadores sexuales. como el Esfuerzo para Eliminar la Sífilis, y
Más allá de la probabilidad generalizada las iniciativas globales por la
mayor de contraer una ETS a través de Organización Mundial de la salud (OMS) y
comportamientos sexuales de alto riesgo la Organización Panamericana de la Salud
(p. ej sin protección), tener VIH no parece en compañía con el Fondo para los Niños
representar un riesgo mayor de contraer de las Naciones Unidas buscan eliminar la
sífilis. Sin embargo, la probabilidad de transmisión madre a hijo de la sífilis en el
transmisión de VIH por un individuo 2015, en parte a través del tamizaje
infectado por VIH a un compañero sexual prenatal objetivado y los esfuerzos
sin protección puede aumentarse si el educacionales, así como a través de
compañero tiene un chancro sifilítico que disponibilidad mayor de cuidado
se expone a secreciones con VIH. Así, el antenatal. A pesar de tales esfuerzos, la
tamizaje para sífilis para individuos en sífilis continúa representando un reto de
riesgo y alto riesgo juega un papel tan la salud pública muy importante en los
importante en salud pública. Estado Unidos y muchos otros países.
La sífilis se transmite usualmente Sin importar el modo de transmisión y a
sexualmente; sin embargo, también pesar de la desaparición de los síntomas
en latencia, la infección por T. pallidum espécimen fresco recolectado por
persiste hasta que se haya tratado. El esponja. Aunque los métodos
tratamiento antibiótico puede eliminar microscópicos pueden usarse en etapas
usualmente la infección existente en más tempranas del curso de la
cualquier estadio; sin embargo, no hay enfermedad que cualquier otro examen
inmunidad asociada con la terapia (en 1 semana de infección), también
exitosa, así que la reinfección puede tienen muchas limitaciones. No son útiles
ocurrir con una exposición posterior. La para tamizaje rutinario porque son muy
gran mayoría de infecciones son dispendiosos y requieren mucho trabajo,
sensibles a la penicilina, la cual es deben ser realizados en el punto de
todavía el medicamento de elección. Por cuidado, deben ser examinados en
fortuna, no se han reportado cepas minutos después de la recolección del
resistente a la penicilina; sin embargo, la espécimen, y requieren el uso de equipos
penicilina cruza la barrera especializados y costos operados por
hematoencefálica sólo mínimamente y personal con experiencia y
por lo tanto se limita el tratamiento de la entrenamiento apropiados.
neurosífilis. Para individuos alérgicos a la Adicionalmente, se puede no hacer el
penicilina, se han usado para el diagnóstico si las espiroquetas están
tratamiento antibióticos alternativos ausentes en la esponja de recolección o
como las tetraciclinas (tetraciclina y si no hay chancro primario.
doxiciclina) y los macrólidos (azitromicina El uso de pruebas de amplificación de
y eritromicina). Desafortunadamente, el ADN también está siendo explorado
uso de regímenes alternativos, en actualmente, y se ha reportado algún
particular el de macrólidos, ha producido éxito. Sin embargo, los métodos
resistencia antimicrobiana en algunas existentes consisten en pruebas caseras
cepas treponémicas. que no están estandarizadas, ya que no
hay kits aprobados por la FDA disponibles
Pruebas de laboratorio para sífilis actualmente para uso comercial. Los
Métodos directos y moleculares ensayos moleculares, en general, son
Las pruebas confiables son esneciales más caros de realizar que las pruebas
para establecer el diagnóstico correcto e serológicas estándar. Así, los métodos
instituir el tratamiento apropiado – moleculares no pueden ser
especialmente en la latencia, cuando no recomendados para tamizaje rutinario y
hay signos o síntomas de la enfermedad. diagnóstico en este momento,
Además de una revisión cuidadosa de especialmente en áreas del mundo con
historia sexual y presentación física, se recursos limitados.
pueden usar varios métodos para ayudar
en el diagnóstico clínico. En la sífilis Las pruebas serológicas
primaria, si un paciente presenta un Las pruebas serológicas actualmente
chancro abierto, los métodos de representan el mejor método para el
visualización directa, como la tamizaje y diagnóstico de sífilis. En
microscopía de campo oscuro o particular, las pruebas serológicas
fluorescencia, puede usarse para pueden suministrar la única evidencia de
detectar espiroquetas móviles en un infección durante el período de latencia,
y los perfiles serológicos usando una comprometida por factores múltiples,
combinación de tipos de pruebas pueden incluyendo otros de la enfermedad que
ayudar a determinar la presencia de sífilis resultan en la producción de anticuerpos
no tratada versus un paciente con una anti-‐lipoides, generando resultados falsos
exposición pasada tratada. Ya que las positivos (Tabla 1).
pruebas serológicas para sífilis pueden Los resultados falsos negativos también
ser complejas y a menudo requieren los pueden ocurrir con pruebas no
resultados de al menos dos ensayos treponémicas por un fenómeno
serológicos diferentes, los médicos conocido como reacción prozone. Esto
necesitan entender las bases de estas ocurre cuando la concentración de
pruebas y la respuesta inmunológica anticuerpos no treponémicos es muy
subyacente a la infección por T. pallidum alta: el antígeno examinado se satura por
para hacer un diagnóstico certero y anticuerpos, previniendo la formación de
manejar la enfermedad de manera la matriz antígeno-‐anticuerpo requerida
adecuada. para la aglutinación. El efecto prozone
Se deben usar dos tipos de pruebas puede evitarse mediante la dilución
serológicas para diagnosticas y seriada de la muestra hasta que los
determinar el estadio de sífilis: pruebas títulos de anticuerpos sean lo
no treponémicas y treponémicas. Las suficientemente bajos para la producción
pruebas no treponémicas detectan los de una respuesta positiva. Esto debería
anticuerpos IgM e IgG dirigidos contra los hacerse si la sospecha clínica de sífilis es
antígenos lipoides (como la cardiolipina y alta y el espécimen alcanza un resultado
las lecitinas) liberados como serológico que sea débilmente reactivo o
consecuencia del daño celular de tanto el atípico o tiene una apariencia áspera,
huésped como la bacteria (Fig. 2). Los granosa. Las pruebas no treponémicas
anticuerpos a estos antígenos no se son valiosas para medir la eficacia del
detectan usualmente aproximadamente tratamiento farmacológico ya que son
hasta las 6 semanas después de la cuantitativas. Una caída de los títulos de
infección (Fig. 3). Los ejemplos de cuatro veces indica tratamiento
pruebas no treponémicas son la prueba antibiótico exitosos, y los títulos de
de reagina plasmática rápida (RPR) y el anticuerpos no treponémicos debería ser
método de laboratorio de investigación virtualmente indetectable siguiendo el
de enfermedad venérea (VDRL). Estas tratamiento antibiótico efectivo en la
pruebas pueden ser llevadas a cabo ya mayoría de los pacientes.
sea cualitativa o cuantitativamente y Ya que las pruebas no treponémicas no
están basadas primariamente en son específicas para sífilis, los sueros
floculación macroscópica o microscópica. reactivos requieren típicamente de una
Ya que las pruebas no treponémicas son prueba treponémica por confirmación.
llevadas a cabo manualmente, requieren Los ensayos treponémicos detectan la
mucho trabajo y un operador entrenado presencia de anticuerpos IgG e IgM
para dirigir la prueba e interpretar los contra proteínas específicas de T.
resultados. Mientras que una prueba pallidum (Fig. 2). En la respuesta inmune
reactiva puede indicar infección por nativa, los anticuerpos que se generan
sífilis, la especificidad se ve contra las proteínas de membrana de T.
pallidum (TpN15, TpN17, y TpN47) en antigénicamente indistinguibles. Aunque
más o menos 3 semanas siguientes a la el tratamiento es el mismo, debe tenerse
infección, como se muestra en Fig. 3. Los en cuenta en regiones con
ensayos treponémicos son cualitativos y treponematosis endémica conocida que
generalmente diseñados para detectar causan otras enfermedades no venéreas,
uno o más de los anticuerpos generados como el pian (causado por Treponema
por estos antígenos de membrana. Tanto pallidum subsp. pertenue), pinta
las pruebas basadas en el laboratorio (Treponema pallidum subsp. carateum),
como las comerciales han evolucionado y bejel (Treponema pallidum subsp.
con los años, y hay varios tipos de endemicum). Como se muestra en la
formatos en uso. Los ensayos manuales Tabla 1, las pruebas treponémicas
incluyen la prueba de absorción de también pueden generar falsos positivos
anticuerpos treponémicos fluorescentes en la presencia de una gran variedad de
(FTA-‐ABS), la cual detecta el organismo otras enfermedades y condiciones.
completo, y la prueba de aglutinación de Para establecer el diagnóstico sérico de
partículas de Treponema pallidum pacientes con sífilis, es importante
(TPPA). Las versiones manuales o entender los perfiles de anticuerpos
automatizadas incluyen los ensayos de dinámicos de tanto los ensayos no
mancha blanca/negra en línea, los treponémicos como treponémicos, como
inmunoensayos de microgramo, los se dilucida en la Fig. 3, y para usar las dos
inmunoensayos enzimáticos (EIA), y los pruebas en conjunto. El anticuerpo no
inmunoensayos de quimioluminiscencia treponémico se disminuye típicamente
(CIA). Los ensayos pueden usar antígenos en pacientes tratados exitosamente en la
purificados naturalmente o medida que la liberación antigénica de
recombinantes como el ligando de las células dañadas se resuelve. Las
captura. En muchos países, la prueba pruebas no treponémicas cuantitativas
rápida del punto de cuidado para que usan títulos de diluciones pueden
anticuerpos treponémicos se encuentra ayudar a identificar la infección inicial;
disponible. Este formato es una reducción en los títulos de
particularmente útil en áreas con pocos anticuerpos no treponémicos con
recursos que carecen de acceso rutinario respecto a los de base usualmente indica
a metodologías de laboratorio. Algunos la terapia exitosa. Las pruebas no
de estas pruebas están siendo revisadas treponémicas cuantitativas pueden
para la pre-‐calificación de la OMS. Sin usarse también para determinar si un
embargo, ninguno de estas pruebas ha paciente que parece haber tenido un
sido aprobada por la FDA hasta el tratamiento fallido se ha reinfectado o es
momento. “serorápido”. Los pacientes serorápidos
A pesar de la sensibilidad y la fallan en resolver completamente sus
especificidad generalmente altas de títulos serológicos y exhiben
ensayos treponémicos, hay limitaciones perpetuamente bajos títulos no
inherentes a la biología subyacente a su treponémicos. De manera opuesta, los
diseño. Los ensayos treponémicos anticuerpos treponémicos son
detectarán otras subespecies de detectados generalmente en tanto casos
espiroquetas relacionadas ya que son infectados como resueltos.
Aproximadamente el 85% de los laboratorios han revertido el orden en el
pacientes continúan con anticuerpos cual se realizan las pruebas treponémicas
treponémicos positivos de por vida y no treponémicas, llevando al desarrollo
incluso cuando la terapia ha sido exitosa. del algoritmo de tamizaje de sífilis con
La evaluación de pacientes con secuencia reversa (RSSS).
resultados treponémicos reactivos pero Además de la mejora del flujo de trabajo
no treponémicos negativos (serologías potencial de RSSS, en los últimos años,
discordantes) debería considerarse mucha evidencia ha sugerido que el
cuidadosamente para tanto infecciones abordaje de pruebas tradicional podría
actuales como tratadas previamente. estar dejando pasar algunos casos sin
tratamiento, especialmente si el paciente
Algoritmos de tamizaje para sífilis con está en un estadio latente de la
secuencia tradicional versus reversa enfermedad donde la reactividad sérica a
Por muchos años, el algoritmo tradicional las pruebas no treponémicas disminuye.
para identificar sífilis empleó una prueba El uso del abordaje de tamizaje
treponémica para la evaluación primaria tradicional podría estar dejando pasar
seguida de una prueba treponémica tales casos, porque una prueba no
confirmatoria en muestras inicialmente treponémica no reactiva inicial no
reactivas (Fig. 4). Ya que ambos formatos reflejaría una prueba treponémica. A lo
de pruebas eran originalmente largo de estudios diferentes y
manuales, este abordaje tuvo sentido poblaciones demográficas (incluyendo
desde las prespectivas de flujo de trabajo pacientes con VIH), se encontraron que
y costos. Sin embargo, la disponibilidad más del 40% de casos latentes tardíos sin
comercial de una cantidad y rango cada tratar eran no reactivos usando pruebas
vez mayores de pruebas treponémicas, no treponémicas. Esto podría crear un
incluyendo tanto los formatos de EIA y enigma diagnóstico y especialmente
los CIA completamente automatizados, podría impactar la decisión de
ha sugerido un abordaje alternativo para tratamiento.
el tamizaje de sífilis. A diferencia de las
pruebas no treponémicas, las cuales son Otras ventajas que ofrece el RSSS han
actualmente manuales, con algunas ayudado a dirigir la recomendación de
pocas excepciones, las pruebas ser adoptado en otros países como Reino
automatizadas requieren una menor Unido. Las pruebas treponémicas
interacción del operador, son más fáciles detectan la infección primaria en una
y más rápidas de realizar, y se optimizan etapa apenas primaria como no lo hace
por un alto volumen y recambio rápido. la prueba no treponémica. También, los
Naturalmente, las ventajas del flujo de datos publicados soportan el valor de
trabajo ofrecidas por pruebas usar un abordaje con base en RSSS para
treponémicas automatizadas sugirieron detectar la sífilis tanto en poblaciones
que al revertir el orden de los tipos de con bajo y alto riesgo como baja y alta
pruebas podría hacer de las pruebas para prevalencia.
sífilis menos laboriosas mientras En EEUU, un número cada vez mayor de
mantienen la exactitud diagnóstica. Así, laboratorios han cambiado o están
no es sorprendente que muchos considerando la adopción de un
algoritmo RSSS. Cambiar los paradigmas son reactivas mediante otros ensayos
en el orden en el cual las pruebas treponémicos (representando
treponémicas y no treponémicas son infecciones posibles-‐sin confirmarlas-‐).
llevadas a cabo, es importante para el De hecho, la mayoría de las discrepancias
manejo de los pacientes, especialmente con la prueba TPPA se encontraron en
en pacientes con resultados pacientes que estaban más allá del
discordantes, donde la necesidad actual estadio primario y que tenían co-‐
de tratar puede no estar muy clara. Los infección con VIH (una población
profesionales de laboratorio necesitan generalmente en riesgo más alto de
estar completamente atentos de las sífilis). Las muestras de esta población
discrepancias potenciales en la serología tienen el potencial de producir
para apoyar mejor las dudas del médico. resultados falsos positivos y falsos
De manera importante, los resultados de negativos usando pruebas tanto
tamizaje falsos negativos pueden treponémicas como no treponémicas. En
aumentar con frecuencia significativa la medida que las preocupaciones sobre
cuando se usan pruebas treponémicas el udo del algoritmo de TPPA ha llevado a
como punto de inicio diagnóstico. los laboratorios a considerar el uso de
Aunque los CDC actualmente continúan pruebas treponémicas alternativas en
recomendando un abordaje de tamizaje muestras discordantes que son negativas
tradicional, para los laboratorios o en TPPA, el relativamente buen
instituciones que deseen adoptar RSSS, desempeño del método es generalmente
los CDC han creado una guía clara y un bien aceptado, y tanto los CDC como
algoritmo recomendado (Fig. 5) para otras autoridades fuera de EEUU lo
resolver dichas discrepancias. En el recomiendan como una ayuda para
algoritmo recomendado por los CDC, las resolver un tamizaje potencial de
pruebas iniciales son hechas con ensayos resultados falsos positivos. Los estudios
treponémicos (EIA o CIA), seguidos por en curso de los CDC que involucran las
una prueba treponémica cuantitativa pruebas treponémicas disponibles
para confirmar (RPR cuantitativo u otra comercialmente pueden clarificar mejor
prueba no treponémica). Las muestras las cosas en cuanto sean publicados.
discordantes se resuelven con base en
una prueba de TPPA. Los CDC Consideraciones analíticas y clínicas con
específicamente recomiendan la prueba RSSS
de TPPA por encima de la prueba Un estudio de 2008 publicado por los
FTA-‐ ABS, dadas las preocupaciones sobre CDC encontró que al usar un abordaje de
la especificidad. Todos los resultados tamizaje reverso (una prueba
confirmados deben reportarse tanto al treponémica seguida por una
médico como a la agencia de salud confirmación con un método no
pública apropiada. treponémico) identificó un 3% adicional
Sin embargo, algunos estudios han de pacientes que habían sido
sugerido que mientras éstas tienen descartados con el abordaje tradicional.
sensibilidad y especificidad relativamente Sin embargo, el reporte notificó que una
altas, las pruebas TPPA pueden generar tasa relativamente alta de resultados
diferentes resultados en muestras que treponémicos inicialmente reactivos
(17.2%) eran no reactivos de acuerdo a la usando especímenes de poblaciones de
segunda prueba treponémica (sugiriendo pacientes bien definidas donde se
el potencial para tamizar resultados conocían las historias clínicas y los
falsos positivos). Este hallazgo fue tanto factores de riesgo para sífilis. Los
reforzado como puesto a prueba por un resultados preliminares pero incompletos
estudio de 2011 publicado por los CDC de este nuevo estudio que sugieren un
que soportaron la habilidad del algoritmo buen desempeño de as pruebas
RSSS para identificar muestras que treponémicas evaluaron fueron
habían sido pasadas por alto con el publicados recientemente por
tamizaje tradicional pero también investigadores de los CDC. A pesar de
encontró una tasa presuntiva alta de poca variabilidad, en general hubo un
resultados treponémicos falsos positivos. acuerdo adecuado para la reactividad
Así como en el estudio de 2008, 56.7% de sérica de sífilis entre siete pruebas
los especímenes fueron inicialmente treponémicas (tres inmunoensayos
positivos en el test completamente automatizados (AIs) y
treponémico/negativos en RPR, y 31.6% cuatro ensayos no automatizados,
de estos fuero no reactivos usando una incluyendo los métodos TPPA y FTA-‐ABS).
prueba treponémica alternativa (TPPA o Por otro lado, una relación de señal de
FTA-‐Abs, dependiendo del laboratorio). A corte mínima (la cual fue diferente para
pesar de la segunda prueba treponémica cada AI) podía asociarse con un resultado
usada, todos los laboratorios reportaron de prueba TPPA positivo, sugiriendo que
una tasa relativamente alta de resultados una segunda prueba treponémica podía
falsos positivos en poblaciones con baja y no ser necesaria para confirmar los
alta prevalencia examinadas. De manera sueros reactivos en AI, no reactivos en
importante, de los 140.176 especímenes RPR. Los datos adcicionales de este
examinados (bajo y alto riesgo), la estudio esperan ser publicados y
reactividad treponémica total fue de dilucidar más adelante el desempeño de
3.4%, significando que la vasta mayoría la prueba, así como expandir nuestro
de muestras fueron descartadas conocimiento de cómo las pruebas
presumiblemente siguiendo el paso de treponémicas pueden ser usadas en los
prueba inicial. En EEUU, la probabilidad algoritmos de pruebas en sífilis.
que una prueba treponémica no reactiva
represente un verdadero negativo se RSSS en EE.UU
considera mayor al 98, ya que la En muchos países, el tamizaje
prevalencia total de sífilis es baja. treponémico usando algoritmo reverso
El estudio de 2011 notó algunas se ha vuelto cada vez más común,
discrepancias entre los métodos de aunque el manejo de algoritmos
pruebas treponémicas iniciales y individuales y de discordancia de
confirmatorias entre cinco laboratorios especímenes varía. Tanto las
participantes. Para arbitrar los consideraciones clínicas como de
resultados, los CDC anunciaron planes laboratorio contribuyen al valor del
para estudios adicionales para comparar tamizaje reverso para sífilis. En EE.UU, la
múltiples pruebas EIA, CIA, TPPA y tendencia hacia la consolidación cada vez
FTA-‐ ABS en un formato cabeza a mayor ha significado que el volumen de
cabeza,
la muestra ha tendido con frecuencia a pruebas treponémicas para
aumentar en laboratorios que ofrecen confirmación) en una práctica
pruebas para sífilis. La ausencia actual de ampliamente conocida para los médicos,
una opción comercial y automatizada es importante que los laboratorios estén
para pruebas no treponémicas ha preparados para explicar la
despertado interés en la disponibilidad interpretación de los exámenes si
creciente de pruebas treponémicas deciden trasladarse a un algoritmo RSSS.
capaces de suplir las demandas del Dado que las pruebas treponémicas no
rendimiento de procesamiento cada vez pueden distinguir entre infecciones
mayor. Además de que las pruebas no tratadas y no tratadas, los pacientes con
treponémicas requieren mayor trabajo, resultados discordantes deberían
muchos médicos, laboratoristas, y las considerarse cuidadosamente para
agencias de salud pública han mostrado terapia, especialmente si el resultado de
estar preocupados sobre la carencia de la prueba treponémica inicial se confirma
tecnólogos de laboratorio con una prueba treponémica alternativa.
experimentados que puedan llevar a Actualmente, los CDC recomiendan el
cabo, interpretar y reportar los uso de la prueba TPPA en la resolución
resultados de la prueba. Mientras que las de muestras que no pueden mostrar
pruebas no treponémicas son reactividad con una prueba no
importantes clínicamente para establecer treponémica siguiendo un resultado
el estadio de la enfermedad y la treponémico reactivo. Los médicos
respuesta a la terapia, como con deberían informarse y educarse en los
cualquier otra prueba, pueden asociarse beneficios y retos de interpretación de
con resultados falsos positivos como un algoritmo reverso de pruebas.
falsos negativos, debido a la sensibilidad
del tiempo y temperatura, los resultados
falsos positivos biológicos de otras
enfermedad y condiciones fisiológicas, y
la naturaleza subjetiva de la
interpretación. Sin embargo, el potencial
para resultados falsos negativos en sífilis
primaria temprana o en latente tardía
puede ser mayor cuando se usan pruebas
no treponémicas para el tamizaje inicial.

Conclusión
Los inmunoensayos para sífilis siguen
siendo pruebas importantes y muy
solicitadas, para poblaciones de bajo
riesgo, como mujeres embarazadas,
como para poblaciones de alto riesgo o
con sospecha clínica de la infección. Ya
que las pruebas tradicionales para sífilis
(tamizaje no treponémico seguido por
Figura 2. Anticuerpos detectados en pruebas treponémicas y no treponémicas.

-‐Anticuerpos antitreponémicos.
-‐Anticuerpos antilipoides (no específicos para treponema.
-‐Antígenos lipoides (no específicos para treponema).
-‐Antígenos específicos para treponema.

Figura 3. Estadios de la sífilis y serología .

En X tiempo después de la infección.


En Y porcentaje de pacientes que resultan positivos.

Tabla 1. Enfermedades y condiciones que pueden causar resultados falsos positivos


usando pruebas no treponémicas y treponémicas.

Tipo de prueba Enfermedad o condición


No treponémica Inflamación
Enfermedades autoinmunes (especialmente
lupus eritematoso sistémico)
Infecciones virales agudas
Hepatitis C
Embarazo
Inmunización reciente
Enfermedades del tejido conectivo
Infección por VIH
Uso de drogas parentrales
Malignidad
Edad avanzada
Treponémica Tiroiditis
Lupus, esclerodermia
Mononucleosis infecciosa, herpes genital
Cirrosis
Embarazo
Inmunización reciente
Hiperglobulinemia
Infecciones bacterianas
Brucelosis
Leptospirosis
Enfermedad de Lyme
Malaria
Enfermedad de Hansen
Uso de drogas parenterales
Pian, pinta, bejel
Edad avanzada
RPR u otra prueba no
treponémica

Sífilis poco probable, o


TPPA u otra prueba treponémica demasiado pronto para
detectar.
Si los signos clínicos apuntan a
incubación o sífilis primaria
sospechada, tratar con Penicilina
G benzatinica.

Sífilis (pasada o presente) Sífilis poco probable


Evalúe clínicamente: Si está en riesgo, repetir RPR en
¿infección pasada y tratamiento? varias semanas.

¿Riesgo actual de infección?


Administrar terapia de acuerdo a las guías de tratamiento
de ETS de los CDCs, 2010 si no hay tratamiento previo.

Figura 4. Algoritmo tradicional.


Bacillus Anthracis (Carbunco o Ántrax)
Los seres Humanos suelen Adquirir el ántrax de
animales infectados o como el resultado de la
exposición ocupacional o nutricional a los productos
animales contaminados. Descrita en 1872 por Ferdinand
Cohn. Robert Koch, estudió en 1876 el ántrax y
demostró, por primera vez, que una bacteria es
causante de una enfermedad, (El carbunco fue la
primera enfermedad atribuida de manera definitiva a
una bacteria). Pasteur, Roux y Chamberland produjeron
la primera vacuna contra el ántrax (carbunco).

Características de la bacteria El carbunco fue durante mucho tiempo una


enfermedad casi profesional ligada al
 Bacilo Gram positivo (+) contacto con ganado ovino (carneros),
 (1-1,5x3-8μm)
 Forma esporas en presencia de O2
 Sin hemolisis en Agar sangre Reino: Bacteria
 Aspecto en “Cabeza de Medusa” o “Cola de Cometa” (colonias) División: Firmicutes
 Colonias coloración blanquecina o grisácea
 1 cromosoma Clase: Bacilli
 2 plásmidos (PXO1, PXO2) Orden: Bacillales
 Capsula de Acido poli-D-γ-glutámico (PGA), (única bacteria con
esta forma de capsula) Familia:
 B. anthracis forma esporas después de la muerte del huésped
Bacillaceae Género:
infectado, (cuando hay un ambiente extremo o inadecuado para
el bacilo como la presencia de O2 atmosférico) Bacillus
 En los tejidos viables la bacteria no esporula hasta que no se expone a
niveles atmosféricos de O2.
 En el cultivo los bacilos forman largas cadenas con esporas, en los tejidos infectados las
bacterias aparecen de manera aislada o formando cadenas cortas de dos a tres
bacilos.

Las esporas pueden ser viales durante años, a pesar de esto en la mayor parte de los
ambientes sobreviven solamente durante varios meses y raramente más de 4 años.
Debido a que el microorganismo debe competir con otras bacterias que residen en la
tierra.

Factores de virulencia

 Plásmido PXO1 “182Kb” (plásmido extracromosómico), codifica


1. Ag protector (PA, 83KDa)
2. Factor letal (LF, 89KDa)
3. Factor de edema (EF, 90KDA)

Resumen “Bacillus Anthracis (Carbunco)”. ENFERMEDADES INFECCIOSAS PRINCIPIOS Y PRÁCTICA. Mandell, Douglas y Bennett. Séptima
edición, 2012 Elsevier España, S.L. Realizado por Gustavo Delgado López, Universidad de Caldas. 2016.
 Plásmido PXO2 “96Kb” codifica
 3 genes (capA, capB, capC) intervienen en la síntesis de la capsula. (Acido poli-D-
γ- glutámico) “PGA”. (confiere resistencia a la fagocitosis).
 Sideroforo y Fosfolipasa C
 Transportador casete de unión al ATP manganeso
 La sintetasa de óxido nítrico

El Ag protector (PA), el factor de edema (EF) y el factor letal (LF) son individualmente inactivos (no
toxicas) pero se emparejan para formar los dos principales factores de virulencia de B. anthracis;
Toxina letal “LT” (compuesto de LF + PA) y Toxina del edema “ET” (compuesta de EF + PA). La
combinación de los tres componentes era el elemento más letal y daba lugar a muchas de las
características del carbunco real.
Factor letal Toxina letal
Patogenia (LF) (LT)
Ag
protector
 Ag Protector (PA) se une a: (PA)
Factor de Toxina del
1. Receptor marcador endotelial tumoral (TEM8) edema (EF) edema (ET)
o receptor de la toxina del carbunco (ATR)

2. Proteína de morfogenia capilar 2 (CMG2)

 Se fragmenta por la Furina en (PA63) y (PA20)

 El (PA63) forma un heptamero al cual se unen 3 moléculas de EF, LF o ambas.

 El PA también puede ser fragmentado por una proteasa sérica con formación de toxina en la
circulación. (pero no se conoce con claridad este mecanismo)

El Ag protector se une a estos receptores (TEM8) y (CMG2) localizados en la superficie celular, los cuales se encuentran en
muchas células y tejidos como (Cerebro, corazón, pulmón, intestino, páncreas, musculo esquelético y macrófagos). Al unirse a
estos receptores se procesa proteolicamente por la Furina o (proteasa de tipo furina) en Fragmento C-terminal (PA63) y n-
terminal (PA20). el (PA63) a su vez forma un heptamero al cual se une hasta tres moléculas de EF, LF o ambas que se le
denomina (pre-poro)

Factor letal (LF)

 Unido con el PA genera la toxina letal (LT)

 Es una metaloproteasa dependiente de


Zing

 fragmenta (escisión) de la proteínas


cinasa avivadas por mitogeno (MAPKK)

 Provocar la muerte celular mediante un


mecanismo que aún no se conoce
adecuadamente.

 Provoca la inducción de toxinas pro inflamatorias.


Una vez dentro de la célula la LF ejerce su actividad toxica por escisión del N-terminal de la MAPKK (inactivandola),
causa la lisis celular y la inducción de citoquinas proinflamatorias conduciendo a un colapso vascular, Shock y
muerte. (la toxina letal estimula la liberación de factor de necrosis tumoral a (TNF-a) e interleucina 1b (IL-1b), así
como otras citocinas proinflamatorias, por parte de los macrófagos) esta toxina interviene en la lisis del macrófago.

Factor de Edema (EF)

 Unido con el PA genera la Toxina del edema (ET)

 Es una Adenilato ciclasa o adenilciclasa dependiente de calmodulina

 Cataliza la conversión de ATP a AMPc

 Provocando una desregulación de un amplio espectro de respuestas de citoquinas el huésped

 Origina Edema

Una vez dentro de la célula la EF ejerce su actividad toxica actuando como catalizadora de la conversión de ATP en AMPC ya
que es una adenilciclasa, lo cual genera el edema característico del carbunco. Los niveles altos de AMPc provocan la
secreción de fluido intestinal mediante la activación del (regulador de la fibrosis quística de la conductancia
transmembrana) (CFTR), lo que sugiere que la afluencia de flujo intestinal inducida por ET (EF) es probable que siga el
mismo camino. (La EF es capaz de convertir 1000-2000 moléculas de ATP a AMPC por segundo)

Epidemiologia

 2.000-20.000 casos humanos cada año según (OMS)


 Problema grave en aquellos países que no llevan a cabo campañas de vacunación animal.
 Afecta de forma secundaria al hombre
 Diversidad mayor de cepas (sur de áfrica)
 Más frecuente en animales herbívoros
 Zimbabue (mayor brote de carbunco en humanos) 1979 y
1985

El carbunco sigue siendo una enfermedad enzooica en


Zimbabue. Tanto en animales salvajes como en el ganado
de granjas. (en este país hay más casos humanos que en
casi todos los países juntos), Las moscas, picaduras de
moscas pueden trasmitir esporas o formas vegetativas
desde un cadáver a un huésped vivo.

Manifestaciones clínicas

Las tres formas primarias de carbunco dependen de la vía de


exposición: cutánea, gastrointestinal y por inhalación. La bacteriemia que se puede producir en
cualquiera de las tres formas primarias pueden provocar la diseminación del carbunco a cualquier
órgano o sistema como es el caso del SNC con la consiguiente meningoencefalitis hemorrágica.

Carbunco Cutáneo

Representa el 95% de los casos por carbunco natural, su periodo de incubación es de (1-7 días)
puede deberse a la inoculación traumática de las esporas en la piel. Posteriormente apareciendo
una pequeña pápula pruriginosa en la zona de inoculación, que puede ser confundida por la
picadura de un insecto o araña. A los 2 días suele aparecer vesículas alrededor de la pápula que
contienen un líquido seroso y sanguinolento, que (en la tinción de Gram se observa numerosos
bacilos con escasos leucocitos y al cultivarse este líquido da lugar con facilidad al crecimiento del
bacilo). Estas vesículas son indoloras y se rompen con facilidad y dan origen a una escara marrón
oscura, que pasa después a ser negra en la base de la ulcera superficial, se puede observar una
induración y un intenso edema que no deja huella a la presión siendo estos datos que apunan al
diagnóstico de carbunco.

 Si no se trata la mortalidad es del 10-20%, cuando se trata antes de que aparezca la


bacteriemia (diseminación) no suele ser mortal.

La coloración de la ulcera “Negra” da origen a la denominación de carbunco que viene de la


palabra griega anthrakis (carbón).

 Casos no complicados “no diseminación secundaria”: curación lenta de la lesión (1-3


semanas), la escara se cae sin dejar cicatriz.
 Lesiones múltiples “solo en algunos casos”: posiblemente por diversos puntos de
inoculación.
 Lesiones satélites: alrededor de una lesión inicial ailada
 Enfermedad cutánea grave (edema maligno): edema intenso afecta a toda una
extremidad o al tronco, desde el troco hasta la ingle, se genera dolor y Puede asociarse a
la diseminación secundaria a otros órganos y a la toxemia.

Ayuda al diagnostico

 Lesiones indoloras (en las fases iniciales)


 Edema desproporcional al tamaño de la lesión
 Bacilos Gram + y bajos leucocitos del líquido vesicular o de la ulcera.

Diagnóstico diferencial

 Mordedura de araña reclusa marrón: por el edema y la escara parecida, pero en esta se
genera mucho dolor en el carbunco no.
 Fiebre por mordedura de rata
 Blastomicosis
 Infección Mycobacterium marinum

Diagnostico

 Tinción de Gram y cultivo de las muestras de la lesión (antes del antibiótico).


 PCR y tinción con técnica de plata (pacientes que están tomando antibiótico)
 Hemocultivo (útiles en sepsis y bacteriemia)
 ELISA (serología en las muestras de suero, útil en fase
aguda detecta Ac Anti-Pa), estos Ac aparecen 1
semana después del inicio de los síntomas.

Carbunco por inhalación o pulmonar

Carbunco por inhalación de origen natural es muy infrecuente en


la actualidad. Anteriormente a los antibióticos era
extremadamente mortal. Siendo su diagnóstico temprano y el
inicio rápido de antibióticos (control de la situación clínica)
elementos claves para la supervivencia. Este tipo de carbunco era
muy frecuente en el siglo XIX en trabajadores de fábricas que manejaban lana o pieles, que se
contaminaban por esporas, por lo cual se le da el nombre de “enfermedad del clasificador de
lana”. Se ha demostrado que la respuesta inmune innata puede destruir un determinado número
de esporas aun si la persona no se ha vacunado. Pero tras su introducción a generado una
disminución al caso de casi desaparecer el carbunco por inhalación (natural) o no terrorista.

El carbunco por inhalación se da por la inhalación de esporas menores a 5μm ya que las mayores
quedan atrapadas en las vías respiratorias superiores y se expulsan por el mecanismo elevador
mucociliar. Las menores llegan hasta los alveolos o los bronquiolos terminales son fagocitadas
rápidamente por los macrófagos alveolares y llevados hasta los ganglios linfáticos, (de drenaje y
luego a los mediastínicos). Teniendo un periodo de incubación de 1-6 días desde la exposición de
las esporas. Pero se ha demostrado un PIC: de 60 días tras exposiciones muy bajas de las esporas.

Los síntomas iniciales empiezan con una Fase prodrómica inicial “Enfermedad catarral” con
(febrícula, malestar fatiga y mialgia) con cefalea y fatigas muy intensas. También se puede dar tos
seca molestias precordiales leves. La enfermeda puede evolucionar dando Enfermedad de
carácter bifásico (siente cierta mejoría al cabo de 2-3 días) o evolución hacia la fase intermedia
progresiva, asociado a fiebre alta y deterioro de la función pulmonar. (los Hemocultivos son
positivos (+) en esta fase) y en la radiografía encontramos derrame pleural. Así se administren o no
antibióticos se puede generar la fase fulmínate tardía anteriormente “fase aguda fulmínate”,
muestran combinaciones de insuficiencia respiratorio con sepsis y meningitis, origina la muerte en
las primerias 24 horas.
Los signos y síntomas del
carbunco por inhalación
no son demasiados
específicos y el
diagnóstico diferencial
entre la fase inicial del
carbunco y la gripe
puede ser muy difícil,
pero en la gripe se da
manifestaciones en el
sistema respiratorio
superior en el carbunco
generalmente no
aparece.

Diagnostico

 Radiografía de tórax y Tomografía computarizada (TA): se observa ensanchamiento


mediastínico y derrames pleurales. Y edema pulmonar. (si se drena el derrame pleural
aumenta la supervivencia)
 Hemocultivo positivo (+) (antes del antibiótico)
 Esputo (escaso) y el líquido del derrame pleural se debe analizar con PCR y tinción de Gram
 Inmunohistoquímica
 Frotis del estrato leucocitario (su + indica el alcance de la fase fulminante tardía del carbunco)

Carbunco Gastrointestinal

Es muy frecuente en los herbívoros que pastan, pero es muy infrecuente en el ser humano cerca
del 1% de todas las formas de carbunco. Es más probable en países en vía de desarrollo y en zonas
rurales, sin antibiótico la tasa de mortalidad es del 40%, esta forma de carbunco se asocia más a
bacteriemia. La sepsis y la diseminación del bacilo a otros órganos. (el diagnóstico y el tratamiento
tempranos so claves para la supervivencia del paciente).

La mayoría de los casos humanos se deben a el consumo de carne cocinada de manera insuficiente
o de carne seca no cocinada de un animal infectado por carbunco.

Los síntomas aparecen 1-5 días después de la exposición ya sea orofaríngea o intestinal. La
orofaríngea cursa con edema, faringitis intensa, fiebre y linfadenitis. En la boca o la faringe pueden
observarse una ulcera. (Se puede producir seudomembranas sobre la ulcera teniendo el
diagnóstico diferencial la difteria). Se observa también edema cervical y facial masivo.

La enfermedad intestinal se da por la infección de la pared gástrica o el intestino, se genera


nauseas vómito y fiebre sucedido por un dolor abdominal intenso. En muchos casos aparece
ascitis y diarrea con sangre y puede llevar a diseminación y meningitis secundaria.

Diagnostico

 Cultivo y PCR de las muestras de sangre heces y liquido acitico.


Meningitis por carbunco

Es una secuela infrecuente de los casos del carbunco cutáneo, pero representa una complicación
frecuente del carbunco por inhalación o gastrointestinal. Se observa en el 50% de los casos de
carbunco por inhalación, se ha demostrado que las toxinas letal y de edema inhiben las
respuestas inmunitarias innata de la barrera hematoencefalica, lo que facilita la penetración del
bacilo al SNC. La hemorragia es el elemento más característico de la meningitis por carbunco. Sus
manifestaciones suelen ser inicio súbito de cefalea intensa, malestar fiebre, escalofríos, náuseas y
vomito. La rigidez de nuca aparece a medida que el paciente se deteriora clínicamente también
aparecen convulsiones, delirio y coma. Con antibiótico la supervivencia es del 5% sin él es mortal.

Diagnostico

 Muestras de sangre y LCR se les realiza:


 Tinción de Gram
 Cultivo
 PCR

Vacunación

 Vacuna veterinaria (bacilos vivos y atenuados) ha sido utilizada hace más de 100 años, ha
ayudado a la disminución de los casos de animales y humanos.

 Vacuna de carbunco adsorbida (AVA) filtrado carente de células, que contiene PA obtenidos
a partir de cepas B. anthracis no encapsuladas. (1950)

1. La AVA ha sido utilizada para la profilaxis de exposición por parte de (veterinarios,


trabajadores de laboratorio, industria textil) población de riesgo.

 Vacuna atenuada viva constituida por esporas (unión soviética 1953)

La inmunidad humoral desempeña un papel clave en la respuesta frente al carbunco (los Ac


frente al PA son los más importantes y el PA es el inmunogenos protector y el fundamento de la
protección proporcionada por las vacunas humanas existentes en la actualidad), la AVA (anthrax
vaccine adsorbed) fue desarrollada en 1950 y en 1970 autorizada. Se ha recomendado utilizar la
vacuna en conjunto con los antibióticos.
Carbunco como Agente Bioterrorista (ántrax maligno)
Vacunación autorizada solo para el uso
previo a la exposición, CDC ha sugerido
mantener los antibióticos entre 7-14 días
tras la tercera dosis de la vacuna
Genero Brucella

 Es una zoonosis

 Más en países con deficiencia de programas de salud


publica
 Brucella melitensis principal agente etiológico de la
brucelosis (fiebre de malta).
 Brucella abortus causa aborto contagioso en el ganado
vacuno.

 Brucella suis de los cerdos y causa aborto en ellos. (Las células de la placenta son ricas
en receptores de manosa y en un factor de crecimiento conocido como eritritol, presente
en tejidos placentarios animales), lo que explica la avidez de Brucella por los mismos.
 Brucella canis de perros; infrecuente infección en humanos.

Característica de la bacteria (el patógeno)

 Cocobacilo pequeño gramnegativo (-)


 No encapsulado
 No esporulan
 Crecen en condiciones aerobias
 Catalasa positivos: resistencia a radicales
 Grado notable (90%) de homología entre cepas
 Brucella tiene 2 cromosomas circulares
 El antígeno principal de la pared celular es el LPS-S que tiene un antígeno A, un antígeno
M y una cadena lateral O.

Resumen “Genero Brucella (Brucella abortus, Brucella melitensis, Brucella suis, Brucella canis) Brucelosis,”. ENFERMEDADES
INFECCIOSAS PRINCIPIOS Y PRÁCTICA. Mandell, Douglas y Bennett. Séptima edición, 2012 Elsevier España, S.L. Realizado por Andrés
Felipe López Torres, Universidad de Caldas. 2016.
Epidemiologia

 Es más común en Asia central, américa del sur y América central principalmente en la
frontera de México y EEUU.
 B. melitensis causa brucelosis en humanos donde generalmente se da por el consumo de
productos lácteos no pasteurizados.
 B. suis causa infección más por contacto directo e
inhalación de la bacteria, principalmente en los mataderos.
Vías de transmisión

 Contacto directo con animales, en lesiones de la piel y la


conjuntiva.
 Inhalación (se puede adquirir en el laboratorio)
 Productos lácteos no pasteurizados.

 Puede haber trasmisión por trasfusiones de sangre o por trasplante de medula ósea.
 El 10-30% de pacientes tiene brucelosis crónica con recaídas.
 La erradicación de la brucelosis bovina redujo la incidencia de infección humana.

Patogenia

Las especies naturales y las cepas atenuadas utilizadas en las vacunas, puede inducir la
enfermedad grave en el ser humano.
El estado nutricional, inmunológico, el tamaño del inoculo, y la vía de transmisión son elementos
determinantes de la enfermedad.
Son patógenos intracelulares facultativos que sobreviven y multiplican en el interior de células
fagociticas, esto lo logran gracias a la (evasión de la destrucción intracelular por diferentes
mecanismos), que se podrían resumir en:
 Inhibición de la unión del lisosoma con el fagosoma
 Inhibe desgranulacion de neutrófilos
 Inhibe estallido oxidativo

Entonces el proceso por el cual la bacteria causa daño en el humano es invadiendo células como
macrófagos y células dendríticas.
Para invadir el macrófago la bacteria se adhiere por medio de la proteína Hsp60 de la bacteria que
se une a una molécula prion llamada PrPr del macrófago; también se puede unir a receptores
promotores de fagocitosis.
De esta manera la bacteria entre por una vía convencional de la fagocitosis al interior de las
células, donde el 80-90% de las bacterias mueren en las primeras horas y solo el 10% de ellas
sobrevive y se replican.
Después de entrar a la célula se forman las vacuolas contenedoras de Brucella (BCV), estas evitan
la fusión con lisosomas por medio de la alteración del transporte intracelular de la bacteria que se
logra gracias al sistema de secreción tipo IV.
El sistema de secreción tipo IV es codificado por el operon virB, ese gen es activado en situaciones
de estrés como privatización de nutrientes o acidificación del Ph. La función de este sistema de
secreción es obtener nutrientes y afectar el transporte intracelular como ya se había
mencionado.
Después de que las bacterias se encuentran dentro de las vacuolas se replican allí gracias a la
resistencia a la acidificación del fagosoma y a la inducción de la desacidificación de las BCVs.
Dentro de las células la bacteria inhibe la apoptosis, inhibe la expresión de CMH-II y causa
interferencia de las señales intracelulares.
Extracelularmente causa principalmente una desviación de la respuesta Th1 a una respuesta Th2
y esto lo logra básicamente al causar una insensibilidad o una no respuesta frente a los antígenos
de Brucella.

Factores de virulencia

 Lipopolisacarido-s actúa como un potente inmunomodulador, reduce los niveles de IL-6,


FNT-α, además este inhibe la fagocitosis, inhibe la acción bactericida y evita la apoptosis,
protege frente el ataque del complemento e induce Il-10 inhibiendo la respuesta Th1.
 Porina Omp25 es un regulador negativo de la producción de TNF-α
 Omp19 modula la expresión de CMH-II y de esta manera modula presentación
del antígeno por monocitos al regular el INF-γ.
 Proteína TcpB impide la activación de la respuesta inmune innata mediada por receptores
tipo toll 2 y 4 al interferir con el adaptador MyD88 de los receptores tipo toll causando
que no se dé su activación adecuada.
 En la infección de Brucella esta causa activación de la vía AMPc/PKA generando
inhibición del efecto inflamatorio y la inhibición de la apoptosis.
 Brucella causa una inactivación de la señal intracelular generada por INF-γ por medio de
la reducción de la asociación de STAT1 y CBP/P300
 El Sistema de Secreción tipo IV cuya función ya se ha mencionado.

 La infección crónica se da básicamente por la reducción de la expresión de CMH-II en


macrófagos, y por la inhibición de la maduración de células dendríticas.
 El operon virB no afecta la respuesta Th1 y tampoco la maduración de células dendríticas.
 Brucella invade las células dendríticas en donde impide la maduración y la presentación
antigénica por la proteína Omp25, esto genera que no se secrete FNT-α.

Las células dendríticas infectadas inducen una pobre proliferación de Linfocitos T, esto lleva a
una poca producción de IL-12 y esto lleva a una respuesta Th1 no adecuada.

Desviación de la respuesta inmune

Se da por varios factores entre los que encontramos:

 Predominancia de linfocitos T CD4+ en sangre.


 Baja expresión de CD69 en LT.
 Bajo porcentaje de linfocitos T CD4+ expresando CD25 y CD28
 Bajos niveles de Linfocitos T INF-γ
 Secreción de Factor de Crecimiento Tumoral β-1 (TGFβ1)
 Secreción de citoquinas que favorecen la respuesta Th2

Entonces en resumen Brucella causa anergia y una respuesta Th1 deficiente y de esta manera
logra las infecciones crónicas y las recidivas constantes; esto lo logra por 10 mecanismos que ya
se han explicado.

1. No fusión de BCV con el lisosoma


2. No expresión de CMH-II
3. No activación de la respuesta por receptores tipo Toll al afectar el adaptador MyD88
4. No secreción de IL-12 y FNT-α
5. No secreción de Il-12 y de INF-γ por las células Th1
6. No acción del INF-γ sobre los macrófagos
7. Inhibición de la expansión clonal de la respuesta Th1 mediada por IL-2
8. Aumento de citoquinas Th2 como TGFβ1
9. Inhibición de la citotoxicidad de las células NK
10. Inhibición de la apoptosis.

Ya sabiendo todo esto podemos deducir fácilmente que la respuesta Th1 es


esencial para la resolución de la infección por Brucella.
Manifestaciones clínicas

Síntomas inespecíficos inicialmente

 Fiebre (síntoma más importante, por eso se llamaba la fiebre de malta)


 Sudoración profusa
 Malestar
 Anorexia
 Cefalea
 Lumbalgia

Síntomas de 2-4 semanas de la inoculación.

 Fiebre ondulante: en pacientes sin tratamiento.


 Sudor maloliente
 Regusto peculiar en la boca

La brucelosis crónica se cree que se daría por focos en otros tejidos (hueso, bazo, hígado), en
donde se dan signos objetivos de infección especialmente fiebre. Títulos elevados de IgG.

Complicaciones

Tracto gastrointestinal

Anorexia, nauseas, diarrea, hiperemia de la mucosa intestinal.

Sistema hepatobiliar

 Brucella Abortus: granulomas iguales a sarcoidosis.


 Brucella melitensis: agregados de células mononucleares pequeños, cuadros inflamatorios
inespecíficos.
 Brucella suis: abscesos hepatoesplenicos.

Sistema esquelético

La afectación del esqueleto axial localización más frecuente:

 Sarcoilitis: jóvenes
 Espondilitis: mayores.

 Una complicación grave es la Osteomielitis vertebral, en el cual se debe combinar el


tratamiento antimicrobiano con el quirúrgico.
 Puede verse afectación de las articulaciones periféricas, más frecuentemente afectadas las
rodillas y la cadera.

Sistema nervioso

Se presenta depresión y apatía con mayor frecuencia, sin embargo, estos síntomas se presentan
sin la invasión del SNC por el microorganismo.
En el 5% de los casos hay invasión directa del SNC y cuando se da, se presenta:

 Meningitis, encefalitis, abscesos.


 Una complicación frecuente es la sordera neurosensitiva.

El LCR presenta:

 Pleocitosis linfocítica.
 Incremento de proteínas.
 Glucosa normal o baja.

Tinción GRAM y cultivos negativos en el LCR, por lo tanto, se deben realizar pruebas de
anticuerpos específicos o PCR.

Sistema cardiovascular

Se presenta infrecuentemente endocarditis (2%), pero se considera la principal causa de muerte


por brucelosis cuando está presente. (El tratamiento es quirúrgico con sustitución valvular).

Sistema respiratorio

Los síntomas pulmonares se dan cuando la vía de infección es la inhalatoria y se caracteriza por
sintomatología catarral:

 Bronquitis No identificación en esputo


 Neumonía expectorado
 Abscesos
 Adenopatía hiliar

Tracto genito-urinario

Complicaciones renales infrecuentes como pielonefritis y glomerulonefritis.

Embarazo

 Puede causar aborto en humanos.


 El tratamiento oportuno puede salvar el feto.

Complicaciones hematologías

 Anemia, trombocitopenia, leucopenia, alteración de la coagulación.


 Todas estas desaparecen con el tratamiento.
 75% de los pacientes presentan granulomas en la medula ósea.

Lesiones cutáneas

 A menudo son transitorias


 Exantemas, pápulas, ulceras, eritema nudoso, purpura, vasculitis.

Lesiones oculares

 Uveítis: por reacción inmunitaria no infecciosa.


Diagnostico

Medios directos

El diagnóstico definitivo requiere el aislamiento de la bacteria, frecuentemente a partir de


hemocultivos. Los cultivos deben mantenerse en incubación un tiempo no menor a 30 días
debido a que las bacterias del género Brucella son de crecimiento lento. En los últimos años se
han desarrollado sistemas de hemocultivo automáticos o semiautomáticos entre los que se
destaca el Bactec, que permite detectar más del 95% de los cultivos positivos antes del séptimo
día de incubación.

Para estudiar la presencia de antígenos de Brucella en distintos tejidos pueden emplearse los
métodos de ELISA, inmunofluorescencia directa, hemaglutinación reversa y reacción en cadena
de la polimerasa (PCR).

Métodos indirectos

Brucella es difícil de aislar por eso se unas más los métodos indirectos

 Aglutinación lenta en tubo de Wright (SAT): es la más antigua (1897) y la más utilizada
aún para el diagnóstico de brucelosis animal y humana.
Bases metodológicas: se realizan diluciones crecientes del suero a investigar que se
enfrentan con cantidades constantes de antígeno observándose la presencia o no de
aglutinación luego de un período de incubación. De esa forma se determina el título como
la máxima dilución aglutinante.
 Prueba de aglutinación con y sin 2-mercaptuetanol (2-ME): es una variante de la anterior
que emplea el tratamiento previo con 2-ME como agente reductor que inactiva los
anticuerpos de clase IgM.
Bases metodológicas: se realizan simultáneamente las pruebas de aglutinación en tubo
con y sin tratamiento del suero con 2-ME.
La diferencia de título obtenida entre ambas pruebas corresponde a los anticuerpos IgM.
Título significativo: mayor de 1:20.
 Prueba de Rosa de Bengala: es una prueba rápida en placa utilizada como tamiz.
Bases metodológicas:
se pone en contacto
una alícuota del suero
con 30µL de antígeno
y se observa la
presencia de
aglutinaciones.
Interpretación de las pruebas diagnósticas
(Del artículo de la exposición)

Cuando se utilizan los métodos serológicos de


diagnóstico deben tenerse en consideración la
reactividad cruzada, y el tipo de anticuerpo que
predomina en cada etapa. En la etapa aguda se
generan anticuerpos aglutinantes. La secuencia
de producción de los distintos isotipos de
inmunoglobulinas depende de la especie del
hospedador. La IgM e IgA irán descendiendo
progresivamente hasta negativizarse antes de los
6 meses, mientras que la IgG podrá permanecer detectable durante 2 ó 3 años. Estos anticuerpos
completos o aglutinantes son capaces de reaccionar con antígenos de la superficie bacteriana y
pueden detectarse mediante reacciones de aglutinación en placa, lenta en tubo y fijación de
complemento. Los títulos de las reacciones de aglutinación son elevados desde las primeras
semanas de la infección. La prueba de aglutinación con 2-ME se correlaciona con la evolución
clínica de la infección. En el comienzo de la misma la diferencia entre los títulos de aglutinación
con y sin 2-ME puede ser importante debido a la presencia mayoritaria
Reino: Bacteria
de anticuerpos IgM, que se inactivan con 2-ME.
División: Proteobacteria
Los anticuerpos de clase IgG permiten seguir el curso de la infección.
No obstante, a medida que ésta se torna crónica comienzan a Clase: Proteobacteria
incrementarse, en forma progresiva, los anticuerpos de la clase IgG
incompletos o no aglutinantes, que no son capaces de dar positivas las alfa Orden: Rhizobiales
reacciones de aglutinación directa ni activar adecuadamente el sistema Familia: Brucellaceae
complemento. Cuando la concentración de anticuerpos no aglutinantes
en el suero investigado alcanza valores relativos importantes, estas Género: Brucella
reacciones pueden arrojar resultados de bajo título y aún negativos. Especia: Brucella
abortus, Brucella
melitensis, Brucella suis,
Brucella canis, (mas
asociadas al hombre)
Genero Leptospira (Leptospirosis)

Es una Zoonosis de distribución mundial, generada por una


espiroqueta patógena de genero Leptospira, la cual se mantiene en
infecciones renales crónicas de animales portadores, quienes la
excretan por la orina generando contaminación al ambiente.

Transmisión al humano: contacto directo con la orina contaminada o


de forma más frecuente contacto indirecto con animales que vive en
zonas pantanosas y acuáticas, las manifestaciones clínicas varían
desde fiebre hasta falla multiorganica.

El Agente Etiológico

Leptospira: es una
espiroqueta delgada y
ligeramente espiral, las cuales tiene sus extremos en punta
y se dobla (1 o 2) formando un gancho es Gram (-).

La movilidad: es rotacional dependiente de dos flagelos


axiales que se encuentra bajo la vaina membranosa. Se
visualizan en el microscopio de campo oscuro.
Patógena
L. interrogans
el género Leptospira se compone
L. biflexa No patógena

Cada especie de divide en diversos serotipos según el antígeno O del lipopolisacarido.

Epidemiologia

La leptospirosis es endémica en todo el mundo, alcanzando su incidencia máxima


en las estaciones de lluvia especialmente de climas tropicales, y en el final del
verano e inicio del otoño en las zonas templadas. La incidencia está sobrevalorada
debido a la dificultad del diagnóstico.

Los principales reservorios son los roedores, animales de compañía y ganado, en


quienes la leptospira se mantiene generando una IRC, mediante la orina se expulsa
el microorganismo (durante toda su vida o por periodos) generando de este modo
el contacto y la posterior enfermedad en el ser humano. El contacto puede ser:

 El contacto directo: riesgo para veterinarios trabajadores de establos, carniceros, cazadores y


manipuladores de animales.
 Contacto indirecto: (más habitual) por exposición a suelo, agua contaminada.

Patogenia

1. Vía de entrada: por abrasiones en piel, mucosas como conjuntiva y por la inhalación de micro
gotas de orina del animal infectado.

Resumen “Genero Leptospira (Leptospirosis)”. ENFERMEDADES INFECCIOSAS PRINCIPIOS Y PRÁCTICA. Mandell, Douglas y Bennett.
Séptima edición, 2012 Elsevier España, S.L. Realizado por Natalia Marín Buitrago, Universidad de Caldas. 2016.
2. Transporte de la leptospira por vía sanguínea
3. Vasculitis sistémica que permite al microorganismo migrar a tejidos y órganos ocasionando
gran variedad de enfermedades, como hemorragias pulmonares, isquemia de corteza renal,
necrosis tubular, alteraciones en el tejido hepático.

Los mecanismos de patogenia no son muy claros, pero se proponen: producción de toxinas,
mecanismo inmunitarios etc. se ha comprobado que él LPS tiene actividad de endotoxina débil,
algunos serotipos generan hemolisinas que pueden actuar como esfingomielinasas, fosfolipasas y
proteínas formadoras de poros. Se ha descrito el papel del sistema inmune como un factor que
potencia los síntomas.

Las lipoproteínas de superficie juegan un papel importante en la patogenia de la leptospira, entre


estos se encuentran:

 LipL32: (principal lipoproteína de superficie), tiene un papel importante como diana del
sistema inmune, e interviene en la patogenia de la nefritis túbulo intersticial.

Manifestaciones clínicas:

Periodo de incubación: 5 a 14 días con una media de 10

Varía desde una enfermedad subclínica (en su mayoría)


hasta:

 Enfermedad sistémica autolimitada: (en el 90% de


las infecciones).
 Enfermedad grave potencialmente mortal:
insuficiencia renal, hepática, neumonitis con
diátesis hemorrágica.
 Septicemia inicial: (es aguda y dura entre 5 y
siete días) da inicio con fiebre súbita 38 a 40°,
remitente, cefalea, escalofrió, mialgias al tacto
especialmente en la región lumbar y
pantorrilla, sufusión conjuntival con secreción
purulenta, dolor abdominal, faringitis, nauseas,
vómitos y
anorexias seguidas de reducción de fiebre. (El paciente casi nunca muere durante esta fase).

Los análisis de laboratorio son inespecíficos pero característicos de una infección bacteriana.

 Leptospiras en sangre y LCR, sin signos meníngeos.


 Los hallazgos en orina se buscan 5 a 7 días el inicio de los síntomas: arrojando
proteinuria, piuria, cilindros hialinos o granulares.
 Fase inmunitaria: síntomas graves, generalmente en esta fase, los pacientes acuden al
médico. Su duración oscila entre 4 y 30 días. se genera una desaparición bacteriana de la
sangre y el LCR, coincidiendo con la aparición de IgM, encontrando los microrganismos en
orina y múltiples tejidos durante varias semanas. Se genera un cuadro clínico similar al de la
septicemia inicial sumando uno o varios síntomas como: ictericia, IRC, meningitis aséptica,
fotofobia, dolor ocular, dolor muscular a la palpación, adenopatías, esplenomegalia,
alteraciones EKG, ICC.
 Meningitis aséptica: se presenta en el 80% de los casos, sin o con síntomas como cefalea
pulsatil, bitemporal y frontal con o sin delirio, pleocitocis linfoitaria, leve aumento de
proteinas y glucosa normal.
 Enfermedad de weil: insuficiencia hepática y renal (+)
 Ictericia: con aumento de transaminasas séricas y bilirrubina conjugada (80 mg dl), no se
produce la muerte del paciente por insuficiencia hepática si no hay insuficiencia renal.
 IRC: uremia y oliguria a las 2 semanas de la enfermedad, aparece en conjunto con la ictericia,
trombocitopenia sin CID (coagulación intravascular diseminada), deshidratación,
hipovolemia e hipotensión, además de un infiltrado inflamatorio tubulointersticial.
 Neumonitis hemorrágica: con síndrome de dificultad respiratoria. Puede aparecer sin
insuficiencia hepática y renal. puede generar hemoptisis que acompaña de la tos. Las
anomalías radiográficas se ubican de forma predominante en los lóbulos inferiores pueden
ser pequeños focos “copos de nieve” o infiltrados alveolares parcheados.

Diagnóstico de laboratorio:

Métodos de detección directa: muestra de sangre u orina en microscopia de campo oscuro.

Aislamiento: sangre, LCR, liquido peritoneal antes de 10 días de evolución, las muestras deben ser
tomadas mientras el paciente tiene fiebre y antes de iniciar el tratamiento de antibiótico. Se
deben sembrar en el cultivo indicado o en el caso de sangre en el hemocultivo.

Detección indirecta: serología es el dx de preferencia mediante aglutinación microscópica (MAT)


reacción de antígenos de la bacteria que vengan en suero con Ac específicos. Los títulos positivos
(para infección reciente o actual) en presencia de síntomas oscilan 1:8000. Títulos de 1:200 con
inicio previo de los síntomas es sospechoso de infección reciente o actual. IgM aparecen a los 5
días de empezar la enfermedad.

PREVENCION:

 Evitar la exposición
 En pacientes de alto riesgo vacunación y quimioprofilaxis con doxiciclina; los pacientes de
alto riesgo son: contacto con líquidos corporales de animales, baño en aguas dulces (ríos,
lagunas), contacto con tierra y ambientes que puedan albergar al microorganismo, en caso
de ser necesaria la exposición se recomienda el uso de guantes de goma, tapa bocas,
delantal y botas.
 Control de vectores (roedores)
 Revacunar a los animales como cerdos, vacas, perros cada año.

Reino: Monera Bacteria

División: Spirochaetes

Clase: Spirochaetes

Orden: Spirochaetales

Familia: Leptospiraceae

Género: Leptospira

Especia: L. interrogans
(patógena), L. biflexa
(no patógena). son las
más asociadas al ser
humano.
Corynebacterium Diphtheriae (Difteria)

Difteria: significa cuero (por la membrana faríngea que


caracteriza la enfermedad)

 bacilo Gram positivo (+) pleomórfico


 bacilo de Klebs-Löffler
 sin motilidad
 no capsulado
 no forma esporas

Característico: sus gránulos y morfología en empalizada en forma de «letras chinas» que lo


diferencian de otras corinebacterias. Se ve como colonias parduzcas con halos marrones que
contienen telurito reducido.

Cuatro tipos (gravis, intermedius, mitis y belfanti) según:

 Morfología de sus colonias en agar-telurito,


 de las reacciones de fermentación y del potencial hemolítico.

producción de exotoxinas depende de la presencia de un FAGO LISOGÉNICO B que tiene el gen


que codifica la toxina (TOX+)

El ADN circular del fago se integra al material genético de la bacteria como profago para que la
bacteria exprese el gen para hacer la toxina polipeptidica (estímulos como la luz ultravioleta, hace
que el fago entra en un ciclo lítico, destruyendo a la célula huésped y liberando nuevos fagos b)

Las cepas que no tienen fago no producen toxina, pero pueden adquirir el gen tox o albergar una
sepa que tenga el fago y volverse toxigenica.

Para producir la toxina se necesita: presencia del gen tox+, y que el crecimiento bacteriano se
ralentice por agotamiento del hierro en el entorno del microorganismo.

 Ser humano único reservorio.


vías de diseminación son: (gotitas a través de las vías respiratorias o el contacto directo con
secreciones respiratorias, exudados de lesiones cutáneas infectadas), fómites pueden intervenir en
la transmisión, y se han producido epidemias por leche contaminada.

Estado de portador respiratorio asintomático: importante para que se mantenga la difteria tanto
endemica como epidémica, el estado de portador cutáneo puede actuar como reservorio silente
del microorganismo, el contagio interpersonal desde la piel infectada es más eficaz que el que se
produce desde las vías respiratorias.

La enfermedad ya es muy rara, se ven pocos casos, pero sigue siendo endémica en partes del
Tercer Mundo (Brasil, Nigeria, región mediterránea oriental, subcontinente indio, Indonesia y
Filipinas) El 78% de los casos correspondieron al sudeste asiático, con un 89% de India.
Poblaciones: en nativos amerindios, indigentes urbanos, drogadictos y varones homosexuales.

Resumen “Corynebacterium Diphtheriae (Difteria)”. ENFERMEDADES INFECCIOSAS PRINCIPIOS Y PRÁCTICA. Mandell, Douglas y Bennett.
Séptima edición, 2012 Elsevier España, S.L. Realizado por Juan Esteban Palacio González, Universidad de Caldas. 2016.
plan estratégico para controlar la epidemia (OMS Y UNICEF)

1. la inmunización en masa con al menos una dosis de toxoide a toda la población,


2. la detección precoz y tratamiento adecuado de los casos y
3. la identificación precoz y tratamiento adecuado de los contactos directos

C. diphtheriae no toxigénica ha producido una difteria de las vías respiratorias típica, una
faringitis más leve y un estado de portador asintomático, bacteriemia, endocarditis e
infecciones osteoarticulares. Aunque las personas inmunizadas todavía pueden
desarrollar una difteria clínica, la inmunización previa reduce la frecuencia y gravedad de
la enfermedad.
(inmunización con toxoide atenúas sólo los efectos locales y sistémicos de la toxina, sin evitar
la colonización local)

 Los anticuerpos protectores disminuyen con la edad


Salud pública: mantener programas pediátricos con tasas de inmunización superiores al 90% y
promover con firmeza la revacunación periódica de los adultos.

Patogenia

 No es muy invasivo  capas superficiales de la mucosa respiratoria y de las lesiones cutáneas


allí puede causar inflamación.
 Principal factor de virulencia es la exotoxina que inhibe la síntesis proteica. Tiene dos
segmentos: el B, que se une a receptores específicos de las células susceptibles, y el A, el
segmento activo.
 El segmento A entra en la célula, donde inactiva la translocasa del ARN de transferencia
(ARNt) pérdida de esta enzima impide la interacción del ARN mensajero con el ARNt, esto
interrumpe la adición de aminoácidos a las cadenas polipeptídicas en desarrollo.
 La toxina afecta todas las células, pero sobre todo corazón (miocarditis), nervios
(desmielinización) y riñones (necrosis tubular) CARACTERISTICA MUY IMPOTANTE “LA MAS”.
 Primeros días: la toxina  formación de un denso coágulo necrótico
compuesto por fibrina, leucocitos, eritrocitos, células epiteliales respiratorias toxina diftérica es
muertas y microorganismos (retirada de esta seudomembrana adherente extremadamente
de color marrón grisáceo revela una submucosa edematosa y potente: una sola
hemorrágica.) molécula puede
 puede ser localizada (amigdalina, faríngea, nasal) o ampliamente extendida detener la síntesis
(forma un molde de la faringe y el árbol traqueobronquial) proteica de una
 edema del tejido blando subyacente y linfadenitis cervical. En los niños puede célula durante
generar disnea porque las vías respiratorias son más pequeñas. También hay varias horas, y 0,1
Cuello de toro. (importante en el Dx diferencial). mg/kg puede matar
 en adultos y niños una causa de muerte habitual es cuando se tragan la a los animales
membrana susceptibles.
Manifestaciones clínicas

afectan localmente vías respiratorias y piel, consecuencia de la infección no invasiva, y a sitios


distantes, como consecuencia de absorción y diseminación de la toxina diftérica.
Difteria de vías respiratorias:

 Portador asintomático del microorganismo en


las vías respiratorias altas en áreas donde la
difteria es endémica,
 Período de incubación de 2 a 4 días.
 Pueden aparecer signos y síntomas locales de
inflamación en varias localizaciones de las vías
respiratorias:
 Infección nasal anterior: ssecreción nasal
serosanguinolenta o seropurulenta
asociada a sutil membrana mucosa
blanquecina, sobre todo en el tabique.
 Infección de las fauces (estructuras
posteriores de la boca y la porción
proximal de la faringe) sitio más habitual
de difteria clínica. Hay fiebre, malestar, dolor de garganta, congestión faríngea leve y una
membrana, de forma típica sobre una o ambas amígdalas, con una extensión variable que
afecta a pilares amigdalinos, úvula, paladarblando, orofaringe y rinofaringe.
membrana es inicialmente blanca y brillante, pero se vuelve de un color gris
sucio, con parches de necrosis verdes o negros.
Según se esparza la membrana es la gravedad de síntomas. (adenopatías
cervicales y tumefacción) altera el contorno normal de las áreas
submentoniana y cervical, dando lugar a un aspecto de «cuello de toro» y a
estridor respiratorio.
 Infecciones laríngea y traqueobronquial: infección faríngea puede
diseminarse descendiendo hacia la laringe o a veces empieza en la laringe.
Hay disfonía, disnea, estridor respiratorio y tos metálica, hay que intubar
y retirar la membrana.

Toxicidad cardíaca

 Puede ser aguda con insuficiencia cardíaca congestiva y colapso circulatorio, o insidiosa,
después de 1-2 semanas de enfermedad con disnea progresiva, debilidad, disminución de los
tonos cardíacos, dilatación del corazón y ritmo de galope.
 Hay en ECG bloqueo de primer grado, pueden evolucionar a formas más graves de bloqueo,
disociación auriculoventricular (AV) y otras arritmias (pacientes sin pruebas clínicas de
miocarditis pueden presentar alteraciones eléctricas significativas) elevaciones de ALT se
relaciona con la intensidad de la miocarditis-

Toxicidad neurológica

 Tres cuartas partes de los pacientes con enfermedad grave pueden desarrollar neuropatía.
 Primeros días: parálisis local del paladar blando y la pared posterior de la faringe, que se
manifiesta por la regurgitación de los líquidos deglutidos a través de la nariz. posteriormente
pueden dar neuropatías craneales que causan parálisis oculomotora y ciliar, y la disfunción
de los nervios faciales, faríngeos o laríngeos.
 neuritis periférica se desarrolla más tarde, de 10 días a 3 meses después de la faríngea,
comienza en grupos musculares proximales de las extremidades y se
extiende en sentido distal, afectando especialmente a los dorsiflexores de
los pies. a veces afecta nervios motores del tronco, cuello y extremidades
superiores, así como los ramos sensitivos, dando lugar a una neuropatía
dolor de
«en guante y calcetín». los nervios afectados evidencian degeneración de
garganta (85-
vainas de mielina y de cilindros axónicos.
90%), fiebre
Otras complicaciones: insuficiencia renal por la acción directa de la toxina (50-85%) y
o la hipotensión y la neumonía (en casos graves) también encefalitis e disfagia (26-
infarto cerebral. 40%) son los
“la gravedad de la enfermedad es inversamente proporcionales a síntomas más
los antecedentes de inmunización del enfermo” habituales,
observándose
Difteria Cutánea:
membranas y
 Caracterizadas por úlceras crónicas incurables con una membrana gris adenopatías
sucia y a menudo asociadas a Staphylococcus aureus y estreptococos cervicales en
del grupo A. indolente y no progresiva, sirven como reservorio del alrededor de la
microorganismo.
mitad de los
Lesiones cutáneas contaminan el entorno e inducen infecciones faríngeas casos.
de manera más eficaz que la colonización faríngea, y la diseminación
bacteriana desde las infecciones cutáneas se mantiene durante más
tiempo que desde las vías respiratorias. úlceras no responden al
tratamiento con antitoxina.

 C. ulcerans recibe esta denominación por su capacidad de causar úlceras cutáneas


crónicas, la enfermedad inducida por la toxina es infrecuente en las lesiones
cutáneas causadas.
Inyecciones repetidas no aportan
Enfermedad invasiva beneficios adicionales.

1. Endocarditis, aneurismas micóticos, osteomielitis y artritis séptica producidos por C.


diphtheriae no toxigénico en poblaciones marginales curso clínico agresivo, una alta
proporción de bacteriemia, endocarditis, embolia arterial, infecciones metastásicas
(articulaciones, bazo, SNC) y una alta mortalidad.
Duración de la enfermedad y la
Tratamiento extensión de la formación de
 Antitoxina diftérica (ATD) producida por caballos. membrana indican
 Los anticuerpos sólo neutralizan la toxina antes de que penetre en aproximadamente la carga de
las células, administrar tan pronto como se determine el diagnóstico toxina en el paciente
presuntivo.
 20.000 a 40.000 unidades de antitoxina ante una enfermedad faríngea o laríngea de 48 horas
o menos de duración; de 40.000 a 60.000 unidades para las lesiones rinofaríngeas, y de
80.000 a 120.000 unidades para la enfermedad extensa de 3 o más días de duración, o para
cualquier caso con tumefacción cervical significativa. IV durante 60 minutos.
Bordetella Pertusis (Tos Ferina)
Características de la bacteria

 Cocobacilo Gram (–)


 Afecta SOLO al ser humano.
 No tiene reservorio animal conocido
 Estrictamente aerobias (excepto B.petrii)
 Catalasa (+)
 Oxidan AA pero no fermentan CHOS
 Crecimiento en laboratorio muy lento y exigente, requiere medios
con carbón, sangre u almidón
 Se inhibe con Ácidos grasos, iones metálicos, sulfuros, peróxidos.
 En medio Bordet-Gengou (BG) crecen bien

B. Bronchiseptica Tos en perros, gatos y


en inmunosuprimidos
Patogenia
que se exponen a esos
B.Parapertusis animales.
Inf. Resp en ovejas Se basa en 4 pasos:
(adaptada a
B.avium Patógeno en aves de corral 1. Unión: Por medio de
B. hinzii Coloniza vías respiratorias
De aves de corral  Hematuglinina filamentosa (FHA) asociada a la
Supuesta causa de superficie y excretada
colangitis crónica  Fimbrias (FIM) estructura filamentosa de la
B.Holmezi Se asocia a bacteriemia en superficie
aesplénicos, con  Si no hay FHA, con la pertactina (PRN)
endocarditis o enfermedad  Toxina de la tos ferina que puede actuar como
B. trematum resp.
Pacientes con heridas u adhesina y presenta dos dominios para los cilios
otitis media humanos.
B. petrii Fuente ambiental FHA y FIM son muy inmunógenas y necesarias para
B. ansorpi Aislada en 2005 de un colonización de la tráquea por lo que están en
quiste epidérmico vacunas acelulares.

2. Evasión de la respuesta inmune:

 Toxina Adenilato Ciclasa (ACT) pasa ATP a AMPc e inhibe migración y activación de fagocitos. Suprime
activación y quimiotaxis de LT.
 PT (De los principales factores de virulencia) tiene subunidad B (encargada de unión a la superficie celular) y
subunidad A (realiza ADP ribosilación de las proteínas G alterando la estructura) para cumplir su función contra
el sistema Inmune innato del pulmón retrasando el reclutamiento de neutrófilos y dirigiendo los Mø
(Macrofagos) de la vía respiratoria para favorecer la infección.
Hay fases virulentas y avirulentas reguladas por factores medioambientales.

3. Lesión local:
 Lesión inicial hiperplasia linfoide de ganglios linfáticos peribronquiales y traqueobronquiales, luego
descamación de epitelio bronquial con infiltrado difuso de Mø.
 Citotoxina traqueal (TCT) es derivada del peptidoglucano e induce liberación de una ON (oxido nítrico) sintasa
en respuesta a la IL-1 que el hospedador genera como respuesta a la TCT. Ese ON destruye células epiteliales
traqueales.

Resumen “Bordetella Pertusis (Tos Ferina)”. ENFERMEDADES INFECCIOSAS PRINCIPIOS Y PRÁCTICA. Mandell, Douglas y Bennett. Séptima edición, 2012 Elsevier
España, S.L. Realizado por Juan Pablo Moncada Zapata, Gustavo Delgado López, Universidad de Caldas. 2016.
 Toxima dermonecrótica (DNT) es termolábil activa GTPasas Rho intracelulares que también actúan en la lesión
local.

4. Manifestaciones sistémicas:

Como no se disemina (porque es


relativamente sensible a efecto
bactericida del suero), hay pocas. Sin
embargo, puede evadir ese efecto
por medio de:
 Expresión de BrkA de
superficie que pertenece al
sistema de secreción con
autotransportador.
 PT (Determinante de la
virulencia) responsable de la
leucocitosis con linfocitosis.
 Sensibilización a histamina,
serotonina y a células β de
islotes pancreáticos
(provoca hiperinsulinemia
que lleva a hipoglucemia
sobre todo en lactantes).
 Encefalopatía por efecto de la toxina en SNC por sobreexpresión de proteína 1 quimiotáctica para
monocitos (MCP-1)
 HT (hipertensión) pulmonar mortal se ha relacionado con tos ferina en lactantes.
 Se desvía la respuesta inmune a LT TH17 que se asocia a inflamación crónica autoinmune y podría explicar
la tos crónica que induce esta bacteria.
Epidemiologia

(A pesar de la vacuna cada año se infectan 50 millones de personas).


 En era prevacunal era una de las principales enfermedades infantiles y causa de mortalidad, siempre ha sido
cíclica con picos cada 3-5 años.
 En era vacuna (desde que se introdujo la vacuna en 1940) y ↓ drásticamente. Ahora a los que (+) más afecta
son lactantes no vacunados menores de 1 año.
 Se ha asociado a brotes en adultos jóvenes por ineficacia de la vacuna de células completas entonces se usó
una vacuna acelular (+) eficaz, esto hay que tenerlo en cuenta porque se cree que esto solo afecta a niños y
adultos jóvenes y personal sanitario puede ser una importante fuente de infección.
 Inmunidad que se genera con vacuna
acelular comienza a ↓ a los 4-5 años por lo
que ahí se debería aplicar refuerzo.

Estado de portador

Se creía que no existía, pero gracias al PCR se


demostró que si circula en adultos y portadores
transitorios como niños vacunados sin
seroconversión.

Presentación clínica
Depende de la edad del paciente, su inmunidad, el
uso de antibióticos y la infección respiratoria
concurrente.

Niños pequeños

La tos ferina clásica tiene 3 fases:


Catarral o prodrómica Paroxísti Convalecencia
ca

PIC: 7-10 días con promedio Entre el final de la 1era fase y Episodios de tos menos
5- la 2da puede haber intensos y signos
21 días leucocitosis con linfocitosis desaparecen.
(peor pronóstico) e
hiperinsulinemia que lleva a
Signos y síntomas de hipoglucemia.
Se caracteriza por crisis de tos Dura 2 semanas.
infección común de vías incontrolable en tandas de 10-
respiratorias altas (Rinorrea, 15 toses. Cara eritematosa o
conjuntivitis no purulenta cianótica y al final un jadeo
con lagrimeo excesivo, tos inspiratorio. Puede haber
ocasional y febrícula) vómito después de la crisis.
Dura 1-2 semanas Dura 1-6 semanas.

 La duración de la tos es MUY característico de tos ferina. Duración media de la tos


 Un caso clínico requiere la presencia de la tos al menos durante 14 días, (+) al menos
en adultos con tos
uno de los síntomas siguientes: tos paroxística, jadeo inspiratorio o vómitos después
ferina: 36-48 días
de la crisis.
Lactantes y adultos

 Puede haber presentaciones atípicas sin el jadeo inspiratorio, (+) propensos a presentar nauseas, jadeos,
cianosis, apnea y una fase de convalecencia (+) prolongada.
 Lactantes presentan crisis comiciales.
 Adultos tos paroxística mayor a 21 días puede ocurrir, sin embargo, vómito después de la crisis es MUY
sugestivo de tos ferina.

Complicaciones

 Neumonía (la (+) frecuente) por la misma infección. o por otros patógenos.
 Hay mucha Coinfección con el virus sincital respiratorio (VSR).
 Leucocitosis y neumonía son factores que predisponen a mortalidad en lactantes.
 Encefalopatía (poco habitual, sobretodo en niños no vacunados) porque Ags de la bacteria pueden cruzar la BHE.
 Crisis comiciales, paresia y paraplejía, ataxia, afasia, ceguera, sordera y postura de descerebración.
 Neumonía (+) incontinencia urinaria (sobre todo en pacientes mayores)
 Hemorragias subconjuntivales, sincope y fracturas costales (por la fuerza realizada al toser)

Diagnostico

 Se confirma con PCR, cultivo (+) (de aspirados nasofaríngeo o frotis en nasofaringe posterior) o relación
epidemiológica confirmada.
 También se puede usar serología y lo bueno es que cuando presenta síntomas ya hay anticuerpos generalmente
entonces uso ELISA para detectar los Acs.
 La PT es el Ag (+) usado porque SOLO lo produce esta bacteria entonces es muy específico.
 También se puede usar la FHA pero esa está en todas las bordetellas y hay reacción cruzada como H. influenza y
Mycoplasma pneumoniae.
 Los que (+) se buscan son IgG que se elevan 2-3 semanas después de la infección o inmunización.
 Sueros pareados es el patrón de oro para dx
serológico. El problema es que es raro
obtener suero del paciente en fase aguda y en
la convalecencia.

Reino: Bacteria

División: Proteobacteria

Clase: Beta Proteobacteria

Orden: Burkholderiales

Familia:
Vacunación:
Alcaligenaceae  Vacuna de células completas: las vacunas de células completas están
Género: Bordetella constituidas por 15 a 20 millones de bacilos completos inactivados por el
formol, integrados en una suspensión, combinados con toxoides diftérico y
Especia: B. pertussis tetánico absorbidos en hidróxido de aluminio en forma de vacuna trivalente (DPT
o DPTw en la nomenclatura internacional actual), que es la clásica combinación
que
actualmente se utiliza en Colombia para los refuerzos; existen diversos preparados aprobados para su uso en
varios países, que combinan en una misma inyección la vacuna anti pertussis con otras vacunas como la
pentavalente, la cual incluye DPT, Hib y HB, y que es la utilizada en Colombia a los 2, 4 y 6 meses de edad.
la inmunogenicidad que alcanza es superior a 80% con la administración de tres dosis. Sus niveles protectores no
se encuentran bien establecidos.

 Vacunas acelulares de pertussis: la vacuna acelular se prepara con extractos purificados de las moléculas de
adherencia o de las toxinas; se considera que reduce en cerca de 30 a 50% los efectos secundarios y tiene el
mismo esquema de aplicación que la vacuna tradicional; su uso está aprobado desde los dos meses de edad.
Contiene toxina pertussica detoxificada químicamente o por ingeniería genética y puede contener
pertactina, FHA, fimbria (aglutinógeno 2 y 3).

los estudios de inmunogenicidad con las diferentes vacunas acelulares de pertussis en niños a partir de los dos meses
de edad han evidenciado el desarrollo de anticuerpos séricos en más de 90 % de los receptores, con títulos
similares a los encontrados con la vacuna completa de pertussis. En general, la eficacia protectora de las vacunas
acelulares varía entre 75 y 90 %

Ventajas y desventajas de los diferentes métodos diagnóstico de tos ferina


Vibrio Cholerae (Cólera)

Característica de la bacteria

 Bacilo “curvado” Gram negativo (–)


 Causa enfermedad diarreica epidémica
 Ha causado 7 pandemias, las primeras
6 entre1817 a 1923 por V. Cholera
serotipo O1 del biotipo clásico
 La 7ma pandemia fue por le biotipo
El tor de V. Cholera serotipo 01
 En India en 1992 se registró una
epidemia similar al cólera pero por
V.Cholera serotipo 0139 el primero
que no era 01.
 Tiene un flagelo polar único que le
confiere movimiento
 Es similar a las de la familia enterobacteriácea
 Tiene Ag H flagelar y Ag O somático (el cual permite clasificar en serogrupos PIC: depende de la
01 o en no 01) dosis infectiva. y de la
 Existen 206 serogrupos pero hasta ahora solo el 01 y el 0139 se han asociado a
acidez gástrica y
pontecial patogénico
persiste 12-72 horas

Serotipos Biotipos
(por la presencia
de Ags
somáticos)
Inaba (Ags A y C) Clásico (responsable de las 6 epidemias)
V. Número igual de casos sintomáticos y asintomáticos
Cholera
serogrupo Ogawa (A y B) El tor (pandemia actual)
01 + casos asintomáticos que
sintomáticos Proporción 20-100
Hikojima (A, B y C) No derivan uno del otro sino de cepas no toxigénicas
ambientales

 En tiempos de epidemia se puede dar el cambio de un serotipo al otro.


 La persistencia del biotipo clásico ha sugerido la necesidad de desarrollar vacunas multivalentes.
 El V. Cholera serogrupo 0139 está formado por cepas toxigénicas y no toxigénicas y tiene 9 ribotipos
diferentes. Este sergogrupo está más cerca a El tor y se podría haber originado de él.
 Para diferenciar entre serogrupo 01 y 0139 se ve fácilmente en campo oscuro (suficiente para dx
en epidemias).
 Se ven muchas bacterias con movimientos caóticos en las heces de un enfermo.
 Antisueros específicos contra el serotipo permite confirmar dx.
 Para confirmar se requiere aislar la bacteria de un cultivo de heces.
 También se hace PCR o tiras indicadoras innmunocromatográficas que se aplican a heces frescas para
dx rápido.

Resumen “Vibrio Cholerae (Cólera)”. MICROBIOLOGÍA MÉDICA. Murray, Rosenthal y Pfaller. Séptima edición, 2014 Elsevier España, S.L. Realizado por Juan
Pablo Moncada Zapata, Universidad de Caldas. 2016.
Fisiopatología

Ambos serogrupos provocan enfermedad gracias a la secreción de una


enterotoxina (↑ secreción de líquidos y electrolitos en int.delgado) pero
la bacteria NO invade la pared intestinal.
La dosis infecciosa de la bacteria en agua es mayor de (103 𝑎 106) pero
cuando es en alimentos es menor de 102 𝑎 104.
↑ el riesgo de
La toxina tiene 5 subunidades B codificadas por presentar la
el gen ctxB (permiten la fijación al receptor enfermedad. Y de
gangliósido GM1 que está en la mucosa intestinal) y 2 subunidades A codificadas por el formas clínicas + graves
gen ctxA unidas por un puente disulfuro (A1 es activada por una adenilatociclasa y lleva situaciones que ↓ la
a un ↑ en el AMPc que impide la absorción de Na+ y cloro y ↑ la secreción de cloro y acidez gástrica como:
h2o por células de las criptas).
TODO esto lleva a una diarrea acuosa y a una (electrolitos) similar a la del plasma.  Gastritis crónica por
El gen tcpA codifica el pilus corregulado por la toxina. H. pylori (induce
 El material genético de V.Cholera 01 El tor consiste en dos cromosomas hipocloridia)
circulares igual que Brucela por esto la puedo diferenciar de E. coli que solo  Antiácidos o
tiene 1 cadena. MUY IMPORTANTE antagonistas
También la puedo diferenciar de ella H2
porque una es biota y la otra NO.
Factores ambientales controlan la
expresión de los anteriores genes.

Epidemiologia

Esta bacteria tiene predisposición a


provocar epidemias con posibilidad de
pandemia y a quedar endémica en las
poblaciones afectadas.

Reservorio natural: Medios acuáticos


Donde predominan las no 01 y las 01 no
toxigénicas.
Ahí vive unido a algas o al caparazón
de crustáceos y copépodos
planctónicos.

Si las condiciones ambientales son buenas se multiplica, sobreviviendo sin intervenir con el humano y está en
estado activo. Si no es así entra en un estado inactivo metabólicamente (está sobreviviendo) en donde NO se
puede aislar por cultivo entonces se usan técnicas inmunofluorescentes con Acs monoclonales para detectarla.
 En el ambiente puede sobrevivir y adopta una forma rugosa.
También puede formar biopelículas y en condiciones favorables volver a ser bacterias activas con capacidad de
provocar epidemias.

 Un paciente infectado puede eliminar la bacteria por meses o años. (Determinada en el caso de 01 por
la presencia de fagos líticos).
La bacteria puede inducir a la expresión de genes en el intestino que lleven a un periodo hiperinfeccioso breve.
Paciente que expulse grandes cantidades de V.Cholera 01 El tor Inaba tiene + probabilidades de ser infeccioso
para el resto de personas que si expulsara cepas ambientales.
Transmisión: H20 (Agua) y alimentos contaminados. Son
NO se trasmite de persona-persona, porque se requiere una cantidad de inóculo muy factores
elevada. (La bacteria sobrevive hasta 14 días en alimentos). protectores
La cocción y calentar la comida eliminan la bacteria. :
Las epidemias tienden a ocurrir en estaciones cálidas. (Se ha asociado al fenómeno del  Ingestión de
Niño). H20 hervida
Pacientes con grupo sanguíneo 0 tienen + riesgo de infectarse con los serogrupos 01 o  Bebidas ácidas
0139 (por mayor afinidad de la toxina por el receptor GM1 de estos pacientes) y tienen  H20 con gas
mayores volúmenes de diarrea.
 Uso de botellas de
cuello estrecho
Manifestaciones clínicas
para almacenar el
h20.
Característica distintiva: diarrea acuosa (sin tenesmo ni dolor abdominal)
 Leche materna, por
Puede provocar deshidratación isotónica leve o moderada (difícil de diferenciar de E.coli
enterotoxigénica o rotavirus) pero si es grave es MUY característico porque ninguna otra bacteria provoca
deshidratación tan ↑ en tan poco tiempo (signo de pliegue +).
Es muy aguda y puede provocar vómitos, espasmos generalizados (por el desequilibrio en electrolitos) y oliguria.
Puede haber pulso no palpable y una presión arterial difícil de establecer.
Fiebre en 5% de casos.
Ansiedad, agitación, obnubilación, ojos hundidos.
Voz apenas audible y ruidos intestinales prominentes.
En algunos casos puede que en vez de diarrea se encuentre distensión abdominal y del íleo siendo un “cólera
seco” que es muy raro.

Anomalías de laboratorio congruentes con


deshidratación severa serían:

 ↑ del hematocrito, densidad específica sérica y


proteínas totales.
 Azoemia prerrenal, acidosis metabólica, [K+]
sérica ↓, [Na+ y cloro] séricos normales o
ligeramente ↓, [Ca y Mg] ↑.
 El recuento de leucocitosis es ↑ en cólera grave.

La Insuficiencia Renal Aguda (IRA) es la complicación


+ grave.

En los niños los síntomas son iguales, aunque predominan:


 Hipoglucemia
 Convulsiones
 Fiebre
 Alteraciones de la conciencia
En embarazadas supone un mal pronóstico y + si la
infección se adquirió en el tercer trimestre.
En un 50% de embarazos hay pérdida fatal.
En ancianos también produce enfermedad + grave con IRA, edema pulmonar, entre otras.
Se ha asociado el VIH con + riesgo de sufrir cólera.
Yersinia Pestis (Peste Negra o Peste
Bubónica)

Descripción del patógeno

 Es un bacilo Gram negativo (-)


perteneciente a la familia
Enterobacteriaceae. Crece de manera
aeróbica en la mayoría de cultivos, es inmóvil y no forma esporas, no fermenta lactosa y es
negativo para el citrato, la ureasa y el indol.
 Es un organismo transmitido por la sangre, evoluciono solo recientemente a partir de Y.
pseudotuberculosis (patógeno entérico), esta evolución resulto posible gracias a la adquisición
de determinante de virulencia adecuados para la invasión sistémica y gracias a la inactivación
de genes que expresan factores necesarios para la supervivencia en el intestino de mamíferos.
 Posee tres biovares (biotipos) clásico: Antiqua, Medievalis y Orientalis.
 Produce antígenos V y W que le confieren necesidad de calcio para su crecimiento a 37°C.
Estos antígenos son codificados por un plásmido presente en el genoma de yersinia, los
cuales son fundamentales para virulencia y adaptación del microorganismo a la supervivencia
y a la multiplicación intracelular.
 Posee la fracción I (FI) antifagocitica del antígeno de envoltura mediada por un segundo
plásmido del genoma de Yersinia.
 Proteína activadora de plasminogeno (proteasa de Pla), la cual es responsable de la actividad
de coagulasa y fibrinolisina dependientes de la temperatura, esta proteína también esta
codificada por un tercer plásmido del genoma.
 Tienen una endotoxina potente de lipopolisacárido y un factor de pigmentación que
desempeñan un papel en los sistemas complejos que regulan la captación y almacenamiento
del hierro.

Epidemiologia

la peste tiene lugar en todo el mundo y la mayoría de casos en los humanos son notificados en
áreas rurales poco desarrolladas. La peste que aparece en los viajeros (peripatética) puede
presentar un reto diagnóstico y desencadenar preocupación sobre posibles exposiciones
terroristas. Es una infección de animales, se transmite mediante la picadura de las pulgas y
son estas el vector más eficaz de la infección en humanos (pulga oriental de las ratas,
Xenopsylla cheopis). Las ratas domesticas Rattus rattus y Rattus novergicus son los reservorios
de peste más peligrosos de todo el mundo.

El riesgo de propagación de la peste de las ratas a los humanos depende de:


 Densidad de las ratas
 Numero de pulgas por animal
 Tasas de infección por Y. pestis en las muestras de las ratas y pulgas de las ratas.

Resumen “Yersinia Pestis (Peste Negra o Peste Bubónica)”. ENFERMEDADES INFECCIOSAS PRINCIPIOS Y PRÁCTICA. Mandell, Douglas y
Bennett. Séptima edición, 2012 Elsevier España, S.L. Realizado por Paula Juliana Walteros Reyes, Universidad de Caldas. 2016.
Los humanos se infectan también mediante contacto directo con materiales infecciosos. El ser
humano no hace parte del ciclo natural de la peste por tanto son considerados como
huéspedes terminales.
 Solo en la peste neumónica la transmisión de la infección se da de persona a persona
La mayoría de los casos de producen en personas menores de 20 años y en personas
de raza blanca.

En zonas epidémicas, son factores de riesgo:


 Contacto directo con roedores y sus depredadores felinos y caninos.
 Presencia de escondites y fuentes de alimentos para roedores salvajes en la
proximidad de los hogares
 Fracaso en el control de las pulgas en perros y gatos domésticos.

Patogenia

El ADN plasmidico es fundamental para la supervivencia de Y. pestis en los huéspedes


mamíferos y vectores de pulgas y para la trasmisión entre ellos.
1. Los productos del locus de almacenamiento de hemina (esto es en el genoma de Y.pestis) se
expresan en el entorno de temperatura baja de la pulga , lo que permite a la bacterias
formar bloqueos en el intestino de la pulga. Para lo cual Y. pestis cuando la pulga ingiere la
sangre infectada, expresa una coagulasa, que coagula la sangre en la parte anterior del
intestino de la pulga formando un tapón de coagulo, bloqueándolo y permitiendo la
adecuada replicación de la bacteria.

2. El microorganismo se replica en el tapón de coagulo y a su vez cada que la pulga trata de


ingerir sangre, regurgita miles de microorganismos en la piel del huésped.
3. A temperatura ambiente de la pulga, Y. pestis expresan muy poco antígeno F1 y cuando es
inoculado en el huésped, los PMN y células mononucleares fagocitan a estos bacilos
desprotegidos (es decir con poco antígeno F1).
4. Y. pestis es capaz de evadir la destrucción en el interior de los fagocitos mononucleares, se
multiplica y a 37°C elabora el antígeno de envoltura F1, puede lisar las células mononucleares
y si esto ocurre, los bacilos que producen el antígeno F1 se liberan y son relativamente
resistentes a una fagocitosis posterior.
5. luego por medio de los vasos linfáticos se dirigen a los ganglios linfáticos regionales donde
inician una intensa reacción inflamatoria.
6. en los ganglios linfáticos se encuentra PMN, necrosis hemorrágica con destrucción de la
estructura y presencia de bacilos extracelulares.

En la peste bubónica es frecuente la bacteriemia y en ausencia de tratamiento, puede conducir


a sepsis, neumonía y lesiones hemorrágicas en diferentes órganos.
 Endotoxina: produce hipotensión, oliguria, alteración del estado mental, CID, todo
esto como una respuesta inflamatoria sistémica.

Manifestaciones clínicas:

1. Peste bubónica:
(es la forma más frecuente de infección).

 Periodo de incubación: de 2 a 7 días tras la picadura de una


pulga infectada, las bacterias proliferan en los ganglios
linfáticos regionales.
 Inicio de la enfermedad: aparición súbita de fiebre,
escalofríos, debilidad y cefalea. De forma simultanea o
acabó de unas horas aparecen un bubón que se caracteriza
por un dolor intenso en una región anatómica de ganglios
linfáticos (ingle, axila, cuello), es tan intenso el dolor que el paciente evita mover el lado
afectado.
 Bubón: son hinchazones ovales que varían de 1 hasta 10 cm de longitud y elevan la piel supra
yacente que pueden estar tensa, caliente y eritematosa, es un área hipersensible a la
palpación.
la masa en desarrollo suele ser firme y no fluctuante y el edema perinodal puede ser de
naturaleza gelatinosa o con fóvea. Suele ubicarse con frecuencia en los ganglios femorales,
inguinales, cervicales y axilares.

 Síntomas diagnósticos: fiebre de inicio súbito y bubón


Se pueden presentar lesiones cutáneas concomitantes con la presencia del bubón, las cuales
pueden ser: pápulas, vesículas, pústulas y se encuentran en localización distal con respecto a los
ganglios distales afectados o coinciden con la picadura de la pulga.

Complicaciones:
 Celulitis extensa o abscesos
 Ulceraciones por la ruptura de forúnculos que puede producir escaras.
Síntomas:
 postrados y letárgicos
 nerviosos o agitados
 temperatura elevada (38,5-40°c), se puede acompañar de
delirio en pacientes adultos o de convulsiones en niños.
 FC: 100-140 latidos por minuto
 PA: 100/60 mmHg (baja debido a dilatación)
 Hígado y bazo palpables.

Peste septicémica

Una característica de la peste es la rápida replicación del bacilo en sangre, por lo tanto, se
presenta una bacteriemia de alta densidad, los pacientes pueden enfermar con fiebre y producir
muerte por sepsis, pero sin linfadenitis detectable.
Si no se trata rápidamente la sepsis por peste y la endotoxemia acompañante conduce a efectos
fisiopatológicos graves, incluida la cascada del complemento, liberación excesiva de mediadores
proinflamatorios (FNT alfa).
 Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica:
conduce a una CID, hemorragia, fallo orgánico y shock
irreversible.
 Diátesis hemorrágica: se caracteriza por
presentar lesiones cutáneas purpuricas las cuales se
distribuyen por las extremidades y en el tronco, en un
principio son rojas y luego pasan a un color purpura
oscuro.
 Se puede presentar el bloqueo de los vasos en
zonas acras, como pulpejos, dedos del pie, orejas y
nariz, lo cual puede conducir a una gangrena de estas
partes.

Peste neumónica

Una de las complicaciones más temidas de la peste bubónica es la neumonía secundaria, la


infección llega a los pulmones por diseminación hematógena de las bacterias procedentes del
bubón, es una neumonía maligna con progresión rápida y suele complicarse con sepsis y sus
consecuencias.
Es muy contagiosa para el contacto directo entre personas a través de gotitas respiratorias.
 Personal de riesgo: miembros de
la familia y personal sanitaria.
Síntomas:
 Taquipnea progresiva
 Disnea
 Hipoxia
 Dolor torácico
 Tos
 Hemoptisis
 Signos generales de endotoxemia
 esputo purulento, acuoso, espumoso y copioso y puede estar teñida con sangre.

La peste neumónica no tratada es casi siempre mortal y la mortalidad es muy alta cuando
el tratamiento se demora más allá de las 18-24 horas después del inicio de los síntomas.

Otros síndromes:
 La meningitis por peste bubónica es excepcional: puede aparecer como una
manifestación tardía inadecuadamente tratado o como una manifestación de enfermedad
temprana aguda.
Síntomas: fiebre, cefalea, alteraciones sensoriales, meningismo y pleocitosis del LCR con
predominio de PMN.
 Faringitis acompañada de ganglio linfáticos cervicales anteriores inflamados, es una
forma excepcional que se produce por la inhalación e ingestión del bacilo de la peste.
 Alteración gastrointestinal: se suele presentar vómitos, náuseas, diarrea y dolor
abdominal, estos síntomas pueden preceder al bubón.

Hallazgos de laboratorio
 Recuento leucocitario de sangre periférica es normalmente elevado (10000-
20000 células/mm3) con predominio de neutrófilos.
 Se pueden desarrollar reacciones leucemoides mielociticas con recuentos leucocitarios que
alcanzan hasta 100.000/ mm3.
 Los eosinofilos suelen estar disminuidos o ausentes en la fase aguda de infección y vuelven a
la normalidad en la fase convaleciente.
 Pruebas de función hepática: incluidas las aminotranferasas séricas y bilirrubina suelen ser
patológicas.

Diagnostico
La peste debería incluirse en el diagnóstico diferencial de una enfermedad febril aguda en un
paciente que ha estado recientemente es una zona endémica para la peste y que ha presentado
riesgo de exposición a animales infectados o sus pulgas.
1. Cultivos de sangre.
2. Radiografía de tórax
3. Muestras clínicas: aspirado del bubón, esputo, lavado traqueobronquial, frotis de lesiones
cutáneas o de la mucosa faríngea y LCR.
4. Medio de cultivo: agar sangre de carnero, agar chocolate o agar MacConkey
5. Peste bubónica: frotis y cultivo del aspirado de bubón. Tinción de Gram o de Wayson.
6. Prueba de hemaglutinación pasiva: usando la fracción I de Y. pestis en suero de fase
aguda o convaleciente.
7. En pacientes con cultivos negativos, un aumento de
cuatro veces o superior del título o un título único
1:16 o superior es una prueba presuntiva por peste.
8. Un título único de 1:128 puede considerarse
diagnostico.
Chlamydia Trachomatis (Clamidia)

 Infecta solo a humanos


 La especie causante de la infección se divide en
dos biovariedades: tracoma y linfogranuloma
venereo (LGV)
 Las dos biovariedades se dividen en
serovariedades según los antígenos de la
proteína principal de superficie y son causantes
de enfermedades específicas.
 posee cuerpos elementales que actúan similar a las esporas frente a condiciones
ambientales adversas.
 No posee peptidoglicano, pero sí una membrana citoplasmica y una doble membrana
externa.
 Posee lipopolisacarido con escaso poder de endotoxina
 Posee la proteína principal de membrana externa (PPME) de gran importancia en la
membrana externa y única en cada especie.
 Posee las OMP2 en común de todos los Chlamydiaceae, proteína rica en cisteina, que
contribuye a dar estabilidad a los cuerpos elementales por medio de puentes de disulfuro.
 Los cuerpos elementales son inactivos metabólicamente (no se replican) pero son
infecciosos, de modo que se unen a los receptores celulares de forma que la célula se
infecte.
 Esta localización la protege de la osmolaridad del medio

Ciclo de crecimiento:

1. Unión a las microvellosidades de las células susceptibles


2. Penetración activa a la célula
3. Permanece dentro del fagosoma donde se lleva a cabo el ciclo de replicación
4. Si la membrana del cuerpo elemental está intacta se inhibe la fusión del fagolisosoma
5. Si la membrana del cuerpo elemental está rota o ha sido alterada con calor o
recubierta con anticuerpos se llevará a cabo la fusión del fagolisosoma y la
destrucción de las bacterias.
6. después de 6 a 8 horas de entrar a la célula, se lleva a cabo la reorganización de
cuerpo elemental en cuerpos estriados con actividad metabólica.
7. Es una bacteria que utiliza el ATP del hospedador para suplir sus necesidades
energéticas, algunas cepas también dependen del aporte de aminoácidos.
8. el fagosoma con los cuerpos reticulados acumulados se les llama inclusión, que resulta
de la replicación por fisión binaria.
9. a las 18-24 horas de la infección la célula se reorganiza en cuerpos elementales más
pequeños
10. A las 48-72 horas la célula se rompe y libera las bacterias infectantes.

Resumen “Chlamydia Trachomatis (Clamidia)”. MICROBIOLOGÍA MÉDICA. Murray, Rosenthal y Pfaller. Séptima edición, 2014
Elsevier España, S.L. Realizado por Katherin Palta Montero, Gustavo Delgado López, Universidad de Caldas. 2016.
Patogenia e inmunidad

 C. Trachomatis se restringe al epitelio cilíndrico no ciliado, cuboidal y de transición.


 Afecta la mucosa de uretra, endocervix, endometrio, trompa uterina, ano, recto, vías
respiratorias y conjuntiva
 La serovariedad LGV se replica en el sistema linfático
 Ingresa al hospedador por medio de abrasiones y lesiones

 En el LGV las lesiones se forman en el ganglio linfático, otras serovariedades distintas


producen fuerte respuesta inflamatoria con PMN, linfocitos y células plasmáticas.
 La formación del granuloma es característica debido a la necrosis de las Lesiones que
atraen PMN y desencadenar reacción inflamatoria que se extiende a tejidos
circundantes.
 Las manifestaciones tienen que ver con la lisis celular y la repuesta inflamatoria del
huésped.
 No hay inmunidad por infección
 La reinfección causa grave respuesta inmune con daño titular y cicatrización que lleva
a esterilidad, pérdida de la visión.

Epidemiologia

 Produce LGV, queratoconjuntivitis crónica, enfermedad oculogenital y neumonía


intersticial difusa.
 Es endémica en América del Sur
 Tiene mayor incidencia por niños pequeños (principal reservorio), menor por niños
mayores y adolescentes, pero la incidencia de la ceguera en adultos continúa
creciendo conforme avanza la enfermedad.
 La transmisión se da de un ojo a otro por medio de las manos, ropa infectada y moscas
que tocan el ojo afectado y después la transmiten a ojos de otros niños.
 Debido a la gran incidencia de niños portadores de trachomatis en su aparato
respiratorio y gastrointestinal la transmisión también se da por góticas del aparato
respiratorio y contaminación fecal.
 Es Endémica en poblaciones con hacinamiento, deficiencia en servicios sanitarios,
déficit en el aseo personal.
 La conjuntivitis por inclusión en los adultos se da entre los 18-30 años.
 La infección genital precede a la ocular
 La transmisión se da por contacto orogenital y la auto inoculación.
 La conjuntivitis por inclusión del RN (recién nacido) se transmite por paso a través del
canal de parto de madre con infección genital
 Es ETS (Enfermedad de trasmisión sexual)
 El LGV es enfermedad crónica de transmisión sexual, producida por las serovariedad
L1, L2(L2a-L2b) y L3
 Se observa más en hombres pues la enfermedad sintomática es menos frecuente en
mujeres.

Enfermedad CLINICA

I. Tracoma:

 Producidas por serovariedad A, B(Ba) y C


 Inicia con una conjuntivitis folicular que termina por afectar
toda la conjuntiva.
 A medida que se da el avance de la enfermedad va avanzando
la cicatrización de modo que se da retracción del párpado y
triquiasis que causan ulceración en la córnea, cicatrización e
invasión de los vasos de la córnea (pannus) y ceguera.
 Puede haber una falsa curación, con infección recurrente

II. Conjuntivitis por inclusión en adulto:

 se presenta conjuntivitis folicular asociada a la cepa C. trachomatis, relacionada con la


infección genital de las cepas A, B, Ba, D a K
 Presenta secreción mucupurulenta, queratitis, infiltrados corneales y vascularización
corneal.

III. Conjuntivitis neonatal:

 Después de incubación de 5 a 12 días, se presenta hinchazón, hiperemia, secreción


mucupurulenta
 Puede durar hasta 12 meses si no es tratada
 Los pacientes no tratados o con solo tratamiento tópico tienen riesgo de sufrir
neumonía

IV. Neumonía neonatal:

 Se presenta 2 o 3 semanas después del nacimiento con rinitis, tos en staccato y


afebril.

V. Linfogranuloma venéreo ocular

 la serovariedad LGV se asocia con conjuntivitis oculoglandular de Parinaud.


 Produce inflamación de la conjuntiva, adenopatías preauriculares, submandibulares
y cervicales.

VI. Enfermedad urogenital

 Las mujeres en un 80% son asintomáticas, siendo un importante reservorio


 Los microorganismos aislados de la secreción purulenta de
los sintomáticos es en mayor cantidad que las muestras de
los asintomáticos.
 Pueden presentar uretritis, bartolinitis, cervicitis,
endometritis, salpimguitis, perihepatitis
 Los hombres pueden permanecer asintomático. Un 25%
 Puede aparecer después del tratamiento de gonorrhoeae,
teniendo ambos microorganismos tratamiento diferente.
 El síndrome de Reiter (uretritis, poli artritis, lesiones
mucocutáneas, conjuntivitis) se inicia con infección genital
por Trachomatis, se ha aislado cuerpos elementales en el
líquido sinovial del paciente que la padecen; algunos
muestran signos de infección previa o concomitante.

VII. Linfogranuloma venéreo El síndrome de Reiter


 Se da después de un periodo de incubación de 1-4 semanas
 se produce inicialmente una lesión (Pápula o úlcera) en el sitio de la infección, pero es
indolora, pequeña y remite rápidamente, diferente a el herpes y la sífilis.
 Se puede presentar fiebre, cefalea, mialgia.
 La segunda fase transcurre con inflamación y tumefacción de ganglio que drenan el
sitio de la lesión, se forman bubones, que continúan creciendo hasta romperse y
formar fístulas de drenaje.
 Se presenta escalofrío, anorexia, mialgia, artralgia, cefalea, fiebre, meningismo
 la proctitis (clamidia) se presenta en mujeres por diseminación de la vagina o uretra
hacia el ano o en los hombres por coito anal.
 LGV de esta fase no tratado puede resolverse o evolucionar a fase crónica ulcerativa
(úlceras genitales, fístulas, estenosis, elefantiasis genital)

Diagnóstico de laboratorio

 la sensibilidad depende de la naturaleza de la muestra, la población de la que se toma la


muestra y el lugar de donde se toma la muestra.
 Se debe tomar la muestra del lugar afectado
 La muestra debe ser endocervical y no vaginal.

Citología

 Tinción con Giemsa, no es tan sensible ni recomendable


 Tinción con papanicolaou es insensible e inespecífico

Detección antigénica

 Tinción de inmunofluoresecencia directa con anticuerpos monóclonales conjugados


con fluoresceina
 Inmunoanalisis de adsorción ligada a enzimas
 ambas pruebas se detecta la proteína principal de superficie o LIpopolisacarido de la
pared celular (menos especifica por ser AG común en especies bacterianas)
 Por sensibilidad se prefiere el cultivo sobre estas pruebas.
Pruebas de ácidos nucleicos

 pruebas basadas en ácidos nucleicos detectan la secuencia específica de ARN del


ribosomá 16s, no se amplifican los Ácidos nucleicos por lo que son estudios rápidos,
baratos, pero poco sensibles para pequeñas cantidades de clamidias.
 La prueba de amplificación de ácido nucleicos (sensibilidad 90-98 %) muy específica y
se consideran las pruebas de elección para el diagnóstico de clamidia. Se utiliza la
primera orina de la mañana o secreción uretral

Cultivó

 Método más específico para el diagnóstico, pero en menor proporción con


la amplificación de ácidos nucleicos.
 Tanto invivo como invitro las células infectadas son reducidas.
 Sensibilidad 70-85%

Detección anticuerpos

 la serología no puede diferenciar infecciones antiguas o previas.


 IMg no suele ser producida por adolescentes y adultos. (En la neumonitis por
clamidia en niños si se produce).
 Él linfogranuloma venéreo (LGV) puede ser detectado por inmunofijacion del
complemento, detección del LPS, donde un aumento de 4 veces en el título o único
título mayor que 1:256 es sugestivo de LGV
 microinmunofluorescencia, se centra en los antígenos específicos de especie y la
serovariedad. Se utiliza para confirmar diagnóstico.
 inmunoanalisis enzimático son específicos de género y deben ser confirmadas por
microinmunofluorescencia.

Prevención

 Prácticas sexuales seguras, tratamiento precoz, mejorar condiciones sanitarias.


Rickettsia Prowazekii (Tifus Epidémico o Transmitido por Piojos)

Es la única Rickettsia que provoca desbastadoras epidemias en


los humanos de forma espontánea, capaces de causar muerte en
la población infestada por piojos. Las epidemias suelen surgir en
circunstancias de difícil aseo y limpieza de ropa con agua
caliente. (ej: pobreza, desastres naturales, grandes
desplazamientos de población y cárceles).

La palabra tifus deriva del griego typhos, que significa «brumoso»,


en alusión al estado mental de confusión acompañado
de estupor.

Las investigaciones realizadas entre 1910 y 1922 por Ricketts, von


Prowazek, da Rocha-Lima y Wolbach, que emplearon la microscopia, el xenodiagnóstico en piojos
y la histoquímica, establecieron que el microorganismo infeccioso era una bacteria que prolifera
en las células endoteliales humanas y en el epitelio digestivo del piojo, pero que no podía
cultivarse de forma aislada.

Existe también el riesgo de que R. prowazekii sea utilizada como un arma de bioterrorismo
transmitida por aerosoles.

Etiología:

 Cocobacilo intracelular obligado de pequeño tamaño.


 Su genoma ha sufrido una importante reducción evolutiva y contiene un subgrupo de genes de
R. conorii.
 Funciones biosintéticas se han visto suplidas por su medio en el citosol de la célula huésped
rico en materias primas.
 Su membrana celular Gramnegativa contiene una abundante proteína de superficie de la capa
S, inmunodominante. además de lipopolisacáridos y peptidoglucanos
 Puede adoptar una forma extracelular inactiva o latente que permanece durante meses en las
heces de los piojos, conservando su capacidad contagiosa.
Es interesante señalar que no se ha identificado ningún factor de virulencia.

Epidemiologia:

 El tifus ha afectado al resultado final de las guerras desde el siglo XVI


hasta finales del XIX.
 R. prowazekii se transmite entre los pacientes a través del piojo del
cuerpo humano (Pediculus humanus corporis), vive en sus ropas y se
alimenta cinco veces al día de su sangre.
 Los piojos se infectan al alimentarse de la sangre de pacientes que ya poseen R. prowazekii;
éste penetra en las células de su epitelio digestivo, donde se replica por fisión binaria hasta
que la célula se lisa debido al alto número de microorganismos que contiene. Los
microorganismos se liberan en las heces del piojo unos 5-7 días después de la ingestión.

Resumen “Rickettsia Prowazekii (Tifus Epidémico o Transmitido por Piojos), Rickettsia Typhi (Tifus Murino)”. ENFERMEDADES
INFECCIOSAS PRINCIPIOS Y PRÁCTICA. Mandell, Douglas y Bennett. Séptima edición, 2012 Elsevier España, S.L. Realizado por Daniela
Castro Becerra, Universidad de Caldas. 2016.
 Los piojos no están adaptados a los cuerpos con temperaturas altas, por lo que abandonan al
pacientefebril por un huésped nuevo. Al pasar al nuevo huésped, se deposita en la piel al
rascarse por la picadura del piojo o al frotarse membranas mucosas, también pueden
transmitirse por inhalación.

 Los enfermos que superan la fase febril del tifus permanecen infectados de forma latente y
pueden sufrir una reactivación de la enfermedad con una rickettsemia que infecte a los
piojos. (Esto puede dar lugar a un brote epidémico en circunstancias manifestadas
anteriormente).

 Los factores de riesgo para la reactivación de la infección latente en el ser humano, son
posiblemente la desnutrición, el alcoholismo, el descenso de la inmunidad y el estrés.

Patogenia:

1. Inoculación en la piel,
2. R. prowazekii se disemina a través del torrente sanguíneo y afecta sobre todo a las células
endoteliales y, en menor proporción, a los macrófagos, donde penetra por fagocitosis
inducida.
3. Escapa del fagosoma y queda libre en el citosol, donde prolifera hasta que la célula se lisa. (la
fosfolipasa D facilita el escape del fagosoma de la rickettsia junto con su hemolisina C)
4. R. prowazekii no posee la capacidad de motilidad basada en la actina que media en la
transmisión de célula a célula, típica de las rickettsias del grupo de las fiebres maculosas.
5. La Fosfolipasa A de la rickettsia desempeña cierto papel en la lisis de las células infectadas.
6. Los efectos fisiopatológicos principales de la infección consisten en un aumento de la
permeabilidad vascular y en la aparición de hemorragias petequiales. Los principales órganos
vitales diana de la infección son el cerebro y el pulmón; también existe un exantema
petequial maculopapular como manifestación de la infección vascular cutánea.
Manifestaciones Clínicas:
 Período de incubación: 8-16 días.
 Fase prodrómica: 2 días; el exantema cutáneo aparece en el 79% de los pacientes una media
de 4 días después del comienzo de la enfermedad y la fiebre se prolonga unos 12 días.

Máculas eritematosas de 2-6 mm de diámetro aparecen principalmente en el tronco y se


extienden luego por las extremidades. Si no existen antibióticos disponibles, el curso clínico se
caracteriza por delirio intenso (48%), tos importante (38%), exantema hemorrágico (34%),
gangrena (4%), coma (6%) y finalmente la muerte (13%) en una mediana de 14 días después.

En estudios realizados en Etiopía y Burundi se demostró una incidencia menor de exantema en las
pieles oscuras, mialgias intensas, una incidencia variable de estupor, tos y conjuntivitis.

El comienzo suele ser agudo con:


 Escalofríos y tiritona.
 Malestar general
 Cefalea intensa.
 La lengua seca
 Estreñimiento.
 El exantema progresa en forma de máculas que desaparecen con la dermopresión y
evolucionan hacia maculopápulas con petequias, que suelen respetar el rostro, las palmas y las
plantas.
 Radiografía de tórax, neumonía intersticial.

Diagnostico:
Con epidemia declarada, todo paciente con un exantema florido en una fase avanzada de la
enfermedad, e incluso aquél con fiebre, cefalea intensa y mialgias sin exantema, puede
diagnosticarse fácilmente de tifus transmitido por piojos.

 El principal diagnóstico diferencial de esta enfermedad es la fiebre tifoidea y el paludismo en


los países tropicales.

Diagnóstico Diferencial
 Neumonía: presencia de tos importante y crepitantes pulmonares.
 Meningoencefalitis viral o bacteriana: signos neurológicos y pleocitosis en el LCR.
 Enterocolitis bacteriana o viral: cuadro con náuseas, vómitos y dolor abdominal.
 Hepatitis viral: hallazgo de ictericia y aumento de enzimas hepáticas
 Fiebre hemorrágica provocada por arenavirus o filovirus: exantema hemorrágico

Otros diagnósticos diferenciales: son (leptospirosis, infecciones por arbovirus y enterovirus,


meningococemia, fiebre de las trincheras, fiebre recurrente y otras rickettsiosis).

 El diagnóstico de laboratorio del tifus transmitido por piojos se basa generalmente en la


detección de un aumento del título de anticuerpos cuatro veces superior al basal, ya en la
fase de convalecencia.
El método serológico estándar es la inmunofluorescencia indirecta, de manera que un título de IgG
de 1:128 o uno de IgM de 1:32 confirma el diagnóstico.
El método de aglutinación con Proteus vulgaris OX-19 (reacción de Weil-Felix) es poco sensible e
inespecífico, pero puede resultar útil en países poco desarrollados donde sea el único sistema
diagnóstico disponible.

Pueden detectarse anticuerpos con reacción cruzada para R. prowazekii y R. typhi pues las
inmunoglobulinas segregadas ante el estímulo del primero también reaccionan con antígenos
compartidos por el segundo.
(Un título cuatro veces mayor contra antígenos de R. prowazekii que contra los de R. typhi, puede
diferenciar el tifus epidémico del tifus murino en menos de la mitad de los casos).

Las rickettsias también pueden aislarse en sangre, capa leucocitaria, plasma o tejidos en cultivos
celulares en viales tipo Shell.

Tratamiento:
El tratamiento de elección para todos los pacientes no alérgicos a tetraciclinas y no gestantes es la
doxiciclina.
Otras alternativas: terapéuticas eficaces son cloranfenicol o
tetraciclinas.

Rickettsia Typhi (Tifus Murino)

El Tifus Murino se ha considerado un problema zoonótico a nivel


mundial. El cuadro clínico puede ser grave, aunque la mortalidad
suele ser escasa. Actualmente está bien establecida su relación
con las pulgas de ratas y gatos. Tiene una prevalencia variable en
los seres humanos y la ecología de esta zoonosis es cambiante.

Etiología:
 Bacteria intracelular obligada que infecta las células endoteliales de huéspedes mamíferos y
las células epiteliales del tracto digestivo de las pulgas.
 Posee una proteína de membrana externa B (denominada OmpB) que interviene en la
adhesión y la entrada de otras especies de Rickettsia y una proteína Sca4.
 Carencia de la proteína de membrana externa A (OmpA), presente en las rickettsias del grupo
de las fiebres maculosas, caracteriza al grupo del tifus.
 El genoma codifica otros tres autotransportadores, Sca1, Sca2 (funciona como una adhesina) y
Sca3.
 Son organismos muy bien adaptados a la vida intracelular, ya que carecen de enzimas para el
metabolismo de los hidratos de carbono, la biosíntesis de los lípidos, la síntesis de
nucleótidos y el metabolismo de los aminoácidos, y un ciclo completo del ácido tricarboxílico,
pero poseen varios genes de la translocasa del trifosfato de adenosina al bifosfato de
adenosina (ATP-ADP) que podrían actuar de mediadores en el parasitismo de energía del
huésped.
 El genoma codifica los componentes del sistema de secreción secA y de tipo IV, lo cual sugiere
la elaboración de proteínas efectoras liberadas en el interior de la célula huésped que influyen
en la función y el destino celular con la infección por R. typhi.
 Carece de rickA, que codifica una proteína que promueve la movilidad intracelular a través de
la polimerización de la actina.
Epidemiologia:
El tifus murino tiene una distribución universal, aunque es más prevalente en el
litoral de regiones tropicales y subtropicales, donde se encuentran los
Principales reservorios, las ratas (Rattus spp.), y las pulgas vectores
(Xenopsylla cheopis), la pulga del gato (Ctenocephalides felis) y las
zarigüeyas.

La transmisión de la enfermedad se produce por inoculación de heces de pulgas


infectadas en una herida cutánea causada por la picadura de la pulga.

Las células infectadas en la pulga vector son, sobre todo, las


del tracto digestivo, lo que provoca que se mantenga un
reservorio entre las pulgas por transmisión horizontal, desde la pulga al
vertebrado y de éste a otra pulga no infectada. Esta rickettsia puede infectar
sus órganos reproductivos y los tejidos proximales del tubo digestivo. Esto
explicaría la transmisión vertical, aunque escasa (a través de los huevos).

Patogenia y Anatomía Patológica:


Los hallazgos anatomopatológicos indican que existe una infección endotelial
sistémica similar a la del tifus epidémico y de la fiebre maculosa de las
Montañas Rocosas.

Se aprecia una vasculitis linfohistiocítica que puede afectar cualquier órgano, y en los casos
mortales puede aparecer neumonitis, nefritis o miocarditis intersticiales, meningoencefalitis o
triaditis portal.
Las principales alteraciones clinicopatológicas derivan de la vasculitis subyacente y de la lesión
vascular producida por las rickettsias, de manera que, a medida que aumenta el número de estas
lesiones, se va perdiendo una cantidad sustancial de volumen intravascular, albúmina y
electrólitos, al tiempo que se consumen leucocitos y plaquetas en los focos infecciosos.

También se genera una situación de hipovolemia, que los mecanismos de homeostasis no son
capaces de compensar y que puede comprometer aún más la perfusión tisular, provocando una
insuficiencia renal.

Es frecuente encontrar una alteración hepática leve o moderada, probablemente secundaria a la


existencia de múltiples focos infecciosos en los sinusoides hepáticas y el endotelio portal.

Como resultado de la lesión vascular diseminada provocada por las rickettsias y de la


hipoperfusión secundaria a la pérdida de volumen, pueden aparecer insuficiencia renal o
respiratoria, alteraciones del SNC o fallo multiorgánico.

La inmunidad frente a R. typhi está mediada principalmente por interacciones precoces y por la
maduración de células dendríticas, y el control es proporcionado por los linfocitos citolíticos (NK).
Esto va seguido de respuestas de adaptación a través de los linfocitos TCD4 y TCD8 y sus
productos de citocinas, interferón g (gama) y factor de necrosis tumoral a (TNF-a), con la ayuda
de los anticuerpos segregados, que desempeñan aquí un papel secundario.
Manifestaciones clínicas:
Signos y síntomas:
Período de incubación: 1 y 2 semanas antes del comienzo brusco de los síntomas.
El cuadro clínico suele ser inespecífico, con fiebre (93-100%), cefalea (10-91%), mialgias (8-10%) y
náuseas o vómitos (14-59%) como síntomas iniciales más frecuentes.

A medida que avanza la enfermedad, la fiebre persiste en la mayoría de los pacientes y pueden
presentarse síntomas digestivos o respiratorios.

Algunos estudios detectan un porcentaje de hepatomegalia y esplenomegalia del 24% y el 10%,


respectivamente. Hasta en el 17% de los pacientes pueden aparecer complicaciones neurológicas
graves que se manifiestan habitualmente como confusión, estupor, convulsiones o síntomas
focales como ataxia.

Cuando existe, el exantema suele describirse como macular o maculopapular o petequias.


La distribución inicial del exantema tiene la misma frecuencia en el tronco o las extremidades y
está presente en las palmas y las plantas.

El curso clínico del tifus murino es habitualmente benigno. En los pacientes pediátricos suele ser
leve; en una serie se comunicó fiebre nocturna, pero con actividad diurna normal. Sin embargo,
algunos pacientes desarrollan alteraciones del SNC, insuficiencia renal o insuficiencia respiratoria
que puede requerir respiración asistida.

Hallazgos de laboratorio:
1. Durante los primeros siete días de la enfermedad puede observarse una ligera leucopenia
asociada a trombopenia. A veces existe un aumento de los tiempos de protrombina.
2. Las principales alteraciones bioquímicas asociadas al tifus murino son una leve o
moderada elevación de la aspartato aminotransferasa sérica.
3. La lesión vascular causada por las rickettsias puede producir hipoproteinemia (45%) o
hipoalbuminemia (89%), cuando hay alteraciones sintomáticas del SNC, el análisis del LCR
puede ser normal, o bien puede mostrar una pleocitosis y aumento de la concentración de
proteínas.
Diagnostico:
(El diagnóstico precoz del tifus murino sigue basándose sobre todo en la sospecha clínica).

Para la confirmación se basa sobre todo en pruebas serológicas, que son retrospectivas porque
los anticuerpos no suelen detectarse en la fase aguda. Pruebas serológicas sensibles que utilizan
antígenos específicos de R. typhi, como la detección de anticuerpos por fluorescencia indirecta,
una prueba sensible y específica con la que se detectan títulos diagnósticos de anticuerpos en el
50% de los pacientes en el plazo de una semana y en prácticamente todos ellos a los 15 días del
inicio de la enfermedad.
 Una de las pistas precoces que orientarán hacia el diagnóstico de tifus murino son los síntomas
generales asociados a la fiebre.

Diagnóstico diferencial con otras rickettsiosis puede ser muy difícil; en el hemisferio occidental,
la fiebre maculosa de las Montañas Rocosas es la más frecuente.
Tratamiento y Prevención
1. El tratamiento de elección para la infección por R. typhi son las tetraciclinas, como la
doxiciclina.

2. Según se desprende de ensayos clínicos in vitro, la doxiciclina, la rifampicina, el cloranfenicol y


las fluoroquinolonas (ciprofloxacino, levofloxacino y pefloxacino), así como la azitromicina,
inhiben el crecimiento de las rickettsias.

3. Las pacientes embarazadas deben ser valoradas individualmente y hay que considerar su
tratamiento con cloranfenicol (en el primer trimestre) o con doxiciclina (en el último
trimestre).

4. La prevención de la enfermedad va dirigida principalmente al control de las pulgas que actúan


como vectores y de sus huéspedes potenciales.

Ciclo Rickettsia Typhi


RESÚMENES VIROLOGÍA
 Resumen generalidades de los
virus (principios de virología
medica).
 Resumen Retrovirus – VIH (SIDA).
 “HEPATITIS A EXPOSICIÓN”
 Resumen Virus de la Hepatitis B.
 Resumen Virus de la Hepatitis C.
 Resumen Virus de la Hepatitis D
(Delta).
 Hepatitis E, A and other
hepatotropic viruses (Articulo).
 Traducción Articulo (Hepatitis E,
A y otros virus hepatotroficos).
 Resumen Citomegalovirus CMV.
 Resumen Virus del Herpes Simple
Tipo 1 y 2, Virus de Varicela
Zóster.
 Resumen Virus del Sarampión.
 Resumen Articulo "Rubella”.
 Traducción Articulo "Rubella”
Jennifer M. Best*.
 Resumen Virus del Papiloma
Humano – (VPH).
 Resumen Articulo revisión de
tema Virus del dengue:
estructura y ciclo viral.
 Articulo (Virus del dengue:
estructura y ciclo viral).
 Resumen Articulo Chikungunya
virus infection: an overview,
(Infección por el virus
chikungunya: una visión general).
 Traducción Articulo Filovirus
pathogenesis and immune

VIROLOGÍA evasion: insights from Ebola virus


and Marburg virus, (Patogénesis
de los Filovirus y la evasión
inmune: publicaciones del virus
Estudiantes de Medicina Universidad de Caldas del Ebola y el virus de Marburgo)
 Traducción Articulo "Zika Virus”
Didier Musso, Duane J. Gubler.
 Resumen Articulo "Zika and
microcephaly: causation,
correlation, or coincidence?”
(Zika y microcefalia: ¿Causa,
correlación o coincidencia?) 2016
Institut Pasteur.
 Resumen Rabdovirus – Virus de la
Rabia.
RESUMEN GENERALIDADES DE LOS VIRUS (PRINCIPIOS DE VIROLOGÍA MEDICA)

Características de los virus

 Los virus son parásitos intracelulares obligatorios, no poseen metabolismo propio, no


se pueden hacer crecer sobre medios artificiales, por lo que requiere medios de cultivo
vivos. Los virus carecen de organela por lo que no hacen síntesis de energía ni de
proteínas. La multiplicación la hacen por medio de una transcriptasa propia, o llevan
todo el material genético necesario para sintetizarla en el huésped. No son sensibles a
antibióticos.
 Los virus simples pueden tener una capside proteica, conformada por capsomeros,
que encierra el acido nucleico, a estos virus se les denomina virus desnudos y son más
resistentes a las condiciones adversas del medio. Cuando los virus poseen una
envoltura de naturaleza lipidica son denominados virus envueltos y esta los hace más
susceptible al medio ambiente.
 Se miden en nanómetros.
 Se clasifican en virus de cadena sencilla los virus con ARN (excepto reovirus y
bimovirus) o de cadena doble los virus con ADN (excepto parvovirus). Otra
clasificación se basa en el arreglo geométrico de la partícula viral: icosaedros son
aquellos donde los acido nucleicos se encuentran en una capside icosahedrica;
helicoidales aquellos en el que el acido nucleico está dispuesto en forma de hélice y
los indeterminados. Se pueden agrupar en familias y se subclasifican en subfamilias y
géneros, dependiendo de las características fisicoquímicas, características biológicas y
diferencias antigénicas.

Tres características mayores para la clasificación de los virus

 Naturaleza del ácido nucleico (DNA o RNA)


 Tipo de simetría (Icosahedrica, helicoidal o indeterminada)
 Presencia o ausencia de envoltura (virus envueltos o desnudos)

Claves nemotécnicas para facilitar el estudio de la clasificación de los virus

Virus con RNA (ARN)

 Pico RNA: los más pequeños entre los RNA (piccolo = pequeño)
 Toga virus: (toga = capa). Virus con envoltura (pero no son los únicos con envoltura)
 Rhabdo virus: virus con forma de bala
 Retro virus: virus que llevan transcriptasa reversa
 Reo virus: virus con doble cadena de RNA
 Bunya virus: virus originariamente aislados en Bunyamwera, Uganda
 Paramixo virus: virus parecidos pero diferentes a los ortomixovirus
 Arena virus: virus que contienen estructuras como arena (Vistos al microscopio
electrónico)
 Calici virus: virus con una estructura en forma de Cáliz
 Flavi virus: familia cuyo prototipo es el virus de la fiebre amarilla (Fluvus = Amarillo)
 Ortomixo virus: Virus con tropismo especial por tejidos mucinogenos

Resumen “Características de los virus, Replicación viral, Patogénesis de la infección viral, Ecología de la infección viral, los virus y el
Sistema inmunológico)”. PRINCIPIOS DE VIROLOGÍA MÉDICA. Ossa L. Jorge E. Segunda edición, Editorial Universidad de Antioquia.
1990. Realizado por Gustavo Delgado López, Katherin Palta Montero, Universidad de Caldas. 2016.
 Corona virus: virus con proyecciones en su estructura parecida a unas coronas (vistos
al microscopio electrónico)
 Birna virus: virus con 2 segmentos de ARN
 Toro virus: virus con forma de “dougnut” o pandeyuca (Torus = doughnut)
 Filo virus: virus alargando y cilíndrico (Filo = Virus)

Virus con DNA (ADN)

 Parvo virus: el más pequeño entre los DNA (parvulus = pequeño)


 Herpes virus: herpes, del griego: erupción, serpentear. Virus conocidos inicialmente
por su tendencia a producir lesiones eruptivas como el Zoster o culebrilla.
 Pox virus: virus que se caracteriza por producir pústulas (Pock = pústula)
 Pa po va virus: familia compuesta por 3 generos
1. Polioma virua: Poly = muchos; oma = tumor.
2. Papiloma virus: papilla = pezón, verrugas; oma = tumor.
3. Agente vacuolante: el virus SV40 que produce lesiones vacuolantes en los
tejidos.
 Hpadna virus: virus de ADN causante de hepatitis
 Adeno virus: virus aislados originalmente de glándulas adenoides
 Irido virus: virus de insectos (iridescente = tornasolado, se refiere a algunos insectos)

Replicación viral

Se divide en 6 fases: Adherencia, ocurre a través de receptores específicos, unión iónica


(reversible) y debe realizarse a 4 ºC (sin gasto de energía); es modificada por pH y por la
concentración iónica del medio.

La Penetración se realiza con gasto de energía y temperatura adecuada. Existen 3 formas de


penetración utilizada por los virus: la endocitosis (virus desnudos y togavirus), fusión (virus
envueltos, herpes virus) y directa (virus desnudos, polio).

El Desnudamiento, donde el genoma y la enzima quedan libres, es una fase peligrosa por
posible destrucción de la información genética. Los reovirus no liberan genoma completo y los
poxvirus requieren proteínas virales para el desnudamiento.

La Replicación, se lleva a cabo para la síntesis de proteínas para nuevas partículas virales y la
replicación del nuevo genoma. Para la síntesis de proteínas el genoma tiene que transcribirse
en RNA mensajero. Este proceso no es propio de la célula eucariota, por lo que los virus RNA
los dividimos en 4 grupos:

Virus ARN:

 (picornavirus, togavirus, coronavirus) tienen ARN de cadena sencilla, que sirve de


ARN mensajero, sin procedimiento previo. (no requiere transcriptasa). El ARN se
traduce en proteínas, una polimerasa, que tenga capacidad de ARN mensajero y
necesaria para que el RNA positivo, sea copiado en RNA negativo y a su vez en ARN
positivo, que será el nuevo genoma del nuevo virus.
 (ortomixovirus, paramixovirus, arenavirus, rhabdovirus y bunyavirus) también de
cadena sencilla, pero polaridad negativa. Primero se transcriben en ARN mensajero,
por medio de la transcriptasa que poseen para síntesis de nuevas proteínas del nuevo
virus. El genoma del virus se copia en RNA positivo y a su vez en RNA negativo, que
será el genoma de nuevos virus.
 (Retrovirus) tiene RNA de cadena sencilla de polaridad positiva, pero hacen la
replicación mediante transcripción de DNA, por medio de la transcriptasa reversa,
que produce una cadena de DNA complementaria, que da lugar a una cadena doble
circular de DNA, que se lleva al núcleo e integra al DNA de la célula huésped. (la
información viral pasa a llamarse provirus).
 (reovirus y birnavirus) poseen una doble cadena de RNA segmentada. La cadena
positiva sale de la capside y me sirve como RNA mensajero y molde de la cadena
complementaria RNA negativo. Así se forma la cadena doble de RNA que constituye el
nuevo genoma.

Virus DNA:

 (parvovirus, adenovirus, herpes virus) transcriptos y replicados en el núcleo de la


célula utilizando las enzimas allí presentes.
 (Poxvirus, Virus de la peste porcina africana) se inicia la transcripción en la misma
capside y finaliza en el citoplasma. Utilizan su propia transcriptasa.
 (parvovirus) poseen cadena sencilla de DNA. Se clasifican en autónomos y los que
requieren la presencia de un adenovirus o herpes virus para el inicio de la replicación.
De la cadena sencilla de DNA se produce una cadena complementaria de DNA y
continua con el proceso de virus de cadena doble de DNA. La replicación se da en el
núcleo.
 (Hepadnavirus) las dos cadenas de DNA son transcriptas cada una en RNA, para la
traducción en proteínas y por medio de la transcriptasa reversa dar lugar a DNA del
nuevo virus.

El ensamblaje y la liberación se describen juntas. El ensamblaje se puede dar a nivel del


núcleo (Herpes), de las membranas celulares (todos los virus ARN con envoltura), en la que
se introducen proteínas virales a la membrana y se ensambla la nucleocapside a la
membrana modificada. Se presenta gemación de la misma, cuando se realiza a nivel de la
citoplasmática puede o no haber lisis celular, mientras que en la gemación intracitoplasmatica
se presenta lisis de la membrana. Otro de los sitios en los que puede haber ensamblaje es el
citoplasma (picornovirus, reovirus, adenovirus, parvovirus, poxvirus), y se presenta lisis de la
célula para darse la liberación.

Patogénesis de la infección viral

Son todos los eventos que suceden desde el primer contacto virus- célula huésped. Lleva a la
producción de enfermedad o infección según: el huésped, parasito y medio ambiente. El
huésped contribuye según sus receptores específicos, su respuesta inmune y la susceptibilidad
de la respuesta inmune. El medio ambiente afecta según la probabilidad de contacto y la
cantidad de virus que penetran.

La patogenicidad se refiere a la capacidad del agente de producir daño, la virulencia se refiere


al mayor o menor grado de patogenicidad. (El microorganismo más virulento es aquel con
menor cantidad de partículas virales capaz de causar la enfermedad). La infecciosidad es la
capacidad de transmisión de un huésped a otro.

Las vías de entrada del virus pueden ser la piel lacerada o las mucosas. La infección puede ser
generalizada, produciéndose en órganos distantes a la puerta de entrada (SIDA), la replicación
se da a nivel de la puerta de entrada produciendo poco o ningún daño. Puede ser localizada
donde la replicación y el daño ocurren en “la puerta de entrada” (influenza), es captada por los
fagocitos, para ser llevada hasta los ganglios linfáticos donde termina la diseminación. Los
síntomas que se manifiestan no siempre son a causa del virus, también se da por la respuesta
del sistema inmune y no siempre se relacionan con el sitio donde está produciendo el daño.
Los factores que evitan la diseminación son la temperatura corporal (infección limitada a zonas
de temperatura no tan alta), liberación del virus hacia un polo del a célula limitando la
infección de las células en el polo opuesto.

Según el virus se pueden identificar inclusiones intracitoplasmatica, asociadas con la infección


viral y que contribuyen con el diagnostico (corpúsculos de Negri, virus rabia).

La diseminación ocurre cuando se replican en una célula y se liberan hacia la luz, donde el
líquido que baña la mucosa ayuda a la propagación hacia las células vecinas, ocurre en la
mayoría de los casos y tiene un periodo de incubación corto. Otra forma de diseminación es
por medio de la infección de las células de la capa basal de la epidermis, donde la replicación
se da cuando la célula, asciende a los estratos más superficiales y sufre queratinización, tiene
un periodo de incubación más prolongado.

Ecología de la infección (epidemiologia)

Es el estudio de las interacciones entre los seres vivos y su medio ambiente, en donde se
puede presentar infección (interacción huésped- virus, sin manifestaciones clínicas) o
enfermedad (interacción huésped- virus, con manifestaciones clínicas).

El huésped natural es el sitio permanente del virus, hace parte fundamental del ciclo
infeccioso. Puede sufrir o no la enfermedad y es capaz de transmitirla. El reservorio es el
objeto animado o inanimado que mantiene un agente infeccioso a largo plazo para vectores
y huésped susceptible, además de servir de fuente de infección. El huésped accidental, no
hace parte del ciclo infeccioso, puede o no sufrir la enfermedad. Una zoonosis es una
infección común a los animales y el hombre.

Cuando la infección está confinada al reservorio se dice que hay un periodo interepidemico, si
la infección esta en el huésped natural o accidental, hablamos de epidemia.

La transmisión de los virus se da por mucosas, piel erosionada, sangre o congénita. La infección
es contagiosa o no, dependiendo de los mecanismos de transmisión y factores genéticos.
Los factores que afectan el ciclo infeccioso son: la densidad de población y el encuentro
causal virus-huésped. El aumento de población aumenta la probabilidad de que el encuentro
ocurra. Otros factores importantes son la genética del huésped y el parasito; las experiencias
inmunológicas, el clima, temperatura, humedad, pluviosidad, y altura sobre el nivel del mar.
Algunos virus infectan los huevos de los vectores de manera que cuando eclosionan en
primavera, nacen de una vez infectados. El grado de educación sanitaria, costumbres y
creencias religiosas (comer carne de cerdo) y las vías de comunicacion también son
importantes.

Los Virus y el Sistema inmunológico

Los virus se consideran buenos Ag (ya que sus componentes más abundantes son las
proteínas) pero está en forma de glicoproteína de lipoproteína o en su forma pura, estas
proteínas son los mayores constituyentes de la capside viral o pueden tener poder
enzimático. Estas proteínas inducen una respuesta humoral y celular. Para todas las
infecciones por microorganismos funcionan una serie de mecanismos no específicos que
limitan la infección (físicos “barreras anatómicas como la piel”, químicos “pH muy bajo” y
biológicos “interferencia viral”).

Interferencia viral: dificultad para infectar una célula con dos virus simultáneamente (uno de
los 2 virus resulta inhibido por el otro)

(INF): proteína descrita en 1957, producida por células infectadas con un virus, (sirve de señal
de alarma para células vecinas) el INF induce la producción de proteína antiviral en las células
vecinas (tienen la capacidad de interferir con la replicación del virus)

A medida que aumenta la cantidad del virus, también aumenta la cantidad de interferón
(INF).

Se han descubierto 3 tipos de interferón


Se han descritos otras acciones farmacologías del INF
 Alfa; (originado por leucocitos, resistente a pH) entre ellas encontramos (efecto antiproliferativo y
 Beta; (originado por fibroblastos, resistente a pH) antitumoral) pero también efectos malignos (nauseas,
 Gama; (originado por linfocitos T, sensible a pH) vómito y compromiso del SNC)
1ra sustancia involucrada en la regulación del NK

Los macrófagos: “mecanismo inespecífico de tipo biológico”, tiene la capacidad de captar


partículas víricas (sin permitir su replicación e inactivándolos), como en el caso del herpes
simple, pero en caso del virus del dengue si se replica en el macrófago así que su fagocitosis
induce y ayuda a la infección (macrófago arma de doble filo).

Las células NK: tienen la capacidad de destruir directamente las células infectadas por virus.

Los principales protagonistas de e la inmunidad antiviral son los Ac y LT siendo Ac principales


(IgM, IgG, IgA)

Los AC en la infección viral (papel protector neutralizando la infecciosidad de la partícula viral)

 Bloqueo de los receptores virales


 Inhibición de ciertas funciones relacionadas con la replicación
 Opsonizar las partículas virales
 Fijación del complemento (más eficaz en virus
con envoltura) ya que los desnudos no tienen
lípidos sobre los cuales actué el complemento
 Citotoxicidad mediada por Ac (reacción de
una molécula de Ac con una célula infectada,
y por su porción Fc del Ac se relaciona con una
célula efectora “macrófagos, células NK,”
generando un puente que permite el contacto
de estas dos células)

Algunas células infectadas por virus expresan receptores anómalos (anormales) los cuales
son reconocidos por el sistema inmune, los Ac pueden opsonizar dicha célula o lisar con la
ayuda del complemento.

En la inmunidad celular

En las infecciones víricas la célula principal es el linfocito TCD8 (citotóxico), a diferencia de las
NK requiere una memoria inmunológica es decir son específicas y están restringidas
genéticamente por Ag de histocompatibilidad clase 1.

Principales diferencias entre los linfocitos T citotóxicos y las células NK

Linfocitos TCD8 (citotóxicos) Células NK


Actúan en forma especifica Actúan inespecíficamente
Están restringidos genéticamente No exhiben restricción génica
Son timo-dependientes Son timo-independientes
no participan en reacciones de citotoxicidad Poseen receptores para el fragmento Fc y
mediada por Ac participan en reacción de citotoxicidad mediada
por Ac

Las linfoquinas como la IL-2 y el INF actúan contra la infección vírica activando a células
efectoras como los macrófagos,

Los virus al igual que sus huéspedes (humanos) son especies biológicas cada una de las cuales
tiene la misión de reproducirse y sobrevivir. Los virus son suficientemente inteligentes para
comprender que si destruyen a su huésped ponen en peligro su propia existencia. Por lo que la
tendencia de todos los casos de parasitismo donde el parasito se hace menos patógeno y el
huésped más resistente. (Generando que los patrones clínicos de las enfermedades cambien
con el tiempo).

 El herpesvirus humano 6 (causante del exantema súbito) hasta ahora es el herpes con
menor índice de patología

Mecanismo del virus para evadir el ataque del sistema inmunológico

 Capacidad del virus para tacar el S. inmunológico (ejemplo VIH, virus de la enfermedad
de Marek “en las aves”)
 Virus que producen un efecto inmunosupresor sin afectar a las celulas de S. inmune
(ejemplo virus del sarampión, influenza, citomegalovirus)
 Virus con gran capacidad de mutar “cambiar su composición fenotípica” (el virus
puede recircular en la población ejemplo la influenza)
 Virus con alta capacidad de latencia y de la integración al genoma del huésped

El interferón siendo una sustancia anti proliferativa, también puede ejercer una acción
inmunosupresora inhibiendo la multiplicación de los linfocitos B y T, necesaria para la
producción de Ac y de inmunidad celular.

La respuesta inflamatoria causada por el daño celular en la infección viral tiene que ver con la
sintomatología de la enfermedad, pero en el caso de la rabia se cree que es la inflamación
exagerada o que conduce a la sintomatología y a la muerte del paciente. En las infecciones
crónicas se puede presentar problemas por complejos inmunes generando glomerulonefritis y
artritis. Además, se ha venido involucrando los virus a enfermedades autoinmunes.
Retrovirus – VIH (SIDA)

Son virus de ácido ribonucleico (ARN) de cadena


positiva con envoltura, codifican una polimerasa de
ácido desoxirribonucleico (ADN) dependiente de ARN
(transcriptasa inversa (TI)) y se replican mediante un
intermediario de ADN. La copia de ADN del genoma
vírico se integra en el cromosoma de la célula
anfitriona para transformase en un gen celular.

Clasificación

 Oncornavirus (VLTH-1, VLTH-2, VLTH-5): Virus tumorales de ARN que provocan cáncer, estos
virus alteran la proliferación celular al expresar análogos de los genes celulares de controlan el
crecimiento llamados oncogenes. Pueden inmortalizar o transformar las células diana.
 Lentivirus (VIH-1, VIH-2): la enfermedad empieza lentamente, provoca trastornos
neurológicos e inmunosupresión, son virus con una nucleocapside cilíndrica de tipo D.
 Espumavirus: No se relacionan con enfermedad en el humano. Producen una citopatologia
vacuolada espumosa característica.
 Retrovirus endógenos: Los parásitos definitivos, se han integrado, se transmiten
verticalmente y pueden adoptar hasta el 1% del cromosoma humano. A pesar de que no
producen viriones se han detectado sus secuencias genéticas en muchas especies animales y
en el ser humano.

Estructura

Virus de ARN aproximadamente esféricos, con envoltura, esta envoltura contiene glucoproteinas
víricas y se adquiere por gemación a través de la membrana plasmática. La envoltura esta rodea
de una capside que contiene dos copias idénticas del genoma del ARN de cadena positiva. El
virion contiene entre 10 y 50 copias de las enzimas transcriptasa inversa e integrasa y dos ARN
celulares de transferencia (emparejan sus bases con cada copia del genoma para ser usados
como cebadores por la transcriptasa inversa). El centro vírico del virion del VIH remeda un cono
truncado.

Genoma

 Tiene una cabeza en el extremo 5´ y una cola poliadenilada en el extremo 3´.


 A pesar de que se asemeja a un ARNm no es infeccioso debido a que no codifica ninguna
polimerasa que pueda generar directamente otras moléculas de ARNM.
 En cada extremo del genoma existen unas extensas secuencias de repeticiones terminales
(LTR), estas secuencias contienes secuencias promotoras potenciadoras y otras secuencias
genéticas utilizadas para generar distintos factores de transcripción celular.

Resumen “Retrovirus – VIH (SIDA)”. MICROBIOLOGÍA MÉDICA. Murray, Rosenthal y Pfaller. Séptima edición, 2014 Elsevier España, S.L.
Realizado por Natalia Marín Buitrago, Paula Juliana Walteros Reyes, Universidad de Caldas. 2016.
 Genoma de los retrovirus simples: Se compone de tres genes que codifican poli proteínas
para las proteínas enzimáticas y estructurales del virus:
1. Gag: codifica antígenos especifico de grupo, proteínas de capside, matriz y unión a ácidos
nucleicos.
2. Pol: codifica polimerasa, proteasa e integrasa.
3. Env: codifica envoltura y glucoproteinas. (Las glucoproteinas víricas se producen por
escisión proteolítica de la poli proteína codifica por este gen), la glucoproteina gp160 del
VIH se escinde en la gp41 y gp120. Estas glucoproteínas forman una punta de trímero
que son visibles en la superficie del virion (como un bombón).
 La glicoproteína mayor (gp120 en VIH): Se une a
los receptores de la superficie celular, determina
inicialmente el tropismo tisular del virus y es
reconocida por el anticuerpo neutralizante y
corresponde a la “cabeza del bombón”. Esta
glucoproteina esta intensamente glucosilada y su
antigenicidad y especificidad de receptor pueden
variar durante la infección crónica por VIH (esta
característica hace que el sistema inmune sea
incapaz de eliminar el virus).
 La glicoproteína menor (gp41 en VIH): Estimula
la fusión de una célula con otra y corresponde al
“palo del bombón”.

 Retrovirus complejos (VLTH y lentivirus (VIH): Codifican algunas proteínas reguladoras


que requieren un proceso de transcripción más complejo (corte y empalme) que los
retrovirus simples.

Replicación
1. Unión de las puntas de la glucoproteína vírica de superficie del virus (Bombón) a la
proteína receptora de superficie de la célula del huésped CD4.
la gp120 del VIH se une a la molécula CD4 expresada en las células de la estirpe de los
macrófagos (macrófagos, células dendríticas, células de la microglia), este proceso inicial
es conocido como M-tropismo.
la gp120 se une a un segundo receptor, una quimioquina receptora de transmembrana-7
unida a la proteína G, CCR5 presente en los macrófagos y linfocitos T activados.

En una fase posterior de la enfermedad el virus muta y la gp120 se une a CD4 y distintos
correceptores de quimioquina, CXCR4 presente en los linfocitos T, naive t (linfocitos T
inmaduros) otros linfocitos T cooperadores. A este proceso se le conoce como T-
tropismo.

 Las quimioquinas son pequeños péptidos que estimulan la respuesta inflamatoria y la


quimiotaxis. Deficiencia en los correceptores de quimioquinas generar resistencia a la
infección por VIH.
2. La unión al receptor de quimioquinas pone en contacto a la envoltura vírica y la
membrana plasmática de la célula y hace posible que el gp41 interaccione y favorezca la
fusión de ambas membranas.
3. La fase precoz del proceso de replicación se inicia tras la introducción del virus en el
citoplasma de la célula.
La transcriptasa inversa codificada por el gen pol tiene dos unidades catalíticas: la
ribonucleasa H y la polimerasa. La polimerasa , utiliza el ARNt del virion como cebador
para sintetizar un ADN complementario de cadena positiva, quedando una doble hélice
de ARN-ADN (la cadena de ARN inicial del virion es trascrita a una cadena de ADN pero
permanecen unidas), luego actúa como ribonucleasa H, degrada el genoma de ARN
(separa el ARN de la cadena de ADN anteriormente formada quedando esta cadena sola) y
luego la polimerasa completa la hebra de ADN negativa formando una cadena de ADN
positiva, conformando una doble hélice de ADN (ADN complementario).
4. Durante la síntesis de ADN del virion (provirus) se duplican las secuencias de cada
extremo del genoma (U3 y U5) lo que introduce secuencia de LTR en las secuencias de
LTR existente en ambos extremos.
este proceso crea las secuencias necesarias para la integración, además de crear
secuencias potenciadoras y promotoras en el interior de LTR para la regular la
transcripción.

La transcriptasa inversa es muy propensa a cometer errores, debido a la inestabilidad


genética del VIH, causando la aparición de nuevas cepas del virus durante la evolución de
la enfermedad en una persona, propiedad que puede alterar la patogenia del virus y
favorecer la elusión de las defensas inmunitarias.

5. El ADN complementario bicatenario se introduce en el centro vírico (núcleo de la


célula) y se inserta en el cromosoma de la célula huésped con ayuda de una enzima
codificada por el virus, la integrasa.
la integración requiere de proliferación celular. Aunque el ADNc del VIH puede
permanecer en el núcleo o en el citoplasma en una forma circular no integrada de ADN
hasta que la célula este activada.
6. Después de la integración, comienza la fase tardía de la replicación. El ADN es transcrito
como un gen celular por parte de la polimerasa de ARN II de la célula huésped. Luego se
da la transcripción del genoma produciendo un ARN gran longitud, el cual se procesa para
producir moléculas de ARNm que tienen las secuencias para codificar gag, pol, env.
7. Los transcritos completos del genoma completo se pueden ensamblar en nuevos viriones.
8. La asociación de dos copias del genoma a moléculas celulares de ARNt estimula la salida
del vririon por gemación.
9. Tras la adquisición de la envoltura y la liberación de la célula, la proteasa vírica degrada
las poliproteinas gag y gag-pol para producir la transcriptasa inversa y formar el centro
del vririon.

La replicación dependerá de: la magnitud de la metilación del ADN vírico, de la tasa de


crecimiento celular y la capacidad de la célula para reconocer secuencias potenciadoras y
promotoras de la región LTR.
La estimulación de la célula ya infectada por VIH, por citoquinas o mitogenos de otras
infecciones genera factores de transcripción que se unen a LTR y activan la transcripción del
virus.
La capacidad de una célula para trascribir los genomas retro víricos, la predispone a
la infección por este e influye en la determinación del tropismo tisular del virus.
La replicación del VIH esta mediada por seis productos genéticos accesorios:
 Tat: Transactivador de la transcripción de los genes víricos y celulares.
 Rev: Regula y promueve el transporte de ARNm vírico hacia el citoplasma
 Nef: Reduce la expresión de CD4 de la superficie celular y las moléculas del complejo principal
de histocompatibilidad de clase I, altera las rutas de señalización de los linfocitos T, regula la
citotoxicidad del virus y es necesaria para mantener una carga viral elevada.
 Vif: Estimula el ensamblaje y la maduración, se une a una proteína celular antivírica con el fin
de impedir hipermutaciones en el ADN complementario vírico y favorecer la replicación del
virus en células mieloides y otras.
 Vpu: Reduce la expresión de CD4 de la superficie celular y estimula la liberación del virion.
 Vpr (vpx en VIH-2): participa en el transporte del ADNc hacia el núcleo y en la replicación
vírica en las células en fase estacionaria, detiene el ciclo celular en la fase G2, lo cual
constituye la fase óptima para la replicación de VIH.

Las poliproteínas traducidas a partir de los ARNm gag,gag-pol y env se sintetizan como
poliproteinas y después de escinden para dar lugar a proteínas funcionales.
Las glucoproteinas víricas se sintetizan, se glucosilan y procesan en el retículo endoplásmico y el
aparato de Golgi, luego se degradan para formar una fracción transmembrana y subunidades
extracelulares de las proteínas de unión vírica.

Ciclo de replicación del VIH


Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH)

VIH 1: Tiene 4 genotipos M (es el principal y más abundante, además) N O P,

VIH- 2 se designa de la A-F, se dividen en función a los genes env y gag que determinan las
antigenicidad y reconocimiento inmunitario de las proteínas de la capside (gp 120).

Patogenia e inmunidad

El principal factor de patogenicidad es el tropismo por las células mieloides y linfocitos CD4, por
tanto, en la infección por VIH esta población diezma y las funciones cooperadoras y de respuestas
de hipersensibilidad de tipo retardado de la respuesta inmune se ven alteradas.

Vía de entrada: generalmente por contacto sexual el virus entra en contacto e infecta el tejido
linfoide asociado mucosas, en los estadios iniciales de la infección están mediados por los virus
M-trópicos, que se unen a CD4 y al receptor CCR5 (los individuos con alteración de CCR5 son
inmunes contra la infección de VIH; este es la diana de los antiretrovirales) de las células
dendríticas, otras células del linaje de los monocitos-macrófago, TH1, L de memoria y otros CD4
de memoria. Sobre las CD (células dendríticas) puede permanecer el virus a través de la lectina
DC-SING, las células pueden infectarse: cuando el virus se une a ellos o cando se unen con una CD.
Las células pluripotenciales hemayopoyeticas se infectan de forma persistente y son un gran
reservorio y medio de transporte del VIH fenómeno denominado caballo de Troya.

La Gp120 es una proteína de la capside codificada por el gen env que genera un virus M trópico
(R5), su mutación ocasiona un virus T trópico (virus X4) el cual se liga a CD4 y el receptor de
quimioquinas CXCR4. virus puede tener ambos tropismos (virus R5X4). el cambio de preferencia
por el receptor CXCR4 se relaciona con un estado avanzado de la enfermedad.

La disminución de LTCD4 se debe a:

 Citolisis directamente inducida por el VIH


 Citolisis inmunitaria medida por activación de LT citotóxicos
 Activación crónica en respuesta a la estimulación antigénica inducida por el VIH (que
lleva a una diferenciación rápida que genera acortamiento de la vida del linfocito).

La inhibición de los LT que expresan CCR5 genera una disminución de los LT CD4 del tejido linfoide.
Entre los síntomas del SIDA se encuentran: aumento de la liberación del virus, aumento de los
virus T-tropicos y disminución de LT (porque expresan CD3).

El VIH índice efectos citoliticos a los LT, mediante:

 Aumento de la permeabilidad de la membrana plasmática


 Formación de sincitios
 Inducción de apoptosis por acumulación de copias no integradas de ADN circular en el
genoma del LT CD4 no permisivo
Proteína Nef: ayuda a la progresión desde VIH hasta la fase SIDA, paciente con mutación de la
NEF no desarrolla SIDA (paciente sin progresión).

Inmunidad: se generan Ac contra Gp120, los cuales envuelven el virus, a pesar de esto el virus
sigue siendo infectante y al estar recubierto por Ac neutralizantes facilita la entrada a
Macrófagos. Los LT CD8 destruyen las células infectadas mediante acción citotóxica directa y
producen factores que suprimen la replicación viral y la unión al correceptor. Pacientes con HMC
como b27 y B57 unen (presenta) con mayor preferencia los péptidos virales de modo que las
células infectadas se convierten en diana principal para la destrucción por LT CD8 y gracias a esta
destrucción los pacientes son más resistentes a infección por VIH. El número de LT CD8 disminuye
en paralelo con los LT CD4.

 Escape del sistema inmune:


 Mutación: genera cambio de antigenicidad y por tanto escape de Ac.
 Infección de LT CD4: y por tanto alteración todo del sistema inmune.
 Infección de LTCD4 y macrófagos: Que son células privilegiadas del sistema inmune.
 Infección en tejidos privilegiados por el sistema inmune: sistema nervioso y genital.

Progresión de la enfermedad: ocurre de forma paralela la disminución de LT CD4 y aumento de la


carga viral.

1) Destrucción de LT CD4 de GALT que expresan CCR5 del intestino


2) Fase aguda que genera 10 a la 7 copia por ml de plasma.
3) Periodo de latencia: el número de copias en sangre disminuye, pero la replicación
continua en los ganglios linfáticos, o en estado de latencia en los macrófagos, CD, LT y
Células pluripotenciales.
4) Estado avanzado: las concentraciones de CD4 disminuyen mucho, la concentración de
virus T linfotropo aumenta en sangre, disminuyen las células CD8 y el paciente queda
inmunosuprimido.

El papel de Los LTCD4 y de la respuesta de hipersensibilidad retardada (HTR) no genera inducción


a la respuesta inmune a causa de la infección vírica. Normalmente los LT CD4 generan citoquinas
que activan CD8, NK, macrogafos y neutrófilos, cuando no hay linfocitos CD4 o son
funcionalmente deficientes (por debajo de 200) la respuesta inmunitaria especifica del
Ag se alteran y las humorales no tienen control. Los CD4 generan producción de IL 17 E IL1
responsables de activar a fagocitos, por tanto, una deficiencia de CD4 genera deficiencia de IL1 E
IL 17 que no induce respuesta de los fagocitos ante microorganismo comunes y por tanto el
establecimiento de enfermedades oportunistas. La baja de CD8 que acompaña a los CD4 conduce
a un aumento de la infección por virus latentes como virus de la leucoencefalopatia multifocal
(LEMF) por poliomavirus, virus del herpes simple y varicela zoster, Citomegalovirus y Epstein Barr
además del sarcoma de Kaposi.

La inmunodepresión genera afección neurológica por infección de las microglías que generan
sustancias citotóxicas y quimio tácticas que generan procesos inflamatorios y muerte neuronal.
Epidemiologia

Virus de distribución mundial que procede del


virus de la inmunodeficiencia de los chimpancé,
su distribución está relacionada con:

 Migración desde zonas rurales a zonas


urbanas
 Aceptación cultural de la prostitución
 Uso de jeringas contaminadas

Distribución geográfica

VIH-1: todo el mundo, el mayor número de casos de SIDA se encuentra en África subsahariana.

VIH-2: es más frecuente en África occidental, pero puede estar en todo el mundo, causa un
síndrome similar al SIDA, pero menos grave.

Los sobrevivientes de muy larga duración se relacionan a:

 Infección por cepas de VIH deficientes de Nef.


 Mutación del correceptor CCR5
 Mutación de HLA

Transmisión: Se encuentra en sangre, en semen, y secreciones vaginales, las infecciones


asintomáticas han favorecido su transmisión sexual y por hemoderivados. También es posible la
transmisión vertical.

Población de máximo riesgo:

 Personas sexualmente activas (hetero y homosexuales)


 Drogadictos por vía parenteral y sus parejas sexuales
 Recién nacidos de madres positivas.
 Afroamericanos e hispanos.

Vías de transmisión

I. Coito vaginal: abundante


II. Parenteral: la más abundante, (principal vía de transmisión),
III. Coito anal: es una vía muy eficaz.
IV. Agujas de tatuaje y tinta infecta: poco común
V. Trasplantes: antes, porque ahora se generan cribado y la refrigeración del tejido o calro
prolongado.
VI. Iatrogénico: los profesionales de la salud que entran en contacto con un fluido corporal
contaminado contraen la infección en menos del 1% de las ocasiones.
VII. Vertical: Intrauterina, interplanetaria, periparto, leche materna.
VIII. VIAS QUE NO provocan infección: contacto directo.
Enfermedades clínicas: Inicia con una infección asintomática con progresión hasta una
inmunodepresión profunda denominada SIDA.

I. Fase aguda: se presentan de 2 a 4 semanas tras la infección con sintomatología gripal


o de moonucleosis, meningitis aséptica o exantema, la sintomatología se debe a la
respuesta de los LT a una gran invasión de las células presentadoras de Ag, los síntomas
aparecen de 2 a 3 semanas.
II. Periodo asintomático: que puede presentarse con una linfadenopatia generalizada
persistente (el virus se está multiplicado en los ganglios), la susceptibilidad a infecciones
que normalmente son controlables por L, macrófagos activados etc, son indicadoras de
una debilidad del sistema inmune, los síntomas iniciales cuando las células se encuentran
por debajo de 350. SIDA recuentos de L bajo de 200 y 75.000 copias en sangre e implica la
aparición de:
1. Linfadenopatia y fiebre: acompañados de adelgazamiento y debilidad, diarrea, sudoración
nocturna y diarrea, puede persistir mucho tiempo. Si el adelgazamiento es muy severo se
denomina caquexia por VIH
2. Infecciones oportunistas: Principalmente pneumocystiis giroveci que causa neumonía,
candidiasis bucal, toxoplasmosis cerebral, meningitis cryptococccica, histoplasmosis y
coccidiodomicosis diseminada, complejo mycobacterium avium, LEMP, leucoplaquia
vellosa, tuberculosis, tuberculosis extrapulmonares, diarrea asociada a shiguella y
campylobacter, criptosporidios, otras mycobacterias.
3. Neoplasias malignas: sarcoma de Kaposi (Herpes simple 8), linfoma primario de cerebro,
neoplasias no hodking, además de linfomas asociados al virus de Epstein bar.
4. Demencia: generado por: 1) infección del VIH a las células del SNC 2) Infección por
patógenos oportunistas, se genera una disminución de la capacidad intelectual de forma
progresiva.

Diagnostico Con el objetivo de: 1). Identificar infectados, 2). Identificación de portadores que
pueden transmitir la enfermedad. 3). Para realizar seguimiento la enfermedad y confirmar el
diagnóstico del SIDA. 4). Valoración de la eficacia del tratamiento. Se puede realizar mediante:

 Serología: se basa en la detección de Ac contra el VIH lo cuales tardan en producirse de 4


a 8 semanas normalmente, aunque un gran porcentaje tarda 6 meses, por los que no
identifican a los infectados recientemente. Mediante ELISA o pruebas de
hematoaglutinacion, para confirmar el dx se usa Western Blot la cual detecta Ac contra la
p24 y p31, gp 120-Pcr
 Detección genómica: mediante PCR se detecta la cantidad ADN vírico, después de que la
transcriptasa reversa ha convertido el ARN en ADN, gran utilidad para monitorear la
progresión de la enfermedad y la eficacia del tratamiento.
 Estudios inmunológicos: recuento de LT CD4 a partir de los cuales se diagnostica e inicia
el tratamiento, además de la proporción CD4/CD8 BAJA.
 El hallazgo de P24, ARN o enzimas retrotranscriptasa indica la infección temprana o muy
tardía.
Tratamiento, prevención y control.

Antivirales:
 Fusión - penetración: inhibición del proceso inicial de fusión de la membrana celular y la
envoltura vírica por parte de un péptido que inhibe la acción de la molécula gp41 evita la
infección de la célula.
 Análogos de nucleosidos inhibidores de la trancriptasa inversa: la inhibición de la
transcriptasa inversa impide el comienzo de la replicación vírica al inhibir la síntesis de
ADN. Lo hacen mediante análogos de nucleósidos como
(acidotimidina,didesoxiinosina,didesoxicitidina) son fosforilados por enzimas celulares y
son incorporados al ADNc en formación por la transcriptasa inversa para interrumpir la
síntesis de esta molécula.
 Inhibidores no nucleosidos de la transcriptasa inversa: inhiben mediante otro mecanismo
no muy conocido ejemplo: nevirapina.
 Inhibidores de proteasas: bloquean la morfogenia del virion inhibiendo la escisión de las
poli proteínas gag y gag-pol.

El tratamiento antirretroviral es recomendado en:


 Personas asintomáticas o moderadamente sintomáticas
 Personas con recuento de linfocitos inferiores a 500/ml
 Mujeres embarazadas infectadas con el propósito de reducir la probabilidad de
transmisión del virus al feto.

Control de la infección: las superficies contaminadas se deben desinfectar con


lejía domestica al 10%, etanol o isopropanolol al 70%, glutaraldehido al 2%,
formol al 4% o agua oxigenada al 6%. En cuanto a la ropa para inactivar el VIH
basta con lavarla con agua caliente con detergente.
HEPATITIS A EXPOSICIÓN

HISTORIA:

 Hipócrates fue el primero en describir la existencia de ictericia epidémica en el año 400 a. C.


 Desde entonces hasta la Segunda Guerra Mundial se desconocía que los virus eran la
principal causa de enfermedad hepática.
 1947, Mc Callun propone el término de VHA diferenciándolo de la VHB sérica. Las
epidemias de hepatitis infecciosa adquirida por alimentos y agua contaminados se
relacionaron con el (VHA).
 En 1967, descubrimiento del antígeno Australia por Blumberg y cols, en ese mismo año,
fueron hechos destacados que propiciaron un aumento fundamental en nuestro
conocimiento de la hepatitis viral.
 En 1973, Feinstone y cols, detectaron VHA en heces mediante la técnica de
inmunomicroscopia electrónica.
 Con posterioridad, se identificó el VHA como una partícula de 27 nm semejante a un
enterovirus.
 Se desarrollaron pruebas específicas de fijación del complemento y de inmunoadherencia
de anticuerpos.

INTODUCCIÓN:
 Los virus hepatotropos son un grupo de patógenos diversos que comparten una capacidad
común de provocar inflamación y necrosis hepáticas.
 El término hepatitis viral suele referirse a una enfermedad causada por los cinco virus
hepatotropos, bien caracterizados, que se dividen en los grupos entérico y parenteral, según
su modo de transmisión. (VHA) se transmiten por vía entérica de forma fecal-oral.
 La hepatitis viral aguda puede ser asintomática la cual se reconoce por la detección de una
elevación de las pruebas de función hepática y la identificación demarcadores serológicos de
infección viral (indicada por elevación de los niveles de aminotransferasas), sintomática con
o sin ictericia, subfulminante o fulminante.
 La mortalidad en la infección aguda por VHA también es directamente proporcional a la
edad de la persona infectada.
 La hepatitis viral aguda puede dividirse en las siguientes categorías generales: Evolución
cronológica de la infección.
 En la hepatitis viral aguda puede encontrarse bradicardia, si el paciente presenta una
ictericia considerable. La bradicardia se correlaciona con el nivel de bilirrubina sérica y se
atribuye a los efectos de las sales biliares sobre el nodo sinoauricular.

GENERALIDADES:
 La hepatitis A, que a veces se conoce como hepatitis infecciosa:
1) esta provocada por un picornavirus, un virus de ARN
2) Se transmite por vía fecal-oral
3) Tiene un periodo de incubación de aproximadamente 1 mes, tras el cual aparecen
bruscamente síntomas de ictericia
4) No provoca una afección crónica del hígado
5) Rara vez da lugar a un cuadro mortal
 El VHA es la causa más frecuente de hepatitis viral en todo el mundo y es una de las
enfermedades de declaración obligatoria más notificada en Estados Unidos.
 El VHA es estable en medio ácido, resistente a diferentes sustancias químicas y al calor.

ESTRUCTURA:

“HEPATITIS A EXPOSICIÓN” Realizado por Daniela Castro Becerra, Universidad de Caldas. 2016
 Cadena positiva de ARN monocatenario lineal sin envoltura, está rodeada de una cápside
icosaédrica de aproximadamente 27-32 nm de diámetro, es esférico y pequeño.
 Tiene una cápside icosaédrica posee 12 vértices pentámericos, cada uno de los cuales se
compone de cinco unidades protomericas de naturaleza proteica.

GENOMA:
 El genoma del VHA es un ARN lineal de sentido positivo y cadena sencilla.
 La poliproteína se divide en tres dominios funcionales principales:
- P1: codifica las proteínas de la cápside viral.
- P2 y P3: codifican las proteínas no estructurales, incluidas la ARN helicasa, proteasa y
la ARN polimerasa.
 Los protomeros constan de cuatro polipéptidos de virion (VP1 a VP4).
- VP2 y VP4 proceden de la escisión de un precursor, el VP0.
- VP4 confiere solidez a la estructura del virion, pero no se genera hasta que el genoma se
ha incorporado a la cápside.
 El genoma del VHA tiene una proteína VPg (proteína vírica ligada al genoma, su función en
el empaquetamiento del genoma en la cápside y el inicio de la síntesis del ARN vírico) unida
al extremo 5’ y una secuencia de poliadenilato unida al extremo 3’ (potencia la infectividad
del ARN)

EPIDEMIOLÓGIA:
 Las regiones con alta endemia son el continente africano, Asia central, Sur América y
América Central; y los países como Siberia y el resto de Europa oriental presenta zonas de
endemia intermedia; podemos inferir con esto que los países en vía de desarrollo o
subdesarrollados son los más afectados, debido a la falta de un sistema de salubridad bien
establecida y de normas de higiene personal deficientes.
 Colombia tiene un patrón de endemicidad intermedia, con un número de casos elevado en
mayores de 15 años, alta frecuencia de brotes y mayor número de muertes por falla hepática
fulminante en este grupo de edad.
 Se transmite con rapidez entre las personas que tienen un contacto estrecho prolongado, en
escuelas, hospitales y campamentos militares. La infección sexual y por contacto doméstico
con una persona que tenga una infección aguda por VHA es uno de los factores de riesgo
más frecuentes.
 Un tercio de los casos reportados por esta infección ocurre en niños; sin embargo, esto se
considera un subregistro, ya que en estas edades la sintomatología es nula o mínima; la
población más afectada es la comprendida en las edades de 5 a 14 años.
 El sexo masculino se afecta un 20% más que el femenino.
 Estudios internacionales han demostrado que incluso, dentro de una misma área geográfica
cuando varían las condiciones higiénicas sanitarias, económicas y socioculturales, el
comportamiento serológico de la población no es igual.
Patrón de prevalencia:
 Gust en 1993 reportó en su trabajo los patrones epidemiológicos.
 Patrón 1. Aquel característico de regiones endémicas donde aproximadamente el 90%
de la población mayor de diez años es inmune.
 Patrón 2. Países en vías de desarrollo, generalmente toda la población adolescente y
adulta joven son inmunes entre un 80% a 85%.
 Patrón 3. Típica de países desarrollados, los anticuerpos protectores predominan en la
población adulta en más del 70%.

Patrón epidemiológico:
 Reservorio: es el hombre, aunque se han demostrado en primates no humanos.
 Mecanismo de trasmisión: Vía fecal oral, su trasmisión se asocia a:
1) Deficientes condiciones higiénico sanitarias como es el suministro inadecuado de agua
potable, fecalismo al aire libre, pobre higiene personal, manipulación de alimentos por
individuos in- fectados.
2) Contactos íntimos con sujetos infectados (hacinamientos, guarderías, penitenciarias, asilos)
3) Otros factores de riesgo menos importantes son los viajes a zonas endémicas, la drogadicción,
homosexualidad (en los casos que se practica el sexo oral - anal y anal-digital)
 Periodo de transmisibilidad: este virus se excreta por la bilis y está presente en las heces de
los pacientes infectados al final del período de incubación y los primeros días después de la
aparición de los síntomas.
 Periodo de incubación: varía de 2 a 6 semanas con una media de 30 días.
 Susceptibilidad: los anticuerpos adquiridos por la exposición al virus confieren inmunidad
de por vida.

REPLICACIÓN:
1. Las proteínas VP1 situadas en los vértices del virion contienen una estructura en forma de
cañón a la que se une el receptor. El punto de unión está protegido de la neutralización por
anticuerpos.
2. La proteína VP4 se desprende y el virion se debilita.
3. Se inyecta el genoma directamente a través de la membrana por un canal creado por la
proteína VP1 en uno de los vértices del virion.
4. El genoma se une directamente a los ribosomas a pesar de la ausencia de una estructura de
cabeza en el extremo 5’.
5. Los ribosomas reconocen un bucle interno exclusivo del ARN del genoma, que también se
encuentra presente en algunos ARNm celulares.
6. Después de 10 o 15 minutos desde el comienzo de la infección, se sintetiza una poliproteína
que contiene todas las secuencias proteicas del virus. Esta poliproteína es degradada
por las proteasas víricas que codifica. La polimerasa vírica de ARN dependiente de ARN
crea un molde de ARN de cadena negativa a partir de la cual se pueden sintetizar
nuevas moléculas de ARNm/genoma. La cantidad de ARNm vírico presente en el
interior de la célula aumenta rápidamente y puede alcanzar 400.000 moléculas de ARN
vírico por célula.
A medida que se replica y transcribe el genoma vírico, las proteínas estructurales VP0, VP1 y VP3 se
escinden de la poliproteína por acción de una proteasa codificada por el virus, y se ensamblan en
subunidades. Cinco subunidades se agrupan en pentámeros, y 12 pentámeros se unen para formar
una procápside. Tras la inserción del genoma, la VP0 se divide en VP2 y VP4 para completar la
cápside. Se pueden producir hasta 100.000 viriones por célula, los cuales se liberan como
consecuencia de la lisis celular. Todo el ciclo de replicación puede durar solo 3-4 horas.

PATOGENIA:
 El VHA se ingiere y es probable que llegue a la circulación sanguínea a través del
revestimiento epitelial de la bucofarínge o los intestinos para alcanzar su objetivo, las
células parenquimatosas del hígado.
 El virus se replica en los hepatocitos y en las células de Kupffer
 En estas células se producen virus que después se secretaran con la bilis y desde ahí llegaran
a las heces. El virus se elimina en grandes cantidades con las heces, aproximadamente 10
días antes de que aparezcan síntomas de ictericia o se puedan detectar anticuerpos.
 A pesar de que el interferón limita la replicación vírica, se necesitan los linfocitos citolíticos
naturales y los linfocitos T citotóxicos para destruir las células infectadas.
 Los anticuerpos, el complemento y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos
también facilitan la eliminación del virus y la inducción de la inmunopatológia.
 La ictericia, resultado de las lesiones hepáticas, aparece cuando se pueden detectar las
respuestas inmunitarias celulares y humorales frente al virus.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS:
 Inaparente: Pacientes que no presentan síntomas y que solo se reconoce la enfermedad a
través de la detección de diferentes anormalidades por haber estado expuestos a la
enfermedad y sometidos a vigilancia. En estos casos pueden verse las transaminasas
elevadas.
 Clásica:
- Fase de incubación, desde la adquisición de la infección hasta el momento de los primeros
síntomas. (pocas semanas hasta 6 meses
- Fase preictérica: En la gráfica se observa que a la 2da semana cuando aún está el paciente
en la etapa de incubación y por lo tanto no presenta ningún síntoma, ya comienza a
aparecer el VHA en las heces, lo que hace al paciente un foco de infección en potencia y
un peligro para las personas que lo rodean.
Prodrómos: etapa la cual va desde la 3ra semana en donde termina la fase de incubación
hasta el inicio de la 4ta semana donde comienza la ictericia.

Síntomas generales como:

 Astenia
 Nauseas
 Vomito
 Artralgias
 Mialgias
 En ocasiones fiebre
 Aberración al alcohol y al cigarrillo

Aquí es donde se da la mayor excreción del VHA en las heces y al final de esta etapa comienza a
decrecer la concentración de virus en la materia fecal.

- Fase ictérica, la ictericia puede aparecer con una gravedad variable y durar de unos pocos
días. Suele estar precedida de coluria, que refleja la bilirrubinemia originada por la
concentración creciente de bilirrubina conjugada sérica. El prurito (40% de los
pacientes ictéricos) suele ser leve y transitorio, a menos que exista colestasis, como
suele ocurrir en la infección por VHA. Acs que indican infección aguda de tipo IgM
(IgM anti VHA) alcanza su nivel máximo y comienza a disminuir para desaparecer
alrededor de las doce semanas de evolución de la enfermedad.
- Fase de convalecencia, desde la desaparición de los síntomas hasta la total recuperación
clínica, bioquímica y serológica, suele ocurrir de 1 a 4 semanas incluye la disminución
progresiva de las transaminasas, y la aparición de anticuerpos protectores de tipo IgG
(IgG anti VHA)
 Formas atípicas:
- Colestásica: Se caracteriza por una ictericia de tipo obstructiva, severa, acompañada de
prurito, coluria. Elevación marcada de la bilirrubina, fosfatasa alcalina.
- Recidivante: Las formas bifásicas, polifásicas, después de un periodo inicial de hepatitis
aguda (3 a 5 semanas) persistencia de IgM anti VHA positivo en todo el curso evolutivo.
 Hepatitis prologada: Recuperación lenta, desaparición de los síntomas y signos muy lenta,
persisten enzimas hepáticas elevadas después de 3 meses con el paciente libre de síntomas.

DIAGNOSTICO:

 Acs anti-VHA se detectan 5-10 días antes del inicio de los síntomas.
 Al principio, los Acs son IgG e IgM.
 Tras 3-12 meses la IgM desaparece del suero y persiste la IgG, que confiere inmunidad de
por vida.
 Se han autorizado dos pruebas serológicas para la detección de estos anticuerpos:
1) IgM anti-VHA
2) Anti-VHA total (IgM e IgG).
 El diagnóstico de infección aguda por VHA se realiza al encontrar IgM contra la proteína
de la cápside del VHA en una persona con síntomas o signos bioquímicos de hepatitis,
como lo son aumento de aminotransferasas, bilirrubina conjugada elevada, elevación de la
fosfatasa alcalina.
 En la mayoría de los pacientes, la IgM anti-VHA disminuye a concentraciones indetectables
en los 6 meses posteriores a la infección.

TRATAMIENTO:
 Inmunoprofilaxis:
- Pasiva: La administración de gammaglobulina humana es capaz de atenuar o prevenir
la infección en personas seronegativas siendo más efectiva cuando se administra en la
primera semana del contagio, sus indicaciones son precisas:
1. Preexposición: Se reserva para personas que viajan a zonas endémicas altas.
2. Posexposición: Se aplica una dosis única a contactos familiares, contactos sexuales
con infectados, epidemias en áreas cerradas (colegios, penitenciarias, pensiones y
otras instituciones cerradas)
- Activa: La vacuna puede ser con virus inactivados o atenuados, no se recomienda su uso
masivo, se aplica 1 ml intramuscular en 3 dosis. No se ha determinado con exactitud la
duración del estado de inmunidad que ofrece esta inmunización. La vacunación ha
demostrado una eficacia de protección reportada entre 94 a 100%.
Virus de la Hepatitis B

(Es la principal causa de hepatitis crónica, cirrosis,


carcinoma hepatocelular); En la fase aguda las
infecciones oscilan desde la hepatitis asintomática
hasta una forma ictérica, incluida la hepatitis
fulminante. En la forma crónica el espectro de la
enfermedad varía desde el estado de portador sano y
asintomático, hasta una enfermedad hepática
progresiva que culmina con secuelas de hepatopatía
terminal como la cirrosis y el CHC.

Características del virus

 No se ha podido cultivar el virus, pero se conoce lo suficiente de su ciclo viral para que los
antivirales controlen su replicación
 los determinantes de la inmunidad protectora han facilitado el uso de una vacuna muy eficiente que
previene el estado de portador crónico.
 su ADN es parcialmente bicatenario, circular con 3200 kilobases, el hecho de ser bicatenario
representa la síntesis incompleta del ADN viral durante la morfogenesis
 una de las características específicas de la infección es la producción de partículas subvirales de
HBsAg, además de partículas virales completas. Estas partículas circulan en la sangre y permiten
hacer el dx utilizando ELISA o RIA (radioinmunoanalisis).

(El HBsAg es el componente viral de la estructura


lipoproteica) que mantiene en su interior una zona
central donde se encuentra el genoma del ADN viral y
la polimerasa codificada por el virus.

la nucleocapside o nucleo (core) está constituida por


el Ag core (HBcAg)

las partículas HBsAg carecen de genoma y por tanto


no son infecciosas, está constituido por 3 formas de
polipeptido del Ag de superficie y por lípidos de la
membrana del hepatocito.

Por su alta inmunogenicidad las particulas purificadas del HBsAg (pueden ser usadas como vacuna). El
HBsAg induce la aparición de Ac neutralizantes que protegen frente a la re infección. Sin embargo, en
altas concentraciones pueden ser útiles para la adsorción de Ac neutralizantes y por tanto para la
protección del virus frente a las defensas del huésped.

Resumen “Virus de la Hepatitis B”. ENFERMEDADES INFECCIOSAS PRINCIPIOS Y PRÁCTICA. Mandell, Douglas y Bennett. Séptima edición, 2012
Elsevier España, S.L. Realizado por Laura Quintero Patiño, Universidad de Caldas. 2016.
Unión, entrada y hepatotropismo

Infecta principalmente a hepatocitos (también se ha encontrado en linfocitos), pero no se sabe si se


puede replicar en ellos, sin embargo, se pueden detectar VHB infecciosos en los linfocitos
convirtiéndolos en segundos reservorios.

no se conoce el receptor específico en el hepatocito (esto explica el hepatotropismo estricto), aunque se


citan como posibilidades la endonexina, la carboxipeptidasa y las apolipoproteinas séricas; pero no
cumplen todos los criterios.

hay pruebas de que la entrada en los hepatocitos puede ser un proceso en varios pasos que implique
unión a proteoglucanos de heparan sulfato, seguido de un paso muy específico para el VHB.

Los viriones (partículas estructurales del virus) al unirse a la superficie celular introducen partículas de la
nucleocapside en el citoplasma, y éstas se dirigen al núcleo a través del complejo de poro nuclear; allí
el ADN madura y se convierte en ADN circular de doble cadena cerrada covalentemente (CCC).

La especificidad hepática aparte de lo del receptor también se demuestra a través de la expresión génica
viral, que está controlada en gran parte por los promotores y los potenciadores.

Genoma viral

Utiliza estrategias de transcripción y traducción específicas para maximizar la limitada capacidad de


codificación de su genoma (es pequeño).

 Su genoma se localiza en los viriones


 codifica 4 marcos de lectura abierta (ORF) superpuestos:
1. S para el gen del Ag de superficie HBsAg
2. C para el gen de la nucleopcapside (core) y del Ag e
(HBcAg y HBeAg respectivamente)
3. P para el gen de la polimerasa
4. X para el gen HBx

El ORF del Ag de superficie contiene tres codones de iniciación intramarco desde los que se sinttizan los
polipeptidos del HBsAg pequeño o principal (S), intermedio (M) y grande (L) según su peso molecular

Las partículas subvirales están constituidas por polipeptidos S y M con (poca o nula presencia de L)

la partícula Dane que representa el virus completo contiene las 3 formas de HBsAg

El polipeptido L contiene el dominio de reconocimiento del receptor, por lo cual es necesario para unirse
al receptor hepatocitico no identificado. La ausencia de proteina L en las particulas subvirales
(IMPIDEN que éstas compitan con los viriones por los receptores celulares).

La región C (ORF) del core contiene 2 codones de iniciación


 Primer cordón ATG es el responsable de la síntesis de polipeptidos del HBeAg
 El segundo codón ATG actúa como codón de iniciación para el polipeptido del HBcAg

HBeAg es segregado por las células y se acumula en el suero como un Ag soluble con especificidad
inmuno lógica, (ACTUA COMO UN MARCADOR DE LA REPLICACIÓN VIRAL ACTIVA).

VHB se divide en 8 genotipos (A-H) basados en la diversidad genética de al menos el 8% del genoma

Distribución de los genotipos:

 A Norteamérica, Europa y partes de Africa


 B y C en Asia
 D oriente medio, la región mediterranea,
India, y partes de Africa
 E Africa
 F Sudamérica
 G y H aún no se sabe

El genotipo C se ha asociado a una enfermedad más grave, una seroconversión más lenta del
HBeAg comparado con el B y unas tasas más altas de CHC

Los genotipos A y B Son más sensibles al tratamiento con interferón alfa pegilado, que los
genotipos C y D

Transcripción

El genoma emplea una estrategia destacable para maximizar el uso de su limitado tamaño, con el fin de
producir proteínas con diferencias antigénicas

El ADN viral CCC en el núcleo actúa como sustrato para la transcripción viral y utiliza la polimerasa II (pol
II) del huesped para la síntesis de los transcritos virales.

La expresión de los genes C, S, P y X está regulada por 4 elementos promotores (S1p, S2p, Cp y Xp) y por
los elementos potenciadores I y II

El ARN pregenómico contiene señales de corte y empalme que permiten al mecanismo humano de corte
y empalme producir transcritos de ARN procesados de este modo.

El promotor preS-1 (S1p) dirige la síntesis de los transcritos que codifican el polipeptido grande de
envoltura (HBsAg L). Este promotor contiene sitios de unión para 2 factores de transcripción
abundantes en el hígado, (HNF-3 Y HNF-1 PRINCIPALES RESPPONSABLES DE LA ACTIVIDAD CON
ESPECIFICIDAD HEPÁTICA DE ESTE PROMOTOR).
El promotor pre S-2 (S2p) dirige la transcripción de múltiples moléculas de ARNm que codifican los
polipeptidos preS2/M Y HBsAg S en conjunto. Este promotor muestra especificidad hepática y está
controlado por el elemento potenciador II

El promotor S2p es más potente que el S1p por tanto hay un exceso de formas HBaAg respecto a las L
(preS-1) y M (preS-2). Esta Regulación es crucial para la síntesis de las concentraciones apropiadas de las
tres formas de proteína de superficie en el interior de la célula.

El promotor core /pregenómico (Cp) controla la expresión de 2 transcritos de longitud mayor que el
genoma que son:

 El ARN del prenúcleo (pre-C, de precore), es algo mayor y dirige la traducción del polipéptido
HBeAg
 ARN del núcleo o nucleocápside (C de core), es más pequeño y se utiliza para la traducción de
las proteinas de la nucleocápside y la polimeras
 Hay codón ATG de la polimerasa (TRANSCRIPTASA INVERSA)

Tras su traducción en polipéptidos de la nucleocápside, el ARN C empaqueta su propio ARN que va a


actuar como ARN pregenómico

El propotor Cp tiene sitios de unión a varios factores de transcripción abundantes en el hígado

La expresión génica global del VHB es regulado por el intensificador II junto con el potenciador I

El promotor X (Xp) regula la síntesis de los transcritos X, que se correlacionan con la presencia de
niveles similares de síntesis de proteína HBx en las células infectadas.

Los factores en el hígado que se unen al potenciador I regulan la biosíntesis de los transcritos X

Traducción

La traducción también utiliza estrategias para maximizar el limitado genoma del virus.

La región S contiene tres codones de traducción intramarco, desde donde se regula la síntesis de tres
polipéptidos del Ag de superficie diferentes (L/preS-1, M/preS-2 y S). La proteína S se denomina Ag de
superficie principal, pues representa el 85% del HBsAg producido por el virus.

El ARNm pre-C y C son traducidos en polipéptido e y core respectivamente

La preteina pre-C tiene una secuencia peptídica señal que dirige la proteína hacia la vía secretora del
retículo endoplásmico, luego se da la escisión del péptidoseñal y de otros residuos de aminoácidos del
extremo C terminal, lo que produce HBeAg, el cual se segrega y se detecta en el suero de los pacientes,
sirviendo entonces como MARCADOR DE LA REPLICACIÓN ACTIVA en la hepatitis crónica.

Se cree que la función del HBeAg es inhibir la expresión del receptor tipo toll 2 en hepatocitos y
monocitos, provocando disminución de la expresión de citocinas.
El HBeAg es prescindible en la replicación, pues en un defecto en la región pre-C igual se van a dar virus
tanto infectantes como patógenos.

El ARN C se traduce en HBcAg y en la polimerasa, aunque menos frecuente, los ribosomas sólo logran
traducir una proteína polimerasa cada 200-300 moléculas de polipéptidos core, pues se encuentra muy
adentro el codón iniciador y deben utilizar métodos para acceder a él ineficaces.

La proteína polimerasa del VHB representa 4 dominios:

 La proteína terminal (TP) representa la porción de la polimerasa que se une de manera


covalente a la cadena negativa del ADN
 La región espaciadora o de fijación: Conecta el dominio TP con la RT que contiene el dominio
catalítico para la polimerasa
 La transcriptasa inversa o reversa (rt): contiene la secuencia consenso YMDD característica, que
es la zona catalítica de la RT Y constituye un objeto destacado para el desarrollo de fármacos
 La ribonucleasa H (RNasaH): El dominio RT se continúa con el dominio RNasaH y tiene la función
del hidrólisis del molde de ARN pregenómico tras la transcripción inversa, en el interior de la
nucleocápside.

Replicación

El VHB es un virus ADN, pero su replicación tiene lugar a través de un intermediario de ARN (relación
hepadnavirus con retrovirus)

El VHB se amplifíca a través de la transcripción inversa de un intermediario de ARN en el interior de


las partículas subvirales de la nucleocápside en el citoplasma

El ARN pregenómico se convierte en un virión de ADN bicatenario:

1) Se inicia con la encapsidación del ARN pregenómico por parte del polipéptido de la
nucleocápside junto con la polimerasa.

2) La polimerasa del VHB se une al ARN pregenómico preferentemente en la copia 5’ de la


horquilla épsilon correspondiente a su propia molécula.

3) La interacción entre la señal épsilon del ARN pregenómico y la polimerasa junto con la
nucleocáside conforma un complejo de ribonucleoproteína

4) La cápside (core) del VHB se ensambla formando una partícula con capacidad replicativa

5) El dominio TP de la polimerasa actúa como cebador para el inicio de la transcripción inversa,


proceso llamado CEBADO DE NUCLEÓTIDOS O TRANSCRIPCIÓN INVERSA CEBADA POR PROTEÍNAS

6) La cadena positiva se extiende en longitudes variables para proporcionar ADN del VHB maduro
7) Se interrumpe la síntesis de la cadena positiva cuando se ha dado la maduración de las
partículas de la nucleocápside y cuando ha entrado al RE, lo que da lugar al empaquetamiento
del ADN genómico parcialmente bicatenario observado en los viriones de la hepatitis B.

8) La entrada al RE impide el acceso a las reservas citoplásmicas de desoxiribonucleótidos


necesarias para finalizas la síntesis del ADN

9) Las partículas maduras de la nucleocápside se enfrentan a 2 opciones

 Se introducen en el RE quedando empaquetadas en viriones con polipéptidos HBsAg y salen


por GEMACIÓN a través de la membrana en forma de partículas DANE
 Se introducen en el núcleo y aportan su ADN parcialmente bicatenario y repiten el ciclo de
replicación. Allí el ADN de los viriones se repara para producir moléculas de ADN CCC, que actúa
como sustrato para la síntesis viral de ARNm; es la forma estable del ADB del VHB que es más
resistente al tratamiento antiviral y a la respuesta inmunitaria del huésped.

Resumen:

 El ARN viral se usa como molde para la transcripción inversa


 El cebado protéico en el que participan los dominios TP y RT de la polimerasa viral
 Síntesis incompleta del ADN parcialmente bicatenario del interior de los viriones

Proteína HBx:

Necesaria para la replicación del virus,


regula la expresión génica viral y celular,
interactúa con componentes del huésped
tales como los factores de transcripción y los
componentes del mecanismo de
transcripción basal, que van a interactuar con
el ADN.

 Se caracteriza por actuar como un


transactivador de la transcripción.
 Se localiza en el interior del citoplasma y
en las mitocondrias, e induce estrés
oxidativo por transducción de señales
mediante calcio.
 Puede interceder en la lesión hepática
mediada por mitocondrias
 No se considera que sea directamente
oncogénica, pero es un posible contribuyente
pues activa factores de transcripción, eleva
los ERO e inhibe apoptosis

Morfogénesis y ensamble

El proceso de envoltura de la nucleocápside tiene lugar en el RE o en compartimentos intermedios entre


RE y Golgi. Las 3 formas de proteínas de superficie se sintetizan en el RE y participan en la
morfogénesis de los viriones.

El ensamblaje viral se inicia con la traducción del ARN C en proteínas de la nucleocápside y la


polimerasa, ahora la polimerasa se une a la señal localizada en la misma molécula funcionando como un
pregenoma, forma un complejo preensamblaje que inicia la asociación con la proteína de la
nucleocápside.
La formación del virión se inicia con interacciones entre las partículas de la nucleocápside y tras su
gemación, se segregan mediante transporte vesicular atravesando las vías secretoras y llegando al
torrente sanguíneo

La proteína M es irrelevante para la morfogénesis, pero es importante para la infectividad

La proteína L es necesaria para la morfogénesis y su retención en un inicio de la vía secretora permite


que el proceso de ensamblaje sea eficaz

Hepatocitos esmerilados: son un fenotipo anatomopatológicos que se dan en la hepatitis CRÓNICA


por acumulación de partículas que contienen proteína M

Patogenia de la enfermedad:

No se han definido los mecanismos precisos de la hepatopatía crónica. La mayoría de los estudios
sugieren que el virus no ha tenido un efecto citopático directo sobre el hepatocito.

Varios estudios han demostrado que la hepatopatía mediada por VHB se inicia a través de la respuesta
inmunitaria celular y humoral específica frente al virus. En más del 95 % de los adultos
inmunocompetentes la respuesta inmunitaria es intensa, policlonal, y multiespecífica con aparición de
una HEPATITIS AGUDA AUTOLIMITADA que da lugar a la reducción de la carga viral y a la aparición de
una inmunidad humoral y celular de larga duración

La infección persistente se asocia a actividad necroinflamatoria desencadenando cirrosis.

Hepatitis aguda

La recuperación natural de la infección aguda por VHB depende de muchos componentes de las
respuestas inmunitarias CELULARES (NK, T NK, LT CD4, LT CD8 o CTL) específicos frente a el.

Los T NK y los NK contribuyen a la eliminación de virus mediante la producción de IFN- alfa/beta que
media e control no citopático de la replicación viral

Los LT CD4 están dirigidos frente a numerosos epítopos del interior del VHB, el HBc es el Ag
PREDOMINANTE reconocido por los L CD4 en la mayoría de los casos, por tanto estos L CD4 facilitan la
producción de Ac frente al HBsAg y se asocia a una respuesta enérgica y policlonal de LT CD8 capaces de
reconocer diferentes epítopos codificados por el genoma del VHB.

Las personas que eliminan el VHB de forma espontánea o por tratamiento con IFN, mantienen estas
intensas y aomplias respuestas CTL periféricas. Se genera memoria respecto a LTCD4 Y CTL a bajas
concentraciones de ADN persistente del VHB se ha mantenido hasta 23 años después de la infección,
pese a los marcadores de recuperación serológica.

Tanto los CD4 y los CTL contribuyen al control de la replicación viral de VHB mediante citólisis directa
de las células infectadas, y, sobre todo, a través de las citocinas que controlan la replicación viral
La respuesta de CTL aumenta en paralelo a la concentración de alanina aminotransferasa (ALT), es
decir, (concuerda con los conceptos de que la actividad de ctl es la responsable de la lesión hepática) y
alcanza su nivel máximo cuando comienzan a disminuir las concentraciones de ADN del VHB

La IgM anti-HBC es el primer Ac que se detecta y suele aparecer en el primer mes desde la aparición de
HBsAg y 1-2 semanas antes del aumento de ALT

 La disminución de IgM anti HBc y el aumento de IgG anti HBc se dan en la fase de convalecencia

Se desarrollan Acs contra el Ag de superficie HBs. CUANDO ÉSTE DESAPARECE, INDICANDO


RECUPERACIÓN. Estos Acs son una protección suficiente frente a la infección, tal como lo demuestra el
ÉXITO de las vacunas actuales

Los Acs frente al determinante “a” que es el epítoo predominante para los LB, (confieren inmunidad
frente a todos los subtipos de VHB).

La coexistencia de HBs y Acs anti-HBs se da en el 24% de los pacientes con infección crónica, se da por
una mutación en el gen S que evita la neutralización.

Hepatitis b crónica

 Puede deberse al fracaso de las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas iniciales


 La presencia de HBe y la concentración viral en la madre son factores relacionados directamente
con la probabilidad de infección crónica en el lactante
 Los adultos inmonocompetentes que no pueden eliminar la infección aguda por VHB muestran
respuestas TCD4 y CTL menos intensas.

(En parte la evasión está determinada por factores genéticos del huésped, dado que las personas con
ciertos alelos del HLA parecen ser más susceptibles a la infección crónica. También influyen el tamaño
del inóculo inicial y la cinética del virus)

Es posible aislar LT CD4 Y CD8 con especificidad para el VHB en el hígado de los pacientes con infección
crónica, causando citotoxicidad, la cual es lo suficientemente intensa como para causar lesión hepática.

Carcinoma hepatocelular

Se produce en múltiples pasos:

 Focos de hepatocitos alterados, Nódulos displásicos (neoplásicos) y CHC de bajo y alto grado.
 Se caracteriza por presentar niveles distintos de diferenciación celular.
 Comparado con el VHB el VHM (en marmotas) es un hepatocarcinógeno más potente y el CHC
humano se asocia sobre todo a cirrosis, en la marmota esta asociación no es frecuente.

El 80% de los CHC asociados a VHB contienen el ADN viral integrado, la mayoría de los genes del VHB
aparecen truncados o inactivados a nivel de la transcripción
Frente a la replicación retroviral, la integración del ADN del VHB no es una parte obligatoria del ciclo
replicativo del virus, sino que puede actuar como un mutágeno de inserción

Tras la integración en el cromosoma de las células huésped, los elementos de control del ADN del VHB,
como los potenciadores o los promotores, pueden actuar en cis para activar un oncogen celular.

Las múltiples funciones del gen HBx en el CHC se han implicado en el proceso de la oncogénesis
hepática, como:

 la capacidad que tiene para activar factores de transcripción mediante la interacción física
directa
 la capacidad de modulación de vías de transducción de señal celular, o ambas, lo que modifica
el perfil de expresión génica de la célula huésped.
 Tiene efectos en la reparación del ADN y también posibilidad de causar una lesión oxidativa
directa en el ADN de la célula huésped al aumentar las concentraciones intracelulares de
especies reactivas de oxígeno
 La mayoría de los genes del virus en los tumores avanzados desaparecen, por tanto se
considera que tiene una función importante en la iniciación o promoción de la
hepatocarcinogénesis.

El CHC asociado a VHB puede deberse a la división celular repetida asociada a la respuesta inflamatoria.

 Casi siempre se da en presencia de cirrosis, la cual es el resutado de años de inflamación y


reparación
 El estrés oxidativo prolongado puede dar lugar a tasas elevadas de mutación en los hepatocitos
infectados

El VHB sólo cumple la función aquí de la inducción a la lesión hepática, los acontecimientos
subsiguientes de deben a la respuesta inmunitaria del huésped.
Epidemiología

 Incidencia baja 0,1 al 2% en EE.UU, Europa Occidental, Canadá, Australia y Nueva Zelanda
 Incidencia intermedia 2 al 7% en Japón, Asia Central, Israel, Europa del Sur y del Este, Centroamérica
y Sudamérica.

Seroprevalencia superior al 8% (sureste asiático, China, Oriente Medio excepto Israel, Haití, República
Dominicana y África). En estas el VHB se adquiere con mayor frecuencia en la edad perinatal lo que
predispone a infección crónica 90% lo cual propicia un círculo vicioso porque estas personas van a
transmitir la enfermedad a compañeros de juegos, parejas sexuales futuras y si son mujeres a sus hijos.
En niños entre 1-5 años el riesgo de que una infección pregrese a crónica es del 10-20% y en adultos
inmunocompetentes del 5%

Los programas de vacunación en lactantes y la vacuna “de actualización” en niños mayores han
disminuido la incidencia de la infección

Las tasas más altas se encuentran entre los varones de 25-44 años. Del 20-40% de los portadores del
VHB en EEUU desarrollan secuelas graves. El número de portadores crónicos estimado en el mundo es
de 400millones

Es la principal causa de CHC en todo el mundo, los portadores crónicos tienen un riesgo de
desarrollarlo del 20-40% y el intérvalo entre la infección y el desarrollo de CHC es de décadas (30 años
aproximadamente). El CHC es muy frecuente en África subsahariana y el sureste asiático, y muy poco
frecuente en Europa Occidental y Norteamérica, pues está directamente relacionado con la incidencia
de hepatitis B crónica y por tanto con la vacunación

Vías de transmisión

 Cualquier exposición parenteral o mucosa a la sangre infectada, esto explica el por qué corre
más riesgo de infección con VHB que con HIV tras un pinchazo con aguja infectada
 También se detecta en Semen, saliva, secreciones cervicales y leucocitos. La exposición incluso
a cantidades mínimas de sangre o secreciones contaminadas puede transmitir el virus y la
infección puede producirse a través del contacto personal estrecho y prolongado
 La transmisión vertical es el modo de transmisión predominante en las áreas de prevalencia
elevada, la horizontal que se da sobre todo en la primera infancia predomina en áreas de
prevalencia intermedia
 En el adulto las vías principales de transmisión son el coito sin protección y el consumo de
drogas IV en áreas de baja prevalencia.

Grupos con mayor riesgo de adquirir la infección por VHB

Consumidores de drogas I.V, mujeres y hombres heterosexuales y hombres homosexuales


promiscuos, contactos domésticos y parejas sexuales de portadores del VHB, lactantes nacidos de
madres infectadas, pacientes y personal de instituciones mentales, receptores de ciertos productos
derivados del plasma, pacientes de hemodiálisis etc
En estos pacientes se debe realizar la detección de marcadores de la infección por VHB para que reciban
la vacuna correspondiente en caso de ser seronegativos (prevención de la infección por hepatitis b)

Manifestaciones clínicas y pronóstico

 Hepatitis aguda: las manifestaciones oscilan desde los procesos subclínicos o hepatitis anictérica,
hasta los cuadros de hepatitis ictérica, y en algunos casos a hepatitis fulminante
 Hepatitis crónica: las manifestaciones van desde el estado de portador asintomático hasta los signos
y síntomas de cirrosis y CHC.

En ambos casos pueden aparecer manifestaciones extrahepáticas

Hepatitis b aguda:

PIC: 1-4 meses

Es un síndrome con clínica idéntica a otras hepatitis agudas, suele cursar con un cuadro pseudogripal de
malestar, fatiga, náuseas, vómitos y molestias en el hipocondrio derecho. Antes del inicio de la ictericia
pueden aparecer manifestaciones clínicas similares a la enfermedad del suero.

Los signos físicos son ICTERICIA Y HEPATOMEGALIA DOLOROSA A LA PALPACIÓN, la probabilidad de


sufrir un cuadro ictérico es inversamente proporcional a la edad.

La mayoría de los cuadros son enfermedad ictérica

La enfermedad aguda puede ser más intensa con otras hepatopatías como la hepatitis D y también una
hepatopatía subyacente como la alcohólica.

Los síntomas y la ictericia suelen desaparecer al cabo de 1-3 meses, pero algunos pacientes muestran
fatiga prolongada incluso tras la desaparición de las concentraciones séricas altas de aminotransferasas

Hallazgos analíticos

 Se encuentra elevación de ALT y de AST, con valores iguales o superiores a 1000-2000UI/L, de


manera que ALT supera las cifras de AST
 La concentración sérica de bilirrubina puede ser normal en pacientes con la forma anictérica.
 El tiempo de protombina (TP) ES EL MEJOR INDICADORE DEL PRONÓSTICO, un TP elevado
indica insuficiencia hepática fulminant.
 En los pacientes que se recuperan se espera la normalización de las aminotransferasas en 1-4
meses

La elevación de ALT persiste durante más de 6 meses indica progresión a hepatitis crónica

En la fase aguda aparecen Acs IGM frente al Ag de la nucleocápside, seguido de aparición de IgG anti-
HBc, al mismo tiempo aparecen marcadores de la replicación viral como la antigenemía HBs y la
detección del ADN del VHB en el suero
La mayoría de los adultos inmunocompetentes eliminan la infección, pero algunos porcentajes ya
mencionados de lactantes, niños etc evolucionan a HEPATITIS B CRÓNICA DEFINIDA POR LA ELEVACIÓN
PERSISTENTE DE LAS AMINOTRANSFERASAS DURANTE MÁS DE 6 MESES o bien por la persistencia de
HBsAg en suero.

 La inmunidad se caracteriza por la desaparición del ADN del VHB, HBeAg, HBsAg e IgM anti-
HBC, así como por la aparición de Acs ant-HBe y anti HBs

 Los pacientes con inmunidad natural adquirida a través de una infección desarrollarán Acs anti-
HBs y anti-HBc.

Quienes se recuperan de la hepatitis B aguda no tienen una curación real, pues se puede detectar el ADN
del VHB en un gran número de personas luego de la recuperación clínica.

Estas personas muestran protección frente a la enfermedad durante toda su vida, a menos que sufran
una inmunosupresión significativa con pérdida de las respuestas inmunitarias protectoras como ocurre
en la infección por VIH y el trasplante de médula ósea

Hepatitis fulminante

 Es infrecuente y se observa sólo en el 0,1-0,5% de los pacientes.


 Los pacientes suelen presentar una hepatitis aguda y rápidamente progresiva con una
evolución inferior a 28 días desde el inicio de los síntomas acompañada de signos de
insuficiencia hepática como coagulopatía, encefalopatía y edema cerebral.
 Las pruebas analíticas pueden no mostrar HBsAg pero sí van a mostrar IgM anti-HB c y
positividad para el ADN del VHB

El principal factor de la patogenia es la respuesta inmune exagerada, pues si se toma una muestra se van
a encontrar bajas concentraciones de VHB.

Es más frecuente en coinfección con VHD y la retirada del tratamiento inmunosupresor como suele
ocurrir con el trasplante.

Hepatitis b crónica

 Se define por un periodo de al menos 6 meses de enfermedad persistente


 El cuadro clínico es muy inespecífico como fatiga a menos de que haya un cuadro de cirrosis o
CHC, menos frecuentes son las náuseas, palpación dolorosa en el hipocondrio derecho,
anorexia, mialgias y artralgias.
 Los síntomas no suelen relacionarse con la gravedad de la enfermedad, con las
concentraciones séricas de aminotransferasas ni con la lesión hepática detectada en la biopsia
del hígado.
 Puede haber hepatomegalia, y LOS SIGNOS DE CIRROSIS son la ictericia, la esplenomegalia,
ascitis, encefalopatía o edema pedio.
Pruebas analíticas en la hepatitis b crónica

1. Las concentraciones séricas en las aminotransferasas pueden ser normales, aunque la mayoría
de los pacientes muestran elevaciones leves o moderadas
2. Los pacientes presentan marcadores de replicación viral como HBsAg y a menudo HBeAg o ADN
del virus
3. En los pacientes con exacerbación de la actividad de la enfermedad debe comprobarse la
aparición de ACs anti-HBe que indican el control de la replicación viral.
4. Se debe sospechar cirrosis cuando hay evidencia de hiperesplenismo (manifestado por una
disminución del recuento plaquetario) o de inhibición de la función de síntesis hepática
(reflejada como hipoalbuminemia o hiperbilirrubinemia).
5. La tinción de inmunohistoquímica demuestra la presencia de HBsAg y de HBcAg (en biopsia)
ayuda a diferenciar ésta de otras hepatitis, de otra forma no hay rasgos característicos que lo
permitan.
6. La alteración histológica más típica en la hepatitis B crónica es la presencia de hepatocitos
esmerilados, que se atribuye a la acumulación de HBsAg en el interior del RE
7. La diferenciación con la hepatopatía alcohólica se puede establecer por patrones característicos
de esteatosis, cuerpos de mallory y cirrosis micronodular (propios de la alcohólica). Mientras la
infección crónica por VHC se caracteriza por esteatosis y por la presencia de folículos linfoides
típicos en los espacios portales,

Hepatitis colestásica fibrosante: (en pacientes con inmunosupresión), cursa con fibrosis periportal,
balonización hepatocitaria, estasis biliar e inflamación escasa o nula.

Evolución de la hepatitis b crónica

Se puede contemplar en 3 fases secundarias a la interrelación entre el virus y el huésped

 Factores del vírus: La replicación


 Factores del huésped: sexo, alcohol, infección por otros virus de la hepatitis como el VHC y la
magnitud de inmunosupresión
1. Inmunotolerancia: En la circulación se detectan HBsAg, HBeAg y concentraciones elevadas de
ADN viral, la respuesta inmunitaria es muy escasa y se encuentras concentraciones de
aminotransferasas levemente elevadas e inflamación hepática mínima

Infección perinatal: Puede durar décadas y la tasa de seroconversión espontánea con


aparición de Acs anti-HBe son muy bajas

2. Infección: hay reducción de los niveles de ADN del VHB con aumento de la inmunidad,
acompañada de un incremento de las aminotransferasas y de la inflamación hepática, en
esta fase se da la potenciación de la respuesta inmunitaria innata y adquirida frente al VHB,
dando lugar a la destrucción citolítica de los hepatocitos, (conincidiendo el nivel máximo de
la respues inmune con la elevación de las aminotransferasas), en adultos, éste suele ser
el
periodo de HEPATITIS B AGUDO aunque puede durar décadas si la respuesta inmunitaria no es
lo suficientemente intensa para eliminar el virus.
3. Estado de portador inactivo: (conversión desde la antigenemia hbe hasta la aparición de) Acs
Anti-HBe: Se da un aumento de la inmunidad y de las aminotransferasas, si no aumentan
estas últimas es porque se ha logrado el control del virus por parte de la respuesta inmune,
sin embargo, persisten el HBsAg y niveles bajos del ADN del VHB. La seroconversión puede
ser asintomática o se puede acompañar de elevaciones drásticas de aminotransferasas,
indicando hepatitis fulminante

Los Acs IgM anti-HBc se pueden aumentar durante las exacerbaciones dando un dx erróneo
de hepatitis aguda (cuando se dan estos aumentos de IgM durante las exacerbaciones se
considera factor de riesgo para CHC)

La probabilidad de seroconversión es inversamente proporcional a las concentraciones


séricas de aminotransferasas. Se observa una seroconversión espontánea en el 50% de los
pacientes cuyas concentraciones séricas de aminotransferasas son más de 5 veces
superiores al límite de normalidad.

 La seroconversión espontánea está marcada por la aparición de LTCD4 y TCD8


específicos para el HBcAg.

Tras el desarrollo de Acs anti-HBe, los pacientes entran en la tercera fase de la enfermedad
(la fase no replicativa)

En ausencia de cirrosis el pronóstico de los portadores sanos suele ser bueno, aunque
pueden presentar reactivación de la replicación si sufren inmunosupresión

Pronóstico de la hepatitis b crónica

La probabilidad de mortalidad y morbilidad en la hepatitis B crónica se relaciona


directamente con el desarrollo de cirrosis. Sin cirrosis el pronóstico a largo plazo es bueno
incluso en pacientes con positividad para el HBsAg.

La tasa de progresión a cirrosis es mayor en los pacientes que son HBeAg-negativos, en


comparación con los que son HBeAg positivos, esto puede ser por la mayor duración de la
enfermedad en los primeros, también son más propensos a cirrosis los pacientes con más
inflamación y fibrosis desde el inicio de la enfermedad, consumo de alcohol, la infección por
VHC

En quienes eliminan el HBsAg el pronóstico es bueno, aunque no totalmente benigno

 Otra causa de mortalidad por infección crónica por VHB es el CHC, que conlleva a un
pronóstico malo.

Factores de riesgo para desarrollo de CHC son:


 Sexo masculino,
 Edad,
 Alcohol,
 La presencia de HBeAg y unos niveles mayores de ADN del VHB.

Manifestaciones extrahepaticas de la hepatitis b

Es por inmunocomplejos circulantes, se observa en las formas agudas y crónicas de hepatitis B, la


hepatitis B aguda en un 10% da un cuadro similar al de la enfermedad del suero, con fiebre, erupción
cutánea, artralgias y poliartritis que aparece al inicio de la ictericia y desaparece tras el comienzo de
esta. Puede haber erupción cutánea, eritematosa, macular, maculopapular, urticaria o petequial, una
complicación infrecuente es la panarteritis nudosa. En niños hay un cuadro infrecuente que es la
acrodermatitis papular consistente en pápulas y maculas eritematosas en cara y extremidades junto con
linfadenopatia. Otra manifestación es la glomerulonefritis. Puede dar una insuficiencia renal, sobre todo
en los adultos.

Manifestaciones clínicas e historia natural en huéspedes con características especiales.

 Pacientes con infección por VIH: El VHB y el VIH pueden aparecer de forma simultánea. 65% de
pacientes con VIH tienen algún marcador de VHB y el 14 % tiene positividad para HBsAg, estos
pacientes son más propensos a sufrir una infección crónica por virus de la VHB; tiene mayor
replicación y es probable que sean positivos para HBeAg, también tiene más posibilidad de
presentar cirrosis en las biopsias.
 Hepatitis b después del trasplante hepático: Ellos presentaran reinfección del aloinjerto, a veces
con insuficiencia hepática rápidamente progresiva, el tratamiento que se puede dar es la
inmunoglobulina hiperinmune antihepatitis B, pero es más costosa, la supervivencia puede ser
buena si se da con antivirales.

 Hepatitis b tras otros tipos de trasplante: Se presenta alto riesgo de infección por VHB por
frecuente necesidad de hemoderivados, el trasplante renal se asocia a una menos supervivencia en
estos casos.

 Coinfeccion con virus de la hepatitis c: La replicación activa de ambos virus es infrecuente, infección
por VHC da supresión de la replicación de VHB y son negativos para el antígeno HBeAg de la
hepatitis B, pero si ambos virus están en fase replicativa la hepatopatía suele ser más grave que en
pacientes con solo VHB.

Establecimiento del diagnóstico viral.

 Diagnóstico de hepatitis aguda.

Se basa en la detección de antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y Ac IgM anti-HBc. Durante


la fase replicativa de la infección también se observan Ag e de la HB Y ADN del VHB. El Ag de superficie
de la hepatitis B (HBsAg) es el marcador serológico clave de la infección por VHB, aparece en el suero de
1 a 10 semanas después de la exposición antes del inicio de los síntomas. El Ag de superficie de la HB es
indetectable al cabo de 4 a 6 meses después de la recuperación y si persiste durante más de 6 meses se
define infección crónica. El Ag e de hepatitis B es un marcador de su replicación y de su infectividad, en
la recuperación de la infección aguda aparecen primero Ac anti-HBe seguidos de los anti- HBs, los anti
HBs persisten durante toda la vida aportando inmunidad verdadera. El HBcAg nunca se detecta en
suero, pero se observan sus Ac a lo largo de toda la infección por hepatitis B, durante la infección aguda
son IgM y constituyen el único marcador de la infección durante el periodo de ventana que va desde la
desapicion del HBsAg hasta la aparición de los Ac anti-HBs. Ac anti-HBc se considera una indicación de
infección aguda por virus de la hepatitis B, cuando se forma Ac IgG anti- HBc estos no protegen frente a
la replicación viral.

 Infección previa por VHB

Hay presencia de Ac IgG, anti- HBs y anti- HBc. La vacuna solo tiene presencia de Ac anti- HBs.

 Infección crónica por el VHB

Hay persistencia de HBsAg durante más de 6 meses, se deben hacer pruebas para determinar
replicación del VHB (HBeAg y ADN en el suero). Cuando el paciente es portador sano el Ag e es
negativo, el ADN del virus es indetectable y las aminotransferasas son normales. En hepatopatía
progresiva el HBeAg puede ser positivo o negativo pero el ADN del virus es detectable y hay
aminotransferasas elevadas. A estos pacientes se les deben analizar posibles infecciones como hepatitis
C, VIH y la inmunidad frente a virus de la hepatitis A.

 Determinación del nivel de replicación del VHB (La forma estándar es con PCR).

 Ac Anti- HBc como único marcador


Se pueden detectar Ac anti- HBc aislados en pacientes que permanecen en el periodo de ventana de la
hepatitis aguda, muchos años después de la resolución de la misma debido a una disminución de anti-
HBs hasta concentraciones indetectables, estos anti-HBc pueden ser falsos positivos.

Tratamiento de la hepatitis b

 Hepatitis b aguda: No se administran antivirales, solo se dan medidas de apoyo. Sin embargo, hay
un beneficio escaso en hepatitis aguda fulminante.
 Hepatitis b crónica: Es la reducción de la morbilidad y la mortalidad por enfermedades hepáticas. El
tratamiento con nucleosido o nucleótido se da por tiempo indefinido a menos que se desarrolle
resistencia.
El interferón alfa se ha utilizado en el tratamiento de la hepatitis B durante más de 25 años. El
tratamiento suele administrarse durante 48 semanas.
Los nucleosidos y los nucleótidos se toleran mejor que el interferón alfa, se utilizan en la
descompensación hepática, algunos ejemplos son: lamivudina, adenofil, entecavir, telbivudina.
Tratamientos de grupos especiales de pacientes

 Trasplante hepático: HBIg y los nucleosidos. Actualmente lo que se da es lamivudiana+ HBIg. SI hay
reistencia se utiliza adefovir.
 VIH: Este tratamiento es complicado, se deben dar antiretrovirales y tratar la hepatitis B al mismo
tiempo.

Otros aspectos del tratamiento de la hepatitis b crónica

No den consumir alcohol, tienen riesgo de progresar más rápido a cirrosis, se les debe hacer
seguimiento para prevenir hepatitis A y C.

 Cribado y vacunación de los contactos: Los contactos sexuales y domésticos tienen un mayor riesgo
de infección por eso las parejas deben ser vacunadas en caso de sero- negatividad o se deben
utilizar métodos de barrera, no se deben compartir cepillos de dientes, la combinación de HBIg y
vacuna frente a la hepatitis B ha demostrado una eficacia del 95%.
 Vigilancia de carcinoma hepatocelular: Pacientes con Ag de superficie presentan un mayor riesgo
de sufrir carcinoma hepatocelular, entre mayor sea la duración de positividad para Ag de superficie
mayor posibilidad hay de carcinoma hepatocelular.

Prevención de la infección por el VHB

La vacunación no solo es eficaz para prevenir la infección por VHB sino también las secuelas por la
infección crónica por el virus. En la actualidad las vacunas son seguras y eficaces con tasas de
seroconversión superior al 90% pero el obstáculo principal es el costo por lo cual es difícil llegar a
algunos países.

 Inmunoprofilaxis postexposicion: Con HBIg y con vacunas en personas no inmunes que tengan
contacto con sangre contaminada a nivel percutáneo, sexual, ocular u otras mucosas incluidas
mordeduras humanas que pasen la piel.

 Se disponen de vacunas derivadas de plasma y recombinantes, las de plama son más baratas, pero
por la preocupación de uso de cualquier producto derivado de plasma en los países desarrollados se
utilizan más las recombinantes. Debido a que los Ac anti- HBs por si solos son suficientes para
conferir una inmunidad protectora, la mayor parte de las vacunas recombinantes únicamente han
expresado HBsAg.

 Se debe ofrecer la vacunación a todas las personas no vacunadas, no inmunes y con alto riesgo de
infectarse (vías de trasmisión)

 En los lactantes son necesarias tres dosis. (La vacuna se puede administrar durante el embarazo).

Prevención de la transmisión perinatal

El riesgo de trasmisión de la madre al lactante se relaciona con el estado replicativo del VHB en la
madre. La trasmisión madre-hijo se puede producir durante la etapa intrauterina, en el parto o tras el
parto. No hay evidencia de que la cesárea impida la trasmisión madre- hijo. La lactancia y la
amniocentesis no
parecen incrementar el riesgo de transmisión. En la actualidad se recomienda la inmunización pasiva-
activa de los recién nacidos de mujeres portadoras.

Marcadores serológicos: Fases de la infeccion


Fase de la HBsAg Anti- Anti- Anti- HBeAg Anti-
infección HBs HBc HBc HBe
(IgG) (IgM)

Hepatitis + - - + + -
aguda,
alta
replicaci
ón viral
Hepatitis B + - + + + -
crónica + /
replicaci + -
ón
Hepatitis B + - + - - +
crónica +
mínimamen +
te
replicativa
Infección - + + - -
VHB + +
pasada
reciente,
convalecen
Infección - + + - - -
VHB /-
pasada
Vacunación - + - - - -
resiente +
Virus de la Hepatitis C

Se identificó en 1989 tras el aislamiento de un ARN vírico a


partir de un chimpancé infectado por sangre de una persona
con (hepatitis no A no B), el VHC se trasmite de manera
similar al VHB, pero tiene aún más posibilidades de provocar
hepatitis crónica persistente.

Estructura del Agente Etiológico

El VHC es un virus de ARN monocatenario con sentido


positivo (+), aproximadamente esférico y con envoltura; por
su estructura, organización genómica y ciclo de replicación pertenece a la familia Flaviviridae, pero
es lo suficientemente distinto para catalogarse como un género especifico, el Hepacivirus.

El genoma del VHC codifica 10 proteínas, incluidas dos


glucoproteínas (E1-E2), la ARN polimerasa suele cometer
errores generando mutación en as glucoproteínas lo que
desencadenara variación antigénica.

Contiene un amplio marco de lectura abierto (ORF), que


codifica para una única proteína de gran tamaño
(Poliproteina) y se cree que un cambio en la lectura puede
dar lugar a una supuesta proteína «F», que, si existiera, no
tiene una función clara en el ciclo vital del virus. El ORF
amplio está flanqueado por regiones no traducidas (UTR) 5’ y
3’ muy conservadas, que funcionan tanto en la traducción
como en la replicación del ARN viral.

La poliproteina es escindida por proteasa celulares y virales para producir al menos 10 proteínas,
entre ellas:

1. Proteínas Estructurales

 Proteína de la nucleocápside
 Proteína del núcleo o core: Interfiere en la respuesta inmune al inhibir las células NK por
aumento de la expresión de MHC clase I e inhibición de Linfocitos T por interacción con
receptores del TNF
 Proteínas de envoltura: E1 – E2 que se adhieren a la membrana del retículo endoplasmico
como un heterodimero. En E2 existe una región hipervariable (HVR1) relacionada con un
escape inmunológico y selección de variantes menos reactivas
 NP – NS2: Intervienen en el ensamblaje de las partículas virales y su salida de la célula,
pero no son necesarias para la replicación.

2. Proteínas No Estructurales: Complejo de replicasa viral

Resumen “Virus de la Hepatitis C”. MICROBIOLOGÍA MÉDICA. Murray, Rosenthal y Pfaller. Séptima edición, 2014 Elsevier España, S.L.
Realizado por Daniela Daza Tunubalá, Gustavo Delgado López, Universidad de Caldas. 2016.
 NS3: Serinproteasa encargada de escindir la poliproteina para la formación de las demás
proteínas del complejo
 NS4A: Cofactor que debe unirse a NS3 para activarlo
 NS4B
 NS5A
 NS5B: Centro catalítico del complejo

El VHC se liga al receptor de superficie CD81 (tretaespasmina).

Replicación

Es probable que el virus ingrese a la célula por la interacción de varios receptores celulares como:
CD81, LDL, DC-SING, L-SING y Claudina 1. Después de la unión, penetración e integración en un
endosoma celular, los cambios lo cales de pH pueden alterar la conformación de las proteínas de
la envoltura, de manera que se fusionen con la membrana del endosoma. El ARN del virus se
libera al citoplasma, donde actúa como ARN mensajero, dirigiendo la traducción. La proteína del
núcleo permanece en el citoplasma, mientras que E1 y E2 se secretan a la luz del retículo
endoplásmico (quedando unidas a la membrana y glucosilandose profusamente). El complejo de la
replicasa viral forma acúmulos citoplasmáticos. Este complejo reconoce estructuras y secuencias
específicas en el extremo 3’ del ARN genómico y después dirige la síntesis de una copia negativa
del genoma. Lo más probable es que el ARN doble resultante sirva como molde para la síntesis
de múltiples copias de ARN genómico positivo. El ARN genómico es empaquetado en nuevas
partículas virales que salen de la célula por gemación. (el ARN genómico es empaquetado en
nuevas particulas virales que probablemente se extruyen al RE, lo que provoca la liberación del
virus por la ruta secretora vesicular).
 El virus puede replicarse además del hepatocito, también en células mononucleares
periféricas de origen linfoide y quizás de la medula ósea “tropismo viral”
 La traducción viral se asocia al RE rugoso por el proceso de entrada interna de los
ribosomas y la poliproteína sufre durante su traducción una serie de escisiones
proteolíticas adicionales.
 El VHC también se puede revestir con lipoproteínas de baja densidad o de muy baja
densidad y utilizar el receptor de lipoproteínas para facilitar ser captados por los
hepatocitos.

Patogenia

El ARN del VHC puede detectarse en plasma unos días después de la exposición, con frecuencia de
1 a 4 semanas antes de que aumenten las enzimas hepáticas. Habitualmente la viremia es máxima
en las primeras 8-12 semanas de infección, después cae a niveles más bajos y se mantiene.

La capacidad del VHC de permanecer asociado a la célula y evitar la muerte celular favorece una
infección persistente, pero más adelante acaba provocando una hepatopatía. La
inmunopatología celular es la principal responsable de la aparición de las lesiones tisulares. Se
ha sugerido que la continua reparación del hígado y la inducción de la proliferación celular que se
produce durante la infección, constituyen factores predisponentes al desarrollo de hepatopatía.

 Lo Ac frente al VHC no confieren protección alguna.

Progreso de la enfermedad

Aunque la infección por VHC produce inflamación hepática y esteatosis, la principal consecuencia
anatomopatológica de la infección persistente es el desarrollo de fibrosis hepática, que puede
evolucionar hacia cirrosis con riesgo vital y un aumento considerable del riesgo de carcinoma
hepatocelular. Estas complicaciones a largo plazo aparecen generalmente más de 20 años después
del inicio de la infección.

Hepatitis C Aguda

Usualmente es asintomática o con síntomas inespecíficos como fatiga y dolor abdominal. Sólo un
20% desarrollan un cuadro clínico de hepatitis aguda con ictericia, dolor en hipocondrio derecho,
mialgias, vómito y fiebre, cuando esto ocurre usualmente se presenta entre las 2 y 12 semanas de
la infección, durante este tiempo los niveles de anticuerpos pueden fluctuar.

Se han encontrado algunos factores tanto en el virus como en la respuesta inmune que pueden
determinar la persistencia o no del virus y así la cronificación de la infección; dentro de estos
factores están: el inóculo del virus al momento de la infección y el desarrollo de cuasiespecies
durante la infección aguda que puede generar el escape de éstas frente a la respuesta inmune
evitando su eliminación.
Ciclo de replicación Mandell

Hepatitis C Crónica

Entre el 50% y el 85% de los pacientes con infección aguda por VHC desarrollan infección
persistente con viremia prolongada, también es clínicamente silente hasta que se desarrolla una
complicación. Los niveles séricos de aminotransferasas fluctúan y en ocasiones son normales,
pero la inflamación histológica es universal. La progresión de la fibrosis hepática es lenta durante

varios
años, a menos que haya factores concurrentes, que pueden acelerar la progresión de la fibrosis.
Alrededor del 25%de los pacientes infectados progresa al final a cirrosis, insuficiencia hepática y,
en ocasiones, CHC en un período de 20-30 años desde el comienzo de la infección aguda.

La infección crónica por el VHC puede asociarse con vasculitis de pequeños vasos y es una causa
común de crioglobulinemia esencial mixta. Otras manifestaciones extrahepáticas observadas
predominantemente en adultos son vasculitis cutánea, neuropatía periférica, cerebritis,
glomerulonefritis membranoproliferativa y síndrome nefrótico.

Epidemiologia

I. Diversidad Genética:
 Variación de las cuasiespecies: La alta velocidad de recambio de viriones, junto con la
ausencia de corrección de errores por la ARN polimerasa producen una acumulación
relativamente rápida de mutaciones del virus. Durante la replicación del ARN, es probable
que las mutaciones aparezcan de forma casi aleatoria a lo largo del genoma, mientras que
la fijación de una sustitución en la población de cuasiespecies depende de la influencia de
la sustitución en la adaptación del virus al entorno, incluyendo su efecto sobre la
funcionalidad de las estructuras de proteínas y ARN, a la capacidad de replicación viral y a
la interacción de virus y huésped.
 Genotipos del VHC: Además de la impresionante heterogeneidad que suele existir entre
las secuencias de VHC presentes en una misma persona infectada (variación de
cuasiespecies), también existe una notable heterogeneidad genética y divergencia entre
las secuencias de VHC obtenidas de diferentes personas (variación de cepa y genotipo). La
evaluación filogenética de las secuencias de VHC obtenidas en múltiples regiones
geográficas sugiere que existen al menos seis genotipos principales. Dentro de los
genotipos individuales del VHC, las cepas pueden agruparse en subgenotipos (subtipos)
que suelen compartir una identidad de secuencias de nucleótidos del 75-85% en las
regiones núcleo-E1 y NS5B del genoma.

Se ha estimado que existen alrededor de 170 millones de personas infectadas en todo el mundo.
Los factores de riesgo de transmisión de VHC incluyen previamente la transfusión de sangre como
la vía de infección más común, pero, con las actuales prácticas de cribado, el riesgo de transmisión
se ha reducido al mínimo, el consumo de drogas con exposición a sangre o a hemoderivados
procedentes de personas infectadas por el VHC, la transmisión sexual, en especial a través de
varias parejas sexuales, es la segunda causa más habitual de infección. Entre otros factores de
riesgo hay que citar la exposición laboral y la transmisión perinatal siendo el modo más prevalente
de infección por VHC en niños.

II. Transmisión Sexual:

Existen varios factores que se han relacionado con la transmisión sexual del VHC, entre ellos:

 Coinfección por VIH


 Participación en prácticas sexuales que resultan en daño de la mucosa o exposición de
sangre
 Presencia de otras infecciones de transmisión sexual particularmente ulcerativas, como
sífilis y herpes genital
 Múltiples parejas sexuales y casuales
 Coito anal sin protección
 Existen otros factores indirectos, tales como:
 Duración e intensidad de la exposición sexual
 Factores de riesgo comunes como el consumo de drogas, jeringas compartidas y
compartir elementos de uso personal

Métodos Diagnósticos

Las pruebas clínicas disponibles para detectar infección por VHC se basan en la determinación de
anticuerpos frente a antígenos del VHC o en la detección de ARN, pero nada de lo anterior puede
predecir la gravedad de la hepatopatía.

La prueba serológica más utilizada es el enzimoinmunoanálisis (EIA) de tercera generación para


detectar anti-VHC. El valor predictivo de este análisis es mayor en poblaciones de alto riesgo,
aunque las tasas de falsos positivos pueden alcanzar el 50-60% en poblaciones de bajo riesgo.
También puede haber falsos negativos porque los anticuerpos sigan siendo negativos durante
hasta 1-3 meses después del comienzo clínico de la enfermedad.

El anti-VHC no es un anticuerpo protector y no confiere inmunidad; suele presentarse al


tiempo que el virus.

El análisis virológico más utilizado para el VHC es un análisis por PCR, que permite la detección de
pequeñas cantidades de ARN de VHC en suero y en muestras tisulares a los pocos días de la
infección. La detección con PCR cualitativa es especialmente útil y muy sensible en pacientes con
infección perinatal o reciente, hipogammaglobulinemia o inmunosupresión. La PCR cuantitativa
ayuda a identificar a los pacientes con probabilidad de responder al tratamiento y a monitorizar la
respuesta al mismo.

El cribado en busca del VHC debe incluir a todos los pacientes con los siguientes factores de riesgo:
antecedentes de consumo de drogas ilegales (incluso si fue una sola vez), recepción de factores de
coagulación fabricados antes de 1987 (cuando se introdujeron los procedimientos de inactivación)
o de hemoderivados antes de 1992, hemodiálisis, hepatopatía idiopática y niños nacidos de
madres infectadas por el VHC (PCR cualitativa en la lactancia y anti-VHC después de los 12 meses
de edad).No se recomienda el cribado de rutina de todas las mujeres embarazadas.

También se debe determinar el genotipo del VHC, sobre todo cuando se considera el tratamiento,
ya que la respuesta a los agentes terapéuticos actuales varía bastante. El genotipo 1 responde
mal; es más probable que los genotipos 2 y 3 tengan una mayor respuesta al tratamiento.
Los niveles de aminotransferasas suelen fluctuar durante la infección por el VHC y no se
correlacionan con el grado de fibrosis hepática.

Una biopsia hepática es el único medio para valorar la presencia y extensión de la fibrosis
hepática, aparte de los signos manifiestos de hepatopatía crónica. La biopsia hepática está
indicada sólo antes de comenzar cualquier tratamiento y para descartar otras causas de
hepatopatía franca.

Prevención

 La clave es reducir la exposición a sangre contaminada, incluyendo las transfusiones, la


transmisión nosocomial y programas de intercambio de agujas.
 El desarrollo de la vacuna hasta este momento ha sido un tema bastante complicado
debido a la variabilidad genética del virus incluso dentro de un mismo organismo

Hepatitis Familia virus Genero virus Forma Envoltur Genoma


a
A Picornaviridae Hepatovirus Icosaédrico No ARN

B Hepadnavirida Orthohepadnaviru Esférico Si ADN


e s
C Flaviviridae Hepacivirus Esférico Si ARN

D No Deltavirus Esférico Si ARN


clasificado
(Deltavirida
E Caliciviridae Sin Nombre Icosaédrico No ARN

Hepatitis Contagio Periodo Hepatitis Cronicidad Ac


de Fulminante
incubaci
ón (días)
A Fecal-oral 15-45 1% No Anti HAV

B Parenteral 30-180 1% 2-7% A


Sexual nt
i
H
B
C Parenteral 15-150 <0.1% 70-80% Anti HCV
Sexual (IgG)

D Parenteral 30-150 2-10% 2-7% Anti HDV


Sexual 50%

E Fecal-oral 30-60 1% No Anti HEV


Virus de la Hepatitis D
El virus fue identificado por el Dr. Mario
Rizzetto. Considerado como un Ag
nuevo (detectado en pacientes con
hepatitis crónica), y es reconocido como
el más pequeño de los microorganismos
patógenos humanos conocido. se
parece a los subvirus patógenos de
planta. (“Partícula viral defectiva”
viroide semejante a los virus satélites de
las plantas)

Estructura del virus

 ARN monocatenario (circular de polaridad negativo), muy pequeño (1700 nucleótidos)


 Genoma está rodeado por el centro vírico del Ag delta, el cual se
recubre a su vez por el HBsAg. Familia: Deltaviridae
 Ag Delta “fosfoproteína“ (codificado por el genoma viral, aparece
Género: Deltaviridae
de dos formas. (Ag pequeño 24kDa y Ag grande 27kDa)
 La HDAg es la única proteína codificada por RNA de VHD y es  Parasito vírico (utiliza
diferente a los determinantes antigénicos de VHB. el VHB y las
 Envoltura lipoproteica: La envoltura está es similar a la del virus proteínas de las
de hepatitis B, y comprende las 3 proteínas del antígeno de células diana para
superficie de hepatitis B o HBsAg (pequeño, mediano y grande). replicarse y
 La CAPSIDA es “icosaédrica”. sintetizar sus
 HBSAg (permite la internalización del virus al hepatocito propias proteínas)
de manera semejante al VHB)

El gen de Ag delta experimenta mutaciones por efecto de una enzima celular (adenosina
desaminasa activada por ARN bicatenario) permitiendo la producción del Ag delta grande. Este
Ag limita la replicación viral, pero favorece a la asociación del genoma a HBsAg para formar
un virion y a continuación el virus abandona la célula.

Replicación del virus

1. El virus requiere la presencia del VHB para replicarse, siendo una partícula dependiente
del VHB.
2. El virus ingresa al hepatocito de forma similar al VHB, ya que comparten la misma cubierta
y receptores. Una vez en el hepatocito, el RNA viral se dirige al núcleo, donde se
transcribe a un RNA complementario o antigenómico por la polimerasa II del ARN del
huésped.
3. El ARN del genoma y su complemento, el antigenoma el cual codificara el HDAg, pueden
funcionar como un riboenzima (ó cuerpo con propiedades enzimáticas) para efectuar las
reacciones de partición y encadenamiento de sí misma.
4. Este proceso origina dos formas de RNA: Un RNA pequeño, de 0.8 kb, que es el mensajero
que se traduce a HDAg. El VHD produce solo una única especie de ARNm, pero codifica

Resumen “Virus de la Hepatitis D (Delta)”. ENFERMEDADES INFECCIOSAS PRINCIPIOS Y PRÁCTICA. Mandell, Douglas y Bennett. Séptima
edición, 2012 Elsevier España, S.L. Realizado por Gustavo Delgado López, Universidad de Caldas. 2016.
dos formas diferentes del antígeno delta. Se debe a un
evento específico de edición del ARN después de la
transcripción, que permite al virus hacer dos proteínas
partiendo del mismo ARNm.
5. Un RNA completo (1.7 kb) que sirve de modelo para la
transcripción de más RNA genómico.
6. La replicación está regulada por el HDAg, en sus dos formas:
 El HDAg pequeño (S-HDAg) activa la replicación
viral uniéndose directamente al RNA.
 El HDAg grande (L-HDAg) inhibe la replicación viral,
induciendo al empaque del virión debido a que
tiene un sitio de unión con la proteína pequeña del
HBsAg.
7. El ensamblaje y salida del virus depende de la presencia del virus de hepatitis B.

Ciclo de replicación de la Hepatitis D

Polimerasa de
Adherencia y ARN II de la
penetración del célula anfitriona
virus crea una copia de
ARN

Abandona la
célula Ribocima

Favorece asociación Escisión de ARN


con HBsAg y circular
formación del ARNm
virion

Ag ARNm codifica Ag
Delta pequeño del agente
grande El gen del Ag Delta
Delta muta
(adenosina
activada por ARN
bicatenario)

Debido a que el ensamble del VHD también puede tener lugar mediante un mecanismo
independiente de la proteína L, se puede producir viriones no infecciosos de VHD las cuales
no son infectantes por carecen del dominio pres-1 necesario para la infectividad.
Patogenia

El VDH únicamente
se puede replicar y
provocar
enfermedades en
individuos con
infecciones activas y
provocar
enfermedades en
individuos con
infecciones activas
por el VHB

 Coinfección o Infección simultánea con VHB y VHD: (VHB tiene que establecer primero
la infección antes que el VHD se pueda replicar) cuadro clínico más severo comparado
con solo la infección por VHB.
 Superinfeccion o sobreinfección con VHD (infección secundaria por el agente delta en un
paciente portador crónico de VHB) “evolución más rápida y grave”, el agente Delta se
puede replicar inmediatamente.

Coinfeccion VHD y VHB Superinfeción


VHD
(VHB crónico)

Persona Sana Portador del VHB

Hepatitis Recuperación
Hepatitis
con crónica por VHB/VHD (Raro) fulminante
Hepatitis Enfermedad Aguda grave
Hepatitis
(10-15%)
crónica por VHB/VHD
fulminante Inmunidad (7-10%)
(3-4%) (90%)

Comportamientos de Ac en las infecciones

 Coinfección o Infección simultánea con VHB y VHD: En el patrón de infección concomitante,


se forman anticuerpos contra HDAg al final de la fase aguda de la infección y puede tener un
título bajo. Son preferibles los análisis de HDAg o de RNA de VHD en el suero o para
anticuerpos IgM específicos contra VHD. Todos los biomarcadores de la replicación de VHD
desaparecen durante la convalecencia; incluso los anticuerpos contra VHD pueden desaparecer
al cabo de meses a años.
 Superinfeccion o sobreinfección con VHD: la reinfección por VHD suele ocasionar una
infección persistente por VHD (más de 70% de los casos). Las altas concentraciones de
anticuerpos IgM e IgG contra HD persisten, lo mismo que las concentraciones de RNA de VHD
y HDAg. Las sobreinfecciones por VHD pueden relacionarse con una hepatitis fulminante.

Diagnóstico y marcadores

 Identificación del Ac total contra el virus delta (D) (anti-VHD) mediante enzimunoanálisis (EIH)
o ELISA.
 Pruebas de funcionalismo hepático; enzimas, bilirrubina, proteínas, se encuentran alteradas.
 Identificación AC (Anti-VHD) título + de IgM denota replicación persistente.
 En la infección aguda se detecta antígeno sérico del VHD y su ARN
 Presencia de HBsAg (confirma infección del VHB)

La infección por el VHD en pacientes con el síndrome de inmunodeficiencia humana aumenta el


riesgo de cirrosis hepática, descompensación hepática y muerte.
Genotipos del VHD

Genotipo Manifestación

Evolución fulminante o
Tipo I (EE.UU y Europa) hepatopatía crónica, rápidamente
progresiva
Menos frecuente, enfermedad
Tipo II (Asia oriental) fulminante (Genotipo mas
leve mas leve)
Tipo III (América del sur)
Hepatitis fulminante, (Genotipo
mas grave de VHD)
Cuenca Amazonica (hepatitis
de labrea) Hepatitis viral y desnutrición
proteico calórica
Tipo IV (Taiwan)

Tipo V-VII (Africa)

Manifestaciones clínicas

Coinfección Sobreinfección

Fase preictérica caracterizada


por fiebre Hepatitis crónica severa

Cefalea Hepatitis fulminante (casi siempre


es fatal)

Malestar Orina de color oscuro

Fatiga

Vómitos y dolor abdominal


LIVER INFECTIONS

2
Abstract at 3.4 million symptomatic cases,
Hepatitis E, A and other Hepatotropic viruses are extremely but this study covered only part of
common worldwide and among the the developing world and did not
hepatotropic viruses most common causes of acute take account of the surprisingly
hepatitis and acute liver failure. large numbers of cases of locally
Louisa J Vine Seropre- valence rates are high and acquired hepatitis E in developed
Harry R Dalton higher rates are increasingly being countries.
found as assays become more
sensitive. Most commonly, they
present with a viral prodrome and an
Louisa J Vine BM BS BMedSci MRCP is a
acute increase in liver enzymes but
Hepatology Registrar at The South
atypical presen- tations can occur.
West Liver Unit in Plymouth, UK.
Whereas the majority of infections are
Competing interests: none declared.
benign and self- limiting, chronic states
do occur, and in the case of Harry R Dalton BSc DPhil(Oxon) FRCP
EpsteineBarr virus and DipMedEd is a Consultant Gastroenter-
cytomegalovirus latency occurs after ologist at the Royal Cornwall Hospital,
primary infection, with reactiva- tion Truro, UK. Competing interests: HRD
occurring at later times of illness. has had travel and accommodation
Vaccination programmes for hepa- titis costs and consultancy fees from
A, where available, have led to a GlaxoSmithKline and Wantai;
significant reduction in incidence. Our consultancy fees from Aptalis; travel,
knowledge of these viruses continues accommodation and lecture fees from
to expand, especially with re- gard to Merck, Gilead and GFE Blut GmBh;
hepatitis E and its genotypes. Hepatitis travel and accommodation fees from
E virus has recently been found in the Gates Foundation.
donated human blood and the
causative agent in some cases of
patients presenting with neurology
signs and symptoms; it is now
considered a significant health burden
in both developing and devel- oped
countries.
Keywords Cytomegalovirus; emerging
infections; EpsteineBarr virus;
hepatitis A; hepatitis E; seronegative
hepatitis; viral hepatitis; zoonosis

Introduction
Hepatotropic viruses are the most
common cause of liver disease
worldwide and represent a
significant burden in public health,
healthcare costs and in patient
mortality and morbidity. In the
developing world hepatitis A and E
are amongst the most common
1
causes of acute liver failure (ALF),
and worldwide hepatitis E is the
most common cause of acute
hepatitis.

Hepatitis E virus
Hepatitis E virus (HEV) is a
ribonucleic acid (RNA) virus with
four genotypes. In 2005, the global
burden of disease was esti- mated
MEDICINE 43:10 59 © 2015 Elsevier Ltd. All rights reserved.
4
What’s new?
poor sensitivity and this consumption of uncooked or
led mistakenly to undercooked HEV
C
porkis anproducts.
emerging infection in the developed world
the notion that HEV C The seroprevalence of hepatitis E in South West England is 16%
Unlike hepatitis A, person-to
was not a significant C HEV causes chronic infection and cirrhosis in the
health issue in devel- immunosuppressed
Hepatitis E in developing oped countries. More C HEV has recently been found in donated human blood

countries recent studies, using a C Seronegative hepatitis is often an acute self-limiting illness in

In developing countries highly sensitive assay, a non-transplant setting


in Asia and Africa, show much higher
hepatitis E is caused by seroprevalence rates:
HEV genotypes 1 and 2, Scotland 4.6%, South
which are obligate West (SW) England
human pathogens, 16%, Holland 27%,
spread orofaecally by and 52% in SW France.
infected water. These higher rates
Infections occur suggest HEV is
sporadi- cally and in endemic in many
large outbreaks, developed countries,
sometimes involving and are more
tens of thou- sands of congruent with the
cases, and are seen in high in- cidences of
locations with poor HEV viraemia in blood
4
sanitary infrastructure, donors (see later).
such as African refugee
camps, India and Nepal. Incidence: there are
Hepatitis E causes a an estimated 100,000
brief self-limiting infections per year in
hepatitis in young England, and HEV is
adults. For unknown now the most common
reasons the mortality in cause of acute viral
pregnant women is hepatitis in several
25%, developed countries
and patients with (Table 1). The
underlying chronic incidence varies
liver disease also have between and within
a poor prognosis, with countries: in the
mortality rates up to United States of
3
70%. America it is 0.7%,
Holland 1.1%, SW
France 3.2% and
Hepatitis E in developed United Kingdom 0.2%.
countries It is particularly
Hepatitis E was common in SW France,
previously thought to and is considered
be uncommon in hyper-endemic the
4
devel- oped countries, Toulouse area.
and normally seen
only in travellers Source and routes of
returning from infection: locally
endemic areas. This acquired hepatitis E, in
notion has now been developed countries, is
shown to be caused by genotypes 3
3
incorrect. and 4, which are
porcine zoonoses
Seroprevalence is a (Figure 1). Pig herds
means of determining worldwide are asymp-
the burden of infec- tomatically infected,
tion in a population
with genotype 3 being
over time. Early anti-
found in every step of
HEV immunoglobulin
pork production from
G (IgG)
seroprevalence pig farms to meat
studies showed rates consumables on sale.
of <5%. However, the An important route of
assays used were of human infection is

MEDICINE 43:10 59 © 2015 Elsevier Ltd. All rights reserved.


5
LIVER INFECTIONS

Causes of jaundice and a serum ALT >400 IU/litre


IncidenceComments

1 Drug-induced liver injury 16% C Common in the elderly


C Must exclude other cases of hepatocellular injury
C Diagnosis not secure without testing for HEV
2 Liver metastases 10% C Usually have significant weight loss
2 Autoimmune hepatitis 5% C Can sometimes be difficult to differentiate from HEV when auto-antibodies negative
C
Occurs mainly in women (F:M ¼ 3:1)
3 Acute HEV 5% Affects mainly middle aged/elderly males
C ALT 1500 IU/litre, wide range
27
4 Seronegative hepatitis 3% C Negative for causes of acute viral hepatitis
C Occurs at all ages
C ?caused by an unidentified hepatotropic virus
20
5 EBV 3% C Occurs at all ages, including elderly
C Mild hepatitis with ‘mixed’ LFT picture
C
<10% have symptoms of infectious mononucleosis
C 95% have a combination of hepatitis, splenomegaly and lymphocytosis
6 Acute HBV 2% C ALT is usually higher than in HEV
7 HAV 1% C ALT is usually higher than in HEV
C Intra-familial spread is common
8 Acute HCV <1% C Very uncommon
9 CMV <1% C Very uncommon

hepatitis E; HAV, hepatitis A; HBV, hepatitis B; HCV, hepatitis C; CMV, cytomegalovirus; EBV, EpsteineBarr virus; ALT, alanine transaminase.
dence refers to the percentage of individuals with each diagnosis from a cohort of >1000 consecutive patients with hepatocellular jaundice presenting to a rapid- access jaundice clinic, Cornwall, UK 1998e20

Table 1

Source and route of infection with HEV genotype 3 in developed countries

Figure 1
LIVER INFECTIONS

only a modest increase (100e300 IU/L) in serum alanine


Symptoms of acute hepatitis E infection aminotransferase (ALT). It is an easy diagnosis to overlook
(Table 3), but one that is important to make as untreated disease
Common Less common
is rapidly progressive and 10% are cirrhotic within 2 years. The
Jaundice C Pruritus
C prevalence in transplant centres in Europe varies, but ranges
Anorexia Lethargy
C Abdominal pain Vomiting Weight
C loss Headaches Arthralgia between 1% and 3.2%.
Fever C Neurological
C (5e8%)
Myalgia C NoC symptoms Extrahepatic manifestations
C C Acute and chronic hepatitis E can cause several extrahepatic
C C manifestations, including thrombocytopenia, cry-
C
oglobulinaemia, glomerulonephritis, acute pancreatitis, acute
thyroiditis and a range of neurological syndromes. Neurological
6,7
Table 2 manifestations occur in 5e8% of patients, dominating the
clinical picture in association with generally non-severe
person spread within households is not a significant route of hepatitis and no jaundice. Recent studies have shown HEV is the
4
infection. infective trigger in 5% and 10% of cases of GuillaineBarr´e
8,9
syndrome and brachial neuritis, respectively. The range of
Acute hepatitis E: ninety-five per cent of infections are asymp-
neurological illness associated with HEV continues to emerge
tomatic and only a small minority develop symptomatic hepati-
and includes transverse myelitis, Bell’s palsy, vestibular neuritis,
tis, which for unknown reasons occurs mainly in middle-aged/
encephalitis and pe- ripheral neuropathy.
elderly males. An incubation period of 2e6 weeks is followed
by symptoms indistinguishable from any other acute viral hep- Investigations
atitis (Table 2); a small percentage of patients presents with Diagnosis is based on a combination of a raised anti-HEV IgM,
neurological symptoms. Jaundice and hepatomegaly are present rising IgG and positive RNA polymerase chain reaction (PCR).
in the majority. Most recover within 4e6 weeks, but patients Following acute infection anti-HEV IgM rises very quickly and
with underlying chronic liver disease may have a more severe stays positive for 3 months, whereas IgG is slower to rise and
illness and higher mortality rate. In contrast to developing usually remains positive for years. In acute infection, HEV RNA
countries, excess mortality is not seen in pregnant women can be detected in both serum and stool for several weeks from
4
infected with genotypes 3 and 4. symptom onset and remains positive in chronic infection. In the
immunosuppressed, serology may be unreliable, so PCR is the
Chronic hepatitis E: in the immunosuppressed (transplant re- key investigation.
cipients, and patients with haematological malignancy or human
immunodeficiency virus), infection with HEV genotype 3 can Who should be tested for HEV?
become chronic. Sixty per cent of immunosuppressed transplant Acute hepatitis E should be considered in any patient with signs
recipients exposed fail to clear HEV, resulting in chronic infec- and symptoms of acute hepatitis. ALT concentration varies
5
tion. Such patients usually have no symptoms, no jaundice and widely but is typically around 1500 IU/litre although

Differential diagnosis of serum ALT 100e300 IU/litre in immunosuppressed transplant recipients


Diagnosis Comments

Graft rejection C
Common early cause of increased liver enzymes
Late episodes occur in context of low immunosuppression levels
C
Drug-induced liver injuryC Must exclude other cases of hepatocellular injury Autoimmune
Recurrence of original liver diseaseC C Chronic HBV Chronic HCV
Bone marrow/stem cell transplants Respiratory
C
Urinary Bacterial Fungal Chronic HEV
C EBV

C CMV
Graft-versus host diseaseC C Other (including adenovirus, herpes simplex virus, varicella-zoster virus)
Inter-current infectionC
C

SepsisC
C

Viral infections C

HEV, hepatitis E; HAV, hepatitis A; HBV, hepatitis B; HCV, hepatitis C; CMV, cytomegalovirus; EBV, Epstein Barr virus; ALT, alanine transaminase.

Table 3
LIVER INFECTIONS

Hepatitis A virus
HEV viraemia in blood donors in Europe
CountryNumber of blood donors positive for HEV RNA Hepatitis A virus (HAV), an RNA virus, causes an acute hepatitis
with significant morbidity and infrequently mortality
worldwide. It is spread via the faeco-oral route and has its
South West France C
1:1595 highest incidences in areas with low levels of sanitation and
France Germany Netherlands England SwedenC 1:2218
poor hygiene. Cases can occur in a sporadic nature or epidemic
Scotland C 1:1200 to 1:4525

C 1:2671 to 1:600
form that can on occasions be traced back to a single food
12
C 1:2848 source. HAV-related infection is normally a benign and self-
C 1:7986 limiting condition but has a clinical course ranging from
C 1:14,520
mild and asymptomatic
infection to fulminant hepatic failure and death or the need for
HEV: hepatitis E; RNA: ribonucleic acid. liver transplantation. The risk of a severe outcome is highest in
a HEV RNA was genotype 3 in all cases. the very young or elderly and in those with underlying chronic
13
liver disease or viral co-infections. The most common presen-
Table 4
tation is of a viral prodrome followed by jaundice, pruritus, dark
urine and pale stools; jaundice occurs in 70% of cases and he-
14
patomegaly in 80% of cases.
concentrations <400 IU/litre have been documented in some Diagnosis is made on the basis of positive HAV IgM anti-
acute infections (Table 1 shows the differential diagnosis). A bodies. HAV IgG antibodies appear early in the recovery period
common error is to diagnose drug-induced liver injury without and will remain detectable for decades; infection results in life-
10
testing for and excluding hepatitis E infection. long immunity. There is no specific treatment for HAV infec-
Current diagnostic algorithms suggest patients with acute tion and management is supportive, liver transplant being
hepatitis should first be tested for hepatitis A virus (HAV), hep- required only in severe cases. Prognosis is good with nearly all
atitis B virus (HBV) and hepatitis C virus (HCV), followed by patients having a complete recovery by six months and most
HEV only if these tests are negative, particularly in those with 15
recover much sooner than this; a small number run a relapsing
recent travel to endemic countries. This advice is out-dated as
or cholestatic course but all still make a full recovery and there is
HEV is now the most common cause of acute hepatitis in many 16
no chronic HAV carrier state. A highly effective vaccination
developed countries. All patients with acute hepatitis should be
against HAV is available and has resulted in dramatic decline in
tested first for HEV and the travel history should play no part in 17
reported infection rates.
this decision. Clinicians should have a low threshold for testing
for HEV in patients with acute neurological syndromes and
EpsteineBarr virus
abnormal LFTs, and in the immunosuppressed with a persis-
tently elevated ALT (always including PCR (see above)). EpsteineBarr virus (EBV) is extremely common with a seropre-
18
valence of 90e95% worldwide. The majority of infections occur
HEV and donated blood in childhood and are asymptomatic. Symptomatic disease most
As hepatitis E is so commonly asymptomatic it is no surprise that commonly presents in young adults with infectious
HEV has found its way into the supply of donated human blood, mononucleosis (IM), who experience the triad of fever, sore
but the incidence of HEV viraemia in donated blood is aston- throat and lymph- adenopathy. The associated hepatitis is
11
ishingly high (Table 4). Recipients of blood products are normally a subclinical transaminitis. Hepatological
currently being infected as blood donors are not screened for manifestations of EBV infection range from mild hepatitis, which
HEV. The incidence of such transfusion-related events has been is common, to the rare occurrence of life-threatening ALF
19
estimated at 1000/year in England. Risk assessments are occasionally requiring liver transplant. EBV- related hepatitis
currently in progress to determine whether donors should be was previously regarded as a complication of IM, but more
screened for HEV. recently has been described in patients without clinically
20
apparent IM, as well as in the elderly population. Cholestasis
Treatment and prevention and jaundice have also been documented.
Acute HEV is mostly self-limiting and usually requires no treat- The diagnosis of EBV hepatitis is suggested by the triad of
ment. A few patients with severe and/or neurological illness hepatitis, splenomegaly and lymphocytosis (present in 95%,
have been treated successfully with ribavirin monotherapy. In 20
Table 1), and is confirmed by the presence of anti-EBV IgM
chronic infection the first step is to reduce the level of immu-
with EBV IgG representing previous infection. EBV deoxy-
nosuppression, if possible, which will clear HEV infection in
ribonucleic acid (DNA) can also be detected in some cases. No
30%. If this fails or is not possible, ribavirin monotherapy for 3 treatment is usually required, although antiviral agents such as
months usually achieves viral clearance. ganciclovir and valganciclovir have been shown to be effective in
There is a safe and effective vaccine for HEV, but it is 21
some severe infections or in immunocompromised cases.
currently licensed for use only in China. It is uncertain when this
will become more widely available. Other strategies for preven-
Cytomegalovirus
tion are more problematic owing to the ubiquitous nature of
HEV in diverse animal species, the environment and the human Cytomegalovirus (CMV) has a worldwide seroprevalence of 40e
22
food and blood supply (see Figure 1). 100%. It has a broad clinical phenotype, depending on the
underlying immune state of the patient. In immunocompetent
patients most CMV infections are subclinical or mild but a
small
LIVER INFECTIONS

percentage will present with a mononucleosis-type syndrome Kamar N, Bendall RP, Peron JM, et al. Hepatitis E virus and neurologic
23
with a mild or subclinical hepatitis. Uncommon hepatological disorders. Emerg Infect Dis 2011; 17: 173e9.
8 Van den Berg B, Van der Eijk AA, Pas SD, et al. Guillain-Barr´e
manifestations of CMV infection include an acute hepatitis, he-
syn- drome associated with preceding hepatitis E virus infection.
patomegaly, granulomatous hepatitis, jaundice, cholestatic hep-
Neurology 2014; 82: 491e7.
atitis and acute liver failure. Portal vein thrombosis is a rare
24 9 van Eijk JJ, Madden RG, van der Eijk AA, et al. Neuralgic amyotrophy
complication of acute CMV hepatitis. After primary infection
and hepatitis E virus infection. Neurology 2014; 82: 498e503.
CMV persists in the latent form, which can reactivate during
10 Dalton HR, Fellows HJ, Stableforth W, et al. The role of hepatitis E
later episodes of illness/infection.
virus testing in drug-induced liver injury. Aliment Pharmacol Ther
Severe CMV infection occurs in the immunocompromised
2007; 26: 1429e35.
patient (transplant recipients, patients with HIV) and can infect
11 Hewitt PE, Ijaz S, Brailsford SR, et al. Hepatitis E virus in blood
multiple organs, not just the liver, causing a spectrum of condi-
components: a prevalence and transmission study in southeast En-
tions such as retinitis, encephalitis and pneumonitis.
gland. Lancet 2014; 384: 1766e73.
The diagnosis of acute CMV infection is made with positive
12 WHO j Hepatitis A. at <http:
CMV IgM antibodies and positive CMV DNA PCR; IgG antibodies
//www.who.int/mediacentre/factsheets/fs328/en/>
are produced several weeks later and persist for years.
13 Yong H, Son R. Hepatitis A virusea general overview. Int Food Res J
Treatment is normally with valganciclovir or ganciclovir.
2010; 16. 2009/01.
14 Tong M, El-Farra N, Grew M. Clinical manifestations of hepatitis A:
Seronegative hepatitis
recent experience in a community teaching hospital. J Infect Dis 1995
Seronegative hepatitis is a well-recognized cause of ALF Mar; 171(suppl 1): S15e8.
requiring liver transplantation and is one of most common 15 Koff R. Clinical manifestations and diagnosis of hepatitis A virus
indications for liver transplantation in patients presenting with infection. Vaccine 1992; 10(suppl 1): S15e7.
25
ALF. The aetiology is unknown, but hypotheses include an 16 Rachima CM, Cohen E, Garty M. Acute hepatitis A: combination of the
unidentified hepatotropic virus, an unidentified autoimmune relapsing and the cholestatic forms, two rare variants. Am J Med Sci
condition or immune dysregulation triggered by an unknown 2000; 319: 417e9.
pathogen. Pa- tients should be diagnosed with seronegative 17 Wasley A, Samandari T, Bell BP. Incidence of hepatitis A in the
hepatitis only if they have a negative history for travel and United States in the era of vaccination. JAMA 2005; 294: 194e201.
medications (including 18 Drebber U, Kasper HU, Krupacz J, et al. The role of Epstein-Barr virus
non-prescription/herbal medications and supplements), and after in acute and chronic hepatitis. J Hepatol 2006; 44: 879e85.
a full negative chronic liver disease screen, including viral 19 Mellinger JL, Rossaro L, Naugler WE, et al. Epstein-Barr virus (EBV)
markers for hepatitis A to E, EBV, CMV, liver autoantibodies and related acute liver failure: a case series from the US Acute Liver
immunoglobulins. The outcome in patients with seronegative Failure Study Group. Dig Dis Sci 2014; 59: 1630e7.
26 20 Vine LJ, Shepherd K, Hunter JG, et al. Characteristics of Epstein-Barr
ALF without liver transplantation is poor. However, a spectrum
of severity occurs; patients with seronegative hepatitis presenting virus hepatitis among patients with jaundice or acute hepatitis.
to a non-transplant centre mostly had self-limiting disease. The
27 Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: 16e21.
proportion of patients with true seronegative hepatitis who 21 Adams LA, Deboer B, Jeffrey G, Marley R, Garas G. Ganciclovir and the
develop ALF is not known. A treatment of Epstein-Barr virus hepatitis. J Gastroenterol Hepatol
2006; 21: 1758e60.
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3 Dalton HR, Bendall R, Ijaz S, Banks M. Hepatitis E: an emerging always what it seems to be. Rev Med Chil 2010; 138: 1302e11.
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5 Kamar N, Garrouste C, Haagsma EB, et al. Factors associated with outcome of acute liver failure. HPB (Oxford) 2009; 11: 429e34.
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1481e9. centre. Eur J Gastroenterol Hepatol 2013; 25: 1159e64.
6 Woolson KL, Forbes A, Vine L, et al. Extra-hepatic manifestations of
autochthonous hepatitis E infection. Aliment Pharmacol Ther 2014;
40: 1282e91.
7
HEPATITIS E, A Y OTROS VIRUS HEPATOTROFICOS

El virus de la hepatitis E (HE) es un virus ARN con 4 genotipos. En 2005, la incidencia global de la enfermedad fue
estimada en 3,4 millones de casos sintomáticos, pero este estudio no tomo en cuenta la gran cantidad de casos
adquiridos localmente en países desarrollados.

Hepatitis E en países en desarrollo

En Asia y África la HE es causada por los genotipos 1 y 2, que son patógenos humanos obligados, es propagado con
agua contaminada con heces. Las infecciones ocurren esporádicamente en grandes brotes, a veces involucra miles de
casos sobretodo en lugares con una infraestructura deficiente, como campos de refugio en África, India y Nepal. HE
causa una breve y autolimitada hepatitis en adultos jóvenes. La mortalidad en mujeres embarazadas es del 25%, y
pacientes con una enfermedad hepática crónica subyacente tienen mal pronóstico, con una mortalidad mayor del
70%

Hepatitis E en países desarrollados

Se pesaba que era infrecuente en países desarrollados, y que solo se veía en viajeros que llegaban de áreas
endémicas. Ahora se sabe que no es así.

Seroprevalencia: Estudios de seroprevalencia frente a IgG anti-HEV mostraron tasas menores del 5%. Sin embargo,
los ensayos utilizados eran de baja sensibilidad y esto llevó por error a la idea de que HE no era un problema de salud
importante en los países desarrollados. Estudios más recientes, usando pruebas más sensibles, mostraron rangos
mucho más altos de seroprevalencia. Lo cual sugiere que HEV es endémico en muchos países desarrollados, y
concuerda con la alta incidencia de viremia en donadores de sangre.

Incidencia: Se estiman 100.000 infecciones por año en Inglaterra, y el virus de la hepatitis E (HEV) es ahora la causa
más común de hepatitis viral aguda en muchos países desarrollados. Es particularmente común en el suroeste de
Francia y es considerado hiperendemico en Toulouse.

Fuente y vías de infección: HE adquirida localmente en países desarrollados es causada por los genotipos 3 y 4, los
cuales son una zoonosis porcina. Los cerdos
son asintomáticos, con el genotipo 3 que se
encuentra en cada etapa de la producción. Un
rol importante de los humanos infectados es
el consumo de carne sin cocinar o mal
cocinada. Es improbable que la HA sea
transmitida de persona a persona en los
hogares.

Hepatitis E aguda

El 95% de las infecciones son asintomáticas y


solo una pequeña minoría desarrolla hepatitis
sintomática, por razones desconocidas
ocurren principalmente en varones de
mediana y avanzada edad. Tiene un periodo
de incubación de 2-6 semanas que es seguido
de síntomas indistinguibles de otra hepatitis
viral aguda; un pequeño porcentaje de
pacientes
Traducción Articulo "Hepatitis E, A and Other Hepatotropic Viruses” Louisa J Vine, Harry R Dalton. Liver Infections 2015 Elsevier Ltd. Realizado por Juan David
Martínez Hurtado. Universidad de Caldas. 2016.
presenta síntomas neurológicos. La mayoría presentan ictericia y hepatomegalia. La mayoría se recuperan en 4-6
semanas, pero en pacientes con una enfermedad hepática crónica subyacente pueden tener una enfermedad más
severa y una tasa de mortalidad mayor. En contraste con los países en desarrollo, el exceso de mortalidad no es visto
en mujeres embarazadas infectadas con los genotipos 3 y 4.

Síntomas comunes: ictericia, anorexia, letargo, dolor abdominal, vómitos, fiebre, mialgia

Menos comunes: prurito, pérdida de peso, cefalea, artralgia, neurológicos (5-8%)

Hepatitis E crónica

En inmunosuprimidos (receptores de trasplante y pacientes con neoplasia hematología o VIH), infectados con HEV
genotipo 3 pueden volverse crónicos. 60% de los receptores de trasplante presentan falla para eliminar HEV,
resultando en infección crónica. Estos pacientes usualmente no tienen síntomas, solo algunos incrementan las
alanina aminotransferasas (ALT) en suero (100-300 IU/L). Es un diagnostico fácil que se pasa por alto, pero que es
importante para hacer debido a que la enfermedad no tratada es rápidamente progresiva y el 10% progresan a
cirrosis en 2 años. La prevalencia en centros de trasplantes en Europa varía entre 1-3,2%.

Manifestaciones extra hepáticas

HE aguda y crónica pueden causar trombocitopenia, crioglobulinemia, glomerulonefritis, pancreatitis aguda, tiroiditis
aguda y algunos síndromes neurológicos. Las manifestaciones neurológicas ocurren en 5-8% de los pacientes,
dominando el cuadro clínico generalmente acompañado de hepatitis no severa e ictericia. Estudios recientes
mostraron que HEV es el desencadenante del 5 y 10% de los casos del síndrome de Guillain-Barre y neuritis braquial
respectivamente. La gama de enfermedad neurológica asociada con el HEV sigue emergiendo e incluye la mielitis
transversa, la parálisis de Bell, la neuritis vestibular, encefalitis y neuropatía periférica

Investigaciones

El diagnostico está basado en una combinación en el incremento de IgM anti-HEV, aumento de IgG y PCR del ARN del
virus. En la infección aguda, la IgM anti-HEV aumenta rápidamente y permanece positiva por 3 meses, mientras que
IgG aumenta lentamente y permanece positiva por años. En la infección aguda, el ARN viral puede ser detectado
tanto en suero como en heces por varias semanas desde la aparición de los síntomas y permanece positivo en la
infección crónica. En inmunosuprimidos, la serología no es confiable, por lo que se debe usar PCR.

A quien se le debería hacer pruebas para HEV?

Todos aquellos con signos y síntomas de hepatitis aguda. Las concentraciones de ALT varían extensamente pero
comúnmente están alrededor de 1500 IU/L a pesar de que se han documentado concentraciones menores de 400
IU/L en algunas infecciones agudas. Un error común es diagnosticar in daño hepático inducido por drogas sin hacer el
examen para excluir la infección por HE.

Los algoritmos de diagnóstico sugieren que pacientes con hepatitis aguda, primero se les debe hacer pruebas para
HAV, HBV HCV, seguido de HEV solo si son negativas las pruebas, particularmente en aquellas con viajes recientes a
países endémicos. Esta recomendación es anticuada debido a que HEV es la causa más común de hepatitis aguda en
muchos países desarrollados. Todos los pacientes con hepatitis aguda se les debería primero hacer las pruebas para
HEV y el antecedente de viaje no debería ser parte de esta decisión. Los médicos deberían tener un umbral bajo para
hacer las pruebas de HEV en pacientes con síndromes neurológicos agudos y con test de falla hepática (LFTs)
anormales, y en los inmunosuprimidos con una persistencia elevada de ALT.
HEV y sangre donada

Como la HE es comúnmente asintomática no es una sorpresa que HEV sea encontrado en el suministros de sangre
humana donada, la incidencia de la viremia de HEV in sangre donada es sorprendentemente alta. Actualmente los
recipientes de sangre que están siendo infectados por sangre donada no son tamizados para HEV. La incidencia de
estos eventos de transfusión se ha estimado en 1000 cada año en Inglaterra. Las evaluaciones de riesgo se
encuentran actualmente en curso para determinar si los donantes deben ser examinados para el HEV.

Tratamiento y prevención

HEV aguda es en su mayoría autolimitada y usualmente no requiere tratamiento. En la infección crónica el primer
paso es reducir el nivel de inmunosupresión, si es posible, se eliminara la infección en un 30%.

Hay una vacuna efectiva y segura para HEV, pero solo tiene licencia para ser usada en China.

Otras estrategias de prevención son más problemáticos debido a la naturaleza ubicua de HEV en diversas especies
animales, el medio ambiente y la comida y el suministro de sangre humana.

Virus de la hepatitis A

HAV, un ARN virus, causa una hepatitis aguda con significante morbilidad e infrecuente mortalidad en todo el mundo.
Es adquirido por vía fecal-oral y tiene su más alta incidencia en áreas con bajos niveles de saneamiento y poca
higiene. Pueden ocurrir casos esporádicos o epidemias que pueden provenir de una sola fuente de alimento. La
infección por HAV es normalmente benigna y autolimitada pero tiene un curso clínico que va desde infección leve y
asintomática hasta una falla hepática fulminante y muerte o la necesidad de un trasplante de hígado. El riesgo de
volverse severo es más alto en personas muy jóvenes o muy viejas y en aquellos con una enfermedad hepática
crónica subyacente o con coinfecciones virales. La presentación más común es la de un pródromo viral seguido de
ictericia, prurito, orina oscura y heces pálidas; ictericia ocurre en el 70% de los casos y hepatomegalia en el 80% de los
casos.

El diagnostico está basado en anticuerpos IgM positivos. Los IgG anti HAV aparecen temprano en el periodo de
recuperación y permanecen detectables por décadas; la infección confieres inmunidad prolongada. No hay un
tratamiento específico, el manejo es de soporte, el trasplante de hígado solo es requerido en los casos severos. El
pronóstico es bueno en casi todos los pacientes teniendo una recuperación completa en seis meses y muchos de ellos
se recuperan más temprano; un pequeño número tienen una recaída o un curso colestasico pero todos se recuperan
completamente y no hay un estado crónico de HAV. Una vacuna altamente eficaz contra el HAV está disponible y ha
resultado en disminución dramática en las tasas de infección reportados.

Epstein- Barr virus

Es extremadamente común con una seroprevalencia del 90-95% en todo el mundo. La mayoría de infecciones
ocurren en la infancia y son asintomáticos. La enfermedad sintomática es más común en adultos jóvenes con
mononucleosis infecciosa (IM), quienes experimentan la triada de fiebre, dolor de garganta y linfadenopatia. La
hepatitis asociada es normalmente una transaminitis (elevación de AST-ALT) subclínica. Las manifestaciones
hepatológicas de la infección por EBV van desde una leve hepatitis (común) hasta una rara incidencia de falla hepática
aguda (ALF) que amenaza con la vida y ocasionalmente requiere de trasplante de hígado. La hepatitis relacionada con
EBV fue inicialmente considerada como una complicación de IM, pero recientemente ha sido descrita en pacientes sin
una aparente IM, así como en la población de edad avanzada. Colestasis e ictericia también han sido documentadas.
El diagnostico de hepatitis por EBV es sugerido por la triada hepatitis, esplenomegalia y linfocitosis (presente en el
95%), y es confirmado por la presencia de IgM anti EBV y la IgG anti EBV representa una infección previa. Algunas
veces puede ser detectado el ADN.

Citomegalovirus

Tiene una seroprevalencia mundial de 40-100%. Tiene un amplio fenotipo clínico, dependiendo del estado inmune del
paciente. En pacientes inmunocompetentes la mayoría de las infecciones por CMV son subclínica o leves pero un
pequeño porcentaje presentara un síndrome tipo mononucleosis con una leve o subclínica hepatitis. Las
manifestaciones hepatológicas (infrecuentes) de la infección por CMV incluyen una hepatitis aguda, hepatomegalia,
hepatitis granulomatosa, ictericia, hepatitis colestasica y falla hepática aguda. Trombosis en la vena porta es una rara
complicación de hepatitis aguda por CMV. Después de la infección primaria persiste de forma latente y se puede
reactivar durante largos periodos de enfermedad o infección.

La infección severa ocurre en pacientes inmunocomprometidos (VIH, receptores de trasplantes) y pueden infectar
múltiples órganos, causando un espectro de condiciones como retinitis, encefalitis y neumonía.

El diagnóstico de la infección aguda se hace con IgM anti CMV positivos y PCR para el ADN; IgG son producidos
después de varias semanas y persisten por años.

Hepatitis Seronegativa

Es una bien reconocida causa de falla hepática aguda que requiere trasplante de hígado. La etiología es desconocida,
las hipótesis incluyen un virus hepatotrofico no identificado, una condición autoinmune o una desregulación inmune
desencadenada por un patógeno desconocido. Los pacientes deberían ser diagnosticados con hepatitis seronegativa
solo si no tienen un antecedente de viaje y medicamentos, y después un tamiz de enfermedad hepática crónica
negativa completa, incluyendo marcadores para hepatitis A al E, EBV, CMV, anticuerpos del hígado e
inmunoglobulinas. El pronóstico de pacientes con falla hepática aguda sin trasplante de hígado es malo. No se conoce
la cantidad de pacientes que desarrollan falla hepática aguda.
Citomegalovirus CMV
Virus Herpes β
El (+) más grande de los herpesvirus y el virus + grande
que infecta al hombre
 Genoma codifica 230 proteínas sobre todo para
inhibir la respuesta inmune.
 Es muy frecuente en todas las poblaciones
 Sanos generalmente asintomáticos, recién nacidos
síndrome congénito (mortal) y en adultos jóvenes
el síndrome de mononucleosis infecciosa.
 En inmunosuprimidos las manifestaciones y
síndromes + graves.
 Patógeno oportunista
(En trasplante de médula ósea, neumonía por CMV es la complicación mortal + común.
Cuando hay SIDA es el + habitual y retinitis por CMV en ellos es la que + pone en riesgo la vida del paciente).

IGUAL a todos los herpesvirus produce latencia cuando pasa la fase aguda y reactivarse por Albergan el
inmunosupresión, otra enfermedad o quimio. virus de forma
que se reprod.
Primoinfección: Seronegativo que nunca se ha infectado. (+) mas grave y el virus se replica lento: PMN
rápido. LT
Inf. Secundaria: Activación de una inf. Latente o reinfección cuando hay inmundad seropositiva. Endotelio
Congénita o del recién nacido: Primoinfección de la madre en el embarazo vascular
Epitelio
Descripción del virus renal

 Se aisló por primera vez de g.salivales por eso su nombre que


indica virus de la g.salival o virus de la inclusión citomegálica.
 Su genoma es ADN lineal bicatenario (230kbp)
 Cepa de laboratorio AD169 es la que + se conoce.
 Cepa Toledo del CMVH tiene 15 kb más que la AD169.
 El marco de lectura abierto (ORF) UL144 presenta polimorfismos
genéticos entre cepas clínicas y es homólogo a receptores del
FNTα humano.
ORF UL146 es homólogo a la quimioquina CXC
Tiene un ÚNICO origen de replicación y codifica un gen de la ADN
polimerasa (codificada por el ORF UL54 es MUY conservada y es el
blanco final de todos los fármacos antivirales. Tiene una proteína
UL44 que es ayudadora y ↑ su funcionalidad. AMBAS UL54 y UL44
forman complejo funcional de la ADN polimerasa) y otras proteínas
para replicar su ADN (igual que todos los herpesvirus).

Tiene el UL97 que codifica la fosfotransferasa que:


 Fosforila e inactiva el gen RB (supresortumoral)
 Fosforila el ganciclovir →Ganciclovir monofosfato (lo activa, así puede inhibir la replicación del ADN viral)

Resumen “Citomegalovirus CMV”. ENFERMEDADES INFECCIOSAS PRINCIPIOS Y PRÁCTICA. Mandell, Douglas y Bennett. Séptima edición, 2012 Elsevier
España, S.L. Realizado por Juan Pablo Moncada Zapata, Universidad de Caldas. 2016
El virus tiene proteínas que impiden que el HLA1 alcance la superficie celular lo que impide que se una a las
glucoproteínas del CMV y NO se pueden formar complejos para que se reconozcan y se dé respuesta
destructora por parte de los LTCD8.

El virión infectivo: Tiene el ADN bicatenario envuelto en un core núcleoproteico rodeado de proteínas de matriz
y del Ag pp65 del CMV →El cual se DETECTA en células infectadas con inmunofluorescencia y otras pruebas.
Entra por endocitosis, no se sabe a qué receptores se une. Adentro pierde su cobertura y el ADN con las
proteínas son transportados hasta el núcleo celular donde se da la replicación y se forman inclusiones nucleares
(agregados de los cores nucleoproteicos del CMV replicativo), rasgo característico de CMV en cultivos celulares y
para dx.

El tropismo celular por endotelio vascular del virus está determinado por el locus UL131-128 que codifica dos
moléculas de ARNm y que tiene 3 ORF (UL128, UL130, UL131) mutación en cualquiera de esos 3 suprime dicho
tropismo.

NO se cree en la actualidad que este asociado a neoplasias, por el contrario, se puede pensar que detiene el ciclo
celular.

Diagnostico

Depende lab. NO se puede solo clínica.


 Detección de células con inclusiones intranucleares grandes en el sedimento urinario (Se usó más para
enfermedad del lactante con inclusión citomegalica)
 Detección directa de Ag en los neutrófilos con Ac monoclonal frente a la pp65. MUY útil. Se puede usar para
LCR y sangre.
 PCR sobretodo cuando hay manifestaciones clínicas. El COBAS Amplicor CMV monitor es un kit que usa la
tecnología del PCR y usa plasma buscando la porción amino terminal del gen de la ADN polimerasa.
 El análisis de captura por hibridación del ADN del CMV en leucocitos y Acs para capturar los híbridos de
ARN- ADN resultantes.

Cultivo

Se ha hecho en células humanas (fibroblastos) los cambios citopáticos (como las inclusiones intracitoplasmáticas
con apareiencia de vidrio esmerilado) se ven a las 1-4 semanas.
El CMV se puede aislar de: orina, muestras bucales, tejido cervical, capa leucocitaria, de biopsias y autopsias.
Se puede
Por VEBcultivar a partir de muestrasPor
deCMV
cérvix de mujeres sanas y de semen de hombres homosexuales sanos.
Presencia del virus en faringe y orina se asocia a inf.asintomática.
Causa del síndrome en 79% de En el 21% restante.
casos Síndrome de mononucleosis por CMV
Se asocia a primoinfección en adultos jóvenes
Prueba aglutininas heterófilas + Prueba algutininas heterófilas -
con fiebre, linfoadenopatía y linfocitosis relativa.
Se puede dar por besos y contacto sexual. La +
Hay + dolor faríngeo, amígdalas Se conoce como tifoideo porque importante son trasfusiones de sangre.
inflamadas y exudado. los síntomas son sistémicos
Linfocitosis relativa es el rasgo hematológico
como fiebre, esplenomegalia y
linfoadenopatías pueden
característico del síndrome, + del 50% de
leucocitos en sangre periféricaaparecer.
son Hay alteraciones en
linfocitos. la función hepática.
En este síndrome pueden encontrarse alteraciones de laboratorio como crioaglutininas, factor reumatoide,
crioglobulinemia mixta,acs antinucleares y actividad anticomplemento.

Los signos y síntomas más frecuentes cuando es estrictamente por CMV son: malestar general, fiebre,
diaforesis, resultados anómalos en pruebas de función hepática. Los cuales persistieron hasta 32 semanas con
duración media de 7,8 semanas.

Complicaciones del CMV

 Neumonía intersticial: Es la complicación + grave en pacientes con trasplante de céulas progenitoras (TCPH)
y en mononucleosis por CMV en huésped sano (leve y no precisa tratamiento).
Infiltrados interticiales en rx de tórax son el principal hallazgo.

 Hepatitis: Se asocia a mononucleosis por CMV. Es leve y generalmente asintomática. Se resuelve por
completo. También puede haber hepatitis granulomatosa con mononucleosis que indicaría infección por
CMV.
Generalmente se da un ↑ en Acs fijadores del complemento que me ayuda a orientar el dx.
En biopsia es característico encontrar granulomas microscópicos dispersos.

 Síndrome de Guillan Barré: Alteraciones sensitivas y debilidad motora en extremidades secundaria a


infección por CMV y a mononucleosis producida por el mismo. Puede afectar pares craneales. Recuperación
completa 3 meses (regeneración axonal). En pacientes con SIDA en quienes se ha observado inclusiones de
CMV en núcleos de células de Schwann hay síndrome de debilidad motora que lleva a pérdida del control del
intestino y de la vejiga.

 Meningoencefalitis: Rara en inmunocompetentes. Síntomas indicativos: cefalea intensa, fotofobia, letargo y


síntomas de alteración del tracto piramidal. Serviría mucho realizar PCR para confirmar dx.

 Miocarditis: Rara, pero es posible, se describe en muy pocos casos de inf. Congénita por CMV.

 Trombocitopenia y anemia hemolítica: Se ve mucho en niños con inf. Congénita por CMV y a veces como
complicación de mononucleosis en adultos sanos.

 Erupciones cutáneas: Exantemas maculopapulares y rubeoliformes pueden verse en mononucleosis por


CMV, luego a la administración de ampicilina y se atribuyen a la reacción inmunológica ante antígenos
celulares que se exponen o expresas asociados a infección aguda por CMV.

Infección por CMV en SIDA

Coinfección con CMV se ha descrito en 90% de varones homosexuales VIH+.


CMV es la inf. Oportunista + habitual en SIDA, 21-41% de estos enfermos contraía la enfermedad por CMV en
etapa anterior al tratamiento con antirretrovirales de gran actividad (TARGA).
En autopsias el 81% de pacientes VIH+ mostró anatomopatologia de enfermedad por CMV.
Retinitis aparece cuando LTCD4 estan ↓ a 50 aunque también en trasplante de médula ósea o de órganos sólidos.
Esa enfermedad retiniana produce infección de todas las
capas de la retina y produce su destrucción que provoca
ceguera en 4-6 meses. Gracias a antirretrovirales esto casi no
se ve ya.
La lesión característica es un infiltrado retiniano blanco y
algodonoso con áreas de hemorragias o puede aparecer como
área granulosa blanca sin hemorragia y hay que diferenciarlas
de manchas que se ven en SIDA no asociadas a CMV.
El tratamiento es ganciclovir IV por 3 semanas. Vía oral (VO)
sirve en casos donde la retinitis no compromete la visión del
paciente.
Otra opción es implantar un dispositivo vía qx que libera de
forma sostenida ganciclovir.
El ganciclovir también ↓ la aparición de sarcoma de Kaposi en SIDA pues se ha asociado al virus herpes humano
8 que también es susceptible a ese fármaco.

SNC (Sistema Nervioso Central)

En SIDA la polirradiculopatía es la inf del SNC + frecuente causada por CMV.


Este síndrome tiene un inicio característico, con debilidad ascendente en las extremidades inferiores asociada a
pérdida de los reflejos tendinosos profundos y pérdida del control intestinal y de la vejiga. El síndrome suele
comenzar con lumbalgia acompañada de irradiación radicular o perianal, seguida en 1-6 semanas de parálisis
fláccida progresiva. Se observan cambios patológicos significativos en la cola de caballo y en las raíces de los
nervios lumbosacros, con destrucción de los axones por infiltrados de células mononucleares, acompañados de
inclusiones de CMV en las células de Schwann y en las células epiteliales. La punción lumbar revela la presencia
característica de células polimorfonucleares, una elevación leve de las proteínas y una hipoglucorraquia
moderada en el LCR. Se diferencia de meningitis bacteriana gracias al cultivo que es negativo.
Ganciclovir mejora los síntomas, pero debe ir con foscarnet porque solo pasa muy poco la BHE.

Aparato digestivo

Era común en SIDA antes de la llegada de los antirretrovirales. Se daban ulceras esofágicas.
En biopsia de ulceras se veían las inclusiones características de CMV.
También se puede presentar diarrea acuosa explosiva o disentería por colitis por CMV.
El dx se hace con sigmoidoscopia donde se ven pseudomembranas similares a placas, erosiones y ulceras
serpiginosas.

Tratamiento

 Ganciclovir:

Analógo guanosina y homólogo Aciclovir. (Inhibe TODOS los virus herpes y bloquea la transformación de los
linfocitos normales de la sangre del cordón umbilical por VEB).
Para activarse se fosforila o por timidina cinasa del herpes simple o por la fosfotransferasa producida por el gen
UL97 del CMV.
Luego es fosforilado por enzimas celulares a trifosfato que es el que inhibe la ADN polimerasa del CMV.
Enlentece la replicación viral, aunque no la detiene completamente.
Semivida 16,5 horas. El problema es que es IV.
 Valganciclovir:

Ester valina del ganciclovir. Tiene + biodisponibilidad oral. Una valina esterasa de la mucosa intestinal la escinde
para que el ganciclovir ingresa a la sangre. Tiene de RAM neutropenia y trombocitopenia.

Resistencia al ganciclovir

Se describió en 1989. Se da porque no lo fosforilan (activarlo). Mutaciones la UL97 en:


 Puntuales en el codón 460
 Puntales o delecciones alrededor de codones 590-596
 En el codón 520
 Regiones de la proteína que afectan la unión al nucleótido y la fosforilación
También puede darse resistencia por mutaciones de la ADN polimerasa viral. – frecuentes.
Resistencia es + común después de trasplantes de pulmón, riñón y páncreas.

 Foscarnet:

Se une directamente a la ADN polimerasa de CMV y otros virus herpes.


Inhibidor competitivo, reversible que no se incorpora al ADN viral en formación. Necesita ↑ concentraciones para
funcionar. Es IV.
Resistencia se ha descrito y es por mutaciones en el gen de la ADN polimerasa:
 Codones 711 y 714 en la región muy conservada II de la polimerasa.
 Regiones muy conservadas VI y III
 En V787L y E756Q

En general no hay cepas resistentes a ganciclovir y foscarntet porque las mutaciones de la ADN
polimerasa están ubicadas en diferentes lugares a las que provocan resistencia a ganciclovir.

 Cidofovir:

Analogo nucleótido de la citosina. NO necesita ser fosforilado por enzimas virales.


Activo para herpes simple que carece de timidina cinasa y CMV cuando tiene mutaciones en UL97 que lo hagan
resistente al ganciclovir.
Enzimas celulares del humano lo fosforilan y se convierte en cidofovir trifosfato que es el que inhibe la ADN
polimerasa viral. Se administra una vez por semana y es IV.
SOLO se ha aprobado para tratar retinitis por CMV en SIDA.
Debe darse antes de cada dosis probenecid que impide que las células renales capten el fármaco porque es muy
toxico para ellas y da lesión irreversible.

NO se han demostrado resistencias a ganciclovir y foscarnet al mismo tiempo.

 Maribavir:

Tiene como diana la UL97 (inhibidor competitivo de ATP) entonces inhibe la síntesis de ADN y la salida de la
nucleocápside del núcleo de las células infectadas.
También actúa para VEB inhibiendo la fosforilación y acumulación del Ag temprano D que es un cofactor
esencial en su replicación.
NO produce mielosupresión como el ganciclovir.
Se piensa usar como profilaxis para evitar inf. Por CMV pero sigue en estudio.
Resistencia se da por mutación en L397R en la UL97 viral. O en el codón 353 con el codón 409 o 411.
Trasplante de células Trasplante hepático Trasplante renal
progenitoras hematopoyéticas
(TCPH)
Neumonía intersticial Patógeno + frecuente en En este trasplante se da la
complicación trasplante de órgano sólido. morbilidad + baja. Neumonía
+ frecuente Difícil de tratar. intersticial leve.
Inicio rápido con síntomas Se da una hepatitis con Se da mucho síndrome por CMV.
respiratorios en menos de dos fiebre prolongada,
semanas. hiperbilirrubinemia y
↑ en enzimas hepáticas.
Se trata con ganciclovir+Acs Puede dar Insuf. Hepática y Puede haber ↑ de
antiCMV aunque para el futuro obligar a repetir el trasplante. enzimas hepáticas.
lo mejor será profilaxis con Se debe hacer biopsia para La mejor opción es profilaxis con
maribavir. diferenciarla de un rechazo al valganciclovir.
órgano (Pq si es esto hay que ↑
la inmunosupresión y si es por
CMV hay que ↓)

Prevención de la enfermedad por CMV

A todo trasplantado de médula ósea y órganos sólidos darle antivirales.


También a pacientes con SIDA y LTCD4 ↓ 100
Se ha visto mejores resultados para esta prevención con valganciclovir que con ganciclovir.

Infección Por CMV en trasplantados

TODO paciente trasplantado tiene ↑ riesgo de inf.con CMV. Entre ↑ sea la inmunosupresión provocada
(usualmente se da ciclofosfamida y azatioprina) + grave la enfermedad. Generalmente la inf. Se da por
reactivación de un CMV latente.
Sin embargo, hay casos donde el CMV está en el órgano donado.
 Corticoides, ciclosporina ni tacrolimús solos NO son capaces de potencial la inf.con CMV.
 Cuando se usa antisuero OKT3 para tratar el rechazo a trasplantes si se pontenia la inf.

Enfermedad por CMV de inicio tardío: se da cuando se han usado medidas como ganciclovir, hay enfermedad
injerto contra huésped y al tratarla se reduce la recuperación de la inmunidad por LT específicos frente al CMV
después del TCPH.

Síndrome por CMV: inf. Por CMV con fiebre, leucopenia, linfocitos atípicos, linfocitosis, hepatoesplenomegalia,
mialgia y artralgia.

Infección por CMV y enfermedades cardiovasculares


Estudios han detectado ADN genómico en plasma, aterectomía coronaria, autopsia de miocardio y en las
válvulas cardíacas. HOPE es un ensayo clínico para la prevención de resultados cardíacos que se ha encargado
de evaluar esa y otras patologías con CV.
IgG antiCMV fue + en 70,4% de los pacientes.
Se encontró que en CMV murino y de rata se ↑ la expresión de FNTα, IFNγ, IL10 y da lugar a lesiones
ateroescleróticas en paredes vasculares.
CMV puede inf.endotelio cardiovascular y m.liso vascular de forma crónica y persistente.
Induce la expresión de molécula de adhesión a células vasculares (VCAM-1), leucotrienos, IL6, MCP-1, factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF).

Infección Congénita por CMV

Esta forma es (–) Menos frecuente que la perinatal, pero (+)


grave. Vivuria durante la primera semana de vida es el mejor
método para dx.
 IgM+ en suero del cordón umbilical es indicadora pero no
especifica.
 Lactantes de madres prímiparas con primoinfección en
embarazo son los que + la presentan.
 Dx a la madre: Seroconversión para CMV o IgM anti CMV +.
Primoinfección de la madre en el embarazo en cualquier estadio es
un riesgo de inf.intrauterina. (Es mayor si es en la primera mitad
del embarazo)
Si la madre es inmune la mayoría de los niños son astinomáticos
si es no inmune serán sintomáticos (ictericia,
hepatoesplenomegalia, exantema petequial, afectación
multiorganica) y signos de
afectación al SNC (microcefalia, discapacidad motora, coriorretinitis, calcificaciones cerebrales)

No se ha asociado a alteraciones en organogénesis como si lo hace rubéola.


Inf. Trasnplacentaria se da en un pequeño número de casos.
Inf. Perinatal se da cuando el CMV está en el cérvix en los últimos estadios del embarazo o en la leche materna.
(Son totalmente asintomáticas, pero a largo plazo se han asociado a afectación en audición e inteligencia)

Esas infecciones Que se producen en neonatos son diferentes a las congénitas. NO hay afectación orgánica
difusa ni trastornos del SNC. Se puede dar una especie de mononucleosis pero incompleta. Se ha asociado a
hipoacusia neurosensorial a largo plazo.

Infección en embarazadas

De las posibles vías de transmisión sexual de CMV es la presencia del virus en cérvix (fuente de inf. Para el feto
en el paso por ahí a la hora del parto) y en el semen, pero no se ha comprobado.
En embarazo se manifiesta como una mononucleosis leve, pero es (+) asintomática y hay vivuria por 2-7 días.
La mayor tasa de excreción del CMV en cérvix es en el tercer trimestre, de ahí el riesgo de inf. Perinatal.
Reinfección en embarazo por una cepa distinta de CMV puede producir transmisión intrauterina e
inf.congénita asintomática. Gracias a Acs frente a la glucoproteína H del CMV que no están presentes en la
sangre materna antes del embarazo en curso.
Virus del Herpes Simple Tipo 1 y 2

 Los ocho virus herpes humanos (VHH) conocidos se


dividen en tres grupos, de acuerdo con su genoma y
su comportamiento biológico:
1. herpesvirus Alfa (VHS-1, VHS-2 y varicela-zóster)
2. herpesvirus Beta (VHH-6, VHH-7 y citomegalovirus)
3. herpesvirus Gamma (virus de Epstein-
Barr, herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi o
VHH-8)
 Posee un núcleo interno con un ADN bicatenario y
una cápside, un material amorfo que rodea la cápside
denominado tegumento y una envoltura lipídica que contiene glucoproteínas virales en su
superficie.
 La homología global de la secuencia entre el VHS-1 y el VHS-2 es de alrededor del 50%. Las
secuencias homólogas están distribuidas por todo el mapa del genoma y la mayoría de los
polipéptidos específicos de un tipo viral tienen una relación antigénica con los polipéptidos
específicos del otro tipo. Sin embargo, existen muchas proteínas de tipo específicas
relacionadas solo con VHS-1 Y VHS-2
 La replicación del virus consta de las fases nuclear y citoplasmática.
 Las etapas iniciales de la replicación son la unión y la fusión de la envoltura viral con la
membrana celular para liberar la nucleocápside en el citoplasma celular. Se requieren varios
receptores celulares y glucoproteínas de la envoltura viral para la adhesión del virus.
1. La unión inicial a la membrana celular implica la interacción de las
glucoproteínas C y B virales con el heparansulfato celular.
2. La glucoproteína D viral se une a correceptores celulares (ubicuos), que pertenecen a
la familia de proteínas receptoras del factor de necrosis tumoral, a la superfamilia
de las inmunoglobulinas (familia de la nectina), o a ambas.
3. La nucleocápside (rodeada del tegumento y liberada de
su envoltura) es transportada a los poros nucleares en los que el ADN
viral se libera e introduce en el núcleo celular.
4. Fusión de la envoltura del virion con la membrana de la célula húesped
5. Los viriones liberan varias proteínas funcionales:
 Proteína del virión interruptora de la síntesis de proteínas del huésped detiene
dicha síntesis (al aumentar la degradación del ARN celular)
 VP16 pone en marcha la transcripción de los genes tempranos inmediatos de la
replicación del VHS.
6. Algunos de los productos de los genes tempranos inmediatos (designados genes a)
son: determinantes significativos de neurovirulencia en modelos animales, mientras
que otros se precisan para la síntesis de los polipéptidos b o tempranos. Muchas
proteínas b son proteínas reguladoras y enzimas necesarias para la replicación del
ADN.

La mayoría de los fármacos antivirales actuales interfieren con las proteínas b, como la
enzima ADN polimerasa viral.
Resumen “Virus del Herpes Simple Tipo 1 y 2, Virus de Varicela Zóster”. ENFERMEDADES INFECCIOSAS PRINCIPIOS Y PRÁCTICA. Mandell,
Douglas y Bennett. Séptima edición, 2012 Elsevier España, S.L. Realizado por María Juliana Urrea, Universidad de Caldas. 2016.
7. Transcripción del genoma viral (en el núcleo)

Resumen “Virus del Herpes Simple Tipo 1 y 2, Virus de Varicela Zóster”. ENFERMEDADES INFECCIOSAS PRINCIPIOS Y PRÁCTICA. Mandell,
Douglas y Bennett. Séptima edición, 2012 Elsevier España, S.L. Realizado por María Juliana Urrea, Universidad de Caldas. 2016.
8. La replicación del ADN se produce según un patrón de «círculo rodante». En algunas
células, la replicación viral en el núcleo forma dos tipos de cuerpos de inclusión:
 Cuerpos basófilos tipo A: Contienen ADN viral

 Cuerpos de inclusión eosinófilos: Desprovistos de ácido nucleico o de proteínas del


virus que representan «cicatrices» de la infección
La clase de genes tardíos (g) del VHS necesita la replicación del ADN viral para expresarse.
Son proteínas estructurales y ayudan a la salida del virus.
9. Los viriones son transportados a través del retículo endoplásmico y el aparato de
Golgi hacia la superficie celular.
 El ciclo completo de la replicación dura 16-20 horas. El VHS es citopático
para las células en las que se produce el ciclo completo de su replicación.

Estado de latencia

 La infección por el VHS de algunas neuronas produce un estado de latencia.


 La latencia se asocia con la transcripción de sólo un número limitado de ARN codificados por
el virus
 La latencia se mantiene por los transcritos asociados a latencia (LAT).
 El LAT de VHS-1 favorece la supervivencia con infección aguda.
 El microARN derivado del LAT parece silenciar la expresión de la proteína de la célula
infectada (ICP), factor clave de neurovirulencia. También se une en una configuración
complementaria al ARN mensajero ICP0 para impedir la expresión de esta proteína temprana
inmediata, vital para la reactivación del VHS.

 La excreción de viriones de la neurona sigue un transporte anterógrado a lo largo de toda la


longitud de los axones de las neuronas. La entrada posterior del virus en las células epiteliales
puede dar como resultado la replicación viral: este proceso se denomina reactivación.

Epidemiología

 Distribución universal
 Ser humano parece ser el único reservorio natural.
 La infección por herpes es la causa predominante de úlceras genitales en todo el mundo.
 La infección por el VHS-1 se contrae con más frecuencia y antes que la infección por el VHS-2.
 Los AC frente al VHS-2 empiezan a aparecer durante la pubertad y se correlacionan con el
inicio de la actividad sexual. Sus niveles se relacionan con el número de parejas sexuales, y
presencia de otras ETS
 La frecuencia de anticuerpos frente al VHS-2 es mayor en las personas reclutadas en las
clínicas de ETS y en los hombres con relaciones homosexuales.
 Los cofactores de riesgo de adquisición del VHS-2 genital: Las mujeres tienen mayor riesgo de
adquirir el VHS-2 que los varones por una mayor superficie de la mucosa, así como una mayor
probabilidad de úlceras asintomáticas en los varones, facilitando la transmisión.
 Las personas que han tenido anteriormente VHS-1 tienen 3 veces más probabilidades de
adquirir el VHS-2 de forma subclínica.
 A diferencia de las ETS bacterianas, el VHS-2 suele transmitirse en parejas estables y
duraderas.

Patogenia

 La exposición de las superficies mucosas o de áreas cutáneas lesionadas al VHS permite la


entrada del virus y el inicio de su replicación en las células de la epidermis y la dermis.
 Generalmente, la infección inicial es subclínica.
 ¿Cómo se da la infección de las terminaciones nerviosas y el SNA?
Tras atravesar el espacio neuroepitelial y entrar en la neurona, la nucleocápside, pasa por
transporte intraaxonal hacia el cuerpo celular situado en los ganglios.
 En la infección por el VHS-1, los ganglios del trigémino son los que se
infectan con mayor frecuencia, aunque también se extiende a los ganglios
cervicales inferiores y superiores.
 En la infección genital, los ganglios de las raíces del nervio sacro (S2-S5) son los que se
afectan con mayor frecuencia.
 La replicación viral se produce en los ganglios y el tejido nervioso contiguo sólo durante la
primoinfección. Tras la inoculación inicial del ganglio nervioso, los virus se extienden a otras
superficies mucocutáneas mediante la migración centrífuga de los viriones infecciosos a
través de los nervios sensitivos periféricos, o mediante autoinoculación.
 Los linfocitos CD8+ se yuxtaponen a las neuronas con infección latente
por VHS-1 en el ganglio trigémino y pueden bloquear la reactivación
tanto con la liberación de interferón G como con la degradación mediante
la proteína granzima B de la proteína temprana inmediata, la proteína 4 de la célula
infectada (La inmunidad ganglionar controla la tasa de reactivación, pero no resulta ser
tan eficaz)
 Una vez que el virus llega la unión dermo epidérmica puede ocurrir: excreción subclínica del
virus o recidiva (se manifiesta como una ampolla en la piel o ulceras)
 La reepitelización se produce una vez que se limita la replicación viral, casi siempre sin
formación de cicatriz.
 Los episodios de reactivación duran menos de 12 horas
 Los linfocitos T CD8+ y CD4+ contra el VHS-2 parecen persistir durante períodos prolongados
(2- 4 meses) en la piel genital involucrada con anterioridad en una reactivación del VHS-2.
 En las personas inmunocompetentes que adquieren el VHS por vía oral y genital, este virus se
reactiva con más frecuencia en la región oral que en la genital.
 El VHS neonatal es más probable cuando la madre tiene una primoinfección más que una
recidiva, ya que se producen AC placentarios después de la primoinfección e incrementan su
avidez con el tiempo.
 La diseminación virémica a los órganos viscerales (en inmunodeprimidos) puede producir una
enfermedad potencialmente mortal.

Respuesta inmune

 Células NK, células dendrítics plasmacitoides, macrófagos, linfocitos T y linfocinas producidas


por éstos intervienen en la defensa del huésped frente a las infecciones por el VHS.
 Los linfocitos T desempeñan un papel destacado en la contención del virus y la prevención de
la enfermedad diseminada mortal.
 En lesiones herpéticas el infiltrado celular predominante es al principio de linfocitos CD4+ ,
muestran marcadores de activación, como el receptor de la interleucina 2, DR+ e ICAM-1+, y
también secretan grandes cantidades de interferón G.
 En un plazo de 2-4 días, los linfocitos T CD8+ infiltran las lesiones. La erradicación del VHS-2 de
las lesiones genitales se asocia a la infiltración de linfocitos T CD8+ específicos del VHS.
 Las glucoproteínas de la superficie viral necesarias para la unión a la célula también participan
como Ag, que son reconocidos por los AC que controlan la neutralización y la citotoxicidad.
 Las células dendríticas plasmáticas expresan receptores tipo Toll y producen interferón alfa,
un defecto en los receptores se asocia a mayor excacerbación y recidiva
 Tanto el VHS-1 como el VHS-2 codifican proteínas dirigidas a alterar la respuesta inmune:
Proteína ICP47 interactúa con la actividad de la proteína transportadora, e impide la
interacción entre los péptidos específicos del VHS y las moléculas HLA de clase I presentes
sobre la superficie celular.

1. Proteína del VHS bloquea la síntesis del ARN de la célula huésped y, después, las defensas
del huésped.
2. Proteína gJ inhibe los mecanismos celulares de apoptosis y, por tanto, aumenta la
replicación del virus.
3. Las proteínas g34.5 ICP0 y US11 del VHS Contrarrestan el efecto antiviral del interferón a.
4. Proteína viral UNC-93B interviene en la señalización de receptores tipo Toll. Se han
detectado mutaciones funcionales en este gen en una cohorte consanguínea de pacientes
con encefalitis mortal por VHS.

Espectro de las enfermedades causadas por VHS

Las primoinfecciones, se acompañan a menudo de signos y síntomas sistémicos, con afectación de


la mucosa y de zonas extramucosas, tienen una mayor tasa de complicaciones, y los síntomas y la
excreción de virus a partir de las lesiones duran más tiempo. Las primoinfecciones también
pueden ser asintomáticas
Infección orofacial

 La gingivoestomatitis y la faringitis son las manifestaciones clínicas más frecuentes del primer
episodio de la infección por el VHS-1, suelen estar causadas por la primoinfección se observan
más a menudo en niños y adultos jóvenes. Los síntomas y los signos clínicos, como el malestar
general, mialgias, afagia, irritabilidad y adenopatía cervical, duran 3-14 días.
 Producción de lesiones exudativas o ulcerosas de la pared posterior de la faringe, los pilares
amigdalinos, o de ambos
 La fiebre dura 2-7 días.
 El herpes labial recidivante es la manifestación clínica más frecuente de la reactivación.
 La excreción del VHS a partir de los ganglios del trigémino puede asociarse a la excreción
salival asintomática del virus, ulceraciones en la mucosa del interior de la boca y ulceraciones
en el borde del bermellón labial o en la piel de la cara.
 En los pacientes inmunodeprimidos, la infección se puede extender hacia las capas mucosas y
cutáneas profundas (Las infecciones ulcerosas persistentes y discapacitantes por el VHS son
habituales en pacientes con SIDA)
 Las infecciones por VHS y Candida suelen aparecer de forma concurrente.
 El tratamiento sistémico con aciclovir acelera la curación y alivia el dolor de las infecciones
mucosas por VHS en los pacientes inmunodeprimidos
 El eczema herpético extenso se ha resuelto rápidamente con la administración de aciclovir IV
 Los virus del VHS-1 y de la varicela zóster se han implicado como
causas comunes de la parálisis de Bell (por reactivación
reciente)

Infección genital

 El primer episodio de herpes genital primario se asocia a una duración prolongada de los
síntomas, las lesiones (10-12 días) y la excreción viral.
 Los primeros episodios de herpes genital causados por el VHS-2 en pacientes que habían
tenido una infección previa por VHS-1 se asocian con síntomas sistémicos menos frecuentes y
una curación más rápida que el herpes genital primario, aunque las tasas de recidiva son las
mismas.
 El primer episodio de herpes genital se acompaña de fiebre, cefalea, malestar general y
mialgias. El dolor, prurito, disuria, secreciones vaginales y uretrales, así
como las linfadenopatías inguinales dolorosas a la palpación son los
síntomas locales predominantes que persisten durante varios días
después de los síntomas sistémicos.
 El pico de los síntomas locales se produce entre los días 7 y 11 de excreción detectable,
mientras que el dolor inguinal a la palpación puede persistir durante varias semanas.
 Las lesiones pueden aparecer en diversas etapas, como vesículas, pústulas,
úlceras eritematosas dolorosas, formación de costras, o reepitelización (superficies
mucosas).
 Si no se tratan, es habitual que se formen nuevas úlceras entre los días 4 y 10 de
la infección.
 El tiempo medio desde la aparición de una lesión genital primaria por VHS hasta la curación
completa es de 19,5 días para las mujeres y 16,5 días para los varones.
 La cervicitis por VHS-2, cuando es sintomática, se caracteriza por una secreción vaginal
purulenta o hemática y puede ser difícil de diferenciar de la infección por Chlamydia
trachomatis y N. gonorrhoeae.
 La colposcopia y el frotis de Papanicolaou tradicionales carecen de sensibilidad en la infección
cervical por el VHS.
 Tanto el VHS-1 como el VHS-2 pueden causar infecciones rectales y perianales sintomáticas o
asintomáticas.
 La sigmoidoscopia muestra lesiones ulcerosas de los 10 cm distales de la mucosa rectal.
 La biopsia rectal pone de manifiesto la presencia de úlceras en la mucosa, necrosis,
infiltrados PMN y linfocíticos en la lámina propia y, ocasionalmente, células
multinucleadas con inclusiones intranucleares.
 Entre los pacientes infectados por el VIH, son comunes las lesiones herpéticas
perianales extensas, la proctitis por VHS, o ambas.
 La excreción perianal subclínica de VHS se detecta tanto en varones heterosexuales como en
mujeres que no refieren relaciones sexuales anales. Este fenómeno se debe al establecimiento
de la latencia en el dermatoma sacro de una infección previa del aparato genital, con la
reactivación posterior en las células epiteliales de la región perianal.
 Las complicaciones del herpes genital se relacionan con la extensión local, la propagación a
áreas extragenitales, o con ambas y se producen más a menudo en mujeres que en varones.

Meningitis aseptica/mielitis transversa/radiculopatia sacra

 La meningitis viral manifiesta es mucho más común con el VHS-2.


Los síntomas predominantes de la meningitis aséptica por el VHS
son: fiebre, cefalea, vómitos, fotofobia y rigidez de nuca.
 Los síntomas meníngeos suelen aparecer 3-12 días después del inicio de las lesiones
genitales, y disminuyen sin secuelas de forma gradual a lo largo de 2-3 días.
 El LCR suele ser transparente y las presiones de apertura pueden estar algo elevadas. La cifra
de leucocitos en el LCR oscila normalmente entre 10 y 1.000 células/mm3. En los adultos, la
pleocitosis es sobre todo linfocítica, aunque al principio de la enfermedad
y en recién nacidos, se puede observar una respuesta de predominio
PMN. La concentración de glucosa en el LCR supera a menudo el 50% de la glucemia, en
algunos casos algunos casos, se puede aislar el microorganismo.
 La presencia tanto de afectación neurológica como de úlceras genitales limita las
posibilidades de afecciones y se limita al herpes zóster sacro, síndrome de Behçet, colagenosis
vascular, enfermedad intestinal inflamatoria y porfiria.
 El uso de quimioterapia sistémica antiviral en una etapa precoz del herpes genital primario
disminuye la aparición posterior de meningitis aséptica. se recomienda la administración
intravenosa de 5 mg/kg de aciclovir cada 8 horas en los pacientes sintomáticos hospitalizados.
 La meningitis linfocitaria recidivante benigna, o meningitis de
Mollaret, se caracteriza por episodios recidivantes de meningitis que
duran 3-7 días y se resuelve sin secuelas neurológicas.
 El VHS-2 es el responsable de la mayoría de los casos recidivantes. Se
suelen recomendar dosis profilácticas de inhibidores de la ADN polimerasa
en los pacientes con meningitis recidivantes frecuente.
 La disfunción del SNA puede asociarse a la infección genital por el VHS. Las manifestaciones
consisten en: hiperestesia o anestesia del perineo, las regiones sacras y
lumbar, así como retención urinaria y estreñimiento.
 La exploración: vejiga urinaria dilatada, disminución de la sensibilidad en la región sacra e
hipotonía del esfínter rectal y perineal. En los varones, se ha observado la aparición
de impotencia y la abolición de los reflejos bulbocavernosos.
 En la mayoría de los casos, el cuadro se resuelve en 4-8 semanas.
 También se han descrito casos de mielitis transversa relacionada con la primoinfección genital
por el VSH. Se observa una reducción de los reflejos tendinosos profundos y de la fuerza
muscular en las extremidades inferiores, y disfunción neurológica.

Lesiones extragenitales

Se localizan sobre todo en los glúteos, la ingle y el muslo, aunque los dedos y los ojos también
pueden estar afectados. Y son más comunes en la primoinfección por VSH-1 dentro o alrededor
de la boca

 La mayoría de las lesiones extragenitales se desarrollan por autoinoculación del virus o por
reactivación del mismo en otra zona del dermatoma afectado, más que por extensión virémica.

Infección diseminada

 La diseminación cutánea suele producirse al principio de la enfermedad, y a menudo se asocia


a meningitis aséptica, hepatitis o neumonitis.
 El embarazo puede predisponer a una diseminación visceral grave de la enfermedad genital
primaria por el VHS.
 La reactivación del VHS genital en las infecciones viscerales generalizadas en
los pacientes deben tratarse con quimioterapia antiviral sistémica.

Sobreinfección

 Infrecuente en inmunocompetentes
 Celulitis pélvica aparece en forma de eritema avanzado e inflamación del área perineal
 La vaginitis fúngica suele observarse hacia el final de los síntomas asociados al herpes genital
y a menudo conlleva la reaparición del prurito y un aumento de la secreción, es más común en
mujeres seropositivas para VSH-2
 A diferencia de los primeros episodios de la infección genital, los síntomas, signos y
localizaciones anatómicas de la infección recidivante del herpes genital y orolabial suelen
estar circunscritos a un área mucocutánea determinada. Los síntomas locales como el dolor y
el prurito son leves o moderados en comparación con el primer episodio de la infección, y la
duración del episodio es menor.
 La reactivación del herpes tanto oral como genital se asocia con frecuencia a síntomas
prodrómicos que aparecen en la ausencia de lesiones. Éstos varían desde una sensación de
hormigueo leve que aparece entre 0,5 y 48 horas antes de la erupción, hasta dolor lancinante
en los glúteos, piernas o caderas, que aparece 1-5 días antes de la erupción.
Frecuencia de reactivación y recidiva

 La principal morbilidad de las infecciones genitales por VHS-2 se debe a la alta frecuencia de la
reactivación.
 Tanto la recidiva como la excreción del virus persisten en niveles elevados incluso 10 años
después de la infección inicial.
 Una duración prolongada de la primoinfección (>35 días) es un factor predictivo de recidiva
temprana y frecuente.
 Los episodios subclínicos de VHS pueden durar desde menos de 2 horas a varios días.
 En las mujeres, los sitios anatómicos de excreción asintomática son el cuello del útero, la
vulva, el ano y la uretra. En los varones, la diseminación se produce a partir de la piel del
pene, la uretra, el ano y, en ocasiones, del semen.
 El sitio de la inoculación inicial y la latencia influyen en el patrón posterior de reactivación.
 La mayoría de las transmisiones sexuales y maternofetales se producen durante los episodios
de excreción subclínica. Del mismo modo, la excreción subclínica
puede causar primoinfecciones genitales por VHS-1 a través de la
actividad sexual orogenital.

Panadizo herpético

El panadizo herpético (infección de los dedos por VHS) puede producirse como una complicación
del herpes oral o genital primario, mediante la inoculación del virus a través de una rotura en la
superficie epidérmica o por introducción directa del virus en la mano.

 El agente causal predominante es VSH-2


 Los signos y síntomas clínicos del panadizo herpético son la aparición brusca de edemas,
eritema e hipersensibilidad dolorosa localizada en el dedo infectado
 La fiebre, la linfadenitis y la linfadenopatía epitroclear y axilar son frecuentes.

Herpes gladiatorum

Infecciones mucocutáneas por VHS en las manos en brotes entre los luchadores.

Infección ocular

 La queratitis por VHS comienza con la aparición aguda de dolor, visión borrosa, quemosis,
conjuntivitis y lesiones dendríticas características de la córnea.
 El uso de corticoides tópicos puede agravar los síntomas y causar la afectación de las
estructuras profundas del ojo.
 El desbridamiento, el tratamiento tópico antiviral, la terapia con interferón, o una
combinación de estos métodos aceleran la curación.
 La enfermedad primaria suele ser autolimitada, pero las recidivas son comunes y las
estructuras más profundas del ojo pueden sufrir una cicatrización irreversible
 La blefaritis y conjuntivitis por VHS-1 se distinguen de otros casos de conjuntivitis vírica
autolimitada por la presencia de vesículas en el borde del párpado.
 La coriorretinitis se produce en los recién nacidos o en pacientes con infección por VIH que
tienen infección diseminada.
 Retinitis necrosante agudaprovoca la pérdida indolora de la visión. Se recomienda una
quimioterapia antiviral sistémica precoz, corticoides sistémicos para reducir la inflamación, la
biopsia del vítreo y la detección de ADN viral por PCR, así como la retinopexia con láser.

Encefalitis viral por VHS

 La primoinfección por VHS puede causar encefalitis; el virus adquirido de forma exógena entra
en el SNC por la propagación neurotrópica desde la periferia a través del bulbo olfatorio.
 La mayoría de los adultos con encefalitis por VHS tienen evidencia clínica o serológica de una
infección mucocutánea por VHS-1 antes de la aparición de los síntomas.
 La reactivación de la infección latente por el VHS-1 en las raíces del nervio trigémino o de
nervios autónomos puede asociarse a la entrada del virus en el SNC a través de los nervios que
inervan la fosa craneal media.
 El signo clínico característico de la encefalitis por VHS es la aparición brusca de fiebre y
síntomas neurológicos focales (sobre todo del lóbulo temporal).
 El método no invasivo más sensible para el diagnóstico precoz de la encefalitis por VHS es la
demostración de ADN del VHS en el LCR por PCR, aunque en casos excepcionales la PCR
puede positivarse sólo unos días después del inicio de la enfermedad.
 Los títulos de AC anti-VHS en el LCR y el suero aumentan generalmente después de los 10 días.
 En la resonancia magnética se observan lesiones que realzan con gadolinio en el lóbulo
temporal.
Se recomienda el uso de Aciclovir IV en pacientes con sospecha de encefalitis por VHS hasta
que el diagnóstico se confirme o se establezca un diagnóstico alternativo.
 Tratamiento: Aciclovir IV en dosis de 30 mg/kg/día en tres tomas divididas, durante 14-21
días. Si no se completa hay recidiva
 Secuelas neurológicas, sobre todo en mayores de 35 años.
INFECCIONES VISCERALES
 La viremia suele causar la infección de los órganos viscerales por el VHS y es común la
afectación multiorgánica.
 En ocasiones, las manifestaciones clínicas de la infección por VHS sólo afectan al esófago, al
pulmón o al hígado.
 Esofagitis, debe diferenciare de la esofagitis por candida y CMV ( a través de estudios
histológicos). Los síntomas predominantes son: odinofagia, disfagia, dolor retroesternal y
pérdida de peso.
 Secreciones obtenidas por endoscopia para el examen citológico y el cultivo, proporcionan el
material diagnóstico más útil.
 Neumonía necrosante focal. Es habitual la presencia de copatógenos bacterianos, fúngicos y
parasitarios, y la mortalidad debida a neumonía por VHS no tratada en pacientes
inmunodeprimidos es alta (>80%).
 La infección hepática es poco frecuente, y se asocia a fiebre, elevaciones bruscas de los niveles
de bilirrubina y transaminasas séricas, y leucopenia (<4.000 leucocitos/ml). También puede
producirse un cuadro de CID.

Interacciones entre la infección genital por el VHS y el VIH

 La infección persistente por VHS es una manifestación clínica común de la infección por VIH
 La infección por VHS-2 es habitual en las personas infectadas con el VIH y en aquellas con
alto riesgo de contraer el VIH.
 La mayoría de los varones homosexuales con infección por el VIH tienen AC contra el VHS.
 Las cifras bajas de CD4 y la carga viral elevada de VHI se asocian a un aumento de la frecuencia
de la excreción del VHS.
 El tratamiento antirretroviral de gran actividad parece reducir en gran medida la frecuencia de
las lesiones genitales, pero no disminuye en gran medida la frecuencia de
excreción subclínica.
 A pesar de la curación clínica, y el aspecto de piel sana, en la región persiste un foco
inflamatorio de linfocitos T CD4+ que expresan el receptor 5 (CCR-5) de quimiocinas
y de células dendríticas que expresan la no-integrina de unión a la molécula de adhesión
intercelular 3 específica de células dendríticas (DC-SIGN). Este foco residual de células
inflamatorias ofrece más posibilidades para que el VIH encuentre las células sensibles
a través de dehiscencias epiteliales asociadas con las relaciones sexuales o por transcitosis
a través de las células epiteliales.
 La frecuencia de excreción del VHS-2 se correlaciona
con la carga viral plasmática de VIH. El valaciclovir dos veces al día redujo la carga viral
plasmática de VIH-1.
 Las proteínas reguladoras ICP0 e ICP4 del VHS pueden aumentar la tasa de replicación del VIH
in vitro; las lesiones herpéticas se asocian también a una afluencia de linfocitos CD4 activados,
lo que puede aumentar la expresión del VIH en las superficies mucosas en pacientes VHS-
positivos y una mayor superficie de células diana del VIH en pacientes VHS-negativos.
 La coinfección de las células epiteliales por VHS-2 y VIH produce un mayor número de copias
de viriones del VHS.

Infecciones por VHS en inmunodeprimidos no infectados con VIH

 Los inmunodeprimidos tienen un riesgo de desarrollar infecciones graves por el VHS. En estas
personas, además de causar infecciones mucocutáneas extensas, el VHS se puede diseminar
hacia órganos viscerales como las glándulas suprarrenales, el hígado, la médula ósea y el
aparato digestivo.
 La mayoría de los receptores de trasplantes renales, de hígado y de médula ósea excretan
VHS- 1 en la saliva durante las 2-3 primeras semanas siguientes al trasplante (reactivación).
Herpes neonatal

 Los lactantes adquieren la infección a través del contacto con secreciones infectadas por el
VHS, por lo general en el momento del parto.
 Lactantes con infección congénita (5-8%), casi siempre nacen de madres que tuvieron una
primoinfección por VHS-1 o por VHS-2 durante el embarazo. Los niños
presentan microcefalia, hidrocefalia y coriorretinitis.
 Las infecciones neonatales por VHS-1 también pueden adquirirse por contacto posnatal
con personas con infección orolabial por VHS-1.
 Si no se trata, el herpes neonatal se disemina o provoca una infección del SNC.
 Sin tratamiento, la mortalidad global por el herpes neonatal es del 65%;
 La morbilidad del SNC es menos grave en la infección por VHS-1 que por VHS-2.
 Muchos lactantes no desarrollan lesiones visibles hasta una fase muy evolucionada.
 Las dosis altas (60 mg/kg/día) de Aciclovir IV divididas en tres tomas diarias durante 21 días
(14 días en la afectación cutánea exclusiva) reducen la mortalidad y morbilidad,
pero las discapacidades a largo plazo siguen siendo comunes.
 Aislar el niño y realizar cultivos virales, estudios de función hepática y análisis del LCR, y el niño
debe observarse cuidadosamentdurante el primer mes de vida.
 En las mujeres que adquieren herpes genital primario al final del embarazo, la alta incidencia
de lesiones extragenitales sugiere que se debe separar a la madre del bebé hasta que el
tratamiento haya producido una respuesta clínica y virológica.

Evolución clínica de herpes genital en el embarazo

 La frecuencia de las recidivas aumenta durante el transcurso del embarazo


 Las primoinfecciones durante el embarazo tienen consecuencias más graves para la madre
y el lactante.
 Se recomienda el tratamiento antiviral de la infección genital por VHS recién adquirida
durante el embarazo con 7-10 días de aciclovir (400 mg/8 h) o valaciclovir (500-1.000
mg/12 h).
 Pocos lactantes tienen riesgo de contraer el VHS, por lo cual no está justificada la cesárea
en todas las mujeres con enfermedad genital recidivante.
 La cesárea se debe plantear sólo en las mujeres que excretan VHS en el parto.
 Los Acs maternos contra el VHS-2 son protectores, pero contra el VHS-1 ofrece poca
 Factores de riesgo de contagio: La nueva adquisición de VHS (cerca del final del
embarazo), el aislamiento de VHS-1 en lugar de VHS-2, detección de VHS cervical frente a
vulvar, y una edad menor de la madre.
 En las mujeres que no presentan evidencias de lesiones, el parto se realiza por vía vaginal.
 Todos los lactantes en los que se aísle VHS 24 horas después del parto se deben tratar con
aciclovir IV.
Prevención del contagio del VHS en el embarazo
 El tratamiento antiviral suministrado después de 36 semanas de gestación reduce la
recidiva del VHS-2 en el parto, pero no la elimina del todo.

Diagnóstico
 Diagnóstico clínico en aparición de lesiones vesiculares múltiples características, sobre una
base eritematosa. La infección de las mucosas por el VHS puede aparecer en forma
de uretritis o faringitis sin lesiones cutáneas.
 El mejor modo de confirmar la infección por el VHS es el aislamiento del virus en cultivos
tisulares o la demostración del ADN del VHS en raspados de las lesiones.
 La sensibilidad del aislamiento del virus es mayor en las lesiones vesiculares que en las
ulcerosas durante el primer episodio más que en episodios recidivantes de la enfermedad
y en muestras de pacientes inmunosuprimidos más que en pacientes
inmunocompetentes.
 La confirmación del laboratorio permite identificar el subtipo del virus, ayudando a
predecir: la frecuencia de la reactivación después de la primoinfección oral o genital por el
VHS, el sitio de la infección del SNC y la probabilidad de la resistencia al fármaco.
 La tinción de raspados de la base de las lesiones con tinción de Wright, Giemsa
(preparación de Tzanck) o Papanicolaou demuestra la presencia de células gigantes o
inclusiones intranucleares características de la infección por el VHS. Resultan útiles como
procedimientos rápidos en la consulta para confirmar el diagnóstico. Pero no diferencia
entre la infección producida por el VHS y la producida por el virus de la varicela zóster.
 Análisis a nivel comercial miden ACs frente a proteínas específicas purificadas del VHS-1 o
VHS-2 como las glucoproteínas gG1 y gG2, son precisos para definir a las personas con
infecciones por VHS de larga duración, con independencia de los síntomas clínicos.
 Inmunotransferencia de Western es la prueba más precisa disponible para distinguir entre
los ACs específicos del VHS-1 y VHS-2.
 El suero de las fases aguda y de convalecencia puede ser útil para demostrar la
seroconversión durante la primoinfección por el VHS-1 y el VHS-2.

Tratamiento
 El aciclovir y los fármacos relacionados, famciclovir y valaciclovir, tratamientos de las
infecciones mucocutáneas y viscerales por el VHS.
 Tratamiento tópico de las infecciones oculares por el VHS: idoxuridina, trifluorotimidina,
vidarabina tópica y cidofovir.
 El Aciclovir Es un sustrato de la timidina cinasa específica del VHS y se fosforila de forma
selectiva en las células infectadas por el VHS para transformarse en aciclovir monofosfato.
Luego varias enzimas celulares fosforilan el Aciclovir monofosfato y lo transforman en
aciclovir-trifosfato, que es un inhibidor competitivo de la ADN polimerasa viral. El
aciclovirtrifosfato se incorpora a la cadena del ADN del virus en formación, y causa la
terminación de la cadena.
 El valaciclovir es el éster valina del Aciclovir, y posee una mayor biodisponibilidad que el
Aciclovir Debido a las elevadas concentraciones sanguíneas de aciclovir que se consiguen
con el valaciclovir, se puede usar una vez al día como tratamiento supresor, y en los ciclos
de tratamiento cortos, de 1-2 días de duración, para el tratamiento de la infección
orogenital por el VHS-1.
 Las concentraciones de aciclovir en el LCR sólo representan el 30-50% de las
concentraciones plasmáticas, la dosis de aciclovir utilizada para el tratamiento de la
infección del SNC (30 mg/kg/día) es el doble de la que se emplea para tratar la
enfermedad mucocutánea o visceral (15 mg/kg/día).
 En los pacientes inmunosuprimidos, se usa Aciclovir intravenoso o valaciclovir oral para
prevenir la reactivación del VHS durante el trasplante o la quimioterapia.
 La mayoría de las cepas de VHS resistentes al aciclovir presentan una deficiencia de
timidina cinasa, la enzima que fosforila . Se debe iniciar un
tratamiento con foscarnet (para infecciones mucocútaneas extensas y resistencia
confirmada), que suele tener éxito, aunque sus efectos
secundarios son comunes y consisten en insuficiencia renal, pérdida de
electrólitos, náuseas, parestesias y crisis comiciales. O inicio de tratamiento con cidofovir,
que puede utilizarse por vía tópica o intravenosa una vez por semana, pero el propio
fármaco también puede causar ulceraciones mucocutáneas.
 El principal efecto secundario es la insuficiencia renal transitoria, y suele estar causada por
la cristalización del fármaco en el parénquima renal. Esta reacción adversa se puede evitar
administrando el medicamento lentamente durante 1 hora, e hidratando adecuadamente
al paciente.

Prevención
 Paliación sintomática durante la enfermedad aguda, recomendando la
terapia antiviral, analgésicos antiinflamatorios y cuidado de las lesiones.
 En algunos pacientes asintomáticos de atención primaria, en mujeres embarazadas
o en los pacientes de clínicas de ETS, la infección se diagnosticará por los resultados
serológicos.
 Estrategias parcialmente eficaces: Divulgación completa de la enfermedad a la pareja
susceptible, uso del preservativo, abstinencia durante la presencia
de lesiones sintomáticas y el tratamiento
antiviral.
Virus de varicela zóster

 El virus de la varicela zóster causa dos


enfermedades clínicas distintas. La varicela, “viruelas
locas”, es la infección primaria, y se produce como
consecuencia de la exposición al virus de una persona
susceptible. La varicela es ubicua y extremadamente
contagiosa,
pero en la mayoría de los casos se trata de una
enfermedad leve caracterizada por un exantema
generalizado. Su aparición es estacional y epidémica. La
recidiva de la infección produce una enfermedad más
localizada denominada herpes zóster, “culebrilla”,
frecuente entre las personas ancianas.

Replicación

 Pertenece a la familia Herpesviridae, tiene una simetría icosapentaédrica, y contiene ADN


de doble cadena, localizado en un núcleo central, rodeado por una envoltura lípidica con
espículas de glucoproteínas.
 En el genoma se encuentran una región larga única y una región corta única. Al replicarse,
la región corta única (Us) puede invertirse y originar dos formas isoméricas.
 En el VVZ se han identificado cinco familias de glucoproteínas (gp): gpI, gpII, gpIII, gpIV y
gpV. Los ACs monoclonales dirigidos
frente a gpI, gpII y gpIII pueden
neutralizar la infectividad del virus.
Estas glucoproteínas son los
principales marcadores tanto de la
respuesta inmunológica humoral
como de la respuesta inmunológica
celular.
 Sólo los viriones con envoltura son
infecciosos.
 El VVZ posee un elevado grado de
asociación celular y se extiende de
célula a célula por contacto directo.
 La inmunofluorescencia específica del
virus se puede detectar en las células contiguas al foco inicial de la infección,
aproximadamente 8 o 10 horas después de la infección.
 Los estudios de microscopia electrónica demuestran la aparición de partículas virales
inmaduras en las 12 horas siguientes al inicio de la infección.
 Al igual que sucede con el VHS, las cápsidas desnudas adquieren la envoltura en la
membrana nuclear, y son liberadas al interior del espacio perinuclear, donde se forman
grandes vacuolas. Más tarde, el virus infeccioso se disemina a las células contiguas tras la
fusión de las membranas citoplasmáticas.
Epidemiología VVZ

 El hombre es el único reservorio conocido del VVZ.


 La varicela se produce tras la exposición de la persona susceptible o seronegativa al VVZ y
representa la forma primaria de la infección.
 Es frecuente en la infancia y afecta a todos por igual.
 PIC en general es de 14-15 días.
 Los pacientes son infecciosos durante aproximadamente las 48 horas anteriores a la
formación de las vesículas y 4-5 días después de la formación de las costras.

Epidemiología VHZ

 El VVZ se vuelve latente tras la infección primaria en los ganglios de las raíces dorsales. La
reactivación produce el herpes zóster, que es una enfermedad esporádica. Enfermedad
que ocurre a todas las edades,pero, en general, afecta sobre todo a los ancianos.
 El herpes zóster se produce en personas que son VVZ seropositivas
 Las personas inmunocomprometidas tienen una incidencia más elevada, tanto de varicela
como de herpes zóster.
 El herpes zóster aparece en los dos primeros años de vida en los niños nacidos de madres
que padecieron la varicela durante el embarazo.

Patogenia

 La varicela se produce en personas susceptibles que han estado expuestas al virus después
de un contacto personal estrecho.
 Las vesículas afectan a la dermis. A medida que la replicación viral progresa, las células
epiteliales sufren cambios degenerativos que se caracterizan por balonización celular y
posterior aparición de células gigantes multinucleadas e inclusiones intranucleares
eosinofílicas prominentes.
 Al irse desarrollando la vesícula, el líquido se vuelve turbio como consecuencia de la
aparición de leucocitos PMN, células degeneradas y fibrina.
 La transmisión se realiza por vía respiratoria, y a continuación se produce la replicación
localizada en una zona indefinida, lo que establece la colonización del sistema
reticuloendotelial y, por último, la viremia.

Manifestaciones clínicas

Varicela

 El cuadro es generalmente benigno y autolimitado en niños inmunocompetentes, la


presentación de la varicela se produce a través de la aparición de exantema, febrícula (3-5
días de duración) y malestar general.
 Los síntomas sistémicos posteriores son: malestar general, prurito, anorexia y apatía; estos
síntomas desaparecen de manera gradual al ceder la enfermedad.
 Las manifestaciones cutáneas, son maculopápulas, vesículas y costras en diferentes
estadios de evolución.
 Las lesiones contienen en principio líquido claro, pero al cabo de un breve período de
tiempo se transforman en pústulas y costras.
 Las lesiones son pequeñas, con una base eritematosa que tiene un diámetro que oscila
entre 5 y 12-13 mm. Las lesiones pueden ser redondas u ovales; al progresar hacia la
curación se produce la umbilicación central de estas lesiones.
 Las lesiones aparecen en el tronco y cara, y rápidamente se extienden de forma centrífuga,
y afectan a otras áreas del organismo.
 Las lesiones se pueden encontrar también en la mucosa de la orofaringe, e incluso de la
vagina; sin embargo, estas localizaciones se afectan con menos frecuencia.
 Las costras caen por completo al cabo de 1-2 semanas después del inicio de la infección, y
dejan un área ligeramente deprimida en la piel.
 Los niños inmunocomprometidos, sobre todo los que padecen leucemia,presentan un
mayor número de lesiones, sobre una base hemorrágica con frecuencia. En esta población,
la curación toma casi 3 veces más tiempo. Estos niños tienen más riesgo de padecer
complicaciones viscerales.
 En el huésped neutropénico, la infección puede ser sistémica.
 El SNC es el área no cutánea que con más frecuencia se afecta después de la varicela; las
alteraciones neurológicas se manifiestan como:
 Ataxia cerebelosa generalmente aparece tras la primera semana tras el inicio del
exantema, pero puede aparecer hasta 21 días después generando síntomas como:
ataxia, vómitos, alteración del habla, fiebre, vómitos y temblor. El LCR demuestra la
presencia de linfocitosis y concentraciones elevadas de proteínas.
 Encefalitis es una complicación más grave del SNC, se caracteriza por la depresión del
nivel de conciencia con cefaleas progresivas, vómitos, alteración de los patrones de
pensamiento, fiebre y frecuentes crisis epilépticas. La duración de la enfermedad en
dichos pacientes es de al menos 2 semanas. Algunos pacientes sufren un deterioro
neurológico progresivo que los conduce a la muerte.
 La aparición tardía de angitis cerebral es una complicación neurológica que se ha de tener
en cuenta tras el herpes zóster oftálmico.
 La meningitis, la mielitis transversa y el síndrome de Reye son otras manifestaciones
nerviosas de la varicela.
 La neumonitis por varicela es otra complicación grave, que se produce más a menudo en
adultos y en personas inmunocomprometidas, en ausencia de síntomas clínicos; aparece al
cabo de 3-5 días en el curso de la enfermedad y se asocia a taquipnea, tos, disnea y fiebre.
La radiografía de tórax revela la presencia de neumonitis nodular o intersticial.
 La varicela perinatal se asocia a una elevada tasa de muerte cuando la madre desarrolla la
enfermedad 5 días antes del parto o hasta 48 horas después del parto. Esto se debe a que
el recién nacido no recibe por vía transplacentaria los ACs protectores, y a la inmadurez
del sistema inmunitario del neonato.
 Los niños afectados tienen enfermedad progresiva con afectación orgánica, sobre todo del
pulmón.
 La varicela congénita, poco frecuente, se caracteriza por cicatrices cutáneas, extremidades
hipoplásicas, alteraciones oculares y signos de alteración del SNC.
 La administración de aspirina está contraindicada en personas con varicela.
 Complicaciones dermatológicas más serias son: desarrollo de infecciones cutáneas
secundarias, sobre todo las causadas por S. aureus.

Varicela en inmunocomprometidos

 La curación de las lesiones cutáneas tarda más, y puede ser como mínimo tres veces más
larga.
 Factores de riesgo para contraer la varicela: edad (de 10-29 años), uso de globulina
antitimocito después del trasplante, trasplante alogénico y enfermedad injerto frente al
huésped aguda o crónica (aumenta la probabilidad de diseminación orgánica.)

Herpes zoster

 Se caracteriza por erupción


vesicular unilateral con
distribución dermatomérica.
Los dermatomas torácicos y
lumbares son los que se afectan
con más frecuencia
 En general, el dolor en el
dermatoma afectado, 48 o 72
horas antes de que aparezcan
las lesiones, anuncia el inicio de
la enfermedad.
 Las lesiones
maculopapulares eritematosas
aparecen en los primeros
momentos del curso de la enfermedad, y evolucionan a exantema vesicular. Las vesículas
pueden coalescer formando lesiones bullosas.
 En el huésped normal, estas lesiones se siguen formando durante 3-5 días, y la duración
total de la enfermedad es de 10-15 días. Aunque puede pasar hasta 1 mes hasta que la
piel vuelve a la normalidad.
 El herpes zóster oftálmico es determinado por la afectación de la rama oftálmica del
trigemino, la afectación de la rama maxilar y mandibular del nervio determina la
afectación intraoral, manifestación infrecuente.
 Cuando se afecta el ganglio geniculado se puede producir el síndrome de Ramsey Hunt,
con dolor y vesículas en el conducto auditivo externo, pérdida del sentido del gusto en los
2/3 anteriores de la lengua y parálisis facial ipsilateral.
 Si el herpes zóster se produce en niños, el curso suele ser benigno, y no se asocia con
dolor progresivo o malestar.
 En los adultos, las manifestaciones sistémicas son ante todo las asociadas al dolor: a
neuritis aguda, y luego la NPH.
 La NPH aparece generalmente en personas mayores de 50 años, causa dolor constante
en el dermatoma afectado o dolor punzante intermitente, el cual puede ser más intenso
por la noche, o al exponerse a cambios de temperatura,puede ser incapacitante.
 La afectación del SNC se manifiesta por meningoencefalitis o encefalitis.La angitis
granulomatosa, suele seguir al herpes zóster oftálmico
 LCR muestran signos de pleiocitosis sin aumento de la concentración de proteínas. No hay
signos de irritación meníngea, y en muy pocas ocasiones presentan cefaleas.
 Infección por el VVZ afecta a los ganglios sensitivos, puede aparecer una parálisis motora
como consecuencia de la afectación de las células del asta anterior. Los pacientes con
afectación de las células del asta anterior tienen muchas probabilidades de padecer dolor
muy agudo.
 El síndrome de Guillain-Barré, la mielitis transversa y la miositis son otras alteraciones
neuromusculares asociadas al herpes zóster.
 El herpes zóster en inmunocomprometidos es más grave. La formación de lesiones
continúa durante 2 semanas y la formación de costras puede que no se produzca hasta la
tercera o la cuarta semana del curso de la enfermedad
 Pacientes con neoplasias linfoproliferativas tienen riesgo de presentar diseminación
cutánea y afectación orgánica, con neumonitis, hepatitis y meningoencefalitis por varicela.
 El herpes zóster crónico puede producirse también en inmunocomprometidos, sobre
todo en las personas con infección por VIH. Los pacientes padecen la formación de
nuevas lesiones sin que se les hayan curado las ya existentes. Estos síndromes pueden ser
muy debilitantes y se han relacionado con el aislamiento de VVZ resistentes al aciclovir.

Diagnóstico

 En general se realiza a través de la historia clínica y la exploración física


 La viruela (ya erradicada) o la vaccinia diseminada se confundían con la varicela debido al
aspecto similar de las lesiones
 El exantema cutáneo característico de la varicela con lesiones en todos los estadios de
desarrollo proporciona las bases para el diagnóstico clínico de la infección.
 La presencia de prurito, dolor y febrícula ayuda a establecer el diagnóstico de la varicela.
 La localización y la distribución del exantema vesicular sirven para establecer con gran
probabilidad el diagnóstico de herpes zóster.
 La varicela y el impétigo se pueden confundir asimismo en la clínica.
 El impétigo está causado por lo general por estreptococos b-hemolíticos del
grupo A, y aparece con frecuencia después de la abrasión de la piel o la inoculación
de la bacteria en la zona en la que la piel está rota, y se puede asociar con la
formación de pequeñas vesículas en el área circundante. Tras levantar la cubierta
de las vesículas una tinción de Gram meticulosa del raspado de la base de las
lesiones debe revelar la presencia de cocos grampositivos agrupados en cadenas,
 Las infecciones diseminadas por enterovirus, en especial las causadas por los virus
coxsackie del grupo A, pueden causar lesiones vesiculares extendidas de modo distal.
Estos exantemastienen una naturaleza más morbiliforme, con un componente
hemorrágico más que un aspecto vesicular o vesiculopustular.
 La confirmación del diagnóstico se puede hacer mediante el aislamiento del VVZ en
cultivos de líneas celulares susceptibles, o la demostración de seroconversión o subida de
título de ACs mediante pruebas de serología virológica en las muestras de sueros de la
fase aguda y de convalecencia
 La inmunofluorescencia directa de las muestras obtenidas del raspado de las lesiones
vesiculares.
 El ensayo de hemoaglutinación por inmunoadherencia, el ensayo de inmunofluorescencia
para antígenos de membrana (FAMA) y el ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas
(ELISA) son útiles para la determinación de ACs anti-VVZ.
 La aplicación de la PCR al LCR se puede usar para detectar el ADN del VVZ y, por tanto,
las infecciones del SNC.

Tratamiento

 El tratamiento médico se dirige a la reducción de las complicaciones.


 En la varicela, la higiene es fundamental, incluidos los baños, los líquidos astringentes y el
corte de las uñas de los dedos para evitar una fuente de infección bacteriana secundaria
asociada al rascado de las lesiones cutáneas pruriginosas.
 Prurito se puede reducir mediante el vendaje tópico o la administración de fármacos
antipruriginosos.
 En los pacientes con varicela se debe usar paracetamol para bajar la fiebre, debido a la
asociación establecida entre el
 El tratamiento con aciclovir (recomendado en adolescentes, adultos y pacientes de alto
riesgo) acorta la duración de la formación de las lesiones en aproximadamente 1
día,reduce el número total de nuevas lesiones en aproximadamente un 25%, y disminuye
los síntomas sistémicos en un tercio de los pacientes.
 Administración de tratamiento en las primeras 24 horas tras el inicio de la enfermedad.
 En los niños de 2-16 años, la dosis oral es de 20 mg/kg 4 veces al día durante 5 días
(máximo 800 mg diarios).
 Los adolescentes y los adultos pueden recibir hasta 800 mg 5 veces al día. El tratamiento
oral del herpes zóster en el huésped normal acelera la curación cutánea y reduce la
neuritis aguda.
 La concentraciónde aciclovir necesaria para inhibir la replicación del VVZ in vitro es de 2,1-
6,3 Mm (se alcanza fácil vía IV no VO).
 Los profármacos de aciclovir y penciclovir, denominados valaciclovir y fanciclovir , se han
aprobado para el tratamiento del herpes zóster. Ambos fármacos parecen superiores al
aciclovir en la aceleración de la curación cutánea, y son al menos igual de eficaces, en la
resolución del dolor.
 El valaciclovir se administra en dosis de 1-3 g diarios durante 7-10 días.
 El fanciclovir se administra en dosis de 500 mg 3 veces al día durante 7-10 días.
 Estos medicamentos afectan sobre todo a las fases aguda y subaguda de la enfermedad.
 El tratamiento de la neuritis aguda y de la NPH requiere el uso juicioso de analgésicos, que
van desde los derivados no narcóticos hasta los narcóticos, y puede incluir el uso de
fármacos como clorhidrato de amitriptilina, parches de lidocaína, gabapentina y
pregabalina. Además, se ha notificado

Prevención

 En personas normales mediante la vacunación.


 Desarrollo de la cepa Oka del VVZ.
 El exantema inducido por la vacuna es usual (predecido por el grado de
inmunosupresión)
 ACIP ha recomendado una segunda dosis de vacuna al inicio de la escolarización
Vacuna Oka también se ha evaluado en adultos para prevenir el herpes, pero fue
necesaria una dosis mayor de virus vivos atenuados.
 Zostavax se desarrolló específicamente para la protección frente al herpes zóster.
1. Disminución de la incidencia del herpes zoster.
2. Disminución de la incidencia de NPH.
3. Disminución de la carga de la enfermedad.
 En inmunocomprometidas que no han estado expuestas con anterioridad a la varicela, la
administración de inmunoglobulina varicela zóster (IGVZ) es útil para prevenir y mejorar la
varicela sintomática en las personas con riesgo elevado.
 La IGVZ se debe administrar a los pacientes inmunodeficientes menores de 15 años que no
tienen antecedentes clínicos de varicela o no se conocen, que no están vacunados contra
VVZ o que han estado en contacto en casa con un compañero de juegos o han compartido
la habitación del hospital durante más de 1 hora.
 Administración de IGVZ a las mujeres embarazadas, seronegativas y que han tenido una
exposición considerable.
 IGVZ al recién nacido cuya madre ha tenido el inicio de la varicela en el período de tiempo
comprendido entre 5 días antes del parto y 48 después del mismo.
Herpes Zoster manifestaciones clínicas
Virus del Sarampión

Infección aguda viral muy contagiosa comúnmente en niños,


sus características principales son (tos, coriza “Inflamación de
la mucosa de las fosas nasales”, fiebre y un exantema
maculopapular), se presenta las Manchas de Koplik, que es
especifico del sarampión. La recuperación del sarampión es
muy frecuente, pero puede presentar complicaciones graves
en el tracto respiratorio y el SNC, en los países desarrollados
su incidencia ha bajado gracias a la vacunación (vacuna viva
atenuada 1963), pero en los países sub desarrollados sigue
siendo una problemática grabe.

Descripción del patógeno

 Virus del sarampión pertenece al género (Morbillivirus) y


la familia (Paramyxoviridae)
 Virus con envuelta no segmentado El virus salvaje del sarampión solo es patógeno en los primates.
 Diámetro 100-250nm
 ARN antisentido Monocatenario (codifica 8 proteínas estructurales)

Los viriones están formados por una nucleocapside interna y una envoltura con 2 tipos de
proyecciones superficiales (proteínas hemaglutinina (H) y fusión (F)).

 Codifica 8 proteínas estructurales: (F, C, H, L (grande), M (matriz), N, P y V)

La Nucleoproteína (N), fosfopolimerasa (P) y proteína grande (L) forman un complejo con el ARN,
C y V interactúan con proteínas celulares y desempeñan funciones en la regulación de la
transcripción y replicación del virus.

Asociadas a la envoltura viral

 Proteína M: proteína no glucosilada asociada a la bicapa lipídica interna


 Glucoproteínas H y F: (H) participa en la unión del virus a la célula huésped, (F) implicada
en la diseminación del virus célula a célula.

La Proteína reguladora del complemento CD46 se encuentra en tejidos de primates, actúa como receptor para el
sarampión. También actúa como receptor la molécula activadora de linfocitos (SLAM; CDw150)

 El que haya múltiples receptores probablemente permite que el virus entre a diferentes
tipos celulares durante la infección.
 La glucoproteína F provoca hemolisis
 No se encuentra neuraminidasa en la envoltura del virus del sarampión
 La secuencia de genes que codifica H y N son la más variable genéticamente y
antigénicamente.

Crecimiento del sarampión en cultivos celulares: El virus fue aislado por Enders y Peebles en
1954. El virus salvaje del sarampión es difícil de propagar in vitro porque crece muy lento. El
efecto citopatico producido por el virus en cultivos celulares consisten en células Estrelladas con

Resumen “Virus del Sarampión”. ENFERMEDADES INFECCIOSAS PRINCIPIOS Y PRÁCTICA. Mandell, Douglas y Bennett. Séptima edición,
2012 Elsevier España, S.L. Realizado por Gustavo Delgado López, Universidad de Caldas. 2016.
refractilidad aumentada y células gigantes polinucleadas que contienen inclusiones
intranucleares.

Huéspedes susceptibles:

 Los seres humanos son los únicos


huéspedes naturales del virus salvaje del
sarampión
 Los monos también se pueden infectar
(pero la enfermedad causada es más leve).

Epidemiologia
 Enfermedad reconocida desde hace 2000
años.
 1846, Panum estudio una epidemia de
sarampión en las Islas Feroe, y concluyo que
el periodo de incubación es de 2 semanas y
que parecía genera una inmunidad de por
vida. en 1954 Ender y Peebles lograron la propagación del virus en células primarias del
riñón humanas que fue prerrequisito para el desarrolla de la vacuna con virus atenuado
vivo y que fue aprobada en 1963.
 En los países con uso de la vacuna se ha dado un marcado descenso en la enfermedad.
 Sarampión afecta principalmente a niños de los países en vía de desarrollo y sigue aun
siendo un problema a escala mundial.
 Se ha demostrado mínimamente que la inmunidad inducida por el sarampión va
disminuyendo con el tiempo.

Diseminación de la infección

 Virion muy lábil sensible al acido, enzimas proteolíticas y la luz intensa y la desecación
 El virus permanece infectante durante pocas horas en las gotitas suspendidas en el aire.
 Mayor incidencia de sarampión en invierno
 El virus se trasmite por vía respiratoria
 Es una de las enfermedades infecciosas mas trasmisibles. (se extiende por el contacto
de gotitas de secreciones respiratorias de las personas infectadas).
 Se trasmite especialmente en la fase prodrómica tardía de la enfermedad

Enfermedades asociadas al virus del sarampión

 Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES): enfermedad neurológica degenerativa


mortal que se produce unos 7 años después de un ataque de sarampión. (sobre todo en
niños que la presentaron antes de los 2 años).
1. Enfermedad posiblemente autoinmune
2. Niños vacunados que nos les dio sarampión pueden desarrollar PEES (pero se cree
que tuvieron sarampión sub clínico antes de estar vacunados)
3. Ha descendido drásticamente desde la administración de la vacuna
4. Casi siempre se debe a cepas salvajes del virus
5. Estos pacientes pre