Guía 2

ESTUDIO DE LA RESERVA FUNCIONAL OVÁRICA

Autores: Enrique Pérez de la Blanca.

Centro: Clínica Quirón-Málaga.

¿QUÉ CONOCEMOS COMO RESERVA FUNCIONAL OVÁRICA?

Se conoce como reserva ovárica (RO) a la mayor o menor dotación folicular

que tienen los ovarios de una mujer en un momento dado. Es un parámetro
importante desde los puntos de vista tanto endocrinológico como reproductivo,
al tratarse de un concepto cuantitativo que guarda correlación con la calidad de
los folículos y ovocitos disponibles. Se trataría pues de un marcador pronóstico,
tanto de la fertilidad de la mujer, como del tiempo restante hasta el
establecimiento de la menopausia.

La reserva funcional ovárica, también denominada “potencial ovulatorio”, sería

la parte de la dotación folicular capaz de ser estimulada y reclutada por las
gonadotropinas para emprender el crecimiento y llegar a la madurez. Reflejaría
sólo de forma indirecta y variable la RO total. Dado el propósito de esta guía
de práctica clínica, centrada principalmente en el diagnóstico y prevención de
la disfunción reproductiva, nos referiremos a ambos conceptos de manera
indistinta aunque no son idénticos.

La RO viene determinada por la interacción de tres factores: la dotación

folicular inicial, su ritmo de atresia o pérdida, y la actuación de factores
externos o individuales que pudiesen afectar a éstas dos circunstancias. La
disminución de la RO es, además, un proceso fisiológico, continuo e
irreversible, con una gran variabilidad que puede manifestarse a nivel étnico,
familiar o individual.

Es fácil comprender tras lo expuesto, que mujeres de la misma edad pueden

tener potenciales reproductivos diferentes o responder de forma distinta a la
estimulación ovárica. De esta forma, ante la ausencia de una referencia
objetiva que determine los intervalos normales de cantidad y calidad ovocitaria,
el hecho de que un grupo de mujeres en edad reproductiva y con ciclos

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menstruales regulares, sufra de una menor fecundidad o menor respuesta a
la estimulación que otro grupo de mujeres de su misma edad, nos haría hablar
de “baja reserva ovárica” (BRO), término que debemos distinguir de los
conceptos de menopausia y fallo ovárico prematuro, estados de insuficiencia
ovárica en las que la reserva folicular está agotada.

Se conoce como reserva ovárica (RO) a la mayor o menor dotación

folicular que tienen los ovarios de una mujer en un momento dado.

Es un marcador pronóstico, tanto de la fertilidad de la mujer, como del

tiempo restante hasta el establecimiento de la menopausia.

FISIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA DE LA RESERVA OVÁRICA

La capacidad reproductiva de la mujer se inicia tras la pubertad y su

fecundabilidad, alcanza un máximo a lo largo de la tercera década de la vida,
disminuyendo después de manera progresiva hasta la menopausia. Las
razones de esta evolución en la capacidad reproductiva tienen su origen en
múltiples factores de los que, el más importante, es la edad de sus gametos:
los ovocitos.

Ya al nacer, la dotación folicular del ovario es muy inferior a la alcanzada

durante la etapa fetal que llega a ser de 6-7 millones de folículos, bajando al
nacer hasta unos 2 millones, que se reducen a unos 200.000 en el momento de
la menarquia. Esto se debe a que los folículos primordiales que se formaron en
la etapa embrionaria, sufren un proceso continuo de diferenciación que los
lleva en su mayoría a la atresia, llegando sólo unos pocos finalmente a ser
ovulados. Este proceso de depleción es más rápido cuantos menos folículos
primordiales van quedando. Esto se debe a que con la disminución de folículos
remanentes, se produce una bajada en los niveles de inhibina B y hormona
antimülleriana (AMH), lo que produce un aumento de la hormona folículo-
estimulante (FSH) al inicio de la fase folicular que provoca, a su vez, un
incremento en la velocidad de desarrollo, con maduraciones foliculares
defectuosas y asincrónicas que aumentan el ritmo de atresia.

Hasta el momento actual se admite que el “pool” de ovocitos con el que una
mujer nace, es finito y no tiene capacidad de regeneración, aunque algunos
estudios están intentando aclarar la probable existencia y significado funcional
de posibles células madre germinales en el ovario, concepto aún teórico y sin
utilidad práctica.

La disyunción cromatídica durante la meiosis del ovocito contenido en el

folículo, es menos eficaz conforme aumenta la edad, incrementándose la
incidencia de aneuploidías, más concretamente de disomías autosómicas, que
reducen la viabilidad del ovocito o del zigoto derivado de su eventual
fecundación, lo que se refleja en una disminución de la fertilidad y una mayor
tasa de defectos cromosómicos y abortos.

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Estos hechos motivan que la edad guarde una acusada correlación inversa con
la probabilidad de embarazo, aunque la variabilidad individual es bastante
amplia y se debe, no sólo al envejecimiento natural, sino también a procesos
patológicos o noxas externas que pueden aparecer a lo largo de la vida
reproductiva, acelerando el proceso de “envejecimiento ovárico”.

Entre las condiciones que se asocian a una disminución del número de

folículos, aparte de las de índole familiar o de las idiopáticas, que son la
mayoría, se encuentra el síndrome de Turner, en el que la dotación está
disminuida al nacimiento. Las mutaciones del gen FMR1 (asociado al síndrome
X frágil) y otros menos frecuentes (pre mutación CgCn=55-200, gen AMRH2, gen
AIRE, etc.) causan la depleción folicular por un reclutamiento excesivo. En
otros casos no se conoce el mecanismo del daño, como ocurre en la
disminución de la RO asociada al gen BRCA1 asociado al cáncer de mama.

Otra causa de disminución de la RO, es la presencia a nivel ovárico de lesiones

ocupantes de espacio o de origen yatrógeno, como ocurre en la endometriosis
u otros procesos quirúrgicos sobre la gónada.

La quimioterapia y la radioterapia son también frecuentes causas de BRO

secundaria, del mismo modo que lo son varios procesos autoinmunes, siendo
los tiroideos los más frecuentemente observados. Esto podría explicar por qué
la presencia de aborto habitual, en el que se barajan mecanismos
autoinmunes, también es un factor de riesgo de padecer este problema. Por
último, puede que algunos tóxicos, disruptores endocrinos y, con mucha más
evidencia, el tabaquismo, tengan relación causal con una disminución de la
RO.

Conociendo la fisiopatología, podríamos enunciar los factores de riesgo

conocidos para sufrir una BRO (Tabla I).

Tabla I. Factores de riesgo de BRO

- Edad reproductiva avanzada (mas de 35 años)

- Historia familiar de menopausia temprana
- Problemas genéticos relacionados
- Enfermedades con afectación ovárica
- Cirugía ovárica previa
- Antecedente de tratamiento quimioterápico gonadotóxico o
radioterapia pélvica
- El hábito de fumar tabaco

RESPUESTA OVÁRICA

En el ciclo ovárico fisiológico humano, oleadas de folículos primordiales

microscópicos conteniendo ovocitos inmaduros, son reclutados para

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desarrollarse hasta llegar a formar grandes folículos antrales, de los que sólo
uno es seleccionado para la ovulación de un ovocito maduro. Distinguimos así,
en el proceso ovulatorio, las fases de reclutamiento, selección y ovulación,
reguladas mediante mecanismos cuyo estudio profundo excede los propósitos
de ésta capítulo. La parte inicial del proceso es independiente de las
gonadotropinas, pero las últimas fases dependen de éstas hormonas,
posibilitando al médico su manipulación farmacológica, lo que puede ser de
gran utilidad en las áreas de la contracepción y la reproducción asistida.

Las cohortes de folículos primordiales reclutadas, dependientes ya de las

gonadotropinas, tienen un umbral de requerimiento de FSH que ha de ser
superado para mantener su crecimiento. Durante éste, el folículo produce
estradiol en cantidades crecientes, capaces de retroalimentar negativamente a
la hipófisis que, al disminuir la producción de FSH, impide que los folículos
menos maduros sigan creciendo. Si esa FSH es aportada de forma exógena,
podremos mantener el crecimiento de algunos folículos destinados a la atresia,
consiguiendo que completen el proceso y puedan también albergar ovocitos
maduros y competentes.

¿QUÉ UTILIDAD TIENE DETERMINAR LA RO?

En el mundo desarrollado, nuestro medio, antes de los años setenta la pérdida

de RO no suponía una gran preocupación, pues la edad de inicio de la
maternidad en la mayoría de las mujeres era mucho mas temprana que en la
época actual. De esa manera, el adelanto del establecimiento de una BRO
suponía, en todo caso, una disminución del tamaño de la familia, más que una
esterilidad. La difusión de la contracepción, la incorporación de la mujer al
mundo laboral y su mayor acceso a la educación, supusieron un incremento
considerable en la edad del primer embarazo, al tiempo que el número de
mujeres sin hijos se multiplicó por dos en los últimos 20 años.

Teniendo en cuenta estos aspectos epidemiológicos y fisiopatológicos, la

determinación de la RO podría ser útil por varios motivos. En primer lugar nos
permitiría asesorar acerca de su pronóstico reproductivo a una mujer que aún
no ha intentado tener hijos, o a aquélla que va a llevar a cabo un tratamiento de
hiperestimulación ovárica con el objeto de solucionar una disfunción
reproductiva. En segundo lugar, podría ayudar a decidir si se lleva a cabo un
ciclo de tratamiento e individualizarlo de acuerdo con un pronóstico de
respuesta del ovario a un determinado protocolo o dosis de fármaco, ayudando
así a optimizar los resultados y minimizar sus riesgos. Por último, podría ser
una manera de valorar el posible efecto que sobre la RO haya podido tener la
utilización de un determinado tratamiento médico o quirúrgico realizado con
otro propósito, por ejemplo tras recibir quimioterapia o ser operada por
endometriosis (Tabla II).

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 Tabla II. Utilidad de la estimación de la RO

- Pronóstico en tratamientos de reproducción asistida

- Individualización de la hiperestimulación ovárica controlada

- Valoración tras tratamientos médicos y quirúrgicos

- Pronóstico reproductivo en mujeres no infértiles

LA EDAD COMO MARCADOR DE RESERVA OVÁRICA

El efecto de la edad sobre la capacidad reproductiva de las mujeres es un

hecho bien estudiado y se sabe que a partir de los 35 años, la probabilidad de
embarazo natural es significativamente menor. Lo mismo ocurre en
poblaciones de mujeres tratadas mediante inseminación intrauterina y FIV. En
ésta última, a mayor edad se observa, no solo una menor probabilidad de
embarazo, sino también tendencia a la obtención de un menor número de
ovocitos y a una menor tasa de implantación embrionaria. La importancia del
factor edad sobre la calidad ovocitaria se pone de manifiesto al evaluar los
resultados de los programas de donación de ovocitos, en los que la edad de la
mujer receptora tiene escaso impacto en las tasas de implantación, que
aunque parecen disminuir levemente a partir de los 40 años, lo hacen en virtud
de factores relacionados con patologías uterinas que tienen mayor incidencia
en edades avanzadas, como son la adenomiosis, los miomas o los pólipos
endometriales. También la existencia de factores ajenos a la calidad ovocitaria,
empeora el pronóstico gestacional de las mujeres de edad más avanzada por
problemas de carácter obstétrico, que alcanzan mayor incidencia en estos
segmentos etarios, como son los estados hipertensivos del embarazo, la
diabetes gestacional, la finalización de la gestación mediante cesárea o la
obtención de un mayor número de recién nacidos de bajo peso y en definitiva,
una mayor morbi-mortalidad perinatal.

Pero en la mujer, la edad es un mal marcador de la respuesta a la

hiperestimulación, y su correlación con el número de ovocitos obtenidos es muy
baja. El propósito de los tests marcadores de reserva ovárica (TRO) es
identificar mujeres con pronóstico de respuesta ovárica diferente al esperado
para su edad. De esta manera una mujer con probable baja respuesta puede
beneficiarse de un ajuste al alza de la dosis. Un riesgo de hiperrespuesta
inesperado en otras, puede ser evitado. En sentido similar, podríamos
identificar a una mujer de mayor edad, en la que merezca la pena realizar o
repetir el tratamiento ante una previsible buena respuesta que compense en
cierto modo el mal pronóstico que a priori su edad pudiera otorgarle.

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 La edad es el factor pronóstico de gestación más importante. A mayor
edad se observa menor probabilidad de embarazo, tendencia a la
obtención de un menor número de ovocitos y una menor tasa de
implantación embrionaria.

¿CÓMO SE PUEDE MEDIR LA RO?

Actualmente no se conocen biomarcadores de la dotación de folículos

primordiales, y los TRO conocidos presentan sólo una relación indirecta con el
número de aquéllos, basada en la suposición, confirmada mediante estudios
biópsicos, de que la “reserva ovárica funcional” medida con TRO, se
correlaciona con la dotación folicular total. Así, la estimación de la RO permitiría
hacer una predicción indirecta de la duración de la vida reproductiva.

La definición de “baja respuesta” es muy variable y la reciente instauración de

los llamados criterios de Bolonia, un intento por homogenizar la definición de
BRO que sólo recientemente están empezando a aplicarse, hace que los
estudios hasta ahora disponibles vean limitada su utilidad, al responder a
poblaciones no homogéneas definidas según criterios que varían de estudio a
estudio.

Para la estimación de la RO se utilizan pruebas bioquímicas y estudios

ecográficos del ovario. Las pruebas bioquímicas pueden ser basales, como la
medición de los niveles séricos de FSH, estradiol, inhibina B y AMH, y
pruebas de provocación, como el test de clomifeno. El estudio ecográfico del
ovario se lleva a cabo mediante la medición de su volumen y el recuento de
folículos antrales (AFC por sus siglas en inglés). Se han omitido algunas otras
pruebas en desuso, como la biopsia ovárica, algunos test hormonales
dinámicos y otras pruebas analíticas y ecográficas cuya eficacia o eficiencia no
han sido aún avaladas aún por la evidencia científica y la práctica clínica
habitual (Tabla III).

Tabla III. TESTS DE RESERVA OVÁRICA

Baja respuesta No embarazo
Valor de Validez como marcador de
TEST Sensibilidad Especificidad Fiabilidad Limitaciones
corte Sensibilidad Especificidad hiper-respuesta
% %
FSH basal 10 - ++ + -
Limitada Baja sensibilidad Malo
(UI/mL) 20 ++ ++++ - ++++
AMH (ng/mL 0,2 ++++ +++ n.e. Diferentes tipos de
Buena Muy bueno
DSL ELISA) 0,7 - ++ n.e. ensayo
4 + +++ - ++++
AFC (n) Buena Baja sensibilidad Muy bueno
10 - + - +
Inhibina B 40 ++ + n.e.
Limitada Poco extendido n.e.
(pg/mL) 45 - ++ n.e.
Test de 10 - + - +
Clomifeno Limitada Complicado n.e.
22 ++++ ++++ + ++++
(FSH en día 10º)
n.e. : no establecido o no estudiado suficientemente.
% de especificidad o sensibilidad: (-)<50%, (+)=70-75%, (++)=76-90%, (+++)=91-95%, (++++)>95%

Un TRO debería ser capaz de identificar, con alta especificidad y sensibilidad a

aquellas pacientes con muy escasas o nulas posibilidades de alumbrar un
recién nacido vivo tras un tratamiento de reproducción asistida, de forma que
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se puedan establecer límites en la recomendación de unos tratamientos con
elevados costes y no exentos de riesgos, a pacientes con una razonable
posibilidad de gestación. Un marcador ideal debería, además, ser coste-
eficiente y dar lugar, en su obtención, a un mínimo de molestias y
complicaciones para la paciente.

TESTS DE RESERVA OVÁRICA Y PRONÓSTICO EN REPRODUCCIÓN

ASISTIDA

Test bioquímicos de la RO

La inhibina B y la AMH son glucoproteínas secretadas en los pequeños

folículos ováricos. La AMH sérica es producida por los folículos preantrales y
antrales, mientras que la inhibina B es secretada principalmente por los
folículos preantrales. Al disminuir la dotación folicular con la edad, baja la
concentración sérica de ambas. La inhibina B produce una retroalimentación
negativa sobre la hipófisis en su secreción de FSH, por lo que al disminuir su
concentración se produce un incremento de FSH en la fase lútea tardía y al
inicio de la fase folicular. Esta elevación más temprana acelera el crecimiento
folicular y el aumento de estradiol, lo que disminuye la duración de la fase
folicular y por lo tanto, del ciclo. Todas estas hormonas pueden ser medidas en
sangre en un momento dado, de manera pasiva, o tras pruebas de provocación
que cuantifican la respuesta del eje hipotálamo-hipofisario al estímulo
producido.

FSH basal

La determinación de FSH sérica ha sido durante mucho tiempo el parámetro

más utilizado para establecer la RO, y aunque su cuantificación analítica es
bastante satisfactoria, adolece de una gran variabilidad ciclo a ciclo y su
eficacia queda limitada a su medición en la fase folicular temprana. La alta
variabilidad de la FSH hace que sea un parámetro cuya dosificación suela
repetirse cuando no concuerda con la información clínica, ya que una
determinación aislada, sobre todo en mujeres menores de 40 años, tiene
mucho menos valor predictivo que unos niveles persistentemente elevados.
Pero no hay pruebas de que esperar a un ciclo con FSH “favorable” aporte
alguna ventaja para los tratamientos.

Valores elevados de FSH en esta fase se asocian a un resultado pobre en la

estimulación ovárica y a dificultades de concepción. En la predicción de la baja
respuesta, la FSH basal tiene una alta especificidad (83-100%) en los varios
niveles de corte publicados (10-20 UI/L), pero su sensibilidad es mucho más
variable (10-80%) y disminuye cuanto más alto es el nivel de detección
establecido. Con puntos de corte altos (>18 UI/L), se han alcanzado niveles de
predicción de la incapacidad de obtener un recién nacido vivo del 100% de
especificidad, pero aquí la sensibilidad de este marcador es baja, del 10-30%.
De esta manera, aunque la mayoría de las mujeres, afectadas o no por una
BRO, tendrán una FSH normal, su medición tiene utilidad clínica porque una

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FSH elevada ofrece una alta probabilidad de predecir una baja respuesta y un
fracaso concepcional. El valor predicitivo positivo de la FSH es aún mayor en
mujeres de edad avanzada. Sin embargo, no se ha encontrado correlación
entre la elevación precoz de los niveles de FSH y la edad de establecimiento
de la menopausia. Tampoco, la FSH alta se correlaciona con la aneuploidía en
gestaciones conseguidas mediante fertilización “in vitro” (FIV).

Podemos concluir que la FSH basal elevada en mujeres cíclicas, no es un

buen marcador de la probabilidad de gestación. Sí es buen indicador de
probable baja respuesta a la estimulación, pero sólo a niveles muy altos
(>20 IU/L) por lo que no puede ser utilizado como test diagnóstico y sí
como un test de cribado con propósitos informativos (Nivel de evidencia
III, grado de recomendación C).

Estradiol basal

El nivel sérico de estradiol en la fase folicular precoz es poco fiable como TRO
dada su gran variabilidad inter e intracíclica. Aunque en los días 2º-4º del ciclo
el valor es normalmente inferior a 50 pg/mL, un valor de 60-80 pg/mL puede
estar indicando envejecimiento ovárico. De forma aislada es un parámetro que
no debe ser utilizado en el cribado de la BRO, pero adquiere valor junto a un
nivel basal normal de FSH ya que puede tratarse de una “falsa normalidad”
secundaria a su capacidad de retroalimentación negativa sobre la hipófisis.

La mayoría de los estudios demuestran una escasa capacidad predictiva

para el nivel de estradiol basal como TRO, tanto para la respuesta
ovárica a la estimulación como para la probabilidad de embarazo (Nivel
de evidencia III).

Prueba de provocación con citrato de clomifeno y otras pruebas

dinámicas.

La medición del nivel de FSH en los días tercero y décimo de un ciclo, tras
haber administrado 100 mg de clomifeno entre los días quinto al noveno, se
conoce como “test de clomifeno”. Se basa en que la supresión de FSH que
produciría la retroalimentación negativa de niveles crecientes de estradiol e
inhibina B, derivados de una cohorte de folículos en crecimiento, dejaría de
producirse cuando la RO disminuye, produciéndose una elevación llamativa de
la FSH en lugar de una disminución. Así, un nivel elevado de FSH en el día 3º
o 10º del ciclo en que se realiza el test (FSH>10UI/l), sería indicativo de una
probable BRO.

La variabilidad intercíclica de los valores obtenidos en la prueba es alta y,

aunque sus rangos de especificidad y sensibilidad son ligeramente superiores

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a los de la FSH basal en la estimación de las probabilidades de baja respuesta
a la estimulación o de embarazo, la complejidad de su realización le resta
eficiencia, lo que hace que su uso no esté justificado.

Al nivel de evidencia actual, el “test de clomifeno”, como ocurre con

otras pruebas dinámicas aún más costosas y complicadas (EFORT,
GAST), y avaladas tan sólo por estudios muy heterogéneos, no deben ser
usadas en el cribado de la BRO, ya que se pueden obtener resultados
similares con la determinación basal de FSH (Nivel de evidencia III, grado
de recomendación C).

Hormona Antimülleriana (AMH)

Como los folículos preantrales secretan AMH durante la fase inicial de su

crecimiento, aún independiente de gonadotropinas, la concentración de AMH
es bastante estable entre ciclos y durante éstos. La disminución del número de
folículos que se produce con el paso del tiempo lleva aparejada una
disminución paulatina y fisiológica de los niveles de AMH.

La AMH podría ser el TRO más práctico por varias razones. Es el marcador
hormonal que más precozmente, ya desde los 21 años, comienza a disminuir
en la vida de la mujer. Parece ser que sus niveles no dependen del momento
del ciclo menstrual ni del embarazo, algo discutido por algunos estudios que
siguen recomendando su utilización en fase folicular precoz, sobre todo en
mujeres jóvenes. Los valores séricos no se ven alterados con la utilización
previa de anticoncepción hormonal u otros fármacos, aunque si se ha
observado su disminución durante la administración de anovulatorios o de
análogos GnRH, efecto que ha de ser tenido en cuenta, pero que parece
desaparecer tras la retirada de éstos tratamientos.

Una desventaja de la AMH es que existen varios tipos de ensayo para su

detección, lo que hace difícil la comparación de los niveles obtenidos en
diferentes estudios con diferentes métodos. En la práctica, el valor sérico de
AMH de una paciente debe interpretarse valorando el método utilizado y sus
niveles de corte.

En algunas ocasiones se han observado discrepancias importantes entre

valores de FSH muy elevados y niveles normales de AMH. Estas pacientes
tienen muy mal pronóstico y esta circunstancia, con motivos aún por
esclarecer, disminuye parte de la eficacia de la AMH como TRO.

Un valor muy bajo de AMH, que depende del tipo de test utilizado en cada
laboratorio, sugiere la existencia de una BRO e identifica a mujeres con
alto riesgo de baja respuesta a la estimulación ovárica, pero no es
predictivo de las probabilidades de embarazo (Nivel de evidencia III,
grado de recomendación C).

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Inhibina B

Los niveles de inhibina B se ven aumentados tras la acción de la GnRH o de la

FSH, lo que produce una gran variabilidad intracíclica, variabilidad que también
es bastante alta entre ciclos. El nivel sérico de inhibina es más bajo en mujeres
pobres respondedoras, pero el poder predictivo de este marcador es
inadecuado, tanto para la respuesta a la estimulación como para el pronóstico
de embarazo.

El uso rutinario de los niveles de Inhibina B como marcador de BRO o de

probabilidad de embarazo no está recomendado al nivel de evidencia
actual. (Nivel de evidencia III, grado de recomendación C).

Marcadores ecográficos de la RO

Recuento de folículos antrales (RFA)

La suma de los folículos antrales visibles en ambos ovarios, explorados

mediante ecografía transvaginal al inicio de la fase folicular, se correlaciona
con la RO y con la respuesta a los tratamientos de estimulación ovárica,
habiéndose observado buena consistencia de sus valores a lo largo de
diferentes ciclos y entre varios observadores. Metodológicamente, al valorar los
diferentes estudios, nos encontramos con la dificultad derivada de que se
utilicen diferentes diámetros foliculares a la hora de realizar el recuento, algo
que ha de tenerse en cuenta al aplicar el uso de este marcador. A pesar de
que, tanto la elección del recuento de los folículos de 2-5 mm, como la de
aquéllos que miden de 2-10 mm, ofrece resultados similares, el hecho dificulta
el meta-análisis de los estudios y el establecimiento de un punto de corte
generalizado.

Una limitación del RFA con respecto a la AMH, es el hecho de que su

valoración debe realizarse en un momento determinado del ciclo y sin la
utilización de anticoncepción hormonal. Además su estimación depende mucho
del operador y, en algunas ocasiones, viene dificultada por diferentes factores
como la presencia de quistes ováricos, endometriomas, etc.

En pacientes de FIV, RFA de menos de 4 a 10 folículos son muy específicos de

baja respuesta (73-100%), pero la sensibilidad es menor (9-73%). Con estos
mismos valores, la predicción de la probabilidad de no-embarazo tiene una
especificidad del 64-100%, pero una sensibilidad de tan sólo 8-33%.

El RFA puede ayudar a predecir una mala respuesta ovárica a la

estimulación con valores muy bajos, pero no es eficaz al pronosticar una
baja probabilidad de embarazo, por lo que no debe utilizarse como
criterio único de valoración (Nivel de evidencia III, grado de
recomendación C).

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Volumen ovárico

Si medimos ecográficamente tres diámetros máximos del ovario en tres planos

del espacio, y el valor obtenido en milímetros lo multiplicamos por 0´52,
obtendremos su volumen. La media del valor obtenido para ambos ovarios es
un valor con alta variabilidad intercíclica, variabilidad que disminuye cuando se
utilizan ecógrafos tridimensionales (3D).

El volumen ovárico se correlaciona bien con el RFA y la respuesta ovárica,

pero no tan bien con la probabilidad de embarazo. Un volumen de <3mL o un
diámetro medio de <2 cm son bastante específicos de baja respuesta (80-90%)
pero la sensibilidad es muy variable (11-80%). En este sentido, el valor
predictivo positivo es muy bajo en pacientes de bajo riesgo (17%), y en las de
alto riesgo alcanza un 53%.

Los estudios realizados excluyen a las pacientes con cirugía ovárica previa y a
las afectadas por síndrome de ovario poliquístico (SOP) por lo que su utilidad
en estas poblaciones es limitada.

Como método de cribado de BRO, el RFA es mejor marcador que el

volumen ovárico (Nivel de evidencia III, grado de recomendación C).

Combinación de tests

Los TRO que hemos ido exponiendo no alcanzan en ningún caso capacidades
predictivas del cien por cien (tabla III), y los estudios acerca de su utilidad están
hechos bajo definiciones heterogéneas de los aspectos pronósticos analizados,
sobre poblaciones diferentes, y con distintos diseños, medios técnicos y
protocolos de tratamiento. Estudiados de forma multivariada no se ha
conseguido que sus diferentes combinaciones aporten mayor valor predictivo
que el que ofrecen de forma aislada.

Uno de los factores que contribuyen a la dificultad del estudio de los TRO, es el
hecho de que sus modelos predictivos dependen, en alto grado, las
consecuencias de la predicción a que dan lugar. Por ejemplo, algunas
pacientes para las que el resultado del test es malo, no son tratadas. Además,
la edad, factor pronóstico importantísimo, es frecuentemente omitida en el
estudio.

Cuando se han meta-analizado los estudios que incluyen las características de

las pacientes individuales (edad, índice de masa corporal y duración de la
infertilidad) en el modelo de predicción de baja respuesta y de probabilidad de
embarazo, la edad de la paciente es, por sí sola, el marcador más potente de
entre ellas. De entre los TRO, tanto la AMH como en RFA han mostrado ser
eficaces en la predicción de la baja respuesta, superando ambos a la FSH
basal, pero ninguno de los tres ha demostrado ser más satisfactorio que la
edad al estimar la probabilidad de embarazo.

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En este caso, la inclusión de AFC y AMH, si es capaz de dar lugar a modelos
multivariables que mejoran el poder predictivo aislado de la edad en la baja
respuesta a la estimulación, pero no superan la eficacia del uso de AMH o AFC
aislados. De nuevo, cuando hablamos de la probabilidad de embarazo, la edad
sigue siendo, aunque modesto, el valor más eficaz, no superado por ninguna
combinación de tests. Debemos remarcar que AMH, AFC y edad son
marcadores independientes de la probabilidad de embarazo.

Los TRO deberían realizarse a mujeres con infertilidad de más de 6

meses de evolución y con factores de riesgo de BRO (Nivel de evidencia
IV, grado de recomendación D).

En el momento actual no está justificada en la práctica clínica la

utilización de una combinación de varios tests de RO para estimar el
riesgo de baja respuesta al tratamiento, siendo AMH y AFC, utilizados de
forma aislada, los más eficaces al tener menor variabilidad que la FSH.
(Evidencia de nivel II, grado de recomendación B).

Ninguna prueba ni combinación de pruebas, es mejor que la edad en la

predicción de la probabilidad de embarazo (Nivel de evidencia II, grado
de recomendación B).

Los TRO disponibles son pruebas de carácter informativo y pronóstico.

No son capaces de establecer la incapacidad absoluta de concebir y dar
a luz un recién nacido vivo, por lo que su resultado no puede ser el único
criterio para limitar o negar el acceso a un tratamiento de fertilidad (Nivel
de evidencia IV, grado de recomendación D).

INDIVIDUALIZACIÓN DE LA HIPERESTIMULACIÓN OVÁRICA

CONTROLADA (HOC)

La correcta individualización de la dosis inicial de gonadotropinas en un

tratamiento de HOC es importante desde el punto de vista clínico. Una dosis
menor de la necesaria en una mujer con buena capacidad de respuesta podría
dar lugar a un resultado sub-óptimo que disminuyese la probabilidad de
embarazo, y una dosis excesiva podría provocar un síndrome de
hiperestimulación ovárica.

La predicción de una mala respuesta basada en valores desfavorables de AMH

(según niveles de corte adaptados a cada población y dependiendo del tipo de
método de laboratorio utilizado) o de RFA, alcanzaría verdadero valor clínico si
diese lugar a alguna actitud clínica concreta. No hay, a día de hoy, un
consenso en la intervención que, llevada a cabo en estas pacientes, podría
aumentar la efectividad de los tratamientos. No se ha demostrado que un
ajuste de dosis motivado por los TRO dé lugar a la mejora de la tasa de

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embarazos o disminuya las cancelaciones cuando se trata a pacientes con
BRO, y la baja capacidad predictiva de estos tests no nos autoriza a rechazar
el tratamiento de una paciente basándonos sólo en su resultado.

Los tratamientos de reproducción asistida son psicológicamente exigentes, y si

la información recibida acerca de su pronóstico ayuda a una pareja a reducir
sus posibilidades de abandono, tolerando mejor un resultado negativo, podría
aumentar sus probabilidades de éxito.

En la identificación del riesgo de una respuesta excesiva a la estimulación

ovárica, referida generalmente como la obtención de mas de 15-20 ovocitos
tras una estimulación normal y que ocurre en un 7% de los casos, se han
utilizado criterios clínicos como la edad, una larga duración de los ciclos
menstruales, la existencia de síntomas de síndrome de ovario poliquístico
(SOP) o el antecedente de hiper-respuesta en un ciclo anterior. Se ha
observado, aunque aún con bajo nivel de evidencia por la escasa calidad de
los estudios publicados, que tanto el nivel de AMH como el RFA, pueden tener
utilidad clínica en este sentido. Este hecho que abre el camino al estudio, aún
no realizado, de cómo la puesta en marcha de diversos protocolos
individualizados de frenación, ajustes de dosis o fármaco de fijación de la hora
de punción, basados en el uso de estos marcadores, podría ayudarnos a evitar
posibles complicaciones derivadas de la previsible hiper-respuesta.

Encontramos datos en la literatura que parecen apuntar a que la

individualización de la dosis de inicio de estimulación en un ciclo de FIV,
basada en la AMH, podría aportar beneficios al tratamiento, ya sea mediante la
reducción del SHO, bien reduciendo los costes en gonadotropinas o, incluso,
mejorando las tasas de embarazo. En este sentido se han valorado tanto los
TRO por separado como de manera multivariable intentando realizar
nomogramas que, teniendo en cuenta edad, AFC o AMH, y FSH basal, nos
darían una dosis óptima de FSH a administrar al inicio del ciclo para obtener el
mejor resultado con los mínimos riesgos. Estos trabajos son un primer paso,
aunque faltan grandes estudios prospectivos que validen la aplicación clínica
de las observaciones realizadas.

La correcta individualización de la dosis inicial de gonadotropinas en un

tratamiento de HOC es importante desde el punto de vista clínico: puede
evitar un resultado sub-óptimo así como prevenir un SHO, reducir los
costes en gonadotropinas e incluso mejorar las tasas de gestación.

Una correcta información recibida acerca de su pronóstico ayuda a una

pareja a reducir sus posibilidades de abandono, tolerando mejor un
resultado negativo y podría aumentar sus probabilidades de éxito.

13
VALORACIÓN POST-TRATAMIENTO QUIRÚRGICO

Entre las pacientes infértiles son frecuentes los problemas ginecológicos

benignos susceptibles de cirugía conservadora, cirugía que puede afectar al
potencial reproductivo al disminuir la cantidad de tejido ovárico y el flujo
vascular de la gónada, pudiendo actuar negativamente sobre la RO entendida
como “potencial reproductivo”.

Parece que en poblaciones de mujeres que han sufrido la extirpación de

endometriomas, la respuesta ovárica a la hiperestimulación es menor y la edad
media de la menopausia disminuye. La controversia en este sentido parte tanto
del sesgo de selección, al formar estas mujeres parte de una población ya
afectada de subfertilidad, como del factor de confusión que introducen las
diferentes técnicas y estadiajes quirúrgicos usados, el grado de experiencia
de los cirujanos y los resultados analizados. Además hay estudios que señalan
la existencia previa a la cirugía de menores niveles de AMH en las pacientes
afectadas por endometriomas.

La variación que pudiese producirse como consecuencia de la excisión de

endometriomas ováricos, se ha estudiado en varios meta-análisis que denotan
la existencia de una posible disminución de la RO, estimada con AMH, al
encontrar una bajada de sus valores postoperatorios. La gran heterogeneidad
de los trabajos analizados (método de dosificación de AMH, tipo de cirugía,
lateralidad del proceso, edades, AMH basales, etc.), resta valor a los
resultados. Sorprendentemente, en estos mismos estudios, no se encuentran
diferencias en cuanto al RFA total pre y post-operatorio. Los autores, además,
ponen de manifiesto la posibilidad de que la dificultad preoperatoria en la
estimación del RFA en ovarios afectados por endometriomas, puede ser la
responsable de ésta ilógica discrepancia.

Aún con muy escaso nivel de evidencia, la literatura sugiere que la utilización
de electrocoagulación bipolar durante la cirugía de los endometriomas
produciría mayor disminución de la RO que la sutura del ovario, tanto a nivel de
AFC como de AMH, pero no observa ninguna diferencia en cuanto a las tasas
de gestación posteriores. Se han hecho observaciones similares referidas a la
extirpación de quistes benignos.

En cuanto al impacto de la cirugía por hidrosálpinx, se sugiere que es mejor el

bloqueo proximal mediante electrocoagulación que la extirpación de la trompa
o trompas afectadas.

Por ahora no hay estudios con nivel de evidencia aceptable para sacar
conclusiones a este respecto.

14
La cirugía de extirpación de un endometrioma parece producir una
disminución de la RO pero la gran heterogeneidad de los trabajos
analizados (método de dosificación de AMH, tipo de cirugía, lateralidad del
proceso, edades, AMH basales, etc.), resta valor a los resultados.

Aún con muy escaso nivel de evidencia, la literatura sugiere que la

utilización de electrocoagulación bipolar durante la cirugía de los
endometriomas produciría mayor disminución de la RO que la sutura del
ovario.

En cuanto a la cirugía del hidrosalpinx, se sugiere, sin tener estudios con

nivel de evidencia aceptable, que es mejor el bloqueo proximal mediante
electrocoagulación que la extirpación de la trompa o trompas afectadas.

PRONÓSTICO REPRODUCTIVO EN MUJERES NO INFÉRTILES

La alta capacidad predictiva acerca de la RO que presentan algunos TRO, en

especial la AMH, ha motivado la apertura de importantes líneas de
investigación en grupos de población femenina con otros problemas referidos a
aspectos genéticos, oncológicos, menopausia, etc. (tabla IV).

Tabla IV. Posible uso de los TRO en mujeres no infértiles

 Predicción de la edad de la menopausia

 Diagnóstico y pronóstico de SOP
 Valoración de donantes de ovocitos
 Pronóstico y consejo reproductivo
o tras embolización miomas
o pacientes con enfermedades autoinmunes
o mujeres con antecedente de bajo peso al nacer
o diabéticas tipo I
o antecedentes de tratamientos oncológicos
o población general
 Valoración previa a preservación de gametos
o Niñas con síndrome de Turner

El periodo más fértil de la vida de la mujer se encuentra entre los 20 y 37 años

y su fertilidad disminuye rápidamente desde 10-12 años antes de la
menopausia. La gran variabilidad observada en el envejecimiento ovárico de
cada mujer se manifiesta en el amplio rango de edades en las que puede
aparecer una menopausia fisiológica, entre 40 y 60 años, lo que hace que una
mujer de 35 años pueda tener un estado de senescencia ovárica mucho más
avanzado que otra de su misma edad. Así, la predicción de la menopausia
sería útil en la estimación de un pronóstico de la vida fértil. Los datos acerca de
la utilidad de los marcadores de reserva ovárica, se basan en pacientes bajo
tratamiento por infertilidad. Cuando se trata de mujeres no infértiles, se han

15
descrito estudios de cohortes investigando el potencial de la AMH como
marcador de la fecundabilidad, sin gran éxito predictivo. Hay que hacer notar
que el incremento de la AMH tras el nacimiento, continúa hasta los 20-25 años,
por lo que, hacer estimaciones predictivas antes de esa edad, basadas en esa
hormona, no es factible. En cuanto a la edad de la menopausia, la AMH parece
ser mejor predictor que la edad de la menopausia materna.

Otro problema que parece existir en la predicción es el hecho de que la

utilización de contracepción hormonal, algo frecuente en este tipo de mujeres,
disminuye los niveles de AMH y AFC, lo que altera la predicción al compararse
con mujeres infértiles que llevan tiempo sin utilizar contracepción hormonal.

Se ha conseguido experimentalmente, estimar de forma individual la edad de la

menopausia a partir de la edad y la AMH, pero los intervalos de confianza
obtenidos son amplios y la estimación es poco exacta en mujeres más jóvenes.
Son resultados esperanzadores que deberán seguir siendo estudiados.

En las mujeres afectadas por SOP, se observan altos valores de AMH,

volumen ovárico y RFA. Se está estudiando qué posible valor diagnóstico y
pronóstico pudiera tener la estimación de estos TRO a la hora de establecer,
por ejemplo, la severidad del proceso en cada paciente, o el uso y
consecuencias de la diatermia ovárica laparoscópica o “drilling ovárico”, ya que
se ha observado, por ejemplo, que las pacientes con niveles mas bajos de
AMH serían las que más se beneficiarían de éste tratamiento.

Continuamente se están sugiriendo nuevas posibles utilidades de los TRO. Se

investiga el probable riesgo de BRO en recién nacidas de bajo peso, en
mujeres con diabetes tipo I, en pacientes afectadas por enfermedades
autoinmunes como el lupus o tras la embolización de arterias uterinas para el
tratamiento de miomas. En todas estas circunstancias se observa un riesgo de
desarrollo de BRO que podría ser interesante evaluar con vistas a establecer
pronósticos y ayudar a tomar decisiones a estas pacientes.

En las niñas afectadas con síndrome de Turner, aquéllas con cifras de AMH
detectables son las que podrían beneficiarse más de una criopreservación de
tejido ovárico ya que son las que más posibilidades tienen de disponer de
folículos en su tejido gonadal.

La gran mejora en los resultados del tratamiento del cáncer infantil y juvenil, ha
dado lugar a altas tasas de supervivencia. Es por esto que las implicaciones a
largo plazo del tratamiento utilizado, en relación con el daño gonadal o la
fertilidad, deben ser objeto de estudio. La AMH podría ayudar a valorar qué
tratamientos quimioterápicos son particularmente dañinos para el ovario.
Podría, asimismo, ayudar a valorar la reserva ovárica una vez restablecidos los
ciclos menstruales tras el tratamiento de quimio o radioterapia, lo que tendría
utilidad informativa para la paciente, desde el punto de vista reproductivo, y
para los oncólogos, en el sentido de ayudar, por ejemplo, a estimar la
necesidad y duración de tratamientos supresores en tumores hormono-
dependientes. El papel de la AMH y otros TRO en este campo está aun por
determinar.

16
Los datos acerca de la utilidad de los marcadores de reserva ovárica, se
basan en pacientes bajo tratamiento por infertilidad. Cuando se trata de
mujeres no infértiles, se han descrito estudios de cohortes investigando el
potencial de la AMH como marcador de la fecundabilidad, sin gran éxito
predictivo.

Las Guías de Práctica Clínica de la SEF y de la SEGO pretenden contribuir al buen quehacer
profesional de todos los ginecólogos, especialmente de los más alejados de los grandes
hospitales y clínicas universitarias. Presentan métodos y técnicas de atención clínica aceptadas,
contrastadas y utilizadas por especialistas en cada tema. Estas guías no deben interpretarse de
forma rígida ni excluyente, sino que deben servir para la atención individualizada a las pacientes.
No agotan todas las posibilidades, ni pretenden sustituir a los protocolos ya existentes en los
Departamentos y Servicios Hospitalarios.

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