PEM - 35 (Dra.

Dinarès) (09/12/19) Carolina da Costa - RA

Patología pulmonar III:

TUMORES DE PULMON Y
PLEURA
INTRODUCCIÓN
El tema es muy extenso y nos centraremos en aquellas que la Dra. considera más importante. (De todas formas, tenéis un power precioso
en la web de 90 diapositivas, pero no os asustéis, hay muchas imágenes y yo pondré todo lo que diga aquí jeje).

EPIDEMIOLOGÍA

El cáncer de pulmón:

• Es el cáncer que se diagnostica con mayor frecuencia en el mundo y la primera causa de mortalidad por
cáncer en todo el mundo, en hombres y en mujeres (USA) con ratio H/M:2,7
• Más frecuente entre los 50-70 años.
• La supervivencia a los 5 años es baja, alrededor del 15% (ha aumentado mucho respecto a antes debido
a la investigación y nuevos tratamientos).
Según el origen lo podremos clasificar en:

• Primarios: tumores que nacen en el seno del pulmón, en los epitelios pulmonares.
- 95% tienen origen en el epitelio bronquial
- 5% son misceláneos, no salen del epitelio pulmonar sino de otras células que se encuentran en
el pulmón y pueden ser: carcinoides, mesenquimales, linfomas, lesiones benignas
(hamartomas).
• Metastásicos: un grupo minoritario.
El 70% de los tumores se presentan en estadios
inoperables o metastásicos: los de célula no pequeña son
los más frecuentes, ahora se explicarán.

ETIOLOGÍA

TABACO: es el agente etiológico más importante, relacionado con un 90% (85% en H y 47% en M de los cánceres
de pulmón). La incidencia anual es creciente.
- El tabaco supone un riesgo aumentado en todos los subtipos, especialmente en: carcinoma escamoso,
carcinoma de célula pequeña y adenocarcinoma.
- En fumadores pasivos hay un riesgo aumentado del 20-25%.
- Dejar de fumar devuelve el riesgo al de la población no fumadora (normal) al cabo de unos 20 años

Causas medioambientales:
- Radiaciones ionizantes
- Sustancias químicas: amianto, sílice, hidrocarburos aromáticos policíclicos, metales pesados, gas
mostaza.

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El desarrollo de una neoplasia no depende únicamente de la exposición a los factores etiológicos mencionados,
sino que también es necesaria una acumulación de alteraciones genéticas, ya sea porque existe alguna mutación
intrínseca o debido a la exposición de alguno de estos factores.
Acumulación escalonada de alteraciones genéticas → NEOPLASIA

PATOGENIA

La carcinogénesis no es un hecho puntual aislado, sino que es un proceso multicéntrico y secuencial que da lugar
a un cúmulo de anormalidades genéticas y moleculares que producen alteraciones morfológicas del epitelio
bronquial y bronquiolar, que producen las lesiones preneoplásicas y posteriormente las neoplasias.
Esto quiere decir que el epitelio va sufriendo una serie de cambios, desde lesiones preneoplásicas hasta
convertirse en un epitelio con cáncer invasivo, como podemos observar en las siguientes imágenes:
1. Normal.
2. Hiperplasia.
3. Displasia: alteración de la maduración normal del epitelio, que empieza siendo leve, posteriormente
moderado y finalmente grave cuando afecta a todo el grosor del epitelio.
4. Carcinoma in situ: confinado en el epitelio y no invade el tejido subepitelial.
5. Carcinoma invasor: hay infiltración de membrana basal hacia los tejidos subepiteliales.

Cambios pre-neoplásicos (displásicos) según tipo de tumor (lesiones pre-invasivas):

• CARCINOMA ESCAMOSO → da lugar a una displasia escamosa bronquial y posteriormente carcinoma in situ.
• ADENOCARCINOMA → hiperplasia adenomatosa atípica (HAA).
• TUMORES DE CÉLULA PEQUEÑA → hiperplasia difusa de células neuroendocrinas pulmonar (HDCNEP).

A. Epitelio normal.
B. Epitelio con cambios leves de
maduración (displasia de bajo grado).
C. Epitelio con cambios graves de
maduración (displasia de alto grado).
D. Carcinoma in situ.

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Recordemos que el epitelio bronquial normal es pseudoestratificado cilíndrico ciliado. En la imagen observamos
HAA (hiperplasia adenomatosa atípica) que se convierte en un APIS (adenocarcinoma in situ) y, finalmente en un
ADC (adenocarcinoma) infiltrante, vemos que forma glándulas que están infiltrando en el tejido subepitelial.
Por si os sirve, aquí un añadido del Robbins porque las imágenes del power dan penita:

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CLÍNICA

• El cáncer de pulmón es una patología que requiere de una actuación multidisciplinar.

• Desde el punto de vista diagnóstico, intervienen:
o Citopatología: más dedicados a la citología.
o Patología: dedicados a la patología pulmonar a nivel histológico.
o Biología molecular: dedicados a las alteraciones genéticas.
• Desde el punto de vista terapéutico:
o Cirujano: cuando se requiere intervención quirúrgica.
o Oncólogo: 3 pilares en oncología: quimioterapia, terapias dirigidas, inmunoterapia.

CARCINOMA ESCAMOSO
– Respiración acortada, tos, dolor torácico/ opresióndisfonía
– Hemoptisis: NO siempre que haya hemoptisis quiere decir que haya un carcinoma, en bronquiectasias,
por ejemplo, también puede haber hemoptisis.
– Neumonía.

ADENOCARCINOMA
– Cursa básicamente asintomático: su diagnóstico suele ser accidental en radiología (suele haber otro tipo
de intervención y se haya el nódulo pulmonar).

CARCINOMA DE CÉLULA PEQUEÑA

– Su presentación muchas veces ya es en forma de metástasis así que sus síntomas son los derivados de
metástasis a distancia: pérdida de peso, dolor abdominal y óseo, síntomas neurológicos.
– 10% de casos se presenta el síndrome de vena cava superior.
– Síntomas derivados de la secreción de péptidos neuroendocrinos, se estimulan la acción de las hormonas
hipofisarias.

Síndromes paraneoplásicos (3-10%)

– Adelgazamiento.
– Acropaquias y osteoartropatía pulmonar hipertrófica.
– Fiebre.
– Secreción hormonal ectópica (ACTH, ADH, PTH): (no ha mencionado los ejemplos, pero los pongo)
• Hipercalcemia (Ca. Escamoso) / Sd. de Cushing / Sd. Secreción inadecuada de ADH
– S. Neuromusculares: (no ha mencionado los ejemplos, pero los pongo del power)
• Neuropatias periféricas / Polimiositis / Sd. Miasténica.
– Lesiones en la piel.
– Manifestaciones hematológicas (ADK): los ADK secretan muchos agentes protrombóticos ->
tromboflebitis migratoria, endocarditis no bacteriana, coagulación intravascular diseminada.

HISTOLOGÍA

DIAGNÓSTICO

• Estudio clínico completo: es lo primero que se hace, la historia clínica nos da mucha información.
• Pruebas complementarias, especialmente pruebas de función respiratoria, para que en caso de que se
le vaya a realizar una cirugía, saber qué reserva pulmonar le quedará al paciente tras una exéresis y saber
si podrá soportar bien la cirugía.

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• Radiología: las pruebas de imagen son fundamentales para ver la lesión de manera macroscópica.
• Anatomía Patológica: da el diagnóstico histológico y definitivo
– Normalmente, de primera línea → se examinan esputos: encontramos células + en > 70% casos.
– Citología si el paciente presenta derrame pleural.
– PAAF guiada por TAC: pinchar directamente cuando no hay resultado positivo las demás pruebas.
– Broncoscopia BAS, BAL y EBUS.
*(EBUS): es una broncoscopia, en la que en la punta del broncoscopio hay un transductor de
ultrasonidos. Se pinchan los ganglios paratraqueales y parabronquiales para poder conocer el estadio
del tumor y pincharlo y poder ver si están infiltrados o no, nos da la N de la clasificación TNM, lo que
se correlaciona directamente con el pronóstico.
– Biopsia transbronquial: cuando el tumor hace una protrusión hacia la luz del bronquio puede
biopsiarse con el mismo broncoscopio.
– Mediastinoscopia: cuando resulta imposible llegar a los ganglios con EBUS.
– Estudio de las piezas de resección regladas (lobectomía) o atípicas (nódulo).

CLASIFICACIÓN DE LAS NEOPLASIAS PULMONARES

En el cáncer de pulmón hay una gran heterogeneidad histológica, por lo que se dificulta
la clasificación (no hay que saberse la imagen de clasificaciones). Esto implica la
necesidad de constantes revisiones y reclasificaciones, importantes para el tratamiento
y pronóstico. Lo que tenemos que saber es
➢ Hay una clasificación realizada por la OMS según el tipo histológico, realizada en
1999, que se ha ido actualizando en los años 2004, 2007 y 2015.
➢ Cada vez hay una subtipificación mejor de los tipos histológicos.
➢ El carcinoma de célula pequeña es un caso especial, ya desde un inicio se trata
de manera distinta a los carcinomas de célula grande, tienen pronósticos
definidos por el mismo tipo histológico.
➢ La clasificación del 2015 contempla que el 70% de los tumores se diagnostican y se presentan en estadios
metastásicos e inoperables, por lo que obtener muestras de estos pacientes es mucho más difícil y las
que se obtienen son muestras más pequeñas o la citología, por ello, requiere contemplar terminología
específica para biopsias pequeñas y citologías (cosa que hasta ahora no se había hecho).

DIAGNÓSTICO EN CITOLOGÍA (PAAF) Y BIOPSIA

Las biopsias pequeñas o las
citologías no nos permiten
tipificar de la misma manera
que las grandes piezas de
resección, y el libro del que
hemos hablado, nos hace
una aproximación de los
diagnósticos. No podremos
ser tan exactos con el
diagnóstico, pero se
aproxima bastante gracias a
esta terminología, como la
que podemos ver en la tabla.

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MANEJO DE LA MUESTRA

La profesora dice la biopsia se podría

comparar con una pared donde los ladrillos
serían las células y el cemento el estroma; sin
embargo, en la citología veríamos todo por
separado, donde nos tendríamos que
imaginarla través de la imagen la pared,
porque todo se encuentra por separado, “es
más una imagen 3D” porque las células flotan
en el medio que tenemos.

Como bien dijimos antes, el cáncer de

pulmón se da por una acumulación
escalonada de alteraciones genéticas, por
lo que es importante tener en cuenta estas
alteraciones que se han ido estudiando
desde 1997 hasta el día de hoy. Gracias a la
investigación, se han podido determinar
dianas terapéuticas.

RECOMENDACIONES PARA TRATAMIENTO EN 1ª LÍNEA

El patólogo tendrá que dar un diagnóstico citohistológico verdadero, caracterizarlo con las mutaciones que tiene,
es decir, clasificar el tumor en función de sus biomarcadores, que permitirán definir qué tratamiento o terapia
es mejor para cada tumor concreto y su pronóstico y determinar PD-L1.
IMAGEN IMPORTANTE: Dependiendo de las mutaciones que presente un paciente o no, se le dará un tratamiento
u otro.

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TUMORES EPITELIALES BENIGNOS

No hablaremos de estos, pero debemos saber que existen y son:

• Papilomas: P. escamoso (exofítico o puede ser invertido), p. glandular y p. mixto

• Adenomas: alveolar, papilar, de glándula salival (glándulas mucosas o puede ser pleomórfico) y
cistoadenomas mucinosos.

TUMORES EPITELIALES MALIGNOS

Hablaremos y le daremos más énfasis a los más importantes y frecuentes. Los
clasificaremos en dos tipos:

• Célula pequeña o SCLC 20-25%: es neuroendocrino y tiene unas características

morfológicas de célula pequeña.
• Célula no pequeña:
o Carcinoma escamoso, es epidermoide (25-30%)
o Adenocarcinoma, incluye el carcinoma broncoalveolar (30-35%)
o Carcinoma de célula grande (una variación del carcinoma neuroendocrino; 10-15%)
• También existen los patrones combinados (5-10%) y los más frecuentes son:
o Carcinoma escamoso y adenocarcinoma
o Carcinoma escamoso y carcinoma de células pequeñas

CARCINOMA DE CÉLULA NO PEQUEÑA (CCNP)

CARCINOMA ESCAMOSO

• Es el más frecuente > 30% casos

o Afecta más a hombres que mujeres
o El tabaco es el factor etiológico más IMPORTANTE.
o Su localización es central, sobre todo en los bronquios principales
que son más grandes. Puede llegar a presentar necrosis central y
se puede cavitar, dando una falsa imagen de infección.
• Secuencia: metaplasia – displasia - carcinoma
in situ - carcinoma infiltrante (tiene una larga
evolución)
• SÍNTOMAS: obstrucción de la luz bronquial,
atelectasia distal, infección, etc.
• La extensión a ganglios se da inicialmente a
ganglios loco-regionales o locales (como los
del hilio pulmonar).
• Metástasis tardías.
• Hay varios grados de diferenciación de las
neoplasias a nivel histológico.

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Vemos una masa blanquinosa mal delimitada

alrededor del hilio pulmonar. Crece hacia las bases y
se observa una zona cavitada. También se puede
observar en radiología simple y TAC. Si hace protusion
hacia los bronquios es fácil biopsiar con un
broncoscopio. →

 En la imagen de la izquierda observamos un aspecto

de tejido granular, muchas veces necrótico y un poco
hemorrágico de color blanco lechoso.

¡¡¡¡IMPORTANTE!!!! Imagen inferior de las flechitas

• Epitelio bronquial normal, núcleos en la base y citoplasma al ápex.
• Cambios de metaplasia escamosa y displasia, es decir, hay núcleos tanto abajo como arriba (vemos
“puntitos lilas” a varios niveles.
• Crecimiento infiltrante hacia el tejido conectivo sub-epitelial.
• Carcinoma escamoso, invasión en forma de grandes placas de queratina.

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DIAGNÓSTICO AP EN CITOLOGÍA (PAAF) Y BIOPSIA

Tendremos 3 claves diagnósticas a parte del
aspecto escamoide, ya que este por sí solo es
insuficiente para dar un diagnóstico de
certeza.
➢ Queratinización.
➢ Perlas córneas (no es más que un
reflejo de la queratinización)
➢ Puentes intercelulares: muy típico de
las células escamosas (puentes entre
medio de las células y muchas veces
se ven bien)
➢ Áreas que no recuerdan a un epitelio
escamoso normal -> carcinoma
menos diferenciado.

ADENOCARCINOMA

• Es un poco menos frecuente. 20% casos

• Se da en personas NO fumadoras.
• Afecta a varones y a mujeres en mayor proporción.
• No tenemos nódulos centrales, sino que son más periféricos.
• Pueden estar asociados a cicatrices.
• Son de crecimiento lento.
• Tendencia a metástasis en estadios más precoces o tempranos.
• A nivel histológico dan lugar a varios patrones: acinar, papilar, sólido, mixto, etc.
• Precursor: hiperplasia adenomatosa atípica
• Es una proliferación epitelial de células cuboideas/columnares con diferentes grados de atipia citológica.

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TIPOS DE ADENOCARCINOMA
• Adenocarcinoma acinar.
• Adenocarcinoma papilar.
• Adenocarcinoma de patrón lepídico
(Ca.Bronquioloalveolar):
o C.B. No mucinoso
o C.B. Mucinoso.
• Adenocarcinoma sólido.
• Adenocarcinoma mixto.
• Cistadenocarcinoma mucinoso.
• Otros: fetal, coloide, anillo de sello y células
claras.

 Imagen macroscópica de un adenocarcinoma. Aspecto

blanquinoso, compartido tanto en adenocarcinoma como en
carcinoma escamoso. No obstante, en este caso no se ve tanto
aspecto necrótico ni degenerado. Lo podemos ver como una bola bien
delimitada con márgenes estrellados.

Diferencia entre un área bien conservada (flecha azul)

y un área de patrón infiltrante (flecha roja) →

El adenocarcinoma tiene un patrón de crecimiento glandular, por eso vemos la formación de glándulas.
Observamos una alteración en la maduración del epitelio de estas glándulas. A veces, incluso podemos ver
vacuolas de moco.

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DIAGNÓSTICO AP EN CITOLOGÍA (PAAF) Y BIOPSIA

Se observa diferenciación glandular: patrón lepídico, acinar, papilar, micropapilar, mucinoso, células en anillo
de sello

La citología recuerda a una pelota.

Lo que caracteriza mucho una célula es
la relación núcleo/citoplasma.
Observamos el núcleo muy grande y el
citoplasma muy pequeño. El
adenocarcinoma, a veces, tiene este
citoplasma vacuolar y azulado por la
producción de moco. Y pueden tener
forma acinar con los núcleos en la
periferia y los citoplasmas en el centro,
formando “glándulas”. Podemos, además, observar sus nucleolos muy marcados y sus contornos celulares muy
irregulares, vamos que se ve mucha atipa celular. También podemos ver que forman grupos tridimensionales
“como pelotas” que no son más que glándulas en 3 dimensiones. Formando como papilas en el centro acinar.

ADK DE PATRÓN LEPÍDICO o ADK in situ según el Robbins

Es una particularidad dentro de los tipos de carcinoma.

• Afectan a zonas periféricas del pulmón

• Puede ser un nódulo único o múltiples confluyentes que asemejan una neumonía.
• Tiene un crecimiento a lo largo de estructuras preexistentes conservando la arquitectura alveolar.
o Es un crecimiento en monocapa sobre tabiques alveolares: patrón lepídico.
• No hay invasión del estroma → es el prototipo explicado de “Carcinoma in situ” NO infiltra
• Hay 2 tipos: el mucinoso y el no mucinoso.
• Hiperplasia adenomiomatosa atípica-
carcinoma lepídico-ADK invasor no parece la
vía de progresión.

ADK de patrón lepídico o ADK in situ: Se observa un

crecimiento a lo largo de los alveolos, aunque no se
encuentra bien delimitado y es de color blanquinoso.
(La terminología de carcinoma bronquioalveolar es
antigua y ya no se utiliza, pero aún la podemos
encontrar en algunos libros).

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Las células conservan el patrón morfológico de los

acinos normales, la pared está algo más engrosada,
las células atípicas (displásicas) crecen siguiendo los
tabiques alveolares preexistentes. Las células
muestran una displasia mayor que la hiperplasia
adenomatosa atípica y pueden tener o no mucina
intracelular (según sea de tipo mucinoso o no
mucinoso, respectivamente).
 Adenocarcinoma de patrón lepídico mucinoso.
Podemos observar citoplasmas mucho más claros, es
la vertiente mucosecretora porque contienen
vacuolas de moco y la que no es secretora.

En la parte superior observamos alveolos normales y en

la parte inferior alveolos con tumor de crecimiento
lepídico. Aunque parezca muy grueso, realmente no hay
infiltración de células hacia el estroma. →
(Ambas áreas se parecen mucho, pero una es “más
gruesa” que la otra).

CCNP NO ESPECÍFICO

DIAGNÓSTICO AP EN CITOLOGÍA (PAAF) Y BIOPSIA

En los adenocarcinomas poco diferenciados, a veces no podemos acabar de definirlos solo por la imagen
histológica o citológica y decir de qué subtipo es, como ya hemos visto que esto es muy importante de cara al
tratamiento, usaremos otras técnicas para poder tipificarlo, estas serán técnicas inmunohistoquímicas.
- Cuando no tenemos diferenciación morfológica de adenocarcinoma, carcinoma escamoso ni tumor
neuroendocrino → debemos buscar herramientas para definirlo.
- Debe intentar reducirse al mínimo este diagnóstico mediante el uso de técnicas IHQ: TTF1 Y P40 (debe
representar <10% casos). Se estudian ambos para diagnosticar.

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TTF1 + -
P40 - +
CCNP con perfil IHQ
ADK CARC. ESCAMOSO
compatible

¡¡¡IMPORTANTE!!! Estos
marcadores son de gran
utilidad y se usan
conjuntamente para
identificar cada subtipo.

CARCINOMA DE CÉLULA PEQUEÑA (CCP) O MICROCÍTICO

• Se presenta en un 25% casos. Es la vertiente más maligna.
• También tiene relación con el tabaco.
• Proceden de células neuroendocrinas del pulmón: expresa marcadores neuroendocrinos.
• Hay secreción ectópica de hormonas (ACTH, ADH, PTH).
• Generalmente cursa con una masa de localización central, con afectación el parénquima pulmonar y
afectación muy precoz o temprana de ganglios hiliares y del mediastino.
• Metástasis en estadios iniciales: son típicas sobre todo en las glándulas suprarrenales.
• Muy mal pronóstico. La supervivencia a los 10 años es de un 5%.
• Es quimiosensible, razón por la cual
la primera opción terapéutica antes
de la cirugía es la quimioterapia. En
adenocarcinoma y carcinoma
escamoso hemos visto que se podía
hacer cirugía de entrada.

En la imagen, tenemos un carcinoma

microcítico muy avanzado, y a la derecha,
un carcinoma alrededor de los bronquios
principales. →

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PEM - 35 (Dra. Dinarès) (09/12/19) Carolina da Costa - RA

El carcinoma microcítico recibe este

nombre porque puede parecerse desde
lejos con las células linfoides, que son
células muy pequeñas y azules. Se
caracterizan por el crecimiento en
sábana como observamos en la
imagen.
También tienen núcleos homogéneos
con “cromatina en sal y pimienta”
porque hay gránulos más finos y otros
más gruesos.

Tambien se caracteriza por tener

típicamente dos artefactos: uno de
estiramiento, porque son células muy
lábiles que si las trabajamos en una
extensión citológica se chafarán y veremos
líneas en vez de células; y el otro, es el
efecto de molding (en citología se le llama
efecto empalizada se pueden ver a veces
en línea), porque tienden a adaptarse las
unas a las otras como si fuesen un puzle,
muchas veces no quedan células redondas
perfectas, sino que van cogiendo el
contorno de unas con otras.

DIAGNOSTICO AP EN CITOLOGÍA (PAAF) Y BIOPSIA

Células neuroendocrinas de
escaso citoplasma, presencia
de necrosis, mitosis,
empalizada nuclear, cromatina
en “sal y pimienta” ,etc.
Cuando vemos en extensión
citológica es como si cada
celular se adaptase
perfectamente a las que tiene
alrededor (puzzle).
Hay una tendencia a la empalizada, que son filas muy bien colocadas una al lado de la otra. Estas células en
citología tienen facilidad para chafarse y es un tumor que muy frecuentemente presenta necrosis y un índice de
mitosis muy elevado.

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TUMOR CARCINOIDE
• Representan un 5% de todas las neoplasias pulmonares.
• Suelen afectar a adultos jóvenes (40 años).
• Derivan de las células de Kulchitsky de la mucosa bronquial (células neuroendocrinas).
• Clínica obstructiva
• Dan lugar a gránulos neurosecretores intracitoplasmáticos: secreción de polipéptidos activos
hormonalmente.
• En ocasiones como parte del Síndrome de Neoplasia endocrina múltiple (MEN).
• Están localizados en bronquios principales, y tienen dos patrones de crecimiento:
o Masa intraluminal, esférica, polipoide. Obstructiva.
o Placa mucosa que penetra en la pared bronquial y se extiende por el tejido bronquial.
• La mayoría son resecables y curables.
• En un 5-10% de los casos hay invasión a ganglios hiliares, pero la metástasis a distancia es infrecuente.

TUMOR MICROCÍTICO CARCINOIDE

CROMATINA En “sal y pimienta” (ambos)

MOLDING Mucho No tanto

NECROSIS Frecuente No tan frecuente

INDICE DE MITOSIS con Ki67 Muy elevado No tan elevado (mitosis ausentes)

*Recordemos: Ki67 es un marcador de proliferación celular: céls en mitosis Ki67+ y senescentes Ki67-

CRITERIOS DE TRAVIS (1998)

ÍNDICE MITÓTICO
TUMOR NECROSIS
(mitosis/ 2 mm2) *

Típico <2 Ausencia de necrosis

Tumor carcinoide Puede tener algunos focos,
Atípico 2-10
pero prácticamente no se ven.

Carcinoma De células grandes** >10

neuroendocrino
De células pequeñas Muy elevada, 60-70% Mucha

*mitosis/mm2: mitosis por campo de gran aumento

**es necesaria la confirmación inmunohistoquímica con
expresión positiva de sinaptofisina, cromogranina y
CD56, ya que muchas veces se confunde con un
adenocarcinoma con rasgos nucleares de tumor
neuroendocrino.

Tumor neuroendocrino carcinoide que presenta una

protrusión hacia la luz del bronquio, tiene un aspecto más
grueso y no tan blanquinoso. Se ve como un ADK pero
tiene marcadores neuroendocrinos→

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En la imagen de la izquierda
observamos núcleos
redondos, bastante
homogéneos y con
disposición rosetoide (las
células suelen ser más
cuboidales. En la imagen de
la derecha de microscopia
electrónica podemos ver
gránulos de secreción
neuroendocrina en el citoplasma.

CARCINOMA DE CÉLULAS GRANDES

• Representan el 9% de los tumores pulmonares
o Donde el Carcinoma Neuroendocrino de células grandes o CNCG representa un 3%.
• Hombres / 60 años / fumadores.
• Son tumores epiteliales malignos indiferenciados, ya que no tienen iguales características al CCP ni
diferenciación glandular ni escamosa.
• Se localizan principalmente en la periferia
• HISTOLÓGICAMENTE: placas o nidos con células de núcleos grandes, nucleolo prominente y citoplasma
moderado.
• Expresión positiva de sinaptofisina, cromogranina, CD56 (en CNCNP).

TIPOS
• Carcinoma neuroendocríno de células grandes (CNCG)
o C.N.C.G. Combinado.
• Carcinoma basalioide.
• Carcinoma semejante al linfoepitelioma.
• Carcinoma de células claras.
• Carcinoma de células grandes con fenotipo rabdoide.

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SUPERVIVENCIA A 10 AÑOS
• El tumor de peor pronóstico es el de célula pequeña (CCP), con una supervivencia del 5%.
• CNECG: 9%
• Tumor carcinoide:
o Típico: 85 %
o Atípico: 56 y 35 %
Las proliferaciones neuroendocrinas pulmonares presentan la siguiente evolución:
1. Hiperplasia difusa idiopática de células neuroendocrinas pulmonares.
2. Tumor.
3. Carcinoide típico.
4. Carcinoide atípico.
5. Carcinoma neuroendocrino de células grandes.
6. Carcinoma de células pequeñas.

DIAGNÓSTICO AP EN CITOLOGÍA (PAAF) Y BIOPSIA

Aunque dispongamos de diagnóstico histológico de biopsia o citología, es importante el diagnostico en pieza
quirúrgica, ya que es el que permite diagnosticar el estadio, establecer el TNM que es imprescindible para
establecer el pronóstico de la enfermedad.

CARACTERIZACIÓN GENÓMICA

BIOMARCADORES EN EL CÁNCER DE PULMÓN

Hay muchas alteraciones genéticas diferentes descritas en

el cáncer de pulmón, y por tanto hablamos de distintos
biomarcadores. Actualmente los que más utilizamos son
EGFR, ALK Y ROS1 (están incluidos en la primera fase de
determinación, son los más frecuentes y tienen
tratamiento dirigido) en adenocarcinoma y carcinoma
escamoso de pacientes NUNCA FUMADORES.

¿QUÉ PEDIMOS DE MUESTRA ANTE UN CÁNCER DE PULMÓN?

EGFR
• Las mutaciones activadoras de EGFR están situadas en los exones 18-21, en la región codificante para el
dominio intracitoplasmático tirosina quinasa del receptor.
• Un 90% son pequeñas deleciones en el exón 19 o mutaciones puntuales en el exón 21.
• El resto son: inserciones son “in-frame”en el exón 20 (5-8%) y mutaciones puntuales en los exones 18 y
20 (2-5%).

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¿Cómo determinamos EGFR?

Detección mediante PCR a tiempo real. Disponemos de dos plataformas comerciales (COBAS y THERASCREEN) y
ambas informan de manera cualitativa de la presencia de las mutaciones más frecuentes de EGFR.

ALK
• Es un receptor transmembrana con actividad tirosina quinasa localizado en el cromosoma 2 (2p23)
• En carcinomas de célula pequeña la principal activación de ALK es por la formación de fusión de genes.
• Los reordenamientos ALK: son frecuentes en 1-5 % en Carcinomas de cél NO pequeña.
• Se da en pacientes jóvenes, poco o nunca fumadores con ADK (células en anillo sello).
• Hay 20 genes de fusión distintos, pero EML4-ALK es el más frecuente con 13 variantes descritas.
• Es mutuamente excluyente con otras mutaciones (es decir, el que tiene ALK no tiene ROS).

¿Cómo determinamos ALK?

Lo podemos hacer por inmunohistoquímica, la lectura será positiva o negativa. Por tanto, tendremos ALK (+) ->
expresión marrón y ALK (-) -> NO habrá expresión marrón. También, por FISH (mucho más difícil de valorar).

ROS1
• Es un receptor tirosina quinasa de la familia de la insulina localizado en el cromosoma 6 (6q22) que
promueve la proliferación e inhibe la apoptosis celular.
• Reordenamientos de ROS1 se dan en 1-2% en CPCNP (mucho menos frecuente que ALK)
• Hay 13 genes de fusión distintos, y el perfil es más variado que ALK.
• Se benefician del tratamiento con Crizotinib.
• Hay poca información aún respecto si los tests de reordenamientos de ROS1 serán predictivos

¿Cómo determinamos ROS1?

Detección mediante FISH y por inmunohistoquímica. Actualmente la inmunohistoquímica para el ROS1 es como
un screening, es decir, si sale IHQ negativa, es negativo, pero si sale positiva, tenemos que confirmarlo por FISH
(con ALK no pasa).

PD-L1

Debemos mirar la expresión de PD-L1 en adenocarcinomas, carcinomas

escamosos y en tumores que no tienen mutaciones específicas. Las
valoraciones del PD-L1 nos permiten dar nuevas terapias inmunomoduladoras.

• En condiciones normales PD-L1 es una molécula que se presenta en los linfocitos que se une a PD-1 o
B7.1 (receptores específicos de célula T que ayuda al control de la respuesta inmune del organismo)
haciendo que esta frene su actividad para proteger a células normales de daños colaterales y mantener
la homeostasis inmune.
• También se expresa en muchos tejidos y en tumores.
• Los tumores que expresan PD-L1 al unirse a PD-1 hace que se inhiba el papel citotóxico de las células T
del microambiente tumoral y por tanto las protege. En cambio, si ponemos un anti PD-L1 lo que haremos
es desproteger a estas células y nuestro sistema inmune podrá atacarlas.
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¿Cómo lo determinamos?
PD-L1 es igual al nivel de intensidad de expresión, esto quiere decir que como podemos observar en las imágenes
inferiores, tanto en la 2 como en la 3 se considerarían como resultado positivo, lo que debemos saber es si su
expresión es > al 50% o < 50%. Determinamos PD-L1 mediante técnicas inmunohistoquímicas, con expresión
positiva o negativa:

• Si hay una expresión <1 % se considera

negativo.
• Si hay una expresión > 50% se considera
positivo de expresión muy elevada y SI SE
DA TRATAMIENTO seguro que irá bien.
• Si hay una expresión intermedia (1-49%),
hay un poco de controversia en si se administra tratamiento o no, se suele valorar la situación de cada
paciente (a lo mejor si solo tiene un 10% de expresión no se da tratamiento, pero si tiene un 30-40% si se
le administra).

¿Quién demanda los marcadores?

- El patólogo de manera consciente, valorando la información clínica disponible, escogiendo la mejor
muestra, gestionando el material para las diferentes determinaciones y siempre intentando preservar
tejido para NGS, ensayos, etc.
- En caso de no resultar con EGFR, ALK o ROS1 se deciden en comité otros marcadores menos frecuentes:
BRAF, RET, ERBB2, KRAS, MET…

y…cómo?
• EGFR requiere un % de células mayor o menor según la técnica.
• La FISH de ALK requiere un mínimo de 50 células tumorales y el de ROS1 100.
• La IHQ de ALK y ROS1 no tiene requerimiento mínimo (a la práctica, no en <50 células).
• La IHQ de PD-L1 requiere un mínimo de 100 (o 50) células tumorales dependiendo de anticuerpo
utilizado.
De todas las muestras del paciente el patólogo selecciona las más adecuada para las determinaciones, según la
muestra que tenga tendrá que ver la cantidad de células que tiene y seleccionar las mejores técnicas.

¿Cómo se gestiona la muestra?

Cuando tengo una biopsia pequeña:
1. Preparación de H-E para valoración histológica y diagnóstico.
2. Dos preparaciones en blanco para TTF1 y P40.
3. Tres preparaciones en blanco por si necesito nuevos marcadores (EGFR*, ALK, ROS1).
4. Una nueva H-E (para saber si he agotado el material o no).
5. Una preparación en blanco si me ha quedado material (para PD-L1)
(Cada hospital tiene un procedimiento)
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*Si no tenemos material para hacer EGFR lo hacemos por citología.

****HASTA AQUÍ LO MÁS IMPORTANTE DE LA CLASE: a partir de aquí no es que deje de ser importante, solo
que son casos menos frecuentes.

TUMORES DE PARTES BLANDAS (MESENQUIMALES)

Son los menos frecuentes y salen del mesénquima, las células son diferentes, no son como las de los órganos (la
dra. los ha mencionado muy por encima).

• Tumor fibroso localizado.

• Hemangioendotelioma epitelioide.
• Blastoma pleuropulmonar.
• Condroma.
• Pseudotumor fibroso calcificado pleural.
• Tumor miofibroblástico peribronquial congénito.
• Linfangiomatosis difusa pulmonar.
• Tumor desmoplásico de células redondas.
• Otros

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TUMORES MESOTELIALES, PLEURALES

Malignos: mesotelioma epiteloide, sarcomatoide, desmoplásico, bifásico y otros (deciduoide, pseudo-
osteoclastico).
Linfomas.
Tumores mesenquimales.

MALIGNOS

MESOTELIOMAS
• Poco frecuente
• Origen en serosas: pleura P y V, peritoneo y pericardio
• Exposición ocupacional al Amianto (asbesto): 50% de los pacientes con mesotelioma tiene antecedentes
de exposición al amianto, principal agente asociado.
• Largo periodo de latencia (25-45 años).
• Pueden ir precedidos por fibrosis pleural extensa.
• Inicio localizado y extensión difusa en la
superficie pleural.
• Tumor firme blanquecino que oblitera el
espacio pleural.
• Metástasis a distancia infrecuentes.
• Hay invasión directa de la pared torácica o
tejido pulmonar subpleural (lo más
frecuente).
• Tiene 3 patrones histológicos: epitelial,
sarcomatoide y bifásico.
• Mutaciones somáticas de 2 genes
supresores tumorales: P16/CDKN2A y
NF2.

Calretinina → marcador de pleura

(células mesoteliales)
BerEp4 → marcador epitelial de
ADK sobre todo
Se usan ante la duda de mesotelio
atípico o epitelio atípico de un
carcinoma.

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MISCELÁNEA
➢ Hamartoma; característicamente uno de los tumores benignos, sobre todo en pacientes jóvenes,
radiológicamente se ve como una moneda, y lo que se ve son elementos epiteliales y mesenquimales
benignos. Un tumor mixto.
➢ Hemangioma esclerosante.
➢ Tumor de células claras (P.E.C.)
➢ Tumores germinales (teratomas y otros)
➢ Timoma intrapulmonar
➢ Melanoma maligno
➢ Otros

ENFERMEDADES LINFOPROLIFERATIVAS
➢ Neumonía intersticial linfoide (SIDA).
➢ Hiperplasia nodular linfoide (ex-pseudolinfoma).
➢ Linfoma MALT: bajo grado, zona marginal, B.
➢ Granulomatosis linfomatoide,

TUMORES METASTÁSICOS
Es importante tener en cuenta que el ADK de colon muchas veces da lugar a metástasis a pulmón y mama.

TUMORES INCLASIFICABLES

Aquí se ven diferentes áreas → tumor en sábana de células

linfoides atípicas. Los linfomas suelen expresar marcadores
linfoides (CD20, CD3…) pero NO marcan marcadores
epiteliales.

Linfomas de Hodgkin: se ven células de Reed Sternberg

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RESUMEN
Cáncer de pulmón → cáncer más frecuente, es una patología personalizada // TABACO → 90%
Evolución: epitelio normal → hiperplasia → displasia → carcinoma in situ → carcinoma invasor
• Carcinoma escamoso → displasia escamosa bronquial y carcinoma in situ.
• Adenocarcinoma → hiperplasia adenomatosa atípica.
• CNECP → hiperplasia difusa de células neuroendocrinas.
TUMORES EPITELIALES MALIGNOS
Biomarcadores:
4 subtipos histológicos: dianas terapeuticas y
- Ca. Escamoso pronóstico.
CCNP → cirugía si está limitado el pulmón
- Adenocarcinoma
- CCG
- CCP → QT

CARCINOMA ESCAMOSO (30%) ADENOCARCINOMA (20%)

-Hombres + Tabaco.
-Localización central + larga evolución.
-Obstrucción luz bronquial → atelectasia distal e
infección.
- Extensión a ganglios del hilio y metástasis tardías.
-Histología → queratinización, perlas córneas y
puentes intercelulares.
- Mujeres + No fumadoras
- Localización periférica + crecimiento lento.
- Tendencia a metástasis en estadios iniciales.
- Histología → patrón acinar, papilar, sólido +
diferenciación glandular.
*El de patrón lepídico es un carcinoma in situ.
estromas

CCNP no específico → marcadores inmunohistoquímicos: TTF1 (+ adenocarcinoma) y P40 (+ ca. escamoso)

TUMORES NEUROENDOCRINOS BIOMARCADORES

1) CNECP (25%): escaso citoplasma + necrosis + - EGFR: PCR a tiempo real.
mitosis + molding + cromatina “sal y - ALK: FISH o inmunohistoquímica.
pimienta” - ROS1: FISH o inmunohistoquímica.
2) Tumor carcinoide (5%): nidos de celulas - PD-L1: inmunohistoquímica.
uniformes + núcleos redondos regulares + >50% expresión → tto (valorar otros%)
cromatina “sal y pimienta” + mitosis
BIOPSIA
ausentes.
3) CNECG (3%): placas o nidos de células con 1) H-E valoración histológica y diagnóstica.
núcleos grandes, nucléolo prominente y 2) TTF1 + P40 para diferenciar carcinomas.
citoplasma moderado. 3) EGFR + ALK + ROS1
4) H-E (ver si queda material de biopsia)
*Criterios Travis 5) PD-L1
*Si tenemos citología → EGFR

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Un poco más del Robbins para alegrar la vista

Ok no

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