3/21/2013
Uvod
y Objašnjenje definicije je jednostavno. 
y Ako se neka vrsta polagano izlaže sve većoj količini
nekog ksenobiotika, obično se uspješno prilagodi ili
izumre.  y Za svaku tvar s kojom čovjek dolazi u doticaj računa
y Ksenobiotici su znači sve tvari kojima se koncentracija
drastično promijeni u kratko vrijeme i time  eksperimentalnih životinja)
onemoguće organizmu da se prilagodi.
y Postoji teorija po kojoj bi jedna molekula ksenobiotika
bila dovoljna da uzrokuje bolest kad bi se našla na
“pravom mjestu u pravo vrijeme”.  prihvatljivo dnevno unošenje
y FARMACIJA je nauka i struka koja se bavi pripremom
i izradom lijekova
y FARMAKOLOGIJA jje nauka o lijekovima
j i
međudjelovanju lijeka i organizma
y KLINIČKA FARMAKOLOGIJA je specijalnost
naučnog proučavanja djelovanja lijekova na čovjeka
y Čovjek je tokom života izložen uticaju raznih 
ksenoboitika
y Ksenobiotik ξένος (xenos) = stranac i βίος (bios) = život
je supstanca koja je prisutna u organizmu, ali se u 
njemu ne proizvodi niti se očekuje da bude
prisutna, npr; 
y vještačke supstance, koje ne postoje u prirodi (razne 
vrste polutanata) 
y lijekovi, zbog toga što ih ljudsko tijelo ne proizvodi i 
nisu dio uobičajene ishrane
letalna doza LD;
y LD50, tj. (doza ksenobiotika koja ubija 50% 
 
y ED 50 tj. efektivna doza (doza koja kod 50% životinja
uzrokuje vidljive znakove trovanja)
y MDK (maksimalno dopuštena kocentracija) 
y ADI (eng. maximal daily intake) maksimalno
y Vrlo je važna i brzina kojom se organizam može
riješiti ksenobiotika. 
y Postoje brojni mehanizmi inaktivacije na svim nivioma
(stanica, tkivo, nivo cijelog organizma). 
y Neke tvari ulaze u organizam kao štetne, a neke druge
ulaze u organizam inaktivne, ali zbog sličnosti s nekim
tvarima iz organizma, tjelesni enzimi ih pretvaraju u 
otrovne tvari (bioaktivacija).
1

y Primjeri; 
y antifriz, po hemijskom sastavu etilen glikol, alkohol
dehidrogenaza ga zamjenjuje s etanolom i od njega radi
toksični acetaldehid
y metilni alkohol koji isti enzim pretvara u formaldehid
y Ksenobiotici na organizam djeluju na mnogobrojne 
načine npr;
y ometanjem energijske proizvodnje
y remećenjem prenosa kisika
y genotoksičnošću
y ometanjem sinteze bjelančevina
y inhibicijom enzima
y remećenjem receptorske funkcije
y remećenjem membranske propusnosti
y stvaranjem slobodnih radikala
3/21/2013
Ksenobiotici 
y Poznata je teorija Paracelziusa (1493‐1541)
"All substances are poisons: there is none which is not a 
poison. The right dose differentiates a poison and a remedy.
poison  The right dose differentiates a poison and a remedy”
y Ksenobiotici zbog ovih fatora koje prouzrokuju prolaze 
kroz razne metaboličke procese. 
y Metabolizam predstavlja mehanizam za 
M b li   d lj   h i    
eliminaciju egzogenih (nepoželjnih) spojeva iz 
organizma i kontrolu nivoa endogenih 
(poželjnih) spojeva u organizmu.
2
 3/21/2013

Osobine metabolita
y Polarniji i hidrosolubilniji od polaznog spoja y Metaboliti ksenobiotika mogu biti; 
y Manje jonizirani pri fiziološkom pH y Neaktivni
y Manje vezani za proteine plazme i tkiva y Aktivni 
y Manje deponovani u mastima
M j  d i    ti y Toksični
T k ič i
y Teže prolaze kroz ćelijske membrane
y Ispitivanje (praćenje) metabolita u
y Lakša eliminacija lijeka iz organizma y Biološkom materijalu: plazma, urin, krv...
y Priprema biološkog materijala
y Kvalitativna i kavantitativna analiza (HPLC, GC/MS, 
HPLC/MS, NMR, MS/NMR...)

Ispitivanje lijekova vrši se u dvije faze. 
Pretklinička ispitivanja
in vitro – primjenom in vitro modela u obliku 
različitih preparata jetre i drugih organa
in vivo – na eksperimentalnim životinjama (miš, 
(
pacov, zamorac, kunić, pas, majmun, svinja)  
Klinička ispitivanja 
in vivo – kod ljudi, metaboliti se uobičajeno prate 
i određuju u različitim biološkim tečnostima, npr. 
plazmi i urinu

y Razlike u osjetljivosti na toksikološke efekte su evidentni i

pripisuju se genetskim razlikama, koje se javljaju na nivou
izoenzima citohrom P450 monooksigenaze (CYP450)

y Lijekovi se podvrgavaju različitim hemijskim promjenama u

organizmu pod djelovanjima enzima jetre, crijeva, bubrega,
pluća i drugih tkiva
tkiva.

y Posljedica ovakve metaboličke obrade toksina je promjena

njihove farmakološke aktivnosti, vremena djelovanja i
toksičnosti.

y Farmakološka i toksična aktivnost lijeka (ili ksenobiotika)

posljedica je njegovog metabolizma.

3
 3/21/2013

Lijekovi 
y Studije o metabolizmu ksenobiotika su se rapidno  y
počele razvijati u posljednjim desetljećima.
Pogrešan odgovor na lijek Interakcija lijekova

y Poznavanjem metabolizma lijekova mogu se 
P j   b li  lij k      
predvidjeti posljedice interakcije između lijekova i  Kliničke posljedice
interakcije između lijekova i hrane te objasniti 
neželjene efekte na pacijente.
y Dugotrajne terapije lijekovima , stvaraju toksične efekte
y Uobičajena praksa propisivanja više lijekova  nelagode ozbiljne posljedice smrtnost

istovremeno

y Ksenobiotici prolaze kroz niz enzimskih 
transformacija u organizamu u kojima obično gube 
Metabolički putevi ksenobiotika 
svoju farmakološku aktivnost – detoksifikacija. 
y Reakcije faze I (biotransformacije)
y oksidacije, hidroksilacije, redukcije i hidrolize
y Procesi koji su uključeni u ovaj metabolizam su  y uvodi se nova funkcionalna grupa ili se postojeća 
reakcije 
j modificira tj. stvara se pogodno mjesto za reakcije faze II.
j p g j j
y Oksidacije
y Redukcije y Reakcije faze II (konjugacije) 
y Glukuronidacije y enzimske sinteze  pri kojima se dodaje nova 
funkcionalana grupa što pojačava polarnost lijeka ili 
y Sulfokonjugacije
ksenobiotika. 
pri čemu mogu nastati metaboliti koji imaju terapijske  y one supstance koje su otporne na metabolizirajuće 
ili toksične efekte – bioaktivacija. enzime ili su već hidrofilne ili se izlučuje nepromjenjene.