ACTUALIZACIÓN

Actualización del tratamiento

médico de la enfermedad
de Crohn
M. Chaparro y J.P. Gisbert
Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid. España. Instituto de Investigación Sanitaria
Princesa. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd). Madrid. España.

Palabras Clave: Resumen

- Enfermedad de Crohn El arsenal terapéutico para el tratamiento de la enfermedad de Crohn incluye los aminosalicilatos,
- Tratamiento los antibióticos, los corticoides, las tiopurinas, el metotrexate y los fármacos anti-TNF. Para esta-
- Corticoides blecer la estrategia de tratamiento óptima en los pacientes con enfermedad de Crohn deben tener-
se en cuenta diversos factores, como son la localización de la enfermedad, el fenotipo, el grado de
- Inmunomoduladores
actividad y la experiencia del paciente con tratamientos previos. En la práctica clínica, con fre-
- Anti-TNF cuencia se cometen errores en el tratamiento de la enfermedad de Crohn, como el uso inadecuado
de mesalazina, la administración inapropiada de esteroides (en la enfermedad perianal o para el
mantenimiento de la remisión) o el retraso en la indicación del tratamiento con fármacos inmuno-
supresores y anti-TNF. El objetivo de esta revisión es actualizar el tratamiento de la EC en general,
prestando particular atención a situaciones especiales como la prevención de la recurrencia post­
quirúrgica, la enfermedad perianal y la pérdida de respuesta a los tratamientos.

Keywords: Abstract
- Crohn’s disease Update of the medical treatment of Crohn’s diseases
- Treatment
Current therapies for Crohn’s disease include aminosalicylates, corticosteroids, thiopurines,
- Steroids methotrexate and anti-tumor necrosis factor agents. The choice of treatment depends on several
- Inmunomodulators factors like the location and the behavior of the disease, the severity of the flare and the response
- Anti-TNF drugs of the patient to previous therapies. There are several common mistakes in Crohn’s disease
treatment that can be observed in clinical practice, such as the overprescription of mesalamine,
inappropriate use of steroids (for perianal Crohn’s disease or for maintenance) and delayed
introduction of immunosuppressants or anti-tumor necrosis factor drugs. The aim of this review is
to update the treatment of Crohn’s disease in general and, in particular, in special situations (such
as the prevention of postoperative recurrence, the perianal disease and the loss of response to
therapy).

284   Medicine. 2012;11(5):284-92

 Actualización del tratamiento médico de la enfermedad de Crohn
Introducción
La enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa son las
dos formas principales de enfermedad inflamatoria intestinal
idiopática. La EC se caracteriza por una inflamación crónica
que puede afectar cualquier localización del tracto gastroin-
testinal entre la boca y el ano. En la actualidad no dispone-
mos de tratamientos médicos o quirúrgicos curativos para la
EC, por lo que los objetivos del tratamiento son inducir y
mantener la remisión, controlando la actividad inflamatoria
para mantener al paciente libre de síntomas de la enferme-
dad y evitar la aparición de complicaciones.
Fármacos empleados para el tratamiento
de la enfermedad de Crohn
Aminosalicilatos
Los aminosalicilatos son fármacos que contienen en su es-
tructura química la molécula del ácido 5-aminosalicílico
(5-ASA). La sulfasalazina fue el primero en emplearse para el
tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII).
La eficacia de la sulfasalazina fue evaluada en 4 ensayos clí-
nicos controlados, tres de los cuales demostraron que es su-
perior al placebo en la inducción de la remisión en la EC
localizada en el colon. Sin embargo, su efecto es claramente
inferior al de los esteroides sistémicos1. El componente acti-
vo de la sulfasalazina es el 5-ASA, mientras que el resto de la
molécula es responsable fundamentalmente de los efectos
adversos. Para que la sulfasalazina pase a su forma activa
debe romperse el enlace azo entre el 5-ASA y la sulfapiridina
por acción de las bacterias del colon, por lo que este fármaco
no tiene efecto sobre tramos más proximales del tubo diges-
tivo.
En los años 80 se desarrollaron nuevas formulaciones de
aminosalicilatos de liberación retardada dependiente del pH
o del tiempo de tránsito y, por tanto, teóricamente más ade-
cuadas para la EC localizada en el intestino delgado. Además,
dado que muchos efectos secundarios de la salazopirina son
debidos a la fracción sulfamídica, los compuestos de 5-ASA
se asocian con un menor riesgo de aparición de reacciones
adversas.
Sin embargo, a pesar de las nuevas formulaciones, la efi-
cacia de los aminosalicilatos en la EC sigue siendo contro-
vertida. En un metaanálisis de tres estudios controlados con
placebo para evaluar la eficacia de la mesalazina en la induc-
ción de la remisión, los pacientes que habían recibido trata-
miento con 4 g/día de Pentasa® experimentaron una reduc-
ción de 63 puntos en el Crohn’s disease activity index (CDAI)
frente a los 45 puntos del grupo que recibieron placebo2.
Aunque las diferencias observadas entre ambos grupos fue-
ron estadísticamente significativas, su relevancia clínica es
cuestionable. Sin embargo, un estudio reciente comparó el
tratamiento con budesonida 9 mg/día y mesalazina 4,5 mg/
día, observándose una reducción de, al menos, 100 puntos en
el CDAI en el 89% de los pacientes en tratamiento con bu-
desonida y en el 79% de los que recibieron mesalamina, su-
giriendo que ambos fármacos podrían ser equivalentes en
esta situación clínica3. En el mantenimiento de la remisión
inducida por tratamiento médico el beneficio de la mesala-
zina frente al placebo es discreto o inexistente, según los
diversos estudios, por lo que en la actualidad no se reco-
mienda (nivel de evidencia [NE]: 1b; grado de recomenda-
ción [GR]: B).
El tratamiento con sulfasalazina induce la aparición de
efectos adversos hasta en un 40% de los pacientes. Los efec-
tos adversos más frecuentes son la cefalea, las náuseas, el do-
lor epigástrico y la diarrea. En raras ocasiones pueden obser-
varse efectos idiosincrásicos como el síndrome de Steven
Johnson, pancreatitis, agranulocitosis o alveolitis4. La mesa-
lazina se asocia a la aparición de efectos adversos en un 15%
de los pacientes, siendo los más frecuentes la diarrea, la cefa-
lea, las náuseas, el rash cutáneo y la trombocitopenia. Algu-
nos pacientes presentan una reacción paradójica con el trata-
miento con mesalazina, consistente en la aparición de diarrea
con sangre. Este cuadro podría confundirse con un brote de
la enfermedad, pero en este caso los síntomas desaparecen
con la suspensión del tratamiento y reaparecen con la rein-
troducción del mismo5.
Antibióticos
Los estudios que evalúan la eficacia de los antibióticos para
el tratamiento de la actividad en los pacientes con EC son
escasos y con importantes limitaciones metodológicas. En
muchos de ellos, el porcentaje de abandonos en todos los
brazos del tratamiento es elevado o el tamaño muestral es
insuficiente para detectar diferencias1.
Actualmente, el tratamiento antibiótico estaría reco-
mendado únicamente en presencia de complicaciones sépti-
cas, síntomas atribuibles al sobrecrecimiento bacteriano o
enfermedad perianal. El tratamiento antibiótico no puede
recomendarse para el control de la actividad de la EC, ba-
sándonos en la evidencia de los ensayos clínicos (NE: 1b;
GR: A)1.
Corticoides
En general, los corticoides son el tratamiento de primera lí-
nea para la inducción de la remisión en los pacientes con EC
activa. Su eficacia y su potencia en el control de la inflama-
ción de la EC se establecieron en base a los resultados de dos
ensayos clínicos realizados hace más de 30 años. En el Natio-
nal Co-operative Crohn’s Disease Study6, el 60% de los pacien-
tes tratados con prednisona (0,5-0,75 mg/kg/día) alcanzaron
la remisión, frente al 30% de los pacientes del grupo placebo,
con un número necesario a tratar (NNT) de tan sólo 3. En
el European Cooperative Crohn’s Disease Study7, el 83% de los
pacientes tratados con metilprednisolona (1 mg/kg/día) al-
canzaron la remisión, frente al 38% en el grupo placebo, con
un NNT de 2.
La budesonida es un esteroide con un efecto local y una
disponibilidad sistémica muy baja y, por tanto, con menos
efectos secundarios que los esteroides clásicos. La dosis reco-
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Enfermedades del aparato digestivo (V)
mendada es de 9 mg/día. Como inconveniente, tiene un cos-
te más elevado y menos potencia que los esteroides clásicos8.
En la EC ileal o ileocecal con actividad leve, la budesonida es
preferible a los corticoides sistémicos para inducir la remi-
sión (NE: 2a, GR: B). Los brotes moderados pueden ser tra-
tados con budesonida (NE: 1a, GR: A) o con corticoides
sistémicos (NE: 1a, GR: A), dependiendo de las condiciones
clínicas del paciente1. En los brotes graves a menudo es ne-
cesario el ingreso hospitalario y la administración intraveno-
sa de esteroides (NE: 1a, GR: A)1.
No se ha realizado ningún estudio para conocer la dosis
óptima de esteroides en la inducción de la remisión en la EC,
aunque la dosis habitualmente recomendada es de 1 mg/kg/
día de prednisona, ya que la mayor eficacia se ha observado en
los estudios que emplean esta pauta7. Dosis superiores no pa-
recen ofrecer ventajas terapéuticas y sí incrementan sustan-
cialmente la toxicidad. No existe consenso sobre la pauta de
descenso de la dosis de esteroides. En general, la pauta inicial
debe mantenerse hasta alcanzar la remisión clínica y después
reducirse unos 10 mg semanales hasta llegar a 20 mg/día. A
partir de ahí, se recomienda un descenso más lento, por ejem-
plo de 2,5 a 5 mg por semana, hasta su retirada.
Los pacientes cuya enfermedad se mantiene activa a pesar
del tratamiento con dosis plenas de corticoides se consideran
corticorrefractarios1. Una relevante proporción de pacientes
que inicialmente presentan respuesta al tratamiento con este-
roides recidivan al disminuir la dosis o al suspender el mismo;
esto es lo que se conoce como corticodependencia1.
El principal inconveniente de los corticoides es que no son
eficaces en el mantenimiento de la remisión1. La budesonida
puede retrasar inicialmente la recidiva de la EC, pero no es
más eficaz que el placebo a los 12 meses de tratamiento9. Otro
de los inconvenientes de los corticoides es la frecuente apari-
ción de efectos adversos, entre los que destaca principalmente
la pérdida de masa ósea1. Los efectos adversos de aparición
más precoz son los cambios estéticos (acné, cara de luna llena
o edemas), las alteraciones del sueño y del estado de ánimo, la
dispepsia y la intolerancia a la glucosa. Los efectos que se aso-
cian con el tratamiento a largo plazo son las cataratas, la mio-
patía y un mayor riesgo de padecer infecciones. Ante el uso de
esteroides debe prevenirse la aparición de osteoporosis, por lo
que se recomienda la administración simultánea de calcio
(1.000-1.200 mg/día) y vitamina D (400-800 mg/día) a todos
los pacientes que reciben este tratamiento1.
Inmunomoduladores
Tiopurinas
Azatioprina y mercaptopurina son eficaces en la EC cortico-
dependiente. Azatioprina se metaboliza en mercaptopurina y,
posteriormente, en metabolitos de 6-tioguanina, que son los
responsables de su eficacia clínica. Las tiopurinas ejercen su
acción mediante la inhibición de la síntesis de ribonucleótidos
y además tienen un efecto pro-apoptótico en los linfocitos T.
En una revisión sistemática de la Colaboración Cochra-
ne10 cuyo objetivo era estimar la eficacia de las tiopurinas en
la inducción de la remisión en los pacientes con EC, se ob-
servó que eran más eficaces que el placebo, con una odds ratio
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(OR) de 2,3 y un NNT de 5. Debido a su lento inicio de
acción, la respuesta fue más elevada en los estudios con un
seguimiento de más de 16 semanas.
Se han publicado diversos estudios y tres metaanálisis
con el objetivo de evaluar la eficacia de las tiopurinas en el
mantenimiento de la remisión de los pacientes con EC. El
más reciente incluyó seis ensayos clínicos, con un total de
530 pacientes tratados con azatioprina o con placebo. El por-
centaje de remisión fue del 71% en los pacientes tratados
con azatioprina y del 52% en los que recibieron placebo (OR
= 2,3, NNT = 6). Además se observó un efecto dosis-depen-
diente, con una OR máxima de 4 para la dosis de 2,5 mg/kg/
día que, por tanto, es la dosis que se recomienda en la actua-
lidad11. La dosis recomendada de mercaptopurina es de 1,5
mg/kg/día. En ausencia de estudios comparativos directos,
azatioprina y mercaptopurina actualmente se consideran
equivalentes en cuanto a su eficacia y su seguridad.
Las indicaciones “clásicas” del tratamiento con fármacos
tiopurínicos son la corticodependencia y la corticorrefracta-
riedad (NE: 1a, GR: A), pero cada vez disponemos de más
estudios que sugieren que, iniciados de forma precoz, po-
drían cambiar el pronóstico de los pacientes, disminuyendo
el requerimiento de esteroides y de cirugía1,12. Por esto, cada
vez se propugna su inicio más temprano, incluso en pacientes
que no presenten corticorrefractariedad ni corticodependen-
cia, pero que reúnan factores de riesgo de desarrollar una EC
discapacitante (por ejemplo, enfermedad de comienzo grave,
extensa, con inicio en edad joven, necesidad de corticoides en
el primer brote o enfermedad perianal)13,14.
Uno de los principales factores que limita la administra-
ción de los fármacos tiopurínicos son los efectos adversos
que aparecen en aproximadamente un 25% de los pacien-
tes15. Entre los efectos adversos más frecuentes se encuentra
la intolerancia digestiva, la hepatotoxicidad y las reacciones
de hipersensibilidad. La mielotoxicidad es el efecto adverso
potencialmente más grave, descrito en aproximadamente el
4% de los pacientes15. La determinación de la actividad de la
tiopurina metiltransferasa (TPMT), enzima implicada en el
metabolismo de azatioprina, podría identificar a un grupo de
pacientes con un riesgo especialmente elevado de desarrollar
mielotoxicidad. Sin embargo, hasta un 30% de los pacientes
que desarrollan mielotoxicidad tienen un genotipo o fenoti-
po de la TPMT normal, por lo que en todos los casos se
recomienda la monitorización analítica periódica con hemo-
grama y perfil hepático1. No es necesaria ni conveniente la
retirada del fármaco durante el embarazo, y tampoco parece
contraindicar la lactancia materna16.
En conclusión, las tiopurinas son fármacos eficaces para
el mantenimiento de la remisión de la EC libre de esteroides.
Debido a que estos fármacos tienen un mecanismo de acción
lento, no deberían administrarse en monoterapia con el ob-
jetivo de inducir la remisión de la enfermedad.
Metotrexato
Es un fármaco inmunosupresor que inhibe la dihidrofolato
reductasa, ejerciendo un efecto citotóxico, y además impide
la síntesis de ciertas citocinas y eicosanoides, produciendo un
efecto antiinflamatorio. Metotrexato ha demostrado ser efi-
caz en el mantenimiento de la remisión libre de esteroides en
 Actualización del tratamiento médico de la enfermedad de Crohn
los pacientes con EC17,18. Las indicaciones del tratamiento
con metotrexato son similares a las de las tiopurinas, pero en
la actualidad se emplean en los pacientes refractarios o con
intolerancia a éstas (NE: 1a, GR: A). La dosis recomendada
es de 25 mg semanales por vía parenteral (intramuscular o
subcutánea). Desde el punto de vista práctico, para el pacien-
te es más cómoda la vía de administración oral, pero la ab-
sorción del fármaco es más baja y variable que por vía paren-
teral, por lo que esta última es la de elección. Algunos autores
recomiendan disminuir la dosis a 15 mg semanales a los seis
meses de tratamiento si el paciente está en remisión1.
Hasta el 20% de los pacientes deben suspender el trata-
miento por la aparición de efectos adversos19. Entre los más
comunes se encuentra la intolerancia digestiva (náuseas, vó-
mitos, diarrea y estomatitis). Se recomienda la administración
conjunta de 5 mg de ácido fólico una vez a la semana que, en
algunos casos, puede mejorar la tolerancia1. Las principales
complicaciones derivadas del tratamiento con metotrexato a
largo plazo son la aparición de fibrosis hepática y neumoni-
tis19. Metotrexato es abortivo y teratógeno, por lo que no
debe administrarse en los pacientes (tanto hombres como
mujeres) que deseen procrear16. En cuanto a la monitoriza-
ción del tratamiento, se recomienda una estrategia similar a la
de las tiopurinas, con análisis periódicos de hematología y
medición de las concentraciones de enzimas hepáticas.
Las evidencias que avalan el uso de otros inmunomodu-
ladores (ciclosporina, tacrolimus, micofenolato o ciclofosfa-
mida) son mucho más limitadas.
Anti-TNF
Los dos anticuerpos monoclonales IgG1 aprobados en Euro-
pa para el tratamiento de la EC son infliximab y adalimumab.
Certolizumab es un anti factor de necrosis tumoral (anti-
TNF) que consiste en un fragmento Fab del anticuerpo uni-
do a una proteína, y está aprobado en Estados Unidos. Los
anti-TNF han demostrado eficacia en la inducción y el man-
tenimiento de la remisión en los pacientes con EC modera-
da-grave20-22, con un NNT de tan sólo 1,6. Aunque no hay
estudios comparativos directos de la eficacia de los diversos
anti-TNF, los resultados de un reciente metaanálisis sugie-
ren que son similares23. Por tanto, la elección de uno u otro
fármaco dependerá de las circunstancias y de las preferencias
del paciente (NE: 5, GR: D).
En general, los fármacos anti-TNF están indicados en
los pacientes con EC activa que no responde al tratamiento
con corticoides, en aquéllos que presentan actividad de la
enfermedad a pesar de estar en tratamiento con fármacos
inmunosupresores o en los pacientes con intolerancia a éstos
(NE: 1a, GR: B). Los fármacos anti-TNF son eficaces en
inducir la cicatrización endoscópica de la mucosa, común-
mente conocida como curación de la mucosa, y diversos es-
tudios han sugerido que permiten modificar la historia natu-
ral de la EC24-26. Se ha observado que los pacientes responden
mejor a estos fármacos cuanto más precozmente los reci-
ben27. Por tanto, cada vez se utilizan de forma más temprana,
incluso en pacientes que no han recibido previamente inmu-
nomoduladores, como “puente” al inicio de acción de éstos
(NE: 2b, GR: C). En determinadas circunstancias de especial
gravedad podrían ser preferibles a los inmunosupresores
para el mantenimiento de la remisión (NE: 1b, GR: B).
Infliximab se administra en perfusión intravenosa, en do-
sis de 5 mg/kg en las semanas 0, 2 y 6 como inducción, y cada
8 semanas como tratamiento de mantenimiento. Adalimu-
mab se administra por vía subcutánea mediante un dispositi-
vo autoinyectable. La dosis de inducción es de 160 mg y 80
mg en las semanas 0 y 2, y 40 mg cada 2 semanas como tra-
tamiento de mantenimiento.
En general, los anti-TNF pueden considerarse fármacos
seguros, y la mayoría de los efectos adversos a estos fárma-
cos pueden ser considerados “efectos de clase” (asociados a
todos los anti-TNF). En el caso de infliximab, pueden apare-
cer reacciones infusionales (dentro de las dos primeras horas
desde la infusión) que se controlan con facilidad enlentecien-
do la infusión, administrando antihistamínicos, paracetamol
o incluso esteroides cuando sea necesario. También se ha
descrito la aparición de reacciones de hipersensibilidad tar-
día, que consisten en dolores articulares, debilidad, fiebre,
mialgias y malestar. La administración de esteroides previa a
la infusión, en el caso de que aparezcan estos síntomas, po-
drían prevenirlos en futuras infusiones28.
La aparición de infecciones es uno de los riesgos asocia-
dos al tratamiento con los fármacos anti-TNF (NE: 5, GR:
D). La presencia de una infección activa, como por ejemplo
un absceso, es una contraindicación para el tratamiento con
estos fármacos por el riesgo de septicemia29,30. También se ha
descrito la posibilidad de una reactivación de una tuberculo-
sis latente o la aparición de una tuberculosis de novo31. En un
reciente metaanálisis que incluyó todos los ensayos clínicos
en los que se habían evaluado los fármacos anti-TNF, se su-
girió que podrían incrementar el riesgo de linfomas en una
proporción similar a la descrita en el caso del tratamiento
con tiopurinas32. Sin embargo, estos hallazgos no se han con-
firmado en los estudios postcomercialización de dichos fár-
macos28,33. La combinación de inmunosupresores (esteroides,
tiopurinas y anti-TNF) aumenta el riesgo de infecciones
oportunistas y probablemente de linfoma hepatoesplénico de
células T (NE: 4, GR: D).
Antes de iniciar el tratamiento con anti-TNF se debe
evaluar de forma estricta la indicación del mismo y tener en
cuenta la relación riesgo-beneficio de este tratamiento. Ade-
más, deben descartarse posibles contraindicaciones, como
serían la presencia de tuberculosis activa o latente sin trata-
miento, procesos infecciosos activos (incluidos abscesos ab-
dominales o perianales no drenados), insuficiencia cardiaca
grave, antecedentes de enfermedades desmielinizantes o
neuritis óptica. En el caso de que el paciente presente ante-
cedentes de linfoma o de una neoplasia no hematológica, se
debe considerar su situación oncológica y la indicación del
tratamiento y, en caso de duda, consultar con un oncólogo1.
Estrategias de tratamiento en la
enfermedad de Crohn
Para establecer la estrategia de tratamiento óptima en los
pacientes con EC deben tenerse en cuenta diversos facto-
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Enfermedades del aparato digestivo (V)
res, como son la localización de la enfermedad, el fenotipo,
el grado de actividad y la experiencia del paciente con tra-
tamientos previos. En primer lugar, debe comprobarse que
la EC es la causa de los síntomas del paciente y descartar
otras posibles etiologías, como la presencia de una infec-
ción entérica, absceso, sobrecrecimiento bacteriano, ma-
labsorción de sales biliares, síndrome de intestino irritable
o cólicos biliares. Diversos estudios han demostrado que
no existe una buena correlación entre los síntomas del pa-
ciente y la presencia de inflamación intestinal activa, por lo
que es aconsejable comprobar objetivamente la presencia
de actividad de la enfermedad (mediante colonoscopia o
entero-resonancia magnética) antes de modificar los trata-
mientos.
Tratamiento médico para la inducción de la
remisión en la enfermedad de Crohn
Tratamiento del brote leve de la enfermedad de Crohn
La eficacia de los 5-ASA en la EC no está bien establecida y
su papel en el tratamiento de la EC muy debatido, por lo que
en general no se recomiendan como tratamiento de induc-
ción de la remisión (NE: 1a, GR B). Sin embargo, estudios
recientes sugieren que el tratamiento con dosis de mesalazi-
na superiores a 4 g/día podría ser tan eficaz como budesoni-
da3. No disponemos de evidencia para recomendar el tra­
tamiento tópico con 5-ASA por vía rectal en los pacientes
con EC.
Budesonida en dosis de 9 mg/día es el tratamiento de
elección en los pacientes con un brote leve de localización
ileocólica (NE: 2a, GR: B). Este fármaco ha demostrado ser
más eficaz que el placebo y mesalazina en la inducción de la
remisión8. Su eficacia es menor que la de los esteroides sisté-
micos, pero más de la mitad de los pacientes responden a este
fármaco y tiene la ventaja de asociarse con un menor riesgo
de efectos adversos8.
En el caso de que la EC se localice exclusivamente en el
colon, podría indicarse el tratamiento con dosis altas de
5-ASA, ya que, aunque su eficacia parece muy limitada, son
fármacos muy seguros (NE: 1b, GR: A). Si el paciente no
responde al tratamiento con 5-ASA, los corticoides sistémi-
cos serían el tratamiento de elección, ya que budesonida, con
la formulación comercializada actualmente, no alcanza a tra-
tar la mucosa de todo el colon. La dosis recomendada sería
de 1 mg/kg de prednisona (NE: 1a, GR: A).
Si a pesar del tratamiento con corticoides sistémicos los
síntomas persistieran, el paciente presentaría un brote corti-
corresistente y estaría indicado el tratamiento con fármacos
anti-TNF para inducir la remisión (NE: 1a, GR: B) y proce-
der como en el caso de un brote grave1. Asimismo, estaría
indicado el tratamiento de inducción con fármacos anti-
TNF en los pacientes que presentan un brote estando en
tratamiento con inmunosupresores (NE: 1a, GR: B)1. En es-
tos casos, si el paciente se mantuviera en remisión clínica y
endoscópica prolongada, podría valorarse la suspensión del
inmunosupresor y continuar con el fármaco anti-TNF en
monoterapia1.
288   Medicine. 2012;11(5):284-92
Brote moderado
Los corticoides constituyen el tratamiento de elección en la
inducción de la remisión en los pacientes con EC con activi-
dad moderada (NE: 1a, GR: A). En el brote leve-moderado
de localización ileal, podría emplearse budesonida en lugar de
los corticoides clásicos (NE: 1a, GR: A). En los pacientes con
corticodependencia estaría indicado el tratamiento con fár-
macos inmunosupresores1. En el caso de que la actividad de
la enfermedad no se controlara con los esteroides debería
procederse como en el caso de un brote grave. Si el paciente
estuviera previamente en tratamiento con fármacos inmuno-
supresores, estaría indicado el tratamiento con fármacos anti-
TNF en la inducción de la remisión y como tratamiento de
mantenimiento de la misma. Si el paciente se mantuviera en
remisión clínica y endoscópica prolongada, podría valorarse
la suspensión del inmunosupresor y continuar con el fármaco
anti-TNF en monoterapia1.
Brote grave
En los pacientes con un brote grave de EC que no hayan
recibido previamente tratamiento con fármacos inmunosu-
presores, los esteroides sistémicos a una dosis equivalente a 1
mg/kg de prednisona por vía oral o intravenosa serían el tra-
tamiento de elección (NE: 1a, GR: A)1. Los pacientes en los
que la enfermedad comienza con un brote grave tienen un
alto riesgo de recidiva y de presentar una enfermedad disca-
pacitante, por lo que actualmente se recomienda iniciar el
tratamiento inmunosupresor de forma precoz, aun en ausen-
cia de corticorrefractariedad o corticodependencia (NE: 5,
GR: D)1.
Si a pesar del tratamiento con esteroides los síntomas
persistieran, el paciente presentaría un brote corticorresis-
tente y estaría indicado el tratamiento con fármacos anti-
TNF para inducir la remisión (NE: 1a, GR: B)1. En los pa-
cientes naïve para los fármacos inmunosupresores podrían
iniciarse ambos tratamientos, los inmunosupresores y los
anti-TNF, simultáneamente. De este modo, los anti-TNF
podrían inducir la remisión y mantenerla mientras se inicia
el efecto de los fármacos inmunosupresores (aproximada-
mente 3-4 meses). Pasado este tiempo, si el paciente se en-
cuentra en remisión clínica y endoscópica, podría suspender-
se el fármaco anti-TNF y mantener el inmunosupresor como
tratamiento a largo plazo (NE: 2b, GR: C). Asimismo, estaría
indicado el tratamiento de inducción con estos fármacos si el
paciente presenta un brote estando en tratamiento con fár-
macos inmunosupresores, ya que este caso, además, debería
ser el tratamiento de elección para el mantenimiento de la
remisión. Si el paciente se mantuviera en remisión clínica y
endoscópica prolongada, podría valorarse la suspensión del
inmunosupresor y continuar con el fármaco anti-TNF en
monoterapia1.
Tratamiento de mantenimiento de la remisión
de la enfermedad de Crohn
El consumo de tabaco se asocia con una mayor necesidad de
esteroides e intervenciones quirúrgicas y con una mayor pér-
dida de respuesta al tratamiento anti-TNF, por lo que es im-
 Actualización del tratamiento médico de la enfermedad de Crohn
prescindible investigar el hábito tabáquico e instar al paciente
a que deje de fumar. La eficacia de mesalazina es controverti-
da en el mantenimiento de la remisión de la EC, y muchos
autores no recomiendan su uso (NE: 1b, GR: B)34.
No se recomienda el tratamiento con corticoides para el
mantenimiento de la remisión35. El empleo de budesonida 6
mg/día no ha demostrado ser más eficaz que el placebo a los
6 y 12 meses de tratamiento9. Sin embargo, budesonida está
aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) para el
mantenimiento de la remisión de los pacientes con EC, de-
bido a que inicialmente, durante los dos primeros meses de
tratamiento, son eficaces en prevenir la aparición de la reci-
diva. Por ello, podrían considerarse en los pacientes que van
a iniciar tratamiento con tiopurinas (debido a su lento inicio
de acción) o en pacientes que, por alguna causa, deben retra-
sar el tratamiento con inmunosupresores o anti-TNF.
Los fármacos tiopurínicos están indicados como trata-
miento de mantenimiento en los pacientes en los que se ha
inducido la remisión con esteroides sistémicos (NE: 1a, GR:
A) y en los que han presentado corticodependencia o corti-
correfractariedad (NE: 1a, GR: A)1. El tratamiento con mer-
captopurina estaría indicado en los pacientes con intoleran-
cia a azatioprina1. Metotrexato también podría ser una
alternativa de tratamiento en pacientes conticodependientes
con intolerancia a las tiopurinas1.
En los pacientes que han presentado un brote de la en-
fermedad estando en tratamiento con inmunosupresores de-
bería investigarse el cumplimiento del tratamiento y confir-
mar que están recibiendo la dosis óptima del fármaco. Si esto
es así, estaría indicado el tratamiento con fármacos anti-TNF
como inductores de la remisión y para el mantenimiento de
la misma (NE: 1a, RG: B)1. Algunos pacientes con una gra-
vedad especial, como enfermedad muy extensa, comienzo
grave, patrón fistulizante o enfermedad perianal podrían ser
candidatos a recibir tratamiento de mantenimiento con anti-
TNF desde el inicio, aunque no hubieran sido tratados pre-
viamente con inmunosupresores1.
Tratamiento de la enfermedad de Crohn en
situaciones especiales
Enfermedad perianal
La enfermedad perianal es una importante causa de morbi-
lidad en los pacientes con EC debido a la frecuente apari-
ción de complicaciones asociadas, como abscesos, estenosis
anal o incontinencia fecal. La aproximación diagnóstica ini-
cial es crucial en el tratamiento de la enfermedad fistulizan-
te perianal. Es necesario conocer los trayectos fistulosos, su
relación con los esfínteres, descartar la presencia de colec-
ciones o abscesos y valorar la presencia de actividad inflama-
toria en la mucosa rectal. La exploración bajo anestesia se
considera el patrón oro, y además permite el drenaje de co-
lecciones y la colocación de sedales. No obstante, esta explo-
ración no está exenta de riesgos, por lo que es preferible
disponer previamente de una técnica de imagen (resonancia
magnética pélvica o ecografía endoanal), que aportará infor-
mación anatómica adicional al cirujano. En caso de que exis-
tan síntomas que hagan sospechar la presencia de un absceso
perianal (fiebre, dolor, fluctuación), las pruebas de imagen
no deberían retrasar la realización de una exploración bajo
anestesia1.
Para el tratamiento de las fístulas perianales en la EC se
han empleado diversos fármacos. Los antibióticos, metroni-
dazol y ciprofloxacino, mejoran la sintomatología del pacien-
te y disminuyen el débito a través de la fístula. La tasa de
recidiva al suspenderlos es de hasta un 60% ya que, aunque
son efectivos para disminuir los síntomas, habitualmente fra-
casan en inducir la cicatrización del trayecto fistuloso36.
En cuanto al tratamiento con tiopurínicos, existe un me-
taanálisis que engloba 5 estudios controlados frente a place-
bo que confirma la eficacia de estos fármacos en el trata-
miento de las fístulas perianales en la EC (OR = 4,44)37. No
obstante, hay que ser cautos a la hora de interpretar estos
resultados, ya que se trata de un análisis ad hoc y solamente
uno de los ensayos clínicos contemplaba como objetivo pri-
mario el cierre de las fístulas en los pacientes con enferme-
dad perianal asociada.
En la última década se ha producido un gran avance en
el tratamiento de las fístulas perianales gracias a la aparición
de los fármacos anti-TNF. Infliximab fue el primer fármaco
que demostró en un ensayo clínico aleatorizado controlado
frente a placebo ser eficaz en la inducción y el mantenimien-
to de la cicatrización de los trayectos en las fístulas perianales
de los pacientes con EC (36 frente a 19%, p < 0,05)38. Adali-
mumab también ha demostrado una mayor eficacia que el
placebo en el tratamiento de las fístulas perianales (33 frente
a 13%, p < 0,02)39.
La eficacia de otros tratamientos médicos en las fístulas
perianales como certolizumab, ciclosporina o tacrolimus no
está bien establecida.
En el actualidad, la European Crohn’s and Colitis Organisa-
tion recomienda el tratamiento con fármacos anti-TNF
como tratamiento de segunda línea, en los casos en los que la
enfermedad perianal no se ha controlado con los tiopuríni-
cos o en aquellos pacientes que han tenido intolerancia a los
mismos36. Sin embargo, diversos autores sugieren que los
fármacos anti-TNF combinados con el abordaje quirúrgico
(limpieza de trayectos y cavidades y colocación de sedales)
deben considerarse el tratamiento de primera línea en los
pacientes con fístula perianal compleja, debido a la baja tasa
de cicatrización de los trayectos fistulosos que se consigue
con los fármacos inmunomoduladores40.
La monitorización de la respuesta de las fístulas periana-
les a los tratamientos médicos se ha llevado hasta hace pocos
años mediante la exploración física. La realización de pruebas
de imagen para confirmar la cicatrización de los trayectos fis-
tulosos tradicionalmente quedaba reservada a los ensayos clí-
nicos, debido a la limitada eficacia de los tratamientos clási-
cos. En la actualidad, se recomienda la realización de pruebas
de imagen, resonancia magnética o ecografía endoanal, que
permiten explorar el estado de los trayectos fistulosos, descar-
tar la presencia de complicaciones, como pequeñas coleccio-
nes o abscesos o incluso nuevos trayectos fistulosos, con el
objetivo de optimizar el tratamiento. No está establecida la
periodicidad con la que deben realizarse estos controles, pero
algunos autores recomiendan repetirlos cada 6 meses hasta
confirmar la cicatrización de los trayectos fistulosos.
Medicine. 2012;11(5):284-92   289
Enfermedades del aparato digestivo (V)
Recurrencia postquirúrgica
Aproximadamente el 70% de los pacientes con EC requerirá
tratamiento quirúrgico en algún momento de su evolución
para controlar la actividad de la enfermedad. Desafortuna-
damente, la resección quirúrgica no es curativa y la recu-
rrencia endoscópica ocurre hasta en el 90% de los pacientes
al año de la cirugía36. En ausencia de tratamiento médico
profiláctico, hasta un 25% de los pacientes presentarán una
recurrencia clínica de la EC al año de la cirugía. Se ha de-
mostrado que la gravedad de las lesiones endoscópicas es el
factor que mejor predice la aparición de recurrencia clínica41
(tabla 1).
Se han investigado distintas opciones terapéuticas con la
intención de modificar la historia natural de la enfermedad y
prevenir la recurrencia postquirúrgica. La eficacia de la me-
salazina es muy limitada y debe reservarse para casos excep-
cionales, en pacientes con enfermedad oligosintomática de
larga evolución y una resección muy limitada36.
Metronidazol, administrado los tres meses posteriores a
la cirugía, y ornidazol, durante el primer año tras la cirugía,
han demostrado ser más eficaces que el placebo en la pre-
vención de la recurrencia postquirúrgica42,43. Sin embargo,
debido a sus frecuentes efectos adversos no puede reco-
mendarse su administración como tratamiento de manteni-
miento.
Los fármacos tiopurínicos son eficaces en la profilaxis de
la recurrencia postquirúrgica, en general. Sin embargo, su
efecto protector también es limitado, ya que no han demos-
trado ser más eficaces que el placebo en la prevención de las
formas más graves de recurrencia endoscópica (Rutgeerts 3
y 4) que son precisamente las que tienen un mayor riesgo de
recurrencia clínica44.
Infliximab es el fármaco que ha demostrado una mayor
eficacia en la prevención de la recurrencia postquirúrgica. En
un estudio realizado por Regueiro et al, el 91% de los pa-
cientes tratados con infliximab permanecían sin recurrencia
endoscópica al año de la cirugía, frente al 15% de aquéllos
dentro del grupo placebo45.
Por tanto, la recurrencia postquirúrgica clínica debe pre-
venirse diagnosticando de forma precoz la recurrencia en-
doscópica (fig. 1). Para ello, deben realizarse colonoscopias
de control a los 6-12 meses de la cirugía e intensificar el
tratamiento médico y repetir de nuevo las endoscopias en
función de los hallazgos36. No está establecido cuál debe ser
el intervalo entre revisiones en aquellos pacientes que pre-
TABLA 1
Índice de Rutgeerts para la predicción de la recurrencia postquirúrgica
Hallazgos endoscópicos en el Porcentaje de recurrencia
Puntuación neoíleon al año de la cirugía clínica a los 5 años
0 Sin lesiones 5-10%
1 Menos de 5 aftas 5-10%
2 Más de 5 aftas rodeadas de mucosa 20-40%
normal, lesiones confinadas a 1 cm
de la anastomosis
3 Ileítis aftosa difusa con mucosa 50-70%
inflamada
4 Inflamación difusa con úlceras de 90-100%
gran tamaño, nódulos o estenosis
290   Medicine. 2012;11(5):284-92
senten una endoscopia normal, pero algunos autores reco-
miendan repetir las exploraciones cada 3 años. Debido al li-
mitado efecto de las tiopurinas, algunos autores sugieren
realizar la profilaxis de la recurrencia postquirúrgica con
anti-TNF en pacientes con riesgo muy elevado de recurren-
cia o enfermedad muy agresiva, aunque no hayan recibido
tratamiento previo con tiopurinas36.
Pérdida de respuesta a los tratamientos de la enfermedad
de Crohn
Ante la presencia de síntomas que sugieran la pérdida de res-
puesta al tratamiento de mantenimiento del paciente, debe
comprobarse objetivamente (mediante endoscopia o explo-
ración radiológica) que los síntomas se deben a la presencia
de inflamación activa. Asimismo, es importante asegurar el
cumplimiento del tratamiento por el paciente.
En el caso de los fármacos anti-TNF, se ha descrito que
hasta en el 33% pierden su eficacia inicial a lo largo del tiem-
po46. En esta situación clínica, podría incrementarse la dosis
del fármaco biológico, en el caso de infliximab aumentando
la dosis a 10 mg/kg cada 8 semanas o acortando el intervalo
entre infusiones a 5 mg/kg cada 4 semanas; en el caso de
adalimumab se podría intensificar la dosis de 40 mg cada 2
semanas a 40 mg por semana. Un elevado porcentaje de pa-
cientes que han perdido respuesta a un anti-TNF responde
de nuevo a la dosis “intensificada”. En el estudio ACCENT
1, el 88% de los pacientes que perdieron respuesta a la dosis
de infliximab de 5 mg/kg a lo largo del seguimiento respon-
dió a la dosis de 10 mg/kg20. En el estudio CHARM, un 75%
de los que perdieron respuesta a la dosis de adalimumab 40
mg cada 2 semanas la recuperaron al aumentar la dosis a 40
mg por semana, si bien la duración de la respuesta y la inci-
dencia de pérdida de respuesta posterior es más elevada que
con el tratamiento inicial47.
Otra posibilidad en el caso de pérdida de respuesta a un
anti-TNF es el cambio a otro anti-TNF. En el estudio GAIN
se incluyeron pacientes con EC que habían perdido respues-
ta a infliximab y se observó que el 21% de los que recibieron
adalimumab alcanzaron la remisión frente al 7% de los que
recibieron placebo48.
El cambio a otro anti-TNF en el caso de pérdida de res-
puesta al primero se asocia a un menor coste que el aumento
de la dosis del anti-TNF que llevaba previamente el pacien-
te, pero disminuye las opciones futuras de tratamiento. Por
tanto, en la actualidad se recomienda aumentar la dosis del
anti-TNF antes de cambiar a otro fármaco1. La medición de
niveles de fármaco anti-TNF en sangre podría ayudar a ele-
gir la mejor estrategia terapéutica para cada paciente, pero su
utilidad en la práctica clínica no ha sido demostrada en estu-
dios prospectivos49.
Nuevas estrategias terapéuticas en la enfermedad de Crohn
Las novedades en el manejo de la EC en los últimos años
radican, principalmente, en las estrategias de tratamiento.
Tal y como se resume en una frase de una reciente revisión
de Burguer y Travis, “Managing inflamatory bowel disease can
be compared with a dance. The steps are familiar -mesalamine,
steroids, immunomodulators, or anti-TNF therapy and surgery-
but it is the timing of the steps that creates the dance”50.
 Actualización del tratamiento médico de la enfermedad de Crohn

introducción precoz de tratamien-

tos antiinflamatorios potentes pre-
Resección intestinal
viene la aparición del daño articular
y, como consecuencia, disminuye la
Abandono del tabaquismo morbilidad a largo plazo.
Sí No Finalmente, los estudios gené-
ticos permitirán en el futuro selec-
Bajo riesgo de recurrencia Alto riesgo de recurrencia o tratamiento cionar pacientes con susceptibili-
previo con IMM o anti-TNF dad para el desarrollo de formas
graves de la EC y aportarán infor-
Sin tratamiento o mesalazina
AZA/MP y/o anti-TNF mación sobre las vías responsables
de la perpetuación de la inflama-
ción en cada paciente, lo que per-
Ileocolonoscopia 6-12 meses mitirá identificar nuevas dianas te-
rapéuticas y diseñar tratamientos
personalizados. Mientras tanto, de-
Lesiones endoscópicas i0 o i1 Lesiones endoscópicas i2-i4 beremos optimizar los tratamien-
tos convencionales para mejorar el
Intensificar tratamiento pronóstico de nuestros pacientes,
evitando los fármacos ineficaces y
Ileocolonoscopia 6-12 meses las dosis subterapéuticas, consta-
tando la presencia de inflamación,
acortando los tiempos para el ini-
Continuar con el mismo tratamiento i0 o i1 i2-i4 cio de los fármacos inmunosupre-
sores y anti-TNF (antes de que sea
Intensificar tratamiento tarde para que puedan modificar la
historia natural de la enfermedad)
Fig. 1. Algoritmo de la prevención de la recurrencia postquirúrgica en la enfermedad de Crohn. Para más y monitorizando la respuesta a los
información sobre la interpretación de la graduación de las lesiones endoscópicas, véase la tabla 1. tratamientos mediante herramien-
AZA: azatioprina; IMMM: inmunomoduladores; MP: mercaptopurina; TNF: factor de necrosis tumoral. tas objetivas como la endoscopia o
las exploraciones radiológicas.

La estrategia tradicional (conocida como step-up), que

consiste en la administración de esteroides para el tratamien-
to de los brotes, el inicio de los inmunosupresores en los
casos de corticodependencia o de corticorrefractariedad y el
tratamiento con fármacos anti-TNF en los pacientes en los
que han fracasado todos los tratamientos previos, podría
reem­plazarse, en casos seleccionados, por la estrategia cono-
cida como top-down, que consiste en comenzar por los fárma-
cos más potentes, los anti-TNF, para obtener un control
rápido de la actividad de la enfermedad. Para muchos pacien-
tes, una estrategia step-up “acelerada”, es decir, con el orden
clásico en la secuencia de tratamientos pero iniciados de for-
ma precoz, antes de la aparición de complicaciones, puede
ser la mejor opción terapéutica.
Este cambio en la estrategia de tratamiento ha surgido
ligado al concepto de curación mucosa como objetivo tera-
péutico. Los fármacos anti-TNF no sólo son eficaces en el
control de la actividad de la enfermedad, sino también en
conseguir la curación de la mucosa intestinal inflamada. Se ha
descrito que los pacientes en los que se obtiene la curación de
la mucosa tienen un menor riesgo de brotes, menos necesidad
de cirugía y menos probabilidad de presentar otras complica-
ciones relacionadas con la EC. Estos datos sugieren que el
tratamiento de la inflamación en estadios iniciales de la enfer-
medad reduce el daño estructural intestinal y mejora el pro-
nóstico. Este concepto no es nuevo en Medicina, sino que ya
estaba descrito en reumatología: en la artritis reumatoide, la
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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