Biopatologia _ Inflamação Crónica e Granulomatosa _2/10/2006

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

Aula desgravada de Biopatologia - 2/10/2006

Inflamação crónica e granulomatosa (4.ª aula teórica)

Começando por um resumo sobre Inflamação aguda…

Quais as características gerais da inflamação?

Resposta em princípio de defesa, embora possa resultar em agressão;

Relativamente inespecífica;

Causada por agentes de diversa natureza: física, química, microorganismos

(infecção), factores imunológicos, etc;

Ocorre sempre em tecidos vascularizados.

Quais as alterações da inflamação?

Alterações vasculares – vasodilatação e aumento da permeabilidade

vascular.

Alterações celulares – marginação, rolamento, adesão, diapedese,

quimiotaxia e opsonização, que, em última instância, conduz a fagocitose.

Os leucócitos rolam por acção de moléculas de adesão, que correspondem

fundamentalmente às selectinas: P (presente no endotélio e plaquetas), E (presente no

endotélio) e L (expressa na superfície de muitos leucócitos).

Por sua vez, as integrinas são responsáveis pela adesão.

Posteriormente, os leucócitos exteriorizam-se do lúmen dos vasos por diapedese.

Segue-se a quimiotaxia e a fagocitose. A quimiotaxia é a movimentação condicionada por

um gradiente de concentração de mediadores do processo inflamatório, produzidos pelas

células inflamatórias, mediadores que resultam da lesão tecidual, etc…

Recapitulando a metáfora:

Cenário: tecidos vascularizados.

Actores: células inflamatórias que participam no processo.

Linguagem: mediadores da resposta inflamatória.

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Mediadores

De origem celular De origem plasmática

Pré-formados Coagulação
Sintetizados de novo Fibrinolítico
Complemento
Cininas

Os mediadores do processo inflamatório podem ter origem celular ou plasmática

(sistémicos).

Os mediadores de origem celular (produzidos no local da inflamação) são

geralmente sequestrados em grânulos intracelulares que são secretados aquando da
activação ou sintetizados de novo aquando da estimulação.
Os mediadores plasmáticos circulam com precursores inactivos, adquirindo
actividade biológica por clivagem proteolítica.

Princípios gerais _ Mediadores químicos da inflamação

Os mediadores podem circular no plasma (tipicamente sintetizados no fígado) ou

podem ser produzidos localmente por células no local da inflamação.

Muitos mediadores exercem os seus efeitos pela ligação a receptores específicos
nas células alvo.

Os mediadores podem estimular as células alvo a libertar moléculas efectoras
secundárias.

Os mediadores podem actuar em apenas um alvo ou vários alvos; assim, podem
surgir diferentes respostas conforme o tipo celular em questão.

A função dos mediadores é geralmente finamente regulada.

A principal razão para a regilação e manutenção do equilíbrio reside no facto da
maioria dos mediadores terem potencial para causar lesões.

Os mediadores celulares englobam dois grupos: os mediadores pré-formados,

acumulados em grânulos, e os mediadores sintetizados de novo. Dos mediadores celulares

pré-formados são exemplos a histamina (existente nos basófilos, mastócitos, plaquetas), a

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serotonina (existente nas plaquetas) e as enzimas lisosomais (existentes nos neutrófilos,

macrófagos,…). Por sua vez, os derivados do ácido araquidónico inserem-se no grupo dos

mediadores celulares sintetizados de novo.

[Figura pág. 44 “Basic Pathology” (Robbins, 7.ª edição)]

Existem quatro grandes sistemas de mediadores sistémicos: coagulação,

fibrinolítico, complemento e cininas. Há um elemento-chave na activação de todos estes

sistemas, o factor XII do sistema de coagulação, também designado factor de Hageman.

Este factor central é, portanto, capaz de activar não só o sistema da coagulação como

qualquer um dos outros sistemas plasmáticos. Além disso, os produtos da activação destes

sistemas de mediadores plasmáticos são, eles próprios, capazes de retroacção sobre a

activação do factor de Hageman, mantendo, assim, o sistema funcionante.

Factor de Hageman
- também designado factor XII da cascata de coagulação intrínseca;
- proteína sintetizada no fígado;
- circula na forma inactiva até encontrar colagénio, membrana basal ou plaquetas activadas
(como no local de uma lesão endotelial);
- com a assistência do cofactor cininogénio de alto peso molecular (HMWK), o factor XII
sofre uma alteração conformacional (tornando-se factor XIIa), expondo um centro activo
serina que cliva vários substratos proteicos.

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No sistema de coagulação, o produto final é a fibrina, sendo a

trombina um produto intermediário e um importante mediador do processo

inflamatório.

[Figura pág. 45 “Basic Pathology” (Robbins, 7.ª edição)]

O factor XIIa desencadeia a cascata que promove a activação da trombina, que por
sua vez cliva o fibrinogénio solúvel para gerar uma placa de fibrina insolúvel.

Factor Xa -aumenta permeabilidade vascular e emigração de leucócitos.

Trombina – participa na inflamação ao promover a adesão de leucócitos ao endotélio e ao

gerar fibrinopeptídeos (durante a clivagem do fibrinogénio) que aumentam a
permeabilidade vascular e são quimiotáticos para os leucócitos.

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No sistema das cininas, a bradicinina é o produto final, um importante

mediador celular que causa vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular.

Neste sistema, há também um importante produto intercalar – a calecreína – que

activa não só o factor de Hageman, mas também o sistema fibrinolítico.

Bradicinina
- tal como a histamina, aumenta a permeabilidade vascular, a dilatação arteriolar e a
contracção do músculo liso brônquico;
- causa dor quando injectada na pele;
- as suas acção são a curto prazo, pois é rapidamente inactivada por cinínases degradativas
presentes no plasma a e tecidos.

Calicreína
- actividade quimiotática;
- potente activador do factor de Hageman e, assim, permite amplificação da via completa.

O produto final do sistema fibrinolítico é a plasmina, cuja função é

degradar a fibrina resultante do sistema de coagulação, donde resultam produtos

da degradação da fibrina, também eles mediadores inflamatórios. Outra das

funções da plasmina é a activação da cascata do complemento.

Quando o factor de Hageman activo está a induzir a coagulação, está em simultâneo

a activar o sistema fibrinolítico. Este mecanismo serve para contrabalançar a coagulação ao
clivar a fibrina, deste modo solubilizando as placas de fibrina. Sem a fibrinólise e outros
mecanismos reguladores, a iniciação da cascata da coagulação, mesmo numa pequena lesão,
irá culminar na coagulção contínua e irrevogável da vasculatura.
O activador do plasminogénio (libertado do endotélio, leucócitos e outros tecidos)
e a calicreína clivam o plasminogénio. O produto resultante, a plasmina, é uma protease
multifuncional que cliva fibrina.

Não obstante, a fibrinólise também participa em múltiplos passos do fenómeno

vascular da inflamação:
- degradação da fibrina aumenta a permeabilidade vascular;
- a plasmina cliva o componente C3 do complemento a C3a, resultando em
vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular;
- a plasmina activa o factor de Hageman, amplificando deste modo as respostas.

O sistema do complemento é constituído por várias proteínas,

segregadas pelo fígado numa forma inactiva, sendo activadas em circulação seja

pela plasmina ou por outros mecanismos (“que já vamos ver”), seja pelo factor II. O

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sistema do complemento parece ter, pelo menos, 20 constituintes, entre as formas

inactivas e os produtos que resultam da sua activação.

Sistema do complemento
- cascata de proteínas plasmáticas com um papel importante na imunidade e na inflamação.
- Imunidade: gerar complexo de ataque de membranas (MAC), formador de poros nas
membranas dos agentes invasores.
- Inflamação: No processo de geração do MAC, são produzidos fragmentos do
complemento, incluindo opsoninas C3b bem como fragmentos que aumentam a
permeabiliddae vascular e a quimiotaxia de leucócitos.

Sistema do complemento

C1 C1 a
Via da lectina

[Figura pág. 46 “Basic Pathology” (Robbins, 7.ª edição)]

O que é que esta imagem tenta salientar?

No sistema do complemento, há dois constituintes que têm um papel fulcral: C3 e

C5.

O C3 é o mais abundante do sistema do complemento e tem um papel fundamental.

Este é activado, na maior parte dos casos, pela via clássica, que resulta da constituição de

um produto com actividade enzimática, a convertase de C3.

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Os componentes do complemento (C1 a C9) estão presentes na forma inactiva no

plasma. O passo mais crítico para a elaboração de respostas biológicas é a activação de C3.

Como é que se constitui a convertase de C3?

1. Na maior parte das vezes, quando existe um complexo antigénio-anticorpo, que

activa uma fracção do complemento 1 (C1), que, uma vez activo, activa C4 e C2. Em

conjunto, C1, C2 e C4 activados constituem a convertase de C3.

2. No entanto, a convertase de C3 pode ser também activada directamente sem a

necessidade da existência de complexo antigénio-anticorpo. Isto acontece através

de alguns microorganismos que possuem polissacáridos na sua membrana.

3. O complemento 3 pode, ainda, ser activado pela via da lectina. As lectinas são

compostos com a capacidade de reconhecer açucares. Nós possuímos lectinas

plasmáticas com a capacidade de reconhecer manose. Os microorganismos, na

porção terminal dos polissacáridos na sua parede, têm muitas vezes manose. Assim,

a lectina, com capacidade de reconhecimento de manose, promove a activação de C1

a C1a e, assim, a activação da convertase de C3, sendo, portanto, o efeito final

idêntico.

Por outras palavras… (Nota: o Robbins não refere a via da lectina)

A clivagem de C3 ocorre por:

-via clássica: fixação de C1 a complexos antigénio-anticorpo;
-via alternativa: activada por polissacarídeos bacterianos (ex:
endotoxinas), polissacarídeos complexos ou IgA secretada e envolve uma série de
componentes séricos distintos como a properdina e os factores B e D.

Independentemente da via de activação, a convertase de C3 cliva C3 a C3a e C3b. C3b

liga-se à convertase de C3 para formar a convertase de C5; este complexo cliva C5 para
gerar C5a e iniciar os estágios finais de formação do complexo de ataque de membranas
C5 a C9 (MAC).

Logo, no sistema do complemento C3 é fundamental! Uma vez activado, C3 decompõe-se

em duas porções: C3a (mediador inflamatório poderizíssimo, que participa no aumento da

permeabilidade e na vasodilatação) e C3b (capaz de ser activado quando determinados

microorganismos activam C3; funciona como uma opsonina, logo participa no processo da

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fagocitose. C3b, ligando-se aos restantes componentes da convertase de C3, leva à

constituição da convertase de C5, seja pela via alternativa seja pela via clássica. A

convertase de C5 vai, então, actuar sobre C5, activando-o e decompondo-o em C5a e C5b.

C5a tem acções parecidas com C3a, ou seja, aumenta a permeabilidade e promove a

vasodilatação. Adicionalmente, C5a é um potente factor quimiotático. C5b é o elemento que

vai fazer com que outros elementos do complemento se juntem a ele: C6, C7, C8, C9,

constituindo-se o complexo de ataque das membranas. Este complexo tem a capacidade de

actuar sobre a membrana celular dos microorganismos, levando à lise dos mesmos.

Portanto, o complemento é um sistema complexo constituído por vários componentes

que se activam em cadeia, sendo C3a, C5a, C3b e o complexo de ataque das membranas

os componentes mais importantes.

Participação de factores derivados do complemento em fenómenos da

inflamação aguda:

- efeitos vasculares: C3a e C5a (anafilatoxinas) aumentam a permeabilidae vascular e

causam vasodilatação ao induzir a libertação de histamina pelos mastócitos [Histamina – causa
dilatação
] arteriolar; aumenta a permeabilidade vascular, induzindo contração endotelial veneular e gaps
interendoteliais] . C5a tb activa a via da lipoxigénase do metabolismo do ácido araquidónico
(AA) em neutrófilos e monócitos, causando libertação de mediadores inflamatórios.

- activação de leucócitos, adesão e quimiotaxia: C5a activa os leucócitos activa

leucócitos e aumenta a afinidade das suas integrinas, aumentando, assim, a adesão ao
endotélio. È tb um potente agente quimiotático para neutrófilos, monócitos, eosinófilos e
basófilos.

- fagocitose: quando fixo à superfície microbiana, C3b e C3bi actuam como opsoninas,
aumentando a fagocitose por células que apresentam receptores C3b (neutrófilos e
macrófagos).

A significância de C3 e C5 (e seus bioprodutos de activação) é aumentada pelo

facto de serem também activados por enzimas proteolíticas presentes no exsudado
inflamatório. Estas incluem hidrolases lisosomais libertadas por neutrófilos, bem como a
plasmina. Assim, o efeito quimiotático do complementos os efeitos activadores do
complemento de neutrófilos podem perpetuar o ciclo de emigração de neutrófilos.

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Mediadores de origem celular sintetizados de novo

Derivados do ácido araquidónico

Os derivados do ácido araquidónico são sintetizados de novo por diversos tipos de

células.

[Figura pág. 47 “Basic Pathology” (Robbins, 7.ª edição)]

O ácido araquidónico (AA) resulta de constituintes da membrana celular, os

fosfolipídios, por acção de fosfolípases celulares. O AA é catabolizado por duas vias

distintas: a via da cicloxigenase e a via da lipoxigenase. Na via da cicloxigenase,

produzem-se fundamentalmente prostaglandinas de diversos tipos (as intermediárias- PGG2

e PGH2; as finais: PGD2, PGE2 e PGF2 – “ninguém vai perguntar isto!”), bem como

tromboxanos. Da via da lipoxigenase resultam fundamentalmente leucotrienos e lipoxinas

(diversos tipos – “não nos vamos chatear com esses detalhes”).

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Via da cicloxigénase
Existem duas cicloxigenases: a COX-1 e a COX-2. A COX-1 é uma enzima

constitucional que existe dispersa em vários tecidos do nosso organismo, na forma activa. A

COX-2 é uma enzima induzida no processo inflamatório.

Para além das prostaglandinas D2, E2 e F2α, são formadas nesta via tromboxano A2

e prostaciclina (prostaglandina I2). O tromboxano A2, que é segregado fundamentalmente

pelas plaquetas (onde existe a enzima responsável pela formação de tromboxano A2 –

síntase do tromboxano), promove vasoconstrição e agregação plaquetária. (“A sua função é,

no fundo, quando há uma lesão no endotélio, criar um pequenino trombo que sele o defeito”).
Mas, se isto não for contrabalançado, pode-se tornar excessivo e daí surgirem

consequências. Com efeito oposto ao do tromboxano A2, ou seja, vasodilatação e inibição da

agregação plaquetária, temos a prostaciclina (prostaglandina I2), principalmente

sintetizada pelas células endoteliais. Assim, a resposta inflamatória é finamente regulada

com a produção de mediadores que têm determinado efeito e que são contrabalançados

pela produção de outros mediadores com efeitos opostos, no sentido de evitar que o

processo inflamatório se torne incontrolável.

Existem mediadores com efeito oposto quer dentro do mesmo sistema (caso

referido) quer pertencentes a sistemas diferentes (ex: via da coagulação leva à produção

da fibrina, que é contrabalançada pela plasmina resultante da via fibrinolítica).

As prostaglandinas produzidas (PGD2, PGE2, PGF2), por sua vez, promovem

vasodilatação e edema. Adicionalmente, estão envolvidas na patogénese da dor e febre na

inflamação (PGE2 aumenta a sensibilidade à dor a uma variedade de estímulos e interage

com outras citocinas para causar febre). Além disso, as prostaglandinas são reguladores

fisiológicos de outras acções, nomeadamente o equilíbrio hidroelectrolítico no rim e

mecanismos de citoprotecção da mucosa gástrica. As células gástricas produzem ácido

clorídrico e pepsinogénio (que é activado a pepsina), mas, em princípio, a nossa mucosa

gástrica não é digerida, porque é revestida por muco, porque as células epiteliais têm um

determinado (não percebo ), porque a mucosa gástrica é muito bem

vascularizada e essa vascularização é finamente regulada pelas prostaglandinas (papel

fundamental na vascularização da mucosa e no efeito citoprotector da mucosa para resistir

ao ácido, enzimas e conteúdo alimentar). Logo, a COX-1, produtora de prostaglandinas e

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distribuída sistemicamente, não só participa no processo inflamatório como, em

circunstâncias normais, tem uma função importante na fisiologia do organismo.

Como controlar o desconforto do processo inflamatório?

Através de anti-inflamatórios, que podem ser esteróides (ex: corticóides) e não

esteróides (ex: aspirina, ibuprofeno). (“Os corticóides são poderosos anti-inflamatórios.

No insecto que nos pica e ficamos com a mão inchada, e um cremezinho com corticóides que

alivia; no esteróide que tem que se dar, por vezes, no decurso de rinites, em situações de
asma. Quando administramos corticóides estamos a usar a capacidade anti-inflamatória
esteróide desses compostos.”). Os esteróides inibem o processo inflamatório através da
inibição da acção das enzimas fosfolipases, logo trata-se de um efeito inibitório muito

precoce na síntese quer dos derivados da cicloxigenase quer da lipoxigenase, inibindo as

duas vias. Existem, também, como já referido, os anti-inflamatórios não-esteróides porque

o efeito anti-inflamatório dos esteróides é bem-vindo, mas há muitos efeitos colaterais

sobretudo se a utilização for sustentada. Daí o desenvolvimento, implementação e

investigação sobre os anti-inflamatórios não-esteróides. Estes inibem as cicloxigenases.

Anti-inflamatório esteróide – inibe fosfolípases

Anti-inflamatório não esteróide – inibe COX

Uma particularidade…
Dentro dos anti-inflamatórios não-esteróides, a aspirina inibe ambas as COX, por

exemplo, assim como outros não-esteróides. Ao inibir ambas as COX, inibe obviamente a

COX-1, com efeito citoprotector da mucosa gástrica, como já referido. O uso abusivo da

aspirina leva, assim, a úlcera gástrica ou erosão gástrica.

Deste modo, a aspirina, como a maior parte dos fármacos, não deve ser tomada sem

ser acompanhada por fluído suficiente ou a ingestão de alimentos. Isto levou ao

desenvolvimento inibidores específicos da COX2 – apenas a COX-1 é expressa na mucosa

gástrica, o que não acontece com a COX-2 - (Isto tem saído nos jornais!! Há que estar

atento! Pois.. Pois…. ☺) para não perturbar funções citoprotectoras nem o equilíbrio ácido-
base do rim.

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Nota 1: a lipoxigénase não é afectada por nenhum inibidor da COX, e, de facto, o bloqueio
da COX pode mesmo aumentar o acesso do substrato à via das lipoxigénases.

Nota 2: Os glicocorticóides, poderosos agentes anti-inflamatórios, actuam em parte pela

inibição da fosfolípase A2 (requerida para a síntese de AA apartir de fosfolípidos de
membrana).

E a via das lipoxigenases?

Mais uma vez, os leucotrienos e as lipoxinas têm, em parte, efeitos opostos. Os

leucotrienos condicionam vasoconstrição, aumento da permeabilidade e quimiotaxia do

leucócito. Por sua vez, as lipoxinas promovem vasodilatação e inibem a quimiotaxia dos

leucócitos.

Algumas notas…

- As interacções célula-a-célula são importantes na biossíntese de leucotrienos. Os

produtos AA passsam de uma célula para outra, e diferentes células podem cooperar na
síntese de eicosanóides (biossíntese transcelular). Deste modo, se as células não possuírem
uma determinada enzima intermediária na via sintética de um eicosanóide particular,
podem-se usar precursores sintetizados noutras células.

- As lipoxinas são sintetizadas usando vias transcelulares e também pode ocorrer

biossíntese transcelular.

- A relação inversa entre a formação de lipoxinas e leucotrienos sugere que as lipoxinas

podem ser os reguladores endógenos negativos da acção dos leucotrienos.

Inflamação aguda versus inflamação crónica

Inflamação aguda – instala-se rapidamente e é de curta duração.

Inflamação crónica – instala-se mais lentamente e é de longa duração (meses, anos).

2.ª parte… (começa aqui) ☺

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Na última aula discutimos inflamação aguda, nesta vamos discutir

inflamação crónica. Quais são as características da inflamação aguda?
É prolongada ou limitada no tempo? Limitada. Ocorre normalmente,
instala-se rapidamente e é de curta duração. Já vamos rever os aspectos
morfológicos. Isto significa que a inflamação crónica não há-de ter estas
características - instala-se mais lentamente e é de longa duração (meses,
anos dependendo das circunstâncias.

Resumindo o que a professora disse…

A inflamação aguda:
_ é limitada no tempo;
_ instala-se rapidamente.

A inflamação crónica:
_ é de longa duração, podendo ser meses, anos, dependendo das circunstâncias;
_ instala-se mais lentamente.

Imagem de intestino:

Que órgão é este? Intestino grosso,

pois não tem as pregas características do
intestino delgado. A parede está muito
alterada. Parece-vos rígida e endurecida ou
pregueada (normal)? Rígida, pois quem
preparou a peça até pôs ali uns pauzinhos para
fazer com que a parede se mantivesse aberta, (porque ela é rígida e
endurecida e fechar-se-ia se não fosse mantida aberta). Portanto, estamos
a ver um segmento de cólon que tem um processo lesional que se acompanha
de espessamento da parede.

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Aspecto histológico do segmento de cólon:

Esta imagem têm obrigação de a

reconhecer. É parede de cólon.
Tem inflamação ou não? Sim.
A inflamação está na mucosa? Sim.
A inflamação está na mucosa? Sim.
A inflamação atinge a parede ou não? Sim.

A inflamação atinge a subserosa ou não?

Doença inflamatória crónica intestinal -

Sim. (a professora estava a apontar folículos observa-se ulceração e infiltrado inflamatório

mononucleado na espessura da parede. (Imagem

linfóides com centro germinativo).
da aula prática sobre inflam. crónica)

Qual foi a situação, que viram nas aulas práticas, de cólon com
inflamação transmural? Doença de Chron – exemplo específico de doença
inflamatória intestinal com amputação fibrosa da parede (vem até no site,
se quiserem voltar a visitá-lo) com algumas situações de inseração.

Imagem de 3 mãos com artrite reumatóide (uma vagamente normal, as

outras duas em estádios mais graves da
doença):
Este é um dos exemplos típicos de
inflamação crónica que teremos
oportunidade de discutir posteriormente.
Artrite Reumatóide, um exemplo de uma

situação em que a inflamação crónica pode

Mão com artrite reumatóide.
levar a alteração morfológica muito
(Imagem 7 do seminário sobre doenças
importante dos tecidos e pode, no fundo, auto-imunes)

perturbar imenso a função dos tecidos e dos órgãos. Este é um dos

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melhores exemplos que podemos dar-vos. Isto existe no mundo real,

ninguém faz um desenho para vos mostrar.

Imagens histológicas de pulmão:

Características da inflamação aguda:

Que órgão é este? Pulmão.

A congestão é de quem? Dos capilares dos septos
alveolares.
O que está no lúmen dos alvéolos? Exsudado? Toda
a gente concorda? Poderá ser transudado, embora possa
ter alguma proteína, mas não tem células, não tem
Edema pulmonar.
aquele aspecto de fibrina em rede. Pode ser apenas (Imagem 1 do seminário sobre
Cardiopatia Isquémica e
um transudado, mas é prova de que existe uma aumento Insuficiência Cardíaca;
Cardiomiopatias e Vasculites).
da permeabilidade.

E nesta imagem? (a prof. mostra imagem

de pulmão com inflamação aguda). Como é que a

gente designa o que está dentro deste
alvéolo? Vemos polimorfonucleares e,
portanto, este é verdadeiramente um
exsudado.

Pulmão com inflamação aguda.

(Imagem 3B do seminário sobre expressões

lesionais do processo inflamatório ).

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Este diagrama ilustra

o processo de exsudação. A

contracção das células

endoteliais e a vasodilatação

contribuem para este

processo, que é tipicamente

mais pronunciado nas

vénulas. Mediares químicos

que produzem contracção

endotelial incluem: histamina, leucotrienos, bradicinina, factor activador das

plaquetas (PAF), e os componentes C3a e C5a da activação do complemento.

Mediadores deste processo a longo prazo incluem o factor de necrose

tumoral e a interleucina-1. Os mediadores químicos que promovem

vasoditação incluem a histamin, prostaglandinas, e óxido nítrico.

(Encontrei este diagrama num site aconselhado de Biopat – Webpath - e, como

estávamos a falar de exsudado, resolvi colocá-lo, mas não é para saber).

Inflamação aguda Vs Inflamação crónica

A inflamação aguda caracteriza-se por alterações vasculares que

vemos ao Microscópio Óptico sob a forma de congestão e de exsudado mais
ou menos rico em proteínas com mais ou menos células inflamatórias.

Pelo contrário, a inflamação crónica tem outras características (e

estou a usar o mesmo órgão que é o pulmão). As células inflamatórias são
linfócitos; podem também ser plasmócitos e alguns macrófagos, mas são
células mononucleadas.

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Certos agentes etiológicos como os vírus causam mais frequentemente inflamação crónica, como

vemos nesta imagem que representa o pulmão de um doente com inflamação crónica causada por

influenza A. É de notar que os infiltrados inflamatórios da inflamação crónica ocorrem com mais
frequência no interstício dos tecidos, ao contrário dos exsudados característicos da inflamação

aguda que ocorrem mais frequentemente sobre superfícies ou em espaços. (Figura e legenda

retiradas do site Webpath).

Um outro aspecto da inflamação crónica é que pode haver destruição

celular e tecidular e pode haver a substituição das áreas lesadas por tecido
conjuntivo, e isto leva-nos a uma outra coisa que já leram no texto de apoio
da 2ª aula prática e que diz respeito às características morfológicas da
inflamação crónica:
• Infiltração inflamatória com células mononucleadas: linfócitos,
plasmócitos e macrófagos, o que não quer dizer que em
algumas inflamações crónicas não coexistam
polimorfonucleares, o que acontece muitas vezes; pode
coexistir a presença de focos de inflamação do tipo agudo;
• Destruição celular ou tecidular;
• Reparação envolvendo duas coisas: proliferação vascular
(angiogénese), e proliferação de fibroblastos e acumulação de

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matriz extracelular em excesso (fibrose, característica

comum de muitas doenças inflamatórias crónicas e importante

causa de disfunção orgânica) - tecido conjuntivo que substitui

uma área lesada daquele tecido ao constituir um tecido

conjuntivo novo e isto é feito à custa de fibrogénese e
formação de novos vasos que se designa angiogénese.

A inflamação crónica surge nas seguintes situações:

_ Infecções víricas;

_ Infecções microbianas persistentes;

_ Exposição prolongada a potenciais agentes tóxicos;

_ Doenças auto-imunes;

_ A partir de uma inflamação aguda, por persistência do agente que provoca

a inflamação ou por interferência com o normal processo de recuperação.

(O livro explica muito bem estes aspectos, logo aconselho vivamente a lê-lo porque está

mais pormenorizado).

Estes processos de reparação do processo inflamatório foram discutidos com maior

profundidade pelo professor Fernando Shmith na aula teórica sobre regeneração e

cicatrização. A professora referiu este aspecto na aula dizendo que esta última aula iria

incidir sobre os aspectos da reparação da inflamação.

Vamos voltar aos elementos que fazem parte do processo

inflamatório crónico para chamar a atenção (o livro discute isto muito bem)
e para compreendermos que quer os macrófagos, quer os linfócitos se
acumulam no tecido inflamatório vindos originalmente de onde? Onde
andavam eles? Embora possa haver macrófagos residentes nos tecidos eles
vêm da circulação por transformação de células de que tipo? Monócitos, que
por sua vez vieram de onde? Da Medula óssea.

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 Biopatologia _ Inflamação Crónica e Granulomatosa _2/10/2006

Vamos tomar os macrófagos como bom exemplo. Estamos a ver (numa

imagem que a professora mostrou) que um processo inflamatório pode ser muito
rico em células do tipo macrofágico, coexistentes com linfócitos e,
eventualmente, plasmócitos, e o que acontece com estas células
inflamatórias é semelhante ao que já vimos detalhadamente com os
polimorfonucleares (PMN). Então o que é que acontece
? No sangue nós temos monócitos e estes têm capacidade de rolar e aderir
(há moléculas de adesão para os monócitos) e têm a capacidade de emigrar
do lúmen do vaso para o interstício e neste processo de emigração ou de
diapedese há determinados mediadores que são muito importantes: as
quimoquinas (e é o que está aqui representado, uma quimoquina especial para
monócitos). As quimoquinas têm um papel importante na atracção de
monócitos que se vão transformar em macrófagos. Há outras quimoquinas
que são particularmente quimioatractoras para eosinófilos, outras para
linfócitos (o livro discute isto muito bem e de maneira muito simples – pág.

50). (A professora referiu que o que ela disse era ao essencial e que não nos perdêssemos

nos diversos subtipos de quimoquinas; mesmo assim, é aconselhável irem ver ao livro)

Estamos agora a ver uma imagem que representa a exocitose de

macrófagos para o lúmen de uma artéria. Qual é esta situação?
Aterosclerose, exocitose de macrófagos para o lúmen de uma artéria para a
constituição de placas de ateroma e estamos de novo a dizer que nas
alterações vasculares a inflamação também tem um papel a dizer. Também
podia estar a mostrar a saída de monócitos com constituição de macrófagos
para um outro tecido qualquer (ver figura pág. 337 do livro- situada na pág. seguinte).

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[Figura pág. 337 “Basic Pathology” (Robbins, 7.ª edição)]. Representa um diagrama esquemático da sequência

hipotética de eventos celulares e interacções celulares na aterosclerose.

A prof. mostrou outra imagem do nosso livro com um monócito a migrar

para o interstício de um tecido (ver imagem pág. 55 do livro situada na pág.

seguinte).

Temos um monócito circulante; o monócito rolou, aderiu, emigrou por

um processo de diapedese e acumulou-se no interstício dos tecidos. Só que o
monócito chega lá, transforma-se em macrófago, mas não fica quiescente.
Este macrófago, para ter um papel no processo inflamatório, é activado.
Portanto, nós vamos ter um macrófago que se vai transformar num
macrófago activado. O macrófago activado é maior ou mais pequeno que o
macrófago quiescente? É maior, tem o citoplasma mais abundante como nós
já vimos. Às vezes, estes macrófagos activados até lembram células
epiteliais, daí lhes chamarmos macrófagos epitelióides. Eles são tão
activados e ficam tão grandes, com tanto citoplasma, que se justapõem
como se fossem um epitélio.

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E o que é que activa os macrófagos nos tecidos? Há diversos tipos de

activadores. Uns são produzidos por bactérias (endotoxinas), outros são
constituintes locais (mediadores químicos), outros são de origem
linfocitária porque os linfócitos têm um papel importantíssimo na
inflamação, como sabem, e na resposta imunológica associada à inflamação.
O produto dos linfócitos activados que activa os macrófagos é o
interferão-γ (IFN-γ); não é o único, mas é o mais importante na activação

dos macrófagos.

[Figura pág. 55 “Basic Pathology” (Robbins, 7.ª edição)]. Maturação dos monócitos circulantes em macrófagos

tecidulares activados. Os macrófagos podem ser activados por citocinas (em particular IFN-γ, produzido pelos

linfócitos T activados) ou por estímulos não imunológicos como as endotoxinas. As substâncias

produzidas pelos macrófagos activados que medeiam a lesão tecidular e a fibrose estão indicadas.

AA, ácido araquidónico; FGF, factor de crescimento dos fibroblastos; PDGF, factor de crescimento

derivado das plaquetas; TGF-β, transforming growth factor β.

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Os macrófagos activados tornam-se, então, maiores, o citoplasma

enriquece em grânulos com actividade fagocítica lisosomal, e é capaz de
produzir produtos de diversa natureza. Nós não vamos aqui enumerar todos,
mas sabemos que o produto de secreção destes macrófagos é responsável
por duas das alterações que discutimos no processo inflamatório:
- a lesão tecidular, a destruição dos tecidos;
- fibrose, que já discutimos, e que é importante na tal reparação com
constituição de tecido fibroso.
Portanto, os macrófagos têm um papel importante em diversas coisas
no processo inflamatório:
- papel importantíssimo na remoção dos detritos do processo
inflamatório, dos mediadores que se geram pela sua actividade fagocítica;
- outro papel é que, quando activados, podem causar lesão nos tecidos
e podem despertar ou estimular reacção dos mesmos no sentido de repara
essa lesão, através, por exemplo, da fibrose (estes aspectos da fibrose e da
reparação vão ser discutidos pelo prof. Fernando Shmith com mais
profundidade)

E a pergunta obrigatória é: o que é que causa a inflamação crónica?

Ideias….. (ver tabela 2-5 pág. 56 do Robbins “Basic Pathology”)
• Parasitas? É verdade, há microrganismos, especificamente parasitas
que podem causar inflamação crónica.
Há determinados microrganismos, de facto, que causam infecções
persistentes; exemplos típicos a não esquecer:
- Mycobacterium que causa tuberculose;
- Treponema Pallidum que causa a sífilis;
- Alguns parasitas, alguns vírus e alguns fungos.

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São microrganismos que, habitualmente, não são muito tóxicos,

portanto infectam, instalam-se e não são eficazmente destruídos pelos
mecanismos normais da inflamação aguda e condicionam, assim, uma
inflamação com características da inflamação crónica.
• Doenças auto-imunes, perturbações da imunidade com agressão aos
nossos próprios constituintes, como é o exemplo da artrite
reumatóide que já foi falada aqui hoje.
• Há, ainda, uma outra situação, que pode não ser muito evidente para
vocês, e que o vosso livro fala com bastante clareza. É a exposição a
determinados agentes tóxicos que podem ser:
o Exógenos, como é o exemplo da sílica, que já ouviram falar na
doença dos pulmões dos trabalhadores de minas, onde se
libertam poeiras, entre as quais a sílica que causa uma
inflamação crónica dos pulmões e gânglios associados;
o Endógenos, como é o exemplo dos lipídeos que podem ser

tóxicos e levar à formação de placas de ateroma, onde o

processo inflamatório, como temos vindo a salientar, tem um
papel importante.

Todas estas situações podem levar à inflamação crónica e há uma

delas que já discutimos no seminário de expressões lesionais do
processo inflamatório. Qual foi? Foi a tuberculose. E a tuberculose
tinha um aspecto particular. Qual era esse aspecto particular?
Granulomas. Então, o que a gente está a dizer é que dentro da
inflamação crónica, que tem as características que já vimos, há um
tipo específico de inflamação crónica que se designa inflamação
granulomatosa.

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A professora, neste momento, mostrou uma imagem de pulmão com

nódulos pequeninos dispersos no parênquima, ou seja, com

granulomas (ver imagens 7A, 7B e 7C do seminário sobre expressões lesionais do

processo inflamatório).

Aspecto histológico de um granuloma.

Pulmão com lesões nodulares dispersas por todo o parênquima –
granulomas.

Imagem mais pormenorizada de um granuloma.

A professora fez a legenda desta imagem:

1 – Células multinucleadas de tipo Langhan que têm os núcleos na periferia

em coroa e derivam da fusão de 29 ou mais macrófagos;

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2 – Células epitelióides, os tais macrófagos activados que têm citoplasma

abundante e se justapõem, parecendo um epitélio;
3 – Linfócitos que constituem uma coroa.

Alguns granulomas sofrem um processo central de necrose – necrose

de caseificação.

Nos granulomas, os agregados de macrófagos epitelióides são

rodeados por um colar de linfócitos que produzem citocinas responsáveis

pela activação dos macrófagos. Granulomas mais antigos são rodeados por

fibroblastos e tecido conjuntivo, devido às citocinas produzidas pelos

macrófagos activados. Este aspecto é importante para permitir que o

agente infeccioso fique retido no granuloma, impedindo a sua disseminação,

embora esta cicatrização também possa ser causa de lesão e disfunção

tecidulares. Frequentemente, estão também presentes nos granulomas

células gigantes multinucleadas, que consistem numa grande massa de

citoplasma, e múltiplos núcleos e derivam da fusão de 20 ou mais

macrófagos.

Em granulomas associados a determinados organismos infecciosos (o

mais clássico é o bacilo da tuberculose – Mycobacterium tuberculosis, a

associação de hipóxia e lesões provocadas por radicais livres, leva a uma

zona central de necrose. Grosseiramente, esta zona apresenta um aspecto

de queijo, daí chamar-se necrose de caseificação.

A formação de granulomas nem sempre leva à erradicação do agente

que os causou, que é normalmente resistente à degradação, contudo a

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formação de granulomas é um mecanismo de defesa útil, uma vez que retém

o agente infeccioso no seu interior.

Agora, podemos olhar para o granuloma de forma esquemática e

temos as células epitelióides, as células multinucleadas, a coroa de linfócitos
e, por vezes a zona central com necrose de caseificação.

Não há só granulomas deste tipo. Há também granulomas de corpo

estranho. Temos células gigantes multinucleadas de corpo estranho com os
núcleos desorganizados (e não organizados na periferia em coroa) e no seu
citoplasma geralmente existe um corpo estranho: pode ser, por exemplo, um
fio de sutura, ou, como viram na aula prática, uma vesícula biliar com uma
colecistite chamada xantogranulomatosa, em que o corpo estranho eram
cristais de colesterol.

Conclusão…

Estamos já no fim para discutir que a maior parte dos processos

inflamatórios são agudos, auto-limitados e evoluem para resolução, isto é,
reconstituição da normalidade morfológica e funcional. Alguns processos
inflamatórios são de início crónicos, ou evoluem de agudos para crónicos. E
isto leva-nos a uma outra saída do processo inflamatório que é, agora, a
reparação com fibrose.
Como consequência de um processo inflamatório agudo podemos ter
uma resolução completa, uma evolução para a inflamação crónica ou uma
reparação com fibrose e cicatrização e é aqui que a próxima aula com o
Professor Fernando Shmith se vai basear (ver imagem pág. seguinte).

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Para terminar em beleza…

[Figura pág. 53 “Basic Pathology” (Robbins, 7.ª edição)]. Causas e possíveis evoluções da inflamação
aguda e da inflamação crónica.

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Notas finais!!
“Tão” a ver aqueles rectângulos com linhas a tracejado? Pois bem… Aquilo não são

palavras proferidas ☺ na aula. “Então que raio é isso?”, podeis perguntar. Bem, aquilo são

umas “informaçõesitas” adicionais retiradas do Robbins e webpath – umas são informação

adicional, outras são simplesmente uma exposição mais organizada daquilo que também foi

falado na aula. Ou seja, quem leu aquilo no Robbins, pode ignorar os rectângulos (Se bem

que até ficaram giros, não ficaram? Dá outro nível à aula desgravada

☺)…………………………………………..

Nota: na 2.º parte, em itálico está exactamente aquilo que a prof. disse na aula, sem

tirar nem pôr ….

Pedimos desculpa pela demora (Bom Natal!) e, já agora, pela diferente formatação

das duas partes da aula desgravada. Nós íamos pôr tudo igual, mas as imagens e esquemas

começaram a fugir que nem malucos, pelo que desistimos da ideia! ;)

Bem… Bom estudo ☺

Cátia Cunha, T12

Cláudia Patraquim, T12

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