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Novas insulinas:
qual a real vantagem?
ISSN 1810-0791 Vol. 2, Nº8
Brasília, julho de 2005 Lenita Wannmacher*

Resumo
Comparam-se as novas insulinas usadas em terapias basal e de bolus em diabetes melito
e as pré-misturas que tentam simular a secreção fisiológica de insulina endógena, em
termos de eficácia e segurança, à luz da fraca evidência externa contemporânea. Mesmo
assim, o panorama a que se chega contrasta com as opiniões clínicas encontradas em
múltiplas publicações não controladas.

Introdução Ainda estão em estudo as formas farmacêuticas de insulina que

permitirão a administração por vias oral, bucal/sublingual, respi-

D esde a descoberta dos efeitos experimentais de extratos de

pâncreas por Banting e Best e sua primeira aplicação clínica
em Leonard Thompson, evitando-lhe a morte inexorável, a con-
ratória, transdérmica e outras.
O uso de todas elas objetiva controlar níveis glicêmicos, mantendo
valores de fração específica de hemoglobina glicosilada (HbA1c) em
tínua investigação sobre as insulinas logrou inúmeros avanços que
faixa que permita retardar a progressão da doença; maximizar a
se iniciaram com sua purificação e cristalização, passando pela
qualidade de vida; prevenir emergências diabéticas; reduzir o risco
obtenção de preparados de origens suína e bovina, a criação de in-
de complicações micro e macrovasculares; e minimizar os efeitos
sulinas monocomponentes porcinas, o uso da tecnologia do DNA
adversos do tratamento, principalmente os episódios de hipoglice-
recombinante para produção de insulina humana, até chegar aos
mia. Os ensaios clínicos têm como desfecho mais freqüente (por
análogos das insulinas humanas (lispro, aspart, glulisina, glargina
ser mais facilmente mensurado) o controle glicêmico.
e detemir). Já existem insulinas chamadas de bifásicas, em que
há pré-misturas, com variadas concentrações de insulina humana A classificação das insulinas por seu tempo de efeito é classica-
ou de análogos, de ação rápida e intermediária ou prolongada. mente conhecida.

Quadro I. Classificação das insulinas e suas indicações (Adaptação da referência 1)

TIPO INÍCIO (minutos) PICO (horas) DURAÇÃO (horas) INDICAÇÕES
De ação rápida
Regular ou cristalina 30 -60 1,5-4 5-8 Cetoacidose; gestação e trabalho de parto;
imediato (IV) --- 0,5 (IV) situações emergenciais; em combinação com
Lispro 25 0,5-1,5 2-5 insulinas de ação intermediária ou prolonga-
da; em bombas de infusão subcutânea; em
Aspart 25 0,6-0,8 3-5
tratamento tipo bolus antes das refeições
Glulisina 15 0,5-1,5 1-2,5
De ação intermediária
NPH ou isófana 1-2 6-12 18-24 Manutenção do controle glicêmico basal,
Lenta 1-2 6-12 18-24 em diabetes de tipos 1 e 2
Detemir* --- 1,5 20-24
De ação prolongada
Ultralenta 4-6 16-18 20-36 Manutenção do controle glicêmico com
Protamina zíncica (IPZ) 4-6 14-20 24-36 baixas concentrações ao longo do dia
Glargina 2-5 5-24 18-24
*Ainda não aprovada para comercialização IV = via intravenosa

*Lenita Wannmacher é professora de Farmacologia Clínica, aposentada da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), hoje atuando na Universidade de Passo Fundo,
RS. É consultora do Núcleo de Assistência Farmacêutica da ENSP/FIOCRUZ para a questão de seleção e uso racional de medicamentos. É membro efetivo do Comitê de
Especialistas em Seleção e Uso de Medicamentos Essenciais da OMS, Genebra, no período 2005-2009. É autora de três livros de Farmacologia Clínica.

Página 1: Novas insulinas: qual a real vantagem?

Os tempos nesse quadro são aproximações, pois há ampla
variabilidade entre indivíduos e no mesmo indivíduo no que
se refere aos picos de efeito, os quais podem variar até 50%.
Tal variabilidade advém de diferentes velocidades de absorção
subcutânea, especialmente com insulinas de ação intermediária
e prolongada. Também está condicionada por variações de dieta
e exercício. Em vista disso, Davis1 comenta que “chega a ser
surprendente como a maioria dos pacientes consegue um bom
controle de sua glicemia”.
Em atualizada revisão sistemática do Clinical Evidence2, o benefício
conferido às insulinas para tratamento de diabetes pode ser visto
no quadro abaixo.
Quadro II. Intervenções com insulinas em adolescentes
e adultos com diabetes de tipos 1 e 2
Avaliação entre benefício e risco
Insulina comparativamente a continuação de tratamento com
antidiabético oral em diabéticos de tipo 2 com HbA1c inadequadamente
controlada (Diabetes tipo 2)
Infusão contínua subcutânea de insulina comparada com múltiplas
injeções subcutâneas diárias de insulina (Diabetes tipo 1)
Benefício desconhecido*
Insulina liberada por infusão subcutânea contínua (Diabetes tipo 2)
Diferentes freqüências na administração de insulina em adolescentes
(Diabetes tipo1)
Provável ineficácia
Insulina comparada com sufoniluréias como tratamento inicial
(Diabetes tipo 2)
* Ausência de revisões sistemáticas ou ensaios clínicos randomizados confiáveis
para avaliação dos efeitos farmacológicos na condição citada.
Indubitavelmente, a insulina é necessária em diabetes de tipo
1. Idealmente, a insulina exógena deveria mimetizar a secreção
normal endógena que consiste em dois componentes: nível basal
mais baixo, secretado entre refeições, durante a noite e em jejum;
nível mais alto pós-prandial. Vários esquemas de administração
tentam alcançar este perfil, empregando uma ou mais insulinas.
A chamada terapia basal utiliza uma ou duas injeções diárias de
insulinas de ação intermediária ou prolongada. A terapia de bolus
constitui-se de múltiplas injeções diárias de insulinas de ação rá-
pida, geralmente administradas junto às refeições. A terapia dita
bifásica combina insulinas de diferentes durações em pré-misturas.
O objetivo é manter o controle glicêmico, sem oscilações entre
hiper e hipoglicemias.
Desde que o UK Prospective Diabetes Study Group mostrou a as-
sociação da progressão de diabetes de tipo 2 à perda do controle
glicêmico e o benefício de um controle intensivo em reduzir a in-
cidência das complicações de longo prazo3, mais pessoas passaram
a usar insulina quando o tratamento oral se mostrava insuficiente,
apesar de tal alternativa aumentar a freqüência de hipoglicemia e
ganho de peso. Os estudos comparativos são pequenos, de curta
duração e sem possibilidade de serem duplo-cegos. Neles, insulina
como tratamento inicial não mostrou vantagem sobre tratamento
oral. Nos diabéticos de tipo 2, os dados obtidos com a infusão
subcutânea contínua de insulina são muito limitados para permitir
a adoção da conduta na prática médica.2
Na presente revisão, serão abordados apenas os estudos compa-
rativos entre insulinas em diabetes melito tipos 1 e 2.
Página 2: Novas insulinas: qual a real vantagem?
Comparação entre insulinas
de ação rápida
Afora o uso em tratamento de cetoacidose diabética, situações
emergênciais em diabéticos e diabetes em gestantes, insulinas de
ação rápida têm sido preconizadas na chamada terapia de bolus
(para controle da hiperglicemia prandial) em pacientes com diabe-
tes de tipos 1 e 2 que obtêm pouco controle glicêmico somente
com terapia basal e também em infusão subcutânea contínua.
Para tanto, existem insulinas regular ou cristalina e os análogos
mais novos: lispro, aspart e glulisina. As mudanças estruturais
desses análogos condicionaram alterações farmacocinéticas como
absorção subcutânea mais rápida, mais rápido aumento da insulina
circulante, mais precoce início de resposta hipoglicêmica e menor
duração de efeito. No entanto, sua resposta clínica é a mesma
da administração de bolus com insulina cristalina humana,
quando as injeções se fazem 10-15 e 30 minutos antes das
refeições, respectivamente1. As vantagens apregoadas para lis-
pro e aspart são: (1) redução de 20 a 30% de hipoglicemia noturna;
e (2) modesta melhora (0,3% a 0,5%) nos níveis de hemoglobina
A1c. A glulisina tem as mesmas características das anteriores. Nos
Estados Unidos, foi liberada pela FDA para uso em bombas de
infusão subcutânea contínua. Tem sido apregoada a possibilidade
de administrá-la junto das refeições ou até 20 minutos depois,
ajustando a dose à quantidade e qualidade do alimento ingerido.
Lispro
Em diabetes de tipo 1
Estudo aberto4 radomizou 45 pacientes com diagnóstico recente de
diabetes de tipo 1 para receber insulina lispro ou insulina regular, em
injeções subcutâneas antes das refeições, e insulina NPH antes do
jantar ou ao deitar. Os valores de glicemia após as refeições tenderam
a ser mais baixos nos pacientes do grupo lispro, sem alcançar signi-
ficância estatística. A HbA1c não mostrou diferença entre os grupos
durante todo o estudo (12 meses). A proporção de indivíduos que
atingiu valores inferiores a 6% foi a mesma nos dois grupos (regular
73,9% versus lispro 68,0%). O número de episódios hipoglicêmi-
cos tendeu a ser menor com lispro, mas não significativamente. A
função das células beta e os anticorpos (incluindo IAAb) não foram
significativamente diferentes em ambos os grupos. Assim, na terapia
intensiva, lispro foi igualmente eficaz que insulina regular em melhorar
o controle metabólico e em preservar a função de células beta do
pâncreas em diabetes de tipo 1 inicial.
Em diabetes de tipo 2
Pesquisa com o mesmo objetivo e similar desenho experimental5,
porém realizada por 14 dias em 21 pacientes com diabetes de
tipo 2 de início recente, comparou terapia intensiva com insulina
NPH ao deitar e três injeções pré-prandiais de lispro (n=11) ou
insulina regular (n=10). Lispro logrou maior melhora na função
de células beta e maior supressão de glucagônio.
Outro estudo aberto6, de 5,5 meses de duração, randomizou 148 dia-
béticos de tipo 2 não-responsivos a sulfoniluréias para receber duas
injeções diárias de insulina lispro (LP) ou insulina humana regular
(HR) mais duas injeções diárias de insulina NPH, no desjejum e ao
deitar. Ao final do estudo, LP determinou menores níveis glicêmicos
pós-prandiais (P = 0,02). A HbA1c comportou-se similarmente nos
dois grupos. A hipoglicemia diurna foi similar, mas houve tendência
a menor hipoglicemia noturna com LP(P = 0,057). A qualidade de
vida mostrou melhora nos pacientes que receberam LP (P < 0.05)
e piorou discretamente nos do grupo do grupo HR.
Aspart
Em diabetes de tipo 1
Estudo multicêntrico e multinacional7 randomizou diabéticos de tipo
1 para, por 64 semanas, receber insulina aspart (n = 187) ou insulina
regular (n = 181) às refeições, associadas à suplementação diferen-
ciada com insulina NPH. Em duas avaliações (12 e 64 semanas), não
houve diferença estatisticamente significante entre os grupos. Os
valores de glicose pós-prandial foram menores com insulina aspart
(P = 0,0015). Não houve diferença nas taxas de hipoglicemia leve
ou severa. Em 64 semanas de tratamento, a satisfação foi maior no
grupo da insulina aspart (P = 0,004), porém a qualidade de vida não
foi diferente. A intensificação na administração de NPH no grupo
que recebeu aspart não produziu diferente resposta.
Em estudo cruzado8, duplo-cego, com seqüência randomizada em
dois períodos de 16 semanas, insulina aspart e insulina humana
cristalina foram administradas 0-5 minutos antes das refeições
como parte de terapia insulínica intensiva a 155 pacientes com dia-
betes de tipo 1. Em ambos os grupos, insulina NPH foi administrada
uma ou duas vezes ao dia. Houve período de washout de quatro
semanas. A hemoglobina glicosilada permaneceu constante, leve-
mente abaixo de 7,7% com ambos os tratamentos. Os episódios
de hipoglicemia noturna tiveram menor proporção com insulina
aspart (0,067 versus 0,225 eventos/mês; P = 0,001). A taxa total
de hipoglicemias maiores não diferiu entre os grupos (RR: 0,72;
IC95% 0,47-1,09; P = 0,12). Já os eventos menores foram signifi-
cativamente reduzidos em 7% com insulina aspart (P = 0,048).
Em diabetes de tipo 2
Estudo cruzado, randomizado e duplo-cego9 comparou os efeitos
de insulina aspart injetada imediatamente antes com insulina regu-
lar humana injetada 30 minutos antes de uma refeição com a dieta
mediterrânea em 37 pacientes com diabetes de tipo 2. A glicemia e
as concentrações de insulina foram medidas por 240 minutos após
cada refeição. A glicemia pós-prandial máxima foi similar em ambos
os tratamentos. A concentração sérica máxima de insulina foi maior
com aspart comparativamente a insulina regular (P=0,023), bem
como atingida mais rapidamente (27 minutos de diferença).
Glulisina
Em diabetes de tipo 1
Este análogo da insulina humana, de ação rápida, foi desenvolvido
como mais uma alternativa para a terapia de bolus em diabetes.
Em estudo aberto e em paralelo10 de 26 semanas que comparou
eficácia e segurança de glulisina com as de lispro em 672 adultos
com diabetes tipo 1, ocorreu similar redução na HbA1c média dos
dois grupos. A dose de insulina na terapia basal pouco se modifi-
cou com a administração de glulisina, mas aumentou no grupo da
insulina lispro (0,12 UI vs. 1,82 UI; P = 0,0001). A dose total diária
de insulina diminuiu com glulisina e aumentou com lispro (-0,86 UI
vs. 1,01 UI; P = 0,0123). A relevância clínica dessa diferença não foi
estabelecida. Os episódios de hipoglicemia sintomática (total, no-
turna e severa) não diferiram entre os grupos. Os autores do estudo
concluem que os dois análogos de insulina são equivalentes.
Em diabetes de tipo 2
Um ensaio clínico aberto, randomizado e em paralelo11 comparou
eficácia e segurança de glulisina com insulina humana regular,
injetadas duas vezes ao dia em combinação com NPH em 876 pa-
cientes com diabetes de tipo 2 relativamente bem controlados com
antidiabéticos orais por 26 semanas. Houve discreta diminuição de
HbA1c no grupo da glulisina (P = 0,0029), bem como menores níveis
de glicemia pós-prandial (P < 0.05). A hipoglicemia sintomática e o
ganho de peso foram similares nos dois grupos. Logo, o benefício
de glulisina no controle glicêmico foi pequeno em comparação a
insulina regular em pacientes já relativamente bem controlados com
Página 3: Novas insulinas: qual a real vantagem?
insulina sozinha ou insulina mais antidiabéticos orais. A relevância
clínica da diferença permanece não estabelecida.
Insulina inalatória
Insulina humana sob forma de pó foi comparada à insulina
lispro por via subcutânea, ambas em variadas doses administradas
a 20 indivíduos sadios. O rápido início de efeito foi similar entre as
duas insulinas, mas o efeito foi mais prolongado com insulina por
via respiratória (t50%= 412 vs. 236 minutos; P < 0,001). Houve
boa tolerabilidade a ambas12.
Em estudo similar13, insulina inalada foi comparada a insulina
regular, além da lispro subcutânea. As três administrações
evidenciaram diferenças farmacocinéticas (insulina inalada teve o
mais rápido início de efeito e a duração foi maior que a da lispro
e similar a da regular), mas o efeito glicodinâmico e a tolerabili-
dade foram comparáveis entre elas. Preconiza-se seu uso como
alternativa para suplementação pré-prandial.
Em diabetes de tipo 1
Pacientes com diabetes de tipo 1 em uso de terapia basal com
NPH foram randomizados para receber terapia de bolus com
insulina inalada (n = 163) ou insulina regular subcutânea
(n = 165) por seis meses. A hemoglobina glicosilada média, o
atingimento de A1C <7% e a redução de glicose pós-prandial
foram similares entre os grupos. A glicemia em jejum reduziu
mais no grupo com insulina inalada. Esta se associou a menor
taxa de hipoglicemia total (9,3 (inalada) versus 9,9 (subcutânea)
episódios/paciente/mês), mas os episódios ocorridos foram mais
graves (6,5 versus 3,3 episódios/100 pacientes/meses; RR = 2,00
[IC: 1,28-3,12]). Não ocorreram efeitos adversos respiratórios
durante o tratamento com insulina inalada14.
Outro estudo15, também realizado em pacientes com diabetes de
tipo 1, confirmou os resultados de comparável controle glicêmico
medido pelos níveis de HbA1c entre insulina inalada e insulina
regular associadas à terapia basal com insulinas ultralenta e NPH,
respectivamente. Tosse de leve a moderada foi mais freqüente no
grupo de insulina inalada (27% vs. 5%), mas diminuiu com a con-
tinuidade do tratamento. A hipoglicemia foi marginalmente menor
com insulina inalada. A satisfação dos pacientes foi maior no grupo
de insulina inalada do que no de insulina convencional.
Em diabetes de tipo 2
Ensaio clínico randomizado16 alocou diabéticos de tipo 2 a dois
regimes: insulina inalada + injeção única de insulina ultralenta ao
deitar (n = 149) e insulina regular em ao menos duas injeções di-
árias + insulina NPH (n = 150). A redução de HbA1c foi similar nos
dois grupos. Os episódios de hipoglicemia foram discretamente
menores no grupo de insulina inalada (1,4 eventos/indivíduo/mês)
versus insulina subcutânea (1,6 eventos/indivíduo/mês), sem
diferença nos eventos severos. Outros efeitos adversos foram
similares, à exceção de tosse – maior no grupo de insulina inalada.
A satisfação foi maior no grupo de insulina inalada.
Comparação entre insulinas
de ação intermediária
A insulina detemir foi desenvolvida para ser usada na terapia basal em
diabetes por ter duração de efeito similar à de insulina NPH17.
Em diabetes de tipo 1
Ensaio clínico18 de seis meses de duração randomizou 448 dia-
béticos de tipo 1 para receber detemir ou NPH mais aspart
às refeições. O controle glicêmico foi similar entre os grupos
(HbA1c e glicemia em jejum), mas houve menor variabilidade no
automonitoramento da glicemia em jejum em cada paciente sob
tratamento com detemir em relação à NPH (P<0,001). O risco
de hipoglicemia foi 22% menor com detemir em relação à NPH
(P < 0,05) e de hipoglicemia noturna foi 34% menor (P < 0,005),
mas o risco total não diferiu significativamente. O ganho de peso
foi menor com detemir ao final do estudo (P < 0,001).
Em diabetes de tipo 1, a combinação de insulina detemir com
insulina aspart em regime de bolus mostrou perfil mais estável
do que a combinação de NPH com insulina regular humana
dada antes das refeições. Também houve diminuição de risco de
hipoglicemia noturna em comparação com NPH.19
Em diabetes de tipo 2
Insulina isófana (NPH) é a primeira escolha dentre as insulinas para
ser usada em combinação com antidiabéticos orais em diabetes
de tipo 220. Insulina detemir é um análogo que determinou me-
nor variabilidade no controle glicêmico do que insulinas NPH e
glargina, como demonstraram estudos de duração até seis meses,
realizados em pacientes com diabetes de tipo 2.19
Detemir foi comparada a NPH, estando ambas associadas à
aspart em terapia de bolus, em 505 diabéticos de tipo 2 por 26
semanas. Os níveis de HbA1c foram comparáveis ao fim do estudo
(detemir, 7,6% versus NPH, 7,5%), bem como as concentrações
de glicose em jejum (P = 0,66). Com detemir, a variação da
glicemia em jejum foi menor em cada indivíduo (P = 0,021) e o
ganho de peso se reduziu (detemir, 1,0 kg versus NPH, 1,8 kg; P =
0,017). A freqüência de efeitos adversos e o risco de hipoglicemia
foram comparáveis nos dois grupos de tratamento.21
Comparação entre insulinas
de ação prolongada
Glargina é análogo de absorção lenta e previsível, com duração
de 24 horas, o que permite injeção única ao dia. Apresenta menor
potencial para hipoglicemias. Em 2003, um comitê de especialistas da
Canadian Diabetes Association (CDA) recomendou que essa insulina
“devesse ser considerada para tratamento de diabéticos de tipo 1
com problemas de controle da glicemia em jejum ou para reduzir hi-
poglicemia noturna” e que em diabéticos de tipo 2 que necessitassem
adicionar insulina aos antidiabéticos orais, insulina glargina “devesse
ser preferida à NPH para reduzir hipoglicemia durante a noite e
ganho de peso”22. Ao contrário, em 2005, consultores do Common
Drug Review (CDR), órgão canadense que avalia formulários estaduais,
não incluiu tal fármaco nas listas23. Ambos os grupos de especialistas
avaliaram praticamente as mesmas evidências (cerca de 20 ensaios
randomizados e controlados). O editorial do Canadian Medical As-
sociation Journal24 alerta para os vieses que impregnam os chamados
consensos das sociedades de especialistas. Em resposta, membros
do CDA afirmam que as diretrizes são baseadas em recomendações
de grau B, provenientes de evidências de nível 2.
A Prescrire International20 alerta que, na ausência de suficiente
tempo para fazer adequado seguimento, os efeitos adversos de
longo prazo são ainda desconhecidos.
Em diabetes de tipo 1
Em ensaio clínico multicêntrico, randomizado e mono-cego25, 125
diabéticos de tipo 1 foram alocados para receber insulina lispro pré-
prandial e glargina ou NPH na hora de dormir, durante 30 semanas.
No período pré-investigação, a HbA1c era significativamente mais
baixa no grupo que recebeu glargina. No final do estudo, a HbA1c
média foi 8,3% (glargina) versus 9,1% (NPH). Houve número total
similar de episódios de hipoglicemia entre os grupos, mas hipoglice-
mia noturna foi menos comum no grupo da glargina.
Página 4: Novas insulinas: qual a real vantagem?
Outro ensaio aberto26 com duração de 28 semanas também com-
parou insulina glargina (uma vez, antes de deitar) com NPH (uma
vez ao deitar ou duas vezes ao dia, pela manhã e ao deitar) para
tratamento de 585 adultos com diabetes tipo 1. Os pacientes de
ambos os grupos continuaram usando insulina humana antes das
refeições. Não houve diferença de eficácia entre as duas insulinas.
Também não houve diferença significativa no número de relatos
de hipoglicemia, incluindo a noturna e a grave.
Um ensaio clínico cruzado, randomizado e parcialmente cego27
comparou glargina com insulina ultralenta em 22 diabéticos de
tipo 1 por quatro meses. Insulina aspart foi usada previamente às
refeições. Glargina modestamente determinou redução da HbA1c
média (Diferença: 0,2 ± 0,08, P = 0,026) em relação à insulina
ultralenta, menor variabilidade noturna e diurna da glicose plas-
mática (P = 0,04) e menos hipoglicemia (P = 0,05). No entanto, o
monitoramento subcutâneo contínuo da concentração de glicose
não diferiu, bem como o risco de hipoglicemia grave. O estudo
teve o suporte do laboratório produtor.
Em diabetes de tipo 2
Metanálise28 de quatro ensaios clínicos abertos, randomizados
e em paralelo comparou insulina glargina administrada antes
de dormir a NPH administrada uma a duas vezes ao dia em
diabéticos de tipo 2. A proporção de pacientes que atingiu níveis
de HbA1c 7,0% foi similar entre os grupos (30,8% para glargina
e 32,1% para insulina NPH). Glargina determinou redução
significativa no risco de hipoglicemia em comparação a NPH,
tanto em episódios sintomáticos quanto em noturnos. O risco
de hipoglicemia grave e de hipoglicemia noturna grave também
foi reduzido por insulina glargina. A diminuição de hipoglicemia
noturna é previsível, já que o horário em que glargina foi admi-
nistrada propicia, por suas características farmacocinéticas (ver
quadro acima), ação que se instala horas após, com pico mais
tardio ainda. Não houve diferenças significativas em relação à
incidência de morte, coma e hospitalizações. A metanálise foi
patrocinada pelo laboratório produtor.
Comparação entre pré-misturas
de insulinas (insulinas bifásicas)
Esses preparados foram desenvolvidos para mimetizar a secreção
fisiológica de insulina endógena, segundo as necessidades basal e
pós-prandial, sem precisar administrar múltiplas injeções diárias.
Com tal finalidade, primeiramente utilizou-se a formulação de
insulina humana de ações intermediária e rápida em proporções
70/30. Depois surgiram insulina lispro 75/25 (75% insulina lispro
protamina e 25% insulina lispro) e insulina aspart bifásica 70/30
(70% insulina aspart protamina e 30% insulina aspart). Também
com elas ocorreram alterações farmacocinéticas teoricamente
benéficas. No entanto, controle glicêmico de longo-prazo
(avaliado por níveis de hemoglobina glicosilada) e incidên-
cia de episódios de hipoglicemia foram comparáveis entre
pré-misturas de análogos de insulina e de insulina humana
70/30 na maioria dos estudos. Efeitos adversos de cada regime
foram inconsistentemente relatados.29
Em diabetes de tipo 1
Em adultos com diabetes de tipos 1 e 2, compararam-se a
eficácia e a segurança de duas pré-misturas: insulina aspart
30% e aspart-protamina 70% versus insulina humana de
ação rápida 30% e insulina humana intermediária70%,
duas vezes ao dia, por 12 semanas. Ambas as preparações foram
similarmente eficazes quanto à medida de HbA1c. Os níveis da
glicemia nas três refeições e ao deitar foram significativamente
menores com a insulina aspart bifásica (P < 0,02). O número
de episódios hipoglicêmicos maiores com insulina aspart bifásica
correspondeu à metade dos verificados com o outro tratamento,
mas o risco total de hipoglicemia não diferiu significativamente
entre os tratamentos.30
Em diabetes de tipo 2
Em um estudo31 desenhado para estimar desfechos de longo prazo
(expectativa de vida, qualidade ajustada pela expectativa de vida,
incidência cumulativa de complicações) e custos médicos diretos
por meio do CORE Diabetes Model, insulina bifásica aspart 30/70
associou-se a melhores desfechos do que insulina glargina em
pacientes com diabetes tipo 2 não controlado eficazmente com
antidiabéticos orais. O custo projetado pelo total de vida esperada
foi 1319 libras maior com insulina aspart bifásica versus glargina,
o que representou um incremento da razão de custo-efetivida-
de de 6951 libras por QALY ganha no Reino Unido. O artigo foi
patrocinado pelo produtor de insulina aspart bifásica.
Uma revisão sistemática que compara pré-misturas de in-
32
sulina humana com pré-misturas de análogos de insulina
concluiu que, apesar das vantagens farmacocinéticas das últimas,
diferenças consistentes entre elas – referentemente a controle
glicêmico e redução na incidência de hipoglicemia – não foram
encontradas na maioria dos pequenos ensaios clínicos. Apesar de
aumentado risco de hipoglicemia leve, os pacientes que usam pré-
misturas de análogos duas vezes ao dia têm mais probabilidade
de atingir níveis-alvo de HbA1c do que os que empregam somente
insulina glargina uma vez ao dia. Mais estudos são necessários
para ajuizar se tais vantagens melhoram o atendimento dos pa-
cientes na prática clínica.
Em 371 diabéticos de tipo 2 inadequadamente controlados
por antidiabéticos orais (ADOs), insulina glargina adicionada
aos medicamentos prévios foi comparada à substituição dos
ADOs por pré-mistura de 30% de insulina humana regular/70%
insulina humana NPH (70/30) duas vezes ao dia por 24 semanas.
O primeiro esquema suplantou o segundo em termos de dimi-
nuição média da HbA1c (-1,64% versus -1,31%; P = 0,0003),
maior atingimento de HbA1c ≤7,0% e menor proporção de
hipoglicemia noturna (28,6% versus 45,5%, P = 0,0013) e de
episódios confirmados de hipoglicemia (média de 4,07 versus
9,87/paciente-ano; P < 0,0001)33.
Conclusão
A análise da literatura disponível mostra em geral que os estudos
comparativos entre insulinas têm primordialmente desfechos
substitutos (hemoglobina glicosilada, peso corporal e freqüência
de hipoglicemia) em vez de primordiais, pouco tempo de segui-
mento e pequeno número de pacientes. Alguns têm desenhos
experimentais discutíveis. Muitos deles são patrocinados pelos
produtores farmacêuticos ou escritos por pessoas com conflitos
de interesse. Logo, a evidência é fraca para a definição de eficácia.
As novas insulinas não se associam a efeitos adversos de monta,
porém não há tempo suficiente de uso para detectar riscos de
longo prazo. Ainda está para ser confirmada a real relevância
clínica dos análogos de insulinas em relação aos tratamentos
insulínicos convencionais.

Evidências contemporâneas sobre análogos de insulinas e insulina humana inalada

Análogos de insulina de curta ação em relação à insulina regular

• Modificações farmacocinéticas que condicionam momento de administração diferente junto às refeições.
• Similar redução de hemoglobina glicosilada na maioria dos estudos comparativos
• Redução discretamente maior de níveis de glicose pós-prandial variável entre os estudos
• Comparável redução na taxa total de hipoglicemia na maioria dos estudos comparativos
• Redução maior de hipoglicemia noturna e severa variável entre os estudos
• Outros efeitos adversos similares, à exceção de tosse temporária com insulina inalada
• Grau de satisfação maior com relação ao esquema convencional, porém sem alteração da qualidade de vida
• Desconhecidos benefícios de longo prazo em relação à eficácia e segurança em diabéticos de tipos 1 e 2

Análogo de insulina de ação intermediária em relação à insulina NPH

• Controle glicêmico similar (HbA1c e glicemia em jejum)
• Menor variabilidade da glicemia em jejum em cada paciente
• Similar risco total de hipoglicemia
• Menor hipoglicemia noturna
• Menor ganho de peso
• Efeitos adversos similares

Análogo de insulina de ação prolongada em relação às insulinas NPH e ultralenta

• Eficácia similar medida por HbA1c e glicemia em jejum
• Comparável número total de episódios de hipoglicemia sintomática
• Redução de hipoglicemia noturna variável entre os estudos
• Boa tolerabilidade, mas efeitos adversos de longo prazo ainda desconhecidos
• Comparável resultado quanto à qualidade de vida em estudos com diabéticos de tipo 2

Insulinas pré-misturas (ação rápida e ação prolongada)

• Equivalência em relação a controle glicêmico de longo-prazo (HbA1c)
• Equivalência em relação à hipoglicemia
• Boa tolerabilidade

Página 5: Novas insulinas: qual a real vantagem?

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Tecnologia e Insumos Estratégicos do Ministério da Saúde.
Este Boletim é direcionado aos profissionais de saúde, com linguagem simplificada, de fácil compreensão. Representa a opinião de quem capta a informação em sólidas e éticas
pesquisas disponíveis, analisa e interpreta criticamente seus resultados e determina sua aplicabilidade e relevância clínica no contexto nacional. Tal opinião se guia pela hierarquia
da evidência, internacionalmente estabelecida e aceita. Assim, revisões sistemáticas, metanálises e ensaios clínicos de muito bom padrão metodológico são mais considerados
que estudos quase-experimentais, estes, mais do que estudos observacionais (coortes, estudos de casos e controles, estudos transversais), e ainda estes, mais do que a opinião
de especialistas (consensos, diretrizes, séries e relatos de casos). É pela validade metodológica das publicações que se fazem diferentes graus de recomendação de condutas.
Página 6: Novas insulinas: qual a real vantagem?
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Vol. 2, Nº 9 - A volta da talidomida:
qual é a evidência?
Coordenadora da Unidade Técnica de Medicamentos e Tecnologias:
Nelly Marin Jaramillo – OPAS/OMS
Diretor do Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos:
Dirceu Brás Aparecido Barbano – Ministério da Saúde
Coordenação da publicação: Adriana Mitsue Ivama. Texto e pesquisa: Lenita
Wannmacher. Revisão de Texto: Ana Beatriz Marinho de Noronha. Consultor de
Comunicação: Carlos Wilson de Andrade Filho – OPAS/OMS. Normalização: Centro
de Documentação (CEDOC) – OPAS/OMS. Layout e Diagramação: Grifo Design
Ltda. Conselho Editorial: Cláudia Osório de Castro (NAF/ENSP/FIOCRUZ), Paulo
Picon (UFRGS), Paulo Sérgio Dourado Arrais (UFC), Rogério Hoefler (CEBRIM).
Ministério
da Saúde
ISSN 1810-0791