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A maior parte da reserva energética do organismo encontra-se armazenada sob a forma de triacilglicéridos.
Estes podem ser hidrolizados por lipases a glicerol e ácidos gordos:
O glicerol pode seguir para a glicólise depois de oxidado a dihidroxiacetona fosfatada na face externa da
membrana interna da mitocôndria. Os dois electrões libertados nesta oxidação são recebidos pela ubiquinona (Q), que
os transfere para a cadeia transportadora de elétrons.
Os ácidos gordos terão um destino diferente: a β-oxidação, que ocorre na mitocôndria. Antes de entrarem na
mitocôndria, os ácidos gordos são activados. A reacção de activação ocorre no citoplasma, e consiste na sua
transformação em acil-CoA. Como sabemos do ciclo de Krebs, as ligações tioéster são muito energéticas: para a fazer,
um ATP é hidrolizado a AMP (equivalente à hidrólise de 2 ATP em 2 ADP).
A membrana da mitocôndria é impermeável aos acil-CoA. Para entrarem na mitocôndria estes reagem com um
aminoácido "especial", a carnitina, libertando a coenzima A. A carnitina esterificada é transportada para dentro da
mitocôndria por um transportador específico. Dentro da mitocôndria, a carnitina transfere o grupo acilo para uma outra
molécula de CoA. A carnitina livre volta então para o citoplasma através do transportador. Note que neste processo não
existe transporte de CoA para dentro da mitocôndria: as reservas citoplasmática e mitocondrial de CoA não se
misturam.
A b-oxidação dos ácidos gordos consiste num ciclo de 3 reacções sucessivas, idênticas à parte final do ciclo de
Krebs: desidrogenação, hidratação da ligação dupla formada e oxidação do álcool a uma cetona:
Por acção da enzima tiolase, liberta-se acetil-CoA, e um acil-CoA com menos dois carbonos que o acil-CoA
original.
A repetição do ciclo permite a degradação total de um ácido gordo de cadeia par em acetil-CoA, que pode
entrar no ciclo de Krebs, onde é completamente oxidado a CO2. É por isso impossível utilizar acetil-CoA para produzir
oxaloacetato para (a partir deste), realizar a gluconeogénese.
Os ácidos gordos insaturados seguem um percurso semelhante, embora novas enzimas sejam necessárias
para a oxidação na proximidade da ligação insaturada. No caso desta ligação se localizar num carbono ímpar, intervém
a ∆3, ∆2-enoil-CoA isomerase. Esta enzima transfere a ligação dupla do carbono 3 para o carbono 2, permitindo a
continuação da β-oxidação. Neste ciclo de β-oxidação não se forma FADH2.
No caso da ligação dupla se localizar num carbono par, é necessária a intervenção da 2,4-dienoil-CoA
reductase: a presença das ligações duplas conjugadas faz com que a reacção de hidratação tenha mais tendência a
ocorrer no carbono 4 do que no carbono correcto (2). A 2,4-dienoil-CoA reductase transforma as ligações conjugadas
∆4, ∆2 numa única ligação dupla ∆3. Os electrões necessários para esta conversão provêm do NADPH. O processo
continua seguidamente de forma análoga à oxidação de ácidos gordos insaturados em carbono ímpar.
Um ácido gordo de cadeia ímpar dá origem, na última ronda do ciclo a acetil-CoA e propionil-CoA. Para que
este possa ser utilizado pelo ciclo de Krebs, é necessário adicionar-lhe um átomo de carbono, o que é feito por
carboxilação. O metilmalonil assim formado é então rearranjado a succinil-CoA, numa reacção assistida pela
cobalamina (a vitamina B12).
O succinil-CoA, além de ser um intermediário no ciclo de Krebs, é um precursor do hemo. Uma deficiência em
vitamina B12 resulta por isso na dificuldade de sintetizar hemo, i.e., no desenvolvimento de anemia perniciosa. Esta
doença é o resultado da dificuldade de sequestrar cobalamina a nível do estômago, e surge em indivíduos predispostos
em idade avançada. Antes dos modernos meios de produção de cobalamina, o tratamento consistia na ingestão diária
de quantidades razoáveis de fígado cru, que é bastante rico nesta vitamina. O aparecimento da doença quase só em
indivíduos idosos é uma consequência do facto de termos no fígado uma reserva de B12 suficiente para cerca de 3-5
anos, pelo que deficiências na sua absorção têm um efeito muito retardado.
O succinil-CoA é oxidado pelo
ciclo de Krebs a malato, que depois de
passar para o citoplasma pode ser
utilizado na gluconeogénese. No
citoplasma pode também ser
descarboxilado a piruvato pela enzima
málica, com produção simultânea de
NADPH:
O piruvato pode entrar na mitocôndria, e ser completamente oxidado a CO2 pelo ciclo de Krebs.
A tiolase peroxissomal é praticamente inactiva com acil-CoA com menos de 8 carbonos. Por isso, a
degradação de ácidos gordos no peroxissoma é incompleta.
O acetoacetato assim produzido passa para a corrente sanguínea e é distribuído pelos tecidos. Uma vez
absorvido, reage na mitocôndria com o succinil-CoA, produzindo succinato e acetoacetil-CoA, que pode ser clivado em
duas moléculas de acetil-CoA.
Em situações de abundância de acetil-CoA, o fígado e o tecido adiposo sintetizam ácidos gordos. O processo
de síntese apresenta bastantes semelhanças com o inverso da b-oxidação, mas também tem diferenças importantes:
• ocorre no citoplasma, e não na mitocôndria.
• usa NADPH como fonte de elétrons.
• o transportador de grupos acilo é a ACP (Acyl
Carrier Protein), e não a coenzima A.
A síntese de ácidos gordos é feita a partir de acetil-CoA. No entanto, o processo é endergónico, pelo que o acetil-
CoA deve ser previamente activado. Este é portanto carboxilado pela acetil-CoA carboxilase, uma enzima que tal como
as outras carboxilases (p.ex., do piruvato ou do propionil-CoA) possui biotina:
O butil-ACP pode então condensar com outra molécula de malonil-ACP. O ciclo repete-se sete vezes, até se formar
palmitoil-ACP, que por hidrólise produz ácido palmítico. A estequiometria da síntese do ácido palmítico é portanto:
Ácidos gordos insaturados ou de cadeia mais longa são produzidos a partir do ácido palmítico por acção de
elongases e desaturases.
Note que a síntese de ácidos gordos ocorre no citoplasma, ao passo a a síntese de acetil-CoA ocorre na
mitocôndria. É por isso necessário transportar acetil-CoA para o citoplasma. Isto é feito pelo sistema de transporte dos
ácidos tricarboxílicos, também chamado ciclo do citrato: o citrato formado na mitocôndria por condensação do acetil-
CoA com oxaloacetato difunde-se para o citoplasma, onde é clivado pela citrato-liase em acetil-CoA e oxaloacetato, que
é depois reduzido a malato, que se pode difundir de volta para a mitocôndria. Por acção da enzima málica, o malato
também pode ser usado para produzir parte do NADPH necessário para a síntese dos ácidos gordos. O restante
NADPH deve ser produzido pela via das pentoses-fosfato.
Chama-se metabolismo ao conjunto de reacções químicas que ocorrem nas células, e que lhe permitem
manter-se viva, crescer e dividir-se. Classicamente, divide-se o metabolismo em:
Existe uma grande variedade de vias metabólicas. Em humanos, as vias metabólicas mais importantes são:
Regulação da glicólise
Regulação da glioneogêese
O fluxo é regulado nas reacções características da gluconeogénese. Assim a piruvato carboxilase é activada por acetil-
CoA, que sinaliza a abundância de intermediários do ciclo de Krebs, i.e., diminuição da necessidade de glucose.
O ciclo de Krebs é controlado fundamentalmente pela disponibilidade de substratos, inibição pelos produtos e por outros
intermediários do ciclo.
• piruvato desidrogenase: é inibida pelos próprios produtos, acetil-CoA e NADH
• citrato sintase: é inibida pelo próprio produto, citrato. Também inibida por NADH e succinil-CoA (sinalizam a
abundância de intermediários do ciclo de Krebs).
• isocitrato desidrogenase e a-cetoglutarato desidrogenase: tal como a citrato sintase, são inibidas por NADH e
succinil-CoA. A isocitrato desidrogenase também é inibida por ATP, e estimulada por ADP.Todas as
desidrogenases mencionadas são estimuladas pelo ião cálcio.
A actividade da carbamoil-fosfato sintetase é estimulada por N-acetilglutamato, que assinala a abundância de nitrogênio
no organismo.
O fígado possui uma hexocinase com pouca afinidade para a glucose e que não é inibida por glucose-6-P.
Portanto, a glucose só é fosforilada no fígado quando existe no sangue em concentrações muito elevadas (i.e. depois
das refeições). Assim, quando a concentração de glucose no sangue é baixa o fígado não compete com os outros
tecidos, e quando os níveis de glucose são elevados o excesso de glucose é convertido pelo fígado em glicogénio.
A entrada dos acil-CoA na mitocôndria é um factor crucial na regulação. O malonil-CoA, que se encontra
presente no citoplasma em grande quantidade em situações de abundância de combustíveis metabólicos, inibe a
carnitina aciltransferase impedindo que os acil-CoA entrem na mitocôndria para serem degradados. Além disso a 3-
hidroxiacil-CoA desidrogenase é inibida por NADH e a tiolase é inibida por acetil-CoA, o que diminui a degradação de
ácidos gordos quando a célula tem energia em abundância.
O fluxo metabólico na via das pentoses-fosfato é determinado pela velocidade da reacção da glucose-6-fosfato-
+
desidrogenase, que é controlada pela disponibilidade de NADP .
Cérebro
Utiliza normalmente apenas glucose como fonte de energia. Armazena muito pouco glicogénio, pelo que
necessita de um fornecimento constante de glucose. Em jejuns prolongados, adapta-se à utilização de corpos cetónicos.
É sempre incapaz de utilizar ácidos gordos.
Fígado
Uma das suas principais funções é manter o nível de glucose no sangue, através da gluconeogénese e da
síntese e degradação do glicogénio. Realiza a síntese de corpos cetónicos em situações de abundância de acetil-CoA.
Responsável pela síntese da ureia.
Tecido adiposo
Sintetiza ácidos gordos e armazena-os sob a forma de triacilgliceróis. Por acção do glucagon, hidroliza
triacilgliceróis em glicerol e ácidos gordos, que liberta para a corrente sanguínea em lipoproteínas.
Músculo
Utiliza glucose, ácidos gordos, corpos cetónicos e aminoácidos como fonte de energia. Possui uma reserva de
creatina fosfatada, um composto capaz de fosforilar ADP em ATP e assim produzir energia sem gasto de glucose. A
quantidade de creatina presente no músculo é suficiente para cerca de 3-4 s de actividade. Após este período, realiza a
glicólise, primeiro em condições anaeróbicas (por ser bastante mais rápida do que o ciclo de Krebs) e posteriormente
(quando o aumento da acidez do meio diminui a actividade da fosfofrutocinase e o ritmo da glicólise) em condições
aeróbicas.
Rim
Pode realizar a gluconeogénese e libertar glucose para a corrente sanguínea. Responsável pela excreção de
-
electrólitos, ureia, etc. A síntese de ureia, que ocorre no fígado, usa HCO3 , o que contribui para a descida do pH
sanguíneo. Situações de acidose metabólica poderão portanto ser agravadas pela acção do ciclo da ureia. Nestas
circunstâncias, o azoto é eliminado pela acção conjunta do fígado e do rim: o excesso de azoto é primeiro incorporado
em glutamina pela glutamina sintase. A glutaminase renal cliva então a glutamina em glutamato e NH3, que excreta
imediatamente. Este processo permite a excreção de azoto sem eliminar o anião bicarbonato.
Controle hormonal
É efectuado principalmente por duas hormonas sintetizadas pelo pâncreas: a insulina e o glucagon. A insulina
é libertada pelo pâncreas quando a concentração de glucose no sangue é elevada, i.e., sinaliza a abundância de
glucose. A insulina estimula a entrada de glucose no músculo, a síntese de glicogénio e a síntese de triacilglicéridos
pelo tecido adiposo. Inibe a degradação do glicogénio e a gluconeogénese. O glucagon é produzido pelo pâncreas
quando os níveis de glucose no sangue baixam muito, e tem efeitos contrários aos da insulina. No fígado, o glucagon
vai estimular a degradação do glicogénio e a absorção de aminoácidos gluconeogénicos. Vai também inibir a síntese do
glicogénio e promover a libertação de ácidos gordos (a nível do tecido adiposo).