Farmacocinética

Sumario: Concepto. Mecanismos de transporte a

través de la membrana. Absorción: Concepto. Factores
que la modifican. Biodisponibilidad y efecto del primer
paso. Distribución: Concepto. Factores que la
modifican. Volumen de distribución. Metabolismo:
Concepto. Reacciones que intervienen. Excreción:
concepto, distintos tipos de excreción. Importancia
clínica de la farmacocinética.
Farmacocinética: Es la rama de la Farmacología que
estudia los procesos de absorción, distribución,
metabolismo y excreción de un medicamento y contribuye
a precisar las dosificaciones y duración de los
medicamentos para que alcancen y mantengan las
concentraciones plasmáticas necesarias.

Biotransporte: Movimiento de las moléculas a través de

las membranas

Mecanismos de transporte: activos y pasivos

 Farmacocinética
Liposolubilidad y su relación con el comportamiento de los
fármacos como ácidos o bases débiles.
Bases débil
Forma ionizada Forma no ionizada
Menos liposiluble Mas liposoluble
BH B+H

Acido Débil
Forma no ionizada Forma ionizada
Mas liposoluble Menos liposiluble
AH A+H
Atrapamiento iónico: Cuando 2 medios biológicos,
separados por membranas tienen distintos pH, de acuerdo
con su carácter ácido o básico, se concentrará
preferentemente en el medio en el que se encuentra
predominando la forma ionizada, es decir la menos liposoluble
 Absorción. Clasificación
Mediata: Vía oral
Vía sublingual Vía enteral
Vía rectal
Intramuscular Vía parenteral
Subcutánea

Inmediata: Vía endovenosa

 ABSORCIÓN
FACTORES QUE CONDICIONAN LA
ABSORCIÓN
• Velocidad de disolución (desintegración-disolución)
Desintegración Disolución Absorción
Forma Faramc Princip. P.A P.A
Sólida Activo ( PA) Libre Disuelto Circulación

• pH del medio
• Liposolubilidad ( sea una ácido o una base débil)
• Gradiente de concentración

Velocidad de absorción
Factores que modulan la absorción de un medicamento:

1. Dependientes del fármaco

• Gradiente de concentración

• Liposolubilidad
• Grado de ionización ( depende del Ph de la disolución, de su
constante de disociación (pKa y de su naturaleza ácida o básica)

Ácido débil +medio básico ionizado - liposoluble

Base débil + medio ácido ionizado - liposoluble

Ka: constante de disociación

• Mayoría de medicamentos son ácidos y bases débiles unidos por

enlaces iónicos lo que implica que se desprenda fácilmente un
protón (ionización) y queda cargada electronegativamente.

• La mayoría de las moléculas cargadas electronegativa se

absorben mal.

pKa: es el pH en el cual el 50% del fármaco se encuentra ionizado

y expresa la facilidad con que se absorben pro las membranas

Ácido: más fuerte cuanto menos sea su pKa

Base: será más fuerte cuanto mayor sea su pKa

• Tamaño de las partículas

2. Factores dependientes del sitio de absorción.

• Superficie de absorción

• Riego sanguíneo

• pH del medio (atrapamiento iónico)

• Tiempo de contacto

• Complejidad de la barrera de transferencia.

Absorción diferenciada según sitio de depósito del

medicamento.

1. Mucosa bucal: paso directo al torrente sanguíneo útil para

fármacos muy liposolubles. Ej. nitroglicerina.

2. Estómago: Importante influencia del pH, mayor absorción

de los fármacos que son ácidos débiles. La presencia de
alimentos interfiere en el proceso

3. Intestino delgado: ocurre la absorción de la mayoría de los

fármacos, pH varía según porciones y amplia superficie,
prolonga permanencia del fármaco
4. Colom y recto: el fármaco pasa directo a la sangre pero la
absorción es irregular e incompleta.

5. Pulmones: gran superficie de absorción, excelente irrigación,

poco espesor de la membrana alveolar, efectos rápidos.

6. Piel: absorción pobre y poco predecible, depende de la

liposolubilidad de la sustancia

7. Mucosa genitourinaria: fundamentalmente para producir

efectos locales.

8. Parenteral. Depende de la liposolubilidad la mayor o menor

absorción, endotelio capilar bien permeable
Algunas condicionantes que modifican la absorción de
medicamentos:

1. Enfermedades como la migraña, enfermedad celiaca, y otras

enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal.

2. Administración de medicamento como los anticolinérgicos.

3. Transito intestinal muy rápido como ocurre en al diarrea , el

uso de procinéticos.

4. Los estados hipovolémicos.

Biodisponibilidad: proporción de medicamento que
pasa a la circulación sistémica y es distribuido hacia
los sitios de acción después de haber sido
administrada por vía oral. Se expresa en mg/ml/hora
Factores que modifican la biodisponibilidad:

1. Dependientes del fármaco:

• Características fisicoquímicas (liposolubilidad, pKa, tamaño de
la molécula)
• Efecto del primer paso ( morfina, lidocaína, nitroglicerina,
hidrocotrtisona)
• Forma farmacéutica ( tiempo de disolución, cantidad y calidad
del excipiente)

2. Dependientes del paciente:

• pH de los líquidos orgánicos
• Motilidad y perfusión gastrointestinal
• Velocidad de vaciado gástrico
• Funcionamiento hepático
• Presencia de alimentos en el tubo digestivo
• Caracteres genéticos y sicológicos.
Efecto del primer paso: Inactivación que sufre una droga antes
de llegar a la circulación sistémica.
Clínica de los procesos de absorción:

1. Las características físico químicas de la droga afectan su

absorción por lo que al administrar dos sustancias una
generalmente no debe interferir en la absorción de la otra.

2. No siempre la vía intramuscular es más rápida que la oral:

fármacos poco hidrosolubles precipitan y se absorbe de
forma lenta. Ej. Fenitoina, digoxina, diazepán.

3. Enfermedades que cursan con disminución de la

circulación enteral disminuyen la absorción ( Shock,
insuficiencia cardiaca congestiva)

4. Las fibrosis pulmonar disminuyen al absorción alveolar.

5. Las drogas que ocasionan vasodilatación local favorecen la
absorción y las que producen vasoconstricción la reducen.

6. Los procesos que favorecen el transito intestinal (diarrea)

disminuyen la absorción.

7. La enfermedad celíaca altera la absorción de tiroxina,

digoxina, amoxicilina.

8. La enfermedad de Crohn afecta al absorción de la mayoría

de los medicamento y aumenta la del propranolol.

9. La gastroenteritis aguda disminuye la absorción de

contraceptivos orales.
DISTRIBUCIÓN
Circulación de la droga en el plasma:

1. Disuelta en el agua plasmática.

2. Unida a las proteínas plasmáticas
3. Incorporada a los hematíes.

Consecuencia de la unión del fármaco a las proteínas

plasmáticas:

1. Disminuye la efectividad del fármaco porque la fracción

unida carece de acción farmacodinámica.
2. Mayor afinidad a las PP mayor es la duración del efecto del
fármaco
3. Mientras al droga se encuentra ligada no puede ser
metabolizada ni excretada.
4. Las drogas pueden competir entre ellas por su fijación a las
PP.
 Volumen de distribución: volumen de líquido en el
cual debe distribuirse la droga para alcanzar una
concentración semejante a la de la sangre una vez
alcanzado el equilibrio.

Vd= cantidad de doga en el cuerpo/concentración de

droga en al sangre.

Significado : mientras mayor sea el volumen de

distribución mayor cantidad de fármaco en los
tejido y menos en la sangre.
INTERPRETACIÓN DEL VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
• Valor de referencia para la interpretación del Vd. 0,6 L/
Kg de peso corporal

• Valor por encima de 0,6 L/Kg, Tipo de medicamento:

Claritromicina Vd 2,6 L/Kg, liposoluble.
Significa que penetra a las estructuras celulares.
Concentración en los tejidos alta, en el plasma baja.

• Valor entre 0,6 y 0,1 L/Kg. Tipo de medicamento:

Ceterizina , anti H1: Vd= 0,4 L/Kg
Difunde hacia los líquidos intersticiales, pero no penetra a
la cel o lo hace poco. Concentración hística baja, en el
plasma alta.
• Valor menor de 0,1 L/Kg. Tipo de medicamento, Piroxicam
Vd=0,14 L/Kg

Son medicamentos que se unen mucho a las proteínas

plasmáticas, y difunde muy poco a los tejidos.
Otros aspectos de interés de la distribución de fármacos:

1. Paso al SNC.

• Las sustancias hidrosolubles e ionizadas penetran con

mucha lentitud mientras las liposolubles lo hacen con
mayor facilidad.

• Los procesos inflamatorios de las meninges aumentan su

permeabilidad a fármacos.
2. Paso de drogas a través de la placenta:

• Prácticamente al totalidad de los fármacos existentes

atraviesan al barrera placentaria.

3. Selectividad de los tejidos:

• Diferentes drogas tiene afinidad específica por diferentes

tejidos: fármacos altamente liposolubles se depositan en el
tejido adiposo, yodo en al glándula tiroidea, emetina en el
intestino, adrenalina en las terminaciones nerviosas
simpáticas.
 METABOLISMO
O
BIOTRANSFORMACIÓN
 Concepto: proceso biológico por el cual una droga
introducida en el organismo es afectada por enzimas
específicas que alteran la estructura química original y
modifican el comportamiento farmacológico en el
orden cualitativo, cuantitativo o ambos. Este proceso
ocurre fundamentalmente en el hígado.

Consecuencias de la biotransformación:
1. Inactivación de una droga
2. Una droga activa se convierte en otra activa o tóxica.
3. Una droga inactiva es convertida en un metabolito
activo
4. Una droga no excretable es convertida en excretable.
Tipos de reacciones de Biotransformación

1. Reacciones de Fase I
Oxidación, reducción e hidrólisis. Son catabólicas
Sistema microsomal (citocromos p450 y b5) y no microsomales

2. Reacciones de Fase II
Reacciones de conjugación con sustratos endógenos:
Glucoroconjugación, Acetilación, Sulfoconjugación, Metilación,
Cojugación. Ocurren con mayor frecuencia en el hígado y menor
cuantía en el riñón

Finalidad de la biotransformación:

Convertir a las drogas apolares o liposolubles en polares y

facilitar su proceso de excreción.
Lugares donde ocurre al biotransformación: (+
medicamentos liposolubles)

1. Microsomal: retículo endoplásmico liso del hígado

existen enzimas de poca especificidad y solo
metabolizan compuestos liposolubles. Importante
participación de la monooxidasa del citocromo p-450

2. No microsomal: Ocurre principalmente en el hígado

pero también en el plasma y otros tejidos, ocurre en el
interior de la célula a nivel mitocondrial y es responsable
de la transformación de la mayoría de la sustancias.
Factores que afectan la biotransformación:

1. Hepatopatías.

2. Edad

3. Sexo y embarazo

4. Hábitos y dieta

5. Inducción enzimática

6. Inhibición enzimática

7. Factores genéticos.
 Inducción e inhibición enzimática
• Inducción enzimática
- Medicamentos inductores: Fenobarbital, Fenitoína, Carbamacepina,
Rifampicina, Griseofulvina

- Sustancias inductoras: Humo del cigarro.

- Medicamentos inducido: Contraceptivos orales

• Inhibición enzimática
- Medicamentos Inhibidores enzimáticos: Eritomicina, Ciprofloxacina,
Cloranfenicol, Isoniacida, Cimetidina, Disulfiran
ELIMINACIÓN
Excreción: proceso por el cual un fármaco o un metabolito
se elimina del organismo sin que sufra más modificación de
su estructura química.

Vías de excreción:
• Renal ( filtrado, resorción y secreción)
• Bilis y heces fecales
• Otras: saliva , sudor, lagrimas, leche materna, pulmón
Mediciones para evaluar la eliminación:

Aclaramiento o clearance renal: volumen de plasma

que es “depurado” de la sustancia por unidad de tiempo

CL= U x V/P

Donde: U concentración del fármaco por ml de orina, V

es el volumen de orina excretado en un minuto y P la
concentración plasmática de la sustancia

Aclaramiento total: suma de todos los órganos los

principales son hígado y riñón.
Tiempo de vida media: Tiempo que tarda la concentración del
fármaco en caer a la mitad de su valor inicial.

Es:
• inversamente proporcional a la constante de eliminación de
primer orden.

• Independiente de la dosis

• directamente proporcional a: circulación entero hepática,

volumen de distribución

Calculo VM= 0.693/Ke

Ke. Constante de eliminación

Importante indicador para la reposición de los niveles

plasmáticos del medicamento
Una vida media: el medicamento desciende a la mitad (50%)
de la concentración plasmática inicial.

Dos vida media: el medicamento desciende al 25% de la

concentración plasmática inicial.

Tres vida media: el medicamento desciende al 12,5% de la

concentración plasmática inicial

Cuatro vida media: el medicamento desciende al 6.25 % de

la concentración plasmática inicial

Cómo se relaciona con las concentraciones terapéuticas?

Constantes farmacocinéticas:
Concentración plasmática máxima: cantidad de droga
presente en al sangre en un momento dado. Útil para predecir
al intensidad del efecto y orientar la dosificación.

Concentración plasmática útil: cantidad de droga libre en la

sangre en un momento dado

Elementos que influyen en al relación biodisponibilidad-

intensidad del efecto:
1. Velocidad de eliminación del fármaco.
2. Velocidad del metabolismo
3. Inducción o inhibición enzimática
4. Factores genéticos
5. Tamaño, peso y composición corporal
6. Velocidad de distribución por los tejidos.
Variaciones de la vida media:

• Disminuye en una hepatitis porque hay mayor cantidad de

droga libre debido a menos producción de albumina
aumentando su eliminación renal.

• En el embarazo aumenta el volumen de distribución y se

mantiene el nivel de depuración renal por lo que la vida media
aumenta
Importancia clínica de la vida media:

1. Mientras mas corta es la vida media, el nivel

plasmático de equilibrio se alcanza con mayor rapidez
pero se alcanzan mayores fluctuaciones séricas entre
dos dosis.

2. Cuando la vida media se alarga por encima de su

valor normal, las concentraciones son mas altas y la
dosis debe disminuirse y adminístrala con intervalos
mas largos. (IR)
Factores que modifican al vida media de los fármacos
Factores Modificación VM
Sobre el volumen de distribución
Edad (disminuye el Vd) disminuye
Obesidad (aumenta Vd) aumenta
Fluidos corporales aumenta
patológicos

Factores Modificación VM
Sobre el clearance
Inducción CYP disminuye
Inhibición CYP aumenta
Insuficiencia renal aumenta
Insuficiencia cardáica aumenta
Falla hepática aumenta
Cinética de absorción: depende de la constante de
absorción (Ka) y el número de moléculas disponibles.

Ka= probabilidad que tiene una molécula de absorberse en la

unidad de tiempo

Ej.
Ka= 0.05 h-1 ( 5% de las moléculas se absorben en la
primera hora)

A mayor constante de absorción de una droga mayor es

su velocidad de absorción
Cinética de absorción puede ser:

Orden 1: cuando la cantidad de droga que penetra en sangre

por unidad de tiempo es tanto mayor cuanto mayor es el
número de moléculas disponibles ( exponencial y el 95% de
los fármacos siguen este proceso).

Orden cero: cuando la velocidad de transferencia del fármaco

es constante independientemente de la concentración ( alcohol,
compuestos de liberación retardada)
Cinética de eliminación:

Expresión de la velocidad de eliminación:

1. Constante de eliminación (Ke): probabilidad que tiene

una molécula de eliminarse en la unidad de tiempo.
Forma de cálculo: Ke= 0.693/vida media
3. Aclaramiento o clearance: cantidad de plasma expresa en
ml que se exonera de un fármaco determinado a través de un
órgano en la unidad de tiempo. Multiplicado por la
concentración plasmática en estado de equilibrio se obtiene la
cantidad total excretada del organismo en un determinado
período de tiempo la que se debe reponer al paciente para
mantener niveles constantes

CL= Vd. Ke y como Ke = 0.693/vida media por tanto

CL= Vd x 0.693 / vida media

Ej. cimetidina Vd 1.2 l/Kg y una VM 1,9 h

Cl= 1.2 l/kg x 0,693/1.9h =0,4376 l/h/kg / 60= 0.00729

7,3ml/mt/kg
Cinética de los medicamentos administrados a dosis múltiples:

Objetivo del tratamiento: evitar fluctuaciones en las concentraciones

del medicamento.

Fluctuaciones dependen: corto tiempo de vida media y cuanto mayor

es el intervalo de administración del fármaco

Proceder:
• Intervalo de administración similar a la vida media del
fármaco.
• Si el intervalo de dosificación es mayor que al vida media es
necesario que la dosis de carga sea aumentada.
• Medicamentos poco tóxicos la dosis de carga y de mantenimiento
puede ser la misma.
• Medicamentos con índice terapéutico reducido o vida media muy
corta es preferible la administración por infusión endovenosa
continua
Elección de intervalos de dosificación: esta determinado por la
vida media y el índice terapéutico

Dosis inicial: independientemente de la dosis hay disminución

de la concentración sanguínea dependiendo del mayor o menor
volumen de distribución

Dosis de carga: para contrarrestar el efecto anterior puede ser

mayor y se calcula:
Dcarga=Vd x Cee donde Vd= volumen de distribución y Cee=
equilibrio estacionario donde Cee= Q/Cl donde Q= dosis y Cl=
clearance

Ej. Warfarian Vd= 0.14L/kg Cee= 1.01mg/l peso 60 Kg

Dcarga= 0.14 L/kgx1.01mg/l 8,4L/paciente x 1.01=
8,46 mg
Dosis de mantenimiento: utilizada después de
estabilizada la concentración sanguínea y es la cantidad
necesaria para remplazar la droga que se pierde a través
del metabolismo y eliminación.

Cálculo de la dosis de mantenimiento: Dm= CL x Cee

Para el caso de la warfarina: Cl= 0.192l/h y Cee= 1.01

mg/l donde:
Dm= 0.192L/h x 1.01 mg/L
=0.194 mg/h x 4 h = 4.65 mg/dia
 Resumen importancia de los aspectos
farmacocinéticos en la práctica médica
• Ventana terapéutica. Espacio en magnitud entre el nivel de
concentración en que se obtiene el mínimo efecto terapéutico y el
que se obtiene el máximo efecto terapéutico.
• Concentración terapéutica: Concentración a la que se obtiene el
efecto terapéutico y que se encuentra dentro de la ventana
terapéutica
• Factores que influyen en alcanzar la concentración. Terapéutica
- Dosis diaria: Existe una relación lineal entre dosis diaria y
concentración
- Frecuencia de la dosis: Con la misma dosis/día, si se
incrementa la frecuencia de administración se producen menores
fluctuaciones en la curva de concentración. Con una infusión
continua no hay fluctuaciones.