Quimioterapia neoadyuvante en sarcomas de tejidos blandos de las extremidades

ARTÍCULOS ORIGINALES

Quimioterapia neoadyuvante en sarcomas de tejidos

blandos de las extremidades

Pedro Ramos (1,2), Manuel González (2), Fernando Perry (3), Andrés Felipe Cardona(1)

1. Instituto Nacional de Cancerología E.S.E., Grupo Medicina Interna, Bogotá, D.C., Colombia.
2. Instituto Nacional de Cancerología E.S.E., , Bogotá, D.C., Colombia.Grupo Oncología Clínica.
3. Instituto Nacional de Cancerología E.S.E., Grupo Cirugía de Mama y de Tejidos Blandos, Bogotá, D.C., Colombia.

Resumen

Introducción: El uso de quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento de los sarcomas de tejidos

blandos continúa siendo controvertido; sin embargo, algunos estudios clínicos favorecen la utilización
de protocolos basados en antraciclinas e ifosfamida para facilitar la realización del tratamiento quirúrgico
optimizando el control local de la enfermedad. Históricamente, la mediana de supervivencia a cinco
años de los pacientes de alto riesgo tratados con cirugía ha sido del 50%, lo que sugiere la necesidad de
intervenciones sistémicas tempranas en el tratamiento de estos sujetos.
Objetivo: Describir el papel que desempeña la quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento de los
sarcomas de los tejidos blandos.
Materiales y métodos: Se revisaron las historias clínicas de 42 pacientes con diagnóstico de sarcoma
de partes blandas originado en las extremidades, ingresados entre junio de 2000 y enero de 2002. En la
serie de casos se incluyeron diez sujetos mayores de dieciocho años, con un diámetro tumoral mayor
de más de 8 cm, tratados con quimioterapia neoadyuvante seguida de cirugía y de diversas interven-
ciones postoperatorias complementarias. Se evaluaron la respuesta tumoral, la supervivencia y la
toxicidad.
Resultados: Después de la administración de la quimioterapia neoadyuvante, la cirugía fue conserva-
dora en seis pacientes y radical en tres, y uno de los sujetos no permitió el tratamiento quirúrgico. La
respuesta clínica fue completa en cuatro pacientes y parcial en tres. La enfermedad se mantuvo estable
en dos sujetos y progresó en uno de los tratados con quimioterapia preoperatoria. Hasta diciembre de
2004 se encontraron cuatro pacientes en remisión completa: tres de los que habían tenido respuesta
completa y uno con respuesta parcial inicial. El periodo máximo de supervivencia a partir del diagnós-
tico fue de 49 meses, y la toxicidad observada con la quimioterapia neoadyuvante fue principalmente
hematológica y gastrointestinal.
Conclusión: Los resultados obtenidos a partir de esta pequeña serie de casos parecen indicar que la
quimioterapia neoadyuvante puede ser útil en el control local de la enfermedad y permite la realiza-
ción de cirugías conservadoras con mínima toxicidad, principalmente hematológica.

Palabras clave: sarcomas de tejidos blandos, extremidades, quimioterapia, terapia neoayudante.

Correspondencia:
Pedro Luis Ramos, Grupo Medicina Interna, Instituto Nacional de Cancerología E. S. E.
Calle 1ª. No. 9-85, Piso 2, Bogotá D. C., Colombia
pramos@incancerologia.gov.co

Recibido: 06/06/2004; aceptado: 08/01/2005

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 Ramos P., González M., Perry F., Cardona A F.

Neoadjuvant chemotherapy for high-grade soft-tissue

sarcomas of the limbs

Abstract

Background: The use of neoadjuvant chemotherapy for high-grade soft-tissue sarcomas of the limbs
continues to be an area of controversy; however, the number of clinical studies favouring the use of an
anthracycline and iphosphamide-based regimen is increasing steadily. This approach may provide
some advantages for facilitating the surgical resection of the tumour and for local disease control. The
historical 5-year survival rate of approximately 50% in this high-risk group treated with local therapy
alone represents a poor standard of care; thus, there is a need to incorporate systemic therapy early in
the management of these patients.
Objetive: To describe the role of neoadjuvant chemotherapy in the treatment of soft-tissue sarcomas.
Materials and methods: The records of 42 patients who attended the National Cancer Institute of
Colombia in search for management of primary soft-tissue sarcomas were retrospectively reviewed.
Ten patients with high-grade tumours larger than 8 cm, treated from June 2000 to February 2002 with
neoadjuvant chemotherapy based on an anthracycline and iphosphamide regimen, plus vincristin and
cisplatinum in selected cases, followed by surgery and adjuvant therapy with chemotherapy combined
with local radiotherapy, were included. Evaluations of objective tumour response, survival, and toxicity
were carried out.
Results: After neoadjuvant therapy, six patients underwent conservative and limb-salvage surgery,
three required radical interventions, and one refused surgical treatment. Seven experienced an objective
response: it was complete in four and partial in three; the disease kept stable in two patients, and the
tumour progressed in one case. After an average 46-month follow-up, four patients were permanently
free of disease. Haematological and gastrointestinal toxicity was remarkable, and no patient had a
long-term morbidity related to the treatment.
Conclusions: This limited retrospective review suggests an advantage for the use of neoadjuvant
chemotherapy to control local disease and preserve limb function from neutropenia, the most significant
toxicity.

Key words: sarcoma, extremities, neoadjuvant therapy, drug therapy.

Introducción

Los sarcomas de tejidos blandos representan un
grupo heterogéneo de neoplasias con diversas formas
de presentación y localización pero con un origen bio-
lógico común en el tejido mesenquimal. Constituyen
menos del 1% de las neoplasias y tienen una inciden-
cia anual, en Estados Unidos, de aproximadamente
11.120 casos (1).
y el cuello (10%) o en el tracto gastrointestinal (tumores
estromales gastrointestinales) (3). La mortalidad atri-
buible a este grupo de neoplasias es del 50% a cinco
años en quienes se presentan con enfermedad localiza-
da y son tratados con resección quirúrgica, y mayor del
90% a doce meses en sujetos con enfermedad
metastática (4).

Su frecuencia es mayor en pacientes con enferme- El tratamiento se selecciona de acuerdo con la

dad de von Recklinghausen (neurofibromatosis),
esclerosis tuberosa y en los síndromes de Gardner,
Werner, nevus de células basales y Li-Fraumeni (2).
El 50% de los casos se origina en las extremidades,
seguido por lesiones ubicadas en el tórax y el retro-
peritoneo (40%) y, en menor proporción, en la cabeza
histología del tumor y depende de factores como la edad
del paciente, el volumen tumoral, el grado histológico
y el estadio inicial. Los objetivos principales de las
intervenciones terapéuticas son aumentar la supervi-
vencia global, disminuir las recurrencias locales, mini-
mizar la morbilidad relacionada con la progresión

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tumoral o con las intervenciones terapéuticas y mante-
ner la capacidad funcional de la extremidad compro-
metida.
El estándar terapéutico continúa siendo la remoción
quirúrgica radical, que se asocia con recurrencia local
en el 25% de los casos (4,5). La terapia neoadyuvante
parece disminuir la tasa de recurrencias regionales y a
distancia, que en tumores de alto grado es hasta del
30%, mejorando la supervivencia libre de evento y la
calidad de vida y permitiendo preservar la extremidad
comprometida (6). Suit y Lindberg demostraron que la
radioterapia preoperatoria incrementaba el control lo-
cal hasta en el 80% de los casos, permitiendo también
preservar la extremidad en el 90% de los sujetos estu-
diados (7).
La quimioterapia neoadyuvante permite evaluar la
quimiosensibilidad en vivo, tratar la enfermedad
micrometastática en forma temprana y optimizar la
citorreducción, logrando realizar cirugías conservado-
ras más precisas. Además, proporciona información
pronóstica y disminuye el riesgo de diseminación
tumoral intraoperatoria. Sin embargo, existe una gran
controversia con respecto a su uso, debido a la efecti-
vidad marginal respecto de los desenlaces principales,
por la posibilidad de incrementar la morbilidad
prequirúrgica y de demorar la realización de la inter-
vención operatoria (8-11).
Esta comunicación presenta brevemente los resul-
tados del manejo de diez pacientes del Instituto
Nacional de Cancerología con diagnóstico de sarcomas
de tejidos blandos de alto grado originados en las
extremidades, quienes fueron tratados con quimiotera-
pia neoadyuvante seguida de cirugía y de otras interven-
ciones terapéuticas postoperatorias desde junio de 2000
a enero de 2002.
Materiales y métodos
Se revisaron las historias clínicas de 42 pacientes con
diagnóstico de sarcoma de partes blandas originado en
las extremidades, ingresados entre junio de 2000 y enero
de 2002; historias que fueron identificadas a través del
Registro Institucional de Cáncer y de la base de datos
del Servicio de Oncología Clínica del Instituto Nacional
de Cancerología. En la serie de casos se incluyeron diez
sujetos mayores de dieciocho años con diagnóstico
confirmado de sarcoma de tejidos blandos de alto grado
(determinado por el numero de mitosis, el grado de
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diferenciación, el tipo de celularidad, la cantidad de
necrosis estromal y el nivel de vascularización), con un
diámetro tumoral mayor de más de 8 cm, tratados con
quimioterapia neoadyuvante seguida de cirugía más di-
versas intervenciones postoperatorias complementarias.
La localización tumoral se describió según la
relación con la fascia de la extremidad y se clasificó
como superficial o profunda. Se consideraron tumores
originarios de las extremidades superiores los que se
ubicaron a nivel del hombro, el brazo y el antebrazo, y
de las inferiores los que comprometieron el muslo, la
pierna y la región inguinal. Los pacientes con lesiones
de la axila y de la fosa iliaca se excluyeron de esta revi-
sión. La evaluación de la toxicidad se realizó usando
los criterios del Instituto Nacional de Cáncer de los
EE.UU. versión revisada (1999) (12).
Dentro del proceso de evaluación de los casos se
contemplaron las siguientes definiciones:
• Tumor primario: lesión no tratada, sin evidencia de
metástasis, diagnosticada por biopsia durante los dos
meses anteriores al inicio de la neoadyuvancia.
• Enfermedad local recurrente: tumor que reaparece
en el sitio originalmente intervenido.
• Tamaño tumoral: diámetro mayor de la lesión, ob-
tenido a partir de dos mediciones clínicas e imageno-
lógicas seriadas.
En los pacientes que presentaron disminución del
volumen tumoral se evaluó clínicamente la presencia
de respuesta parcial (disminución del tamaño tumoral
entre 50% y 100%), respuesta completa (ausencia de
enfermedad residual al valorar el espécimen por clínica
o imágenes), estado estable (disminución del tamaño
tumoral entre el 25% y el 50%) o progresión de la en-
fermedad (incremento del volumen tumoral en más del
25%).
Las historias clínicas de los sujetos incluidos fueron
revisadas por un par de evaluadores y los datos se
recolectaron en un formulario diseñado para tal fin. La
información se digitó en una base de datos creada para
el estudio. Los parámetros considerados y analizados
fueron variables demográficas, síntomas y signos,
hallazgos patológicos, evaluación imaginológica, curso
clínico, tratamiento y desenlace.
La información se almacenó y analizó usando el
paquete estadístico SPSS 11.0, y los resultados se
describieron por medio de frecuencias absolutas y

relativas, medidas de tendencia central y de dispersión.
El cruce de variables se realizó con tablas de contin-
gencia y se estimaron las medianas de supervivencia
durante el seguimiento.
Resultados
Un total de diez pacientes de edades entre 23 y 65
años (edad media: 40 años, SD = 15,17) se incluyeron
en el estudio; de ellos, siete eran hombres y todos tenían
enfermedad clasificada clínicamente como estadio IIIB.
En nueve de los casos, la enfermedad fue primaria y en
uno fue recurrente. Al momento del diagnóstico, todos
tenían un diámetro mayor tumoral promedio de 13,9
cm (SD ≈ 7,95).
Con mayor frecuencia, la enfermedad se localizó
en los miembros inferiores (en cinco sujetos en las
piernas y en tres a nivel de los muslos) y sólo en dos de
los pacientes el sitio inicial de presentación fueron los
brazos. El subtipo histológico más frecuente fue el
histiocitoma fibroso maligno (cuatro casos), seguido
por el leiomiosarcoma pleomórfico, los sarcomas
sinoviales bifásico y monofásico, el liposarcoma y el
tumor neuroectodérmico primitivo.
Todos los sujetos recibieron tratamiento neoadyu-
vante combinado con doxorrubicina (75 mg/m2) e
ifosfamida (10 g/m2), a las que se agregó, en dos casos,
vincristina y cisplatino. El número promedio de ciclos
administrados preoperatoriamente fue de cuatro para
el esquema de doxorrubicina más ifosfamida, y de seis
cuando se asoció vincristina.
Ocho pacientes recibieron diversos esquemas de
quimioterapia adyuvante con diferentes periodos de
duración y dosificación con ifosfamida (4-6 g/m2/día,
administrados en tres días) y doxorrubicina (60mg/m2/
día por tres días) y asociados a radioterapia local (5.000-
6.000 cGy). Otros recibieron D-actinomicina más
ifosfamida y vincristina o combinaciones de varias dosis
de ciclofosfamida y vincristina.
La cirugía fue conservadora en seis pacientes y
radical en tres, y uno de los sujetos no permitió que se
le practicara el tratamiento quirúrgico. La respuesta
clínica fue completa en cuatro pacientes y parcial en
tres. La enfermedad se mantuvo estable en dos sujetos
y progresó en uno de los tratados con quimioterapia
preoperatoria. La respuesta patológica completa se
documentó en cuatro pacientes; en dos fue clínica-
Ramos P., González M., Perry F., Cardona A F.
mente parcial pero patológicamente completa, y otros
dos pacientes tuvieron respuesta clínica y patológica
completa.
La toxicidad observada con la quimioterapia neoad-
yuvante fue principalmente hematológica y gastrointes-
tinal; seis sujetos tuvieron compromiso hematológico
de grados III y IV, lo que retrasó, en el 50% de ellos, el
siguiente ciclo en una semana aproximadamente. Tres
sujetos presentaron neutropenia febril de alto riesgo que
requirió manejo hospitalario. La toxicidad gastrointesti-
nal se presentó en siete pacientes, todos tuvieron náu-
seas y vómito moderados y uno de los sujetos tuvo un
episodio de diarrea significativa.
Hasta el momento de la última evaluación (diciem-
bre de 2004) se encontraron cuatro pacientes en
remisión completa, 3 de los cuales habían tenido
respuesta completa y uno respuesta parcial inicial, todos
con tratamiento quirúrgico conservador preservando la
extremidad sin amputación, con seguimientos de 49,
47, 46 y 34 meses. Seis de los pacientes murieron por
progresión pulmonar.
Discusión
Los sarcomas son tumores malignos que pueden sur-
gir en cualquiera de los tejidos mesodérmicos. El subtipo
histológico más frecuente en esta serie de pacientes fue
el histiocitoma fibroso maligno (cuatro casos), seguido
del leiomiosarcoma pleomórfico. Todos se clasificaron
clínicamente como estadio IIIB y comprometieron ha-
bitualmente las extremidades inferiores.
Para determinar y planear el tratamiento óptimo de
la enfermedad es necesario que un equipo multidiscipli-
nario de especialistas en oncología efectúe una clasifi-
cación completa. En la mayoría de los casos debe
realizarse una cirugía escisional de márgenes amplios
que permita preservar la funcionalidad siempre que sea
posible, asociada a una modalidad combinada de
radioterapia o quimioterapia neoadyuvante y adyuvante.
Varios ensayos clínicos con asignación aleatoria no
han podido confirmar la superioridad de la quimiotera-
pia preoperatoria para mejorar la supervivencia con res-
pecto a las intervenciones postoperatorias. Sin embargo,
la primera permite habitualmente llevar a cabo una
cirugía conservadora. La mayoría de estos estudios tienen
un tamaño muestral reducido, lo que limita la obtención
de resultados significativos con suficiente validez externa
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(13). Pisters y colaboradores, encontraron que el uso de
doxorrubicina asociada a dacarbacina permitía obtener
respuestas totales en el 41% de los sujetos, completas en
el 9%, parciales en el 32%, estado estable en el 29 % y
progresión de la enfermedad en el 30%, con superviven-
cia a cinco años del 59% (14).
De igual forma, Delaney demostró, empleando el
esquema MAID, una supervivencia libre de enferme-
dad a cinco años del 75% y una supervivencia global
del 70%. Hasta el momento no se ha realizado ningún
estudio que compare el uso individual de la quimiote-
rapia neoadyuvante con el de la adyuvante (15). Pezzi,
evaluó en 46 pacientes el esquema neoadyuvante
CYVADIC, seguido de cirugía y radioterapia, obtenien-
do respuestas objetivas del 40% y una supervivencia
total de 60 meses (9).
Otro estudio, pequeño pero alentador, incluyó
diecisiete pacientes con quimioterapia neoadyuvante
con base en cisplatino y doxorubicina que permitió, en
el 94% de los casos, la realización de cirugía conserva-
dora; en el 59%, una respuesta de más del 95%, la
disminución de recurrencias locales y una superviven-
cia a dos años del 68 % (16).
En el grupo de pacientes tratados en el INC se em-
pleó un esquema básico de quimioterapia neoadyuvante
REFERENCIAS
1. Jemal A, Tiwari RC, Murray T, Ghafoor A, Samuels
A, Ward E, et al. Cancer statistics, 2004. CA Cancer
J Clin 2004;54(1):8-29.
2. Chang AE, Sondak VK. Clinical evaluation and
treatment of soft tissue tumors. In: Enzinger FM,
Weiss SW. editores. Soft tissue tumors. 3ed ed. St.
Louis: Mosby; 1995.p.17-38.
3. Enneking WF, Spanier SS, Malawer MM. The
effect of the anatomic setting on the results of
surgical procedures for soft parts sarcoma of the
thigh. Cancer 1981;47(5):1005-1022.
4. Valle AA, Kraybill WG. Management of soft-tissue
sarcomas of the extremity in adults. J Surg Oncol
1996;63(4):271-279.
10
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con doxorrubicina (75 mg/m2) e ifosfamida (10 g/m2)
con el que se obtuvo respuesta clínica objetiva en siete
pacientes y completa en cuatro. Estos datos son seme-
jantes a los expuestos en las series previamente descri-
tas; sin embargo, es importante destacar que algunos
de los sujetos fueron expuestos a intervenciones com-
plementarias como la radioterapia.
La proporción de pacientes que presentan efectos
secundarios a la administración de los esquemas
quimioterapéuticos empleados en neoadyuvancia de
sarcomas de tejidos blandos es del 15 a 22%. En nuestra
breve serie se encontró compromiso hematológico
significativo por neutropenia severa en un paciente y
moderada en tres, lo que retrasó la administración de
los ciclos subsiguientes y la realización del procedi-
miento quirúrgico en tres de los sujetos; ésta es una de
las críticas más importantes relacionadas con este
formato de tratamiento descritas en la bibliografía.
Durante el seguimiento no se encontró ninguna muerte
por toxicidad secundaria a los medicamentos.
El estado vital de los pacientes en el momento de la
última evaluación mostró una mediana de superviven-
cia de 39 meses de los cuatro que permanecen vivos y
de 28 meses de los seis que murieron.
5. Shiu MH, Castro EB, Hajdu SI, Fortner JG.
Surgical treatment of 297 soft-tissue sarcomas of
the lower extremity. Ann Surg 1975;82(5):597-602.
6. Rosenberg SA, Tepper J, Glatstein E, Costa J, Baker
A, Brennan M, et al. The treatment of soft-tissue
sarcomas of the extremities: prospective randomi-
zed evaluations of (1) limb-sparing surgery plus
radiation therapy compared with amputation and
(2) the role of adjuvant chemotherapy. Ann Surg
1982;196(3):305-315.
7. Suit HD, Mankin HJ, Wood WC, Proppe KH.
Preoperative, intraoperative, and postoperative
radiation in the treatment of primary soft tissue
sarcoma. Cancer 1985;55(11):2659-2667.
8. Meric F, Milas M, Hunt KK, Hess KR, Pisters PW,
Hildebrandt G, et al. Impact of neoadjuvant chemo-

therapy on postoperative morbidity in soft-tissue
sarcomas. J Clin Oncol 2000;18(19):3378-3383.
9. Pezzi CM, Pollock RE, Evans HL, Lorigan JG,
Pezzi TA, Benjamin RS, et al. Preoperative
chemotherapy for soft-tissue sarcomas of the
extremities. Ann Surg 1990;211(4):476-481.
10. Santoro A, Tursz T, Mouridsen H, Verweij J,
Steward W, Somers R, et al. Doxorubicin versus
CYVADIC versus doxorubicin plus iphosphamide
in first-line treatment of advanced soft-tissue
sarcomas: a randomized study of the European
Organization for Research and Treatment of Cancer
(Soft Tissue and Bone Sarcoma Group).
J Clin Oncol 1995;13(7):1537-1545.
11. Eilber FC, Rosen G, Eckardt J, Forscher C, Nelson
SD, Selch M, et al. Treatment-induced pathologic
necrosis: a predictor of local recurrence and
survival in patients receiving neoadjuvant therapy
for high-grade extremity soft-tissue sarcomas.
J Clin Oncol 2000;19(13):3203-3209.
12. National Cancer Institute. Common toxicity
Criteria. Cancer therapy evaluation program
Ramos P., González M., Perry F., Cardona A F.
version 2.0 Marzo 1998. DCTD, NCI, NIH, DHHS.
April 1999.
13. Greene FL, Page, DL, Fleming, ID, editores. AJCC
(American Joint Committee on Cancer) Cancer
Staging Manual. 6ed. New York: Springer-Verlag;
2002.p.193.
14. Pisters PW, Patel SR, Varma DG, Cheng SC, Chen
NP, Nguyen HT, et al. Preoperative chemotherapy
for stage IIIB extremity soft-tissue sarcoma: long-
term results from a single institution.
J Clin Oncol 1997;15(12):3481-3487.
15. DeLaney TF, Spiro IJ, Suit HD, Gebhardt MC,
Hornicek FJ, Mankin HJ, et al. Neoadjuvant
chemotherapy and radiotherapy for large extremity
soft-tissue sarcomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2003;56(4):1117-1127.
16. Priebat DA, Mulavar M, Markman Y. Clinical
outcome of neoadjuvant intra-arterial (IA) cisplati-
num and continuous (IV) infusion adriamicin for
large high-grade unresectable of borderline soft-
tissue tumors of the extremity.
Proc Am Soc Clin Oncol 1994;3:473.
11
REVISTA COLOMBIANA DE CANCEROLOGÍA 2004;9(1):6-11