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Aus der Neurologischen Universitätsklinik der Albert-Ludwigs-Universität

Freiburg im Breisgau

Vorhersage des Schweregrades arteriosklerotischer


Veränderungen der thorakalen Aorta durch Messung von
Intima-Media-Dicke und Elastizität der A. carotis communis bei
Schlaganfallpatienten

INAUGURAL–DISSERTATION
zur
Erlangung des Medizinischen Doktorgrades
der Medizinischen Fakultät
der Albert-Ludwigs-Universität
Freiburg im Breisgau

vorgelegt 2008
von Christoph Strecker
geboren in Freiburg im Breisgau
Dekan: Prof. Dr. C. Peters
1. Gutachter: Prof. Dr. A. Hetzel
2. Gutachter: Prof. Dr. A. Geibel-Zehender

Jahr der Promotion: 2009


Meinem Vater
1

Inhaltsverzeichnis

Abkürzungsverzeichnis ..................................................................................... 3

1. Einleitung........................................................................................................... 4

1.1. Der ischämische Schlaganfall und Erkrankung der Aorta ................................ 4


1.1.1. Epidemiologie ............................................................................................ 4
1.1.2. Diagnostik der zerebralen Ischämien ........................................................ 4
1.1.3. Atherome der Aorta als Schlaganfallursache ............................................ 5
1.1.4. Intima-Media-Dicke der Karotiden ............................................................. 5

1.2. Pathogenese der Arteriosklerose ..................................................................... 7


1.2.1. Endothelschädigung und endotheliale Dysfunktion ................................... 7
1.2.2. „Fatty-Streak“- Formation .......................................................................... 8
1.2.3. „Fibrotic lesion“- Formation........................................................................ 8
1.2.4. „Advanced lesion“- Formation ................................................................... 8

1.3. Elastizität der Arterien .....................................................................................10


1.3.1. Physiologie der Gefäßwandelastizität.......................................................10
1.3.2. Mechanismen der arteriellen Steifigkeit....................................................10
1.3.3. Pulsdruckamplifikation und Folgen der arteriellen Steifigkeit....................11

1.4. Fragestellung und Ziele der vorliegenden Arbeit.............................................12

2. Patienten und Methoden ............................................................................ 14

2.1. Studienpopulation und Infarktätiologie ............................................................14

2.2. Kardiovaskuläre Risikofaktoren.......................................................................15

2.3. Bestimmung der Arteriosklerose der A. carotis communis..............................16


2.3.1. Physikalische Grundlagen des Ultraschalls ..............................................16
2.3.2. Untersuchungsablauf................................................................................18
2.3.3. Messung der Intima-Media-Dicke (IMD) ...................................................19
2.3.4. Elastizitätsbestimmung der A. carotis communis......................................21

2.4. Bestimmung der Arteriosklerose der Aorta .....................................................23


2.4.1. Transösophageale Echokardiographie (TEE)...........................................23

2.5. Statistik ...........................................................................................................25


2

3. Ergebnisse ...................................................................................................... 26

3.1. Demographische Daten und kardiovaskuläre Risikofaktoren..........................26

3.2. Korrelation von AWD, DC und IMD mit Risikofaktoren....................................28

3.3. Multivariate Analyse ........................................................................................30

3.4. Verteilung der Plaques der Aorta ....................................................................31


3.4.1. Plaques ≥ 4 mm........................................................................................31
3.4.2. Plaques < 4 mm .......................................................................................31

3.5. Ultraschallergebnisse von ACC und Aorta ......................................................33

3.6. Thromben der Aorta ........................................................................................34


3.6.1. Verteilung der Thromben..........................................................................35

3.7. Ultraschallergebnisse in Abhängigkeit der Schlaganfalltypen .........................36

3.8. Korrelation der Arteriosklerose der Karotiden und Aorta.................................37

3.9. Kombination von IMD und DC und Korrelation mit der AWD ..........................40

3.10. Prädiktive Werte............................................................................................41

4. Diskussion....................................................................................................... 42

4.1. Studienkollektiv und kardiovaskuläre Risikofaktoren.......................................42

4.2. Korrelation der Arteriosklerose der Karotiden und Aorta.................................44


4.2.1. Prädiktion komplexer Plaques der Aorta ..................................................47

4.3. Pathophysiologie von IMD und DC .................................................................49

4.4. Schlußfolgerungen ..........................................................................................52

4.5. Limitationen.....................................................................................................53

5. Zusammenfassung ....................................................................................... 55

6. Literaturverzeichnis ..................................................................................... 56

7. Lebenslauf ....................................................................................................... 69

8. Danksagung .................................................................................................... 71
3

Abkürzungsverzeichnis

∆d Durchmesseränderung
ACC Arteria carotis communis
ACE Arteria carotis externa
ACI Arteria carotis interna
ANCOVA Kovarianzanalyse
ANOVA Varianzanalyse
AWD Aortenwanddicke
CT Computertomographie
CVRF Kardiovaskuläre Risikofaktoren
DBP diastolischer Blutdruck
DC Distensibility coefficient
EKG Elektrokardiogramm
HCA Hypercholesterinämie
IMD Intima-Media Dicke
IMDmean Mittel der Intima-Media Dicke
ISH Isolierte systolische Hypertonie
KHK koronare Herzkrankheit
LDL low-density-Lipoprotein
M-Mode Motion-Mode
MRT Magnetresonanztomographie
NO Stickstoffmonoxid
NPW negativ prädiktiver Wert
pAVK periphere arterielle Verschlusskrankheit
PFO offenes Foramen ovale
PP/∆p Pulsdruck
PPW positiv prädiktiver Wert
PRIND Prolongiertes Reversibles Neurologisches Defizit
PTCA perkutane transluminale koronare Angioplastie
PWV Pulswellengeschwindigkeit
SBP systolischer Blutdruck
SPSS Statistical package for social sience
TEE Transösophageale Echokardiographie
TIA transiente ischämische Attacke
TTE Transthorakale Echokardiographie
4

1. Einleitung

1.1. Der ischämische Schlaganfall und Erkrankung der Aorta

1.1.1. Epidemiologie
Schlaganfälle und Gefäßkrankheiten im Allgemeinen spiegeln die Lebens- und Er-
nährungsgewohnheiten, sowie die Auswirkungen kardiovaskulärer Risikofaktoren der
westlichen Industrienationen wider. Die jährliche Inzidenz für Schlaganfälle beträgt in
Deutschland 182 pro 100000 Einwohner (200 pro 100000 für Männer, 170 pro
100000 für Frauen)49. Davon sind 80 - 85% ischämischer Genese und 15% - 20%
durch intrazerebrale oder Subarachnoidalblutungen bedingt. Der Schlaganfall steht
an erster Stelle als Ursache einer erworbenen Behinderung und an dritter Stelle in
der Todesursachenstatistik hinter den Herzerkrankungen und bösartigen Neubildun-
gen16.

1.1.2. Diagnostik der zerebralen Ischämien


Am Anfang jeder Schlaganfalldiagnostik steht die klinisch-neurologische Untersu-
chung, gefolgt von der neuroradiologischen Bildgebung mit CT/MRT des Kopfes.
Dieser kommt eine herausragende Bedeutung zu. Mit der Computertomographie las-
sen sich schnell und zuverlässig intrazerebrale Blutungen von ischämischen Infark-
ten unterscheiden32. Mit der Kernspintomographie lassen sich bereits früh Infarkte
über Diffusions-gewichtete Sequenzen darstellen und mit Perfusions- / Diffusions-
messungen die Penumbra abschätzen81. Mit dem neurovaskulären Ultraschall kön-
nen die extra- und intrakraniellen hirnversorgenden Arterien beurteilt und Stenosen,
Verschlüsse und Kollateralkreisläufe sicher detektiert werden. Mit der hochauflösen-
den Duplexsonographie lassen sich arteriosklerotische Plaques und Dissektionen
darstellen97. Die Echokardiographie ist gegenwärtig die Methode der Wahl zur Dar-
stellung kardialer und aortaler Emboliequellen. Sie ermöglicht die Darstellung der
kardialen Anatomie, der Funktion und Hämodynamik. Im Vergleich zur Transthoraka-
len Echokardiographie (TTE) bietet die Transösophageale Echokardiographie (TEE)
eine bessere Darstellung des Klappenapparates, der Vorhöfe und des linken Vorhof-
ohres, sowie der thorakalen Aorta20.
5

1.1.3. Atherome der Aorta als Schlaganfallursache


Lange Zeit wurden arteriosklerotische Plaques der Aorta nicht als potentielle Quellen
zerebraler Embolien angesehen. Mitte der 90er-Jahre des vergangenen Jahrhun-
derts konnte in einer Reihe größerer TEE-4,8,21 und Autopsiestudien5,47 ihre Bedeu-
tung in der Genese embolischer Hirninfarkte nachgewiesen werden. Es zeigte sich,
dass die Arteriosklerose des Aortenbogens ein unabhängiger Risikofaktor für ze-
rebrovaskuläre Ereignisse darstellt. Dies gilt insbesondere für Plaques über 4 mm
Dicke, sowie für Plaques mit mobilen Auflagerungen (=Thromben). Für Patienten mit
diesen Veränderungen besteht ein hohes Schlaganfallrisiko von 10%-12% pro
Jahr52,92. Die Prävalenz fortgeschrittener arteriosklerotischer Veränderungen der Aor-
ta ist mit der von Vorhofflimmern und Karotisstenosen in Schlaganfallpatienten ver-
gleichbar4,52.

Eine besondere Rolle spielen Atherome des Aortenbogens bei kryptogenen Schlag-
anfällen. Etwa 30-40% aller ischämischen Hirninfarkte lassen sich dieser Gruppe zu-
ordnen3. Es zeigte sich, dass vor allem bei älteren Patienten (> 55 Jahre) Plaques
der Aorta häufiger und auch in weiter fortgeschrittenen Stadien zu finden waren64.
Komplexe Plaques der Aorta sind inzwischen neben Vorhofflimmern und hochgradi-
gen Karotisstenosen als eine der Hauptursachen für ischämische Schlaganfälle etab-
liert52.

Der momentane Goldstandard zur Darstellung von Aortenplaques und Aortenthrom-


ben ist die TEE87. Im Vergleich zur TTE liegt die Sonde näher an der Aorta, so dass
höhere Ultraschallfrequenzen verwendet werden können und somit eine bessere
Auflösung und Beurteilung aortaler Plaques erreicht werden kann. Die TEE stellt eine
risikoarme diagnostische Methode dar, ist aber semiinvasiv und erfordert die intrave-
nöse Sedierung und anschließende Überwachung der Patienten19.

1.1.4. Intima-Media-Dicke der Karotiden


Schlaganfall und Herzinfarkt entstehen häufig auf dem Boden einer Arteriosklerose,
der wie im folgenden Kapitel genauer beschrieben wird, degenerative Umbauprozes-
se der Arterienwand zugrunde liegen. Hieraus resultiert eine Zunahme der arteriellen
Wanddicke beziehungsweise der Intima-Media-Dicke (IMD). Die IMD der Karotiden
ist ein Marker einer generalisierten Arteriosklerose13, sowie ein unabhängiger Risiko-
6

faktor für Schlaganfall und Myokardinfarkt43,67. Die Zu- und Abnahme der IMD ist ein
häufig in Interventionsstudien verwendeter Surrogatparameter. Zudem besitzt sie
einen hohen negativ prädiktiven Wert zum Ausschluss komplexer arteriosklerotischer
Plaques der Aorta29,41.

Erst die Entwicklung hochfrequenter und somit hochauflösender 2D-


Ultraschallsonden hat eine quantitative und qualitative Untersuchung der Arterien-
wand im B-Mode möglich gemacht59. Durch physikalisch bedingte Reflexionsphäno-
mene an Grenzzonen unterschiedlicher Schallimpedanz werden so genannte Grenz-
zonenreflexe verursacht. Die IMD ist definiert als Zone zwischen der lumennahen
Reflexion, der Lumen-Intima-Grenzschicht und dem zweiten echoreichen Band, der
Media-Adventitia-Grenzschicht59. Weiterhin konnte die Genauigkeit des Ultraschalls
in der Erfassung der IMD im Vergleich zur Histologie belegt werden73. Dies gilt je-
doch nur für eine Messung der IMD an der schallkopffernen Arterienwand, da an der
schallkopfnahen Wand aufgrund von verstärkungsabhängigen Artefakten nicht die
tatsächliche IMD gemessen wird101. Die IMD bietet somit für einen geübten Untersu-
cher einen validen, kostengünstigen, nicht-invasiven Parameter zur Beurteilung des
kardio- und zerebrovaskulären Risikos. Mit dem Mannheimer Intima-Media-
Thickness Consensus89 gibt es mittlerweile einheitliche und standardisierte Empfeh-
lungen zur Messung der IMD, die auch in der vorliegenden Arbeit Anwendung fan-
den.
7

1.2. Pathogenese der Arteriosklerose

Ross und Glomset77 beschrieben 1976 die „response to injury“-Hypothese. Sie pos-
tulierten, dass die Arteriosklerose eine Reaktion auf eine Schädigung des Gefäßen-
dothels darstellt und sich auf dieser Grundlage arteriosklerotische Läsionen entwi-
ckeln. Diese Hypothese wurde seither weiterentwickelt, vor allem in Bezug auf die an
diesem Prozess beteiligten Faktoren, und stellt heute in modifizierter Form das all-
gemein akzeptierte Konzept zur Pathogenese der Arteriosklerose dar80. Im Folgen-
den werden nun die einzelnen Abläufe in der Gefäßwand von der Endothelschädi-
gung bis zum Entstehen komplexer arteriosklerotischer Läsionen genauer beschrie-
ben und in Abb. 1 nochmals graphisch illustriert.

1.2.1. Endothelschädigung und endotheliale Dysfunktion


Die luminale Seite einer Arterie wird vom einschichtigen Gefäßendothel bedeckt,
welches Verbindung zur subendothelialen Matrix hat. Die Endothelzellen besitzen
einige wichtige physiologische Funktionen. Sie bilden eine semipermeable Membran
und verhindern dadurch den Durchtritt größerer Moleküle in das Subendothelium,
weiterhin bilden sie eine antithrombogene Oberfläche, welche eine intravaskuläre
Gerinnung verhindert. Sie regeln über die Produktion von Stickstoffmonoxid (NO)
den Tonus der glatten Gefäßmuskulatur76. Im Vergleich hierzu erscheinen geschä-
digte Endothelzellen morphologisch verändert, sie sind nicht mehr in Richtung des
Blutflusses ausgerichtet, sie besitzen weniger interzelluläre Verbindungen, was eine
erhöhte Permeabilität bedingt und verlieren ihre antithrombogenen Eigenschaf-
ten25,39. Auch führt ein geschädigtes Endothel durch vermehrte Sekretion chemotak-
tischer Faktoren zur Rekrutierung und Einwanderung von Leukozyten76, was den
Charakter der Arteriosklerose als entzündliche Erkrankung widerspiegelt75. Die
Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer Arteriosklerose ist eng an das Vorhanden-
sein von kardiovaskulären Risikofaktoren, wie höheres Alter, männliches Geschlecht,
Hypertonie, Diabetes, Rauchen, Hypercholesterinämie, körperliche Inaktivität und
Stress, gekoppelt. Es wird vermutet, dass diese Faktoren vor allem durch eine Ver-
minderung der endothelialen NO-Sekretion eine wichtige Rolle spielen31. Der Verlust
der NO-vermittelten Vasodilatation ist ein Merkmal einer endothelialen Dysfunktion,
die bereits in der Frühphase der Arteriosklerose nachweisbar ist und ursächlich mit
ihr verbunden ist.
8

1.2.2. „Fatty-Streak“- Formation


„Fatty-Streaks“ sind die frühesten sichtbaren arteriosklerotischen Läsionen. Sie fin-
den sich hauptsächlich an Gefäßverzweigungen, an denen es durch turbulente Blut-
strömungen und dadurch veränderte Scherkräfte bevorzugt zu Endothelschädigun-
gen und damit zu erhöhter Permeabilität kommt53. Dies erlaubt low-density-
Lipoproteinen (LDL) den Durchtritt durch das Endothel in die subendotheliale Matrix,
wo sie verbleiben und eine Reihe chemischer Veränderungen (z.B. Oxidation) durch-
laufen. Diese modifizierten LDL’s sind nun in der Lage von anderen Zellen wie
Makrophagen oder glatten Muskelzellen LDL-Rezeptor-unabhängig aufgenommen
zu werden103. Da hier die negative Feedback-Kontrolle entfällt, welche bei einer nor-
malen LDL-Aufnahme über den LDL-Rezeptor stattfindet, können Makrophagen und
glatte Muskelzellen große Mengen an LDL’s aufnehmen und werden dadurch zu so
genannten Schaumzellen.

1.2.3. „Fibrotic lesion“- Formation


Die nächste Stufe in der Entwicklung der Arteriosklerose stellt die Umwandlung der
„fatty streaks“ in eine fibrotische Läsion dar. Diese ist mit aus der Tunica media und
Subendothelium eingewanderten fibrotisch veränderten glatten Muskelzellen (fibrotic
cap) bedeckt, darunter finden sich Schaumzellen76. In weiter fortgeschrittenen Sta-
dien kann es dann in tieferen Schichten der Plaque, aufgrund der zunehmenden Dif-
fusionsstrecke zwischen Blut und Gewebe, sowie der Bildung toxischer Lipide und
freier Radikale, zu ischämischen Nekrosen kommen76. Zusätzlich finden sich in die-
sem Stadium zunehmende Calciumeinlagerungen.

1.2.4. „Advanced lesion“- Formation


Das letzte Stadium in der Pathogenese der Arteriosklerose ist durch die Umwand-
lung der fibrotischen Plaque in eine komplexe arteriosklerotische Läsion gekenn-
zeichnet. Diese zeichnet sich durch aufgelagerte Thromben aus, die auf dem Boden
einer Plaqueulzeration, einer Plaqueruptur oder durch Einblutungen in die Plaque
entstehen können34,76. Plaquerupturen resultieren vorwiegend aus Strömungsverän-
derungen in Form turbulenter Strömungen oder mechanischem „shear-stress“38. Die
Plaqueruptur hat eine Thrombozytenaggregation und Adhäsion, sowie eine Aktivie-
rung der Gerinnungskaskade zur Folge17, wodurch die Thrombusbildung resultiert.
Abhängig von der Balance zwischen thrombotischen und thrombolytischen Prozes-
9

sen besteht die Möglichkeit einer Einverleibung mit Endothelialisierung des Throm-
bus in die Plaque, wodurch es zu einer Zunahme einer Stenose kommen kann. Au-
ßerdem kann es zu einem vollständigen Verschluss des Gefäßes oder einer Ablö-
sung des Thrombus mit konsekutiver arterieller Embolie kommen26.

Abbildung 1. Pathogenese der Arteriosklerose (nach R. Ross 75): A= Endotheliale


Dysfunktion mit erhöhter Endothelpermeabilität und Leukozytenmigra-
tion, B= „fatty streaks“ mit Schaumzellbildung, C= Fibröse Plaque mit
„fibröser Kappe“, D= fortgeschrittene arteriosklerotische Plaque mit
Plaqueruptur
10

1.3. Elastizität der Arterien

1.3.1. Physiologie der Gefäßwandelastizität


Zur Dämpfung des Druck- und Strompulses im Gefäßsystem, sowie zur Gewährleis-
tung eines kontinuierlichen Blutstromes während der Diastole ist es nötig, dass Arte-
rien elastisch sind. Dies gewährleisten die elastischen Fasern, die Kollagenfasern
und die glatte Gefäßmuskulatur. Physiologischerweise nimmt von zentral nach peri-
pher die Elastizität im arteriellen Gefäßsystem ab. Dies ist durch unterschiedliche
Anteile der oben genannten Bestandteile bedingt. Die proximalen großen Arterien,
wie Aorta und die Karotiden weisen im Verhältnis zum Kollagen hohe Anteile an elas-
tischen Fasern auf. Dieses verschiebt sich zur Peripherie hin zu Gunsten der kolla-
genen Fasern68.

1.3.2. Mechanismen der arteriellen Steifigkeit


Durch physiologische Alterungsprozesse, wie die Zunahme des Kollagens in elasti-
schen Arterien, die Fragmentierung und Degeneration der elastischen Fasern und
Erhöhungen des Pulsdruckes, kommt es im höheren Lebensalter zu einer Abnahme
der Elastizität9,68.
Bei gefäßgesunden Menschen besteht ein fein reguliertes, dynamisches Gleichge-
wicht zwischen Produktion und Abbau von Fasern vom elastischen und kollagenen
Typ105. Dieser Prozess kann durch unterschiedliche pathologische Einflüsse, wie z.B.
Bluthochdruck, gestört werden. Ein erhöhter intraluminaler Druck bei Patienten mit
arterieller Hypertonie führt zu einer Stimulation der Kollagenproduktion und zur Hy-
pertrophie glatter Gefäßmuskelzellen. Entzündliche Prozesse können eine Überpro-
duktion von abnormen Kollagen induzieren, sowie zu einem Ungleichgewicht im Kol-
lagen-/ Elastinverhältnis führen104,105. Über eine verminderte Expression von NO führt
eine endotheliale Dysfunktion durch die dadurch entstehende herabgesetzte Fähig-
keit zur Vasodilatation zu einer zunehmenden Steifheit des Gefäßes18,60. Durch arte-
riosklerotische Wandveränderungen und das Vorhandensein von kardiovaskulären
Risikofaktoren werden die obengenannten Prozesse noch zusätzlich forciert. Ein Di-
abetes mellitus beispielsweise führt über eine pathologische Glukosetoleranz zur
nichtenzymatischen Glykosilierung von Proteinen, die dadurch kovalente Bindungen
mit Kollagenfasern ausbilden können und somit das mechanische Gefüge in der Ge-
fäßwand stören15. Erhöhte LDL- Werte und hohe Konzentrationen an freien Fettsäu-
11

ren in Patienten mit Hyperlipidämie bedingen eine endotheliale Dysfunktion und da-
durch eine erhöhte Steifheit der Arterien86.

1.3.3. Pulsdruckamplifikation und Folgen der arteriellen Steifigkeit


Durch das während der Systole vom linken Ventrikel ausgeworfene Blutvolumen ent-
steht eine arterielle Pulswelle, welche sich zur Peripherie hin ausbreitet. Im Bereich
der Arteriolen, aber auch an Gefäßgabelungen wird diese Welle teilweise nach zent-
ral reflektiert68,78. Sind die Gefäße elastisch, dann trifft die reflektierte Welle während
der Diastole in der Aorta ein und erhöht dadurch den diastolischen Blutdruck, was
eine Verbesserung der Durchblutung der Koronararterien zur Folge hat. In einem
relativ steifen Gefäßsystem wird die Pulswelle auf der einen Seite mit höherer Ge-
schwindigkeit in die Peripherie geleitet, andererseits trifft sie auch zu einem früheren
Zeitpunkt wieder in der Aorta ein und verstärkt hierdurch den systolischen Blutdruck
(Abb. 2). Dies hat zur Folge, dass die Herzarbeit steigt (erhöhte Nachlast) während
die Durchblutung in der Diastole reduziert wird. Desweiteren resultiert eine isolierte
systolische Hypertonie (ISH; SBP ≥140 mm Hg und DBP < 90 mm Hg), welche einen
Hauptrisikofaktor für Schlaganfall65 und allgemein für kardiovaskuläre Erkrankungen7
darstellt.

Abb.2: Pulsdruckkurven
der Aorta. Die Kurve auf
der linken Seite zeigt die
Verhältnisse in einem
gesunden Individuum mit
elastischen Arterien mit
Pulsdruckamplifikation in
der Diastole (P2). Bei
steifen Gefäßen (rechte
Seite) trifft die reflektierte
Welle zu einem früheren
Zeitpunkt ein und erhöht
den systolischen Blut-
druck (∆P) und konseku-
tiv den Pulsdruck (PP).
12

1.4. Fragestellung und Ziele der vorliegenden Arbeit

Die Intima-Media-Dicke und Steifigkeit der Karotiden repräsentieren strukturelle und


funktionelle Eigenschaften der Gefäßwand, aber der pathophysiologische Zusam-
menhang zwischen beiden Parametern ist noch unklar. Es werden einerseits zwei
sich bedingende Prozesse diskutiert, beispielsweise dass arteriosklerotische Wand-
veränderungen den Boden für eine zunehmende Steifigkeit der Arterien bilden, oder
dass eine Abnahme der Gefäßelastizität die Bildung der Arteriosklerose begünstigt.
Andererseits besteht die Möglichkeit zweier unabhängig voneinander ablaufender
Prozesse96.

Eine pathologisch verdickte IMD und verminderte Gefäßelastizität sind Marker einer
generalisierten Arteriosklerose66,96 und beide sind starke Prädiktoren für das Auftre-
ten eines ischämischen Schlaganfalls8,43,56,61. Bisher gab es nur eine Studie96, die
den Zusammenhang von IMD und Steifigkeit der Karotiden mit Plaques der Aorta
untersucht hat. Jedoch wurden in dieser populationsbasierten Kohorten-Studie mit
hohem Durchschnittsalter die Aorta lediglich mittels konventioneller Röntgentechnik
beurteilt, wodurch nur stark fortgeschrittene Stadien der Arteriosklerose erkannt wer-
den können. Einige weitere Studien beschäftigten sich mit der Korrelation der Arte-
riosklerose von Aorta und Karotiden29,41,45. In einer kürzlich durchgeführten Studie41
konnte passend dazu gezeigt werden, dass eine normale IMD der Karotiden mit ho-
her Sicherheit Hochrisikoquellen der Aorta für zerebrale Embolien, wie Plaques ≥
4mm oder Thromben (=komplexe Aortenplaques), ausschließen kann. Jedoch war in
dieser Studie, in Übereinstimmung mit anderen, die Vorhersage von komplexen Aor-
tenplaques nur mäßig.

Die TEE stellt eine risikoarme diagnostische Methode dar, ist aber semiinvasiv und
erfordert die Sedierung und anschließende Überwachung der Patienten19. Hier stellt
sich die Frage, ob es durch die Messung von IMD und Steifigkeit der Karotiden mög-
lich ist, relevante Emboliequellen der Aorta aufzudecken beziehungsweise auszu-
schließen, besonders wenn eine TEE vom Patienten abgelehnt wird, nicht verfügbar
ist oder Kontraindikationen dagegen bestehen.
13

Die Fragestellung und Ziele der vorliegenden Arbeit sind deshalb:

• Die Bestimmung der prädiktiven Werte der IMD und der Steifigkeit der Karoti-
den zur Vorhersage beziehungsweise den Ausschluss komplexer arterioskle-
rotischer Wandveränderungen der Aorta.

• Die Evaluierung, ob die kombinierte Messung von IMD und Steifigkeit der Ka-
rotiden eine Verbesserung der prädiktiven Werte zur Vorhersage aortaler Pla-
ques ergibt.

• Die Überprüfung der Frage, ob die Kombination von IMD und Steifigkeit das
Potential besitzt als sensitiverer Verlaufparameter in zukünftigen Studien zur
Arteriosklerosebehandlung und auch in der Selektion von Risikopatienten für
Schlaganfälle zu dienen.

• Der Versuch einer weiteren Klärung des pathophysiologischen Zusammen-


hanges zwischen IMD und arterieller Steifigkeit.
14

2. Patienten und Methoden

2.1. Studienpopulation und Infarktätiologie

Zwischen Dezember 2004 und September 2005 wurden 208 Patienten mit akuter
zerebraler Ischämie, nach Aufklärung und schriftlichem Einverständnis, prospektiv
eingeschlossen. Die Einschlusskriterien waren: Alter 18-85 Jahre, akute zerebrale
Ischämie, durchgeführte TEE. Die Indikationsstellung zur TEE erfolgte nach den
Empfehlungen einer kürzlich durchgeführten Studie42. Die Patienten erhielten eine
TEE, wenn die Ursache der Ischämie nach erfolgter Routinediagnostik (TTE, EKG,
Ultraschall der extra- und intrakraniellen Arterien, CT oder MRT des Kopfes) nicht
eindeutig geklärt werden konnte. Auch wurde bei Patienten mit wahrscheinlicher, a-
ber unsicherer Ätiologie (z.B. mittelgradige ACI-Stenose) nach individuellem Ermes-
sen eine TEE durchgeführt.

Nach Vollendung der gesamten Diagnostik wurde bei jedem Patienten die Infarktätio-
logie nach den TOAST-Kriterien klassifiziert 1:

• Makroangiopathisch:
¾ > 50% Stenose oder Okklusion einer hirnversorgenden Arterie
¾ rezidivierende TIA im selben Stromgebiet
¾ Kortikale oder cerebelläre Läsionen und Hirnstamm- oder subkortikale
Infarkte > 1,5 cm.
• Kardioembolisch:
¾ High-Risk Sources (mechanischer Klappenersatz, Mitralstenose mit
Vorhofflimmern, Vorhofflimmern, linksatrialer Thrombus, Thrombus im
linken Vorhofohr, Sick-Sinus Syndrom, Myokardinfarkt (< 4 Wochen),
linksventrikulärer Thrombus, dilatative Kardiomyopathie, akinetisches
linksventrikuläres Segment, atriales Myxom, Endokarditis)
¾ Medium-Risk Sources (Plaques der Aorta ≥ 4mm, Mitralklappenpro-
laps, Mitralringkalzifizierung, Mitralstenose ohne Vorhofflimmern,
Vorhofseptumaneurysma, PFO, biologischer Klappenersatz, kongenita-
15

ler Herzfehler, hypokinetisches linksventrikuläres Segment, Myokardin-


farkt ( > 4 Wochen, < 6 Monate)
• Mikroangiopathisch (lakunär):
¾ Lakunäres Syndrom
¾ Vorliegen eines Diabetes mellitus oder einer arterielle Hypertonie
¾ Hirnstamm- oder subkortikale Läsion < 1,5 cm
• Schlaganfall mit anderer bekannter Ätiologie:
¾ Nichtarteriosklerotische Vaskulopathien (z.B.: Vaskulitiden)
¾ Gerinnungsstörungen
¾ Hämatologische Erkrankungen
• Schlaganfall unbekannter Ursache (kryptogen, „undetermined etiology“):
¾ Keine objektivierbare Ursache trotz intensiver Diagnostik
¾ Zwei oder mehr potentielle Ursachen

2.2. Kardiovaskuläre Risikofaktoren

Um den Zusammenhang zwischen der Anzahl der kardiovaskulären Risikofaktoren


(CVRF) und dem Ausmaß der Arteriosklerose von ACC und Aorta zu untersuchen,
wurden alle Patienten nach Ihren persönlichen Risikofaktoren klassifiziert. Jedem
CVRF wurde dabei ein gleiches Gewicht beigemessen und in Anlehnung an eine
frühere Studie10 für jeden vorhandenen CVRF ein Punkt vergeben, woraus für jeden
Patienten ein individueller Score entstand.

Ein Punkt wurde vergeben, wenn eine der folgenden Bedingungen erfüllt war:
• Alter >60 Jahre
• Männliches Geschlecht
• Arterielle Hypertonie (als hyperton galt, wenn anamnestisch eine Hypertonie
bekannt war, eine antihypertensive Medikation bestand oder wenn während
des Krankenhausaufenthaltes mehr als zweimal ein Blutdruck über 160 mmHg
systolisch oder über 95 mmHg diastolisch gemessen wurde)
• Diabetes mellitus (DM) (anamnestisch bestehender DM oder Nüchternzucker
über 126 mg/dl oder Einnahme oraler Antidiabetika oder Insulinsubstitution)
16

• Hypercholesterinämie (HCA) (Gesamtcholesterin über 200mg/dl innerhalb


der letzten 12 Monate oder cholesterinsenkende Medikation)
• Nikotin
• Dokumentierte ischämische, zerebrovaskuläre Ereignisse (kompletter In-
sult, TIA in der Vorgeschichte)
• Koronare Herzkrankheit (KHK) (bestehende Koronarstenose oder frühere
perkutane transluminare coronare Angioplastie (PTCA) oder dokumentierter
Myokardinfarkt)
• Periphere arterielle Verschlusskrankheit (PAVK) (dokumentierte PAVK
nach stattgehabter Angiographie oder klinisch sichere Zeichen einer Claudica-
tio intermittens)

2.3. Bestimmung der Arteriosklerose der A. carotis communis

2.3.1. Physikalische Grundlagen des Ultraschalls

Von Ultraschall wird bereits ab der oberen Grenze des für den Menschen hörbaren
Frequenzbereiches (16-18 kHz) gesprochen. Für die diagnostische Anwendung wer-
den jedoch weit höhere Frequenzen zwischen 1 und 20 MHz verwendet. Je höher
die Frequenz ist, desto besser wird die räumliche Auflösung, und desto geringer wird
die Eindringtiefe. Dies liegt in der Tatsache begründet, dass die räumliche Auflösung
von der Wellenlänge des Ultraschalls abhängt und die Schallausbreitungsgeschwin-
digkeit in Geweben mit ca. 1500 m/s relativ konstant ist. Dieser Zusammenhang lässt
sich mit der folgenden Formel verdeutlichen.

c
λ=
f

λ = Wellenlänge
c = Schallausbreitungsgeschwindigkeit
f = Schallfrequenz
17

Die Ultraschallwellen werden in Schallsonden erzeugt, in denen sich Keramikele-


mente befinden, die die Fähigkeit besitzen ihre Form bei Anlegen einer elektrischen
Spannung zu ändern (=piezoelektrischer Effekt). Diese Eigenschaft kann durch An-
legen einer Wechselspannung zum Aussenden einer Schallwelle genutzt werden.
Auf der anderen Seite erfahren die Keramikelemente durch reflektierte Schallwellen
eine Formveränderung, welche dann in ein elektrisches Signal umgewandelt wird
und an das Ultraschallgerät weitergeleitet wird.

Zur Darstellung des Ultraschallbildes sind im Wesentlichen drei physikalische Eigen-


schaften der Schallausbreitung in biologischen Geweben von Bedeutung:

Reflexion – Jedes Gewebe im menschlichen Körper besitzt einen typischen Schall-


widerstand, der als Impedanz bezeichnet wird. Dadurch kommt es an der Grenzflä-
che zwischen zwei Geweben mit unterschiedlicher Impedanz bei Durchschallung zu
einer teilweisen Reflexion aber auch zur Brechung der Schallwelle. Der reflektierte
Anteil einer ausgesandten Schallwelle und dadurch die Intensität des zurücklaufen-
den Echos ist umso höher, je größer der Impedanzunterschied zwischen zwei Me-
dien ist. In der praktischen Anwendung ist Reflexion jedoch nur maßgeblich, wenn
die reflektierende Grenzfläche annähernd senkrecht zum eintreffenden Schallstrahl
steht, da sonst der reflektierte Schall den Empfänger in der Schallsonde nicht er-
reicht. Von besonderer Bedeutung ist deshalb die Reflexion bei der Darstellung des
Intima-Media-Komplexes.

Streuung – Im menschlichen Organismus sind senkrecht zur Schallsonde stehende


Grenzflächen relativ selten, weshalb der Großteil des zurückgestrahlten Schalls nicht
aus Reflexion, sondern aus Streuung resultiert. Unter Streuung versteht man eine
diffuse Reflexion der Ultraschallwelle an Gewebeverbänden, die aber nur eine gerin-
ge Schallenergie besitzt.

Dämpfung – Mit zunehmender Eindringtiefe in einem Gewebe wird die Intensität der
Ultraschallwelle abgeschwächt. Verantwortlich hierfür sind Reflexions-, Streuungs-
und Reibungsverluste. Diese Abschwächung wird als Dämpfung bezeichnet. Die
Dämpfung nimmt exponentiell mit der Eindringtiefe und der Ultraschallfrequenz zu.
Dies hat zur Folge, wie bereits erwähnt, dass Schallsonden mit hohen Frequenzen
18

zwar eine bessere räumliche Auflösung haben, aber in ihrer Eindringtiefe limitiert
sind.

Moderne Ultraschallgeräte arbeiten nach dem Impuls-Echo-Verfahren. Hierbei findet


sich nur ein Schallwandler, der abwechselnd als Sender und Empfänger fungiert.
Dieser misst die Schalllaufzeit und Schallamplitude. Die Schalllaufzeit gibt Informati-
on darüber, aus welcher Tiefe das Echo stammt, die Schallamplitude über dessen
Signalintensität. In der B-Mode-Sonographie (Brightness-Mode) werden die Amplitu-
den der empfangenen Echos als Lichtpunkte unterschiedlicher Intensität dargestellt.
Zusammen mit den Informationen über die Tiefe der Echos entsteht so das typische
Ultraschallbild.

In dieser Studie kommt zusätzlich dem M-Mode (Motion-Mode) eine wichtige Bedeu-
tung zu. Hier werden die Amplituden eines eindimensionalen Schallstrahls hellig-
keitskodiert über die Zeit dargestellt. Der M-Mode findet beispielsweise Anwendung
in der Darstellung von Gefäßwandpulsationen oder auch bei der Beurteilung von
Herzklappenbewegungen97,100.

2.3.2. Untersuchungsablauf

Die Ultraschalluntersuchung der Karotiden wurde mit Hilfe eines Duplexultraschallge-


rätes (HDI 5000, ATL-Philips, Niederlande) mit einem 7-12 MHz hochauflösenden,
linear-array Schallkopf durchgeführt.

Die Patienten lagen auf einem Doppler-Untersuchungsstuhl in Rückenlage mit leicht


rekliniertem und zur Gegenseite gedrehtem Hals. Die ACC wurde sowohl im longitu-
dinalen als auch im transversalen B-Bild dargestellt und die vier Arteriensegmente
(ACC, Bifurkation, ACI, ACE) der Karotis identifiziert.

Nach einer Ruhepause von 5-10 Minuten wurde bei den Patienten für die Bestim-
mung der Elastizität der Blutdruck mit einem automatischen Gerät (Dinamap Pro
200®, GE Healthcare, USA) insgesamt viermal während der Untersuchung an der A.
brachialis gemessen. Da die Messung der Intima-Media-Dicke EKG-getriggert erfolg-
te, wurde bei jedem Patienten ein EKG abgeleitet (Extremitätenableitungen). Die Un-
19

tersuchungsergebnisse wurden sowohl auf Videoband aufgezeichnet, als auch mit


dem am Ultraschallgerät vorhandenen Drucker dokumentiert.

2.3.3. Messung der Intima-Media-Dicke (IMD)


Wie bereits Eingangs erwähnt kann aufgrund von verstärkungsabhängigen Artefak-
ten an der schallkopfnahen Arterienwand nicht die tatsächliche IMD gemessen wer-
den. Deshalb wurden in dieser Studie alle Messungen der IMD an der schallkopffer-
nen Arterienwand durchgeführt. Es wurden jeweils vier Messungen je ein und vier
Zentimeter proximal der Karotisbifurkation in einem plaquefreien Areal durchgeführt.
Wurde ein optimaler Längsschnitt der ACC eingestellt, so wurde das Bild R-Zacken
getriggert im maximalen Zoom eingefroren und durch manuelle Platzierung von
Messkreuzen an der Gefäßlumen-Intima-Grenze (erste echoreiche Linie) und Media-
Adventitia-Grenze (zweite echoreiche Linie) die IMD bestimmt. Diese Art der Mes-
sung der IMD wird als die so genannte „leading-edge-Methode“ bezeichnet59 (Abb.3).
Die EKG-getriggerte Messung wurde aus Gründen einer besseren Reproduzierbar-
keit durchgeführt, da so immer in der Systole gemessen wurde. Aus den insgesamt
16 gemessenen Einzelwerten der rechten und linken ACC wurde anschließend der
Mittelwert gebildet und die Patienten in die folgenden drei Kategorien eingeteilt:

• Kategorie I: IMDmean < 0,9 mm


• Kategorie II: IMDmean ≥ 0.9 mm – 1,05 mm
• Kategorie III: IMDmean > 1,05 mm

Eine IMD von 0,9 mm bildete die Grenze zwischen normaler und pathologischer IMD,
da eine Dicke von mehr als 0,9 mm mit einem erhöhten Schlaganfallrisiko einher-
geht23.
20

Abbildung 3: A= Messung der IMD nach der „leading-edge“-Methode. B= normale


ACC (Kat. I), C= moderat verdickte IMD (Kat. II), D= fortgeschrittenes
Stadium der.IMD-Verdickung.(Kat.III).
21

2.3.4. Elastizitätsbestimmung der A. carotis communis

Als Maß für die Elastizität beziehungsweise der Gefäßsteifigkeit wurde in dieser Stu-
die die Dehnbarkeit (distensibility) der Karotiden bestimmt. Sie beschreibt die Diffe-
renz des Gefäßdurchmessers zwischen Diastole und Systole. Eine Abnahme der
Dehnbarkeit spricht für eine Zunahme der Steifigkeit eines Blutgefäßes, sei es in
Folge eines höheren Lebensalters, Hypertonie oder aufgrund arteriosklerotischer
Veränderungen.

Die Dehnbarkeitsmessungen wurden mit Hilfe des M-Mode durchgeführt. Hierbei


wird die ACC im Longitudinalschnitt dargestellt und die Durchmesserschwankungen
des Gefäßes über die Zeit aufgezeichnet (Abb. 4). Anschließend wird durch das
Platzieren von Messkreuzen der enddiastolische und der maximale systolische
Durchmesser ausgemessen. In dieser Studie wurden an der rechten und linken ACC
jeweils zwei konsekutive Messungen zwei Zentimeter proximal der Bifurkation durch-
geführt. Pro Messung wurden jeweils drei aufeinander folgende Herzzyklen aufge-
zeichnet und der diastolische und systolische Gefäßdurchmesser, sowie die Durch-
messeränderung (∆d) bestimmt. Aus den insgesamt vier Messungen wurde an-
schließend der Mittelwert gebildet. Der arterielle Blutdruck wurde nichtinvasiv und
simultan an der A. brachialis mit einem automatischen Blutdruckmessgerät gemes-
sen und der Mittelwert aus den insgesamt vier Messungen gebildet. Der Pulsdruck
(∆p) wurde aus der Differenz zwischen systolischen und diastolischen Blutdruck er-
rechnet. Anschließend wurde der so genannte „Distensibility Coefficient (DC)“ gebil-
det. Dieser berechnet sich nach folgender Formel:

2∆d / Dd
DC = (10 / kPA) −3

∆p

∆d= Durchmesseränderung
Dd= enddiastolischer Gefäßdurchmesser
∆p= Pulsdruck
22

Abbildung 4: Longitudinalschnitt der ACC im M-Mode. Messung der Wandexkur-


sionen über drei Herzzyklen. Dd= maximaler diastolischer Durch-
messer,Ds= maximaler systolischer Durchmesser

Zur Berechnung der prädiktiven Werte wurde der Mittelwert (DC=24x10-3/kPa) des
Patientenkollektives bestimmt und dieser als „cut-off“-Wert festgelegt. Die Patienten
wurden weiterhin in vier Subgruppen (I-IV) mit ansteigender vaskulärer Pathologie
der Karotiden eingeteilt:

• Gruppe I – normale IMD und DC


• Gruppe II – normale IMD, aber erniedrigter DC
• Gruppe III – erhöhte IMD, aber normaler DC
• Gruppe IV – erhöhte IMD und erniedrigter DC
23

2.4. Bestimmung der Arteriosklerose der Aorta

2.4.1. Transösophageale Echokardiographie (TEE)

Für die TEE-Untersuchung wurde ein Duplexultraschallgerät (HDI 5000, ATL-Philips,


Niederlande) mit einem 5 MHz Schallkopf verwendet. Bei jeden Patienten wurde vor
der TEE ein routinemäßiges TTE durchgeführt. Die Echokardiographien wurden von
einem erfahrenen Untersucher aus der Abteilung Kardiologie durchgeführt. Dieser
war in Bezug auf die Ergebnisse der Ultraschalluntersuchung der Karotiden verblin-
det.

Nach Untersuchung der Vorhöfe und Herzkammern auf mögliche Emboliequellen


wurde die Aorta ascendens, der Arcus aortae sowie die thorakale Aorta descendens
auf Plaques und Thromben untersucht. Plaques wurden als irreguläre Verdickungen
der Intima mit erhöhter Echogenität definiert. Zur Klassifikation wurde die jeweils
dickste Plaque vermessen. Bei Patienten ohne umschriebene Plaques wurde die
maximale Aortenwanddicke (= IMD der Aorta) ausgemessen. Plaques ≥ 4mm, im
Sinne einer fortgeschritten Arteriosklerose der Aorta (= komplexe Plaques63), wurden
entsprechend ihrer Häufigkeit in den oben genannten Segmenten der Aorta doku-
mentiert (Abb. 5). Aortale Thromben wurden als schichtartige Auflagerungen der In-
tima mit variabler Echogenität mit möglichen flottierenden Anteilen definiert8,46 und
nach ihrer Lokalisation dokumentiert. In Anlehnung an die „French Study of Aortic
Plaques in Stroke“8 wurden die Patienten nach der Wanddicke der Aorta (AWD) bzw.
der Plaquedicke in drei Gruppen eingeteilt:

• Gruppe I : AWD ≤ 1 mm
• Gruppe II: AWD> 1 mm – 3,9 mm
• Gruppe III: AWD ≥ 4 mm
24

Abbildung 5: Fortgeschrittene arteriosklerotische Veränderungen im Arcus aortae (A+B)


und in der Aorta descendens (C+D). = max. Plaquedicke
25

2.5. Statistik

Stetige Variablen wurden als Mittelwerte und Standardabweichung und kategorische


als absolute und relative Häufigkeiten dargestellt. Um signifikante Zusammenhänge
zwischen kategorischen Variablen nachzuweisen, wurde Fishers exakter Test ver-
wendet. Der t-Test oder Wilcoxon Test fanden Anwendung bei stetigen Variablen.
Für den Vergleich von mehr als zwei Gruppen wurde eine einfaktorielle ANOVA ver-
wendet. Korrelationen zwischen verschiedenen Variablen wurden mit Hilfe des Kor-
relationskoeffizienten nach Pearson bestimmt. Zur Kalkulation der prädiktiven Werte
wurden die Ultraschalldaten der ACC und die entsprechenden Daten aus der transö-
sophagealen Echokardiographie in einer Vierfeldertafel zusammengetragen. Die mul-
tivariate Analyse wurde bei stetigen, abhängigen Variablen (IMD, DC) mit Hilfe der
Kovarianzanalyse (ANCOVA) durchdeführt, bei dichotomen, abhängigen Variablen
(AWD < 4mm versus AWD ≥ 4mm) fand die multiple logistische Regression Anwen-
dung. Alle Signifikanztests waren zweiseitig und mit einem Signifikanzniveau von
5%. Alle Berechnungen wurden mit SPSS (Version 13.0) Statistiksoftware durchge-
führt.
26

3. Ergebnisse

3.1. Demographische Daten und kardiovaskuläre Risikofaktoren

Tabelle 1 zeigt die Basischarakteristika und die Verteilung der kardiovaskulären Risi-
kofaktoren (CVRF) der gesamten Studienpopulation.

Gesamtkollektiv
Parameter
n = 208

Alter– Jahre 60 (±13.3)

Frauen– Anzahl (%) 95 (45.7)

Hypertonie– Anzahl (%) 138 (66.3)

Diabetes– Anzahl (%) 44 (21.2)

HCA– Anzahl (%) 77 (37.0)

Nikotin– Anzahl (%) 58 (27.9)

KHK– Anzahl (%) 39 (18.8)

pAVK– Anzahl (%) 12 (5.8)

Hirninfarkt/TIA– Anzahl (%) 23 (11.1)

SBP– mmHg 137 (±21.3)

DBP– mmHg 73 (±9.7)

Tabelle 1. Grundcharakteristika der Studienpopulation. Plus-minus Werte bedeuten Mit-


telwert ± Standardabweichung. HCA = Hypercholesterinämie, KHK = koronare
Herzkrankheit, pAVK = periphere arterielle Verschlußkrankheit, SBP= systoli-
scher Blutdruck, DBP=diastolischer Blutdruck
27

Tabelle 2 zeigt die Verteilung der CVRF in den vier Risikogruppen I-IV (Gruppe I-IV:
I= normale IMD und DC; II= normale IMD, erniedrigter DC; III= verdickte IMD, norma-
ler DC; IV= verdickte IMD, erniedrigter DC). Bei Patienten mit sowohl verdickter IMD
als auch erniedrigtem DC war die Prävalenz der CVRF wie höheres Lebensalter, ar-
terielle Hypertonie, Diabetes mellitus, periphere arterielle Verschlusskrankheit und
Schlaganfall in der Vorgeschichte signifikant höher als bei Patienten mit normalen
Karotiden.

Parameter Gruppe Gruppe Gruppe Gruppe p-Wert


I II III IV
n = 57 n = 43 n = 27 n = 81

Alter– Jahre 46.6(±11.1) 60.5(±13.6) 62.1 (±8.2) 68.7 (±6.9) <0.0001

Frauen– Anzahl (%) 30 (52.6) 20 (46.5) 6 (22.2) 39 (48.1) 0.058

Hypertonie– Anzahl (%) 20 (35.1) 29 (67.4) 19 (70.4) 71 (87.7) <0.0001

Diabetes– Anzahl (%) 1 (1.8) 11 (25.6) 8 (29.6) 24 (29.6) 0.0003

HCA– Anzahl (%) 10 (17.5) 20 (46.5) 11 (40.7) 37 (45.7) 0.002

Nikotin– Anzahl (%) 25 (43.9) 11 (25.6) 9 (33.3) 13 (16.0) 0.004

KHK– Anzahl (%) 5 (8.8) 8 (18.6) 8 (29.6) 18 (22.2) 0.073

pAVK– Anzahl (%) 0 (0.0) 1 (2.3) 2 (7.4) 9 (11.1) 0.018

Hirninfarkt/TIA– Anzahl (%) 1 (1.8) 6 (14.0) 2 (7.4) 14 (17.3) 0.016

SBP– mmHg 121 (±15.7) 140 (±17.6) 127 (±11.8) 149 (±20.4) <0.0001

DBP– mmHg 70 (±8.4) 76 (±10.6) 71 (±6.9) 74 (±10.3) 0.010

Tabelle 2. Verteilung der kardiovaskulären Risikofaktoren innerhalb der Subgruppen I-IV


28

3.2. Korrelation von AWD, DC und IMD mit Risikofaktoren

IMD- und AWD-Werte stiegen mit zunehmender Anzahl an kardiovaskulären Risiko-


faktoren, während die Werte für den DC abnahmen (Abb. 1-3). Patienten mit mehr
als drei Risikofaktoren zeigten die höchsten Werte für IMD und AWD, sowie die nied-
rigsten Werte für den DC (p<0.001).

Abbildung 6. Aortenwanddicke in Abhängigkeit der Anzahl an kardiovaskulären Risi-


kofaktoren
29

Abbildung 7. DC in Abhängigkeit der Anzahl an kardiovaskulären Risikofaktoren

Abbildung 8. Intima-Media-Dicke in Abhängigkeit der Anzahl an kardiovaskulären


Risikofaktoren
30

3.3. Multivariate Analyse

Tabelle 4 zeigt die multivariate Regressionsanalyse mit DC und AWD als abhängi-
ge Variablen und die multiple logistische Regressionsanalyse für die dichotome
Variable AWD ≥ 4mm. Als unabhängige Prädiktoren für die Elastizität der Karoti-
den wurden in diesem Patientenkollektiv die IMD, der systolische Blutdruck, ein
Alter über 60 Jahre, eine Hypercholesterinämie, sowie ein früherer Schlaganfall
oder TIA gefunden. Unabhängige Faktoren für die AWD waren die IMD, ein Diabe-
tes mellitus, Nikotin, sowie ein früherer Schlaganfall oder TIA und für Plaques der
Aorta ≥ 4mm die IMD und Nikotin.

Parameter DC AWD AWD ≥4mm

Distensibility coefficient (DC) — 0.371 0.249

Intima-Media-Dicke 0.014 <0.001 0.001

Systolischer Blutdruck <0.001 0.257 0.219

Diastolischer Blutdruck 0.932 0.647 0.838

Männliches Geschlecht 0.244 0.766 0.356

Alter ≥60 Jahre <0.001 0.053 0.519

Arterielle Hypertonie 0.594 0.219 0.347

Diabetes mellitus 0.523 0.036 0.112

Hypercholesterinämie 0.032 0.112 0.341

Nikotinabusus 0.102 <0.001 0.003

KHK 0.056 0.387 0.203

pAVK 0.327 0.773 0.801

Schlaganfall/TIA 0.018 0.018 0.148

Tabelle 3. Multivariate Regressionsanalyse der Ultraschallparameter der A.carotis


und Aorta mit demographischen und klinischen Daten des Patientenkol-
lektives. DC = Distensibility coefficient, AWD = Aortenwanddicke, KHK =
koronare Herzkrankheit, pAVK = periphere arterielle Verschlusskrankheit,
TIA = transistorisch ischämische Attacke.
31

3.4. Verteilung der Plaques der Aorta

3.4.1. Plaques ≥ 4 mm

Plaques ≥ 4 mm fanden sich am häufigsten in der in der Aorta descendens (50,8%,


n=30), gefolgt vom Arcus aortae (45,8%, n=27) und Aorta ascendens (3,4%, n=2)
(Abb. 9A). Im Durchschnitt waren die Plaques im Arcus aortae am dicksten (5,65
(±1,55) mm), gefolgt von Aorta descendens (5,13 (±1,13) mm) und Aorta ascendens
(4,8 (± 0,56) mm) (Abb. 9B). Der Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant.

A B

Abbildung 9: A= Anzahl der Plaques ≥ 4mm in Regionen der Aorta.


B= Plaquedicke in Aorta ascendens, Arcus aortaeund Aorta descendens
(p=ns). ns= nicht signifikant

3.4.2. Plaques < 4 mm

Umschriebene Plaques < 4 mm fanden sich am häufigsten im Arcus aortae (59,3%,


n=16), gefolgt von der Aorta descendens (40,7%, n=11) (Abb. 10A). Die Plaques der
Aorta descendens waren im Durchschnitt 3,24 (±0,43) mm dick, im Arcus aortae
3,06 (±0,66) mm (Abb. 10B). Es zeigte sich jedoch kein statistisch signifikanter Un-
terschied in Bezug auf die Plaquedicke.
32

A B

Abbildung 10: A= Anzahl der Plaques < 4mm in Regionen der Aorta.
B= Plaquedicke in Aorta ascendens, Arcus aortae und Aorta descen-
dens(p=ns). ns= nicht signifikant
33

3.5. Ultraschallergebnisse von ACC und Aorta

Die Patienten wurden nach IMD und AWD in jeweils drei Gruppen eingeteilt. Tabel-
le.3 zeigt die Verteilung und Unterschiede (alle p<0.0001) innerhalb der verschiede-
nen Gruppen in Abhängigkeit der Elastizität der Karotiden (DC <24 vs. DC ≥ 24).
Patienten mit herabgesetzter Elastizität der Karotiden zeigten signifikant höhere
Werte für IMD und AWD als Patienten mit normaler Elastizität.

Parameter DC <24 DC ≥24 p-Wert


(10-3/kPa) (10-3/kPa)
n = 124 n = 84

Intima-Media-Dicke (IMD)

IMDmean, mm 0,90 (± 0,21) 0,98 (±0,2) 0,79 (±0,18) <0.0001

IMD <0.9 mm– n (48.1%) 43 57

IMD ≥0.9 –1.05 mm– n (26.4%) 38 17 <0.0001

IMD >1.05 mm– n (25.5%) 43 10

Aortenwanddicke (AWD)

AWDmean, mm 3,03 (±1,81) 3,62 (±1,82) 2,15 (±1,39) <0.0001

AWD <1 mm– n (13.5%) 4 24

AWD 1–3.9 mm– n (58.2%) 69 52 <0.0001

AWD ≥4 mm– n (28.4%) 51 8

Tabelle 4. Ultraschallmessungen von Intima-Media-Dicke und Aortenwanddicke in Ab-


hängigkeit der Elastizität der A. carotis communis.
34

3.6. Thromben der Aorta

Aortale Thromben beziehungsweise mobile Plaqueauflagerungen wurden in 3,8%


der 208 Patienten gefunden. Patienten mit komplexen Plaques der Aorta zeigten
signifikant mehr Thromben als Patienten mit normaler Aorta oder moderaten Pla-
ques unter 4 mm. In Patienten mit herabgesetzter Elastizität der Karotiden (DC <
24(10-3/kPa)) kamen aortale Thromben etwa fünfmal häufiger vor als in Patienten mit
normalen Elastizitätswerten. Hier konnte jedoch, wie auch zwischen Patienten mit
normaler und erhöhter IMD, kein signifikanter Unterschied beobachtet werden.

Parameter p-Wert

AWD AWD

< 4 mm ≥ 4 mm
n=150 n= 58

Thromben – n (%) 1 (0,7%) 7 (12,1%) 0.0006

DC DC

≥ 24(10-3/kPa) < 24(10-3/kPa)


n=84 n=124

Thromben – n (%) 1 (1,2%) 7 (5,6%) ns

IMD IMD

< 0,9 mm ≥ 0,9 mm


n=100 n= 108

Thromben – n (%) 3 (3,0%) 5 (4,6%) ns

Tabelle 5. Verteilung der Thromben der Aorta in Abhängigkeit von Aortenwanddicke,


Distensibility Coefficient und Intima-Media-Dicke (ns = nicht signifikant)
35

3.6.1. Verteilung der Thromben

Thromben der Aorta fanden sich zu gleichen Teilen (jeweils n=4)im Arcus aortae
und der Aorta descendens (Abb. 11). In der Aorta ascendens konnten keine
Thromben nachgewiesen werden.

Abbildung 11: Anzahl der Thromben in Regionen der Aorta.


36

3.7. Ultraschallergebnisse in Abhängigkeit der Schlaganfalltypen

In Tabelle 5 wurde das Patientenkollektiv nach der Schlaganfallursache (TOAST-


Kriterien) aufgeteilt. Die Patienten mit makroangiopathischer, kardioembolischer
und mikroangiopathischer Schlaganfallursache zeigten die höchsten Werte für IMD
und AWD, sowie die niedrigsten für den DC. Komplexe Plaques der Aorta waren in
der Gruppe der kardioembolischen Schlaganfälle am häufigsten. Es ergaben sich
hochsignifikante Unterschiede von IMD, AWD, DC und AWD ≥ 4mm innerhalb der
ätiologischen Gruppen.

Makro- Kardio- Mikro- Andere Unbekannte p-Wert

angiopathisch embolisch angiopatisch Ätiologie Ätiologie

n = 15 (7.2%) n = 72 (34.6%) n = 22 (10.6%) n = 13 (6.3%) n = 86 (41.3%)

IMD– mm 1.04 (±0.22) 1.00 (±0.20) 0.97 (±0.21) 0.73 (±0.14) 0.81 (±0.17) <0.0001

AWD– mm 3.55 (±1.91) 4.42 (±1.80) 2.48 (±1.06) 1.87 (±1.13) 2.08 (±1.16) <0.0001

-3
DC– (10 /kPa) 19.93 (±6.84) 20.24 (±9.24) 22.34 (±8.02) 27.59 (±10.47) 26.57 (±11.27) 0.0006

AWD ≥4 mm– 4 (26.7) 48 (66.7) 3 (13.6) 0 (0.0) 4 (4.7) <0.0001


Anzahl. (%)

Tabelle 6. Ultaschallergebnisse von Intima-Media-Dicke, Distensibility Coefficient und


Aortenwanddicke in Schlaganfallsubtypen nach den TOAST-Kriterien. Plus-
minus Werte bedeuten Mittelwert ± Standardabweichung
37

3.8. Korrelation der Arteriosklerose der Karotiden und Aorta

Es fand sich eine moderate positive Korrelation zwischen der IMD der Karotiden
und der AWD (Abb. 12). Eine moderate negative Korrelation zeigte sich zwischen
AWD und DC und zwischen IMD und DC (Abb. 13 und 14). Die Abbildungen 15 A
und 16A zeigen den Unterschied der IMD und des DC in Subgruppen der AWD
(< 4mm vs. ≥ 4mm). Patienten mit komplexen Plaques der Aorta zeigten signifikant
höhere Werte für die IMD und niedrigere für den DC als Patienten mit keinen oder
moderaten arteriosklerotischen Wandveränderungen (p < 0.001). Bei Patienten mit
einer AWD ≥ 4mm fand sich jedoch keine lineare Korrelation mit der IMD und dem
DC (Abb. 15B, 16B).

Abbildung 12. Korrelation der Intima-Media-Dicke und Aortenwanddicke


38

Abbildung 13. Korrelation des Distensibility Coefficient und Aortenwanddicke

Abbildung 14. Korrelation von Distensibility Coefficient und Intima-Media-Dicke


39

A B

Abbildung 15. A= IMD in AWD-Subgruppen (< 4mm vs. ≥ 4mm).


B= Korrelation IMD und AWD ≥ 4mm.

A B

Abbildung 16. A= DC in AWD-Subgruppen (< 4mm vs. ≥ 4mm).


B= Korrelation DC und AWD ≥ 4mm.
40

3.9. Kombination von IMD und DC und Korrelation mit der AWD

Abbildung 13 zeigt die risikoadaptierte Gruppeneinteilung des Patientenkollektives


(Gruppe I = normale IMD und DC; Gruppe II = normale IMD, erniedrigter DC; Gruppe
III = erhöhte IMD, normaler DC; Gruppe IV = erhöhte IMD, erniedrigter DC) mit Zu-
nahme der Aortenwanddicke bei zunehmender Pathologie der Karotiden. Patienten
mit normaler IMD und normalem DC zeigten die geringste Arteriosklerose der Aorta,
während Aortenplaques in der Gruppe mit erhöhter IMD und verminderten DC am
häufigsten waren. Es fanden sich hochsignifikante Unterschiede zwischen den ver-
schiedenen Gruppen (p<0.001), außer zwischen Gruppe II und III.

Abbildung 17. Wanddicke der Aorta in Abhängigkeit der Kombination von Intima-
Media Dicke und Distensibility Coefficient der Karotiden
41

3.10. Prädiktive Werte

Eine IMD von 0,9 mm bildete die Grenze zwischen pathologischer und normaler IMD.
Als „cut-off“-Wert für den Distensibility Cofficient wurde der Mittelwert des gesamten
Kollektives bestimmt (DC = 24 x 10-3/kPa).

Der negative prädiktive Wert (NPW) einer IMD < 0,9 mm zum Ausschluss einer AWD
≥ 4mm lag bei 92%. Der NPW eines DC ≥ 24 x 10-3/kPa lag vergleichbar bei 91,7%.
Bei Kombination der beiden Parameter stieg der NPW auf 98,2%. Die positiven prä-
diktiven Werte (PPW) einer IMD ≥ 0.9 mm und eines DC < 24 x 10-3/kPa zur Vorher-
sage einer relevanten Arteriosklerose der Aorta (AWD ≥ 4 mm) waren niedrig (46,3%
und 41,1%). Bei Kombination der beiden Parameter kam es auch hier zu einem sig-
nifikanten Anstieg des PPW (54,3%). NPW zum Ausschluss von Thromben der Aorta
lag bei einer IMD < 0,9mm bei 97,0% und einem DC ≥ 24 x 10-3/kPa bei 98,2%. Bei
Kombination von IMD und DC konnten 100% der Thromben ausgeschlossen werden.
42

4. Diskussion

In der vorliegenden Studie wurden 208 Patienten mit akuter zerebraler Ischämie ein-
geschlossen. Es wurde eine Ultraschalluntersuchung der Karotiden durchgeführt und
die Intima-Media-Dicke (IMD), sowie die arterielle Elastizität in Form des Distensibility
Coefficient (DC) gemessen. Alle Patienten erhielten eine Transösophageale Echo-
kardiographie (TEE), in der die Wanddicke der Aorta gemessen wurde, sowie arteri-
osklerotische Plaques und Thromben der Aorta detektiert wurden. Ziel dieser Arbeit
war die Überprüfung der Wertigkeit der Elastizitätsmessung der Karotiden zur Vor-
hersage oder Ausschluss komplexer Plaques der Aorta. Weiterhin sollte untersucht
werden, ob eine Kombination von IMD und DC die Vorhersagegenauigkeit des Karo-
tisultraschalls in Bezug auf arteriosklerotische Veränderungen der Aorta optimiert.
Zudem sollte der pathophysiologische Zusammenhang zwischen IMD und arterieller
Steifigkeit im Rahmen einer Gefäßwandschädigung genauer untersucht werden.

4.1. Studienkollektiv und kardiovaskuläre Risikofaktoren

Es besteht ein Zusammenhang zwischen einer Zunahme der IMD der Karotiden und
dem Vorhandensein von klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren14,48,58,67. Bal-
dassarre et al.10 konnten in einer Querschnittsstudie, in die 963 Patienten einge-
schlossen wurden, nachweisen, dass die IMD mit den meisten kardiovaskulären Ri-
sikofaktoren korreliert, dass IMD-Werte mit der Anzahl an Risikofaktoren assoziert
sind und dass sich die IMD-Messung für die Unterscheidung zwischen Patienten mit
oder ohne kardiovaskulären Ereignissen in der Vorgeschichte eignet. Im Hinblick auf
die Gefäßsteifigkeit belegen mehrere Studien den engen Zusammenhang von kar-
dio- und zerebrovaskulären Ereignissen mit arterieller Hypertonie55,70, höherem Al-
ter12, Nikotinabusus51,85, Hypercholesterinämie102 und Diabetes mellitus79,95,99. IMD
und Gefäßsteifigkeit sind unabhängige Risikofaktoren für den ischämischen Schlag-
anfall und Myokardinfarkt24,43,61,67,91,95.

Die Verteilung der kardiovaskulären Risikofaktoren in unserer Studie ist mit der in
anderen Schlaganfall-Kollektiven vergleichbar4,41,82,88. Allerdings waren unsere Pati-
enten im Durchschnitt jünger und die Inzidenz von von KHK, pAVK und Schlagan-
43

fall/TIA in der Vorgeschichte war niedriger. Dies kann einerseits durch den Aus-
schluss von Patienten über 85 Jahre und andererseits dadurch erklärt werden, dass
eine TEE vorwiegend in Patienten mit Schlaganfall ungeklärter Ätiologie durchgeführt
wurde. Hieraus resultiert, dass einige Patienten mit fortgeschrittenen Stadien der Ar-
teriosklerose mit beispielsweise höchstgradiger Stenose der ACI und ipsilateralem
Infarkt und entsprechend höherer Wahrscheinlichkeit von manifesten Risikofaktoren
nicht in der Studie repräsentiert sind.

Mit zunehmender vaskulärer Schädigung, ausgedrückt durch erhöhte IMD und er-
niedrigtem DC, zeigte sich in unserem Kollektiv eine signifikante Zunahme der Risi-
kofaktoren (Tab. 2 Gruppe I-IV, S.27) mit Ausnahme des Geschlechtes und der KHK.
Auch ergab sich eine deutliche Korrelation einer Zunahme der IMD und AWD, sowie
einer Abnahme der Elastizität mit der Anzahl der vorhandenen kardiovaskulären Ri-
sikofaktoren (Abb. 6,7,8; S.28,29). Diese Ergebnisse stehen in Einklang denen ande-
rer Autoren8,10,41,45,67 und spiegeln den Charakter der Arteriosklerose als Systemer-
krankung wider.
44

4.2. Korrelation der Arteriosklerose der Karotiden und Aorta

Eine erhöhte Intima-Media Dicke der Karotiden ist ein starker Prädiktor für ischämi-
sche Schlaganfälle43,67,88. In ähnlicher Weise ist die Arteriosklerose der Aorta mit
vaskulären Ereignissen assoziiert und stellt ebenfalls einen unabhängigen Risikofak-
tor für zerebrale Ischämien dar4,8. Ein Zusammenhang zwischen der Arteriosklerose
der Karotiden und Aorta konnte in mehreren Studien gezeigt werden29,41,45,71,82,96 und
auch unsere Ergebnisse zeigten vergleichbare Korrelationen zwischen IMD und DC
mit der AWD (r=0.61 und r=-0.47). Patienten mit herabgesetzter Gefäßelastizität
zeigten signifikant erhöhte IMD- und AWD-Werte, sowie eine signifikant erhöhte An-
zahl an Aortenplaques über 4 mm (Tab. 4, S.33). In den von uns gebildeten Sub-
gruppen I-IV, die eine Kombination von IMD und DC darstellen und eine zunehmen-
de vaskuläre Schädigung (erhöhte IMD, erniedrigter DC) der Karotiden repräsentie-
ren, ergab sich ein linearer Anstieg der AWD (Abb. 17, S.40). Dies steht im Einklang
mit den Ergebnissen von van Popele et al.96 die einen starken Zusammenhang der
Gefäßsteifigkeit mit dem Vorhandensein arteriosklerotischer Veränderungen in un-
terschiedlichen Regionen des Gefäßsystems beschrieben. Durch unsere Ultraschall-
ergebnisse kann die von vielen Autoren2,10,14,37,43,66,67,88 postulierte Bedeutung der
IMD als Indikator einer generalisierten Arteriosklerose bestätigt werden. Auch legen
unsere Ergebnisse nahe, dass diese Beziehung gleichermaßen für eine verminderte
Gefäßelastizität zutrifft.

Die IMD der Karotiden wird häufig als therapeutischer Endpunkt in Interventionsstu-
dien zur Risikoreduktion bei Arteriosklerose verwendet6,94. Im Vergleich hierzu haben
bisher nur einige kleinere Studien30,84,93 den Effekt einer Statintherapie auf den DC
untersucht. Allerdings hat bisher keine klinische Studie den Einfluss einer optimalen
Therapie der kardiovaskulären Risikofaktoren auf IMD und DC gemeinsam unter-
sucht. Unsere Ergebnisse implizieren, dass die Messung beider Parameter eine ver-
besserte Charakterisierung arteriosklerotischer Prozesse in den Karotiden und der
Aorta bietet. Somit könnte die Kombination von IMD und DC einen sensitiveren Mar-
ker der Progression und Regression der Arteriosklerose in klinischen Studien darstel-
len als die Messung der IMD alleine. Weiterhin kann die Messung beider Parameter
dazu beitragen, Hochrisikopatienten zu selektieren und diese einer früheren und in-
tensiveren antiatherogenen Therapie zuzuführen.
45

Plaques über 4 mm kamen in der Aorta mit einer Häufigkeit von 28,4% im Gesamt-
kollektiv vor. Dies entspricht etwa der von Amarenco et al.4 beschriebenen Häufigkeit
solcher Plaques in Patientengruppen mit kryptogenen Schlaganfall. In Übereinstim-
mung mit anderen Autoren4,52,62 zeigte sich eine ansteigende Zahl an Plaques über 4
mm von der Aorta ascendens zur Aorta descendens (Abb. 9A, S.39). Plaques kleiner
4 mm waren jedoch im Arcus aortae häufiger als in der Aorta descendens. In Bezug
auf die Intima-Media-Dicke und Elastizität der Karotiden zeigte sich ein statistisch
signifikanter Unterschied zwischen Patienten mit Plaques der Aorta kleiner 4 mm und
größer 4 mm. Allerdings war die lineare Korrelation von IMD und DC bei Patienten
mit einer AWD ≥ 4 mm schwach (r=0.16 und r=-0.17). Eine Erklärung hierfür könnte
sein, dass die Intima-Media Dicke der Karotiden gemäß den Empfehlungen des
Mannheimer IMD-Consensus89 als mittlere und nicht als maximale IMD gemessen
wurde, während in der Aorta die maximale Wanddicke berücksichtigt wurde. Den-
noch war die IMD in der multivariaten Analyse unabhängiger Prädiktor sowohl für die
AWD generell und auch für Plaques ≥ 4mm. Für die Elastizität konnte dieser Zu-
sammenhang nicht gezeigt werden.

Die Inzidenz aortaler Thromben war in der Gruppe der Patienten mit Plaques über
4.mm signifikant höher (12,1% vs. 0,7%). Dies betont die von Amarenco et al.4 be-
schriebene Bedeutung von Plaques über 4 mm als Risikofaktor für den ischämischen
Schlaganfall. Bemerkenswert ist auch die Tatsache, dass aortale Thromben bei Pati-
enten mit einer herabgesetzten Gefäßelastizität (DC<24x10-3/kPa) fast fünfmal so
häufig vorkamen als bei Patienten mit DC≥24x10-3/kPa (5,6% vs. 1,2%). Hierbei be-
stand jedoch wie auch zwischen Patienten mit normaler und erhöhter IMD kein signi-
fikanter Unterschied, was vor allem an der insgesamt kleinen Zahl (n=8) an Throm-
ben liegen könnte. Im Vergleich zu anderen Autoren1,42 war die Inzidenz im Gesamt-
kollektiv mit 3,8% geringer.

Nach Vollendung der gesamten Diagnostik wurde bei allen Patienten die Schlagan-
fallätiologie entsprechend den TOAST-Kriterien bestimmt und auf Unterschiede in
Bezug auf IMD, DC und AWD untersucht (Tab. 5, S.33). Hier ergaben sich die
höchsten Werte für IMD und AWD, sowie die niedrigsten Werte für die Elastizität der
Karotiden bei Patienten mit makroangiopathischen, kardioembolischen und mikroan-
giopathischen Schlaganfällen. Diese Ergebnisse sind mit denen von Touboul et al.88
46

vergleichbar, die bei 470 Patienten und 463 Kontrollen den Zusammenhang von
IMD-Erhöhung und Auftreten ischämischer Schlaganfälle untersuchten. Auch sie
fanden eine signifikante Erhöhung der IMD innerhalb der drei wichtigsten ätiologi-
schen Subtypen. Allerdings war die Inzidenz kardioembolischer Schlaganfälle in die-
ser Studie deutlich geringer, was darauf zurückzuführen ist, dass Plaques der Aorta
über 4 mm in unserem Kollektiv wie bei anderen Autoren33 in die kardioembolische
Gruppe aufgenommen wurden. Bei Touboul et al. wurden diese der atherothromboti-
schen Gruppe zugeordnet. Die bisher in der Literatur nach unserem Wissen noch
nicht beschriebenen signifikant erhöhten Werte für die AWD und DC innerhalb dieser
ätiologischen Gruppen (vor allem makroangiopathisch und kardioembolisch) könnten
zusammen mit der Bestimmung der IMD dazu betragen, Patienten mit hohem Risiko
für solche Schlaganfälle besser zu selektieren und deren Therapie zu optimieren.

Die Inzidenz der einzelnen Schlaganfallsubtypen innerhalb des Gesamtkollektives


war ähnlich wie die in den epidemiologischen Studien von Kolominski-Rabas et al.50
und Petty et al.72, wo Patienten mit erstmalig aufgetretenem ischämischen Schlagan-
fall eingeschlossen und nach den TOAST-Kriterien klassifiziert wurden. Auffallend
war lediglich der etwas niedrigere Prozentsatz in der makro- und mikroangiopathi-
schen Gruppe, was dadurch erklärt werden kann, dass Patienten die eindeutig ohne
TEE diesen Gruppen zugeordnet werden konnten, nicht in dieser Studie repräsentiert
sind.
47

4.2.1. Prädiktion komplexer Plaques der Aorta

Ein Ziel dieser Studie war die prädiktive Kraft des DC zur Vorhersage beziehungs-
weise zum Ausschluss relevanter Plaques der Aorta zu untersuchen. Der negativ
prädiktive Wert (NPW) für die Gefäßelastizität (DC) war hoch und gleichwertig mit
dem NPW für die IMD (91,7% vs. 92,0%). Im Vergleich zu Harloff et al.41 war er je-
doch etwas niedriger, was dadurch erklärt werden kann, dass es sich in jener Studie
um ein konsekutives Patientenkollektiv handelte, während in der vorliegenden Arbeit
vorwiegend Patienten mit ungeklärter Schlaganfallätiologie eine TEE erhielten. Die
positiven prädiktiven Werte (PPW), sowohl für die Gefäßelastizität (41,1%) als auch
für die IMD (46,3%) waren gering. Dies steht im Einklang mit den Ergebnissen ande-
rer Autoren29,41,82. Fasseas et al.29 beschreiben vergleichbare pädiktive Werte für
komplexe Plaques der Aorta in 64 Patienten mit fortgeschrittener Arteriosklerose der
Karotiden (IMD ≥ 2mm). Unsere Ergebnisse legen jedoch die Schlussfolgerung nahe,
dass bereits weit weniger fortgeschrittene Stadien der Arteriosklerose der Karotiden,
Aussagen über relevante arteriosklerotische Veränderungen der Aorta ermöglichen.
Im Widerspruch zu den oben genannten Studien29,41,82 stehen die Ergebnisse von
Kallikazaros et al.45. Hier lag der PPW bei 62 Patienten, die aus kardiologischen Indi-
kationen eine TEE bekamen, bei 83%. Der NPW war 63%. Die Erklärung für diese
Diskrepanz zu unseren Ergebnissen liegt wahrscheinlich in den unterschiedlichen
Definitionen der Aortenplaques (>3mm, Plaque mit mobilen Auflagerungen oder Ul-
zeration) und der Grenze der IMD (≥ 1,3mm), sowie in der niedrigen Fallzahl der
eingeschlossenen Patienten.

Das wichtigste Ergebnis unserer Studie war jedoch der synergistische Effekt der
Kombination von IMD und DC. Es zeigte sich hierunter ein Anstieg des NPW auf
98,2%, der PPW erhöhte sich auf 54,3% und der NPW zum Ausschluss aortaler
Thromben stieg auf 100%. Dieser Zusammenhang wurde bisher noch nicht be-
schrieben. Simons et al.83 beschrieben die IMD der Karotiden und die Gefäßsteifig-
keit als klare Marker für ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko. Sie fanden jedoch die
IMD der Steifigkeit in Bezug auf die Differenzierung zwischen Niedrig- und Hochrisi-
kopatienten überlegen. Allerdings wurden die beiden Parameter weder kombiniert
noch deren Vorhersagekraft im Hinblick auf eine Arteriosklerose der Aorta unter-
sucht. Auch in der Rotterdam-Studie, in der über 3000 Probanden eingeschlossen
48

wurden und der Zusammenhang zwischen Gefäßsteifigkeit und dem Entstehen einer
Arteriosklerose untersucht wurde, wurden weder prädiktive Werte der Arteriosklerose
der Karotiden für Atherome der Aorta berechnet, noch die Wertigkeit der Kombinati-
on von IMD und Gefäßsteifigkeit untersucht96.

Die Bestimmung der Gefäßsteifigkeit ist auch im klinischen Alltag mit einem zusätzli-
chen Zeitaufwand von 5-10 Minuten für einen erfahrenen Untersucher leicht und re-
produzierbar durchzuführen35,98. Es ist jedoch zu erwähnen, dass anders als bei der
IMD90 bisher noch keine einheitlichen Richtlinien zur Bestimmung der Gefäßsteifig-
keit existieren, was die Vergleichbarkeit zwischen den einzelnen Studien zur Gefäß-
steifigkeit vor allem in Bezug auf die Grenze zwischen pathologisch und nicht-
pathologischer Gefäßelastizität einschränkt.

Zusammenfassend liefert die Bestimmung des DC der Karotiden vergleichbare prä-


diktive Werte wie für die IMD. Aufgrund des relativ niedrigen PPW scheint der DC
somit, wie auch die Intima-Media Dicke, vor allem zum Ausschluss komplexer Pla-
ques der Aorta geeignet zu sein. Allerdings war in dieser Studie nur die IMD unab-
hängiger Prädiktor für die Aortenwanddicke und für Plaques der Aorta über 4mm. Für
den DC konnte dieser Zusammenhang nicht nachgewiesen werden. Auch zeigte sich
eine stärkere lineare Korrelation zwischen IMD und AWD, als für den DC und AWD.

Unsere Ergebnisse legen den Schluss nahe, dass Patienten mit progressiver Arterio-
sklerose der Karotiden in Form einer erhöhten IMD und erniedrigter Gefäßelastizität
von einer TEE profitieren. In dieser Patientengruppe kann aufgrund der niedrigen
PPW keine verlässliche Aussage über das Vorhandensein relevanter komplexer Pla-
ques getroffen werden, trotzdem besteht bei diesen Patienten das höchste Risiko
arteriosklerotischer Veränderungen und Thromben der Aorta als mögliche Quellen
zerebraler Embolien. Auf der anderen Seite kann der hohe NPW der kombinierten
Messung von IMD und DC bei den Patienten mit normalen Karotiden hilfreich sein,
wenn die TEE abgelehnt wird, nicht verfügbar oder durchführbar ist oder wenn Kont-
raindikation dagegen bestehen. In diesen Fällen kann geschlussfolgert werden, dass
mit einer sehr hohen Wahrscheinlichkeit (NPW 98,2%) keine relevanten arterioskle-
rotischen Veränderungen der Aorta vorliegen.
49

4.3. Pathophysiologie von IMD und DC

Die Intima-Media-Dicke und Steifigkeit der Karotiden repräsentieren strukturelle und


funktionelle Eigenschaften der Gefäßwand, aber der pathophysiologische Zusam-
menhang zwischen beiden Parametern ist noch unklar. Verschiedene Hypothesen
hierzu werden diskutiert96:
1. Eine vorbestehende Arteriosklerose führt über eine zunehmende Kalzifizie-
rung der Gefäßwand zu einer Steifigkeit der Arterien.
2. Eine erhöhte Gefäßsteifigkeit bedingt Gefäßwandschäden und führt über die-
sen Weg zur Entstehung einer Arteriosklerose. Mit dem Verlust der Fähigkeit
zur Druckabsorption im steifen Gefäß, besteht hier die Möglichkeit einer er-
höhten intraluminalen Belastung aufgrund des erhöhten Pulsdruckes22.
3. Eine dritte Hypothese besteht darin, dass beide Mechanismen im Gefäß ab-
laufen und dass die Arteriosklerose nicht nur die Folge einer erhöhten Steifig-
keit darstellt, sondern in fortgeschrittenen Stadien selbst eine zunehmende
Steifigkeit des Gefäßes bedingen kann. Dies würde zu einem sich verselbst-
ständigen und sich gegenseitig verstärkenden Prozess führen.
4. Die Arteriosklerose und die Gefäßsteifigkeit stellen zwei voneinander und in
keinem kausalen Zusammenhang stehende Prozesse dar, die regelmäßig pa-
rallel in einem Gefäß ablaufen.

Die Studie von Farrar et al.28 unterstützt die erste Hypothese. In dieser tierexperi-
mentellen Arbeit zeigte sich bei Affen, die mit einer atherogenen Nahrung gefüttert
wurden, ein signifikanter Anstieg der Pulswellengeschwindigkeit (PWV) erst nach 18
Monaten, während relevante arteriosklerotische Veränderungen bereits im ersten
Jahr auftraten. In einer weiteren Studie an Tieren konnte gezeigt werden, dass erst in
späteren Stadien einer experimentell induzierten Arteriosklerose, wenn bereits Ge-
fäßwandläsionen zu erkennen waren, eine verminderte Gefäßelastizität festgestellt
werden konnte27. Barenbrock et al.11 untersuchten die verschiedenen Effekte von
arterieller Hypertonie, Hyperlipidämie und Arteriosklerose auf die visko-elastischen
Eigenschaften der großen Arterien und kamen zu dem Schluss, dass es zu signifi-
kanten Änderungen der Gefäßelastizität nur in fortgeschrittenen Stadien der Arterio-
sklerose kommt. Diese Ansicht wurde von zwei weiteren Studien54,74 bei mittelalten
und älteren Probanden unterstützt. Hier konnte ein signifikanter Anstieg der Gefäß-
50

steifigkeit nur bei denjenigen mit einer IMD der Karotiden über 0,8-0,9mm nachge-
wiesen werden.

Belege für die zweite Hypothese, dass eine verminderte Gefäßelastizität über das
vermehrte Auftreten von Gefäßwandschäden die Grundlage der Entstehung einer
Arteriosklerose bildet, finden sich bei Giannattasio et al.36. Hier konnte bei Patienten
mit hämodynamisch relevanter Stenose einer ACI gezeigt werden, dass die Dehn-
barkeit der ipsilateralen ACC ohne eine Gefäßwandverdickung herabgesetzt war.
Dies lässt vermuten, dass Veränderungen der arteriellen Steifigkeit einer arterioskle-
rotischen Entwicklung vorausgehen. In einer tierexperimentellen Studie44 an Kanin-
chen mit LDL-Rezeptor-Mangel konnte gezeigt werden, dass die Compliance der
Aorta stark vermindert war, während nur kleine nicht-stenosierende Plaques vorhan-
den waren. Da der Complianceverlust eng mit der Cholesterinakkumulation in der
Aorta korrelierte, wurde vermutet, dass das erhöhte Cholesterin möglicherweise ei-
nen schädigenden Einfluss auf die Proteoglykanfunktion oder Elastinstruktur der Ge-
fäßwand habe und so zu einer verminderten Gefäßelastizität führen kann. Hier zeigt
sich eventuell eine Gemeinsamkeit zur Pathogenese der Arteriosklerose, denn auch
hier spielen Cholesterineinlagerungen in die Gefäßwand eine bedeutende Rolle. Dies
würde die Annahme stützen, dass die arterielle Gefäßsteifigkeit und die Arterioskle-
rose zwei sich gegenseitig bedingende Mechanismen der Gefäßwandschädigung
darstellen. Allerdings gibt es hierzu konträre Daten von Lehmann et al.57, die normale
bis sogar erhöhte Werte der arteriellen Compliance in jungen Patienten mit isolierter
Hypercholesterinämie beschrieben.

Oren et al.69 untersuchten den Zusammenhang zwischen der Pulswellengeschwin-


digkeit (PWV) der Aorta als Marker der Gefäßelastizität und der IMD der Karotiden
bei 524 gesunden, jungen Erwachsenen. Es zeigte sich keine Korrelation der beiden
Parameter in dieser Altersgruppe. Sie vermuteten, dass eine positive Assoziation
zwischen IMD und PWV, wie sie in der Rotterdam-Studie96 beschrieben wird, erst in
weiter fortgeschrittenen Stadien der Arteriosklerose beobachtet werden kann. Es
wurde angenommen, dass ein großer Teil der Variabilität in Bezug auf die PWV in
ihrem Kollektiv auf bisher unbekannte Faktoren zurückzuführen ist, die keinen Ein-
fluss auf eine Zunahme der IMD haben. Sie schlossen daraus, dass IMD und PWV
51

bei jungen Erwachsenen zwei voneinander unabhängige Indikatoren eines subklini-


schen Gefäßschadens darstellen.

In unserer Studie zeigten sich vergleichbare prädiktive Werte von IMD und DC. Auch
ergaben sich gleichwertige Korrelationen der beiden Parameter mit der AWD. Die
Kombination von IMD und DC erbrachte einen deutlichen synergistischen Effekt in
Bezug auf Aussagen über die AWD. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass es sich
um zwei unterschiedliche Prozesse einer Gefäßwandschädigung handelt, die sich
aber gegenseitig vor allem in weiter fortgeschrittenen Stadien einer vaskulären
Schädigung bedingen und verstärken. Hierfür spricht die in unserem Kollektiv die
doch recht enge Korrelation von IMD und DC der Karotiden. Einschränkend muss
jedoch erwähnt werden, dass in unserer Studie nur die IMD unabhängiger Prädiktor
für die AWD war. Für den DC konnte dieser Zusammenhang nicht nachgewiesen
werden.

Eine exakte Aussage über die genauen pathophysiologischen Zusammenhänge zwi-


schen arterieller Gefäßsteifigkeit und Arteriosklerose kann jedoch aufgrund der bis-
herigen Studien und auch unserer Arbeit nicht getroffen werden. Longitudinalstudien,
die die zeitliche Entwicklung einer Zunahme der IMD und die Abnahme der Gefäß-
elastizität untersuchen, sowie auch weitere experimentelle Arbeiten, die die moleku-
laren Abläufe dieser beiden Mechanismen genauer beleuchten, werden diesen Zu-
sammenhang möglicherweise in Zukunft klären können.
52

4.4. Schlußfolgerungen

Eine erhöhte IMD der Karotiden, eine herabgesetzte Elastizität der Karotiden und
eine Wandverdickung der Aorta korrelierten in unserem Studienkollektiv mit den
klassischen kardio- und zerebrovaskulären Risikofaktoren. Dies betont den generali-
sierten Charakter der Arteriosklerose.

Patienten mit reduzierter Elastizität der Karotiden zeigten signifikant häufiger kom-
plexe Plaques der Aorta, sowie eine fast fünffach erhöhte Anzahl an aortalen Throm-
ben und haben somit ein erhöhtes Risiko zerebraler Embolien.

Bezüglich der Vorhersage beziehungsweise des Ausschlusses komplexer Plaques


der Aorta erwiesen sich IMD und DC als ebenbürtig. Die Kombination beider Para-
meter erbrachte eine deutliche Verbesserung der prädiktiven Kraft des Karotisultra-
schalls zur Beurteilung der Aorta. Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, dass bei
Patienten mit normalen Karotiden auf eine TEE zur Beurteilung der Aorta verzichtet
werden kann, ohne dass eine relevante Emboliequelle übersehen wird. Bei Patienten
mit erhöhter IMD und erniedrigtem DC sollte hingegen eine TEE durchgeführt wer-
den, da in unserem Kollektiv mehr als jeder zweite Patient aus dieser Gruppe kom-
plexe arteriosklerotische Veränderungen der Aorta aufwies.

Die Ultraschalluntersuchung der Karotiden ist leicht und schnell durchführbar, nicht
invasiv sowie kostengünstig. Sie ist in der Lage, über die Messung der IMD und Elas-
tizität nicht nur Aussagen über die lokalen Gefäßverhältnisse zu machen, sondern
auch über Regionen wie die Aorta, die bislang im klinischen Alltag nur durch eine
TEE sicher zu untersuchen ist. Der Karotisultraschall ist daher in der Lage Hochrisi-
kopatienten für den ischämischen Schlaganfall zu identifizieren und er könnte des-
halb auch in der Primärprävention dieser Erkrankung Anwendung finden.

Die Kombination von IMD und DC ermöglicht eine genauere Beschreibung arteri-
osklerotischer Gefäßwandveränderungen und hat somit das Potential, als sensitiver
Surrogatparameter in zukünftigen klinischen Studien zur Behandlung der Arterioskle-
rose zu dienen.
53

Unsere Ergebnisse lassen darauf schließen, dass eine zunehmende Wandverdi-


ckung und eine Elastizitätsabnahme der Karotiden verschiedene Mechanismen im
Rahmen einer Gefäßwandschädigung darstellen, sich aber gegenseitig bedingen
und verstärken. In fortgeschrittenen Stadien besteht eine deutliche Korrelation der
beiden Parameter mit einer generalisierten Arteriosklerose, sowie dem Auftreten von
ischämischen Schlaganfällen.

4.5. Limitationen
Die Indikationsstellung zur Durchführung einer TEE erfolgte nach den Empfehlungen
einer kürzlich in der Neurologischen Universitätsklinik Freiburg durchgeführten Stu-
die42. Es wurden daher vorwiegend Patienten mit ungeklärter Schlaganfallursache
nach Routinediagnostik eingeschlossen. Es handelt sich also nicht um ein konsekuti-
ves Kollektiv der im Erhebungszeitraum auf der Stroke Unit aufgenommenen Patien-
ten mit zerebraler Ischämie. Hierdurch besteht die Möglichkeit eines „bias“ in Bezug
auf die Patientenselektion.

Mehrere Methoden zur Messung der Gefäßelastizität sind in der Literatur beschrie-
ben und werden gegenwärtig in wissenschaftlichen Studien verwendet. Diese rei-
chen von der Berechnung unterschiedlicher Koeffizienten, die die Dehnbarkeit eines
Gefäßes und den Pulsdruck berücksichtigen35 (Distensibility Coefficient, Cross-
sectional Compliance, Pressure-strain Elastic Modulus, Young’s Modulus) über allei-
nige Bestimmung des Pulsdruckes bis hin zur Pulswellengeschwindigkeit der Aorta.
Es gibt bisher noch keine einheitlichen Empfehlungen einer allgemeingültigen
Messmethodik, was vor allem auch die Vergleichbarkeit der einzelnen Studien ein-
schränkt. Wir entschieden uns für den Distensibility Coefficient (DC), der bereits in
der Rotterdam-Studie96 angewendet wurde, reproduzierbar war und ohne größeren
apparativen Aufwand zu bestimmen ist. Allerdings ist zur Berechnung des DC immer
die Ermittlung des Pulsdruckes nötig. Dieser wurde aus der Differenz des systoli-
schen und diastolischen Blutdruckes an der A. brachialis bestimmt. Da es sich aber
hierbei im Vergleich zur ACC schon eher um eine Arterie vom muskulären Typ han-
delt, sind eventuelle Pulsdruckunterschiede bei verschiedenen Messzeitpunkten
möglich, die letztendlich die Berechnung des DC wesentlich beeinflussen können.
54

Hier könnten in Zukunft Verfahren wie beispielsweise die Applanationstonometrie


Abhilfe schaffen, die in der Lage sind den Pulsdruck direkt an der ACC zu messen.

In Ermangelung etablierter Normwerte wurde in unserer Studie für die Grenze einer
pathologischen versus nicht pathologischen Gefäßelastizität der Mittelwert
(DC=24x10-3/kPa) des Gesamtkollektives gewählt, da in der Literatur bisher keine
Normwerte für den DC in größeren Studienpopulationen gefunden werden konnten.
Deshalb besteht die Möglichkeit unterschiedlicher prädiktiver Werte in anderen Stu-
dienpopulation mit anderen „cut off“-Werten.

Bezüglich der Aortenarteriosklerose wurde die TEE als Nachweisverfahren gewählt.


Eine kürzlich erschienene Studie40 zeigte jedoch, dass mit Hilfe eines hochauflösen-
den 3D MRT Protokolls mehr komplexe Plaques in der Aorta detektiert werden konn-
ten als in der TEE. Dies lag daran, dass die MRT die komplette thorakale Aorta frei
von Artefakten abbilden konnte. Zukünftige Studien zur aortalen Arteriosklerose soll-
ten daher auch moderne 3D MRT Protokolle zur Aortencharakterisierung beinhalten.
55

5. Zusammenfassung

Einleitung: Intima-Media Dicke (IMD) und Elastizität (Distensibility Coefficient (DC))


der Karotiden repräsentieren funktionelle und strukturelle Eigenschaften der Arte-
rienwand und beide sind Marker einer generalisierten Arteriosklerose, sowie unab-
hängige Risikofaktoren für ischämische Schlaganfälle. Komplexe Plaques der Aorta
(≥ 4mm und/oder thrombotische Auflagerungen) sind wiederum als Emboliequellen
von wichtiger Bedeutung, vor allem bei Patienten mit kryptogenen Schlaganfällen.
Daher war es ein Ziel dieser Studie die Wertigkeit des DC, sowie die der Kombinati-
on von IMD und DC zur Vorhersage komplexer Plaques der Aorta zu untersuchen.
Zudem sollte der pathophysiologische Zusammenhang zwischen IMD und arterieller
Steifigkeit bei genauer beschrieben werden.
Methoden: 208 Patienten mit akuter zerebraler Ischämie, die zur Untersuchung der
Aorta auf arteriosklerotische Plaques eine transösophageale Echokardiographie
(TEE) erhielten wurden prospektiv in die Studie eingeschlossen. IMD und DC der
Karotiden wurden per hochauflösenden Ultraschall bestimmt. Zur Bestimmung der
Elastizität wurde der Pulsdruck an der A. brachialis und über M-Mode-Ultraschall die
Duchmesseränderung der A. carotis communis während des Herzzyklus gemessen
und hieraus der Distensibility Coefficient (DC=2x(∆d/Dd)/∆P(10-3/kPa)) berechnet.
Ergebnisse: Der negative prädiktive Wert (NPW) für IMD und DC zum Ausschluss
komplexer Aortenplaques war vergleichbar (92% und 91,7%). Durch die Kombination
von IMD und DC stieg der NPW auf 98,2% und auf 100% bezüglich des Ausschlus-
ses aortaler Thromben. Der positive prädiktive Wert sowohl für IMD, als auch für DC
waren niedriger (46,3% und 41,1%), verbesserte sich jedoch in Kombination der bei-
den Parameter auf 54,3%. In der multivariaten Regression war die IMD unabhängi-
ger Prädiktor der Aortenwanddicke.
Schlussfolgerungen: Unsere Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass IMD und DC
zwei verschiedene Mechanismen im Rahmen einer Gefäßwandschädigung darstel-
len, die sich aber gegenseitig bedingen und verstärken. Die Messung der beiden Pa-
rameter bietet eine verbesserte Charakterisierung der Arteriosklerose der Karotiden.
Die Kombination von IMD und DC erhöht die prädiktive Aussagekraft des Karotis-
ultraschalls in Bezug auf arteriosklerotische Wandveränderungen der Aorta, so dass
bei Patienten mit normalen Karotiden auf eine TEE in Bezug auf diese Indikation ver-
zichtet werden kann.
56

6. Literaturverzeichnis

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7. Lebenslauf

Name: Christoph Strecker


Geburtsdatum: 18.11.1980
Geburtsort: Freiburg im Breisgau

Schulbildung:

1987 – 1991 Schurhammerschule, Glottertal


1991 – 2000 Albert-Schweitzer-Gymnasium, Gundelfingen
06/2000 Abitur

Zivildienst:

08/2000-06/2001 Rehaklinik Glotterbad, Glottertal

Studium:

Seit 10/2001 Studium der Humanmedizin an der


Albert-Ludwigs-Universität in Freiburg im Br.

09/2003 Ärztliche Vorprüfung

02/2007-12/2007 Praktisches Jahr Ortenau-Klinikum Lahr-Ettenheim


Wahlfach Neurologie

11/2008 Zweiter Abschnitt der ärztlichen Prüfung

Publikationen:

1. Harloff A, Strecker C, Reinhard M, Handke M, Geibel A, Hetzel A (2005) In-


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Weiller C, Hetzel A (2006) Combined measurement of carotid stiffness and in-
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Factor for Stroke? Visualization of Embolization Pathways in the Thoracic
Aorta by 4D MRI at 3T. Proc. Intl. Soc. Mag. Reson. Med. 15, p. 688. Talk,
Oral Scientific Session, ISMRM 2007, Berlin.

4. Harloff A, Dudler P, Strecker C, Fydrychowicz A, Stroh AL, Geibel A, Hetzel


A, Hennig A, Markl M (2007) High Resolution 3D MR Plaque Detection in the
Thoracic Aorta in 45 Acute Stroke Patients at 3 Tesla. Proc. Intl. Soc. Mag.
Reson. Med. 15, p. 3109. E-Poster ISMRM 2007, Berlin.

5. Harloff A, Strecker C, Frydrychowicz A, Dudler P, Hetzel A, Geibel A, Kollum


M, Weiller C, Hennig J, Markl M (2007) Plaques in the descending aorta: A
new risk factor for stroke? Visualization of potential embolization pathways by
4D MRI. J Magn Reson Imaging 26 p. 1651-1655.

6. Harloff A, Dudler P, Frydrychowicz A, Strecker C, Stroh A, Geibel A, Weiller


C, Hetzel A, Hennig J, Markl M (2008) Reliability of aortic MRI at 3 Tesla in pa-
tients with acute cryptogenic stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry 79(5) p.
540-546.

7. Markl M, Dudler P, Fydrychowicz A, Strecker C, Weiller C, Hennig J, Harloff A


(2008) Optimized 3D bright blood MRI of aortic plaque at 3 T. Magn Reson
Imaging 26(3) p. 330-336.
71

8. Danksagung
Herrn Prof. Dr. Andreas Hetzel danke ich herzlich für die Überlassung des Themas
sowie für die Erstellung des Gutachtens.

Mein ganz besonderer Dank gilt Herrn Dr. Andreas Harloff für die Betreuung der Ar-
beit, die Korrektur des Manuskriptes und die freundschaftliche und konstruktive Zu-
sammenarbeit auch über die Doktorarbeit hinaus.

Herrn Dr. Roland Richard Marcharzina und Herrn Dr. Marc Kollum aus der Abteilung
Kardiologie für die gute Zusammenarbeit.

Frau Prof. Dr. Annette Geibel-Zehender aus der Abteilung Kardiologie für die Erstel-
lung des Zweitgutachtens.

Frau Brigitte Guschlbauer und Frau Beate Trummer aus dem Ultraschalllabor, die ich
während den Ultraschallmessungen jederzeit um Rat fragen konnte.

Den Patientinnen und Patienten ohne deren Mithilfe und Kooperation diese Arbeit
nicht möglich gewesen wäre.

Meiner Schwester Katrina Opel für Ihre Hilfe bei der Erstellung der Grafiken.

Nicht zuletzt möchte ich mich bei meiner Familie und ganz besonders bei meiner
Partnerin Sarah Künzli für ihre Unterstützung und Motivation während des Studiums
und bei der Anfertigung dieser Arbeit bedanken.