SV  2018 INMUNOLOGÍA: CLASE IV

Desarrollo y diferenciación de Linfocitos B y T

Generalidades
Los linfocitos son células que forman parte de la
respuesta inmune adaptativa. La idea del proceso
de activación es tener un repertorio amplio de
linfocitos que puedan producir una respuesta
contra algún patógeno que invada nuestro
organismo. Se calcula que tenemos 1011 linfocitos
B con especificidad distinta en circulación y 10 16
linfocitos T con especificidad distinta en circulación.
Ambos linfocitos surgen a través de una célula
precursora común presente a nivel de la médula
ósea en adulto. Esta célula precursora no presenta
receptores para antígeno y no pueden reconocer ni
responder ante antígenos.
Los linfocitos B maduran en la médula ósea y los
linfocitos T en el timo.
Principales eventos en el desarrollo de
Linfocitos
 Células progenitoras se compromete hacia
línea de linfocitos B o T.
 Proliferación de las células progenitoras y
comprometidas
 Reordenamiento secuencial y ordenado de
los genes del receptor para el antígeno y
posterior expresión
 Selección células con un receptor para el
antígeno correcto (no reconocen lo propio).
 Diferenciación de los linfocitos B y T en
subpoblaciones:
o LBlinfocitos foliculares, de la zona
marginal y B-1
o LTlinfocitos T αβ CD4+ y CD8+, y
linfocitos T γδ
- Proteínas Rag-1 y Rag-2 recombinasas
involucradas en el reordenamiento del os genes
que sintetizan BCR y TCR.
- Sustitutos de cadenas ligeras y proteínas Igα e
Igβ
Los sustitutos de cadena ligera forman un pre
receptor en una de las etapas de maduración que
tienen ciertas funciones específicas.
Las proteínas Igα e Igβ son las que forman el
complejo con el TCR.
La expresión de Pax-5 inhibe la expresión de
Notch-1, por lo que es una forma de inducir la
expresión linfocitos B.
Factores de Transcripción Notch-1 y GATA  LT
Notch-1 es un receptor de membrana que cuando
se une a un ligando va a sufrir una incisión y el
dominio citoplasmático va a viajar al núcleo y va a
producir la expresión de ciertos genes. Es
importante recalcar que los ligandos para Notch-1
se encuentran en el timo. Éste produce los
ligandos específicos para el linaje de linfocitos T.
Inducen expresión de:
- Componentes del pre-TCR
- Proteínas necesarias para la recombinación
V(D)J
Puntos de control en maduración del
linfocito

Rol de factores de transcripción en el

compromiso hacia linaje linfoide B o T
Hay distintos factores de transcripción involucrados
en el desarrollo de los linfocitos o en el
compromiso hacia un linaje u otro. La célula
progenitora va a tener activación de algunos de los
factores de transcripción que cuando se activan, la
célula va a comprometerse a un cierto linaje.
Factores de transcripción EBF, E2A y Pax-5  LB
Inducen expresión de:
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El desarrollo de los linfocitos B y T parten de un
progenitor común, una Stem Cell pluripotente, la
cual luego de determinadas etapas va a formar un
progenitor linfoide común. Este progenitor, si se
activan ciertos factores de transcripción va a
diferenciarse hacia el linaje de las células B y
dentro del linaje de las células B se tienen distintos
tipos:
- Linfocitos B2 o foliculares: más abundantes
en el organismo. Circulan en la sangre y se
alojan en los órganos linfoides secundarios
- Linfocitos B de zona marginal
- Linfocitos B1 (están en menor porcentaje)
Si se activan ciertos factores de transcripción del
linfocito T, generarán la diferenciación de esa
célula.
En etapas tempranas es importante que se
produzcan señales de proliferación. Para esto es
útil la producción de interleucina 7 para que esos
progenitores proliferen y se generen gran cantidad
de leucocitos. En etapas posteriores se van a tener
los pre receptores que también generarán señales
de proliferación.
En resumen:
IL-7  proliferación de progenitores LT
Pre-receptores  señales de proliferación
Desarrollo de LB
Principales acontecimientos:
 Reordenamiento y expresión de los genes
de Ig
 Selección y proliferación de los linfocitos B
(mediados por el pre receptor)
 Selección del repertorio de linfocitos B
maduros (no reconoce los antígenos
propios)
El tiempo de maduración de los LB es de 2 a 3
días.
Dentro del desarrollo de los LB se distinguen
distintas etapas, las cuales son:
- Se parte de la célula hematopoyética o el
progenitor linfoide común.
- Luego se tiene pro-linfocito B
- Pre-linfocito B
- Linfocito B inmaduro
- Linfocito B maduro
Pro-linfocito B: comienza a expresar marcadores
que son del linaje B. Por ejemplo, ya se expresa el
CD19, un marcador de superficie característico de
los LB. En esta etapa también comienzan a
expresarse las recombinasas (Rag-1 y Rag-2), por
lo tanto, se comienza a producir el reordenamiento
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de los genes que codifican para la cadena pesada
de la Ig (en este caso para el receptor de las
células B). Entonces, en esta etapa cuando
comienza la recombinación de la cadena pesada
de la Ig, se une un segmento D + un segmento J y
en una segunda etapa se uniría el segmento V con
el segmento DJ ya formado.
Si el reordenamiento es productivo (el RNA
mensajero que se produce, tiene un codón de inicio
y un codón de término), esa cadena se va a
traducir y se va a expresar a nivel de superficie. La
enzima TDT está altamente expresada en esta
etapa, es una DNA polimerasa que une los
segmentos VDJ agregando nucleótidos al azar en
las uniones y este proceso genera diversificación
de unión. Esto permite que se genere un mayor
repertorio de especificidad de distintos LB. Cuando
se expresa en superficie junto con otras moléculas,
va a pasar a la siguiente etapa que es el pre-
linfocito B. Las células que producen un
reordenamiento productivo son alrededor de 1 de
cada 3 linfocitos (30% aprox.) y las demás (que no
producen reordenamiento) mueren por apoptosis.
Pre-linfocito B
En esta etapa se expresa el pre-receptor que está
formado por las cadenas pesadas más las
proteínas sustitutas que se denominan pre-B V y
pre-B λ5, que son cadenas invariantes y en este
caso sustituyen a la cadena ligera que en este
caso no se ha reordenado ni producido. Además
de unirse a esto, se une al complejo Igα e Igβ que
son las proteínas que van a traducir las señales al
interior del citoplasma. Este receptor activa ciertas
vías que producen algunos efectos en las células,
por ejemplo, uno de los efectos que tiene este pre-
receptor es que va a inhibir la recombinación de la
cadena H. Esto debido a que ya se produjo en la
etapa anterior la cadena pesada, por lo que va a
evitar que se recombine el otro alelo del otro
cromosoma, ya que un LB debe tener sólo una
cadena pesada en su superficie y corresponde a
un alelo, no a 2. Esto se denomina exclusión
alélica (producida por el pre-receptor).
El pre-receptor no tiene ningún ligando, sólo se
activa constitutivamente.
Otro aspecto importante es que se produce la
proliferación de los pre-B. Es importante ya que
como en la etapa anterior más del 60% de los
linfocitos muere, es necesario que en esta etapa
perduren, de lo contrario la cantidad de linfocitos
maduros sería muy baja.
Este pre-receptor además estimula la cadena
ligera, en este caso es K.
También desactiva la transcripción del sustituto de
la cadena ligera.
Linfocito B inmaduro
En este estadio se produce el reordenamiento de la
cadena liviana empezando por la cadena kappa. Si
el reordenamiento del primer alelo no es
productivo, se pasa al locus de la cadena lambda.
Se expresa sólo una cadena en superficie. El BCR
no puede tener 2 cadenas; o tiene kappa o tiene
lambda.
Cuando ya se produce el reordenamiento y es
productivo, se forma la IgM que en el fondo es el
receptor de células B que se va a asociar a Igα e
Igβ. En este caso es una célula que ya tiene su
receptor maduro, pero aún le faltan ciertas etapas
para ser 100% funcional. Las células B no salen de
la médula ósea completamente maduras, terminan
su maduración en el bazo.
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Una etapa importante que se produce antes de
abandonar la médula ósea es la selección del
repertorio de LB, es decir, se seleccionan las
células que no tienen reactividad contra antígenos
propios (tolerancia central). Esto es importante
para que no salgan linfocitos B autorreactivos a
circulación. En este caso el LB se enfrenta a un
antígeno propio y si el LB reconoce a ese antígeno
con una alta afinidad, existen 2 alternativas; sufre
apoptosis o, por otro lado, el LB puede evitar el
receptor, generar una nueva recombinación y
volver a probar si es que tiene afinidad con los
antígenos propios. Entonces, sólo saldrán a
circulación aquellos linfocitos que no tienen
afinidad por el antígeno propio (selección positiva).
Linfocito B maduro
Luego de lo anterior, los linfocitos pasan al bazo y
allí el LB maduro adquiere otro receptor de
superficie que es IgD, que va a tener la misma
especificidad que la IgM. La expresión de IgD se
da por in splicing alternativo del RNA mensajero.
No está claro el motivo de que los linfocitos B
expresen ambos isotipos de inmunoglobulina en su
superficie (IgM e IgD).
En el bazo, adquieren capacidad de recircular y se
alojan en nichos especiales llamados folículos (que
se encuentran en órganos linfoides secundarios).
Esto lo harán gracias a la citoquina BAFF o BLyS.
En síntesis, los linfocitos B ya maduros que
terminan de madurar en el bazo adquieren dos
características importantes:
 Expresan IgD aparte de la IgM ya
expresada.
 Adquieren la capacidad de recircular y
alojarse en los folículos de los linfonodos.
En este punto, ya poseen todas las características
necesarias para poder reaccionar frente a un
antígeno o patógeno que este invadiendo nuestro
organismo.
Solo terminan de madurar los Linfocitos que tienen
BCR funcional y que no reconoce lo propio
(Selección positiva).
Otros tipos de Linfocitos B
El linfocito más común y abundante es el linfocito
B-2 folicular, el cual representa casi un 90%
aproximadamente de los linfocitos circulantes. No
obstante, también hay otros tipos de linfocitos
como lo son el linfocito B-1 y linfocito B-2 de zonas
marginales, los cuales también cumplen algunas
funciones importantes.
Linfocitos B-1
Derivan de una célula hematopoyética hígado fetal,
son autorrenovables y se encuentran
principalmente en el peritoneo y mucosas; a
diferencia de los linfocitos B-2 foliculares que se
encuentran en los órganos linfoides secundarios.
Estos linfocitos poseen un repertorio limitado de
genes variables, por lo tanto, es menos específico.
Además, expresan espontáneamente anticuerpos
IgM y no requieren de la estimulación o ayuda de
los linfocitos T helper. Es relevante recordar que
los linfocitos B comunes (linfocitos B-2 foliculares)
para que se puedan activar, requieren de un
linfocito T porque los antígenos que reconocen son
timo dependiente; en este caso no sucede, ya que
estos secretan espontáneamente anticuerpos IgM,
son los llamados anticuerpos naturales
(mencionados en los grupos sanguíneos ya que
una persona que tiene un grupo sanguíneo A
tendrá anticuerpos naturales contra grupo
sanguíneo B y las células responsables de estos
anticuerpos naturales son estos linfocitos B-1).
Básicamente la producción de estos anticuerpos
naturales se realiza mediante una reactividad
cruzada. Son anticuerpos contra el antígeno D,
dado que estas células tuvieron contacto con un
antígeno de un patógeno que tenía una estructura
similar del antígeno D de los glóbulos rojos que en
este caso son polisacáridos.
Linfocito B-2 de zona marginal
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Ubicado en el bazo y en los ganglios linfáticos.
Generan una respuesta rápida frente a
microrganismos que son transmitidos por la
sangre, esto debido a que están ubicados en el
bazo y el bazo actúa como un filtro de la sangre.
Se pueden diferenciar en células secretoras de IgM
de vida corta y también son timo independiente,
por lo tanto, reconocen antígenos que son
polisacáridos o que tienen otra naturaleza no
proteica.
Diferenciación dependiente de antígeno
Diferenciación de LB-2 (foliculares) a:
 Células Plasmáticas
 Célula B de memoria
Los linfocitos B van a estar circulando en la sangre,
pasando a los órganos linfoides secundarios a la
espera de tener contacto con un antígeno para
producir una respuesta. Esa respuesta es
producida mediante la formación de una célula
efectora. La célula efectora de los linfocitos B es la
célula plasmática, la cual va a secretar
inmunoglobulinas (luego de hacer contacto con el
antígeno, van a producir células plasmáticas o
células de memoria).
Los LB maduros que se produjeron, van a estar
alojados en los folículos de los linfonodos y
llegarán allí a través de la linfa, en caso de haber
infección, antígenos los cuales van a ser
reconocidos por ese receptor especifico contra ese
antígeno que está produciendo la invasión.
Entonces, por un lado, el linfocito B que está en el
folículo va a reconocer un antígeno que llegó al
linfonodo a través de la linfa y por otro lado, como
estos linfocitos van a reconocer antígenos timo
dependientes, en paralelo habrá un linfocito T que
va a reconocer el mismo antígeno, pero presentado
en el contexto de una molécula de MHC, ya que los
linfocitos T no reconocen directamente al antígeno,
sino que los tiene que presentar una célula
presentadora de antígenos que principalmente
puede ser una célula dendrítica o un macrófago.
Después, el linfocito B migra del folículo a una
zona extra folicular del linfonodo y ahí toma
contacto con el linfocito T que se activó antes (el
cual había reconocido el antígeno en paralelo) y en
esta interacción, se produce la activación del
linfocito B y la proliferación de este. Por un lado,
pueden formar una célula plasmática de vida media
corta que va a producir anticuerpos y por otro lado
este linfocito que está proliferando en este foco
extra folicular va a migrar nuevamente al centro
germinal que está en el folículo del linfonodo y en
esa zona va a seguir proliferando y van a
producirse ciertos procesos que se denominan
mutación somática, maduración de afinidad y
también cambio de isotipo.
El centro germinal está en el folículo del linfonodo y
es ahí donde ocurre la interacción con los
antígenos, la proliferación y la formación de células
plasmáticas y células de memoria.
SV  2018 INMUNOLOGÍA: CLASE IV
Entonces, los linfocitos B que fuera del folículo
tomaron contacto con los linfocitos T, van a
proliferar y en esa proliferación se va a producir
una mutación somática que genera que el receptor
se haga más afín contra el antígeno y se produce
la selección de afinidad, es decir, se producirá una
mutación somática y las células dendríticas
foliculares van a producir la maduración de afinidad
donde se seleccionaran los clones que tienen
mayor afinidad contra el antígeno. Estos van a
formar lo que se denominan células plasmáticas o
linfocitos B de memoria de vida media larga, las
que finalmente van a abandonar el linfonodo y se
alojarán en medula ósea para secretar anticuerpos.
Hay células plasmáticas que pueden vivir 20 años
o más.
En resumen, después de la maduración de los
linfocitos B debe producirse la maduración de
células efectoras por las razones mencionadas.
Desarrollo del Linfocito T
Poseen casi las mismas etapas que el LB (pro-
linfocito T, pre-linfocito, etc.).
Principales eventos en el desarrollo de linfocitos T:
 Reordenamiento secuencial y expresión de
genes del TCR (el TCR posee solo dos
cadenas una cadena Alpha y una Beta, en
cambio el BCR posee 2 cadenas livianas y
dos cadenas pesadas son 4.)
 Proliferación celular.
 Selección inducida por el antígeno
 Compromiso en subgrupos con un fenotipo
y función distintos (CD4+ o CD8+)
Papel del timo en la maduración de LT
En este caso, es importante el timo ya que en él
hay ligandos para el receptor Notch-1 que es el
que permite que las células se comprometan a ser
linaje T. Otra cosa importante del Timo es que
también produce un ligando llamado CCL-25, el
cual se va a unir a un receptor en los propulsores
linfoides que es el CCR-9 y que básicamente lo
que hace es que compromete a la célula T para
que migre hacia el timo.
En el timo hay ciertas células dendríticas y células
epiteliales que pueden ser corticales o medulares,
las cuales tienen que ver con la selección positiva y
negativa de los linfocitos T que están ya maduros.
El timo es esencial en la maduración de los
linfocitos T.
Timocitos con doble negatividad (pro-LT)
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La primera etapa de maduración es un pro-linfocito
T, que se denomina doble negativo porque no
posee marcadores ni de CD4 ni CD8. Solamente
pueden tener expresados CD3 que es un marcador
de linfocitos T común. En esta etapa también se
comienzan a expresar las recombinasas que son
Rag-1 y Rag-2 y al expresarse estas comienza la
recombinación de la cadena β del TCR.
Cuando se produce el reordenamiento productivo
de la cadena β del TCR, esta proteína se
expresará junto con una cadena invariante pre-Tα y
al CD4 y a la proteína ζ, para formar un pre-TCR.
Pre Linfocito T
El Pre-TCR inhibe la recombinación del gen de
cadena β, lo que se denomina exclusión alélica.
Esto debido a que un linfocito T debe tener
solamente expresado un alelo o más bien la
cadena pesada de un alelo de su genoma.
Además, tiene la característica de producir la
proliferación de pre-linfocitos T, porque la
producción de una cadena beta correcta se
produce un bajo porcentaje de linfocitos T, por lo
tanto, en esta etapa deben volver a proliferar estos
linfocitos. En este caso también va a empezar a
estimularse la recombinación de la cadena α, va a
producirse la expresión de CD4 y CD8 y se va a
inducir la desactivación de transcripción de pTα
que es el sustituto de la cadena α que realmente
forma el TCR. Al igual que en los linfocitos B, no se
conoce ningún ligando, se activa constitutivamente.
Timocito con doble positividad
Luego de la etapa de pre-linfocito viene la etapa de
timocito con doble positividad, en donde la célula
va a expresar CD4+ o CD8+. Aquí también ocurre
una recombinación de la cadena α del TCR y
además puede suceder que un linfocito T tenga
expresada dentro de su misma superficie un
receptor de células T, una cadena α de un alelo, un
TCR y una cadena α del otro alelo. Esto quiere
decir que, en este caso, se puede tener dos alelos
distintos, lo que ocurre aproximadamente a un 30%
de los linfocitos, los cuales pueden expresar dos
cadenas α distintas (lo cual es bueno porque puede
tener dos especificidades distintas contra los
antígenos).
También ocurre que, en este caso, como ya se
reordenó el gen de la cadena α y se produjo una
cadena correcta, se ensambla al complejo TCR αβ
y se asocia al CD3 y a la cadena ζ, es decir, se
forma un receptor maduro. Es importante
mencionar que el reordenamiento del gen α resulta
de la eliminación del locus de la cadena δ.
Entonces, una célula que reordena su cadena α no
puede transformarse en ningún otro tipo de
linfocito, solamente será un linfocito αβ (no podrá
ser un linfocito γδ), queda limitado porque cuando
se produce el reordenamiento de la cadena α se
elimina el gen de la cadena δ, por lo que no puede
formar otro tipo de receptor.
Procesos de selección en la maduración de los
linfocitos T αβ restringidos por el MHC
Cuando el linfocito T ya está maduro, tiene
expresión de CD4 y CD8, es decir, tiene doble
positivo. Debe ocurrir un proceso de selección de
linfocitos T, el cual se lleva a cabo, por un lado, en
la corteza del timo y por otro en la medula del timo.
En la corteza del timo los linfocitos T van a ser
enfrentados a un antígeno propio. En este caso se
los presentara una célula epitelial tímica de la
corteza y se los puede presentar en el contexto de
MHC clase 1 y MHC clase 2. Estas células
epiteliales de la corteza tímica van a expresar
MHC-1 y MHC-2 en conjunto y van a presentar
antígenos propios a estos linfocitos T, donde si
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estos reconocen con alta afinidad a estos
antígenos propios, esta célula va a morir
(apoptosis) lo que se denomina selección negativa.
Por otro lado, si el linfocito T no reconoce la MHC
de clase 1, no va a servir porque se supone que el
linfocito T para reconocer el antígeno debe
presentárselo una célula presentadora de
antígenos en el contexto de una MHC clase 1 o
clase 2. Entonces, si no la reconoce, se va a
producir una muerte por descuido porque no recibe
las señales de supervivencia. En contraparte, si el
linfocito T reconoce con una baja afinidad a
antígenos propios, pasa a la siguiente etapa
(selección positiva) y se dirige a la medula del timo
donde dependiendo de si reconoce MHC clase 1 o
clase 2 se va a diferenciar en linfocito T CD8+ o
CD4+.
Cuando se pasa a la medula del timo ocurre otro
evento importante donde las células epiteliales
tímicas medulares presentan antígenos que son
específicos para tejidos. La importancia de esto es
que los linfocitos reconocen los otros antígenos
que son propios de otros tejidos, ya que estas
células poseen un factor de transcripción llamado
AIRE (regulador autoinmunitario), el cual permite
que la célula exprese antígenos de distintos tejidos,
por lo que, en esta etapa, estos linfocitos
reconocerán otros antígenos y si los reconocen con
alta afinidad, sufrirán una selección negativa
(muerte por apoptosis). Si ocurre lo opuesto, van a
seguir en su proceso de maduración y van a salir a
periferia de forma madura.
Esta presentación de antígenos ocurre en contexto
de MHC clase 1 a partir de células epiteliales
tímicas medulares, pero también se ha propuesto
que las mismas células dendríticas y macrófagos
que residen en esta zona pueden fagocitar esa
célula tímicas y al fagocitarlas pueden presentar
los antígenos en el contexto de MHC clase 2, así
se puede realizar la selección de CD8+ y CD4+.
Linfocitos T γδ
Su proceso de maduración es casi el mismo.
Representa aproximadamente un 5% de los
linfocitos del organismo. Están involucrados en la
defensa temprana contra un número limitado de
microorganismos que frecuentemente se
encuentran en las barreras epiteliales. Poseen baja
cantidad de receptores de especificidad distinta
(TCR diversidad limitada), y básicamente tienen un
nexo con la inmunidad innata porque están insertos
en las barreras epiteliales.
Existen otros tipos de linfocitos que se pueden
generar a partir de los que son dobles positivos:
 linfocito Natural Killer T: (mezcla de
natural killer con LT) puede expresar CD4+
o puede no expresar ninguno. El TCR
interactúa con CD1 que es como un
análogo de la MHC clase 1 y es parte de la
inmunidad innata.
 Linfocitos epiteliales: Son CD8+ y se
ubican principalmente en las superficies
mucosas.
 Células T reguladoras: inhiben la
respuesta inmune (regulación de la
respuesta inmune adaptativa).
Diferenciación de LT
Los linfocitos T CD4+ y CD8+ deben diferenciarse
hacia distintos subtipos para ejercer su función. Por
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ejemplo, el linfocito T CD4+ debe diferenciarse
hacia linfocito T helper 1, linfocito T helper 2 o
linfocito T helper 17. El linfocito T CD8+, por su
parte, debe diferenciarse hacia un linfocito T
citotóxico que finalmente es el que va a ejercer la
función.
Para que estas células se diferencien deben
exponerse a algún antígeno, además de recibir
otras señales.
Se tienen distintos tipos Células T CD4+, las cuales
se producen mediante distintos estímulos y tienen
distintas funciones.
Células T Helper 1: secretan interferón
gamma (IFN-γ), activan los macrófagos y
permiten la secreción de IgG, lo que tiene
como función la defensa contra los
microorganismos intracelulares.
Células T Helper 2: está involucrado en la
inmunidad humoral. Secreta ciertas
citoquinas, que son: las interleuquina 4 (IL-
4), la interleuquina 5 (IL-5), interleuquinas
13 (IL-13). Está involucrado en la activación
de eosinófilos para la producción de IgE y
en la activación alternativa de macrófagos.
Están involucrados en la respuesta inmune
contra parásitos (en este caso gusanos).
Células T Helper 17: tiene función de
inflamación. Produce interleuquina 17 (IL-
17) y interleuquina 22 (IL-22). Básicamente
está involucrado en la inflación de los
neutrófilos y monocitos, y su función está
dirigida contra bacterias extracelulares y
hongos.
El LT Helper 1 se produce mediante la activación o
reconocimiento de su antígeno y en paralelo a la
activación con interleuquina 12 (IL-12), es decir, un
LT va a reconocer el antígeno que es presentado
por una célula dendrítica, pero a la vez va a recibir
un estímulo de interleuquina 12. Entonces, así esa
célula va a formar un linfocito T H1 (el estímulo va
a ser distinto). Para que un linfocito T polarice
hacia T H1, necesita de un antígeno de un
patógeno intracelular y la interleuquina 12 (IL-12).
En el linfocito T Helper 2, el antígeno será un
parasito y el estímulo que se produce lo harán los
mastocitos o los eosinófilos. En este caso es la
interleuquina 4 (IL-4), lo que permitirá que el
linfocito polarice hacia un linfocito T H2. Entonces,
para que un linfocito T polarice hacia T H2,
necesita de un antígeno de un parasito y la
interleuquina 4 (IL-4)
Si el linfocito T reconoce el antígeno de una
bacteria u hongo extracelular y aparte recibe la
estimulación de interleuquina 6 (IL-6) e
interleuquina 1 (IL-1), ese linfocito va a polarizar a
un linfocito T H17 que tiene funciones en la
inflamación.
Por otra parte, se tiene que el linfocito T CD8+
tiene que diferenciarse hacia un linfocito T
citotóxico, y los principales cambios que se
producen cuando se diferencia es que va a
expresar dentro de sus gránulos las enzimas
llamadas gramzima y perforina. También expresan
receptores para interleuquina 2 (IL-2) y secreta IL-
2, es decir, un linfocito T CD8+ virgen que se
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expone a un antígeno va a sufrir ciertos cambios. - Regulación de respuesta inflamatoria: es

Estos son: necesario regularla para que no se genere
un daño a nivel de tejido.
- Expresara gramzima y perforina, las cuales
- Regulación de células NK: se activan
tienen que ver con la función que ejercen estas
frente a situaciones anómalas en las
células. Se llaman citotóxicos porque producen la
células, es decir, reconocen algo anómalo.
lisis de las células infectadas a través de estas
- Regulación del sistema de complemento:
enzimas que adquieren en el proceso de
es una cascada de activación proteolítica
diferenciación. Ese proceso de diferenciación viene
que finalmente va a generar la lisis del
dado por la presentación del antígeno a partir de
patógeno y además otra respuesta como de
una célula dendrítica. CD8 prolifera y además
los patógenos.
necesita recibir los estímulos de un linfocito T
helper.

Células T de memoria Regulación de respuesta inflamatoria

Cuando se activan las células T, ya sea CD4+ o
CD8+, se van a generar células T de memoria y
pueden ocurrir según dos modelos. El primero es
que después de la activación quedan algunas
células residuales que pasan a formar lo que se
denomina células T de memoria, mientras que el
otro modelo plantea que en paralelo la célula que
se activó aparte de proliferar y ejercer su función
va a producir células de memoria. La importancia
de estas células es que tienen una larga vida, viven
más de 30 años ya que expresan una mayor
cantidad de proteínas anti apoptóticas. Además,
responde más rápido a la reexposición al antígeno
que es como lo que ocurre en los linfocitos B de
memoria. También el número de linfocitos T de
memoria frente a un antígeno es 10 a 100 veces
La célula involucrada más importante aquí es el
mayor que los linfocitos T vírgenes frente al mismo
macrófago. Cuando un microrganismo atraviesa las
antígeno, por lo que la respuesta inmune será más
barreras epiteliales, con el primero que se va a
intensa.
encontrar en ese ambiente es con un macrófago y
Regulación de la respuesta inmune éstos tienen distintos receptores que van a
reconocer patógenos. Una de las familias de
Existen varios puntos de control o de inhibición de receptores más importante o más estudiada son
la respuesta inmune que son muy importantes los Toll Like Receptor. Hay aproximadamente 11
porque si la respuesta inmune estuviera tipos que pueden estar tanto en la superficie como
constantemente activada le haría daño a los en el interior de la célula.
tejidos, por lo que es importante tener frente a los
distintos mecanismos efectores, un mecanismo de Toll Like Receptor 4
control en donde por un lado no se active la
Es un receptor que reconoce glicopolisacáridos, el
respuesta inmune frente a lo propio o por otro lado,
cual es un componente de las bacterias Gram
para inhibir la respuesta que se está generando
negativas. Este reconocimiento va a generar una
contra un antígeno una vez que ese estimulo se ha
serie de señales al interior de la célula, las cuales
terminado.
van a permitir la activación de un factor nuclear
Regulación de respuesta inmune innata kappa B, el cual permitirá o inducirá la expresión
de citoquinas o genes proinflamatorios, que
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permiten contrarrestar la infección. No obstante, si Factor Nuclear kappa B en la célula que

el estímulo dura mucho, generará daño a nivel de esta activada.
tejido. Entonces, una de las formas que el  El control también puede anular el efecto de
organismo tiene para controlar este tipo de las citoquinas que se están secretando. Por
respuesta inflamatoria es hacer que el macrófago ejemplo: los fagocitos mononucleares
se active mediante otra vía. Esto por medio de la pueden producir un antagonista del receptor
activación alternativa del macrófago hacia un para la interleuquina 1 (IL-1), por lo tanto,
fenotipo M2, lo cual se activa a través de señales ese antagonista va a bloquear los sitos
como la interleuquina 3 o interleuquina 4. Estas donde puede unirse la interleuquina 1 (IL-1)
señales harán que el macrófago polarice hacia un y así evitar que se genere la respuesta
fenotipo M2 el cual en vez de secretar citoquinas frente a estas citoquinas. También se
pro inflamatorias secretará citoquinas anti pueden expresar receptores no funcionales,
inflamarías que son interleuquina 10 (IL-10) o el lo que hará que no se produzca la
factor de crecimiento transformante Beta. Por otro señalización intracelular o la respuesta
lado, este macrófago tiene la función de reparar las frente a estas citoquinas.
heridas y producir fibrosis en el lugar, por lo que  Se pueden producir supresores de
tendrá una función distinta a la que produce el proteínas que transmiten las señales, como
macrófago activado de forma clásica. por ejemplo las SOCS, que son proteínas
que se producen a nivel intracelular y
Este es un tipo de estrategias para la regulación de
básicamente generan la inhibición de la
la respuesta inflamatoria, pero hay otra serie de
señal JAK-STAT que está acoplada a los
estrategias que ocupa el organismo para inhibir
receptores de interleuquina.
estas respuestas, por ejemplo:
Regulación de células NK
 La producción de un tipo distinto de MYD88
que es un intermediario de la señalización
del Toll Like receptor, que finalmente
ayudará a la expresión de citoquinas
proinflamatorias. Entonces, la célula al
producir una forma no funcional, aunque
reciba el estímulo no se generaran las
citoquinas proinflamatorias por lo que será
otro tipo de mecanismo de control.
 Por otro lado, se puede producir otra
proteína que es la SPH-1, la cual es una
fosfatasa que va a producirse de forma
intracelular y obviamente eliminará todas
las señales que se producen en la célula
para evitar producir proteínas
proinflamatorias.
 La célula también puede aumentar la
proteína I kappa B que es un inhibidor del
factor nuclear kappa B. Este factor se
encuentra en el citoplasma en las células
en reposo, unido al inhibidor y cuando se
produce la activación mediante el receptor,
se libera el inhibidor y el facto nuclear
kappa B puede cumplir su función. Por el
contrario, si se produce un aumento de la Son asesinas naturales y forman parte de la
proteína inhibitoria, se inhibiría el efecto del respuesta inmune innata. Se regula porque las
células NK reconocen alteraciones en las células;
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por ejemplo, algunas células que son infectadas
por un virus generan una alteración que es
reconocida por el Natural Killer. Entonces, lo que
debe ocurrir es que para activarse una NK tiene
que haber un desbalance entre las señales
activadoras y las señales inhibitorias, ya que estas
células poseen receptores activadores y receptores
inhibidores. En una célula infectada por un virus, se
va a tener una menor expresión de MHC clase 1 en
su superficie, por lo que va a ser destruida por el
Natural Killer, ya que la MHC clase 1 actúa como
un ligando frente al receptor inhibidor de la célula
Natural Killer, es decir, las células normales como
tiene una concentración de MHC normal; si una
célula natural killer se une a una célula normal el
MHC clase 1 generara un señal inhibitoria por lo
que la célula no se va a activar, pero si la célula
tiene baja expresión de MHC clase 1 el Natural
Killer se va a activar porque no va a tener la señal
inhibitoria y va a matar a la célula, mediante un
mecanismo similar al que produce un linfocito T
citotóxico (apoptosis). En síntesis, la regulación de
las células Natural Killer es porque las células
normales tienen ligandos que reconocen los
receptores inhibidores de las natural killer (las
células normales no permiten las natural killer se
activen).
Sistema de Complemento
Se puede activar mediante 3 vías distintas:
 La vía clásica (la cual usa una
inmunoglobulina)
 La vía de la lectina
 La vía alternativa
El efecto final de esta activación es que puede
generarse por un lado un complejo de ataque de
membrana (que es como una especie de poro que
se genera en los patógenos) y a la vez hay
intermediarios que se van produciendo entre la
activación proteolítica, debido a diversos cortes en
distintos componentes, generando mediadores
más pequeños que tienen distinta función; por
ejemplo, el C3A y el C5A, los cuales tienen función
en la inflamación. En resumen, la activación del
complemento va a permitir por un lado que se lise
un patógeno y por otro lado va a producir
inflamación. Entonces, es importante regularla para
que no se active por un tiempo indefinido, de lo
contrario se genera daño a nivel tisular.
Existe una proteína que es inhibitoria de C1. C1 es
un complejo proteico que inicia la cascada del
complemento a través de la vía clásica, es decir,
inhibiendo el inicio, se inhibe el sistema del
complemento y la cascada que viene
posteriormente.
Otros compuestos son proteínas de membrana
como la CD59 que se encuentra en las células
normales del organismo e impide que se forme el
complejo de ataque de membrana, entonces si una
célula no posee esta proteína será atacada por el
sistema del complemento puesto que esta proteína
no está en patógenos.
Regulación de respuesta inmune adaptativa
Mecanismos de tolerancia central:
consiste en eliminar todas las células que
tengan auto reactividad frente a antígenos
propios. Esto ocurre en los órganos
linfoides primarios (en los linfocitos T a nivel
del Timo).
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Mecanismos de tolerancia periférica: en
el caso de los linfocitos T, cuando un LT
autorreactivo logra pasar un mecanismo de
tolerancia central, lo que ocurre es que sale
a circulación, pero ese LT necesita de la
señal co-estimuladora entregada por la
célula presentadora de antígenos. Por lo
tanto, si logra escapar un linfocito T
autorreactivo frente a un antígeno de algún
tejido, esa célula va a reconocer el antígeno
en el tejido, pero como ese tejido no es una
célula presentadora de antígeno y no tiene
las señales co-estimuladoras, ese linfocito T
se volverá alérgeno y no va a responder
porque le faltara esa señal. Lo mismo
ocurre con los linfocitos B, ya que, si estos
logran salir de forma autorreactiva a
circulación, se volverán alérgenos o pueden
sufrir apoptosis. También puede ocurrir que
esos linfocitos B generen unos receptores
inhibidores que van a impedir que se
activen las células cuando reconocen a un
antígeno propio.
Producción de Linfocitos T reguladores:
los LT reguladores inhiben a los LT y B a
través de la producción de citoquinas
inmunodepresoras. Estos LT supresores
van a generar IL-10 y factor de crecimiento
transformante Beta. Por otro lado, también
lo que pueden hacer para inhibir la
respuesta de los linfocitos es disminuir la
capacidad de estimular de las células
presentadoras de antígenos a los linfocitos
T, ocupando las moléculas que sirven como
ligando co-estimulador de los linfocitos T.
Lo que ocurre es que los linfocitos T
supresores tienen una molécula en su
superficie que es CTLA-4, la cual se unirá a
la molécula B7 de la célula presentadora de
antígeno, por lo tanto va a bloquear la
capacidad de la célula presentadora de
antígeno de activar un linfocito T, es decir,
por competencia va a impedir que la célula
presentadora de antígeno active a los
linfocitos T bloqueando la señal co-
estimuladora. Por otra parte, se tiene que el
linfocito T regulado va a expresar un
receptor de alta afinidad para interleuquina
2 (IL-2), por lo que consumirá una gran
cantidad de ésta (que está en el medio),
donde el papel de la interleuquina 2 (IL-2)
es producir la proliferación de los linfocitos.
Entonces, si ésta es retirada, los LB no van
a proliferar.
Regulación cruzada de TH1 y TH2:
recordar que las células T CD4 se pueden
polarizar a distintos isotipos. Si una célula
se estimula hacia T H1 van a generar
señales como por ejemplo un factor de
transcripción que va a inhibir la polarización
hacia el otro subtipo, es decir, si una célula
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se compromete hacia un subtipo TH1, va a

generar factores de transcripción o algunas
citoquinas que van a inhibir que esta célula
u otra se polaricen hacia un tipo T H2. Hay
una regulación cruzada.

Retroalimentación por el anticuerpo: se

tiene que una célula expresa un receptor
FC gamma R2B, que es un receptor
inhibidor que reconoce la fracción FC de la
inmunoglobulina. Lo que ocurre es que el
anticuerpo que tiene unido un antígeno o un
patógeno se va a unir a un lado al BCR de
linfocito (por el lado del patógeno, lo que
haría su activación), pero por otro lado ese
linfocito produce la expresión del receptor
FC gamma R2B (receptor inhibidor). Por lo
tanto, la fracción FC de esa Ig que está
unida al patógeno, se va a unir a ese
receptor y va a generar la inhibición de la
célula. En simples palabras, lo normal sería
que el patógeno se una al BCR y genere la
activación, pero en algunas situaciones la
célula para poder inhibirse genera la
expresión de un receptor FC gamma R2B
que reconoce la fracción FC del anticuerpo.
No obstante, ese receptor no genera una
activación, sino que genera una inhibición.
En síntesis, lo que sucede es que este
complejo antígeno anticuerpo, se une al
BCR a través del patógeno que en teoría
produciría la activación, pero por otro lado
la fracción FC se está uniendo al receptor
inhibidor, por lo que la respuesta se anula y
la célula no presenta actividad
Red Idiotipo-Anti-idiotipo: lo que ocurre
es que, durante la respuesta inmune o
reordenamiento génico, se pueden producir
linfocitos T y linfocitos B que pueden
reconocer los idiotipo de otros linfocitos, es
decir, esos anticuerpos que se producen
van a bloquear los anticuerpos que están
en la superficie de otros linfocitos, como por
ejemplo, en la superficie del linfocito B.
Para esclarecerlo, se presenta un ejemplo:
el reordenamiento de los linfocitos B puede
generar un anticuerpo que tenga
especificidad contra el idiotipo de otro
anticuerpo, por lo tanto, los linfocitos B que
tienen ese anticuerpo van a ser bloqueados
por la producción del anticuerpo anti
idiotipo.