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Lebensretter für Millionen

Lebensretter für Millionen


Lebensretter für Millionen

Sabine Päuser
Christoph Mörgeli
Urs B. Schaad

Vorwort von
Eric Notegen

Editiones Roche
Basel
Inhalt

6 Zum Geleit

8 Vorwort

14 Isoniazid (Rimifon):
erstes Spezifikum gegen die Tuberkulose
von Sabine Päuser

84 Bactrim
von Christoph Mörgeli

150 Rocephin
von Urs B. Schaad

201 Biographien

Impressum

Herausgeber Alexander L. Bieri

Lektorat Regine Pötzsch

Graphik BBF AG, Basel

Foto Schutzumschlag: Urs Schachenmann

2001275

ISBN 978-3-907770-93-1

© 2012 Editiones Roche, Basel

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Zum Geleit

Vor 60 Jahren brachte Roche das erste gegen die Lungentuber- in Zukunft darauf angewiesen sein, dass eine forschende Phar-
kulose wirksame Medikament, «Rimifon», auf den Markt. Die maindustrie neue Produkte entwickelt und damit die heutigen
Wirksubstanz von «Rimifon», Isoniazid, ist bis heute nicht aus der Heilungschancen auf dem bisherigen Niveau erhalten bleiben
Tuberkulosetherapie wegzudenken. Zur Behandlung bakterieller oder gar noch ausgebaut werden können.
Infekte führte Roche 16 Jahre später «Bactrim» ein. Der aus zwei Das doppelte Jubiläum von «Rimifon» und «Rocephin» bildet
Wirksubstanzen zusammengesetzte Inhaltsstoff Cotrimoxazol den Anlass, auf die Geschichte und den heutigen Nutzen dieser
wurde seither rund zwei Milliarden Mal verabreicht. Als güns- drei Antiinfektiva zurückzublicken. Jedes hatte auf dem Weg zum
tig verfügbares, breit einsetzbares Medikament sind «Bactrim» Klassiker der Pharmazie seine eigenen Hürden zu überwinden, bei
und dessen Generikaformen besonders in Entwicklungsländern allen waren es überaus begabte Wissenschaftlerinnen und Wissen-
zu einem Standard der Infektionsbehandlung geworden. Vor schaftler, die den Erfolg ermöglicht haben. Ihnen hat Roche ein
30 Jahren entwickelte Roche das Cephalosporin-Antibiotikum Umfeld geboten, in dem sie sich entfalten konnten. Von dem so
«Rocephin» zur Marktreife. Auch mit diesem Produkt, das bei erzielten medizinischen Fortschritt profitieren letztlich vor allem
besonders vielen Infektionskrankheiten eingesetzt werden kann, auch die Patientinnen und Patienten in den Entwicklungsländern.
sind inzwischen Millionen Patientinnen und Patienten behandelt Es ist die Absicht der vorliegenden Darstellung, diese Zusammen-
worden. hänge anhand der konkreten Beispiele aufzuzeigen.
Matthew White, Autor des Buches «Atrocitology. Humanity’s
100 Deadliest Achievements» rechnet vor, dass sämtliche Kriege Dr. Gottlieb Keller
aus 2500 Jahren Menschheitsgeschichte rund 455 Millionen General Counsel und Mitglied der Konzernleitung
Menschenleben gekostet haben. Demgegenüber halfen diese drei F. Hoffmann-La Roche AG
bemerkenswerten Antiinfektiva von Roche mehrere Milliarden
Mal, Menschenleben zu retten.
Oftmals werden diese altgedienten Heilmittel heute als selbst-
verständlich verfügbare Produkte betrachtet. Dabei wird gerne
vergessen, dass ihre Erforschung und Vermarktung überhaupt
erst durch Investoren ermöglicht wurde, die einerseits den Mut
hatten, in moderne Pharmaforschung zu investieren, andererseits
aber auch ihre in die Forschung getätigten Investitionen bezahlt
haben wollten. Bei allen drei genannten Produkten ist dies in
der Vergangenheit geschehen und diese Produkte werden nun
als Generika von vielen Anbietern mit nur geringem Aufschlag
auf die Herstellungskosten angeboten. Die durch mutige Inves-
toren ermöglichte Forschungsleistung kommt seither breitesten
Bevölkerungsschichten auf der ganzen Welt zugute. Angesichts
der zunehmenden Resistenzen gegen Antibiotika werden wir auch

6 7
Vorwort Zeitraum veränderte sich auch das regulatorische Umfeld sehr
stark und hat somit die Entwicklung einer starken Generika1 -In-
dustrie ermöglicht.

Die Entwicklung des Patentsystems


Die Schweiz ist dem Europäischen Patentübereinkommen (EPUe)
am 7. Oktober 1977 beigetreten und hat mit diesem Beitritt
auch den sogenannten Stoffschutz für chemische Erzeugnisse
Die Erforschung und Entwicklung von neuen Medikamenten einschliesslich pharmazeutisch wirksamer Stoffe eingeführt. Der
und Therapien ist ein äusserst kostspieliges und langwieriges Stoffschutz ermöglicht es, den Wirkstoff selber zu patentieren. Ein
Unternehmen. Die Entwicklungskosten können heutzutage, je Stoffpatent gewährt einen umfassenden Schutz für den Wirkstoff,
nach Indikation, zwischen 500 bis 1000 Millionen Franken oder der unabhängig vom Herstellungsverfahren, von der Formulie-
mehr betragen. Die Entwicklungsdauer liegt zwischen acht und rung oder der Anwendung ist.
zwölf Jahren. Andererseits ist es möglich, Medikamente sehr leicht Vor dem Beitritt zum EPUe konnten in der Schweiz und
und rasch zu kopieren, weil deren Zusammensetzung jeweils auch in vielen anderen Ländern2 nur Verfahren zur Herstellung
bekannt gemacht werden muss. Damit sich solche Investitionen von Wirkstoffen patentiert werden. Das führte dazu, dass die
in Forschung und Entwicklung (F & E) überhaupt lohnen, müs- Industrie sehr viel Geld in die Erforschung und Entwicklung von
sen sie adäquat geschützt werden können, und hier kommen Herstellungsverfahren investierte, um einen möglichst dichten
die Patente ins Spiel. Patente gewähren ein zeitlich beschränktes Schutz für den Wirkstoff zu erhalten. Man wollte damit verhin-
Recht, das geschützte Medikament exklusiv zu vermarkten. Bil- dern, dass die Generika-Firmen patentfreie Herstellungsverfah-
ligere Nachahmerprodukte dürfen erst nach Ablauf der Patente ren entwickeln konnten. Im Verlauf der 1980er Jahre haben dann
auf den Markt kommen. immer mehr Länder den Stoffschutz eingeführt. Häufig geschah
Der Patentschutz ist, wie erwähnt, zeitlich beschränkt. Patente das im Zuge von Freihandelsabkommen, wobei die USA hier eine
werden für eine Laufzeit von 20 Jahren ab dem Anmeldetag erteilt. führende Rolle übernommen hatten. Im Rahmen der Uruguay-
Bei Patenten für neue Medikamente kann die Laufzeit in Abhän- Runde der GATT3 -Verhandlungen wurde dann am 15. April
gigkeit der Entwicklungsdauer um bis zu fünf Jahre verlängert 1994 in Marrakesh, Marokko, die WTO4 gegründet. Integraler
werden. Da die Patente allerdings in einem sehr frühen Stadium Bestandteil des Vertragswerkes war auch der TRIPS5-Vertrag, in
der Entwicklung angemeldet werden müssen, beträgt die effektive welchem weltweit gültige Standards für die verschiedenen Rechte
Patentlaufzeit, das heisst die Zeit zwischen Markteinführung und des geistigen Eigentums festgeschrieben wurden. Unter anderem
Patentablauf, im Durchschnitt etwa 13 bis 14 Jahre. In Entwick- wurde im TRIPS-Vertrag auch der Stoffschutz für chemische und
lungsländern und aufkommenden Ländern, wie Brasilien, China, pharmazeutische Wirkstoffe festgeschrieben.
Indien und Mexiko, können Patente allerdings nicht verlängert Die am wenigsten entwickelten Länder müssen sich noch
werden. Weil neue Medikamente in diesen Ländern auch erst nicht an sie halten. Sie haben eine Übergangsfrist bis 2016, um 1 Generika sind Kopien des Originalpräparates,
welche nach Patentablauf auf den Markt
später auf den Markt kommen, beträgt die effektive Patentlaufzeit die Standards einzuführen. Es ist aber davon auszugehen, dass kommen.
nur etwa sechs bis acht Jahre. diese Frist noch weiter verlängert wird. Schwellenländer, wie 2 Italien hat den Stoffschutz ebenfalls mit
dem Beitritt zum EPUe am 1. Dezember
Da nur über Patente eine zeitlich beschränkte Marktexklu- China, Indien und Brasilien, mussten diese Standards mittler- 1978 eingeführt. Deutschland kannte den
sivität ermöglicht werden kann, sind sie für ein forschendes weile in ihre Gesetzgebung aufnehmen. Indien hat als letztes Stoffschutz schon seit 1968. Einzig in den
USA konnten pharmazeutische Wirkstoffe
Pharmaunternehmen wie Roche von ausserordentlicher Bedeu- dieser Länder den Stoffschutz für pharmazeutische Wirkstoffe seit jeher als solche patentiert werden.
3 General Agreement on Tariffs and Trade
tung. Patente bilden quasi das Rückgrat unseres Geschäftsmo- per 1. Januar 2005 implementiert. 4 World Trade Organization/
dells. Welthandelsorganisation
5 Trade-related Aspects of Intellectual
Das war aber nicht immer so. Die Bedeutung der Patente hat Property/Handels-bezogene Aspekte des
im Verlauf der letzten 40 Jahre stetig zugenommen. Im gleichen Geistigen Eigentums

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Entwicklung des regulatorischen Umfeldes die Verkäufe in den USA im Spitzenjahr 1985 total 755 Millionen
US-Dollar betrugen, fielen sie 1986 auf 350 Millionen und 1987
Früher konnte mit der Entwicklung von Generika erst nach auf 210 Millionen Dollar zurück.
Patentablauf begonnen werden. Zudem konnten sich die Gene- Wesentlich dramatischer fallen die Umsatzeinbussen heut-
rikahersteller für die Zulassung ihrer Produkte nicht auf die Regis- zutage aus; vergleiche Abbildung 2. Diese Figur zeigt die in den
trierungunterlagen des Originalherstellers beziehen, sondern USA erzielten Umsätze in Millionen Franken für Rocephin in
mussten eigene Registrierungsunterlagen vorlegen, das heisst, den Jahren 2000 bis 2006. Das Patent lief Mitte Juli 2005 ab. Die
sie mussten klinische Prüfungen vornehmen. Die Anforderungen ersten Generika kamen am Tag nach Patentablauf auf den Markt
an die fraglichen Unterlagen waren allerdings bis in die späten und die Umsätze von Roche brachen völlig ein.
1960er Jahre nicht besonders hoch. Gerade dieses letzte Beispiel, welches die Kosequenzen von
Heute können Generika bereits während der Laufzeit des Patentabläufen eindrücklich dokumentiert, belegt sehr gut, wes-
Patentes für das Originalpräparat entwickelt werden. Für die halb solide, starke Patente für forschende Pharmaunternehmen
Zulassung kann man auf die Registrierungsunterlagen des Ori- so wichtig sind. Um ein nachhaltiges Geschäft zu gewährleisten,
ginalherstellers Bezug nehmen. Es muss lediglich gezeigt werden, muss Roche im Durchschnitt etwa alle 10 Jahre sein gesamtes
dass die Bioverfügbarkeit des Generikums mit derjenigen des Produkteportfolio nicht nur erneuern, sondern auch erweitern,
Originalpräparates vergleichbar ist. Generika werden heutzutage und zwar mit patentierten und innovativen, neuen Medika-
praktisch am Tag eins nach Patentablauf auf den Markt gebracht. menten und Therapien. Die Innovation wird quasi zur Pflicht!
Die mit Patentabläufen einhergehenden Umsatzverluste ver- Im heutigen Umfeld gibt es zwei Faktoren, die für den
liefen daher früher wesentlich moderater als heute. Dies kann medizinischen Fortschritt verantwortlich sind. Einerseits
anhand von zwei Beispielen illustriert werden. das Patentsystem, welches die Voraussetzung schafft, um in
Abbildung 1 zeigt die in den USA erzielten Umsätze in Milli- die Erforschung und Entwicklung von neuen Medikamenten
onen US-Dollar für Valium in den Jahren 1981 bis 1992. Valium und Therapien zu investieren, und andererseits die Existenz
war damals das umsatzstärkste Medikament von Roche. Das der Generika-Industrie, welche forschende Unternehmen zur
Patent für Valium lief in den USA im Februar 1985 ab. Die ersten Innovation zwingt.
Generika kamen etwa ein Jahr später auf den Markt. Während

Abbildung 1 Abbildung 2

800 755 Figure 1 1200

700 660
1000 953
893 889
600 820
525 796
470 800
500
440

400 350 600


490
300
210 400
195 198
200 160
130 125
200
100
25
0 0
1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

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Isoniazid, Co-Trimoxazol und Ceftriaxon werden konnte. Sulfamethoxazol war ebenfalls ein seit langem
bekannter Wirkstoff und konnte nicht mehr patentrechtlich
Die drei in diesem Buch beschriebenen Antiinfektiva, Isoniazid, geschützt werden. Beim Trimethoprim sah es allerdings etwas
Co-Trimoxazol und Ceftriaxon, hatten in Bezug auf den Patent- anders aus. Burroughs Wellcome erhielt am 10. November 1953
schutz völlig unterschiedliche Hintergründe. ein Patent in den USA, das den Wirkstoff als solchen schützte.
Isoniazid, der Wirkstoff, den Roche unter der Marke Rimifon Das Patent lief im November 1970 ab. Inner- und ausserhalb
auf den Markt brachte, war schon lange bekannt, bevor dessen der USA gelang es auch, ein relativ dichtes Patentportfolio auf-
Wirksamkeit gegen die Tuberkulose gefunden wurde. Auch wenn zubauen, das in einigen wichtigen Märkten die Exklusivität für
Anfang der 1950er Jahre der Stoffschutz möglich gewesen wäre, Roche und Wellcome sicherte.
hätte Isoniazid nicht mehr patentiert werden können, weil der Ceftriaxon wurde in den Labors von Roche erfunden und ab
Stoff eben nicht mehr neu war. Neuheit ist jedoch ein zwingendes den frühen 1980er Jahren unter der Marke Rocephin vermarktet.
Erfordernis für die Patentierbarkeit. Da auch schon verschiedene Ceftriaxon wurde 1979 weltweit zum Patent angemeldet und
Herstellungsverfahren bekannt waren, konnte auch mit Ver- genoss auf allen wichtigen Märkten den Stoffschutz. Die Patente
fahrenspatenten kein einigermassen wirksamer Schutz erzielt von Roche sind weltweit im Jahre 1999 abgelaufen. In den USA
werden. Die Folge war natürlich, dass mehrere Firmen innerhalb gab es jedoch Patentschutz bis Mitte Juli 2005. Dieses Patent
kurzer Zeit mit diesem Wirkstoff auf den Markt kamen, was gehörte Hoechst und war genügend breit, um den Wirkstoff Cef-
erwartungsgemäss auf die Preise drückte. triaxon mit zu umfassen. Das Patent war vor den Roche-Patenten
Ein patentfreier Wirkstoff, wie Isoniazid, würde heutzutage angemeldet worden, wurde aber erst viel später, nämlich im Jahre
kaum mehr entwickelt werden. Es gibt zwar noch den soge- 1988, erteilt. Da US-Patente damals eine Laufzeit von 17 Jahren
nannten Erstanmelderschutz, der aber keine Marktexklusivität ab dem Tag der Erteilung hatten, lief der Stoffschutz für dieses
verleiht. In der Europäischen Union und in der Schweiz beträgt Medikament somit erst Mitte 2005 ab. Roche war unter diesem
der Erstanmelderschutz zehn Jahre für einen Wirkstoff, der erst- Patent exklusiv lizenziert.
mals als Medikament entwickelt wurde. Die Dauer von zehn Alle drei Produkte sind heute generisch und billig erhält-
Jahren ist normalerweise deutlich kürzer als der Patentschutz. lich, und sie befinden sich alle auf der Liste der essentiellen
Keinen Schutz gibt es, wenn für einen bekannten Wirkstoff eine Medikamente der WHO. Diese innovativen Produkte kommen
völlig neue Indikation gefunden wird. Der Erstanmelderschutz den Patientinnen und Patienten heute noch zugute. Einst als
bedingt, dass die Gesundheitsbehörden während zehn Jahren medizinische Innovationen von Roche auf den Markt gebracht,
nach der Erstzulassung keine weiteren Zulassungen erteilen, helfen sie dank ihrer breiten Verfügbarkeit bis heute, täglich
welche sich auf die Daten des Originalherstellers abstützen. Leben zu retten.
Ausserhalb Europas ist dieser Schutz entweder nicht erhältlich
oder zu kurz, um ein nachhaltiges Geschäft zu gewährleisten. Dr. Eric Notegen
Der Erstanmelderschutz müsste weltweit attraktiver ausgestaltet, Chief Patent Officer
und auch auf neue Indikationen, welche umfangreiche klinische F. Hoffmann-La Roche AG
Prüfungen voraussetzen, ausgedehnt werden. Nur dann wäre es
genügend attraktiv, einen patentfreien Wirkstoff, wie Isoniazid,
oder eine völlig neue Indikation für einen bekannten Wirkstoff
zu entwickeln.
Co-Trimoxazol wurde von Roche und Wellcome gemeinsam
entwickelt. Roche vermarktete Co-Trimoxazol unter der Marke
Bactrim seit Ende der 1960er Jahre. Bactrim enthält eine Kom-
bination aus zwei Wirkstoffen, nämlich Sulfamethoxazol und
Trimethoprim. Die Wirkstoffkombination war als solche bereits
in der Literatur beschrieben, so dass sie nicht mehr patentiert

12 13
Isoniazid (Rimifon):
erstes Spezifikum
gegen die Tuberkulose

Sabine Päuser

14
«Es wird oft gesagt, dass ‘der Mensch der grösste Feind Wir haben heute in Westeuropa nahezu vergessen, welche Gefahr
diese Infektionskrankheit einst bedeutete. Tuberkelbazillen
des Menschen sei’. Das mag wahr sein oder auch nicht, werden über die Luft verbreitet. Im Gegensatz zu vielen ande-
ren Krankheitserregern, wie etwa den Grippe verursachenden
sicher ist, dass er andere Feinde hat, die mit ihm um diesen Influenza-Viren, verändern sie ihre Oberfläche nicht.3 Sie nutzen
Titel wetteifern. Einer der bösartigsten unter ihnen, und die Immunantwort in Form von Husten- und Niesreizen, um
durch Tröpfcheninfektion von Mensch zu Mensch übertragen zu
einer, der ihn seit den Anfängen der Geschichte und darü- werden. Hustet ein Patient mit offener Tuberkulose, so gelangt
ber hinaus plagte, ist die Tuberkulose. Es ist allgemein nicht ohne entsprechende Schutzmassnahmen, wie eine Maske für den
Erkrankten, ein infektiöses Aerosol in die umgebende Raumluft,
bekannt, dass der ‘Weisse Tod’ vergangener Zeiten, dieser in dem diese Mykobakterien stundenlang verbleiben können.4
Schon zehn dieser Bakterien sollen ausreichend sein, um eine
unablässige Dezimator menschlicher Populationen, immer Primärinfektion hervorzurufen.5 Die sich nur langsam vermeh-
noch eine der möglichen Todesursachen von heute ist. Tat- renden Tuberkelbazillen können sich, wenn sie – meist ausgehend
von der Lunge – den Blutstrom erreichen, in fast jedem Organ
sächlich ist die Tuberkulose mehr als jede andere Ur­sache des Körpers einnisten und es zerfressen. Der Tod naht unaus-
für den Tod der 15- bis 45-Jährigen verantwortlich.» 1 weichlich, wenn das Immunsystem und/oder Medikamente den
Erreger nicht in Schach halten können. Nicht umsonst hatte man
Herman Herbert Fox, 1953 der aktiven Tuberkulose einst auch den Namen «galoppierende
Schwindsucht» gegeben.
Schon der Erste Weltkrieg hatte die Anzahl der Tuberkulose-
Manchmal ist die Zeit reif für bestimmte Entdeckungen und Opfer ansteigen lassen: 1914 lag die Zahl der jährlichen Tuberku-
der Druck, sie zum Segen der Menschen praktisch umzusetzen, lose-Todesopfer in Deutschland bei 142 auf 100 000 Einwohner.
ist riesengross. Und meist kommen dann an mehreren Stellen Im Jahr 1918 war sie auf 230 pro 100 000 Einwohner gestiegen.6
gleichzeitig auf der Welt Forscher unabhängig voneinander und In Frankreich starb 1918 jeder Sechste an der Tuberkulose.7 Als
doch im Austausch miteinander zu einer Lösung. Selten ist sie so sich dann 1945 Armeen und Flüchtlingsströme durch Europa
deckungsgleich wie im Falle des Isoniazids, des ersten spezifisch wälzten und viele Tausende dichtgedrängt, frierend und hun-
1 Fox HH. The chemical attack on tuberculosis.
gegen Tuberkulose-Bazillen gerichteten Medikaments, welches gernd in Notunterkünften, in Luftschutzkellern, Militärbaracken
2
Trans N Y Acad Sci. 1953 May;15(7):234-42. von Forschern der Firmen Roche, Squibb und Bayer kurz hin- und Kriegsgefangenenlagern untergebracht waren, hatten viele
Isoniazid (INH) wurde 1952 von etlichen
Firmen auf den Markt gebracht, da sich tereinander entdeckt wurde.2 dieser Menschen einer Infektion mit Tuberkelbazillen wenig
die Substanz nicht patentieren liess. Unter Selten auch ruft die Lösung eines medizinischen Problems entgegen zu setzen. 3
folgenden Handelsnamen wurde INH damals Comas I, Chakravartti J, Small PM, Galagan
hergestellt: Rimifon (Hoffmann-La Roche), soviel Euphorie hervor wie dieses Tuberkulose-Mittel, welches Und so stieg denn auch die Tuberkulose-Mortalität, beispiels- J, Niemann S, Kremer K, et al. Human T cell
Nydrazid (Squibb and Sons, New York und epitopes of mycobacterium tuberculosis are
London), Neoteben (Farbenfabriken Bayer),
auch 60 Jahre nach seiner Entdeckung noch zum Lebensretter für weise im kriegsgebeutelten Berlin, wieder an. Lag sie im Jahr 1938 evolutionarily hyperconserved. Nat Genet.
Bacillin (chem. Werke Minden), Cotinazin viele Menschen wird – wenn auch in Kombination mit anderen dort, bezogen auf 100 000 Lebende, bei 82 Toten, so betrug sie 316 2010 Jun;42(6):498-503.
(Chs. Pfizer & Co., New York), Mybasan 4 Marseken, M. Tuberkulose: Unterschätzt,
(Antigen Laborat. Ltd, London), Pycazide
Medikamenten. im Jahr 1946. Das entspricht einer Steigerung der Todesrate an gefährlich, tödlich. Fastbook Publishing; 2010.
(Herts Pharmaceuticals Ltd, London), Aber selten war ein Arzneimittel auch so dringend nötig Tuberkulose auf 385%.8 Doch «wenn wir allein die Sterbefälle an 5 Ewig S, Schaberg T. Tuberkulose heute. 2.
Isonicotinic Acid Hydrazyde (Organon vollständig neu bearbeitete und erweiterte
Labor. Ltd., London).» Quelle: Enenkel H, und so gesucht wie ein Tuberkulose-Heilmittel in der Mitte des Tuberkulose betrachten, sehen wir das Ausmass der Katastrophe Auflage, München –Deisenhofen: Dustri
Enenkel G. Isonikotinsäurehydrazid. Das 20. Jahrhunderts, denn diese Infektionskrankheit wird immer noch nicht…», schrieb Anfang 1948 Professor Dr. med. Gerhard 6
Verlag Dr. Karl Feistle; 2007.
neue Antituberkulotikum. Sonderdruck aus Burke RM. A historical chronology of
Promedico 1952; 21 (6). dann zur Geissel der Menschheit, wenn Hunger und Elend das Johannes Paul Domagk (1895–1964), der Entdecker des ersten tuberculosis. 2nd ed. Springfield (IL): Charles
In der DDR wurde es 1952 von der Immunsystem seiner Vertreter schwächen. Und so war auch den Sulfonamid-Antibiotikums Prontosil, damals Leiter des Institutes C Thomas; 1955.
Firma Jenapharm hergestellt. Quelle: 7 Siehe Anm. 4.
Blaurock G. Zur Chemotherapie der Tuberkulose-Forschern klar, was der Zweite Weltkrieg mit sich für experimentelle Pathologie und Bakteriologie der Farbenfa- 8 Hein J, Kleinschmidt H, Uehlinger E.
Tuberkulose II. Mitteilung: Tuberkulostase Handbuch der Tuberkulose. Band 1,
durch Isonikotinsäurehydrazid. Dtsch
bringen würde: einen Wiederanstieg der Tuberkulose-Toten, der briken Bayer in Wuppertal-Elberfeld und führte genauer aus: Allgemeine Grundlagen. Stuttgart: Georg
Gesundheitsw. 1952 Jul. 24;7(30):941-3. sich nicht auf Europa beschränken sollte. Thieme Verlag; 1958.

16 17
Tuberkuloseherde treten nicht nur in der Lunge auf
Tuberkulöser
A B Knieerguss: Weil
er drei Jahre seine
Lungentuberku-
lose nicht behan-
deln liess, trat bei
diesem Patienten
eine schmerzhaf-

Marius Schmid
Tuberkulose: te Schwellung des
Kniegelenks auf,

Historisches Archiv Roche


die in Folge eine

Von der Infektion zur Schwindsucht


Prothese nötig
Nachweise einer Knochen­
machte.
tuberkulose im zweiten
Lendenwirbelkörper
(schwarzer Pfeil) und im
Dornfortsatz des dritten
Lendenwirbelkörpers
(weisser Pfeil) mit der
Tuberkelbakterien gesehen Bei dieser Patientin führte die tuberkulöse Entzündung
Magnetresonanztomogra-
mit dem Elektronenmikroskop. zur vollständigen Zerstörung der Nase.
phie (MRT). Bei der Abbil-
Die gram-positiven aeroben
dung A handelt es sich um

Centers for Disease Control and Preventions Image Library


Stäbchen-Bakterien teilen sich
ein T2-gewichtetes MR-
nur alle 16 bis 20 Stunden. Dies
Bild, bei der Abbildung B
ist extrem langsam im Vergleich
um ein T1-gewichtetes
zu anderen Bakterien und macht
MR-Bild nach Kontrast-
eine antibakterielle Behandlung
mittelgabe. Die beiden in-
schwierig.
fektiösen Herde sind stark
durchblutet und nehmen
daher viel Kontrastmittel

Historisches Archiv Roche


auf.

Mycobacterium tuberculosis-Bakterien können na- ruhenden Herden eine Tuberkulose entwickeln, be- den Nieren, den Eierstöcken und in den Nebenho- Hustet der Tuberkulose-Patient keine Bakterien aus,
hezu jedes Gewebe und jedes Organ des Körpers sonders bei schlechter Infektabwehr des Infizierten, den ab. Man spricht dann von extrapulmonaler Tu- hat er eine geschlossene Tuberkulose. Findet der
infizieren. Die Infektion erfolgt meist durch Einatmen z. B. in höherem Alter oder wenn Krankheiten (AIDS) berkulose. tuberkulöse Herd in der Lunge Anschluss an eine
der Erreger. Es bilden sich kleine Entzündungsherde oder Medikamente (Immunsuppressiva) das Immun- Bei sehr schwachem Immunsystem können sich Tu- Luftröhre und werden aktive Erreger ausgehustet,
in der Lunge, die der Körper mit Blutabwehrzellen system schwächen. Wenn sich die Tuberkelbakterien berkelbakterien – verteilt über das Blut im ganzen hat der Infizierte eine offene Tuberkulose und kann
einkapselt. Diese Knötchen, die auch als Tuberkel in den Primärherden vermehren, diese Herde grö- Körper – in Form hirsekorngrosser Krankheitsherde innerhalb eines Jahres bis zu zehn andere Personen
oder Primärkomplexe bezeichnet werden, können sser werden und dann Kontakt zu den Blutgefässen in mehreren Organen ansiedeln. Eine solche Miliartu- anstecken. Eine rasche Diagnose und Therapie ist
sich ruhend verhalten und ohne Auswirkung bleiben. bekommen, können die Erreger von dort im ganzen berkulose (ausgehend vom lateinischen Wort milium notwendig. Zu den klinischen Krankheitssymptomen
Nur bei etwa 5–10% der Infizierten entwickelt sich Körper verteilt werden. Besonders häufig siedeln sich für Hirsekorn) führt in der Regel ohne Einsatz wirksa- zählen Husten, Gewichtsabnahme, Appetitlosigkeit,
daraus die Krankheit Tuberkulose. die Bakterien nicht nur in der Lunge, sondern auch in mer Medikamente innerhalb weniger Tage zum Tod. Müdigkeit, Fieber, Nachtschweiss und manchmal
Noch Jahre nach einer Infektion kann sich aber aus der Hirnhaut, in den Lymphknoten, in den Knochen, Die häufigste Form aber ist die Lungentuberkulose. Blutbeimengungen im Auswurf.

18 19
«Die Tuberkulose bedroht Deutschland in einem Ausmaß, Genauer gesagt handelte es sich um das Produkt von im Boden
lebenden Mikroorganismen, von Bakterien, die – wie Pilze –
wie es uns bisher unbekannt ja unvorstellbar war. Ich brau- mehrzellige Gebilde und Hyphen ausbilden. Entdeckt wurde die
antituberkulöse Wirksamkeit im Labor des Mikrobiologen Sel-
che nur wenige Zahlen zu nennen: Allein in der Provinz man Abraham Waksman (1888–1973) an der Rutgers-Universität
Schleswig-Holstein schätzte man die Zahl der Behandlungs- in New Jersey in den USA.
Waksman, der seinen ersten akademischen Abschluss an der
bedürftigen 1947 auf mindestens 40 000, die der Offen- Rutgers-Universität im Fach Landwirtschaft erworben hatte, war
Tuberkulösen auf etwa 12 000. In den Großstädten liegen die damals der Spezialist für Bodenbakterien in den USA und hatte
1932 von der Amerikanischen Tuberkulose-Gesellschaft den Auf-
Verhältnisse noch katastrophaler, Degkwitz9 gab allein für trag erhalten, die Überlebensfähigkeit von Tuberkulosebazillen
im Boden zu untersuchen. Wie sein Mitarbeiter Chester Rhines
Hamburg folgende Zahlen an: 46 000 Patienten mit offener herausfand, überlebten Tuberkulosebakterien in sterilisierten
Tuberkulose und 150 000 Behandlungsbedürftige, für die Bodenproben recht gut. Ja sie vermehrten sich sogar, wenn diese
mit verschiedenen Bodenbakterien angereichert wurden. Wurden
aber nur 12 000 Heilstättenbetten zur Verfügung stehen.»10 die Bodenproben dagegen nicht sterilisiert und nichts unternom-
men, um die Pilze im Boden abzutöten, verringerte sich die Anzahl
Dieses Szenario liess Tuberkulose-Forscher zum Teil unsägliche der Tuberkulosebakterien. Trotzdem können Tuberkulosebak-
Anstrengungen und Risiken auf sich nehmen, um dieser unheil- terien im Boden für Monate überleben, selbst wenn es dort eine
vollen Krankheit Einhalt zu bieten und zwar auf beiden Seiten des komplexe mikrobiologische Population gibt, die ihnen das Leben
Atlantiks. Denn auch im kriegsverschonten Amerika starben die schwer macht. Welche der Bodenmikroorganismen für die Zerstö-
Menschen an Tuberkulose, trotz Sonnenschein-Sanatorien und rung der Tuberkelbazillen verantwortlich sein könnten, vermochte
auch ohne Hunger und überfüllte Notunterkünfte. Tuberkulose Rhines nicht herauszufinden. Diesen Aufsehen erregenden, 1935
war der «Killer Nummer 1» der 15–35 Jährigen.111948 starben in veröffentlichten Ergebnissen14 folgten zunächst keine weiteren
den USA 43 833 Menschen an der Tuberkulose.12 Noch im Jahr Experimente mit Tuberkulosebakterien. Waksman interessierte
1953 erkrankten von 100 000 US-Einwohnern 52.6 an Tuberku- sich zu dieser Zeit mehr für das Miteinander der Bakterien im
lose und 12.4 starben daran.13 Boden, das – wie er herausfand – in einem knallharten Konkur-
Neben dieser dringenden Not waren in den 1940er und 1950er renzkampf um das Angebot an Platz und Nährstoffen bestand,
Jahren aber auch die wissenschaftlichen Grundlagen gelegt, die ausgefochten mit Hilfe «chemischer Waffen».
9 Prof. Rudolf Degwitz (1889–1973) war ein das Auffinden wirksamer Medikamente zur Behandlung der Die Dinge änderten sich als 1939 einer seiner ehemaligen
herausragender Kinderarzt und früher Tuberkulose möglich machten: Der Erreger Mycobacterium tuber- Doktoranden, René Dubos (1901–1982), am Rockefeller Institut
Anhänger der NSDAP, der er 1923 beitrat.
Später wandte er sich jedoch gegen das culosis war nebst einiger seiner sehr spezifischen Eigenschaften in New York aus Bacillus brevis-Bodenbakterien diese chemischen
Naziregime und ging dafür ins Gefängnis.
10 Domagk G. Die experimentellen Grundlagen
schon seit 1882 bekannt. Verfahren, um in Zellkulturen und in Waffen isolierte und mit ihnen bakterielle Infektionen bekämpfte.
einer Chemotherapie der Tuberkulose. Tierversuchen zu untersuchen, wie sich seine Vermehrung stop- Die von Dubos isolierten und von Waksman 1942 «Antibiotika»
Beitr Klin Tuberk Spezif Tuberkuloseforsch.
1948;101(4):365-94.
pen liesse, waren etabliert. Das erste, in dieser Zeit gefundene getauften Substanzen erwiesen sich zwar, sowohl oral als auch
11 The toll of TB. Industrial bulletin of Arthur Antibiotikum gegen Tuberkulose sollte indes nicht halten, was intravenös verabreicht, als zu toxisch für den Menschen, aber
Dehin Dolittle. 1951 Dec;282.
12 Kaempfert W. New drugs that combat es zunächst versprach. sie konnten bei Wundinfektionen und auf der Haut lokal ange-
tuberculosis hold out a promise of far more wendet werden. Und sie beflügelten die Phantasie der Forscher
effective control. 1952, Historisches Archiv
und liessen erneut die Hoffnung keimen: Sollte sich nicht doch
13
Roche (HAR).
Reported Tuberculosis in the United States, Hilfe aus dem Boden: Streptomycin auch ein Antibiotikum gegen Tuberkulose finden lassen und zwar
2009 [Internet]. Atlanta (GA): Centers for
Disease Control and Prevention; [updated Vermutlich existierten Tuberkulosebakterien schon im Boden, im Boden? Die zu dieser Zeit schon existierenden Antibiotika, 14 Rhines C. The persistence of avian tubercle
2010 Oct 25; cited 2011 Jul]. Available bacilli in soil and in association with
from: http://www.cdc.gov/tb/statistics/
lange bevor es humane Lebewesen gab. Und so wurde das erste das von Fleming gefundene, aus Schimmel isolierte Antibioti- soil microorganisms. J Bacteriol. 1935
reports/2009/table1.htm. Heilmittel gegen Tuberkulose auch «im Boden» gefunden. kum Penicillin, und auch das erste synthetische Antibiotikum Mar;29(3):299-311.

20 21
Prontosil, vermochten nichts gegen Mycobacterium tuberculosis decken, wandte er sich mit der Bitte an Merck, die Patentrechte
auszurichten. an die Rutgers-Universität zurückzugeben. Auch andere Firmen
Und so wurde von nun an mit finanzieller Unterstützung sollten Lizenznehmer werden können. Die Firma Merck kam dem
der pharmazeutischen Firma George Merck & Co 15 in Waks- entgegen und übertrug ihre 1939 mit Waksman ausgehandelten
mans Labor nach neuen Antibiotika gesucht – vor allem gegen Patentrechte 1946 zurück an die Rutgers-Forschungsstiftung.
Tuberkulose. Untersucht wurde die Hemmwirkung von im Allerdings bedingte sich Merck einen Rabatt auf die Gebühren
Boden lebenden Mikroorganismen, meist Bakterien, auf den für die nichtexklusive Lizenz zur Produktion von Streptomycin
Tuberkulose-Erreger. Die Firma Merck beteiligte sich an der aus, um zum Teil die Kosten zu kompensieren, die die Firma in
Suche nach einem neuen Antibiotikum nicht nur finanziell: die Entwicklung von Streptomycin gesteckt hatte. Damit war
Während Waksman und seine Mitarbeiter sich mit den Mikroben der Weg frei für andere Firmen, Lizenzen zur Herstellung des
beschäftigten, kümmerten sich Wissenschaftler von Merck um dringend benötigten Streptomycins zu erwerben.
die Chemie und Pharmakologie der gefundenen Antibiotika.16 Waksman überredete nun auch seine Mitentdecker Schatz und
Die finanzielle Vereinbarung mit Merck sah vor, dass die Firma Bugie, «auf alle Einnahmen aus dem Streptomycin-Patent zuguns-
Streptomycin alle Erfindungen von praktischer Bedeutung patentieren lassen ten der Rutgers-Forschungsstiftung zu verzichten».19 Schatz
und dann 2.5% der Einnahmen aus den Verkäufen von daraus entdeckte jedoch später, dass Waksman einen Vertrag mit der
hervorgegangenen Medikamenten an die Rutgers-Universität Rutgers-Forschungsstiftung abgeschlossen hatte, der Waksman
zahlen würde. persönlich 20% der Einnahmen aus dem Streptomycin-Patent
Am 19. Oktober 1943 isolierte ein Doktorand Waksmans, sicherte. Der erboste Schatz zog 1950 vor Gericht, was ihm eine
Albert Schatz (1920–2005), erstmals ein Antibiotikum aus Strep- Abfindung und 3% der jährlichen Streptomycin-Lizenzgebühren
tomyces griseus -Bakterien, welches den Namen Streptomycin der Rutgers-Forschungsstiftung einbringen, aber – wie sich spä-
erhielt. Im Januar 1944 veröffentlichten Schatz, Waksman und ter zeigte – seine wissenschaftliche Karriere verhindern sollte.
Elizabeth Bugie die Entdeckung, dass dieses Streptomycin das Waksmans persönlicher Anteil an den Einnahmen wurde auf 10%
Wachstum etlicher grampositiver und gramnegativer Bakterien herabgesetzt, 7% wurden unter den anderen, an der Entdeckung
hemmen konnte.17 Mitte 1945 folgten weitere Publikationen, in von Streptomycin beteiligten Mitarbeitern des Labors verteilt.
denen bekannt gegeben wurde, dass Streptomycin das Wachstum Waksman selbst reduzierte später seinen Anteil auf 5%.
von Tuberkelbazillen im Kultur- und im Tierversuch verhinderte. Diese Regelung, einer Firma nicht mehr die alleinigen Rechte
Das Antibiotikum wurde unter anderem mit der gefährlichsten an einem Antibiotikum einzuräumen, sollte Rutgers beibehalten
Art humaner Tuberkulosebakterien getestet: mit H37Rv, einem und führte letzlich dazu, dass die Antibiotika-Forschung an dieser
Stamm, mit dem später auch Forscher der Roche ihre potenziellen Universität eingestellt wurde musste.20
Tuberkulose-Mittel testeten.
15 Kingston W. Streptomycin, Schatz v. In den Jahren 1945 und 1946 wurden die ersten Ergebnisse
Waksman, and the balance of credit for
der klinischen Prüfung von Streptomycin veröffentlicht.18 Es ist
Enttäuschungen
discovery. J Hist Med Allied Sci. 2004
Jul;59(3):441-62.
16 Lechevalier HA. The search for antibiotics
anzunehmen, dass der erste Tuberkulose-Patient, der Streptomy- Der Nobelpreis für Medizin ging im Jahr 1952 nur an Waksman
at Rutgers University. Parascandola J. The cin erhielt, noch mit Material behandelt wurde, welches Schatz in für «seine Entdeckung des Streptomycins, als des ersten gegen
History of Antibiotics: A Symposium. Madison
(WI): American Institute of the History of
mühsamer Handarbeit im Labor hergestellt hatte. Ab 1946 wurde Tuberkulose effektiven Antibiotikums», was Schatz und die an der
Pharmacy; 1980. Streptomycin biotechnologisch in den Fermentern der amerika- klinischen Testung von Streptomycin beteiligten Ärzte verbitterte.
17 Schatz A, Bugie E, Waksman SA.

Streptomycin, a substance exhibiting nischen Firma Merck & Co in Elkton, Virginia, produziert. Und: Streptomycin erwies sich leider nicht als das Wunder-
antibiotic activity against gram-positive and mittel gegen Tuberkulose, für das man es anfangs gehalten hatte.
gram-negative bacteria. Proc Soc Exp Biol
Es wirkte nicht bei allen Patienten und die «Heilung» war oft nicht
and Med. 1944;55:66-9.
18 Fust B, Wernsdorfer G, Wernsdorfer Ohne Patente keine Medikamente von Dauer. Kehrte die Tuberkulose bei den mit Streptomycin
W. Erfahrungsbericht des Teams
der Gesellschaft Schweizerischer Als Waksman 1945 zu ahnen begann, welche Bedeutung Strep- behandelten Patienten zurück, so erwiesen sich die Tuberkelba- 19 Zankl H. Wertvoller Bakterienkiller. In:
Tuberkuloseärzte zur klinischen Prüfung Kampfhähne der Wissenschaft. 1.Aufl.
von Rimifon. Schweiz Z Tuberk. 1955;12
tomycin erlangen könnte, und dass die Produktionskapazitäten zillen bei diesen Patienten nun oft als resistent gegen Streptomy- Weinheim: Wiley VCH; 2010.
(Suppl 1):9. von Merck eventuell nicht ausreichen würden, den Bedarf zu cin. Schlimmer noch, Streptomycin war auch wirkungslos bei 20 Siehe Anm. 16.

22 23
jenen, die sich bei Patienten mit gegen Streptomycin resistenter Struktur (siehe nebenstehende Formel), liess sich anfangs aller-
Tuberkulose angesteckt hatten. Zudem schädigte Streptomycin dings nicht einfach herstellen. Zudem war sie von deutschen
bei einigen Patienten die Hörnerven, etliche wurden durch die Chemikern schon zu Beginn des 20. Jahrhunderts synthetisiert
Therapie taub oder schwerhörig. Die Situation verbesserte sich worden und liess sich daher auch nicht mehr patentieren. Und
etwas, als man in Amerika erstmals eine Kombinationstherapie dennoch arbeitete ein Chemiker bei Ferrosan an einer neuen
in kontrollierten klinischen Studien prüfte: Streptomycin in Synthese und die Firma stellte Lehmann die Substanz für dessen
Kombination mit para-Amino-Salizylsäure (PAS). Laborversuche und später auch für die klinischen Studien zur
Verfügung.
Lehmann erdachte und prüfte PAS nicht nur eigenhändig im
Geniale Überlegung: para-Amino-Salizylsäure Labor, er testete die Substanz auch an sich selbst. Erst nachdem
Im Gegensatz zur Findung des Streptomycins war die Entde- er die Substanz geschluckt und sich selbst injiziert hatte, gab
ckung von PAS zunächst nicht das Ergebnis umfangreicher er sie zur Prüfung an einer kleinen Patientin frei, die an einem
para-Amino-Salizylsäure
mikrobiologischer Experimente im Labor, sondern Frucht eines Lymphom und an Knochentuberkulose litt. Im Frühling 1946
genialen Gedankenexperiments. Im kriegsneutralen Schweden wurde die Presse über das Ergebnis der Testung mit weiteren
las 1940/1941 der dänische Physiologieprofessor Jørgen Leh- Patienten informiert.24 Noch im selben Jahr kam das Präparat in
mann (1898–1989), Leiter des Zentrallabors des Sahlgrenska den Handel und zu breiter klinischer Anwendung.
Universitätsspitals, die Artikel seines Kollegen Frederick Bern- PAS hatte weder solche gravierenden Nebenwirkungen wie
heim (1905 bis vermutlich 1988) von der Duke University Medi- Streptomycin, noch musste es wie dieses gespritzt werden; man
cal School. Dieser berichtete davon, dass sich der Sauerstoffver- konnte es schlucken. Auch war PAS einfacher durch chemische
brauch von Tuberkelbazillen nach Zugabe von Acetylsalicylsäure Synthesen herzustellen als das biotechnologisch erzeugte Strepto-
(Aspirin) erhöhte. Dies war von der Aspirin-Konzentration mycin. Aber beide Medikamente hatten nur eine bakteriostatische
abhängig21 und geschah auch erst nach einer gewissen Zeit, die, Wirkung, das heisst sie hemmten das Wachstum der Tuberkel-
wie Bernheim annahm, wohl dazu gebraucht würde, um «die bazillen, konnten sie aber nicht abtöten. Zudem entwickelten
Acetylgruppe des Aspirins zu hydrolysieren». Bernheim hatte sich schnell Resistenzen gegen beide Medikamente. Mit einer
zuvor den Einfluss mehrerer Substanzen auf den Stoffwechsel Kombinationstherapie aus beiden Medikamenten konnte man
der Tuberkelbazillen untersucht.22 Aspirin oder ähnliche Ver- Patienten helfen, bis Erkrankungen mit neuen Tuberkelbazillen
bindungen könnten für Tuberkelbazillen wichtig sein, schluss- auftraten, die gegen beide Mittel resistent waren.
folgerte er. Lehmann spann diesen Gedanken weiter: Wenn man
Acetylsalicylsäure-Moleküle so modifizierte, dass sie von den
Tuberkelbazillen zwar zur Energiegewinnung aufgenommen,
Zu toxisch, aber doch den Weg weisend: ­­­
dann dazu aber nicht mehr verwertet werden konnten, hätte
die Thiosemicarbazone
man vielleicht ein Heilmittel. Aber welche Art von Modifikation Bei Bayer hatte man die Tuberkulose-Forschung mit Ausbruch
sollte man am Aspirin vornehmen? «Tatsächlich war es sehr des Zweiten Weltkrieges zunächst aufgegeben. Domagk, damals
einfach. Bei den Sulfonamiden befand sich eine Aminogruppe tätig am Forschungsinstitut für experimentelle Pathologie und
in der para-Position. Wenn man diese Aminogruppe durch Bakteriologie der Farbenfabriken Bayer in Wuppertal-Elberfeld,
eine andere Gruppe ersetzte oder sie an die ortho- oder meta- befürchtete jedoch aufgrund seiner Erfahrungen im und nach
Position setzte, verminderte sich der bakteriostatische Effekt dem Ersten Weltkrieg eine neue Tuberkulose-Epidemie. Am
21 Bernheim F. The effect of salicylate on the oder verschwand ganz», 23 soll Lehmann seine Überlegungen 9.  November 1940 riet er in einem Schreiben an das Management 24
oxygen uptake of the tubercle bacillus. Ryan F. Tuberculosis: The greatest story never
Science. 1940 Aug 30;92(2383):204. später beschrieben haben. von Bayer dringend dazu, die Tuberkulose-Forschung wieder told. Bromsgrove (UK): Swift Publishers Ltd;
22 Bernheim F. The effect of various substances
Lehmann schlug daher dem schwedischen mittelständischen aufzunehmen. Schon bald nach Wiederaufnahme der Experi- 1992.
25 Domagk G, Offe HA, Siefken W.
on the oxygen uptake of the tubercle bacillus.
J Bacteriol. 1941 Mar;41(3):387-95 Unternehmen Ferrosan die Synthese eines modifizierten Aspirins mente entdeckte Domagk, dass von den Sulfonamiden «die thia- Weiterentwicklung der Chemotherapie
23 Ryan F. Tuberculosis: The greatest story never der Tuberkulose. Beitr Klin Tuberk Spezif
told. Bromsgrove (UK): Swift Publishers Ltd;
mit einer Aminogruppe in para-Position zur Acetylgruppe vor. zolhaltigen einen bemerkenswerten Hemmungseffekt gegenüber Tuberkuloseforsch. 1952 Aug 22;107(4):
1992. Diese Substanz, mit der auf dem Papier so einfach aussehenden Tuberkelbacillen entfalteten».25 Und bereits im November 1941 325-37.

24 25
war den Experten in Elberfeld bekannt, dass die Thiosemicarba-
zone eine bemerkenswerte antituberkulöse Wirkung im Kultur-
und Tierversuch aufwiesen. In der ersten Hälfte des Jahres 1944
musste diese Forschung aber erneut eingestellt werden: Nach
einer massiven Bombardierung war die Stadt Elberfeld nur noch
ein Trümmerhaufen. Die meisten von Domagks Mitarbeitern
waren obdachlos, verwundet oder tot.
Viele Schwierigkeiten mussten überwunden werden, um der
Tuberkulose-Forschung bei Bayer nach dem Krieg wieder Leben
einzuhauchen: Erst im Oktober/November 1945 gestattete die
britische Besatzungsmacht die Wiedereröffnung der Elberfelder
Forschungslaboratorien. Im kriegszerstörten Deutschland zu
diesem Zeitpunkt Materialien für die Forschung aufzutreiben,
Tibione (Conteben) war zudem alles andere als einfach: «Dazu kam, dass in den ersten
Nachkriegsjahren infolge der schwierigen Ernährungsverhältnisse
das für die pharmazeutische Forschung nun einmal unumgäng-
lich notwendige Tiermaterial kaum zu beschaffen war, da es
entweder der menschlichen Ernährung zugeführt wurde oder
wegen Futtermittelknappheit gar nicht erst gezüchtet werden
konnte»27, erinnerte sich 1956 Fritz Mietzsch28 (1896–1958). Das

Bayer Archiv Leverkusen


Hauptproblem war jedoch die Rekrutierung neuer Mitarbeiter.
Viele Mitglieder der alten Belegschaft hatten ihr Leben lassen
müssen oder waren durch den Krieg in alle Winde zerstreut wor-
den. Dies galt übrigens auch für Domagks Familie: Seine Mutter
war auf der Flucht aus Ostpreussen verhungert. Seine Schwester
überlebte die Flucht und erreichte Wuppertal im Januar 1946 «in Domagk: «Mein Verdienst
an der Auffindung der
bedauernswertem Zustand».29 Seine Frau und drei seiner Kinder
Tuberkuloseheilmittel ist im
waren noch evakuiert. übrigen die Tatsache, dass
Trotzdem kam die Forschung mit den Thiosemicarbazonen so
Nur gering gegen Tuberkulose wirksam und ich 20 Jahre an dem fast allen
trotzdem viel bewirkend: ein B-Vitamin hoffnungslos erscheinenden
gut voran, dass Domagk 1946/1947 ihre klinische Erprobung für
Problem unter steter
gerechtfertigt hielt. Eine dieser Substanzen, das p-Acetylamino- Paris im Jahr 1945: Trotz eines entsprechenden Befehls von Hitler Gefährdung für mich und meine
26 Domagk G. Lebenserinnerungen Band 1 benzaldehyd-thiosemicarbazon, erwies sich als besonders wir- hatten die Deutschen beim Abzug die Stadt nicht zerstört. Am Mitarbeiter arbeitete, selbst
S.  267 Bayer Archiv Leverkusen.
kungsvoll und sollte später in Europa als Conteben vermarktet Institut Pasteur beschäftigte sich der Franzose Vital Chorine alle Verantwortung für diese
27 Mietzsch F. Die Pharmazeutische Arbeiten trug und sie trotz aller
Nachkriegsforschung der Farbenfabriken werden. mit Tuberkulose und fand heraus: Die Tuberkulose des Meer- Enttäuschungen nicht aufgab.» 26
Bayer Aktiengesellschaft. Medizin und
Chemie Bd.V. Weinheim/Bergstr.: Verlag
In den USA wurde es Tibione genannt, abgeleitet von «TB schweinchens lässt sich mit Nikotinsäureamid, einem Vitamin
Chemie GmBH; 1956; S. 11-24. one». Allerdings wurden die Erfahrungen über die klinische des B2-Komplexes, positiv beeinflussen. Diese Neuigkeit wurde
28 Professor Fritz Mietzsch (1896–1958) wurde

1954 Leiter der Elberfelder Forschung. Anwendung «nur zögernd und in relativ geringer Zahl publi- von den Chemikern bei Bayer mit Interesse aufgenommen und
29 Domagk G. Lebenserinnerungen in Bildern
ziert, da sich das mittlerweile verfügbare Streptomycin, meist sollte etwas später auch deren Wirkstoffsynthesen beeinflussen.
und Texten. Leverkusen: Bayer AG; 1995;
S.  46. zusammen mit PAS, als Mittel der Wahl durchsetzen konnte Diese Erkenntnis liess aber auch Experten der Firma Roche
30 Fust B, Wernsdorfer G, Wernsdorfer
und sich der Anwendungsbereich der Thiosemicarbazone wegen aufhorchen, der damals bedeutendsten Produzentin von Vita-
W. Erfahrungsbericht des Teams
der Gesellschaft Schweizerischer ihrer toxischen Nebenwirkungen und der relativ bescheidenen minen. Neben dem Aufbau entsprechender Labor-Forschungs-
Tuberkuloseärzte zur klinischen Prüfung von
Rimifon. Schweiz Z Tuberk. 1955;12(Suppl
Wirksamkeit bei bestimmten Tuberkuloseformen mehr und kapazitäten für die Tuberkulose-Forschung liess Roche klinische
1):1-344. mehr einengte».30 Studien mit Nikotinsäureamid bei Tuberkulose-Patienten in der

26 27
Schweiz und im benachbarten Frankreich, aber auch in Portugal Robert Julius
und in Italien, durchführen. Die Ergebnisse dieser klinischen Schnitzer (links)
und Emanuel
Studien fielen jedoch nicht eindeutig aus. Grunberg tes-
Die bei Roche in Basel tätigen Forscher Bernhard Fust31 teten mit ihren
(1910–1973) und Alfred Studer (1917–2005) bestätigten die Mitarbeitern in
Nutley ab 1949
Befunde von Chorine in Tierversuch und zeigten, dass Niko- die Wirkung
tinsäureamid in hohen Dosen (2.8 Gramm pro Kilogramm der bei Roche
Körpergewicht) die Tuberkulose noch günstiger beeinflusst als als Antituber-
kulosemittel
Streptomycin oder PAS. synthetisierten
Aber diese hohen notwendigen Dosen bedeuteten für Nikotin- Substanzen in
säureamid letztlich das «Aus» als potenzielles Tuberkulose-Medi- Mäusen.
kament. Denn wie in einem internen Bericht festgehalten wurde,
Nikotinsäureamid hätte man, um einen ähnlichen Effekt wie beim Meerschweinchen
zu erzielen, einem 60 Kilogramm schweren Menschen täglich 168
Gramm Wirkstoff verabreichen müssen.32 Aufgrund des Preises
und der Nebenwirkungen konnte das kein Medikament für Mil-
lionen von Patienten werden. Allerdings wurde das «Pellagra-
Vitamin» in weit geringeren Dosen dennoch in seltenen Fällen
eingesetzt, 1952 zum Beispiel bei einigen der ersten Patienten,
deren Tuberkelbazillen auch eine Resistenz gegen Isoniazid (INH,

Historisches Archiv Roche


Rimifon) entwickelten.33
Und doch bewirkten die Untersuchungen mit dem B-Vitamin
Gutes: Eine Molekülstruktur des Nikotinsäureamids, der Pyrin-
dinring, sollte unverzichtbarer Bestandteil des ersten wirklichen
Tuberkulose-Heilmittels werden.

Abteilung für Chemotherapie der I.G. Farben, Werk Höchst bei


Isonikotinsäurehydrazid (INH): Frankfurt am Main.35
ein Zwischenprodukt wird mehrfach Schon bei Höchst arbeitete Schnitzer an einer chemotherapeu-
Klinik-Kandidat
tischen Behandlung der Tuberkulose. Am 24. August1938 erhielt
31
In den Chemotherapy Laboratories der Hoffmann-La Roche Inc. er dort als Nichtarier die Kündigung und nur wenig später, am
Der Mediziner Professor Dr. Med. Bernhard
Fust hatte sich bereits während seiner in Nutley, New Jersey, begannen 1949 der deutsche Mediziner 30. September, entzog man ihm die Approbation. «Er arbeitete
Doktorandenzeit mit Tuberkulose beschäftigt.
1949 wurde er von der F. Hoffmann La
Robert Julius Schnitzer (1894–1987) und der amerikanische Bak- daraufhin im Jüdischen Krankenhaus – Cleaning the dishes», wie
Roche & Co. AG als Leiter der Abteilung für teriologe Emanuel Grunberg (1922–1995) mit der Tuberkulose- er später berichtete.36 Am 12. November desselben Jahres wurde
Chemotherapie berufen. Diese Position hatte
er bis 1967 inne und war gleichzeitig Dozent
Forschung. Sie testeten Kombinationen von Nikotinsäureamid, er in das Konzentrationslager Buchenwald deportiert und im
an der Berner Universität. Conteben und PAS34 an intravenös mit H37Rv infizierten Mäusen. Januar 1939 von dort mit der schriftlichen Verpflichtung ent-
32 HAR: PD.3.1.RIM-102670 b N589.
33 Wiesmann E, Wanner J, Tanner E. Erste Wie Domagk hatte Schnitzer zu diesem Zeitpunkt schwere lassen, Deutschland innerhalb von vier Wochen zu verlassen.
Beobachtungen von Rimifon Resistenz. Jahre hinter sich und wahrscheinlich waren sich die beiden vor Schnitzer schickte daraufhin seine Kinder Muriel und Bertram
Schweiz Med Wochenschr. 1952 Aug
2;82(31):785-7. dem Krieg sogar einmal begegnet. Geboren in Berlin, hatte Schnit- mit einem Kindertransport nach Belgien und floh selbst mit seiner
34 Grunberg E. Schnitzer RJ. The in vivo zer dort von 1913 bis 1918 Medizin studiert. 1919 – als auch in Frau und den zehn Reichsmark, die er mitnehmen durfte, nach 36
antitubercular activity of the combination Lindner M, Lindner SH. Das Ende des
of p-aminosalicylic acid, nicotinamide Berlin die Spanische Grippe wütete – war er Assistent an der Cha- Frankreich. Dort fand die Familie wieder zusammen. Schnitzer «Zauberbergs»: Robert Julius Schnitzer
and tibione (Ro-1-6317). Report 6917 to und die erfolgreiche Bekämpfung
Management 7.3.1950.
rité und danach neun Jahre in der Abteilung für Chemotherapie arbeitete für einige Monate bei Rhône Poulenc und bewarb sich der Tuberkulose. Atemwegs- und
35 HAR: PE1.S-106962a. am Berliner Robert Koch-Institut tätig. Ab 1928 war er Leiter der auch bei Roche. Die Firma konnte für Schnitzer jedoch nicht Lungenkrankheiten. 2004 Apr;198-203.

28 29
Die Infektion der Mäuse auch das vom Chemiker Herrman Herbert Fox (wahrscheinlich
erfolgte durch Injektion der geb. 1912) erstmals am 12. August 1949 als Zwischenprodukt
Bakterien in die Schwanzvene
der Tiere, hier vorgenommen erhaltene Isonikotinsäurehydrazid (INH), welches von Fox unter
von der Assistentin Barbara der internen Präparate-Nummer Ro 2-3973 am 7. Juli 1950 zur
Lievan. Eigentlich wurden Prüfung auf antituberkulöse Wirkung eingewiesen wurde.
für Tierversuche in der
Tuberkuloseforschung bevorzugt Grunberg und Schnitzer sollte diese Substanz im Sommer
Meerschweinchen eingesetzt. 1950 erstmals mit einer ausserordentlichen Aktivität gegenüber
Weil deren Haltung schwieriger Tuberkelbazillen überraschen.38 Wieder nutzten sie für ihre Expe-
war und ausserdem mehr Platz
beanspruchte, der in Nutley
rimente die mit H37Rv-Tuberkelbazillen infizierten Mäuse. Im
nicht vorhanden war, entschied Report Nummer 7273 vom 20. Dezember 1950 berichteten sie Isoniazid
Schnitzer, die Versuche an an das Management von Roche:
Mäusen durchzuführen.

«Eine Substanz, Ro 2-3973, schien eine ganz besondere


Aktivität aufzuweisen. Obwohl ihre Toxizität im gleichen
Bereich wie die anderer Mitglieder dieser Gruppe lag, war
die Aktivität in den mit Tuberkulose infizierten Mäusen
ungewöhnlich hoch, 20-mal höher als die von Streptomycin
Historisches Archiv Roche
und mehr als 10-mal höher als die von Tibione…
Ro 2-3973 scheint darüber hinaus noch eine weitere unge-
wöhnliche Eigenschaft aufzuweisen. Wie allgemein bekannt,
sofort ein Visum erwirken. Deshalb ging Schnitzer zunächst für zeigen PAS und Streptomycin im Mäuseversuch einen strikten
zwei Jahre nach Kanada und arbeitete im Connaught Laboratory
der Universität Toronto. 1941 kam er dann als Leiter des chemo-
bakteriostatischen Effekt. Wie von uns zuvor beschrieben
therapeutischen Labors zu Roche in Nutley. Ab 1946 arbeitete wurde, entwickeln die mit Tuberkelbazillen intravenös infizierten
er dort mit dem Bakteriologen Grunberg zusammen. Grunberg
hatte 1946 an der Yale Universität promoviert und arbeitete bei Tiere gewöhnlich nach Abbruch der effektiven 21-tägigen
Roche zunächst wie Schnitzer an Sulfonamiden.37 Behandlung nach weiteren drei Wochen eine Miliartuberkulose.
Als Schnitzer und Grunberg mit der Tuberkulose-Forschung
begannen, fanden sie sehr schnell heraus, dass die Kombination In einem ähnlichen Experiment mit Ro 2-3973 wurde gefunden,
von PAS, Nikotinsäureamid und Conteben die Tuberkulose bei
Mäusen stoppen konnte, auch wenn PAS und Nikotinsäureamid
dass Mäuse, intravenös infiziert mit einer Standarddosis von
in Dosen gegeben wurden, die für sich alleine wirkungslos waren. M. tuberculosis H37Rv und 21 Tage lang behandelt mit einer
37 Böhni, E. Montavon M, Studer, RO. Zum Die drei Substanzen, so ihre Schlussfolgerung, wirken synergis-
Hinschied des Bakteriologen Emanuel tisch zusammen. Schnitzer und Grunberg testeten auch viele neue Dosis von 250 mg/kg oder 50 mg/kg, verabreicht mit der
Grunberg: Ein Original mit Spürsinn und
Rückgrat. Roche Nachrichten. 1995; 3:7-8.
38 Fust B. Orientierung über das Antituberculo­
Substanzen, welche die Chemiker in Nutley, ausgehend von der Nahrung, nach drei weiteren Wochen ohne Behandlung
ticum Rimifon Roche. Schweiz Med Wochen­
Struktur des Nikotinsäureamids und der allgemeinen Strukturfor-
schr. 1952 Mar 29;82(13):333-5. mel der Thiosemicarbazone, synthetisierten. Darunter befand sich die erwartete Miliartuberkulose nicht entwickelten.»

30 31
Im Dezember 1950 wiesen auch die Basler Laboratorien von Herrman Herbert Fox synthe-
Roche Ro 2-3973 «zur Prüfung auf tuberculocide [abtötende] tisierte bei Roche erstmals am
12. August 1949 Isonikotin-
Wirkung» ein. Es folgten Untersuchungen von Ro 2-3973 (INH) säurehydrazid (INH) und wies es
und Ro 2-4572 (dem später Marsilid getauften Isopropyl-Derivat zur Testung als Antituberkulose-
von INH) an mit Tuberkulose infizierten Meerschweinchen und mittel ein.
Affen. Die Verträglichkeiten der Substanzen wurde an Affen,
Hunden, Ratten und Mäusen getestet; und die chronische Toxi-
zität von INH in der Zeit vom Dezember 1950 bis Mai 1951
bestimmt.
INH hatte schon in den Kulturversuchen eine deutliche
Überlegenheit gegenüber anderen Derivaten gezeigt. Es konnte
noch in einer Verdünnung von 1 : 60 Millionen eine antitu-
Iproniazid (Marsilid) berkulöse Wirkung gegenüber H37Rv-Tuberkulosebakterien
entfalten. Zum Vergleich: Das Isopropylderivat wirkte nur
bis zu einer Verdünnung 1 : 600 000 hemmend auf Tuberku-
losebakterien. Trotzdem wurden bei Roche weitere ähnliche
Verbindungen synthetisiert und im Labor getestet. Unter den
drei, die schliesslich von Edward Heinrich Robitzek (1912–1984)
und Irving J. Selikoff (1915–1992) am Sea View Hospital von
Staten Island, einem Städtischen New Yorker Institut für Tuber-

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kulosekranke, ab Juni 1951 klinisch getestet wurden, waren
ein Glukosyl-Derivat von INH (ab dem 19. Juni 1951), das
Isopropyl-Derivat von INH (Testung ab dem 2. Oktober 1951)
und das INH selbst, welches als letztes erst ab dem 17. Dezember
1951 getestet wurde.39

Aufzeichungen im Laborjournal Es waren die allerschwersten und hoffnungslosen Tuberkulose-


von Herrman Herbert Fox vom Fälle, die erstmals eine dieser Substanzen in Dosen von zwei bis
12.8.1949.
vier Milligramm, später auch zehn Milligramm Substanz pro
Kilogramm Körpergewicht, erhielten. Alle anderen Behandlungs-
möglichkeiten, die von strikter Bettruhe und einer medikamen-
tösen Therapie mit Streptomycin oder Streptomycin und PAS
(bei den meisten Patienten), über chirurgische Resektionen der
Tuberkulose-Herde und bis hin zum Pneumothorax (bei einigen
Patienten) reichten, waren ausgeschöpft und erfolglos geblieben.
Die Patienten, zwischen zehn und 70 Jahren, grösstenteils jedoch
zwischen 20 und 39 Jahre alt, waren abgemagert, fiebrig, kraft-
und appetitlos und hatten starken Husten. In ihrem Auswurf
wimmelte es nur so von Tuberkulosebakterien.
Bei den meisten der bislang unheilbaren Kranken sank das 39 Robitzek EH, Selikoff IJ. Hydrazine derivatives
Fieber schon nach wenigen Tagen, manchmal sogar schon 36 of isonicotinic acid (rimifon, marsilid) in the
treatment of active progressive caseous-
Stunden nach Behandlungsbeginn. Und schon nach wenigen pneumonic tuberculosis; a preliminary report.
Wochen stellte sich auch eine Gewichtszunahme ein, so dass Am Rev Tuberc. 1952 Apr;65(4):402-28.

32 33
Daniel Murphy, 61, war einer Dr. Edward Robitzek im Sea View
der todgeweihten Tuberkulose- Hospital von Staten Island.
Patienten, an denen Isoniazid
erstmals getestet wurde.
Tuberkulosebakterien hatten
sich in seiner Zunge eingenistet,
die so geschwollen war, dass
er nicht mehr essen und fast
nicht mehr sprechen konnte. Bei
seiner Ankunft im Spital soll er,
gemäss Dr. Robitzek, mühsam
geäussert haben: «Ich glaube an
nichts mehr, je früher es zu Ende
geht, desto besser.» Während

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der ersten Tage im Krankenhaus
wurde er künstlich ernährt. Es
dauerte ungefähr zwei Wochen
bis die Behandlung mit Isoniazid
ansprach; nach einem Monat
konnte er fast ohne Probleme
wieder essen und die Zunge sah
normal aus. Auf dem Bild ist er
mit seiner Krankenschwester alle nach etwa acht Wochen wieder ihr Normalgewicht erreicht Diese ritterliche Absicht wurde Wirklichkeit, wenn auch auf
Effie K. Whitted zu sehen und hat
offensichtlich seinen Lebensmut hatten. Manche nahmen innerhalb von neun bis 15 Wochen andere Art und Weise, als es sich alle Beteiligten damals wohl
wiedergefunden. Therapie fünf bis 14 Kilo zu! Der Hustenreiz wurde gelindert, vorstellten. Denn mehrere Firmen brachten das Medikament

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der Auswurf vermindert und der Allgemeinzustand der Pati- 1952 auf den Markt. Und so fiel der Preis dafür – schon wegen
enten beträchtlich gebessert. Bei einigen waren sogar weder im der starken Konkurrenz – ziemlich bald sehr moderat aus. INH
Magensaft noch im Auswurf Tuberkelbazillen nachweisbar. Die in Kulturversuchen sowie an Tier und Mensch erforscht hatten
Substanzen vermochten die Bakterien also wirklich abzutöten – jedoch nur die Firmen Roche, Squibb und Bayer.
im Tier wie im Menschen, was bisher weder mit Streptomycin Die Tuberkulose war ein medizinisches Problem ersten Ran-
noch mit PAS beobachtet worden war. ges auf beiden Seiten des Atlantiks. Im Nachkriegsdeutschland In diesem, 30 Meilen von New
York entfernten Gebäude befand
Als man Roche Firmenchef Emil C. Barell (1874–1953) bei aber war sie so allgegenwärtig geworden, dass sich beispielsweise
sich das Labor, in dem die
einem Besuch in den USA 1951 die ersten Ergebnisse mit INH ein «Zentralkomitee zur Bekämpfung der Tuberkulose in der bri- antituberkulöse Wirkung von
präsentierte, soll er gesagt haben: tischen Zone» gezwungen sah, ärztliche und Fürsorge-Richtlinien Isoniazid bei Roche entdeckt
für die Arbeitsvermittlung Lungentuberkulöser» aufzustellen.41,42 wurde.

Die Firma Bayer betrieb am Forschungsstandort Elberfeld


«Gentlemen, dieses neue Roche-Medikament ist ein nun nicht nur intensiv die Suche nach neuen Tuberkulose-
solch bedeutender Beitrag zur Menschlichkeit, dass wir Mitteln, ab September 1949 hatte die Firma auch das «alte» 40 Zobel A. Brief vom 10.7.1979 an Marcus
Tuberkulose-Medikament PAS als Pasalon im Angebot, seit Tschudin, Roche Nachrichten, Historisches
es zu einem Preis vertreiben sollten, dass auch arme Februar 1950 Streptomycin43 und seit 1950 das von der Firma Archiv Roche PE I.Z-1022291.
41 Bayer Archiv Leverkusen (BAL) 316 003 075

selbst entwickelte Conteben. Wie Schnitzer und Grunberg in


Menschen überall auf der Welt es ohne Schwierigkeit
42 Die Aufgaben dieses Zentralkomitees

umfassten neben dem Arbeitseinsatz und


Amerika, testete auch Domagk in Deutschland Kombinationen der Arbeitstherapie von Tuberkulosekranken
erhalten können. In diesem Fall sollten wir uns nicht bereits vorhandener Tuberkulose-Mittel. Er führte umfangreiche auch das Fürsorge- und Heilstättenwesen,
die Asylierung, Dispositions- und
Experimente mit PAS, Streptomycin und Conteben in vitro mit
über Profite sorgen, sondern uns darauf konzentrie- Tuberkulosebakterien auf verschiedenen Nährböden und in vivo
Expositionsprophylaxe, Desinfektion,
Forschung und Wissenschaft, Soziologie,
die hygienische Volksaufklärung und
ren, dass genug für Jeden da ist, der es benötigt.»40 an mit humanen Tuberkelbazillen infizierten Meerschweinchen Propaganda sowie die laufende Statistik der
Tuberkulose.
sowie an mit Erregern der Rindertuberkulose infizierten Kanin- 43 Ich danke Frau Monika Gand, Bayer Archiv

chen durch. Leverkusen für diese Information.

34 35
Wie bereits erwähnt, kannte man bei Bayer auch die Arbeiten
mit dem Nikotinsäureamid. Und so kam man auch dort bald
der antituberkulösen Wirkung von INH auf die Spur. 44 Aus-
gehend von den Thiosemicarbazonen wurden systematisch
verschiedene Thiosemicarbazide und Carbonsäurehydrazide
getestet und dabei wohl am 28. März 1951 erstmals das INH.45
Domagk schilderte die Entdeckung der antituberkulösen Wir-
kung der Substanz in der Deutschen Medizinischen Wochen-
schrift 1952 mit den Worten: «Zu besonders interessanten
Ergebnissen gelangten die weiteren experimentellen Unter-
suchungen als mir von Offe (Wissensch. Hauptlaboratorien,
Leverkusen) Substanzen zur Prüfung auf ihre tuberkulostati-
schen Eigenschaften zur Verfügung gestellt wurden, von denen
er auf Grund bestimmter Vorstellungen über die Beziehung
zwischen chemischer Konstitution und tuberkulostatischer
Wirksamkeit, über die wir an anderer Stelle berichtet haben,
besondere tuberkulostatische Eigenschaften erwartete. Die
Untersuchung dieser Substanzen erwies sich als sehr lohnend,
da es sich um eine für die Chemotherapie der Tuberkulose
völlig neuartige Stoffgruppe handelte, von der somit u. U. auch
eine andere Wirkungsweise auf den Tuberkelbazillus erwartet
werden konnte als von den bisher bekannten Tuberkulostatizis.
Die umfassende chemische Bearbeitung dieser Gruppe wurde
später gemeinsam von Offe und Siefken durchgeführt. Eine
grosse Anzahl von Säurehydraziden und davon abgeleitete
Hydrazidhydrazone sowie ähnlich gebaute zyklische Verbin-
dungen – insgesamt über 500 Präparate – wurden geprüft. Mit
einigen Verbindungen dieser neuen Stoffgruppe, insbesondere
dem Isonikotinsäurehydrazid (Neoteben) sowie mit seinen

Bayer Archiv Leverkusen


Hydrazonen, z. B. dem Glukosederivat und den Abkömm­
lingen von zyklischen und heterozyklischen Oxoverbindungen,
erreicht man im Experiment zum Teil erheblich günstigere
Resultate als mit PAS oder auch dem Streptomycin. Über-
raschend war dabei, daß Verbindungen aus der Reihe des
Nikotinsäurehydrazids unseren Ansprüchen im Tierexperi- Die Chemiker Hans Siefken
(links) und Hans Albert Offe
44 Domagk G. Lebens­erinnerungen in Bildern ment nicht voll genügten, während entsprechende Derivate
und Texten. Leverkusen: Bayer AG; 1995; 55. synthetisierten bei Bayer neue
45 McDermott W. Isonicotinic acid derivatives der Isonikotinsäure-Reihe befriedigten.» 46 Antituberkulosemittel, unter
in tuberculosis treatment; history of the In den Unterlagen des Historischen Archivs von Bayer in hydrazid und seinen Derivaten legen den Gedanken nahe, ihnen auch Isoniazid.
development of the drugs. Trans Annu Meet
Natl Tuberc Assoc. 1952;48:421-4. Leverkusen findet sich ein Brief des Chemikers Hans Albert auch wenigstens eines der Derivate alsbald toxikologisch und
46 Domagk G, Offe HA, Siefken W. Ein weiterer
Offe (1912–1993) an Domagk vom 3. September 1951. Darin pharmakologisch von Dr. Hecht prüfen zu lassen… Die ersten
Beitrag zur experimentellen Chemotherapie
der Tuberkulose (Neoteben). Dtsch Med schreibt er über das bei Bayer mit der Präparate-Nummer 3  k g OS 711 sind am 31.7. 1951 zum Tablettieren gegeben
Wochenschr. 1952 May 2;77(18): 573-8.
47 BAL 3160 003 089: Brief von Offe an
OS  7 11 versehene INH: «Die Ergebnisse Ihrer in vitro-Ver- worden, weitere grössere Mengen sind bald fertig, so dass mit
Domagk. suche und einiger Ihrer Tierversuche am Isonikotinsäure- der klinischen Prüfung im Oktober begonnen werden kann.» 47

36 37
Domagk schrieb daher am 6. September 1951 an Direktor an sich liess sich nicht mehr patentieren, denn sie war schon
Mertens: 1911 von Hans Meyer und Josef Mally an der Karls-Universität
in Prag synthetisiert, aber nicht weiter hinsichtlich ihrer bio-
logischen Eigenschaften untersucht worden.50 Nahm Fox trotz
«Nur halte ich es für vordringlich, dass wenigstens über der überaus klaren Ergebnisse der mikrobiologischen Testung
im Labor die nicht patentierbare Substanz zu diesem Zeitpunkt
OS 711 und seine Derivate in der mit Herrn Prof. Bayer nicht als das Heilmittel ernst, welches es werden sollte? INH
und Herrn Dr. Offe formulierten Weise eine vorläufige war zwar, wie bereits erwähnt, von Roche mit zwei weiteren
Derivaten schon zur klinischen Testung eingewiesen, aber die
Mitteilung erfolgt, um unsere Priorität zu wahren und die patentierbaren INH-Derivate hatten dabei Vorrang. INH aus
Verdienste unserer Firma und unserer Laboratorien heraus- den Laboratorien von Roche wurde erst im Dezember 1951 bei
Tuberkulose-Patienten getestet.
zustellen, in denen die Pionierarbeit geleistet worden ist, Was mag in Domagk vorgegangen sein, als er den Foxschen
Kurzbeitrag las und darin die Formel von INH als Zwischenpro-
ehe noch mehr durchsickert und nachgearbeitet wird.»48 dukt einer Synthese sah? In seinen überlieferten Tagebuch-Auf-
zeichnungen findet sich darüber nichts. Darin hielt er lediglich
Wenige Tage später besuchte Domagk in New York die Sitzungen fest, dass er auf dieser Konferenz dazu eingeladen wurde, aus
des XII. International Congress of Pure and Applied Chemistry, dem Stegreif einen 15-minütigen Vortrag über Tuberkulose-
auf welcher der Roche-Chemiker Fox gleich drei Vorträge über Mittel zu halten, da der Vortrag eines Italieners ausfiel. «Es war
synthetische Tuberculostatica hielt. In den veröffentlichten Kurz- mein erster unvorbereiteter Vortrag in englischer Sprache»,
fassungen eines dieser Vorträge findet sich auch die Strukturfor- schrieb er in seinem Bericht über die Amerika-Reise. 51 Domagk
mel von INH. Allerdings tauchte die Formel nur als Zwischenpro- berichtete in seinem improvisierten Vortrag ebenfalls über die
dukt einer Synthese auf, die zu einem Thiosemicarbazon-Derivat antituberkulöse Wirkung von Thiosemicarbazonen sowie über
von INH führte.49 die von Hydrazonen. Die Formel von INH zeigte er nicht.
Warum war Fox das Risiko eingegangen, INH zu zeigen? Nach seiner Rückkehr nach Deutschland Anfang Oktober
Vermutlich, weil es für ihn gar keines war. Die Substanz INH veranlasste Domagk jedoch umgehend die Einweisung von OS
711 zur klinischen Prüfung bei Tuberkulose-Patienten durch
Professor Philipp Klee (1884–1978) von der Medizinischen
Klinik der Städtischen Krankenanstalten Wuppertal-Elberfeld.52
In Klees Klinik nannte man das Präparat Novoteben. Am 20.
Auf dem XII. International Februar 1952 taufte Bayer OS 711 in «Neoteben» um. Dabei
Congress of Pure and Applied
Chemistry im September 1951
handelte es sich um eine eingetragene Warenbezeichnung, die
zeigte der bei Roche tätige schon einmal kurzfristig für eine andere, später wieder aufgege-
Chemiker Herbert Herman Fox bene Thiosemicarbazon-Verbindung von Bayer genutzt worden 48 BAL 316 003 089: Brief von Domagk an
erstmals öffentlich die Formel von Direktor Mertens vom 6.9.1951.
Isoniazid (INH), allerdings nur als
war, was noch zu einigen Missverständnissen führen sollte. 49 Fox HH. Synthetic tuberculostats: III.
Zwischenprodukt auf dem Weg Domagk muss bereits im Dezember 1951 vom aussergewöhn- Isonicotinaldehyde thiosemicarbazone
and some related compounds. XIIth
zur Synthese eines komplizierter lichen Potenzial von OS 711 überzeugt gewesen sein, denn er International Congress of Pure and Applied
aufgebauten Thiosemicarbazons,
schrieb an den Leiter des wissenschaftlichen Hauptlaboratoriums Chemistry.1951 Sept 9–13; Abstract of
wie auf diesem Ausschnitt Papers. 299.
aus dem Zeitungsband mit der Farbenfabriken Bayer Leverkusen, Professor Dr. Otto Bayer, 50 Meyer H. Mally J. Hydrazine derivatives of

Kurzfassungen der Vorträge am 4. Dezember 1951: «Ich bin begründet «optimistisch» und pyridinecarboxylic acids. Monatshefte für
Chemie. 1912; 33:393-414.
zu erkennen ist. Zu diesem würde es für richtig halten, wenn OS 711 und OF 807 schon heute 51 BAL 316/236.
Zeitpunkt hatte Roche INH schon 52 Brief an Professor Dr. A. Butenandt, Max

zur Testung an Tuberkulose- im Grossen hergestellt würden, auch wenn noch keine klinischen Planck Institut für Biochemie, Tübingen vom
Patienten eingewiesen. Ergebnisse vorliegen, ausser der Tatsache, dass selbst OS 711, 24.4.1952.

38 39
das die Pharmakologen als schlecht verträglich beurteilen, doch «Während es zunächst unglaublich klingt, dass zwei Firmen
beim Menschen überraschend gut verträglich ist. An der PAS
überlegenen Wirkung auch in der Klinik kann nach unseren expe- unabhängig voneinander auf diese Substanz kommen wür-
rimentellen Ergebnissen überhaupt kein Zweifel mehr bestehen
und es wäre schade, wenn wir durch die klinischen Prüfungen
den, ist es bei weiterer Betrachtung durchaus plausibel. Der
allzu viel Zeit verlören. Nur wenn bald soviel OS 711 vorrätig ist, Grund dafür ist, das Squibb in den vergangenen fünf Jahren
dass Sie allen Ansprüchen genügen, können Sie das Weltgeschäft
von PAS übernehmen und PAS aus dem Sattel heben.»53,54 ein aktives Tuberkulose-Screening-Labor hatte, in dem in
Im Squibb-Institut für medizinische Forschung der amerika- dieser Zeit über 5000 chemische Verbindungen getestet
nischen Firma E.R. Squibb und Sons, welches ebenfalls in New
Jersey, in New Brunswick, nur rund eine halbe Auto-Stunde wurden. Die Hälfte davon wurde in ihren eigenen Laborato-
vom Roche-Forschungsstandort entfernt, angesiedelt war, fand
man 1951 ebenfalls die antituberkulöse Wirkung von INH. Die
rien getestet… Wir haben weiterhin erfahren, dass Squibb
Forscher von Squibb und Roche in New Jersey kannten einander. seit 1950 auf dem Gebiet Isonikotinsäure arbeitet.»58
Inwieweit dies die fast zeitgleiche Entdeckung von INH gefördert
hat, darüber kann heute, 60 Jahre später, nur spekuliert werden.
Nach einem Artikel aus dem Jahr 1978 waren damals 40% Ende Januar 1952 einigten sich beide Firmen nach einigem Hin
der wissenschaftlichen Mitarbeiter des Squibb-Institutes in die und Her darauf, gleichzeitig mit der Meldung über die erstaun-
Suche nach oral verfügbaren Tuberkulose-Medikamenten ein- liche Heilkraft von INH an die Öffentlichkeit zu gehen. Sie sollte
gebunden. Eine Mannschaft von 24 Forschern testete mehr als «in einer führenden medizinischen Zeitschrift zuerst mitgeteilt
8000 Substanzen. Und auch bei Squibb war es wohl so, dass ein und dann auf einem öffentlichen Symposium New Yorker Ärzte
Chemiker, Harry L. Yale, im Sommer 1951 INH (SQ 7425) «nur» am 1.  April 1952 in den Einzelheiten diskutiert werden…».59 Die
als Zwischenprodukt in einem sechsstufigen Syntheseprozess zu Presse sollte am kommenden Tag, dem 2. April 1952, informiert
einem vermeintlichen Tuberkulose-Mittel, dem Isonikotinsäure- werden.
aldehyd-Thiosemicarbazon, synthetisierte. Er gab das Zwischen-
produkt lediglich deshalb seinen Kollegen zum Testen, weil dies
so vorgeschrieben war.55
Eine Sensationsmeldung geht um die Welt
«Am Silvestertag des Jahres 1951 stellte sich heraus, dass die Es kam anders: Der Leiter aller Städtischen Krankenhäuser New
Forscher der amerikanischen Firma Squibb zur selben Zeit die Yorks, Dr. Marcus D. Kogel, wollte und konnte vielleicht auch
gleiche Substanz testeten», erinnerten sich Roche-Forscher Jahre angesichts der spektakulären Heilerfolge und der «Pyjama-Par-
später in den Roche-Nachrichten.56 ties» auf den Tuberkulose-Stationen, nicht warten. Ohne Rück-
Eile war geboten. Am 15. Januar 1952 trafen sich Vertreter der sprache mit Roche beraumte er am Abend des 20. Februar 1952
Firmen Roche und Squibb und fanden dabei ganz offiziell heraus, eine Sonderpressekonferenz an, auf der von der antituberkulösen
dass es sich in beiden Firmen bei dem verheissungsvollen Klinik- Wirkung von Rimifon (INH), Marsilid (Isopropyl-Derivat) und
53 BAL 316 003 089.
54 Bei OF 807 handelte es sich nach
Kandidaten für ein Tuberkulose-Medikament um INH handelte. dem Glukose-Derivat von INH berichtet wurde.
Unterlagen im Bayer Archiv Leverkusen Der Leiter der amerikanischen Niederlassung von Roche, Law- «Infolge Indiskretion Kogel bringt amerikanische Presse Arti-
um ein INH-Derivat, das Benzol-iso-
nikotinsäurehydrazon. rence Davis Barney,57 schrieb am 16. Januar 1952 an Barell: kel Rimifon was uns zu entsprechenden Massnahmen zwingt»,
55 Kauffman GB. Isoniazid – Destroyer of the
telegraphierte Roche Nutley am 21. Februar 1951 um 11.50 Uhr
white plague. J Chem Educ. 1978;55(7):448-9.
56 Böhni, E. Montavon M, Studer, RO. Zum nach Basel. Noch am selben Tag ging eine Meldung der Konzern-
Hinschied des Bakteriologen Emanuel zentrale an die Schweizer Depeschenagentur:
Grunberg: Ein Original mit Spürsinn und
Rückgrat. Roche Nachrichten. 1995; 3:7-8. 58 HAR: Brief von L.D. Barney an E.C. Barell
57 Lawrence Davis Barney war von 1944 bis vom 16.1.1952
1965 President and Chairman of the Board 59 «Rimifon» die neue Hoffmann-La Roche-
von Hoffmann-La Roche Inc., Nutley. Erfindung, Abendblatt 26.2.1952.

40 41
«Im Verlaufe langjähriger Forschung ist es der Firma Die klinischen Vorprüfungen ergaben ungewöhnlich
Hoffmann-La Roche gelungen, ein neues Heilmit- günstige Resultate. Febrile Patienten mit doppelseitiger käsi-
tel gegen die menschliche Tuberkulose aufzufinden. ger Pneumonie, positivem Sputumbefund und hochgradiger
Die Substanz, «Rimifon» genannt, hat sich im Verlaufe Asthenie, deren Zustand hoffnungslos erschien und durch
gross angelegter Versuche in Spitälern und Sanatori- längere Kuren mit Streptomycin und p-Aminosalizylsäure
en als wirksamer und verträglicher als die bisherigen kaum oder nicht beeinflusst werden konnte, wurden unter
Mittel erwiesen. Die Behandlungskosten werden mit Rimifon in wenigen Tagen dauerhaft fieberfrei. Der Appetit
Hilfe des neuen Präparates ganz wesentlich gesenkt nahm in erstaunlicher Weise zu, sodass das Körpergewicht
werden. Es wird weiter geprüft und soll sobald mög- im Laufe von 9-15 Wochen um 5-14 kg anstieg. Die für
lich allgemein zugänglich gemacht werden.» Schwertuberkulöse charakteristische Apathie verschwand,
der Hustenreiz wurde gelindert, die Expectoration hörte
Ebenso wurden die Niederlassungen von Roche in Montreal,
Johannesburg, Stockholm, Wien, Grenzach, Buenos Aires, Paris, nach mehreren Wochen auf und bei einigen Patienten
Mailand, Lissabon, Madrid und Montevideo mit dieser Mittei-
lung und einem längeren Text für die Redaktionen medizinischer
liessen sich weder im Sputum noch im Magensaft Tuberkel-
Zeitschriften versorgt, der «in diesem aussergewöhnlichen Fall als bazillen nachweisen. Nebenwirkungen (Obstipation, Hyper-
Annonce»60 geschaltet wurde:
reflexie, Schwindel) waren selten, flüchtig und harmlos.
Rimifon «Roche» ein neues Antituberculoticum Die systematische Untersuchung wird in gros­sem
In gemeinsamer Forschungsarbeit der Laboratorien der Masstab fortgesetzt. Die Hersteller sind bereit, im Rahmen
Firma Hoffmann-La Roche wurde ein neues Heilmittel gegen des Möglichen Versuchsmengen an Interessenten
die Tuberkulose aufgefunden. Von einer Reihe von Pyridin­ abzugeben.»61
verbindungen erwies sich Isonicotinsäurehydrazid, das unter
der Bezeichnung Rimifon in den Handel gebracht wird, Im amerikanischen Nutley glühten derweil die Telefondrähte
heiss: «Die vergangenen drei Tage waren, milde ausgedrückt,
sowohl im Reagenzglas als auch bei experimenteller Meer- hektisch ….» schrieb am Sonntag, den 24. Februar 1952, Barney
an Barell und etwas weiter im Brief: «Dr. Kogels Mittwochnacht-
schweinchen- und Mäusetuberkulose als besonders wirk- Pressekonferenz startete eine Kettenreaktion von Telefonanrufen
sam. Im Gegensatz zu den bisher in die Klinik eingeführten die ganze Nacht hindurch, die seither die meiste Zeit tags- und
nachtsüber anhalten. Radio-, Presse-, Magazin- und andere
Antituberculotica, die im Organismus vorwiegend die Ver- Schreiber ersuchen uns um Informationen…. Heute Mittag
mehrung der Tuberkelbazillen hemmen, ist Rimifon anschei- treffen wir uns mit Vertretern der Nationalen Tuberkulose- 60
61
HAR: LG.DE-101859p.
HAR: PD 31.RIM-102670.
Vereinigung, um ihnen zu erklären, dass Dr. Kogel auf eigene
nend auch im Stande, die Krankheitserreger abzutöten.
62 HAR: Brief von L.D. Barney an Emil Barell
Faust und ohne unsere Erlaubnis handelte…»62 Barney konnte der vom 24.2.1952.

42 43
Sache allerdings auch etwas Gutes abgewinnen: «Dieses verfrühte
Bekanntwerden kann Roche aber auch zum Vorteil gereichen.
Am Montagmorgen wird Dr. Sevringhaus die zwei Topleute der
Food and Drug Administration mit zum Sea View nehmen, für

Bayer Archiv Leverkusen Nachlass Professor Gerhard Domagk


eine erste Inspektion der klinischen Fälle …. Dies könnte unser
Gesuch auf Zulassung und die Erteilung derselben bei der FDA
beschleunigen.»

Prioritätenstreit
Während man bei Squibb eher gelassen erstaunt über die nahezu
zeitgleiche Entdeckung des INH reagiert hatte63, war man bei Bayer
mehr als überrascht über diese Neuigkeit. So sagte der Direktor
der Bayer-Werke Leverkusen, Dr. Mertens, in einem Interview
mit dem Nordwestdeutschen Rundfunk am 28. Februar 1952:

Tuberkulosebazillen im Auswurf
«Die sensationell aufgemachte Mitteilung der amerikani- Es wird beispielsweise in einem bebilderten Artikel im «Quick» (Sputum).

schen Presse, insbesondere der «New York Times», über Nr. 11 v. 16.3. angegeben, daß aus den Panzerschränken der I.G.
Farben bei der Besetzung im Jahre 1945 Forschungsergebnisse von
die Wirksamkeit und die chemische Zusammensetzung der Besatzungsmacht erbeutet wurden, die den «amerikanischen
Firmen Squibb und Hoffmann La Roche» zugänglich gemacht
des neuen amerikanischen Tuberkulosemittels zwingt
wurden und ihnen die Grundlage für ihre jetzigen günstigen
uns, aus unserer bisher geübten Reserve herauszutreten. Ergebnisse lieferten….»
In der Folge einigten sich im Juni 1952 beide Firmen darauf,
Überraschenderweise stellt sich nun heraus, dass die folgende gemeinsame Erklärung in deutschen und schweizeri-
neuen amerikanischen Präparate chemisch völlig identisch schen Fachzeitschriften64 zu veröffentlichen:

mit den Tuberkulosemitteln sind, die in den letzten Jahren


«Die unterzeichneten Firmen stellen nach gegenseitiger
in den Farbenfabriken Bayer entwickelt worden sind. Wir
Einsichtnahme in die einschlägigen Akten fest, dass
können beim besten Willen nicht entscheiden, wie diese
sie im Rahmen einer voneinander völlig unabhängigen
Duplizität der Erfindungen zustande gekommen ist…..»
Forschung auf dem Gebiet Tuberkulose das Hydra-
Es blieb nicht bei diesem Interview, wie die deutsche Niederlas- zid der Isonikotinsäure als Mittel zur Bekämpfung der
sung von Roche in Grenzach Mitte März an die Konzernzentrale
63 Im Historischen Archiv Roche befindet in Basel berichtete, «Die Reaktion der Farbenfabriken Bayer auf
Tuberkulose erkannt haben. Das Isonikotinsäurehydrazid
sich eine Aktennotiz vom 7./8.2.1952: «Herr
Dr. Barell berichtete über den Besuch des die ersten Mitteilungen über Rimifon aus den USA ist derart, dass wurde von beiden Firmen unabhängig voneinander im
Präsidenten von Squibb. Letzterer kam doch wir u. E. hierzu Stellung nehmen müssen. Der zweckmässigste
auf die Tuberkulose-Sache zu sprechen und
bemerkte, es sei eigenartig, dass zwei Firmen Weg dürfte sein, sich hier mit den in Frage kommenden Herren Jahre 1951 in die klinische Erprobung eingewiesen.»
gleichzeitig dasselbe Präparat gefunden
hätten, er lobte bei dieser Gelegenheit die
der Farbenfabriken Bayer zu unterhalten und eine gemeinsame F. Hoffmann-La Roche & Co., Aktiengesellschaft, Basel, den 8. August 1952
faire Handlungsweise von Nutley.» Erklärung herauszugeben… Farbenfabriken Bayer, Leverkusen, den 8. August 195265

44 45
War die Forschung wirklich völlig unabhängig voneinander? Ausgangsmaterialien auf dem Weltmarkt waren zu prüfen, denn
Nein, denn in renommierten wissenschaftlichen Fachzeitschriften es war klar, dass man mit Wettbewerbern – zumindest mit den
waren Artikel über die antituberkulöse Wirkung des Nikotinsäu- beiden nun schon bekannten – um einige Ausgangsmaterialien
reamids und der Thiosemicarbazone und verwandter Verbindun- für die Synthesen konkurrieren würde.
gen erschienen. Schon ein Blick auf die Struktur dieser Substanzen Wie sich bald herausstellen sollte, konkurrierten um die Aus-
lässt ahnen, dass wenn Chemiker ausgehend von diesen Struktu- gangsstoffe auch andere Firmen. Trotzdem kam wohl niemand
ren mit Molekül-Bausteinen jonglieren, sie eines Tages auch das bei Roche auf die Idee, wegen der zu erwartenden Konkurrenz
INH in den Händen halten werden. In allen drei Firmen wurde, INH und dessen Isopropylderivat (Marsilid) nicht auf den Markt
ausgehend von Nikotinsäureamid und den Thiosemicarbazonen, zu bringen. Es gibt auch keine Hinweise darauf, dass Zweifel
intensiv nach Tuberkulose-Medikamenten gesucht. Dabei wurde bestanden hätten, den Bedarf an den Medikamenten decken zu
– eher als Zwischenprodukt – auch INH synthetisiert und als können. Denn in einer Medienmitteilung vom Februar 1952
mögliches Tuberkulose-Mittel in die mikrobiologische Testung heisst es:
eingewiesen. Und so nahmen die Dinge ihren Lauf.
«Die Hoffmann-La Roche Gesellschaft erklärt, dass
Patente und Preise ausreichende Mengen der Medikamente verfügbar
Die verfrühte und überstürzte Mitteilung an die Laienpresse sein werden, sobald die Massenproduktion ins Rollen
bescherte Roche indes nicht nur Probleme mit Bayer. Die Firma
stand nun unter enormem Druck, die Wundermittel Rimifon und kommt. Es wird damit gerechnet, dass dieser Zeit-
Marsilid sowie entsprechende Informationen zur Dosierung und
Verträglichkeit auch liefern zu können. Allen Vorgängen, die mit
punkt bereits im Mai dieses Jahres sein wird.»67
der Testung und Fabrikation von Rimifon zu tun hatten, wurde
erste Priorität eingeräumt. In einer internen Mitteilung wies Fir- Klar aber war den Verantwortlichen bei Roche, dass sie schneller
menchef Barell am 28. Februar 1952 zehn Abteilungen in Basel an: sein mussten als alle anderen, um der Welt zu zeigen: INH, das
Betrifft Rimifon ist das Medikament Rimifon von Roche.
Im März 1952 produzierte Roche INH an vier verschiede-
«In Anbetracht der äussersten Dringlichkeit bitte ich nen Standorten der Firma nach drei verschiedenen Verfahren:
Sie, alle Arbeiten im Zusammenhang mit Rimifon mit In amerikanischen Nutley wurde es ausgehend von γ-Picolin
aus Steinkohlenteer, in Basel aus Zitronensäure und im deut-
allen Mitteln zu beschleunigen und dabei auch nicht vor schen Grenzach sowie im britischen Welwyn aus Pyridin her-
gestellt. Das hatte den Vorteil, nicht auf einen Ausgangsstoff
Samstags- oder Sonntagsarbeit zurückzuschrecken.»66 angewiesen zu sein. Mangel und Preistreiberei an einem der
Ausgangsstoffe für die Synthese von INH konnte so entgegen
Es gab viel zu tun. Informiert werden mussten ja neben den Stand- gewirkt werden.
64 Gemäss den Unterlagen im Historischen
orten von Roche und den Redaktionen in aller Welt, vor allem Am 5. März 1952 brachte Roche in der Schweiz INH als
Archiv Roche erschien die Erklärung in die Tuberkulose-Spezialisten, und besonders jene, die das Mittel Rimifon auf den Markt. Bereits ab dem 6. März 1952 wurden
folgenden Fachzeitschriften: Deutsche
Apotheker-Zeitung, Deutsche Medizinische noch testen sollten. Mit Squibb hatte man sich darauf geeinigt, Rimifon-Tabletten in alle Welt geliefert: zum Verkauf und für
Wochenschrift, Münchener Medizinische welche Firma mit welchen Prüfärzten zusammen arbeiten würde, klinische Studien. Bis zum 19. September 1952 wurden mehr als
Wochenschrift, Pharmazeutische Industrie
und Arzneimittelforschung, Experientia, mit Bayer wohl nicht. Auch musste das Medikament ja erst noch 137 Millionen Tabletten mit je 50 Milligramm INH ausgeliefert,
Schweizerische Apotheker-Zeitung, zugelassen werden. Und nicht zuletzt sollte es jetzt in grossem das heisst in diesem Zeitraum wurden bei Roche mindestes 7000
Schweizer Medizinische Wochenschrift und 67 Pressemitteilung der Roche vom Februar
Helvetica Medica Acta. Ausmass produziert werden. Kilogramm Wirkstoff INH zu Tabletten verarbeitet. Im Juni 1952: Zwei Medikamente «stoppen
65 Separatum Experientia. Vol.VIII/9 Basel: Tuberkulose».
Verlag Birkhäuser; 1952; 364.
Vier preisgünstige Varianten standen für die Synthese von 1952 gab das «Pharmacopoeia Committee» in den USA INH 68 HAR: PD.3.1. RIM-102670a; Brief von
66 HAR: N 589 PD3.1. RIM-102670. INH zur Verfügung. Die Verfügbarkeiten der dafür benötigten den Substanznamen Isoniazid.68 P.J. Cardinal vom 19.6.1952 an Roche

46 47
Das Isopropyl-Derivat mit dem Roche Handelsnamen Marsi-
lid erhielt später den Substanznamen Iproniazid. Es kam im
Juni1952 auf den Markt.69 Wie sich später zeigte, sorgte Marsilid
für eine ungewöhnliche Stimmungsaufhellung bei den Patien-
ten. Es wurde daher 1957 auch als Antidepressivum zugelassen.
Die Aufklärung des zugrunde liegenden Wirkmechanismus
wies den Weg zu einer neuen Klasse von Antidepressiva: den
Hemmstoffen der Monoaminoxidase. Aufgrund seiner leber-
schädigenden Wirkung wurde Marsilid jedoch zum 1. Mai 1963
von Roche aufgegeben.70
Bayer liess INH in deutschen Tuberkulose-Heilstätten prüfen
und brachte es ebenfalls Anfang März 1952 unter dem Handels-

Historisches Archiv Roche

Historisches Archiv Roche


namen Neoteben in den Handel.
Zusätzlich zu den erwähnten Auseinandersetzungen zwischen
Roche und Bayer wurde von dritter Seite das Gerücht gestreut,
erst nach der Bekanntgabe der Heilwirkung des INH hätte Bayer
mit der Testung des Mittels begonnen. Dieses Gerücht konnte
entstehen, da der Name Neoteben, wie schon erwähnt, zuerst
Isoniazid, das erste «Spezifikum» Das Isopropylderivat von Isoniazid, Iproniazid,
einem anderen Präparat von Bayer zugedacht war. Bayer konnte
gegen Tuberkulose, wurde wurde unter dem Handelsnamen Marsilid ebenfalls
nachweisen, dass diese Vorwürfe haltlos waren. Dies brachte aber von Roche 1952 mit dem 1952 von Roche auf den Markt gebracht. Es war
nicht nur für Bayer, sondern auch für Roche viel Aufregung mit Handelsnamen Rimifon auf den 100fach weniger wirksam gegen Tuberkulose-
sich. Firmenchef Barell sah sich gezwungen, gegenüber Bayer Markt gebracht. Bakterien als Isoniazid, dafür aber sehr wirksam
gegen Depressionen, eine Indikation, für die es
richtigzustellen, dass Roche nicht Urheber dieser Gerüchte war. 1957, in geringeren Dosen, zugelassen wurde.
Liess sich auch die Substanz INH an sich nicht patentieren,
so konnte der Roche-Chemiker Herman Herbert Fox am 7. März
1952 in den USA doch wenigstens ein Verwendungspatent einrei-
chen. Es trug den Titel «Zusammensetzungen zur Bekämpfung
von Tuberkulose» und wurde am 6. Mai 1952 erteilt. Patentiert
wurden «Kompositionen», die neben INH (oder den Salzen dieser
Substanz, wie dem Monohydrochlorid) steriles Wasser (zwecks
Injektion der Substanz) oder Hilfsstoffe für die Tablettenher-
stellung wie Milchzucker, Stärkemehl, Talk, Stearinsäure und
69 In einem Schreiben vom 26.6.1952 wurde
festgehalten, dass «Marsilid jetzt neben
ähnliches enthielten.71
Rimifon in den U.S.A. dem Handel übergeben Ein solches Verwendungspatent für das INH hielt Roche nur

Bayer Archiv Leverkusen


wurde.»
70 HAR: PD.1.1.3.-101335.
für die USA, da man in Basel wohl mit Recht davon ausging, sol-
71 Herman Herbert Fox, Passaic, N.J. assignor che «use-patents » seien nur etwas für den amerikanischen Markt.
to Hoffmann-La Roche Inc., Roche Park,
Nutley, N.J. a corporation of New Jersey: Mit Squibb hatte man sich darauf geeinigt, dass weder Roche der
Compositions for combating tuberculosis. Firma Squibb noch Squibb der Firma Roche Lizenzgebühren zu
US Patent 2,596,069.
72 HAR: Brief von Dr. E.C. Barell and Mr. zahlen hatte.72 Die Firmen einigten sich sogar darauf, dass dieje-
L.D. Barney bezüglich Licenses under nige der beiden Firmen, welche die Patentrechte erhalten würde,
prospectives use – patents for isonicotinyl-
hydrazine – Roche /Squibb vom 8.4.1952. die andere zu 50% an den anfallenden Lizenzgebühren beteiligen
73 HAR: Brief von L.D. Barney, Hoffmann La
Roche Nutley an Dr. Emil C. Barell vom
würde.73 Auch die Firma Squibb, welche INH als Nydrazid auf den Bayer brachte Isoniazid ebenfalls 1952 auf den
9.5.1952. Markt brachte, hatte eine Art Verwendungspatent eingereicht, Markt, unter dem Namen Neoteben.

48 49
sogar schon im Januar 1952. Aber Squibb war mit der Testung
der Substanz am Menschen noch nicht so weit fortgeschritten. Rimifon Umsätze
Deshalb wurden Roche die Patentrechte erteilt. Die Einigung Umsatz 20
der beiden Firmen war dennoch zu beiderseitigem Vorteil, denn (Mio. CHF)
18
ohne sie hätte sich die Erteilung des Patents über Jahre hinziehen
können. 16
Im weiteren Verlaufe des Jahres 1952 brachten, trotz des
14
amerikanischen Verwendungspatents von Roche, neben Squibb
und Bayer gleich fünf weitere Firmen Isoniazid auf den Markt. 12

Es folgte was folgen musste: ein drastischer Preisverfall schon 10

Bruno Halm, Historisches Archiv Roche


im ersten Jahr. Kostete anfangs ein Kilo INH noch 5000 Dollar,
8
so brachte es schon kurze Zeit später in Pillenform nur noch ein
Zehntel davon ein. Als Wirkstoff kostete INH sogar nur noch 6

200 bis 300 Dollar pro Kilo. Und alles deutete auf einen weiteren 4
Preisverfall hin, der irgendwo bei 18 Dollar pro Kilo für die Sub-
2
stanz und etwa dem doppelten Preis für INH in Tablettenform
angesiedelt wurde.74 0
Jahr 1950 1955 1969 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000
Gab es Bedenken hinsichtlich einer Unwirtschaftlichkeit?
In einem internen Bericht bei Roche vom 23. Juli 1952 über
ein Treffen eines Roche-Mitarbeiters mit dem kaufmännischen Sterben auf den Zauberbergen ein Ende» und rettet(e) Millionen
Chef der pharmazeutischen Abteilung von Bayer in Leverkusen Tuberkulose-Patienten das Leben. Und er war und ist billig. 1953
heisst es: kosteten 100 Tabletten mit 50 Milligramm INH 3.75 Franken.
Der Stundenlohn eines Betriebsarbeiters betrug damals 3.05
Franken. 75 Zum Vergleich: Zur erfolgreichen Tuberkulose-
«Bayer wisse, dass eine Unzahl von Unternehmungen Behandlung mit Streptomycin mussten pro Tag ein bis drei
mit dieser Fabrikation beschäftigt seien. Es würden Gramm des Antibiotikums eingesetzt werden76 und 1952 kos-
teten fünf Gramm Streptomycin 2.20 Dollar.77 In der Schweiz
nur wenige davon übrig bleiben. Je grösser die Fab- dürften die meisten Tuberkulose-Patienten diese Kosten damals
aber nicht selbst getragen haben und nur einen geringen oder
rikation des Einzelnen sei, desto günstiger der Preis. gar keinen Selbstkostenanteil gezahlt haben. Denn seit «dem
Ob wir nicht daran interessiert wären, unsere Subs- 1.1.1931 leistete der Bund Beiträge an Krankenkassen, die eine
Zusatzversicherung für Tuberkulose anboten. Die Tuberkulo-
tanz doch endgültig von Leverkusen zu beziehen?» seversicherung bestand aus einer Krankengeldversicherung, die
Taggelder ausbezahlte, und einer Krankenpflegeversicherung,
75 Für diese Information danke ich Bruno Halm
Roche blieb bei der eigenen Produktion. «Wir dürfen sicher sein, welche die Behandlung, die Medikamentation und einen Teil der vom Historischen Archiv Roche. HAR: PO.7-
im Rimifon ein Tuberkulostatikum zu besitzen, das die wenigen Kurkosten in einer zugelassenen Heilstätte übernahm.»78 1953 102384 und MV.51-104544.
76 Hinshaw HC, Feldmann WH, Pfuetze KH.
bisherigen Tuberkulosemittel nicht nur aufs wertvollste ergänzen, hatten über 90% der Wohnbevölkerung in Basel Anspruch auf Treatment of tuberculosis with streptomycin;
sondern wahrscheinlich mit der Zeit verdrängen wird», heisst Leistungen der Tuberkuloseversicherung. a summary of observations on one hundred
cases. J Am Med Ass 1946; 132 (13):778-782.
es vorsichtig optimistisch in einem internen Bericht bei Roche INH setzte indes nicht nur dem Sterben in den Tuberkulose- 77 Für diese Information danke ich Pamela

aus dem Jahr 1952. Wer immer diese Zeilen auch geschrieben Sanatorien eine Ende, dieses Medikament läutete auch das Ende Eisele, Global Media Relations, Merck & Co.,
Inc.
haben mag, er sollte Recht behalten. INH ist bis heute das Mittel dieser Heilstätten ein. Nicht zuletzt bedeutete dieses Medikament 78 Gredig D. Die Entwicklung der Tuberkulose­
74 Anonym: The TB drug - A case for fürsorge 1930 bis 1961 In Gredig D.
commercial chemical development.
Nummer 1 in der Tuberkulosebehandlung geblieben. Der Wirk- damit auch eine finanzielle Entlastung der Krankenkassen, denn Tuberkulosefürsorge in der Schweiz. Verlag
Chemonomics. 1952; Spring;3(3). stoff bereitete, wie es ein Medizinhistoriker einmal reimte, «dem die Kosten für die Sanatoriumsbehandlung waren viel höher als Haupt, Bern, 2000.

50 51
die für INH. Die Basler Heilstätte beispielsweise stellte damals Bayer brachte 1953 Kombinationspräparate von INH und
4.50 Franken pro Tag in Rechnung und im Jahr 1952 garantierte Streptomycin auf den Markt, Orthomycin und Orthomycin
die Basler Oeffentliche Krankenkasse ihren Versicherten eine «forte».83 Mit der Dreierkombinationen von PAS, INH und Strep-
Kurdauer von 1080 Tagen.79 tomycin wurde 1952/1953 eine Heilung in 93% der Fälle erreicht,
1975 kostete die Jahresbehandlung mit INH bei einer täg- wenn acht bis zehn Monate täglich INH verabreicht wurde. 1955
lichen Dosis von 300 Milligramm nur zwei bis drei englische waren Dreierkombinationen von PAS, INH und Streptomycin
Pfund.80 oder Zweierkombinationen von Streptomycin und INH oder
Bis Mitte der 1990er Jahre wurde INH unter dem Handels- PAS und INH gängige Praxis der Tuberkulosetherapie.84 Um
namen Rimifon von Roche vertrieben. 1999 verkaufte Roche es gleich vorwegzunehmen: Die «Dreifachtherapie» mit PAS,
die Marke an die Firma Laboratoires Laphal SA in Frankreich.81 INH und Streptomycin sollte in den kommenden 15 Jahren die
Standardtherapie für alle Tuberkuloseformen bleiben, erforderte
aber Behandlungszeiträume von bis zu zwei Jahren. 85 Erst als
Es hört niemals auf: resistente Keime Mitte der 1960er Jahre Rifampicin entdeckt worden war, konnten
Aber auch gegen das INH allein werden Tuberkulosebakterien in unter Einbeziehung von Pyrazinamid Tuberkulose-Therapien
der Regel nach zwei bis drei Monaten resistent. Schon im Sommer kürzerer Dauer entwickelt werden. Diese kombinierten dann
1952 erhielt Domagk auf seinen Wunsch hin aus vielen Teilen aber auch mehr als drei unterschiedliche Medikamente um der
Deutschlands Tuberkulosestämme zugesandt, die von Patienten Resistenzbildung zuvorzukommen.
isoliert wurden, bei denen INH nichts mehr ausrichten konnte.
So erhielt er am 20. Juni 1952 Post aus der Hansestadt Hamburg:
Taktieren und Paktieren
Aber begeben wir uns zurück in die 1950er Jahre: Sowohl bei Roche
«Auf Wunsch Ihres wissenschaftlichen Vertreters in Ham- als auch bei Bayer wurden ab 1952 etliche Isonikotinsäure-Derivate
synthetisiert und zum Patent angemeldet. So erteilte das deutsche
burg, Herrn Dr. Schürmann, übersenden wir Ihnen einen Patentamt am 29. April 1954 Herbert Herman Fox das Patent Nr. 79 Gredig D. Die Tätigkeiten der
Tuberkulosefürsorge 1930 bis 1961. In:
Tuberkulosestamm, den wir bei unseren Neotebenversuchen 910298 mit dem Titel «Verfahren zur Herstellung von Isonikotin- Gredig D. Tuberkulosefürsorge in der
Schweiz. Verlag Haupt, Bern, 2000.
säurederivaten» auf dem Gebiete der Bundesrepublik Deutschland.86 80 Springett VH. The treatment of tuberculosis.
gewonnen haben und der sich im Tierversuch auf festen «Die Farbenfabriken Bayer stellten 1955 Tuberkuloseärzten
81
Practitioner. 1975 Oct;215(1288):480-6.
Für diese Auskunft danke ich dem Leiter des
mit Nicoteben comp ein Kombinationspräparat aus zwei tuberku-
Nährböden nach Hohn als resistent gegen 1g Neoteben lostatischen Komponenten, dem Isonicotinsäurehydrazid (INH)
Historischen Archivs bei Roche, Alexander
Bieri.
82 BAL 316 003 082.
erwiesen hat… Der besagte Stamm wurde nach einer und dem Isonicotinaldehyd-thiosemicarbazon zur Verfügung. 83 BAL Geschäftsbericht für das Jahr 1953
Jede 0.1 g schwere Tablette enthielt 8 Teile INH und 2 Teile des Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft
21tägigen Neoteben-Behandlung mit 150 bis einschliesslich Thiosemicarbazons.»87 84
Leverkusen.
Hupe W: Über den gegenwärtigen Stand
der Chemotherapie der Tuberkulose. Das
400 mg Neoteben pro Tag isoliert. Leider konnten wir vor «Unsere beiden Firmen entfalten auf dem Gebiet des Isoni- deutsche Gesundheitswesen 10 1145, 1955.
azids bzw. seiner Derivate eine rege Tätigkeit. Dabei hat es sich 85 Murray JF: A century of tuberculosis. Am J
Beginn der Therapie noch keinen Resistenzversuch ansetzen, natürlicherweise ergeben, dass sich diese Tätigkeit auf gleiche 86
Respir Crit Care med 169, 1181-1186, 2004.
Patentanmeldung bekannt gemacht am
oder ähnliche Verbindungen erstreckt. Dieser Umstand hat 20.8.1953, Patenterteilung bekannt gemacht
da uns die Ausgangssubstanz fehlte. Wir können deshalb dann auch dazu geführt, dass sich Kollisionen zwischen den
am 25.3.1954, patentiert im Gebiet der
Bundesrepublik Deutschland vom 15.12.1951
nicht entscheiden, ob der Stamm schon primär diesen beiderseitigen Patentanmeldungen entwickelt haben, und es an. Die Priorität der Anmeldung in den
V.St.v.A. vom 18.1.1951 war in Anspruch
muss wohl erwartet werden, dass noch weitere solche Kollisi- genommen im Pat.No.2685580 = (ser.
Resistenzgrad hatte… Der klinische Verlauf der Tuberkulose onen entstehen. Die Bearbeitung solcher Fälle verlangt jeweils 87
No.206,732).
Von Arnim HH. Vorläufige Erfahrungen

zeigte bei dieser Patientin trotz Verabfolgung von insgesamt von beiden Parteien grossen Aufwand, und überdies führt die in der Tuberkulosebehandlung mit dem
Kombinationspräparat Nicoteben® comp.
Erledigung von Streitverfahren durch behördliche Entscheidung Beitr Klin Tuberk Spezif Tuberkuloseforsch.
etwa 19 g Nikotinsäurehydrazid keine Beeinflussung.»82 oft zu einer Durchlöcherung des gemeinsamen Patentbesitzes, 1957;116(7):575-86.

52 53
so dass Dritten die Ausnützung von ins Freie fallenden Teilen
der Forschungsergebnisse der Originalbearbeiter leicht möglich
wird. Es ist daher bei uns der Gedanke aufgetaucht, ob es nicht
zweckmässiger wäre, in einer gemeinsamen Besprechung mit
Ihnen den Versuch zu machen, eine direkte Verständigung über
das Kollisionsgebiet herbeizuführen. Wir erlauben uns daher,
Sie heute anzufragen, ob auch Sie eine solche Besprechung für
nützlich halten?», fragte die Basler Patentabteilung in einem Brief
vom 4. Februar 1955 bei Bayer an.88 Nachdem man sich gegen-
seitig Einblick in sämtliche Patente und Patentanmeldungen
gewährt hatte, wurde in einer Besprechung am 24. Juni 1955 in
Basel «folgendes vereinbart:
1. Die Parteien fechten ihre Schutzrechte nicht an.

Nachlass Professor Gerhard Domagk, Bayer Archiv Leverkusen


2. Die Parteien erteilen sich gegenseitig keine Lizenz auf solche
Schutzrechte, bei denen keine Kollisionen mit den Schutz-
rechten des anderen Partners bestehen.
3. In den Fällen, in denen beide Parteien Patentanmeldun-
gen eingereicht haben, die sich gegenseitig überschneiden,
gewähren sie sich gegenseitig eine Option auf eine Lizenz zu
Bedingungen, die noch vereinbart werden müssen.
4. Bei denjenigen Schutzrechten, wo die sachlichen Überschnei-
dungen so stark sind, dass sich praktisch eine Trennung nicht
durchführen lässt, gewähren sich die Parteien gegenseitig
Freilizenzen.»89
Ein entsprechender, mehrseitiger, von Roche aufgesetzter
Vertrag wurde aber erst nach zähem Ringen im Januar 1956 Testung von Neoteben im
Kulturversuch.
unterzeichnet. Bei der nächsten Substanz, die in den Reigen der auch heute noch
eingesetzten Tuberkulose-Medikamente aufgenommen wurde,
handelte es sich jedoch wieder um eine Substanz, die grosse
Isoniazid-Nachfolger Ähnlichkeit mit dem B-Vitamin Nikotinsäureamid hatte. Beim
Ironie der Geschichte: Bei den nachfolgenden Tuberkulose- 1952 erstmals an Tuberkulose-Patienten erprobten Pyrazinamid
Mitteln handelte es sich nicht um INH-Derivate. Warum denn (PZA) ist lediglich ein Kohlenstoffatom im aromatischen Ring
auch, die im Körper aktive Substanz eines INH-Derivates war ja von Nikotinsäureamid durch ein Stickstoffatom ersetzt worden
letztlich doch immer das INH selbst. Und zumindest dies war den (siehe Formeln auf Seite 56).
88 Brief der F. Hoffmann La Roche
Forschern damals nicht ganz unbekannt, hatte doch der Roche- Die Aufklärung der tuberkelkillenden Wirkmechanismen von Aktiengesellschaft Chemische Fabrik Basel
Forscher Bernhard Fust schon 1952 geschrieben: INH und PZA sollte noch Jahrzehnte in Anspruch nehmen und Abteilung VIII Patentabteilung an die
Farbenfabriken Bayer, Aktiengesellschaft,
Heerscharen von Wissenschaftlern in Forschungseinrichtungen Leverkusen Bayerwerk betreffend Patente

«Die Kondensationsprodukte des Isonikotinsäure­hydrazids in aller Welt beschäftigen. Im Jahr 2003 erschien eine Arbeit, in und Patentanmeldungen betr. Isoniazid-
Derivate. BAL: 367-025.
der für PZA folgender Wirkmechanismus vorgeschlagen wurde: 89 Aktennotiz über die Besprechung mit

mit Aldehyden sind alle mehr oder weniger wirksam, was bei Die Substanz dringt als so genanntes Prodrug, das heisst als eine Hoffmann-La Roche in Basel am 24.6.1955,
Leverkusen den 28.6.1955. BAL 367-026.
Vorstufe der eigentlichen Wirksubstanz, durch passive Diffu-
ihrem glatten Zerfall im Organismus unter Entstehung des 90 Fust B. Die Entstehungsgeschichte von

Rimifon »Roche». Sonderabdruck aus:


sion und möglicherweise auch aktiven Transport in die Bazillen Verhandlungen der Deutschen Gesellschaft
freien Isonikotinsäurehydrazids nicht verwunderlich ist.»90 ein. Dort wird sie durch ein Nikotinamidase/Pyrazinamidase für innere Medizin. 58. Kongress 1952.

54 55
(PZAase) genanntes Enzym in Pyrazinsäure umgewandelt, welche
aus den Bazillen herausdiffundiert. Herrscht in der Umgebung
der Bazillen ein stark saurer pH-Wert, so wird diese Pyrazin-
säure protoniert und kann in dieser Form die Bakterienwand viel
schneller wieder in Richtung Bakterieninneres durchdringen, als
die ursprüngliche Form von PZA. Die Pyrazinsäure bringt so aber
auch Protonen mit in die Bazillen, was zu einer Übersäuerung von
deren Zytoplasma und damit zu deren Absterben führt. Dies geht
so lange gut, bis Mutationen die PZAase-Aktivität beeinträchtigen

Die Tuberkulose
und damit die Tuberkelulosebakterien auch gegen PZA resistent
werden lassen; und es funktioniert so lange, wie ein saurer pH-
Wert in der Umgebung der Bazillen herrscht.91

Pyrazinamid
Im Menschen wirkt PZA nur während der ersten zwei Monate
der Therapie. Es wird vermutet, dass Entzündungen zu Beginn und Massnahmen
zu ihrer Bekämpfung
der Infektion dafür sorgen, dass in der Umgebung der Bazillen
ein saures Milieu entsteht, welches – wie erwähnt – notwendig
ist, damit PZA seine Wirkung entfalten kann. Soviel zum Wirk-
mechanismus von PZA. Wie aber wirkt nun INH?
im Zeitraffer

Nikotinsäureamid

91 Zhang Y, Mitchison D. The curious


characteristics of pyrazinamide: a review. Int
J Tuberc Lung Dis. 2003 Jan;7(1):6-21.

56
Die Tuberkulose-
Therapie erfolgt
in der Regel mit
INH, Rifampicin,
Etahmbutol und
Pyrazinamid. Die
multiresistenten
Tuberkulose-Fälle,
bei denen mindes-
tens die zwei der-
Hermann Brehmer Erste erfolgreiche zeit potentesten
(1826–1889) Anwendung der von Antituberkulotika,
beginnt mit der Albert Calmette INH und Rifampi-
systematischen (1863–1933) Albert Schatz cin, wirkungslos
René Théophile Freilufttherapie Carlo Forlanini und Camille Guérin (1920–2005) waren, und die
Hippokrates Hyacinthe Laënnec der Tuberkulose in (1847-1918) Conrad Wilhelm (1872–1961) links im Bild, ein extensiv resisten-
(460–370 v.Chr.) (1781–1826) erfindet Görbersdorf (damals wendet erstmals Röntgen seit 1906 entwickelten Mitarbeiter von Selman ten Tuberkulose-
liefert die erste das Stethoskop, Deutschland, heute den künstlichen (1845–1923) BCG (Bacille-Calmette- Waksman Erkrankungen, bei
Beschreibung der beschreibt die Polen). 1862 konnte Pneumothorax, entdeckt die Guérin) Schutzimpfung (1888–1973), denen zusätzlich
Lungentuberkulose als physischen Zeichen Johann Lukas er ein grösseres Robert Koch den er bereits X-Strahlen, mit abgeschwächten rechts, isoliert das erste Gerhard Domagk drei und mehr der
Phtisis = Auszehrung der Tuberkulose in Schönlein Sanatorium eröffnen, (1843–1910) 1882 theoretisch die eine frühe (Rinder-) gegen Tuberkelbazillen (1895–1964) entdeckt nachfolgend ein-
und empfiehlt verschiedenen Stadien, (1793–1864) seine «Heilanstalt», entdeckt den beschrieben hatte, Diagnose Tuberkelbakterien wirksame Antibiotikum bei Bayer die Die antituberkulöse gesetzten Zweit-
diätische und deren gemeinsames prägt den die 1904 die grösste bakteriellen zur chirurgischen der Lungen- in Frankreich, die aus Streptomyces antituberkulöse Wirkung des rangantituberku-
hygienische Merkmal die Tuberkel Begriff derartige Einrichtung Erreger der Behandlung der tuberkulose Wirksamkeit ist griseus Bodenbakterien: Wirkung der Pyrazinamids lotika versagen,
Massnahmen. sind. «Tuberkulose». mit 300 Betten war. Tuberkulose. Lungentuberkulose an. ermöglichen. umstritten. Streptomycin. Thiosemicarbazone. wird entdeckt. nehmen zu.

um 400 v.Chr. 1819 um 1830 1854 1882 1888 1895 1921 1943 1946/47 1952 heute
1679 1849 1865 1890 1895 1930 1944 1950/1951 1961 1966 1993

C.J.B. Williams Koch entwickelt Lübecker Das erste chemische Ethambutol, Die antituberkulöse Aufgrund der star-
berichtet über das Tuberkulin Impfunglück Spezifikum gegen ein Antibiotikum Wirkung des ken Zunahme der
Heilerfolge bei (Filtrat einer 76 Kinder sterben Tuberkelbazillen mit hoher mit anti- Antibiotikums Tuberkulose
Tuberkulose mit Tuberkelbazillen- durch ungenügend Wirksamkeit: tuberkulöser Rifampicin ruft die WHO den
hohen Dosen Kultur), welches sich inaktivierte Isoniazid (INH) wird Wirkung wird wird entdeckt. globalen Gesund-
François de le Boë Lebertran, das Jean Antoine später als Diagnose- Niels Ryberg Finsen Tuberkelbazillen Jørgen Lehmann gleichzeitig und nahezu entdeckt. heitsnotfall aus.
(Sylvius) bedeutet mit hohen Villemin aber nicht als (1860–1904) der BCG-Impfung. (1898–1989) unabhängig voneinander
(1614–1672) Dosen Vitamin D. (1827–1892) Heilmittel erweist. entwickelt eine entdeckt das von Forschern in den drei
veröffentlicht seine Schrift beweist mit systematische erste chemische Firmen Roche, Bayer und
«De Phtisi» und beschreibt Tierexperimenten Lichttherapie zur Medikament gegen Squibb entdeckt.
Knötchen in der Lunge, die infektiöse Behandlung der Tuberkulose:
welche die Lungen- Natur der Hauttuberkulose. Para-Amino-
schwindsucht verur- Tuberkulose bei Salizylsäure (PAS).
sachen, wenn sie nicht Mensch und
vernarben. Rind.
Erste Untersuchungen zum Wirkmechanismus
von Isoniazid
«Sicher steht nur, dass die Tuberkelbazillen unter dem Einfluss
genügender Rimifon-Mengen ihre Vermehrung einstellen; gemäss
elektronenmikroskopischer Untersuchungen teilen sich zwar die
Kernäquivalente der Bakterienzellen noch, aber die protoplas-
matische Zellteilung sistiert dann. Infolge noch unbekannter
Stoffwechselveränderungen unter dem Einfluss des Isoniazid
kommt es zu morphologischen Veränderungen und Verküm-
merungen des Bakterienleibes, der schliesslich den Abwehrkräften
des Wirtsorganismus zum Opfer fällt. Ob hierbei eine Vitamin-
Verdrängung oder Eingriffe im Fermentsystem eine Rolle spielen,
steht noch keineswegs fest,»92 hiess es in einem internen Bericht
von Roche zum Stand der Erfahrungen mit Rimifon aus dem
Jahr 1952.
Eines aber stand 1953 ganz gewiss fest:

«Andere Bakterien, Pilze, Protozoen und Virusarten


werden durch Isoniazid wenig oder nicht beeinflusst.
Isoniazid darf daher praktisch wohl als Spezifikum
gegen die Tuberkulose bezeichnet werden.»93

Einer der die Wirkung von INH und Iproniazid sowohl auf die
Tuberkulose-Bakterien als auch auf die behandelten Menschen
besser verstehen wollte, arbeitete in der Abteilung für Biochemie
und Bakteriologie an der Northwestern University Medical School
(Chicago): der Biochemiker Ernst Albert Zeller (1907–1987).
Er testete mit seinen Kollegen 1952 den Einfluss von INH und 92 HAR:PD.3.1.RIM-105429 Derzeitiger Stand
der Erfahrungen mit Rimifon.
Iproniazid auf Enzyme von Bakterien und Säugetieren. Genauer 93 Fust B: Die Therapie der Tuberkulose
gesagt: Sie untersuchten die Wirkung auf die Aktivität der bak- mit Isoniazid [Rimifon]; Sonderdruck
aus: Therapie der Lungentuberkulose
teriellen Diaminoxidase und Guanidindeamidinase sowie der Lieferung 4 des Handbuches der Therapie
Diaminoxidase und der Monoaminoxidase (MAO) von Säuge- in Einzeldarstellungen. Bern: Verlag Hans
Huber; 1953.
tieren, weil zu jener Zeit bekannt war, dass alle basischen Anti- 94 López-Muñoz F, Alamo C. Monoaminergic

biotika und basischen tuberkulostatischen Chemotherapeutika neurotransmission: the history of the


discovery of antidepressants from 1950s until
die Aktivität der bakteriellen Diaminoxidase hemmen. 94 «Die today. Curr Pharm Des. 2009;15(14):1563-86.
95 Zeller EA, Barsky J, Fouts JR, Kirchheimer
beiden neuen Tuberkuloseheilmittel wirken auch auf eine gerei-
WF, Van Orden LS. Influence of isonicotinic
nigte Diaminoxydase aus Schweineniererinde…Auffallend stark acid hydrazide (INH) and 1-isonicotinic-
2-isopropyl-hydrazide (IIH) on bacterial
ist die Hemmung der Monoaminoxydase der Mitochondria aus and mammalian enzymes. Experientia.
Rattenleber durch Iproniazid…»95, so ihr Ergebnis. 1952;8:349-50.

65
Später erinnerte sich Zeller, dass INH die Diaminoxidase wie dann der Orthopäde David M. Bosworth, der beide Medika-
erwartet hemmte, in der gleichen Konzentration aber keine mente zur Behandlung der Knochentuberkulose testete, darauf
bemerkenswerte Wirkung auf die MAO hatte. Iproniazid dage- hin, dass Iproniazid «neben seiner bakteriostatischen Kontrolle
gen erwies sich als ein so starker Hemmstoff für MAO wie keine von Mycobacterium tuberculosis einen bemerkenswerten Effekt
andere Substanz zuvor.96 auf Gewebe hat.»101
«Von da an entwickelten sich beide Präparate in ihrer klini-
schen Verwendung nach verschiedenen Richtungen», hiess es in
Bakterienkiller gegen Depressionen einer Ende der 1950er Jahre erschienenen Werbebroschüre von
Im Herbst 1952 hatten die beiden am Cincinnati General Hospital Roche.102 Während das noch heute als Tuberkulose-Mittel einge-
tätigen Psychiater Harry Salzer und Max Lurie begonnen, die setzte INH (leider) nicht weiter als Antidepressivum untersucht
stimmungsaufhellende Wirkung von INH bei Patienten ohne und genutzt wurde, machte Iproniazid für wenige Jahre Karriere
Tuberkulose, aber mit schweren chronischen, das heisst oft schon als erstes wirkliches Antidepressivum.
jahrelang bestehenden Depressionen, zu erproben. «Psychiater Vielleicht lag es daran, dass für INH kein Patentschutz
suchen immer neue und effektivere Chemotherapeutika für psy- bestand, vielleicht aber auch daran, dass Iproniazid viel öfter
chische Störungen», so ihre Motivation.97 Die als Nebenwirkung und ausgeprägter «neuropsychiatrische Nebenwirkungen» bei
beschriebene euphorisierende Wirkung des neuen Tuberkulose- den Tuberkulose-Patienten hervorrief als INH. Nicht zuletzt
Mittels schien ihnen denn doch etwas über die Freude hinauszu- waren es diese Psychose erzeugenden Nebenwirkungen, die das
gehen, die zu erwarten ist, wenn Patienten von einer als unheilbar «Aus» von Iproniazid als Tuberkulose-Medikament bedeuteten.
geltenden Krankheit genesen. Aber es hatte damit den Psychiatern angezeigt: Es wirkt auch im
Einige ihrer depressiven Patienten waren zuvor erfolglos mit Gehirn und könnte dort «Mechanismen in Gang setzen, welche
«chemischen Mitteln» gegen Depressionen behandelt worden. Zu zur Korrektur oder Anomalie mentaler Prozesse führen.»103
diesen zählten damals Amphetamin, Barbiturate, andere Sedativa, Iproniazid wirkte – wie die Experten es damals nannten –
Vitamine und die Subkoma-Insulin-Therapie. Ein gutes Drittel als «psychischer Energizer» bei Patienten mit Depressionen. Es
der Patienten hatte zuvor auch mehrere, bis zu 19 Elektroschock- erzeugte Gefühle des Wohlbefindens, steigerte ganz beträchtlich
Therapien über sich ergehen lassen müssen, die bei schweren den Appetit, gab Energie und verminderte das Schlafbedürfnis.
96 Healy D. Max Lurie – The enigma of Isoniazid.
The Psychopharmacologists II. London:
Depressionen oft wirksam sind – allerdings nur für eine begrenzte Eine typische Äusserung damaliger Patienten lautete: «Ich habe
Arnold (a member of the Hodder Headline Zeit. mich seit Jahren nicht so gut gefühlt.»104
Group); 1999; 119-34. 101 5. Bosworth DM, Wright HA, Fielding JW.
97 Salzer HM, Lurie ML. Anxiety and depressive
Diesen Patienten wurde nun dreimal pro Tag je 50 Milli- 1956 fanden dann Forscher, darunter auch ein späterer For- The treatment of bone and joint tuberculosis;
states treated with isonicotinyl hydrazide gramm INH verabreicht, denn bei dieser Dosis waren noch schungsleiter von Roche, der Schweizer Alfred Pletscher (1916- effect of 1-isonicotinyl-2-isopropylhydrazine;
(Isoniazid). AMA Arch Neurol Psychiatry. a preliminary report. J Bone Joint Surg Am.
1953 Sep;70(3):317-24. keine Nebenwirkungen98 zu erwarten. Schwere Fälle erhielten 2006), heraus, dass Iproniazid im Gehirn einen Anstieg des Sero- 1952 Oct; 34 A(4):761-71.
98 Zu den auffallendsten Nebenwirkungen dreimal 100 Milligramm pro Tag. Von den 41 behandelten Pati- tonin- und Noradrenalin-Spiegels bewirkt.105 Beide Stoffe wirken 102 HAR PD.3.1.MAS-103620a Dossier über
zählten die Ärzte damals: «orthostatischen Marsilid F. Hoffmann-La Roche & Co. A.G.
Blutdruckabfall, fibrilliäres Muskelzittern, enten konnten die beiden Psychiater 28 von ihren Depressionen als Neurotransmitter, sind biogene Amine und werden durch Basel.
Rigidität, Schwitzen, Obstipation, 103 Crane GE. Further studies on iproniazid
Miktionsstörungen, Pulsverlangsamung
befreien, und dies in der Regel innerhalb von sechs Monaten. Die MAO abgebaut. Serotonin wird aufgrund seiner stimmungsauf- phosphate; isonicotinil-isopropyl-hydrazine
und Schläfrigkeit. siehe: Viollier, G, Quiring Schlaf-, Appetit- und Antriebslosigkeit der Patienten verschwand. hellenden Wirkung auch als Glückshormon bezeichnet. phosphate marsilid. J Nerv Ment Dis. 1956
E, Staub H. Einfluss von oral verabreichtem Sep; 124(3):322-31.
Isonikotinsäurehydrazid und dessen
«Aber der exakte ‘modus operandi’ muss noch gezeigt werden», Ein Jahr später, 1957, postulierten Nathan S. Kline (1916– 104 Crane GE. Further studies on iproniazid
Isopropylderivat auf den Enzymhaushalt der stellten sie 1954 fest.99 1983) und seine Mitarbeiter, dass diese antidepressive Wirksam- phosphate; isonicotinil-isopropyl-hydrazine
weissen Ratte. Helvetica Chimica Acta. 1953 phosphate marsilid. J Nerv Ment Dis. 1956
Vol XXXVI Fasciculus III No. 92 724-30. Lurie und Salzer hatten jedoch wohl übersehen, dass die keit von Iproniazid wahrscheinlich auf die von Zeller gefundene Sep; 124(3):322-31.
99 Salzer HM, Lurie ML. Depressive states Ergebnisse der ersten klinischen Studien von Roche an Tuber- MAO-Hemmung zurückzuführen sei.106 Dies bestätigten weitere 105 Pletscher A. Wirkung von
treated with isonicotinyl hydrazide Isonikotinsäurehydraziden auf den
(Isoniazide); a follow-up study. Ohio Med. kulose-Patienten mit INH und seinen Derivaten hauptsächlich Experimente mit anderen MAO-Hemmstoffen, die ebenfalls 5-Hydroxytryptaminstoffwechsel in vivo.
1955 May;51(5):437-41. mit Iproniazid durchgeführt worden waren.100 Dieses Präparat Depressionen bekämpfen konnten; einige davon waren auch bei Experientia. 1956 Dec 15;12(12):479-80.
100 Robitzek EH, Selikoff IJ. Hydrazine derivates 106 Loomer HP, Saunders JC, Kline NS:
of isonicotinic acid (rimifon, marsilid) in the war 87 der insgesamt 97 Patienten verabreicht worden. Zunächst Roche synthetisiert worden. A clinical and pharmacodynamic evaluation
treatment of active progressive caseous- of iproniazid as a psychic energizer.
pneumonic tuberculosis; a preliminary report.
fiel auch nicht auf, dass die Versuche mit INH allein nicht die Im März 1955 hatte die FDA Marsilid zur Behandlung von Psychiatri Res Rep Am Psychiatr Assoc. 1957
Am Rev Tuberc. 1952 Apr;65(4):402-28. gleiche euphorisierende Wirkung hervorriefen. Ende 1952 wies Tuberkulose in Dosen von zwei bis vier Milligramm pro Kilo- Dec; 8: 129-41.

66 67
gramm Körpergewicht zugelassen. Im März 1957 erfolgte die Wall Street Journal
Zulassung auch für die Behandlung von Depressionen, allerdings 8. April 1957
in geringeren Dosen bis zu maximal 150 Milligramm täglich. Die
Packungsbeilage enthielt die Warnung: «Dies ist ein potentes
Arzneimittel, welches nur unter ärztlicher Kontrolle angewandt
werden soll.»107
Ein Tuberkulose-Mittel als neuartiges Medikament gegen
Depressionen: Das war den Redakteuren grosser amerikanischer
Zeitungen wie dem Wall Street Journal, der New York Times und
der New York Herald Tribune Anfang April 1957 den Besuch
einer Pressekonferenz von Roche und eine Meldung wert.108,109,110
Dies wohl auch, weil es New Yorker Ärzte waren, welche die Subs-
tanz nicht nur bei Patienten mit Depressionen erprobten, sondern
auch die antidepressive Wirkung mit der MAO-Hemmung in
Verbindung brachten. Am 6. April 1957 hatten die New Yorker
Experten unter der Leitung von Kline auf einer Psychiater-Tagung
in Syracuse (New York) darüber berichtet. Allerdings erschienen
diese Artikel in der amerikanischen Tagespresse eher auf den
hinteren Seiten.
In der Schweiz wurden 1957 noch klinische Versuche mit
Marsilid für die neue Indikation durchgeführt. Am 27. Mai 1958
war es dann aber auch hier soweit. Die Schweizerische Interkan-
tonale Kontrollstelle für Heilmittel (IKS) in Bern genehmigte die
neuen Verwendungsempfehlungen für Marsilid zur Bekämpfung
depressiver Verstimmungszustände.111
«Zusätzlich zu dem bedeutenden therapeutischen Fort-
schritt, der sich darin widerspiegelt, dass seit ihrer Einführung
vor anderthalb Jahren über eine halbe Million Patienten mit
solchen Wirkstoffen behandelt wurden, glauben wir, dass der
Fortschritt bezüglich des Verstehens der Biochemie psychischer
107
Erkrankungen grössere Bedeutung hat», schrieben Kline und
HAR: Fo32-102118
108 seine Co-Autoren nicht wenig stolz 1959.112 New York Herald Tribune
Wall Street Journal Staff reporter: Hoffmann-
La Roche Discovers new Drug for Mental
7. April 1957
patients, The Wall Street Journal, Monday
April 8, 1957.
109 Emma Harrison: TB drug is tried in mental Isoniazid: so einfach das Molekül,
cases. Use of Iproniazid at Rockland so komplex die Wirkung
indicates Energizing effect in case of Ein Tuberkulose-Mittel als
depression. The New York Times April 7, 1957.
110 Es gibt wohl nichts komplexeres als das menschliche Gehirn. Und neuartiges Medikament
Earl Ubell: Promise seen for Depressed TB
gegen Depressionen:
drug tested for mental ills. New York Herald so mutet es schon ein wenig paradox an, dass die Aufklärung des Das war den Redakteuren
Tribune, Sunday April 7, 1957.
111 HAR: Fo32-102118. Mechanismus der antidepressiven Wirkung eines INH-Derivates grosser amerikanischer
112 Bailey SD, Bucci L. Gosline E, Kline NS, Park im Gehirn nur fünf Jahre in Anspruch nahm, die Aufklärung der Tageszeitungen im April
IH, Rochlin D, Saunders JC, Vaisberg M: 1957 eine Meldung wert.
Comparison of iproniazid with other amine Ursachen der antituberkulösen Wirkung von INH dagegen mehr
oxidase inhibitors, including W-1544, JB-516,
RO 4-1018, and RO 5-0700. ANN N Y Acad
als 50 Jahre. Es entbehrt auch nicht einer gewissen Tragik, dass
Sci 1959 Sep 17;80:652-68. es allen an der Auffindung von INH beteiligten Akteuren nicht

68 69
vergönnt sein sollte, zu erfahren, warum INH letztlich Tuberkel- NAD ist ein so genanntes Koenzym, das an zahlreichen Reaktio-
bakterien wirklich abzutöten vermag. nen im Stoffwechsel beteiligt ist.
Dabei handelt es sich auch bei der tötenden Wirkung von Was für ein Wirkmechanismus! Ein kleines Molekül, das die
INH auf Tuberkelbakterien schlussendlich wieder um die Hem- wachsartige, für Mykobakterien charakteristische Zellwand von
mung eines Enzymes. Aber, und dies macht die Sache etwas Tuberkulosebakterien durch passive Diffusion durchdringen kann,
komplizierter und erforderte den Einsatz gentechnologischer wird in den Bakterien durch das Enzym KatG zum Radikal, formt
Untersuchungsmethoden zur Aufklärung des Wirkmechanismus, mit einem weiteren (Ko)-Enzym, NAD, ein Addukt und hemmt
es ist nicht das INH selbst, welches als Enzymhemmstoff auftritt, so ein drittes Enzym, InhA, welches Bestandteile der einzigartigen
sondern ein in den Tuberkelbakterien aus INH gebildetes so Membran der Tuberkelbakterien synthetisiert. Diese Hemmung
genanntes Addukt. der Mykolsäure-Synthese bedeutet dann den Zelltod. Wenn alles
Schon 1953 hatte der amerikanische Mikrobiologe Gardner gut geht, sind die Forscher heute in der Lage, solche Wirkmecha-
Middlebrook (um 1915–1986), durch Untersuchung mit INH- nismen von Medikamenten aufzuklären. Arzneimittel mit solchen
resistenten Tuberkelbakterien herausgefunden, dass diese eine Wirkmechanismen über drei Stufen gezielt von vornherein zu
geringe oder keine Aktivität des Enzymes Katalase aufwiesen.113 entwerfen und nicht durch ein Screening der antibakteriellen Wir-
Katalasen sind Enzyme, die im Stoffwechsel anfallendes, für die kung von Substanzen an Erregerkulturen und infizierten Tieren
Zelle giftiges Wasserstoffperoxid zu Sauerstoff und Wasser umset- zu finden, ist aber auch heute noch nahezu unmöglich.
zen. Middlebrook hatte übrigens wie viele andere Tuberkulose- Mit genetischen Methoden wurden einige Mechanismen der
Forscher einen ganz besonderen Grund für seine wissenschaft- INH-Resistenz aufgeklärt. Einer besteht zum Beispiel darin, dass
lichen Arbeiten auf dem Tuberkulose-Gebiet. Sein Antrieb: Er die Tuberkelbakterien das Enzym InhA häufiger bilden. Eine
hatte selbst an einer Lungentuberkulose gelitten. Mutation in der Steuersequenz des Gens, welches den Bauplan
Die Katalase-Aktivität spielte also eine Rolle. Aber welche? Im für das Enzym InhA trägt, sorgt dafür, dass 20-mal häufiger inhA
Jahr 1960 hatte Frank Winder die Hypothese aufgestellt, dass aus mRNA gebildet wird.116 Die mRNA schleust den Bauplan für Isoniazid (INH) formt mit
INH freie Radikale gebildet werden, die für die bakterientötenden ein Protein aus dem Zellkern zu den Eiweiss-Fabriken der Zelle. dem Koenzym NADH einen
Komplex, der das Enzym InhA
Eigenschaften notwendig seien.114 1970 wurde herausgefunden, Regeln Bakterien solcherart die Bildung eines Enzymes hinauf, hemmen kann. InhA spielt
dass INH die Synthese von den für Tuberkelbakterien lebens- kann ihnen eine Hemmung desselben nicht mehr viel anhaben. eine Rolle in der Synthese
notwendigen Bestandteilen der Zellwand hemmen kann. Dabei von Mykolsäuren, wichtigen
Zellwand-Bestandteilen von
handelt es sich um langkettige Fettsäuren, sog. Mykolsäuren. Bio- Tuberkulosebakterien. 115
chemische Untersuchungen bestätigten dann, dass INH eigentlich
eine inaktive Vorstufe ist, die erst in den Tuberkelbakterien durch
eine Katalase in ein Isonicotinyl-Radikal umgewandelt wird, wel-
ches dann wohl die Mykolfettsäuren-Synthese hemmt und damit
den Zelltod bewirkt.
113 Middlebrook G: Isoniazid-resistance
and catalase activity of tubercle bacilli;
1987 hatte man dann die Werkzeuge in der Hand, das Gen-
a preliminary report. American review of material von Tuberkelbakterien gezielt zu verändern. Durch
tuberculosis 1954;69(3):471-472
114 Winder F: Catalase and peroxidase in Manipulationen des genetischen Bauplanes einzelner Enzyme
mycobacteria. Possible relationship to the konnten die identifziert werden, die aktiv sein mussten, sollte INH
mode of action of isoniazid. Am Rev Respir
Dis 1960; 81: 68-78. seine Wirksamkeit entfalten. Es waren, wie in den 1990er Jahren
115 Der Roche-Mitarbeiter Jörg Benz hat diese
gefunden wurde, das Katalase-Peroxidase Enzym KatG und die
Abbildung mit InhA in Bänderdarstellung
basiernd auf den Daten von 1ZID mit dem NADH-abhängige Enoyl-ACP (Acyl carrier Protein) Reduktase
Programm PyMol Molecular Graphic System InhA, welche in die Mykolsäurebiosynthese involviert ist.
erstellt. NADH ist die Abkürzung für NAD in
der reduzierten Form. 1998 stellte sich dann heraus, dass das INH-Radikal nicht
116 Vilchèze C, Jacobs WR: The Mechanism of

Isonziad Killing: Clarity through the scope of


direkt an InhA bindet, sondern erst eine kovalente Bindung mit
Genetics Annu. Rev Microbiol. 2007;61:35-50. Nikotinsäureamid-Adenin-Dinukleotid (NAD) eingehen muss.

70 71
Denn auch wenn der Resistenzmechanismus bekannt sein sollte,
kann die Dosis eines Medikamentes in der Regel aufgrund der
Nebenwirkungen nicht in einem solchen Ausmass gesteigert
werden.
Die antituberkulöse Wirksamkeit von INH beschäftigt die
Forscher nach wie vor, besonders natürlich weil man die Resis-
tenzbildungen besser verstehen und Angriffspunkte für neue
Antituberkulose-Mittel finden möchte. Vorschläge für weitere
Wirkmechanismen von INH wurden gemacht. Aber noch im
Jahr 2010 erschien eine Publikation, die einen für wahrscheinlich
gehaltenen Wirkmechanismus wieder in Zweifel stellte.117

Foto: Catja Bruckmann


Tuberkulose heute: wieder eine gefürchtete
Infektionskrankheit
Laut Weltgesundheitsorganisation (WHO) sind heute zwei
Milliarden Menschen mit Tuberkulose-Erregern infiziert – ein Wo immer Menschen dicht
gedrängt unter schlechten
Drittel der Weltbevölkerung. Im Jahr 2010 steckten sich 8.8
hygienischen Verhältnissen
Millionen Menschen neu an, rund 1.4 Millionen Menschen
Beispiel Indien: Isoniazid zur Prophylaxe leben, breiten sich Krankheiten
wie die Tuberkulose schnell
starben an Tuberkulose und 5.7 Millionen Menschen wurden
und Therapie aus.
dagegen behandelt. Die überwiegende Mehrheit dieser Menschen
schluckte in ihrem Medikamentencocktail auch INH. «Für die Indien ist eines der am stärksten von Tuberkulose betroffenen
Menschen, die eine Tuberkulose haben, die sich mit Arzneimit- Länder. Jedes Jahr stecken sich auf dem Subkontinent 1.98 Milli-
teln noch behandeln lässt, ist die Einnahme von INH oft eine onen Menschen neu mit Tuberkulose an. Im Jahr 2010 starben in
lebensrettende Massnahme»118 , lautet das Urteil von Christine Indien rund 320 000 Menschen daran.121 Die Seuche ist die häu-
F. Sizemore, Leiterin der Abteilung für Tuberkulose, Lepra und figste Infektionskrankheit in dem Schwellenland mit 1.21  Milli-
andere durch Mykobakterien hervorgerufene Erkrankungen arden Einwohnern und hat epidemische Ausmasse angenommen.
innerhalb der Division Mikrobiologie und Infektionskrankheiten Die hohe Anzahl von Tuberkulosefällen dort ist sicherlich nicht
des National Institute of Allergy and Infectious Diseases.119 zuletzt auf die hohe Bevölkerungsdichte und die grosse Armut
In den westlichen Wohlstandsländern wie der Schweiz, mit weiter Bevölkerungsschichten zurückzuführen.
nur 500 neuen Tuberkulosefällen pro Jahr, ist man sich der Ein weiterer Grund ist aber auch, dass es oft zu lange dauert,
Herausforderung der Menschheit durch diese Krankheit kaum bevor die exakte Diagnose gestellt wird. So kann ein Mensch mit
117 Wang F, Jain P, Gulten G, Liu Z, Feng
bewusst. Aber die Tuberkulose gehört noch immer zu den töd- offener Tuberkulose in Indien sogar bis zu 15 andere Menschen
Y, Ganesula K, et al. Mycobacterium lichsten und mit Recht zu den am meisten gefürchteten Infekti- anstecken.
tuberculosis dihydrofolate reductase is not a
target relevant to the antitubercular activity
onskrankheiten des Menschen. Wie einst breitet sie sich aus, wenn »Indien ist ein Land, in dem die Kosten für die Behandlung
of isoniazid. Antimicrob Agents Chemother. Not und Elend sowie Zusammenleben auf engstem Raum den von Krankheiten nicht rückerstattet werden. Eine Ausnahme sind
2010 Sep;54(9):3776-82.
118 Wang L. Isoniazid. Chemical and Engineering Anstieg von übertragbaren Erkrankungen fördern. Hinzu kommt, die nationalen Gesundheitsfürsorge-Programme der Regierung
News June 20. 2005, 76.
119 NIAID is a component of the National
dass die Immunschwäche-Krankheit AIDS seit den 1980er Jahren oder jene für Angestellte der Regierung und einige wenige Per-
Institutes of Health, which is part of the zu einem Wiederanstieg der Tuberkulose beiträgt. «Von 1985 bis sonen, die eine Versicherung bis zu einer bestimmten Grenze
U.S. Department of Health and Human 1991 nahm die Tuberkulose in den USA um 12% und in Europa haben», erklärt Girish Telang, General Manager von Roche Pro-
Services.
120 Porter, R. Die Kunst des Heilens. Eine um 30% zu. In jenen Regionen Afrikas aber, wo Tuberkulose- ducts in Indien und weiter: »Die Bekämpfung der Tuberkulose 121 Tuberculosis country profiles. World Health
medizinische Geschichte der Menschheit Organization [zitiert: 24.2.2012]. abrufbar
von der Antike bis heute Spektrum. Berlin,
und HIV-Infektionen oft zusammen auftraten, stieg die Zahl der erfolgt im Rahmen eines solchen nationalen Programmes, aber unter: http://www.who.int/tb/country/data/
Heidelberg: Akademischer Verlag, 2000; 492. Kranken um 300%.»120 die diagnostischen und therapeutischen Massnahmen in den download/en/index.html.

72 73
staatlichen Institutionen unterscheiden sich von denen in priva- oder in den angrenzenden Lymphknoten hat.” Seine Patienten
ten Einrichtungen. In staatlichen Institutionen wird eine Tuber- können die 10 000 Rupien zahlen, die eine PET-Untersuchung
kulose bei den Betroffenen anhand klinischer Symptome sowie kostet. Jede Woche sieht er drei bis vier Patienten, die sich neu
grundlegender Untersuchungen wie Röntgenaufnahmen des mit Tuberkulose angesteckt haben und 10 bis 15 Patienten,
Brustkorbes, Untersuchungen des Sputums (Auswurf) und dem bei denen die Tuberkulose-Infektion schon länger bekannt ist.
Nachweis von Entzündungsmarkern diagnostiziert. Im privaten Normalerweise erkranken nur 10% der Infizierten, meist solche
Bereich dagegen kommen, wenn erforderlich, zusätzlich zu diesen mit einer eingeschränkten Funktion ihres Immunsystems. Weil
Basis-Untersuchungen auch bildgebende Untersuchungsmetho- die Tuberkulose in Indien so häufig ist, gibt er INH prophylak-
den wie die Magnetresonanz-Tomographie (MRT), Positronen- tisch auch all jenen Patienten, die mehr als sechs Monate mit
Emissions-Tomographie (PET) und Computer-Tomographie Kortikosteroiden behandelt werden. Meist sind das Patienten,
(CT) zum Einsatz. In-vitro-Diagnostika, basierend auf der die an schwerwiegenden Autoimmunerkrankungen wie Lupus
Polymerase-Kettenreaktion (PCR) zum Nachweis des geneti- erythematodes oder rheumatoider Arthritis leiden.
schen Materials von Tuberkulosebakterien, werden hier ebenfalls Die unheilvolle Allianz der Immunschwäche-Krankheit AIDS
eingesetzt, je nach Anforderung und Bezahlbarkeit durch den und der Tuberkulose charakterisiert der indische Epidemiologe
Patienten. Die Tuberkulosebehandlung wird im Rahmen des und Tuberkulose-Forscher Madhukar Pai, Associate Professor an
nationalen Programmes von der Regierung bezahlt und schliesst der MC Gill University Montreal, so: »HIV-Patienten mit einem
nicht nur die Medikamente, sondern auch Untersuchungen zum positiven Tuberkulose-Test haben ein um das Zehnfache erhöhtes
Management der Tuberkulose in staatlichen Gesundheitseinrich- Risiko, das Krankheitsbild einer Tuberkulose zu entwickeln.»
tungen ein. Werden die Patienten dagegen in privaten Kliniken Deshalb empfiehlt die WHO für mit HIV infizierte Jugendliche
und Institutionen behandelt, müssen sie für alle im Rahmen und Erwachsene eine Tuberkulose-Prophylaxe-Therapie mit 300
einer Tuberkulose-Behandlung anfallenden Untersuchungen Milligramm INH täglich für die Dauer von mindestens sechs
und Medikamente selbst aufkommen.» Monaten. Laut WHO-Report wurden im Jahr 2009 weltweit
Dr. Ashok Mahashur, Lungenarzt am P.D. Hinduja National 80 000 Menschen mit HIV prophylaktisch mit INH behandelt.
Hospital & Medical Research Center ist davon übezeugt, dass In Indien sind schätzungsweise 2.3 Millionen Menschen mit
»wahrscheinlich jeder Inder einen Primärkomplex in seiner Lunge HIV infiziert. Erhalten diese Menschen alle INH zur Prophylaxe?

Er ist mit HIV und dem


Tuberkulose-Erreger infiziert
und hatte zahlreiche
Tuberkuloseherde im Gehirn
(Tuberculoma) und in der Lunge
(beidseitiger Befall). Sein
physisches Erscheinungsbild
zeigte die für Tuberkulose
typische Auszehrung. Mit vier
Medikamenten konnte seine
Tuberkulose bekämpft werden.

Quelle: Professor Dr.


Alaka Deshpande,
Direktorin des
Centre of Excellence
in HIV care in Grant
Med. College & Sir
JJ Group of Govt.
Hospital in Mumbai

74 75
Bei den hier mit der PET
aufgespürten aktiven Herden
im Nacken- und Brustbereich
könnte es sich um ein Lymphom
oder eine Tuberkulose handeln.
Wie die Biopsie ergab, war es
eine Tuberkulose. Die Patientin
erhielt eine medikamentöse
Therapie und überlebte.
Die starke Signalgebung
(Schwärzung) im Gehirn ist
nicht auf Tuberkulose- oder

Wo steckt der Tuberkuloseherd? Tumorherde dort zurückzuführen,


sondern physiologisch bedingt.
Das Gehirn nimmt sehr viel
Glukose auf.

Untersuchungen mit der Positronen-Emissions-Tomographie

Dr. Ujwal Bhure Mumbai, SRL-Jankharia Imaging


Auch dieser Patient überlebte sucht wird, hilft dabei, die Krankheitsherde aufzuspü-
dank medikamentöser Therapie ren, die bei Tumor- und Tuberkulosefällen oft überall
seine Tuberkulose-Erkrankung.
Die Bilder in der oberen Reihe im Körper versteckt sein können. Eine Biopsie, das
zeigen den Patienten nach, in der heisst eine Entnahme von Material aus einem der ak-
unteren Reihe vor der Therapie.
tivsten so gefundenen Herde führt dann zur richtigen
Diagnose. «Wenn die Diagnose Infektion (wie Tuber-
kulose) oder maligner Tumor einmal gestellt und mit
einer Therapie begonnen wurde, kann die Untersu-
chung mit PET/CT und 18-FDG gut zur Therapiever-
Seit dem Jahr 2008 wird auch die Positronen-Emissi- laufskontrolle eingesetzt werden, weil sich der Erfolg
ons-Tomographie (PET) zur Tuberkulose-Diagnostik anhand der Stoffwechselveränderungen eher able-
eingesetzt.122 Dabei handelt es sich um ein bildge- sen lässt, als anhand der anatomischen Veränderun-

Dr. Ujwal Bhure Mumbai, SRL-Jankharia Imaging


bendes Verfahren unter Einsatz einer radioaktiv mar- gen. Manchmal ändert sich die Grösse der Läsionen
kierten Substanz, welches meist mit der Computer- nicht, aber die Stoffwechselaktivität nimmt beträcht-
Tomographie kombiniert wird (PET/CT). Wie bei der lich ab, weil die aktiven kranken Zellen abgestorben
Krebsdiagnostik mit PET, wird auch bei der Tuberku- sind», erklärt Dr. Ujwal Bhure, ein PET-Spezialist aus
lose-Diagnostik ein mit radioaktivem Fluor markierter Mumbai, und dass «Entzündungs- und Infektions-
Zucker (Glukose) eingesetzt, Fluor-18-Deoxyglukose herde mit grosser Wahrscheinlichkeit eine verringer-
(18-FDG). Entzündungszellen, aber auch entartete te 18-FDG-Anreicherung in PET-Aufnahmen zeigen,
Zellen haben einen hohen Glukoseverbrauch. Des- die 60 bis 90 Minuten nach Injektion des Radiotra-
halb reichert sich 18-FDG in Tumoren, aber auch cers aufgenommen werden, während sich 18-FDG
in Entzündungs- und Tuberkuloseherden an. Eine in Tumorzellen mit der Zeit immer mehr anreichert.»
Unterscheidung zwischen Tumor- und Tuberkulose- Anhand der Intensitäten von Aufnahmen nach einem
122 Harkirat S, Anand SS, Indrajit IK, Dash AK. herd ist derzeit mit PET nicht sicher möglich. Aber längeren Zeitraum erhalte man somit schon einen
Pictorial essay: PET/CT in tuberculosis.Indian
J Radiol Imaging 2008;18:141-47. dieses Verfahren, bei dem der ganze Körper unter- ersten Hinweis.

76 77
Professor Dr. Alaka Deshpande, werden die an Tuberkulose Erkrankten in Katergorien nach den
Mumbai: «Die Resistenz Richtlinien der WHO eingeteilt und mit DOTs (Directly observed
der Tuberkelbakterien
gegen INH steigt in der therapy, short course) behandelt. Neu diagnostizierte Fälle werden
Allgemeinbevölkerung an.» in die Kategorie 1 eingeteilt und erhalten für zwei Monate eine
Kombinationsbehandlung aus INH, Rifampicin, Ethambutol und
Pyrazinamid gefolgt von einer viermonatigen Therapie mit INH
und Rifampicin. Erleidet der Patient einen Rückfall oder lassen
sich nach zwei Monaten Therapie immer noch Erreger im Aus-
wurf nachweisen, wird ihm zusätzlich intravenös Streptomycin
verabreicht.»
Aber auch Professor Deshpande setzt in vereinzelten Fällen
INH prophylaktisch ein: Wenn eine an Tuberkulose erkrankte
Mutter therapiert wird, bekommt der von ihr gestillte Nachwuchs
während sechs Monaten ebenfalls prophylaktisch INH. Wenn
Patienten mit Bindegewebs- und Knochenerkrankungen über
lange Zeit Steroide nehmen müssen, erhalten auch sie prophy-
laktisch INH.
Wie Professor Deshpande berichtet, ruft Rifampicin oft eine
INH-induzierte Gelbsucht hervor. Wenn ein Patient eine solche
Arzneimittel-bedingte Gelbsucht entwickelt, wird die medika-
mentöse Anti-Tuberkulose-Therapie so lange ausgesetzt, bis die

Foto: Sabine Päuser


Gelbsucht verschwindet. Erst dann wird wieder schrittweise damit
begonnen: erst mit INH und Ethambutol, nach einer Woche mit
Rifampicin und dann mit Pyrazinamid. Erstaunlicherweise tritt
eine Gelbsucht dann nicht mehr auf.
In Professor Deshpandes Krankenhaus erhalten mittellose
«Nein», sagt Frau Professor Dr. Alaka Deshpande, Leiterin des Tuberkulose-Patienten INH kostenfrei. Wer in Indien seine
Grant Medical College and Sir J J Gr. of Govt. Hospitals, eines Medikamente selber zahlen muss, legt für 100 Tabletten mit je
von der Regierung finanzierten Krankenhauses in Mumbai für 300 Milligramm INH etwa 100 indische Rupien an, das entspricht
die mittleren und unteren Einkommensgruppen, in dem die Pati- ungefähr zwei Dollar und dem Tagesverdienst eines einfachen
enten kostenfrei behandelt werden. Und sie führt weiter aus: «Es Arbeiters. Hinzu kommen dann allerdings noch die Kosten für
gibt keine kontrollierten Studien dafür und ausserdem steigt die die Arztkonsultationen, die mit je 25 bis 100 Rupien für den
Resistenz der Tuberkelbakterien gegen INH in der Allgemeinbe- Besuch beim Allgemeinmediziner bis hin zu 500 bis 3000 Rupien
völkerung an. Daher bevorzugen es die Ärzte hier die Tuberkulose beim Lungenspezialisten zu Buche schlagen können, wie von Anil
erst zu behandeln, wenn sie ausbricht. Es dauert acht bis 10 Jahre Kukreja, Direktor Medical Affairs bei Roche Products in Indien
bis sich aus einer HIV-Infektion das Vollbild AIDS entwickelt. zu erfahren ist.
Während dieser Jahre erleben die HIV-Infizierten zwei- bis Die Tuberkulose war und ist eine Krankheit der Armut. Aber
dreimal den Ausbruch einer Tuberkulose-Erkrankung. In den bakterielle Infektionskrankheiten, die mit der Luft verbreitet
frühen Stadien, wenn die CD4-Zahl stabil ist, entwickelt der HIV- werden, machen nicht Halt vor Palasttüren. »Wir müssen
Patient eine Lungentuberkulose. Wenn die Immunschwäche dann bedenken, dass die Tuberkulose auf dem Luftweg übertragen
zunimmt, entwickeln die Patienten eine extrapulmonale oder wird. Wenn Sie also beispielsweise in Mumbai, der indischen
eine in mehreren Organen auftretende Tuberkulose. Nach dem Hochburg multiresistenter Tuberkulose, in ein Taxi steigen
überarbeiteten nationalen Programm zur Tuberkulose-Kontrolle und der Fahrer hustet, können Sie nicht wissen, ob er eine

78 79
Erkältung hat oder eine Tuberkulose. Und die Klimaanlage Gensequenzen von Tuberkulosebakterien zu finden», kommen-
bläst die Keime vom Fahrer auf dem Vordersitz zu den Gästen tiert Bhuwnesh Agrawal, der von 2007 bis 2012 General Manager
auf den Rücksitzen. Diese Ansteckungsgefahr ist in den über- von Roche Diagnostics in Indien war.
füllten Bussen, die über das Land fahren, nicht weniger gering.
Es wurde mehrfach nachgewiesen, dass sich Menschen anste-
cken, wenn sie lange, für mehrere Stunden, in der Nähe von
Ausblick
Personen mit offener Tuberkulose reisen. Wir alle sollten uns Angesichts der hohen Anzahl mit Mycobacterium tuberculosis infi-
unserer Verantwortung für die Tuberkulose bewusst sein, denn zierter Menschen und des Verhaltens des Erregers, jahrzehntelang
sie wird mit der Luft übertragen, die wir einatmen», mahnt im tierischen und menschlichen Organismus ruhend an Orten zu
Lucica Ditiu von der im Jahr 2001 gegründeten Organisation persistieren, an denen Immunzellen ihn nicht aufspüren können,
Stop TB Partnership. scheint es fraglich, ob die Tuberkulose jemals ausgerottet werden
Anjali Nayyar, Senior Vizepräsidentin der Global Health Stra- kann – was euphorisch im 20. Jahrhundert noch für möglich
tegies Company in New Delhi drückt es noch klarer aus: gehalten, und mit grossen Anstrengungen auch versucht wurde.
Die Tuberkulose kann auch heute noch, unbehandelt, innerhalb
von fünf Jahren zum Tod führen.
«Etwas muss in Indien geschehen. Es ist dringend.» Von 1995 bis zum Jahr 2009 wurden weltweit 41 Millionen
Tuberkulose-Patienten innerhalb von DOTs-Programmen
Der Arzt Dr. Hemant P. Thacker, Spezialist für Herz- und Stoff- mit INH behandelt und sechs Millionen Leben gerettet, zwei
wechselerkrankungen am Bhatia Hospital in Mumbai, einem Millionen davon waren Frauen und Kinder.123 Noch ist das vor
Krankenhaus für die Mittelklasse, konkretisiert dies: «Neue 60 Jahren entwickelte INH also Lebensretter für Millionen von
Arzneimittel werden gebraucht und schnelle diagnostische Tuberkulose-Patienten. Dichtgedrängt, stundenlang in
Testverfahren, keine Testverfahren mit Antikörpern, sondern Im Jahr 2009 hatten weltweit schätzungsweise 250 000 Tuber- öffentlichen Verkehrsmitteln
PCR-basierte.» Er sieht 20 bis 30 Patienten am Tag, fünf bis sieben kulose-Patienten eine multiresistente Tuberkulose, das heisst unterwegs – dies ist bei
Infektionskrankheiten, deren
davon haben eine Tuberkulose! mindestens die zwei derzeit potentesten Antituberkulotika, INH
Erreger, wie bei der Tuberkulose,
Gebraucht wird in der Tat ein billiger und schneller patienten- und Rifampicin, waren bei ihnen wirkungslos. Nur 12% dieser mit der Luft übertragen werden,
naher Tuberkulose-Test (point of care test). Und dieser Test sollte immer eine Gefahr.
in Indien entwickelt werden, darüber waren sich die Experten
einig, die sich am 25. und 26. August 2011 in Bangalore auf der
Konferenz «TB-Diagnostik in Indien: Von Import und Imitation
zu Innovation» trafen. «Wir erkennen kaum 60% der Fälle, und
die undiagnostizierten Tuberkulose-Patienten sind neue Infek-
tionsquellen. Die Fehldiagnosen sind ein weiteres Problem – es
gibt Dutzende fehlerhafter Bluttests zum Nachweis einer aktiven
Tuberkulose», so Madhukar Pai, der auch Co-Chairman der
neuen Arbeitsgruppe Diagnostika von Stop TB Partnership ist.
Akkuratere Testverfahren zum schnellen Nachweis der
Tuberkulose-Erreger werden also gebraucht, besonders solche,
die die medikamentenresistenten feststellen können. «Weltweit
führend im Bereich In-vitro Diagnostika hat Roche innerhalb

Foto: Sabine Päuser


der Sparte Roche Applied Science die Mittel, um genomweite
Analysen verschiedener neuer medikamentenresistenter M. tuber-
culosis-Stämme vorzunehmen. Roche könnte so die Forschung
123 WHO report 2010 Global Tuberculosis Control unterstützen, um die für eine Arzneimittel-Resistenz spezifischen

80 81
Fälle wurden auch diagnostiziert.124 Und die extensiv resisten-
Dank
ten Tuberkulose-Erkrankungen, bei denen zusätzlich drei und
mehr der nachfolgend eingesetzten Zweitrangantituberkulotika Leider ist heute, 60 Jahre nach der Entdeckung von Isoniazid
versagen, nehmen zu.125 «Niemand in Europa ist 100% sicher (INH), keiner der beteiligten Akteure mehr am Leben. Umso
vor medikamentenresistenter Tuberkulose», so ein Vertreter der dankbarer bin ich all Jenen, die mir bei der Spurensuche in der
WHO. Im September 2011 hat die WHO deshalb einen neuen Vergangenheit geholfen haben: allen voran Alexander Bieri und
Plan zur Bekämpfung der Tuberkulose in Europa verabschiedet. seinen Mitarbeitern Bruno Halm und Dr. Lionel Löw vom Histori-
Das Ziel: Bis Ende 2015 sollen 85% aller Patienten diagnostiziert schen Archiv Roche, aber auch den Mitarbeitern des Historischen
und mindestens 75% von ihnen behandelt werden. Derzeit sind Archivs der Firma Bayer, besonders Hans Herrmann Pogarell.
nur 32% aller Patienten mit medikamentenresistenter Tuberku- Mein Dank gilt den Mitarbeitern des wissenschaftlichen Informa-
lose in Westeuropa diagnostiziert und viele brechen ihre Therapie tionsdienstes von Roche, im Besonderen den Basler Mitarbeitern
vorzeitig ab, was die Entwicklung resistenter Keime fördert.126 Reinhard Bassermann und Carola Lefrank, die mir halfen, der in
den Datenbanken und der Literatur gefundenen Quellen, auch
wirklich habhaft zu werden und der Kollegin Sandra Digiacomo
aus Nutley, die dort die zitierten internen Forschungsberichte von
Herbert Herman Fox sowie Robert Julius Schnitzer und Emanuel
Grunberg «ausgrub».
Für die aktuellen MR-Bilder der Knochentuberkuloseherde in
der Wirbelsäule eines 34-jährigen Immigranten danke ich herzlich
Dr. Marius Schmid vom Medizinisch Radiologischen Institut in
Zürich. Für den Kontakt zu Dr. Schmid danke ich Oberarzt Dr.
Jan Fehr, Klinik für Infektionskrankheiten und Spitalhygiene des
Universitätsspitals Zürich, der in einem Vortrag auf solche Fälle
aufmerksam machte.
Mein herzlicher Dank gilt auch Dr. Silvia Gatti-McArthur,
von der ich wertvolle Hinweise zur antidepressiven Wirkung
von INH erhielt sowie Dr. Niggi Iberg und Dr. Gottlieb Keller,
die mich mit aktuellen Zeitungsberichten zur weltweiten Tuber-
kulose-Situation unterstützten. Herrn Dr. Gottlieb Keller danke
ich zudem für die Möglichkeit, in Indien vor Ort recherchieren
zu können. Den indischen Kollegen Dr. Girish Telang und Dr.
Anil Kukreja danke ich für ihre wertvolle Hilfe beim Finden von
Interviewpartnern in Mumbai.

124 Siehe Anm. 123


125 Vilchèze C, Jacobs WR: The Mechanism of
Isonziad Killing: Clarity through the scope of
Genetics Annu. Rev Microbiol. 2007;61:35-50.
126 Associated Press: Drug-resistant tuberculosis

spreading fast across Europe, WHO issues


new plan to fight disease. 14.9.2011.

82 83
Bactrim

Christoph Mörgeli1

1 Prof. Dr. Christoph Mörgeli, Medizin­


historisches Institut und Museum der
Universität Zürich, Hirschengraben 82,
CH-8001 Zürich, cmoergel@mhiz.uzh.ch.
Ganz herzlich danke ich Herrn Dr.  Gottlieb
Keller, General Counsel der Roche
Holding  AG, sowie den Mitarbeitern des
Historischen Archivs der F. Hoffmann-
La Roche AG in Basel, Alexander L. Bieri,
Bruno Halm, Dr. Lionel Loew wie auch
Regine Pötzsch für ihre kompetente und
freundliche Unterstützung.

84
Die Substanz Cotrimoxazol – seit 1969 von der
Firma F. Hoffmann-La Roche AG als «Bactrim», Schematische Darstellung des Wirkmechanismus von Bactrim
von der Firma Burroughs Wellcome & Co. als
«Septrin» entwickelt, produziert und vertrieben SMZ = sulfamethoxazole
– gehört zu den wirksamsten und erfolgreichsten TM = trimethoprim
Heilmitteln der bisherigen Medizingeschichte Dihydrofolic acid
Dihydrofolic acid
überhaupt. Die Kombination der beiden antibio- synthetase reductase
tisch wirksamen Arzneistoffe Sulfamethoxazol
und Trimethoprim im Dosis-Verhältnis fünf zu
eins bildete einen Welterfolg im Kampf gegen die Infektionskrank-
heiten. Beide sich gegenseitig potenzierenden Komponenten greifen
gleichzeitig, aber in unterschiedlicher Weise in den Bakterienstoff- SMZ TM
wechsel ein und bewirken einen erstaunlich intensiven bakterien-
Sulfamethoxazol tötenden Effekt. Bactrim erzeugt eine gleichzeitige Blockade zweier
Enzyme innerhalb derselben Reaktionskette im Mikroorganismus.
Diese Enzymblockade bewirkt eine Hemmung der Purinsynthese
sowie von Thymidin und verunmöglicht daher
Para-aminoben-
die Produktion von Desoxyribonukleinsäure zoic acid Dihydrofolic acid
Tetrahydrofolic Synthesis of
(DNS) und Ribonukleinsäure (RNS). Der damals + acid purines
Dihydropteridin
neuartige Doppeleffekt beeindruckte im Labor-
experiment wie in der klinischen Anwendung am
Menschen durch eine Wirkungssteigerung im
Sinne einer Potenzierung, nicht bloss einer ein-
DNA RNA
fachen Addition.2 Die beiden Wirkstoffe zeigen
sich auch darum als gute Kombinationspartner,
weil sie über eine ähnliche Halbwertszeit verfügen und in bequemen
Intervallen von zwölf Stunden morgens und abends verabreicht
werden können. Zudem erweisen sich die Nebenwirkungen als
gering, und bakteriell infizierte Patienten können Cotrimoxazol
fast immer in Tablettenform einnehmen.
Wie unentbehrlich antiinfektive Mittel sind, zeigt die
Trimethoprim
Tatsache, dass heute noch immer ein Drittel der
Fast zwei Milliarden Menschen behandelt Weltbevölkerung an Infektionskrankheiten stirbt.
Das im Jahr 1969 eingeführte Heilmittel Bactrim von Roche fand
1977 Aufnahme in die von der Weltgesundheitsorganisation Nach der Markteinführung wurde Bactrim zu einem wichtigen
2 «Bactrim» Roche. Bakterizides Breitband- WHO herausgegebene Liste der unentbehrlichen Medikamente.3 Präparat für Roche und erzielte bis 2011 einen Gesamtumsatz
Therapeutikum. Hg. von der F. Hoffmann-La
Roche & Co. A.G., Basel o. J. [1969]. Bis zum 31. März 2011 wurden 1,884 Milliarden Menschen – es von beinahe 10 Milliarden Franken.5 Für den Basler Pharma-
3 WHO Model Lists of Essential Medicines.
sind auch wiederholte Therapien möglich – mit Bactrim behan- konzern bedeutete das Medikament damit kommerziell ein
Siehe www.who.int/selection_medicines/
committees/expert/18/applications/FDC_622. delt.4 Bei annähernd zwei Milliarden Menschen heilte Cotrimoxa- Produkt von mittlerer Bedeutung. Was hingegen die segensrei-
pdf zol Infektionskrankheiten der oberen und unteren Atemwege, der chen Auswirkungen auf die gesamte Weltbevölkerung betrifft,
4 Bactrim Patient Exposure, 1969-31 March

2011. F. Hoffmann-La Roche AG. Nieren und Harnwege, der Geschlechtsorgane und des Magen- so gehört Bactrim zu den ganz grossen Produkten: Mit ihm
5 Bactrim-Umsätze 1969-2010. Historisches

Archiv Roche, im Folgenden abgekürzt HAR


Darm-Trakts oder es brachte doch in den allermeisten Fällen gelang es den Ärztinnen und Ärzten in den letzten gut vierzig
FR.2.3.5 – 107395. zumindest erhebliche Besserung. Jahren, mehr Menschen vor dem Tode zu bewahren, als sämt-

86 87
liche Kriege der Weltgeschichte an Opfern gefordert haben Werbeanzeige aus der
(siehe Geleitwort). Ärztezeitschrift «Image
Roche» für Gantrisin Roche
(Wirkstoff Sulfisoxazol). Das
Bild demonstriert die leichte
Wenn wir den Umsatz mit der Anzahl Behandlungen in Löslichkeit des besonders bei
Harnwegsinfekten eingesetzten
Verbindung setzen, so kostete eine durchschnittliche Medikaments, 1969

Therapie mit Bactrim etwa fünf Schweizer Franken –


wahrlich ein bescheidener Preis im Vergleich mit der
Rettung von vielen hundert Millionen Menschenleben.

Auch wenn wir heute den noch in den 1970er und 1980er gehegten
therapeutischen Optimismus bezüglich der Überwindung aller
Infektionskrankheiten nicht mehr teilen können, bildete Bactrim
doch eine entscheidende Wegmarke zu deren Bekämpfung.
Exemplarisch zeigen Entwicklung, Produktion und Vertrieb
Historisches Archiv Roche

Historisches Archiv Roche


von Bactrim beziehungsweise Septrin eine erfolgreiche Koope-
ration mit dem britischen Pharmaunternehmen Burroughs
Wellcome6 ; die erfreuliche Zusammenarbeit zum Nutzen bei-
der Partner funktionierte dank ähnlicher Interessen, Strukturen
und – trotz kleinerer Reibereien und Unstimmigkeiten im schon
Gerhard Domagk, damals hart umkämpften globalen Pharmamarkt – bemerkens- Sir Alexander
1920er Jahre wert intensiver und letztlich fairer Absprachen. Fleming

Später Einstieg in die Chemotherapie


Roche7 ist vergleichsweise spät in die Chemotherapie zur Behand-
lung bakteriologischer Krankheiten eingestiegen. Dennoch ver-
mochte der Konzern in Basel und in Nutley/New Jersey nach dem
Zweiten Weltkrieg eine stattliche Anzahl wichtiger antibakteriel- die Vereinigten Staaten und ihre Alliierten haben dieses bedeu-
ler Präparate zu entwickeln.8 Die Sulfonamide als synthetisches tende antibakterielle Heilmittel gegen Ende des Zweiten Welt-
chemisches Arzneimittel haben allerdings andere Firmen in die kriegs eingesetzt; Roche hatte auf diesem Markt kaum grosse For-
Behandlung eingeführt. 1935 entdeckte der deutsche Pathologe schungschancen. Dennoch wurden in der Niederlassung Nutley 9 Domagk, Gerhard: Ein Beitrag zur
und Bakteriologe Gerhard Domagk die bakterienschädigende auf Wunsch der US-Regierung seit 1943 neben der florierenden Chemotherapie der bakteriellen Infektionen.
6 1880 von Silas Burroughs und Henry In: Deutsche Medizinische Wochenschrift 61
Wellcome gegründet, seit 1995 Glaxo Wirkung des «Prontosil» rubrum, eines Sulfonamid-Farbstoffs.9 Vitamin-Produktion grosse Mengen von Penicillin hergestellt. (1935), S. 241-251. – Siehe auch Grundmann,
Wellcome, heute GlaxoSmithKline.
7 1896 von Fritz Hoffmann-La Roche in Basel
Domagk forschte in der Bayer AG10 innerhalb der Firma I.G. Nach 1945 zeigte sich aber rasch eine Übersättigung des Mark- Ekkehard: Gerhard Domagk. The first man
to triumph over infectous diseases. Münster
gegründet. Farben in Wuppertal-Elberfeld. tes, so dass Roche in den USA die Produktion wieder einstellte. 2004.
8 Die von Roche eingeführten antibakteriellen 10 1863 von Friedrich Bayer und Johann
Die Entwicklung der natürlich gebildeten Antibiotika als Lediglich das oral einzunehmende Präparat «PerOsCillin» konnte
Präparate heissen: Sulfa Mesarco, Friedrich Weskott in Barmen gegründet.
PerOsCillin, Gantrisin, Madribon, Gantanol, Stoffwechselprodukte von Pilzen oder Bakterien begann bereits sich noch eine gewisse Zeit halten. 11 Hobby, Gladys L.: Penicillin. Meeting the

Fanasil, Rimifon, Cycloserin Roche, Bactrim, Challenge. New Haven / London 1985. –
Nibrisin, Rocephin, Tibirox, Lorecin, Coactin,
1929 mit der Entdeckung des Penicillins durch den schottischen Trotz solcher Enttäuschungen wurde im Bereich Antiinfektiva MacFarlane, Gwyn: Alexander Fleming. The
Trimpex, Globocef, Quinodis, Marbofloxacin. Bakteriologen Alexander Fleming in London.11 Grossbritannien, intensiv weitergearbeitet; in Nutley an den fermentativen Prozes- Man and the Myth. Cambridge/Mass. 1984.

88 89
sen, also an der Stoffumwandlung durch Gärung, in Basel an den

Historisches Archiv Roche


Synthesen antibiotischer Substanzen. Roche Basel verkaufte die
unter Hans Spiegelberg fabrikationsreif entwickelte Synthese des
Breitbandantibiotikums Chloramphenicol. Zusammenfassend ist
aber festzuhalten, dass die grossen Forschungsanstrengungen im
Bereich Antibiotika im Gegensatz zu den Sulfonamiden wenig
Hans Spiegelberg, Früchte getragen haben.12

Historisches Archiv Roche


Roche Basel, 1966 Dabei ging es in den ersten Jahren auch in der Sulfonamidfor-
schung von Roche eher schleppend voran. Domagks «Prontosil»
konnte entgegen in Basel und Nutley gehegter Hoffnungen nicht
Historisches Archiv Roche

rasch durch ein besseres Produkt verdrängt werden.13 Doch im


Jahr 1949 gelang es der Firma, mit «Gantrisin» ein neuartiges
Sulfonamid anzubieten und damit künftig den Sulfonamidmarkt
wesentlich mitzugestalten. Es war dem aus Deutschland vertriebe-
nen Chemiker Max Hoffer, zusammen mit Heinz Moritz Wüest,
Robert J. Schnitzer, schon 1944 in Nutley gelungen, den Wirkstoff Sulfisoxazol herzu-
Roche Nutley

Ärztefaltblatt «Madribon –
stellen.14 Gantrisin bedeutete eine Wegmarke in der Chemothera- Ambulante Langzeittherapie»,
1960er Jahre
pie und wird noch heute – trotz seitheriger Resistenzentwicklung
– wegen seiner guten Verträglichkeit in der Kinderheilkunde und
bei Harnwegsinfekten eingesetzt.
1952 führte Roche das von H. Herbert Fox synthetisierte und
Heinz Moritz Wüest (links) und von Emanuel Grunberg und Robert J. Schnitzer als Antituber-
John J. Aeschlimann (rechts) im kulosemittel erkannte Isonicotinsäurehydrazid als «Rimifon» ein
Gespräch, Roche Nutley, 1942
– damals ein Markstein in der weltweiten Tuberkulosebekämp-
fung. 1956 folgte mit dem D-Cycloserin ein weiterer antibiotisch
wirksamer Arzneistoff gegen die noch immer grassierende Volks-
krankheit Tuberkulose, an dem auch Forscher anderer Firmen
mitwirkten. Aufgrund seiner Toxizität wird D-Cycloserin jedoch
nur als Mittel zweiter Wahl bei Resistenz gegen andere Antibiotika
12 Fehr, Hans: 3 mal 25 Jahre, Fragmente aus
eingesetzt. der Roche-Geschichte, Sondernummer der
An Gantrisin wurde, wie überhaupt an den Sulfonamiden, «Roche-Zeitung», Basel 1970, S. 70f.
13 Peyer, Hans Conrad: Roche. Geschichte
in den 1950er Jahren bei Roche weiterhin intensiv geforscht und eines Unternehmens 1896-1996. Mit einem
so das isomere, so genannte «Iso-Gantrisin» gefunden. 1956 Geleitwort von Paul Sacher. Basel 1996,
Historisches Archiv Roche

S. 137.
entdeckte man das «Azo-Gantrisin». Aufgrund der Studien des 14 Rürup, Reinhard: Schicksale und

Innsbrucker Chemieprofessors Hermann Bretschneider brachte Karrieren. Gedenkbuch für die von den
Nationalsozialisten aus der Kaiser-Wilhelm-
Roche 1959 das Sulfadimethoxin «Madribon» auf den Markt, Gesellschaft vertriebenen Forscherinnen
und Forscher. Unter Mitwirkung von Michael
das vor allem in der Kinderheilkunde ein breites Spektrum mit Schüring. Göttingen 2008, besonders S. 230-
guter Verträglichkeit und langer Wirkungsdauer verband. Die 231.

90 91
Ärztefaltblatt «Uro-Gantanol»,
1960er Jahre
des Gantrisins (nor-iso Analoges) mit mittlerer Wirkungsdauer
(vier Tabletten pro Tag). Sulfamethoxazol kam mit beträchtli-
chem Erfolg gegen Harnwegsinfekte und Lungenentzündungen
zum Einsatz.17 Noch spezifischer im Unterleib wirkte das Nach-
folgeprodukt «Uro Gantanol».18
Die für längere Zeit letzte Entwicklungsstufe in der Chemo-
Arbeitsbesprechung in den therapie gegen bakterielle Infektionskrankheiten erreichte man
1960er Jahren. Bezeichnung «Madribon» stammte übrigens von einem früheren, 1968 durch das zusammen mit Burroughs Wellcome entwickelte
Mit dem Gesicht zur Kamera,
v.l.n.r.: O. Isler, A. Pletscher, nicht realisierten Vitaminpräparat.15 Bei der systematischen Prü- Kombinationspräparat Bactrim.19 Dieses Breitbandtherapeuti-
O. Schnider, H. Spiegelberg, fung aller Isomeren des «Madribon» fand Bretschneider auch das kum sollte sich auf dem Heilmittelmarkt der 1970er und 1980er
M. Montavon, E. Böhni lange wirksame Sulfadoxin «Fanasil» für die Tropenmedizin, das Jahre als eines der wichtigsten Roche-Präparate bewähren. Vor-
mittels Einnahme einer einzigen Tablette eine Woche lang wirkte. aussetzung für die Entdeckung des Bactrims war die vorgängige
Firmengeschichte: Die Beruhigungsmittel Librium (1960) und
15 Peyer (1996), S. 185.
Valium (1963) erzielten spektakuläre medizinische und geschäft-
Gantanol – in Japan entwickelt liche Erfolge. Sie waren von dem in Nutley forschenden Chemiker
16 1878 von Gisaburo Shiono in Osaka
gegründet.
17 «Gantanol» Roche: sulfamide moderne,
Das 1962 eingeführte neue Sulfonamid «Gantanol», das für die Leo Sternbach synthetisiert worden und prägten Roche während d’action de durée moyenne, doué de toutes
spätere Entwicklung von Bactrim so entscheidend werden sollte, der ersten Hälfte der 1960er Jahre.20 Dank dieser Benzodiazepine les propriétés des produits supérieurs.
Bâle 1968.
war vorerst keine Forschungsleistung von Roche. Vielmehr hatte flossen der Firma wesentlich mehr Mittel zu, als durch die 1933 18 Fehr (1970), S. 63.

die Firma, in zweifellos rationaler Zukunftsplanung, aber auch eingeführten synthetischen Vitamine. Hatte der Umsatz 1946 19 Ibid.
20 Baenninger, Alex: The life and legacy
mit dem nötigen Quentchen Glück, den Wirkstoff Sulfamethoxa- noch 221 Millionen Franken betragen, wuchs er bis 1965 auf über of valium inventor Leo Sternbach. New
zol der japanischen Pharmaunternehmung Shionogi & Co., Ltd.16 zwei Milliarden Franken.21 Dies war neben der grossen Nach- York 2004. – Sternbach, Leo H.: Die
Benzodiazepin-Story. Basel 1986.
abgekauft. In den Laboratorien von Shionogi in Osaka war 1958 frage nach den neuen Produkten auch eine Folge des allgemeinen 21 Bürgi, Michael: Pharmaforschung im

20.  Jahrhundert. Arbeit an der Grenze


das «Sinomin» (Sulfamethoxazol) entwickelt worden. Es handelte wirtschaftlichen Aufschwungs und des Ausbaus des Kranken- zwischen Hochschule und Industrie.
sich bei Sinomin beziehungsweise Gantanol um eine Abwandlung versicherungswesens in den westlichen Staaten. Die so erlangten Zürich 2011, S. 34.

92 93
logie, Hämatologie sowie die Versuchstierfarm in Füllinsdorf auf.
Immer wichtiger wurde auch die Abteilung für klinische Prüfung
der Präparate, die mit Krankenhäusern und Universitätskliniken
auf der ganzen Welt zusammenarbeitete. Die durch den unbe-
dachten Einsatz des Schlaf- und Beruhigungsmittels «Contergan»
des deutschen Unternehmens Grünenthal GmbH24 verursachten
entsetzlichen Missbildungen Neugeborener löste einen Schock in
der Gesellschaft aus und führte seit 1961 zu wesentlich strengeren
Auflagen der staatlichen Kontrollbehörden.25 Speziell die Food
and Drug Administration (FDA) der USA erliess auf Weisung des
Kongresses verschärfte Zulassungsbedingungen für neue Medi-
kamente und beanspruchte das Bewilligungsrecht für klinische
Tests. Neu bestimmte diese Behörde die wissenschaftlichen Ver-
fahren, die Qualifikation des Personals, verlangte toxikologische
Versuche und auch Studien, wie die Arzneimittel im Organismus
verändert oder abgebaut wurden.26 Diese Auflagen sollten die
Entwicklungsphase bis zur Markteinführung von Bactrim nach-

Historisches Archiv Roche


haltig prägen.

Der hohe Stand der westlichen Pharmaindustrie machte es


Leo H. Sternbach mit Max Hoffer
bereits damals immer schwieriger, neuartige und wesentlich
im Labor Bau 25 in Nutley,
1940er Jahre
finanziellen Möglichkeiten des Unternehmens führten vor allem bessere Medikamente zu entwickeln. Die Entscheidung, ob
in Basel und Nutley zu einer expansiven Bautätigkeit, zu der
Suche nach neuen Arbeitsgebieten, vor allem aber auch zu einem ein Präparat alle Kriterien bezüglich Wirksamkeit und den
massiven Ausbau der Forschungsmöglichkeiten. Seit 1956 koordi- Grad der zu verantwortenden Nebenwirkungen erfüllte, war
nierte die Roche Research Management Group (RRMG) die gesamte
Forschungsorganisation, die 1967 über einen Forschungsetat von erst nach umfangreichen Studien möglich. Schon Mitte der
134 Millionen Franken verfügte. Verschiedene Projektgruppen
vereinigten die Vertreter der einzelnen Forschungsgruppen zur
1960er Jahre waren zur Prüfung eines Medikaments die
Bearbeitung eines bestimmten Vorhabens. Als medizinischer klinischen Ergebnisse von 10 000 und mehr Patienten erfor-
Forschungsleiter von Basel präsidierte der Arzt Professor Alfred
22 Stauffacher, Werner: Alfred Pletscher (1917-
2006). In: Jahresbericht der Akademie der Pletscher22 auch seine Kollegen im amerikanischen Nutley und derlich. Eine Dauer von fünf Jahren vom Zeitpunkt der Syn-
medizinischen Wissenschaften. Basel 2006,
S. 20.
im englischen Welwyn. Pletscher führte seine Mitarbeiter an der these an bis hin zur Marktreife waren durchaus realistisch.27
23 Peyer (1996), S. 213-273. langen Leine, hegte aber ähnlich ehrgeizige Zukunftsvisionen wie
24 1946 in Stolberg gegründet von Hermann
Wirtz, Sitz in Aachen. der neue operative Gesamtleiter, der Urner Arztsohn und Jurist
25 Freitag, Walburga: Contergan: eine Adolf Walter Jann.23 Bei allem Verständnis für verantwortungsvolle Bewilligungsver-
genealogische Studie des Zusammenhangs
wissenschaftlicher Diskurse und fahren äusserte der Verwaltungsratspräsident von Roche, Adolf
biographischer Erfahrungen. Münster 2005. Walter Jann, deutliche Kritik an ausufernden wissenschaftlichen
26 Peyer (1996), S. 187-188. – Bürgi (2011), Zunehmende Auflagen für Prüfverfahren Prüfungen und geradezu unsinnigen Kontrollanforderungen
S. 129-130.
27 Auszug aus dem Roche- und Sapac-
Geschäftsbericht 1966, Beilage zur Roche-
Die Basler Abteilung für experimentelle Medizin gliederte sich in staatlicher Behörden, hinter denen er den Missbrauch für pro-
Zeitung 1966/2, o. S. [4]. Pharmakologie, Biochemie, Chemotherapie, Pathologie, Physio- tektionistische Ziele vermutete. So mussten zahlreiche Versuche

94 95
und Tests im jeweiligen nationalen Rahmen wiederholt werden, Die Laboratorien des Instituts
was einen riesigen bürokratischen Aufwand erforderte, For- für Immunologie (BII), in denen
auch Struktur und Funktion
schungsressourcen verschleuderte, die Medikamente verteuerte der Antikörper untersucht
und kleinere Firmen zum Aufgeben zwang. wurden, waren zweistöckig
1970 beschäftigte Roche in der Forschung weltweit etwa angelegt und mit einer
Wendeltreppe verbunden, um die
3500 Personen.28 In Basel arbeiteten damals 300 Akademiker Kommunikation zwischen den
mit durchschnittlich je drei Mitarbeitern in der Forschungsab- Labors zu erleichtern (1971)
teilung, also insgesamt 1200 Personen. Jährlich wurden 5000
neue Verbindungen synthetisiert, wobei nur etwa 30 das Stadium
der klinischen Prüfung erreichten und die Firma sich glücklich

Historisches Archiv Roche


schätzte, wenigstens zwei Präparate zur Marktreife zu führen.
Forschungschef Alfred Pletscher meinte denn auch am Chemistry
Meeting 1970:

«Erfolgreiche Arzneimittel sind rar wie wundervolle Perlen. Ich bin


überzeugt, dass mit Individualismus die Chancen grösser sind
als mit Uniformität, dass wir solche köstliche Perlen finden.»29

Biologie statt Chemie als Leitwissenschaft


Die Anfänge des Heilmittels Bactrim spielten sich vor dem
Hintergrund der allmählichen Umstellung von der Chemie zur
Biologie als Leitwissenschaft der industriellen Pharmaforschung
ab.30 Im Gegensatz zu den Chemikern zeigte sich, dass viele
junge Biowissenschaftler einer industriellen Tätigkeit skeptisch

Historisches Archiv Roche


bis ablehnend gegenüberstanden. Um diesen Graben zwischen
akademischer Grundlagenforschung und Industrieforschung
zu überwinden, gründete Roche 1967 in den USA (Nutley, NJ)
das Roche Institute of Molecular Biology (RIMB), kurz darauf in
28 Jann, Adolf W.: Auszug aus der Basel das Basel Institute for Immunology (BII). Auch herrschte
Präsidialadresse, in: Roche-Nachrichten 3
(1965), o. S. [4] – Fehr (1970), S. 73.
nach einem eigentlichen Pharmaschub in den 1950er Jahren, Roche Institute for Molecular
29 Isler, Otto: «Rückblick – Ausblick», Rapport der eine Vielzahl neuer Präparate hervorbrachte, in den 1960er verkaufsfähigen Medikaments.34 Valium und Librium machten im Biology (RIMB), Nutley, New
No. 71’855, Weihnachtskolloquium VI/ Jersey, 1968
Chemie vom 23.12.1970, Mskr., 8.1.1971.
Jahren weltweit eine gewisse Innovationskrise. Davon war die Jahre 1968 beängstigende 62% des gesamten Pharma-Umsatzes
30 Bürgi (2011), S. 10. Firma Roche nicht ausgenommen, und sie machte sich Sorgen, aus. Die Verkaufsabteilung sprach im Zusammenhang mit diesem
31 Beide heute nicht mehr bestehend, siehe
Bürgi (2011), S.125-126. weil es ihr beispielsweise nicht gelang, genügend chemisch völlig riskanten Zustand von «zu vielen Eiern in einem Korb».35 Inner-
32 Geschäftsbericht der F. Hoffmann-La Roche neuartige Spezialitäten auf den Markt zu bringen.32 Die Geschäfts- halb von etwa zehn Jahren drohte der Ablauf der entsprechen-
& Co., 1962, S. 7.
33 Geschäftsbericht der F. Hoffmann-La Roche leitung war darüber beunruhigt, dass mittlerweile tausende von den Patente, und damit bestand die dringende Notwendigkeit,
& Co., 1963, S. 10. neuen chemischen Verbindungen geprüft werden mussten, bis ertragreiche Nachfolgeprodukte auf den Markt zu bringen. Dies
34 Bürgi (2011), S. 130.
35 Referat von Kurt Feinstein, «RRMG» 1969, man eine zur Therapie geeignete Substanz gefunden hatte.33 Auch war umso mehr angezeigt, als sich zeitgleich die Diskussion um
S. 5. HAR FE.0.4 - 101129c. – Bürgi (2011),
S. 131.
die Forschungsarbeiten im Gebiet der Virologie erwiesen sich als Nebenwirkungen und Suchtpotential von Beruhigungsmitteln
36 Peyer (1996), S. 190. undankbar und stagnierten ohne einen Durchbruch in Form eines entfachte.36

96 97
Die Tranquilizer Librium und Valium, die Vitaminpräparate –
sowie immerhin bereits an dritter Stelle – die antibakteriellen
Sulfonamide, bildeten damals die Haupteinnahmequellen von
Roche. Es ging in der zweiten Hälfte der 1960er Jahre darum,
neben dem einseitigen, risikobehafteten Verkaufserfolg der Ben-
zodiazepine ein zusätzliches Standbein aufzubauen. Im Gremium
der Roche Research Management Group (RRMG), in der die Lei-
ter der Forschungs- und Fabrikationsabteilungen der Standorte
Schweiz, USA und Grossbritannien vertreten waren, wurde eine
Neuausrichtung der Forschung verlangt.37 Drei Wissenschaftler
aus der Niederlassung im englischen Welwyn wiesen darauf hin,
dass die Chemiker die biologische Wirkung ihrer synthetisierten
Produkte nicht voraussagen könnten. Darum müsse die bio-
logische Forschung zulasten der herkömmlichen chemischen
Aktivitäten ausgebaut werden.

Mit effizienteren Testverfahren und besserer Erforschung der


biologischen Krankheitsursachen solle systematischer nach

Historisches Archiv Roche


Heilmitteln gesucht werden. Die Biologie – etwa die Stoff-
wechseluntersuchung von Bakterien – gehöre an den Anfang
jeder Arzneimittelentwicklung. Gerade angesichts verschärfter
Otto Isler in seinem Labor, 1975
Prüfungsanforderungen bei der Medikamentenzulassung zu verdienen sei und hatte sogar die Tuberkuloseforschung bei
seien die Kosten der Entwicklung enorm gestiegen; Roche Roche als eigentlicher Promotor angeregt.41 Arnold Brossi, der
Leiter der chemischen Forschung in Nutley (USA), äusserte zum
müsse sich jeweils schon zu Beginn des Forschungspro- biologischen Ansatz ebenfalls eine gewisse Skepsis und meinte, 37 Pletscher, Alfred: 25 Jahre Roche-Forschung.
Erfolg und guter Ruf der Firma Roche seien den Erkenntnissen
zesses genaue Vorstellungen über die pharmakologische der klassischen Synthesechemie zu verdanken, und grosse Inves-
Erlebte Geschichte. In: Forschung bei Roche.
Rückblick und Ausblick. Hg. von Jürgen
Drews und Fritz Melchers. Basel 1989,
Wirkung einer Substanz im menschlichen Körper machen.38 titionen in die biologische Forschung seien nicht angebracht.42
38
S. 44-45. – Bürgi (2011), S. 131.
Bürgi (2011), S. 132-134.
Dennoch zeigte die weitere Entwicklung, dass sich die Vertreter 39 Brönnimann, R[oland]: Zum Hinschied von
der chemischen Disziplin in der Defensive befanden. Dies offen- Dr. Otto Isler. In: Chimia 46 (1992), S. 449. –
Gegenwehr der Chemiker barte sich auch augenfällig, als 1967 mit Alfred Pletscher erstmals Notizen von einem Besuch bei Dr. Otto Isler.
In: Roche-Magazin 38 (1991), S. 36-46.
Die Chemiker leisteten gegen solche Zukunftsvisionen entschie- ein Mediziner und biomedizinischer Wissenschaftler die Leitung 40 Isler, Otto: Continuity in Chimistry Research“,
5.6.1969. HAR FE. 0.4 - 103593 a. – Bürgi
dene Gegenwehr. Otto Isler39, der verdiente Vitaminforscher und der gesamten Konzernforschung übernahm.43 (2011), S. 134-135.
Chef der chemischen Forschungsabteilung, wies energisch auf Otto Isler mag sich als Chemiker später etwas gerächt haben, 41 Eine Frau von Format [Erika Böhni]. In:
Roche-Magazin 45 (1993), S. 46.
die Bedeutung der chemisch hergestellten Medikamente und indem er die Bedeutung der Roche-Forschung bei der Konzeption 42 Weissbach, Herbert: Reflections on the Roche
deren Verkaufserfolg für das Unternehmen hin. Er verwahrte sich von Bactrim fast gänzlich in Frage stellte und den Forschungserfolg Institute of Molecular Biology after 20 years.
In: Forschung bei Roche. Rückblick und
deutlich gegen biologische Theorien und Spekulationen, die mit hauptsächlich dem Wellcome-Konzern zuerkannte. Tatsächlich Ausblick. Hg. von Jürgen Drews und Fritz
Melchers. Basel 1989, S. 231-259, hier
der Realität wenig zu tun hätten.40 Isler war sich aber durchaus warb der amerikanische Biochemiker George H. Hitchings, For- S. 245-246.– Bürgi (2011), S. 135.
bewusst, dass mit der Chemotherapie für eine Pharmafirma Geld schungschef von Burroughs Wellcome in Tuckahoe, New York, 43 Peyer (1996), S. 222.

98 99
viele Jahre mit theoretischen Argumenten und guten Tierversu-
chen vergeblich für die Kombination von Sulfonamiden. Man
schenkte ihm erst Glauben, als klinische Prüfungen erstaunliche
Erfolge zeigten.44 Hitchings stellte ein bedeutendes wissenschaftli-
ches Aushängeschild für Wellcome dar, war er doch neben manch
anderen Entdeckungen auch Schöpfer des Leukämie-Heilmittels
Mercaptopurin und des Pyrimethamins gegen die Infektions-
krankheit Toxoplasmose. Für seine Verdienste um die medika-
mentöse Bekämpfung der Infektions- und Krebserkrankungen
empfing er 1988, zusammen mit seiner Mitarbeiterin Gertrude
Historisches Archiv Roche

B. Elion, den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin.45 Roche


hatte es also im Fall von Burroughs Wellcome mit erstklassigen
Wissenschaftlern zu tun.

Trimethoprim von Burroughs Wellcome


Arnold Brossi,
1973 1953 erfolgte die Patentierung des Antibiotikums Trimethoprim,
dessen Wirkung gegen bakterielle Infektionen Hitchings und
Elion 1956 entdeckten. Das Medikament vermochte den Folsäure-
Stoffwechsel von grampositiven und gramnegativen Keimen zu
hemmen und wurde von Burroughs Wellcome zur Therapie von
unkomplizierten Harn- und Luftweginfekten eingesetzt. In den
frühen 1960er Jahren begannen recht intensive Forschungskon-
takte zwischen Wellcome und Roche. Wellcome hatte zuvor den
Basler Firmen J. R. Geigy AG46 und Ciba AG47 vergeblich ange-
boten, im Bereich Trimethoprim zusammenzuarbeiten. Beide
lehnten ab, da sie die toxischen Wirkungen des Produkts für
unverantwortlich hielten. Auch als sich Wellcome 1963 an Roche
wandte, war die Skepsis vor allem bei den Mikrobiologen gross.
Die Kliniker liessen sich aber rasch von der bakterientötenden

Wellcome Trust, Wellcome Images


Wirkung des Antibiotikums überzeugen. Die Forschungsleitung
zeigte sich ebenfalls offen in dem Bewusstsein, dass die bislang
eingeführten chemotherapeutischen Präparate wie Gantrisin,
Rimifon, Madribon und Gantanol einen wesentlichen Bestandteil
44 Isler (1971), S. 21f.
45 Turney, Jon: Rational drug design: Gertrude
des Geschäftserfolgs bildeten. Allerdings wurde in einer internen
Elion and George Hitchings. London 2011. Mitteilung Mitte der 1960er Jahre vor den damaligen Verhält-
Autobiographie von Hitchings siehe
www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/ nissen auf dem Antiinfektiva-Markt im Allgemeinen und bei
laureates/1988/hitchings-autobio.html den Sulfonamiden im Speziellen gewarnt.48 Es erfüllte die Ver- George Herbert Hitchings (1905-1998) und
46 Gegründet 1758, seit 1970 Ciba-Geigy AG, Gertrude Belle Elion (1918-1999) im Jahr
seit 1992 Ciba AG, seit 1996 Novartis AG. antwortlichen mit Sorge, dass die Sulfonamide gegenüber den 1988. Sie arbeiteten während 30 Jahren in
47 Gegründet 1883 als Gesellschaft für
Antibiotika in der Defensive waren.49 Das von Roche entwickelte den Forschungslaboratorien von Burroughs
chemische Industrie Basel, seit 1945 unter
Sulfadoxin Fanasil stelle ein Sulfonamid mit teilweise völlig neuen Wellcome in den USA zusammen. Aufgrund ihrer
Name Ciba, seit 1970 Ciba-Geigy AG, seit
1992 Ciba AG, seit 1996 Novartis AG. bahnbrechenden Arbeiten auf dem Gebiet der
48 Roche, Interne Mitteilung Nr. 366.
Eigenschaften dar, weshalb sich seine Zukunftschancen auf dem Medikamentenentwicklung erhielten sie 1988 den
49 Protokoll der Informationssitzung, 29.9.1965. Markt nur schwer voraussagen liessen; es überwögen dennoch Nobelpreis für Medizin oder Physiologie

100 101
die positiven Merkmale, die es zu einem wertvollen Medikament
mit guten Marktaussichten machten. Immerhin sollte Fanasil
später zu den von der Weltgesundheitsorganisation WHO als
unentbehrlich bezeichneten Medikamenten – speziell gegen
Cholera – gehören.50

Erstaunlich wirksame Kombination


Nun drängte man in Basel darauf, noch wirksamere Arzneien zu
erforschen, zu erproben und zum klinischen Einsatz zu bringen.
Ein halbes Jahr lang wurde in den Laboratorien geprüft und
schliesslich entdeckt, dass die Kombination des Antibiotikums
Trimethoprim mit dem Sulfonamid Sulfamethoxazol (Gantanol)
ganz besondere Eigenschaften ergab. Der synergistische Effekt
von Bactrim wird mit einem
Präparat reagierte ein breites Spektrum von Bakterien, welche
Sensibilitätstest mittels Disks in
Infektionskrankheiten der Atemwege, des Magen-Darm-Trakts, einer Kultur von Staphylococcus
Die antibakterielle Wirkung in den Petrischalen des Urogenitaltrakts, der Haut und Weichteile sowie andere aureus sichtbar gemacht. Unten
Infektionen verursachen.52 links Sulphamethoxazol, unten
erwies sich als erstaunlich und höchst interessant: rechts Trimethoprim
Bald wurde die Kooperation zwischen den beiden Firmen
Eine Potenzierung zweier antibakterieller Substanzen intensiviert; es kam zu immer neuen Gesprächen in Basel und
London. Im Sommer 1966 stellte die damals 44 Jahre alte Mikro­
erschien vorerst unglaublich und nie dagewesen.51 biologin Erika Böhni ihre Forschungsergebnisse vor. Sie hatte
ihren englischen Vortrag auswendig gelernt und präsentierte ein-
Ausgedehnte Laborversuche liessen die Aktivität von Trimetho- drückliche Dias. Emanuel Grunberg, Leiter der chemotherapeuti-
prim (TM) und Sulfamethoxazol (SMZ) alleine sowie in Kom- schen Forschung in Nutley, zeigte sich gemäss Böhnis Tagebuch
bination, und zwar gegen eine Reihe von entsprechend gefärbten «so erfreut und erregt, dass er aufstand und sagte, er hätte gar nicht
grampositiven und gramnegativen Bakterien, erkennen. Auf den gewusst, dass wir so etwas machten».53 Der sonst zurückhaltende
mikrobiologischen Testscheibchen (Disks) zeigte sich, dass die Giuseppe Reggiani, einer der bedeutendsten klinischen Forscher
keimfreien Zonen in Kombination grösser waren, als bei den bei Roche, nickte der Referentin das erste Mal beifällig zu.54
Einzelkomponenten. Zum selben Ergebnis führten Experimente Der Vertrag mit Wellcome sollte schliesslich drei spezifisch
an Mäusen, die mit dem Bakterium Escherichia coli , dem häufigs- genannte Pyrimidin-Potentiatoren von Wellcome und zwölf
ten Erreger von Darminfekten, infiziert worden waren. Ebenfalls Sulfonamide von Roche umfassen. Man verpflichtete sich zur
ein Potenzierungseffekt zeigte sich in Mäuseversuchen beim gegenseitigen Information über neue galenische Fortschritte oder
Streptococcus pneumoniae , dem häufigsten Erreger von Lungen- Dosierungen. Auch der Austausch wissenschaftlicher Dokumente 50 WHO Model Lists of Essential Medicines.
Siehe www.who.int/selection_medicines/
entzündungen, der auch an andern Krankheitsbildern wie Hirn- war vorgesehen, wobei man in Basel streng darauf achtete, nur committees/expert/18/applications/FDC_622.
hautentzündung und Endokarditis beteiligt ist. Die Forscherinnen Informationen und Verbindungen preiszugeben, die wirklich pdf
51 Eine Frau von Format (1993), S. 45.
und Forscher waren nicht nur von der Wirkungsintensität beein- Gegenstand der Zusammenarbeit waren.55 52 «Bactrim» Roche [1969], S. 23-25.

druckt, sondern auch von der Wirkungsbreite der Kombination Roche und Wellcome wiesen als forschungsorientierte Unter- 53 Böhni, Erika: Tagebuch Nr. VIII, Mskr.,

27.6.1966, [o. S.]. Nachlass Erika Böhni bei


von TM und SMZ. Deren antibakterieller Effekt erstreckte sich nehmen ein ähnliches Profil bei der pharmakologischen Kom- Ernst Böhni, Stein am Rhein. Ich danke Herrn
auf ein überaus breites Erregerspektrum und erwies sich gegen- petenz auf und verfügten über eine ähnliche, auf die Medizin Stadtrat Ernst Böhni ganz herzlich für die
Gewährung der Einsicht in die Tagebücher.
über bislang bekannten Breitbandantibiotika wie Ampicillin, fokussierte Firmenkultur. Beide Unternehmen gehörten in der 54 Ibid.
55 Roche, Interne Mitteilung von M. Fernex
Tetracycline, Penicillin G, Chloramphenicol oder Phenethicillin globalen Welt der Heilmittelindustrie zu den wichtigsten Mitspie- und H. Neumann, 10.12.1975. HAR FE.2.1 -
zumindest als ebenbürtig: Empfindlich auf das neue kombinierte lern und strebten nach höchster pharmakologischer Kompetenz 103531 o.

102 103
und Exzellenz. Speziell die Forschungsabteilungen und deren sich die antibakterielle Wirkung. Dennoch wussten
Philosophien waren ähnlich ausgerichtet. Dennoch gab es selbst-
verständlich beträchtliche kulturelle Unterschiede zwischen dem die Forscher noch nicht, ob die Versuche jemals zu
1880 gegründeten Londoner Unternehmen56 und der 1896 am
Basler Rheinknie eröffneten pharmazeutischen Fabrik. Die Ver-
einem verkaufsfähigen Präparat führen würden.60
handlungspartner in der britischen Metropole waren von weltläu-
figer Kultiviertheit, und Wellcome erwies sich als vornehme, ele- Bald zeigte sich, dass eine Kombination von fünf Teilen Sulfa-
gante Firma, die noch immer von der Tradition der Kolonialzeit methoxazol zu einem Teil Trimethoprim in so geringen Mengen
geprägt war. Die vergleichsweise ans «Republikanisch-Schlichte» verabreicht werden konnte, dass die Toxizität vertretbar erschien.
gewöhnten Basler spürten in den Räumlichkeiten aus Mahagoni Doch selbst die ersten klinischen Prüfungen überzeugten die
und Marmor einen Hauch des vergangenen Imperialismus.57 Sie kritischen Wissenschaftler noch nicht, und sie befürchteten,
waren von dem ungewohnten Umfeld durchaus beeindruckt Trimethoprim könne das Sulfonamid Gantanol und damit den
und empfanden die britischen Gastgeber als «höflich, nett, doch guten Ruf von Roche gefährden. Trotz zunehmender Begeisterung
bestimmt und präzis, sie sagen’s nur so ruhig und höflich», wie von Erika Böhni behielten die Vorsichtigen in der Forschungs-
Erika Böhni es in ihrem Tagebuch umschrieb. Weiter führte sie abteilung mit ebenfalls ernstzunehmenden Argumenten recht
aus: «Es fällt mir überhaupt auf, wie geschlossen die Wellcome lange die Oberhand. Ende 1966 stellte Burroughs Wellcome
vorgehen, wie sicher und wie ruhig, auch in den bedrohlichsten aber ein Ultimatum und verlangte die rasche gemeinsame Ein-
Lagen. Und darum werden sie dereinst die Welt wieder in ihre führung des Kombinationspräparats. Andernfalls – so drohte

Historisches Archiv Roche


Hände bekommen wegen dieser überlegenen Ruhe, die auf die London unverhohlen – würde Wellcome die Markteinführung
Praxis eines Handelsvolkes seit uralten Zeiten zurückgeht. Es sind im Alleingang vorantreiben. Plötzlich kam gewaltige Bewegung
auch Seeräubertypen darunter, die haarscharf denken, sich nie in das Projekt. Die kommerzielle Abteilung wollte die grossen
vergessen und aufbrausen, ‘but we shall go ahead’.»58 bisherigen Anstrengungen keineswegs vergeblich unternommen
haben.61 Dies bedeutete für Roche Basel enorme Anstrengungen.
Nach einem Tiefstand in den Jahren 1964/65 bildete der Bereich Erika Böhni,
Ultimatum aus London Chemotherapie jetzt wieder einen Schwerpunkt des gesamten 1975
Im Herbst 1967 wurde in Basel die Projektgruppe «antibakterielle Forschungsaufwandes und wurde auch personell verstärkt.62 Nach
Stoffe» gebildet und deren Leitung der Mikrobiologin Erika Böhni einem Gespräch mit Direktor Otto Isler, der Erika Böhnis allzu
übertragen. Der Hauptauftrag an die Gruppe lautete kurz und grosse Arbeitslast ebenso wie ihre Bedeutung für das Projekt
bündig: Verteidigung der Roche-Sulfonamide und Suche nach feststellte, vertraute Böhni ihrem Tagebuch an: «Ich merke, dass
neuen antibakteriellen Stoffen.59 Böhni war anfänglich bezüglich viel von der antibakteriellen Chemotherapie erwartet wird.»63 56 Church, Roy / Tansey, E. M.: Burroughs
der Toxizität von Trimethoprim ebenfalls skeptisch, denn sie Erika Böhni, im Grunde mehr «Macherin» als Forscherin, Wellcome & Co.: Knowledge, trust, profit
and the transformation of the British
fürchtete wie andere, dass die Potenzierung der Wirkung mit zeigte sich bei der Propagierung des neuen Präparats ganz in pharmaceutical industry. Lancaster 2007. –
Coe, Fred A.: Burroughs Wellcome Co. 1880-
einer Potenzierung der Toxizität einhergehen könnte. Die Labor- ihrem Element und voll auf der Höhe ihrer Aufgabe.64 Einmal von 1980: pioneer of pharmaceutical research.
versuche der Kombination von Trimethoprim mit dem Wirkstoff einer Sache überzeugt, kannte sie keine Widerstände. Energisches, New York 1980.
57 Eine Frau von Format (1993), S. 45.
von Gantanol, Sulfamethoxazol, offenbarten ihr aber zunehmend rasches Vorgehen wurde nun in Basel zur obersten Maxime. Denn 58 Böhni, Tagebuch Nr. VIII, 28.6.1966 [o. S.].
überzeugende Resultate. als es darum ging, die Gebiete der Einführung zwischen Roche und 59 «Antibakterielle Stoffe», Protokoll Nr. 1,
10.10.1967, S. 1. HAR FE.0.3 - 103534 a.
Burroughs Wellcome aufzuteilen, zeigte sich, dass Wellcome nur in 60 Eine Frau von Format (1993), S. 45.
vergleichsweise wenigen Ländern vertreten war. Roche hatte sich 61 Ibid., S. 45.
Manchmal blieben die Petrischalen, in denen man indessen seit der Firmengründung 1896 kontinuierlich ein dichtes,
62 Waldvogel, G[uy]: Bericht über mittelfristige,
projekt-orientierte Planung in der
globales Distributionsnetz aufgebaut und wurde darum in Bezug Forschungsabteilung, 23.12.1968, S. 4. HAR
die Hemmhöfe untersuchte, völlig sauber von jegli- FE.0.4 - 103593 g, h.
auf die Markteinführung zum unbestrittenen Leader.65 In manchen 63 Böhni, Tagebuch Nr. VIII, 29.10.1967, [o. S].
chem bakteriellen Bewuchs – als so effektiv erwies Ländern – etwa in Grossbritannien oder Neuseeland – wurde eine
64


Interview mit Dr. Peter Anghern,
9. März 2012.
gemeinsame Lancierung von Bactrim und Septrin vereinbart. 65 Eine Frau von Format (1993), S. 45.

104 105
Historisches Archiv Roche
Bernhard Fust,
1968

Erika Böhni – die «Miss Bactrim»


Villa Glaser Bau 23 mit dem
Roche-Hochhaus Bau 52 im
Hintergrund, 1962. Einige Jahre
später wurde das ehemalige
Privathaus, das von Roche
Basel zu Laboratorien und
Büros umfunktioniert wurde,
abgerissen. Die neu gegründete
mikrobiologische Abteilung
unter der Leitung von Erika
Böhni zog zunächst hier ein
Die zupackende Bauerntochter Erika Böhni stand und promovierte 1949 mit einer Arbeit über die Bitter-
1967 vor einem praktisch unbeackerten Feld. Zwar la- fäule an Kirschen.68 Nach kürzerer Tätigkeit in einigen
gen sechs Jahre Experimente mit der Kombination von kleineren Firmen trat die 29-Jährige 1951 in die Diens- 66 Ibid., S. 45. Interview mit Dr. Peter Anghern,
Trimethoprim und Sulfamethoxazol hinter ihr, aber es te von Roche, wo sie bis zur Pensionierung 1984 volle 9. März 2012.
67 Interview mit Dr. Peter Anghern, 9. März
war noch nichts publiziert worden. Das Frühjahr 1969 33 Jahre bleiben sollte. Sie begann als Mitarbeiterin 2012.
wurde zum arbeitsreichsten ihres Lebens. Ostern, Auf- in der Basler Tuberkulose-Forschung bei Bernhard 68 Böhni, Erika: Untersuchungen über die
Bitterfäule an Kirschen. Langensalza 1949.
fahrt, Pfingsten, überhaupt jedes freie Wochenende Fust.69 Das von Roche 1952 eingeführte Tuberkulose- 69 Fust, Bernhard: Bericht über das Symposion
war Böhni damit beschäftigt, Publikationen, Vorträge medikament Rimifon war ein so grosser wissenschaft- vom 28./29. November 1952 in Basel
[der] Gesellschaft Schweizerischer
und Rapporte zu schreiben. Das rasche Arbeiten lag licher Erfolg, dass es in den Folgejahren zur sicheren Tuberkuloseärzte, Team zur klinischen
Prüfung von Rimifon. Unter Mitarb. von W.
ihr ausgesprochen; allzu exakten Zauderern gegen- Basis der Abteilung und zu einer globalen Visitenkarte Hausheer, M. Walter u.a. Basel 1952. – Fust,
über konnte sie durchaus ungeduldig werden.66 für Roche auf dem Gebiet der antibakteriellen Chemo- Bernhard: Therapie der Tuberkulose mit
Isoniazid (Rimifon). Unter Mitarb. von E.
Erika Böhni wurde durch hartnäckigen Forschungsein- therapie wurde. Böhni und W. Hausheer u.a. Bern 1953.
70 Vom Genuss, der Phantasie freien Lauf
satz, Veröffentlichungen und Vortragsreisen zur wich- Der Bereich Chemotherapie war zuerst in der «Villa lassen zu dürfen. Erika Böhni, ehemalige
tigsten Förderin, ja zum «Gesicht» des neuen Heil- Glaser» untergebracht, die später durch den moder- Mikrobiologin bei Roche, lehrt Kinder
das Staunen vor den Wundern der Natur.
mittels «Bactrim». Die Roche-Mitarbeiter nannten sie nen Bau 70 am Rheinufer ersetzt wurde. «Fräulein Steckenpferde (11). In: Roche Nachrichten 6
mitunter gerne «Miss Bactrim».67 Sie war am 13. Janu- Doktor Böhni» beherrschte die ihr unterstellten Labors 71
(1986), S. 5.
Zum Gedenken. Erika Böhni. In: Basler
ar 1922 als Tochter eines Landwirts und Enkelin eines im Parterre des Forschungsbaus mit starker Hand. Sie Zeitung, 27.4.1999, S. 30.
72 Böhni, Erika: Tolerance and antibacterial
Arztes im Städtchen Stein am Rhein geboren wor- war eine geachtete, ja zuweilen gefürchtete Persön- properties of 2,4-dimethoxy-6-sulfanilamido-
den und behielt zeitlebens ihren unverwechselbaren lichkeit, energisch, unermüdlich und temperamentvoll. 1,3-diacine ‚Madribon’ and some other
sulfonamides. In: Antibiotic medicine and
Schaffhauser Dialekt bei. Dort wuchs sie auf, absol- Mit ihren Ansichten hielt sie nie zurück, sondern äu- clinical therapy. New York 1959, S. 3-10.

Historisches Archiv Roche


73 Eine Frau von Format (1993), S. 46.
vierte die Primarschule und danach die Kantonsschule sserte sie direkt und unverblümt.70 Als Frau von For- 74 Vom Genuss (1986), S. 45.
in Schaffhausen. Von 1941 bis 1947 studierte sie als mat und gesundem Menschenverstand war sie die 75 Roche. Aus Tradition der Zeit voraus. Konzept
und Texte von Alexander L. Bieri. Basel 2008,
eine der ganz wenigen Frauen Biologie an der Eidge- dritte Roche-Mitarbeiterin, die in der von Männern S. 26. – Guillet, Arnold: Dr. Erika Böhni zum
nössischen Technischen Hochschule in Zürich, wo sie dominierten Firma in die Direktionsetage aufstieg.71 Gedenken. In: Steiner Anzeiger 13 (1999). –
Eine Frau von Format (1993),
sich zudem eine solide chemische Ausbildung erwarb, Sie schrieb über Madribon72 und war nicht nur an S. 40-47.

106 107
Feier zu Erika Böhnis 25jährigem
Betriebsjubiläum bei Roche,
1976. Die Dekoration bezieht
sich auf ihre Liebe zur Natur.
Erika Böhni war eine anerkannte
Expertin auf dem Gebiet der Pilze,
auf dem Bild im Hintergrund wird
sie als «Kräuterhexe» dargestellt

der Entwicklung des Chemotherapeutikums Bactrim,

Ernst Böhni, Stein am Rhein


sondern später auch am Antibiotikum Rocephin betei-
ligt. Im Bewusstsein, dass sich Bakterien auch an den
Wochenenden teilen und kontrolliert werden müssen,
Erika Böhni in ihrem Heim
suchte sie sich eine Wohnung in der Nähe des Werk-
Betriebsjubiläum bei Roche, in Stein am Rhein. Sie
geländes; jahrelang traf man sie auch Samstags und 1976, Erika Böhni zusammen mit liest in dem von ihr selbst
Sonntags im Labor an.73 Den Höhepunkt ihrer wissen- Peter Angehrn (links) und Rudolf verfassten Kinderbuch
L. Then (rechts) «Der Fischreiher», 1986
schaftlichen Karriere erreichte Böhni nach eigenem
Bekunden aber mit den Forschungs- und Entwick-
lungsarbeiten rund um Bactrim. In ihrer Begeisterung
über die sich gegenseitig potenzierende Wirkung der
beiden Wirkstoffkomponenten Sulfamethoxazol und
Trimethoprim meinte sie rückblickend: «Man dachte,
jetzt spinnt die Böhni. Bis dann die Tatsache von an-
deren Bakteriologen bestätigt wurde. Es war eine tolle
und aufregende Zeit.»74
Nach ihrer Pensionierung schaute Erika Böhni ein für
allemal vom Mikroskop auf und wollte keine Mikro-
organismen mehr sehen, sondern Pflanzen und Tiere,
kurz, die Natur als sinnvoll ineinander greifendes Gan-
zes. Zurück im stattlichen Elternhaus in Stein am Rhein
schrieb sie ein 77 Seiten umfassendes Kinderbuch
über den Fischreiher, der in der Rheinlandschaft zum
Alltag gehört. Das Buch wurde durch ihre Streifzüge
mit Grossnichten und Grossneffen durch die Natur
angeregt, wobei sich die Autorin bestrebte, naturwis-
senschaftliche Erkenntnisse weder zu simpel noch zu
Ernst Böhni, Stein am Rhein

kompliziert darzustellen. Als wirklich kindergerecht ge-

Historisches Archiv Roche


lungenes Werk kann dieses durch die Autorin eigen-
händig illustrierte Projekt freilich kaum bezeichnet wer-
den. Erika Böhni verstarb am 3. Februar 1999 im Alter
von 77 Jahren im Haus ihrer Vorfahren.75

108 109
Ermutigende klinische Versuche verbreiterten. Es wurden vorerst folgende Indikationen vorge-
schlagen: Harnwegsinfektionen, chronische Bronchitis sowie
Die Verbindung von Sulfamethoxazol und Trimethoprim im Ver- sonstige bakterielle Infektionen aller Fachgebiete. Das neue Mittel
hältnis fünf zu eins zeigte 1966 in den Basler Laboratorien überaus sollte das breite Spektrum der Kombination in direkter Konkur-
günstige Resultate, so dass man mit den klinischen Prüfungen renz zu gebräuchlichen Antibiotika darstellen. Vergleichende
begann. Es war für die Forschungsleitung nunmehr absehbar, dass Untersuchungen erklärte man als durchaus erwünscht.79
die Kombination gewissen Anforderungen an ein Breitspektrum- Die Einführung des neuen Medikaments war immer parallel
Chemotherapeutikum genügte.76 Das neue Produkt mit überra- mit Burroughs Wellcome vorgesehen. Obwohl auf eine wenig
schend starker bakterizider Wirkung schien geeignet, den Anteil günstige Preissituation für die Einführung von Sulfamethoxazol/
von Roche am Sulfonamidmarkt zumindest zu verteidigen, wenn Trimethoprim hingewiesen wurde, fiel Anfang 1968 im Einver-
nicht weiter auszubauen. Zwar entwickelten sich Gantrisin und ständnis mit der kommerziellen Abteilung der Beschluss, die
Gantanol recht günstig, doch gerieten die langwirkenden Sulfo- breite klinische Prüfung des Präparates mit den zusammen mit
namide in jener Zeit wegen angeblicher Nebenwirkungen wie Burroughs Wellcome festgelegten Anwendungsformen (feste
schwerer allergischer Haut- und Schleimhautreaktionen (Stevens- orale Form mit 400mg Sulfamethoxazol plus 80mg Trimethoprim
Johnson-Syndrom) beziehungsweise einer ausgedehnten blasigen sowie Suspensionssirup mit gleichem Dosisverhältnis) nach den
Ablösung der Epidermis (Lyell-Syndrom) etwas in Misskredit. bereits früher festgelegten Plänen durchzuführen und möglichst
Mit einigem Unbehagen musste Roche zur Kenntnis nehmen, dass rasch voranzutreiben. Vorläufig arbeitete man mit Tabletten,
die Behörden gewisser Staaten die Indikationsgebiete einschränk- doch wollte man noch abklären, ob stattdessen Steckkapseln oder
ten, was prompt auch zu einem Verkaufsrückgang von Madribon kapselförmige Presslinge als Handelsform zu prüfen seien.80
führte und die Weiterentwicklung von Fanasil (Antiinfektivum Im Laufe des Jahres 1968 wurden in verschiedenen Kranken-
u.a. gegen Cholera und Lepra) erschwerte. Man wollte solche häusern zahlreiche klinische Studien mit der Kombination durch-
Vorwürfe raschmöglichst mit entsprechenden Arbeitsgruppen geführt, deren Resultate insgesamt bemerkenswert erfreulich
entkräften. Eine umso willkommenere Erweiterung der Indikati- ausfielen. Der Internist Paul Schnaars vom Zürcher Stadtspital
onen für Sulfonamide bildete die Kombination Sulfamethoxazol/ Waid beseitigte bei sechs von sieben Patienten mit chronischen
Trimethoprim, die in der Human- wie in der Veterinärmedizin Harnwegsinfektionen nach zehn Tagen die Symptome.81 Im April
vielversprechende Aussichten eröffnete.77 In der zweiten Hälfte 1968 folgten ermutigende Resultate aus Innsbruck, Marseille,
des Jahres 1968 konstatierte Roche dann die erfreuliche Tatsache, Glasgow, Wien, Wülfrath, Interlaken und Belp. Die klinische Prü-
dass sich Anzeichen einer Wendung in der Einstellung gewisser fung erfolgte in den von Roche direkt bedienten «Basler Ländern»
Gesundheitsbehörden (auch in den USA) gegenüber den lang- mit den so genannten «Drapsules» (eine länglich geformte, von
wirkenden Sulfonamiden zeigten. Man hoffte darum auf eine Roche entwickelte Lacktablette); lediglich Roche London behielt
sulfonamidfreundlichere Zukunft.78 wegen drohendem Zeitverlust die Tabletten bei. Eine brauchbare
Am 4./5. Dezember 1967 wurde nach Prüfungsresultaten Sirupform lag noch nicht vor, und die Muster von Burroughs
an mehr als 1000 Patienten beschlossen, in Basel nur noch die Wellcome erwiesen sich als geschmacklich vollkommen unge-
Mischung von Sulfamethoxazol/Trimethoprim im Verhältnis fünf eignet. Dringend erwünscht waren die bei Wellcome seit langem
zu eins weiterzuprüfen, und zwar hauptsächlich als Tabletten zu bestellten Disks, da vor allem in Deutschland die Prüfer diese
400mg Gantanol plus 80mg Trimethoprim. Burroughs Wellcome Testplättchen zum Bakteriennachweis verlangten. Im April 1968
machte gleichzeitig klar, dass London diese Kombinationsform entschied sich Burroughs Wellcome für die Markenbezeichnung
zum nächstmöglichen Termin – frühestens etwa September «Septrin».82
1968 – einzuführen beabsichtigte. Roche Nutley setzte derweil 79 VI/Klin. 16/67, 14.12.1967. HAR FE.0.3 -
die klinische Prüfung der Gantrisin (Sulfisoxazol)/Trimethoprim- 103534 a.
76
77
Vom Genuss (1986), S. 3.
Kombinationen im Verhältnis 20 zu 1 und 10 zu 1 fort, während
«Bactrim» – ein gelungener Markenname 80 VI/Klin. 2/68, 18.1.1968, S. 1. HAR FE.0.3 -
Projektgruppe «Antibakterielle Stoffe», 103534 b.
undatiert, S. 2. HAR FE.0.3 - 103534 a. 81 Ibid.
78 Projektgruppe «Antibakterielle Stoffe»,
die übrigen Roche-Zentren gemeinsam mit Burroughs Wellcome Anfang 1968 wurde bei Roche im Rahmen eines «Überblicks über 82 VI/Klin. 8/68, 25.4.1968, S. 1-7. HAR FE.0.3 -

10.12.1968, S. 1. HAR FE.0.3 - 103534 b. die klinischen Prüfungen der neuen Tabletten intensivierten und die Therapie mit antimikrobiellen Wirkstoffen» der Kombination 103534 b.

110 111
Sulfamethoxazol/Trimethoprim erstmals statistisch die Art und
Häufigkeit der Erreger aufgezeigt.83

Im Frühjahr 1968 stellte die Projektgruppe «Antibakte-


rielle Stoffe» lapidar fest: «Kombination Gantanol (Sulfa-
methoxazol) und Trimethoprim im Verhältnis 5:1 lieferte
bisher erwartungsgemäss befriedigende Resultate. Die
bakteriologische Diagnostik und die Resistenzprüfung
wurden bei Frl. Dr. Böhni durchgeführt.»84 Dies bedeu-
tete den Durchbruch und die eigentliche Geburt eines
der wirksamsten Heilmittel für die Menschheit.

Im Mai 1968 verfügte Roche über insgesamt 640 auswertbare Fälle


mit einer Erfolgsquote von 68%. Vor allem Harnwegsinfekte,

Historisches Archiv Roche


chronische Atemwegsinfekte, Tripper (Gonorrhoe) und unspe-
zifische Harnröhrenentzündungen konnten zuverlässig geheilt
oder gebessert werden. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen lag
bei 4,3%, wobei es dabei vor allem um Reaktionen der Haut
und des Blutbildes ging: «Wenn man sich vergegenwärtigt, dass
das Krankengut grösstenteils aus Sulfonamid-resistenten Fällen Neisseria gonorrhoeae, Aquarell
von Raoul Zingg nach einem von
bestand und die Prüfung nach sehr strengen Kriterien erfolgte, so werden, dass die Potenzierung von Sulfamethoxazol durch Tri-
ihm selbst hergestellten Präparat
dürften die erreichten Erfolgsquoten dahingehend interpretiert methoprim sich auch klinisch eindeutig herausstellt.»85
Die Prüfung der Kombination sollte in der nun definitiv fest-
gelegten galenischen Form der Drapsules mit 400mg Gantanol
und 80mg Trimethoprim möglichst breit und speditiv fortgeführt
werden; nur so waren die erforderlichen Unterlagen für Regis-
trierung und Einführung rechtzeitig zu beschaffen. Vor allem
in Grossbritannien und Neuseeland drängte die Zeit, da man
in Basel parallel zu Wellcome liefern wollte, sobald die Bewilli-
Bactrim Tabletten 200/40mg gungen der Gesundheitsbehörden vorlagen. Die übrigen Länder
und Bactrim forte Drapsules sollten ab Herbst 1969 folgen. Tatsächlich erhielt das Projekt
800/160mg
nun beträchtlichen unternehmerischen Schub. Ergänzend zu den
Historisches Archiv Roche

bisherigen Indikationen wollte das Forschungsmanagement die


83
Wirkung auf folgende Infektionen klinisch geprüft und belegt Projektgruppe Antibiotica, 8.5.1968, S. 2. HAR
FE.0.3 - 103534 b.
haben: Streptococcus haemolyticus bei Angina (Tonsillitis), resis- 84 «Antibakterielle Stoffe», Protokoll Nr. 3,
7.5.1968, S. 7. HAR FE.0.3 - 103534 b.
tente Staphylococcen als Erreger von Krankenhausinfektionen 85 VI/Klin. 9/68, 13.-16.5.1968, S. 11. HAR FE.0.3

(Hospitalismus), grampositive Coccen, bakterielle Infektionen - 103534 b.

112 113
des Darmkanals wie Typhus, Paratyphus, Ruhr, Salmonellosen,
Cholera, bakterielle Hautinfektionen (Dermatologie, Chirurgie)
oder Malaria (akuter Anfall). Ausserdem seien die Daten des
Organismuseinflusses auf den Arzneistoff (Pharmakokinetik)
durch entsprechende Untersuchungen mit der Kombination zu
vervollständigen. Schliesslich sollten im Hinblick auf die Einfüh-
rung genügend Publikationen vorbereitet werden.86
Am 30. Mai 1968 wurde festgehalten, dass die klinischen
Studien von Sulfamethoxazol/Trimethoprim zur Behandlung
von Atemwegs- und Lungeninfekten fortschritten. Die Kom-
bination trug nunmehr den Firmenbegriff Ro 6-2580. Verglei-
chende Studien zur Wirksamkeit der Sulfonamidkombination mit
Antibiotika seien geplant.87 Mitte Juni 1968 stand fest, dass der
Markenname von Roche für die Kombination Sulfamethoxazol/
Trimethoprim «Bactrim» lauten sollte. Wer die Idee zu dieser
Bezeichnung hatte, ist leider nicht mehr zu ermitteln.

Fest steht, dass mit dem Markennamen «Bactrim» eine


in allen Sprachen eingängige, geschickte Bezeichnung

Historisches Archiv Roche


gefunden worden war, die für jedermann verständ-
lich aussagte, wozu das Medikament dienen sollte
– dem Kampf gegen krankmachende Bakterien.
Streptococcus, Aquarell von
Raoul Zingg nach einem von ihm
und 13 Jahren. Bei sämtlichen Patienten trat eine deutliche Bes-
selbst hergestellten Präparat
Burroughs Wellcome operierte zu jenem Zeitpunkt sowohl in serung ein: «Dieses Resultat erscheint sehr günstig», konstatierte
England wie auf dem europäischen Kontinent bereits mit ihrem man in Basel erleichtert. Um fortzufahren: «Verträglichkeit war
Markennamen «Septrin» beziehungsweise «Eusaprim»; der Begriff ausgezeichnet.»90
«Septrin» sollte die blutvergiftende, also septische Wirkung der
Keime ansprechen und war zweifellos vom Werbeeffekt her gese-
hen dem Namen «Bactrim» unterlegen. Umso mehr drängte die
Sirup, Kinderdragées, Gelatinekapseln,
kommerzielle Abteilung von Roche auf eine möglichst baldige
Injektionen
Verwendung der eigenen Marke in Veröffentlichungen, doch Ende Juni 1968 hatten die Galeniker bei Roche eine Sirup-Formel
konnte diese laut Auskunft der Rechtsabteilung zur Zeit noch ausgearbeitet, bei der das Problem des schlechten Geschmacks
nicht freigegeben werden.88 Weiterhin erfreulich lauteten die durch Verwendung eines Adsorbates von Tonmineralien (Ben-
86
zunehmend eintreffenden Berichte über die klinischen Anwen- tonit beziehungsweise Veegum) überwunden wurde. Bevor der
Ibid, S. 12.
87 Project Group «Antibacterials», Research dungen des Medikaments, etwa von der Bernischen Heilstätte Sirup an die allgemeine klinische Prüfung abgegeben werden
Steering Committee, Dept. VI, 30.5.1968. HAR Heiligenschwendi, aus Lautergrund/Deutschland, Montevideo konnte, musste die Freigabe der Wirkstoffe aus dem Adsorbat
FE.0.3 - 103534 b.
88 VI/Klin. 10/68, 13.6.1968, S. 6. HAR FE.0.3 – oder Linz.89 Besonders günstige Resultate erzielten die Ärzte in im Magen-Darm-Trakt mittels Blutspiegeluntersuchung geprüft
103534 b.
89 Ibid, S. 5-6.
Chile beim dort noch immer verbreiteten Bauchtyphus (Typhus werden. Erneut wies die Forschungsleitung auf die Dringlichkeit
90 VI/Klin.14/68, 5.9.1968. HAR FE.0.3 – 103534 abdominalis). Behandelt wurden 15 Kinder zwischen eineinhalb der Beschaffung ausreichender Unterlagen über die Pharmako-

114 115
Ärztefaltblatt für Bactrim Sirup, einen Erfolg für Wellcome. Anfang Oktober 1968 berichtete man
speziell für die Pädiatrie, 1970 über die Weiterarbeit an den galenischen Formen, nämlich an
granulierten Gelatinesteckkapseln. Das Füllgewicht pro Kapsel
betrug 520mg; sie wurden mit einer Maschine von Höfliger &
Karg hergestellt.96 Das gleiche Wirkstoffgranulat unter Zusatz
von Gleitmitteln und eines Milchzuckergranulats konnte auch auf
der Parke-Davis-Maschine97 mit schnellster Abfüllgeschwindig-
keit in Gelatinekapseln der Grösse 0 und einem Füllgewicht pro
Kapsel von 565mg gewonnen werden. Beide Produktionsarten
befanden sich seit Sommer 1968 in Stabilitätstesten. Im Laufe
des Monats November trafen die Originalkapseln in sattgelb-
dunkelgrauer Farbe ein, und man klärte die Abfüllbarkeit auf der
Zanasi-Kapselabfüllmaschine98 ab.
Injektionslösungen des Heilmittels boten wegen schlechter
und hinsichtlich Lösungs-pH sich widersprechender Löslich-
Maschinen zur Befüllung von
keit gewisse Schwierigkeiten. Auch musste die Injektionsvari- Hartgelatinekapseln, Zanasi
Z25R

Historisches Archiv Roche

kinetik der Kombination Sulfamethoxazol/Trimethoprim beim


91
b. Menschen hin.91
VI/Klin. 11/68, 27.6.1968. HAR FE.0.3 - 103534
b. Im August 1968 lagen die Muster einer neuen pädiatrischen
92
93
VI/Gal., 7.8.1968. HAR FE.0.3 –103534 b. Form vor. Die Dragées enthielten nur ein Viertel der Wirk-
1963 nach dem Contergan-Skandal
gegründetes Committee on Safety of stoffmenge (100 Milligramm Sulfamethoxazol, 20 Milligramm
Drugs (CSD) unter dem Vorsitz von Sir
Patrick Dunlop, 1970 Comittee on Safety on
Trimethoprim) und waren entsprechend kleiner.92 Im selben
Medicines, seit 2005 Commission on Human Monat traf auch der positive Entscheid der britischen Zulassungs-
Medicines.
94 VI/Klin. 12/68, 8.8.1968, S. 13. HAR FE.0.3 -
behörde (Dunlop Committee93) für die Zulassung von Gantanol/
103534 b. Trimethoprim als pharmazeutische Spezialität ein. Somit konnten
95 VI/Klein. 16/68, 3.10.1968, S. 14. HAR FE.0.3 -
103534 b. Burroughs Wellcome und Roche die Kombination im Oktober
96 1948 gegründetes Unternehmen in 1968 gemeinsam in Grossbritannien einführen.94

Historisches Archiv Roche


Waiblingen, das Verpackungsmaschinen
für trockene pharmazeutische Produkte Roche einigte sich mit der britischen Partnerfirma, für die
herstellte und 1970 von der Bosch-Gruppe Kombination Sulfamethoxazol/Trimethoprim bei Publikationen
übernommen wurde.
97 1866/67 in Detroit gegründete, ehemals die Abkürzung TMP 1 / SM 5 zu verwenden.95 Dieser Entscheid,
grösste pharmazeutische Fabrik der USA,
heute Teil der Firma Pfizer.
so musste man sich in Basel mit einiger Unzufriedenheit einge-
98 Nach dem Verpackungsunternehmen Zanasi stehen, bedeutete wegen der Erstnennung von Trimethoprim

116 117
ante bezüglich Reizwirkung sowie Mischbarkeit mit Blut und des Organismus (in vitro, d.h. im Reagenzglas) und im lebenden
Toxizität untersucht werden. Nach Abschluss dieser Arbeiten Organismus (in vivo) beeinflussten.102
sollte die Forschungsabteilung entscheiden, ob Interesse an der Ende November 1968 lagen der Fachgruppe «Chemothera-
Weiterbearbeitung dieser Lösung bestehe. Die Einnahme von pie» die Ergebnisse mit Tabletten und Drapsulen von 61 durch
Bactrim mittels Suspensionssirup und dessen Resorbierbarkeit Roche betreute Prüfer aus 15 Ländern vor. Das Total der aus-
mit Veegum-Adsorbat war noch nicht untersucht worden. Auch wertbaren Fälle wies in Bezug auf die therapeutische Wirkung
für die Zäpfchenform (Suppositorien) bestand Interesse, obwohl 834, hinsichtlich der Verträglichkeit 918 Patienten aus. Die
sich vorerst die rektale Absorption der Gantanol-Substanz als Dosierung betrug meist zweimal eine oder zweimal zwei, aus-
ungenügend erwies, was die Prüfung mit verschiedenen Zäpf- nahmsweise zweimal drei Drapsulen beziehungsweise Tabletten
chengrundlagen erforderte.99 pro Tag. Die Behandlungsdauer erstreckte sich in der Regel über
fünf bis zehn Tage, konnte sich aber auch auf bis zu 50  Tage
ausweiten. In 642 der 834 therapeutisch auswertbaren Fälle ergab
Therapieerfolg von 77 Prozent sich ein guter Erfolg oder doch zumindest ein Teilerfolg. Dies
Mitte November 1968 ergaben die Besprechungen, dass entsprach einer globalen Erfolgsquote von 77%. Zu etwa der-
Burroughs Wellcome die Einführung von Sulfamethoxazol/ selben durchschnittlichen Erfolgsquote von 78% gelangte auch
Trimethoprim auf dem europäischen Kontinent raschmög- Burroughs Wellcome mit einer sich über 893 Patienten erstre-
lichst vornehmen wolle. Roche dagegen verfolgte eine eher ckenden Datenbasis. Den Hauptanteil der behandelten Fälle
abwartende Haltung, weil sie für die Registrierung in andern stellten die Infekte der Harn- und der Atemwege dar. Ferner
Ländern mehr Unterlagen, insbesondere über die Toxizität, fanden sich, besonders bei Wellcome, eine erhebliche Zahl von
die blutschädigende Wirkung, den Wirkungsvergleich mit Urogenitalinfektionen. Zudem waren wesentlich kleinere, nicht
andern Antibiotika etc. für erforderlich hielt als jene, die man repräsentative Zahlen bei Infekten anderer Organe im Bereich
dem britischen Dunlop Committee vorgelegt hatte. Wegen Ohren-Nase-Hals, Scharlach, Darminfekte inklusive Typhus,
den entschieden geäusserten Absichten von Burroughs Well- Hautinfekte, eitrige Hirnhautentzündung und Gonorrhoe
come fühlte sich Roche aber gezwungen, Bactrim wenigstens vertreten. Vergleichende Prüfungen gegenüber den gebräuch-
in Deutschland möglichst ohne Zeitverzug einzuführen. In lichen Antibiotika waren in mehreren Ländern im Gange. Die
Anbetracht der guten Korrelation zwischen Experiment und Nebenwirkungen präsentierten sich bei den 918 auswertbaren
klinischer Wirkung und einiger Fälle, bei denen Patienten über Fällen von Roche wie folgt: 3,38% Beschwerden im Magen-
zwei Jahre ohne bedeutsame toxische Wirkung dauerbehandelt Darm-Kanal, 2,07% Hautreaktionen, 0,22% sonstige allergische
worden waren, sah Roche schliesslich für die Vorverlegung Symptome, 0,98% hämatologische Reaktionen, 0,33% andere
der Einführung keine Hindernisse mehr. Alle in Vorbereitung Nebenwirkungen. Bei Wellcome berichtete man von keinerlei
befindlichen Arbeiten zu Ro 6-2580 sollten nun so schnell wie Beschwerden hämatologischer Art, wobei dort allerdings keine
möglich zur Publikation gebracht werden.100 regelmässigen Blutbilduntersuchungen durchgeführt worden
Eine gewisse Sorge hinsichtlich negativer genetischer Aus- waren; die Hautreaktionen von 1% erwiesen sich als durchwegs
wirkungen blieb allerdings vorderhand noch bestehen. Die For- leichter Natur.
schungsverantwortlichen verlangten Untersuchungen über die Angesichts des Drängens von Wellcome entschloss sich Basel,
Beeinflussung der Chromosomen. Als unverzichtbar hielt man die Einführung von Bactrim in der Schweiz und in Deutschland
auch Forschungen an menschlichen Bindegewebszellen (Fibro- bereits im Frühjahr 1969 vorzusehen. Immer wieder wurden die
blasten). Die Komponente Trimethoprim – so wurde nämlich Laboratorien aufgefordert, für die noch nicht belegten zusätzli-
festgestellt – erzeugte in 15-facher therapeutischer Dosis am chen Krankheitsindikationen so rasch wie möglich Unterlagen
Tier Missbildungen.101 Dr. Staiger von den Roche-Laboratorien beizubringen, desgleichen ergänzende Untersuchungen über
Fratelli S.r.L. in Sassuolo (Modena/Italien). untersuchte zum Teil in Zusammenarbeit mit Werner Schmid die Pharmakokinetik und den Stoffwechsel. Der vorgesehene
99 VI/Gal., 9.10.1968, S. 5. HAR FE.0.3 - 103534
b.
vom genetischen Labor am Kinderspital Zürich, wie die einzel- Bactrim-Sirup auf der Basis eines Veegum-Adsorbates erforderte
100 VI/Klin. 18/68, 14.11.1968, S. 1. HAR FE.0.3 - nen Komponenten von Bactrim die Chromosomen ausserhalb vorgängig eine klinische Prüfung mittels Blutspiegelkontrollen 103534 b.

118 119
der Wirkstofffreigabe im Gastrointestinaltrakt.103 Der Suspen- folgt wurde – ein Clinical Information Department (CID). Dies
sionssirup von Wellcome wurde nicht an Veegum adsorbiert, geschah mit der Begründung, dass das weltweite Interesse an
sondern frei suspendiert. Zwar war auch das Roche-Präparat von diesem neuen antibakteriellen Kombinationspräparat so gross
einer gewissen Bitterkeit. Doch konnte man in Basel befriedigt sei, dass die Firma die Publikationen professioneller verfolgen
feststellen: «Demgegenüber sind die Septrin-Suspensionen von und begleiten wolle.111 Roche reichte die Registrierungsvorlage für
Burroughs Wellcome unvergleichlich bitterer.»104 Bactrim dem Deutschen Bundesgesundheitsamt Mitte Dezember
1968 ein. Dabei wurde das Indikationsspektrum auch auf leichtere
und akute Infektionen ausgedehnt und die klinische Prüfung
Vergleichbar mit herkömmlichen Antibiotika in dieser Richtung weltweit intensiviert. Die Basler hofften, für
Die Konzernleitung war sich klar bewusst: Wenn Roche für einige diesen erweiterten Indikationsbereich im Jahre 1969 genügend
wichtige Indikationen auf objektiver Grundlage fussende Belege Unterlagen zur Verfügung zu haben, um dafür in den meisten
dafür beibringen konnte, dass Bactrim in der therapeutischen Ländern eine Genehmigung zu erhalten. Verschiedene Publikati-
Wirkung den bewährten Antibiotika wenigstens gleichwertig sei, onen über die vielen experimentellen Befunde in vitro und in vivo
würde dies dem Präparat ein enormes kommerzielles Potenzial waren in Vorbereitung. Roche legte besonderes Gewicht auf den
verschaffen: «Weitere Vergleiche gegenüber Standard-Antibiotika Einfluss von Sulfamethoxazol in der Kombination, da Wellcome
sind deshalb dringend erwünscht. Sie sollten vorzugsweise als – wie man am Rheinknie verdrossen feststellte – ausschliesslich
Doppelblindversuche durchgeführt werden.» Diese Versuche denjenigen von Trimethoprim betonte.
erwiesen sich wegen der ungleichen Dosierungsintervalle zwi- Der Roche-Geschäftsbericht für das Jahr 1968 konnte Kun-
schen Prüfungs- und Standardpräparaten als äusserst anspruchs- den und Mitarbeiter erstmals über eine «neuartige Konzeption»
voll. Als Vergleichspräparate kamen in erster Linie Chloramphe- orientieren, nämlich die «Kombination eines unserer bewährten
nicol105 (wirksam gegen Typhus, Cholera, Harnwegsinfekte) sowie Sulfonamide mit dem Pyrimidin-Derivat Trimethoprim». Das
Tetracyclin106 (wirksam gegen Atemwegs- und Harnwegsinfekte) neue Medikament unter der Marke «Bactrim» werde der Ärzte-
in Frage.107 schaft gegenwärtig zur Verfügung gestellt. Die Indikationen hätten
101
Es war vorgesehen, bakteriologische Untersuchungen im sich zunächst auf schwere Infektionen der Harn- und Atemwege
VI/Med., 4.11.1968. HAR FE.0.3 - 103534 b.
102 VI/Med., 18.11.1968. HAR FE.0.3 - 103534 b. Rahmen der klinischen Prüfungen noch bis zur Einführung beschränkt, bis viel versprechende Hinweise auf den therapeuti-
103 VI/Klin. 19/68, 2.-6.12.1968, S. 1-2. HAR
FE.0.3 - 103534 b.
vorzunehmen und nachher nur noch beratende Funktionen für schen Wert auch bei anderen Infektionen eingetroffen seien.112
104 VI/Gal., 11.12.1968, S. 9. HAR FE.0.3 - 103534 die Kliniken und wissenschaftlichen Institute auszuüben. Die
b.
Propagierung des Disktests sollte weitgehend der erfahrungsrei-
105 Breitbandantibiotikum, das erstmals 1947 aus
Streptomyces venezuelae gewonnen wurde. chen Firma Oxoid108 anvertraut werden, die bereits zu diesem Tatsächlich zeigte sich das Wirkungsspektrum von Bactrim
106 Breitbandantibiotikum, von Streptomyces
aureofaciens produziert, 1948 beschrieben, Zeitpunkt ein Kombinationsdisk in ihr Sortiment aufnahm. Für in den Kliniken ähnlich breit wie zuvor in den Laborversu-
1955 patentiert. ein eingehenderes Studium der Pharmakokinetik wurden neue
107 VI/Klin. 20/68, 19.12.1968, S. 1. HAR FE.0.3 -
103534 b. Methoden ausgearbeitet. Auf dem veterinärmedizinischen Sektor chen. Bei den oberen und unteren Atemwegen heilte oder
108 Oxoid D.S.T. agar base, Hersteller und
wurde das Kombinationspräparat von Wellcome für die Verwen-
Vertriebsspezialist von mikrobiologischen besserte das Präparat Krankheiten wie Angina, Entzün-
Nährmedien und andern diagnostischen dung bei Hunden und Katzen mit dem Ziel klinisch geprüft, die
Produkten in London, heute Teil von Thermo
Fisher Scientific.
Humanspezialität für diese Kleintiere in England zu empfehlen. dungen der Nasennebenhöhle, der Rachenschleimhaut,
109 Fortschrittsbericht der Projektgruppe Publikationen dazu waren 1969 zu erwarten. Roche nahm zu
«Antibakterielle Stoffe», Rapport No. 37’765,
diesen Prüfungen eine abwartende Haltung ein, konnte aber bei der Luftröhre oder der Lunge. Im Magen-Darm-Trakt
18.12.1968, S. 1 und 2. HAR FE.0.3 - 103534

110
b.
Minutes No 4, Research Steering Committee,
Bedarf auf den Wellcome-Untersuchungen aufbauen.109 zeigten sich vorzügliche Resultate bei Darmentzündung,
Department VI, 30.1.1969. HAR FE.0.3 - Im Oktober 1968 gelangte das Kombinationspräparat aus
111
103534 f. Sulfamethoxazol und Trimethoprim unter den Markennamen Typhus und Paratyphus, im Urogenitaltrakt bei Blasen-,
London, W. R.: Cost-effectiveness and
Septrin (Wellcome) und Bactrim (Roche) gleichzeitig auf den
information retrieval in the industry,
23.8.1973. HAR FE.2.1 - 103531 o.
Nieren- und Nierenbeckentzündung sowie bei der
112 Auszug aus dem Roche- und Sapac-
britischen Markt.110 Die Wellcome Foundation in London grün-
Geschäftsbericht für das Jahr 1968. In: dete damals – was in Basel bewundernd und etwas neidisch ver- Geschlechtskrankheit Gonorrhoe. Erfreulich präsentierte

120 121
sich die Wirkung von Bactrim auch bei bakteriellen Gantanol (Sulfamethoxazol) hinstelle; dabei sei doch Trimetho-
prim die wichtigste Komponente der Kombination. Die Vertre-
Erkrankungen der Haut und der Weichteile, etwa bei ter von Basel stellten demgegenüber klar, dass die Experimente
sowie die klinischen Resultate eindeutig dafür sprächen, dass
Eiterausschlägen (Pyodermien) der Haut, bei Furunkeln, beiden Komponenten ein gleiches Gewicht zukomme. Zudem
Abszessen und überhaupt bei Wundinfektionen.113 sei Trimethoprim als einzelner Wirkstoff jahrelang zu hoch
dosiert angewandt worden, habe sich als toxisch erwiesen und
sei darum bei der Ärzteschaft auf Ablehnung gestossen.115 In der
Fieberhafte Publikationstätigkeit
Folge forschte Roche mit einer gewissen Hektik an den Strukturen
im Jahre 1969
der Metaboliten von Trimethoprim, die vertraulich schon an
Das ganze Jahr 1969 war die Basler Forschungsabteilung stark mehrere auswärtige Mitarbeiter herausgegeben worden waren. 116
mit der Bereitstellung von umfangreichen Unterlagen zur Ein- Ein gemeinsames Symposium von Burroughs Wellcome und
führung von Bactrim beschäftigt. 114 Daneben liefen intensive Roche in England vom 31. März 1969 zeigte, dass Basel bei den
Auswertungsarbeiten, Koordinationssitzungen, Tagungen und vorgelegten Publikationen ein Defizit aufwies; so konnte Roche
Kongresse. Regelmässig trafen weiterhin Berichte von Ärzten aus nur zwei experimentelle und sechs klinische Arbeiten vorstellen,
Roche Nachrichten, Beilage zur Roche-
aller Welt über Behandlungsresultate mit Bactrim ein. Am 18. während Wellcome über zwei experimentelle und neun klinische Zeitung 2/1969, o. S. [4f].
Februar 1969 orientierte Erika Böhni an einem Treffen mit den Arbeiten verfügte.117 Überdies mussten die Roche-Vertreter zu 113 «Bactrim» Roche [1969], S. 25.
114 Auszug aus dem Roche- und Sapac-
Verantwortlichen von Wellcome über die Einführungsarbeiten ihrem Ärger zur Kenntnis nehmen, dass die Partnerfima nicht Geschäftsbericht für das Jahr 1969, in: Roche
Diplococcus pneumoniae, von Bactrim. Dabei kam es zu Spannungen über die Beurtei- davor zurückschreckte, «auch die unterschiedlichen galenischen Nachrichten, Beilage zur Roche-Zeitung
3/1970, o. S. [5].
Escherichia coli, Neisseria lung der beiden Komponenten. In London wurde bemängelt, Formen zu ihren Gunsten auszuschlachten».118 Es wurde nämlich 115 Projektgruppe «Antibakterielle Stoffe»
intracellularis, Proteus vulgaris. Nr.  2/69, 18.2.1969, S. 2. HAR FE.0.3 - 103534 f.
Aquarelle von Raoul Zingg, nach
dass Roche in den Einführungsunterlagen für Deutschland das versucht, nachzuweisen, dass bei der Einnahme von Drapsulen 116 Projektgruppe «Antibakterielle Stoffe»
von ihm selbst hergestellten bakterizide Trimethoprim nur als Potentiator des Sulfonamids gegenüber derjenigen von Tabletten niedrigere, etwas verspätete Nr.  3/69, 25.3.1969, S. 1. HAR FE.0.3 - 103534 f.
Präparaten

Historisches Archiv Roche


122 123
Werbeanzeige aus der Ärzte­ gleiche schwache beziehungsweise fehlende fungizide Wirkung
zeitschrift «Image Roche» für aufwies.120
Gantanol Roche (Wirkstoff
Sulfamethoxazol). Das Bild zeigt
1969 stellte Roche die nachfolgenden galenischen Formen
eine Kristallisationsaufnahme für Bactrim bereit: Suspensionssirup, insbesondere für Kinder,
einer Suspension von Proteus mit 200mg Sulfamethoxazol und 40mg Trimethoprim pro 5ml;
vulgaris in einer Lösung von
Gantanol, 1969
Injektionslösung mit empfohlener Dosis von 400mg Sulfame-
thoxazol und 80mg Trimethoprim pro 5ml; Suppositorien zu
400mg Sulfamethoxazol und 80mg Trimethoprim; Lacktabletten
(Drapsules) aus 400mg Sulfamethoxazol und 80mg Trimethop-
rim.121 Aufgrund der Produktionskapazitäten und Fabrikations-
möglichkeiten ging man in einigen Ländern von den Drapsule
genannten, lackierten Tabletten auf die runden, zuckerglasierten
Dragées als Handelsform über, etwa in der Schweiz und in den
Benelux-Ländern sowie in den lateinamerikanischen Ländern,
Spanien und der Türkei. Drapsules wurden hingegen für Gross-
britannien, Deutschland, Frankreich, Österreich, Australien und
Fernost beibehalten.122

Mit «Optimismus» und «nötiger Agressivität»


Am 9. Mai 1969 fand ein von Wellcome für Ärztinnen und Ärzte
organisiertes Symposium über Septrin und Bactrim statt. Für

Werbefaltblatt, 1970.
Abgebildet ist das gesamte
Historisches Archiv Roche

damals erhältliche
Bactrim-Sortiment mit den
zahlreichen unterschiedlichen
Darreichungsformen, die in
minutiöser Kleinarbeit von Roche
entwickelt wurden

und mit einer grösseren Streuung versehene Blutspiegelkonzent-


rationen aufträten. Obwohl Roche den biologischen Unterschied
anzweifelte, befürchtete man dennoch den Ausbau zu einem
gefährlichen Marketing-Argument zugunsten von Septrin.
Mit Unmut verfolgte Roche auch, dass Burroughs Wellcome
mit einer zusätzlichen Form des Sirups für Erwachsene einen
Wettbewerbsvorteil zu erreichen suchte, was «in Anbetracht der

Historisches Archiv Roche


117 Protokoll der Planungssitzung, 14.5.1969, S. 7.
speziellen Konkurrenzsituation nicht zugelassen werden durfte». 118 Ibid., S. 2.
119
Darum bereitete sich Roche vor, den Sirup überall dort eben- Protokoll der PA-Sitzung No. 5, 13.1.1970.
HAR FE 2.1 - 103531 o.
falls einzuführen, wo die Partnerfirma dies auch tat.119 Versuche 120 Roche, Interne Mitteilung Nr. 842, 6.11.1970.

HAR FE.2.1 - 103531 o.


zeigten auf, dass der Sirup im Glas so gut wie in Plastik gelagert 121 VI/Klin. 2/69, 6.2.1969, S. 3. HAR FE.0.3 -

werden konnte und eine gleich gute bakterizide, wie auch die 103534 f.

124 125
Roche referierten Erika Böhni123 und Daniel E. Schwartz124 , für man davon ausgehen, dass einerseits die herkömmlichen Sulfo-
Wellcome George H. Hitchings125 und S. R. Bushby126. In Basel sah namide, andererseits auch die Antibiotika von ihrem Mythos
man dem Zusammentreffen mit dem späteren Nobelpreisträger einbüssen würden. Gerade deswegen scheine aber die Marktlage
Hitchings und dem ebenfalls exzellenten Bakteriologen Bushby für die Einführung eines neuartigen, antibakteriell wirksamen
mit einem gewissen Bangen entgegen. Zwar war Wellcome zu Präparats günstig. Negativ ins Gewicht falle indessen das Joint
jenem Zeitpunkt über den Stand der Basler Forschung an Meta- Venture mit der Firma Burroughs Wellcome, das den Briten
boliten von Trimethoprim orientiert, doch durften die laufenden gewisse Vorteile verschaffe. Die neue Komponente des Präparats
Untersuchungen nicht publik gemacht werden, bis Wirkung stamme von ihnen, ein Sachverhalt, den sie zum Missfallen von
und Patentierungsfähigkeit der neu isolierten, synthetisierten Roche auch entsprechend ausnützten. Allerdings glaubte sich
Produkte abgeklärt waren. Man einigte sich bei Roche, nur von das Basler Unternehmen bezüglich Marketing-Organisation im
Historisches Archiv Roche

«neuen Substanzen» zu sprechen. 127 Die Graphiker hatten für Vorteil. Die «Trimethoprim-Story» von Wellcome solle nicht
Böhni zur Illustration der aus den Mäuseversuchen gewonne- verheimlicht werden; im Gegenteil sei zu betonen, dass Trime-
nen Erkenntnisse eigens aufwendige, farbige Dias hergestellt. Die thoprim erst dank Roche in Kombination mit einem Sulfonamid
Referentin hatte gemäss eigenem Bekunden «kein bisschen Angst» zu einer brauchbaren Substanz geworden sei…131
und beurteilte ihre Vorredner von Wellcome als «sehr mässig, in Roche hatte sich in Sachen Bactrim bereits 1967 für die neu-
Daniel den Dias wenig verständlich, viel zu viel für diese Ärzte». Ihren artige galenische Form der Drapsulen in der Ansicht entschieden,
Schwartz, 1987 eigenen Auftritt aber befand sie als vollkommen gelungen: «Da dass diese dem modernen Antibiotika-Image näherkommen und
wirkte mein Vortrag in einfachen Worten und neuen Bildern wie sich grundlegend von der bei Burroughs Wellcome üblichen Tab-
eine Bombe. Alle hatten Freude, auch Frauen haben mir noch lettenform unterschieden. Aus produktionstechnischen Gründen
in der Toilette gesagt, dass sie jedes Wort verstanden haben».128 konnten sich die Basler aber nicht gegen die Tablettenform durch-
Während Erika Böhni sich mit den Briten nach wie vor bestens setzen. Die Abteilung «Spezialitätenentwicklung für Forschungs-
verstand, ärgerte sie sich über ihre Basler Kollegen: «Überhaupt präparate» hatte darum für die meisten Länder, in denen die
regen mich die Roche-Leute auf, immer schauen sie aufgeregt Einführungsvorbereitungen noch nicht zu weit fortgeschritten
zurück, wenn einer sie etwas fragt. Sie spielen gerne Komödie, waren, den Verzicht auf die Drapsule und die Einführung in Dra-
malen den Teufel an die Wand und wollen zeigen, was für tolle géeform vorgeschlagen.132 Auch dieser Entscheid sei nun aber neu
122 VI/Klin. 7/69, 24.4.1969, S. 1. HAR FE.0.3 -
Disputanten sie sind. […] Wir sind viel zu schwach für Burroughs zu überprüfen, da gemäss neuesten Marktuntersuchungen immer
103534 f. Wellcome, die sicher Roche auch aus psychologischen Gründen mehr Antibiotika in Tablettenform auf den Markt kämen. Weil
123 Böhni, E[rika]: The Chemotherapeutic
Activity of Combinations of Trimethoprim and
ausgewählt haben, weil sie nämlich mit ihnen machen können, überdies Tablettieranlagen in allen Roche-Fabrikationsstellen
Sulphamethoxazole in Infections of Mice. The was sie wollen. Und das ist ihnen voll und ganz gelungen.»129 vorhanden waren, entschied man, für Bactrim generell auf die
Synergy of Trimethoprim and Sulphonamides.
Royal College of Physicians, London, Diesbezüglich sollte sich die aussergewöhnliche Mikrobiologin Tablettenform überzugehen.133 Erika Böhni kommentierte das
9.5.1969.
124 Schwartz, D[aniel] E. / Ziegler, W. H.: Assay
getäuscht haben. Die Basler liessen sich beim Bactrim-Projekt zähe Festhalten an der Drapsule und die darauf folgende Kapi-
and Pharmacokinetics of Trimethoprim in nicht über den Tisch ziehen – und Roche besteht im Gegensatz tulation in ihrem Tagebuch gewohnt scharfzüngig: Die Herren
Man and Animal. Royal College of Physicians,
9.5.1969.
zu Burroughs Wellcome noch heute als eigenständiges Unter- von Roche wüssten nicht, «wie lächerlich sie gemacht werden mit
125 Hitchings, G[eorg] H.: Selective  Inhibitors nehmen. ihren Drapsulen, die von heute auf morgen verschwinden. Wir
of Dihydrofolate Reductase as Chemo-
therapeutic Agents. Royal College of
Am 14. Mai 1969 wurde Bactrim in einer Planungssitzung mit haben nichts bestimmt mit unseren Drapsulen, wir können nichts
Physicians, 9.5.1969. 25 Teilnehmern am Basler Firmensitz erörtert. Die bisherigen entgegnen.»134 In einer ganzen Reihe von Ländern wurde im Mai
126 Bushby, S. R. / Hitchings, George H.:

Trimethoprim, a Sulphonamide Potentiator. Erfahrungen in England hätten gezeigt, dass Roche mit Bactrim 1969 die Einführung von Bactrim bereits für das laufende Jahr
In: British Journal of Pharmacology 33 (1968), ein Präparat mit grossem Potenzial entwickelt habe. Eine spezielle geplant, so in der Schweiz, in Zypern, im Libanon, in Deutschland,
S. 72-90.
127 Projektgruppe «Antibakterielle Stoffe», Herausforderung des Marketings stelle aber die Partnerschaft in Australien, eventuell in Spanien, in Argentinien und in Brasilien
Protokoll Nr. 1/69, 12.2.1969, S. 5. HAR FE.0.3 mit einem Konkurrenten dar: «Es gilt daher, an diese Aufgabe sowie in einigen arabischen und fernöstlichen Ländern.
- 103534 f. 130 Protokoll der Planungssitzung, 14.5.1969, S. 1.
128 Böhni, Tagebuch Nr. VIII, 9.5.1969 [o. S.]. – mit Optimismus, aber auch mit der nötigen Aggressivität her- Was die Bewerbung des neuen Produktes betraf, so stellte HAR FE.0.3 - 103600
Siehe auch Eine Frau von Format (1993), 131 Ibid.

S. 45.
anzugehen, ohne verfehlte Rücksichtnahme sowohl auf unseren sich die anspruchsvolle Aufgabe, die Möglichkeiten von Bac- 132 PA-Protokoll, 29.4.1969, S. 3.
129 Ibid. Partner als auch auf unsere eigenen Sulfonamide.»130 Zwar müsse trim in ihrer ganzen Breite aufzuzeigen. Zur Marketingstrategie 133 Protokoll der Planungssitzung, 14.5.1969.

126 127
hielt man den Dachslogan «Bactrim – dritte Generation in der
Chemotherapie bakterieller Infektionen» für geeignet. Die erste
Generation bildete demnach das Sulfamidochrysoidin (Prontosil)
von 1935, die zweite das Sulfamethoxazol (Gantanol) von 1962.
Jetzt ging es darum, das Neuartige an Bactrim hervorzuheben.
Dazu hielt die Planungssitzung fest: «Die Trimethoprim-Story
kann deshalb nicht umgangen werden. Sie muss in unserem Sinne
möglichst positiv ausgewertet werden.»135 In die «vordere Linie»
der Argumente gehöre als Resultat der Potenzierung der beiden
Wirkstoffe die bakterientötende Wirkung des Präparates. Als
Breitbandchemotherapeutikum sei daher Bactrim für schwere
wie für leichtere Fälle zu empfehlen.

Einführung in Krankenhäusern, bei Ärzten


und Apothekern
Weil es der Fima Burroughs Wellcome in Grossbritannien
gelungen war, die Krankenhäuser durch frühzeitige Vorstösse
und erweiterte klinische Prüfungen im grossen Stil weitgehend
für das Septrin zu gewinnen, sollten zumindest in Deutschland
und der Schweiz die bereits laufenden klinischen Studien stark
erweitert werden. Auch in Argentinien, Brasilien und Spanien
sowie in Fernost wollte Roche die Prüfungen an Patienten rasch
vorantreiben. In der Schweiz wurden die Spitäler bis zum Bezirks-
spital mit vereinfachtem Informationsmaterial und Fragebögen
ausgestattet, in Deutschland die Zahl der Krankenhäuser für die
erweiterten Prüfungen auf 300 ausgedehnt. 3 000 deutsche Ärzte
sollten sechs Wochen vor Einführung so ausgestattet werden, dass

Historisches Archiv Roche


jeder von ihnen 30 Patienten behandeln konnte. Die Apotheker
erhielten, wie bei Roche üblich, je eine Originalpackung aller
Dosierungen und Packungsgrössen.136
Burroughs Wellcome lieferte der Basler Produktion im Mai
1969 reibungsfrei 1 000kg Trimethoprim.137 Mehr Kopfzerbrechen
bereitete der offenkundige Mangel an den notwendigen wissen- Ärztebroschüre «Bactrim für die
schaftlichen Veröffentlichungen. Im Frühjahr 1969 waren acht «diesbezüglich nicht auch etwas grosszügiger werden muss».139 Behandlung der Bronchitis», 1970
HAR FE.0.3 – 103600.
134 Böhni, Tagebuch Nr. VIII, 9.5.1969 [o. S.]. wissenschaftliche Aufsätze pendent, bei denen aber abzusehen Auf Initiative von Roche Grenzach erschienen im Rahmen der
135 Ibid, S. 5
136 Ibid., S. 6, 8. war, dass sie erst ein Jahr später druckreif vorliegen dürften. Einführungsmassnahmen denn auch neun Arbeiten in einem
137
138
Ibid., S. 6. Dies ergab die unbefriedigende Situation, dass zum Zeitpunkt Sonderheft der Zeitschrift «Chemotherapie».140 In dieser an die
Ibid., S. 7.
139 Ibid., S. 7. der Einführung in der Schweiz keine einzige Publikation vorlag: Ärzte gerichteten Publikation zu Bactrim schrieb Erika Böhni
140 Projektgruppe «Antibakterielle Stoffe», «Eine dringende Reaktivierung dieser Arbeiten ist daher ange- einen Aufsatz über die Bakteriologie.141
Protokoll Nr. 2/69, 18.2.1969, S. 1. HAR FE.0.3
- 103534 f. zeigt.»138 Man machte sich in Basel ernsthaft Sorgen darüber, dass Am Jahrestreffen der Roche Research Management Group
141 Böhni, Erika: Vergleichende bakteriologische
Untersuchungen mit der Kombination
Burroughs Wellcome aus einem Minimum an klinischen Fällen (RRMG) in St. Moritz vom 11. bis 16. Juni 1969 konnte von
Trimethoprim/Sulfamethoxazol in vitro bereits publizistisches Kapital schlug und überlegte sich, ob Roche einem eindrücklichen Eintritt von Bactrim/Septrin in den bri-

128 129
verfolgte Roche doch im Tierbereich weit weniger Interessen.
Man war sich in der Konzernführung bewusst, dass es im ersten
Jahr der Einführung Länder geben werde, wo etwa gleich viele
Mustertabletten wie Verkaufsware auf den Markt gelangen wür-
den. Dies sei aber angesichts der speziellen Problematik einer
Doppeleinführung gerechtfertigt und trotz des finanziellen
Aufwandes auch vom Rentabilitätsstandpunkt her vertretbar.143
Eine attraktiv aufgemachte, illustrierte Einführungsbroschüre zu
Bactrim erschien in zahlreichen Sprachen Ende 1969. Sie umfasste
Werbeanzeige aus der 84 Seiten und versprach schlagwortartig einen gezielten Vorstoss
Ärztezeitschrift «Image in die Infekttherapie, ein völlig neuartiges Wirkungsprinzip, eine
Roche» für Bactrim bei
Urogenitalinfekten, reziproke Potenzierung und eine Breitband-Bakterizidie, also ein
1970er Jahre breites Wirkungsspektrum der Keimabtötung von grampositiven
wie auch gramnegativen Bakterien.144 Die Broschüre war in fünf
Kapitel unterteilt und enthielt auch eine Produkte-Information Ärztebroschüre «Bactrim» Roche
in Stichworten, die es dem eiligen Arzt ermöglichte, «nach fünf- for therapy in ear, nose and
throat infections, 1974

Historisches Archiv Roche

tischen Markt berichtet werden. Gleichzeitig war man bereit,


die Position von Roche in Konkurrenz zu Wellcome entschie-
den zu verteidigen. Es wurde grundsätzlich beschlossen, die
Sulfonamid-Forschung voranzutreiben. In Basel sollten phar-
makologische, klinische und stoffwechselbedingte Studien zu
und in vivo. In: Dokumente zu Bactrim. Bactrim weitergeführt werden.142 Klinische Versuche an mittler-
Chemotherapy 14, Suppl. Basel 1969.
142 Minutes of the Roche Research Management weile 2 500 Patienten hatten gute Resultate im Respirations- und
Group Meeting, June 11-16, 1969, St. Moritz/ Urogenitaltrakt erbracht. Nun galt es, auch die Wirkungsweise

Historisches Archiv Roche


Switzerland, S. 26 f. HAR FE.0.4 - 103593 g, h.
143 RRMG 1969, Antibacterials (incl. Sulpha gegen schwerere Erkrankungen wie Typhus, Cholera, Knochen-
drugs), S. 2. HAR FE.0.4 - 103593 g, h. marks- und Hirnhautentzündung zu erproben. Gelassen nahm
144 «Bactrim» Roche. Bakterizides Breitband-

Therapeuticum, o. O.[Basel], o. J. [1969]. – das Forschungsmanagement zur Kenntnis, dass Wellcome die
«Bactrim» Roche. Broad spectrum bactericide,
o. O. [Basel], o. J. [1969]. Ausserdem in
Kombination Trimethoprim und Sulfamethoxazol auch in der
Dänisch, Schwedisch, Norwegisch, Finnisch, Veterinärmedizin bei Hunden und Katzen einzuführen plante,

130 131
minütiger Lektüre das Präparat richtig anzuwenden».145 Unter Erika Böhni
Einschluss von Prospektserien und Sonderdrucken sollten den während ihres
Besuchs in
Arzt nicht weniger als 27 Bactrim-Aussendungen in den ersten Japan, 1969
zwölf Monaten nach der Einführung erreichen. Vier verschiedene
Typen von Inseraten waren in den wichtigsten medizinischen
Zeitschriften geplant.146 Im Rahmen der vorgesehenen Kleinsym-
posien schien es vorerst allerdings nicht möglich, spezielle Filme
über Bactrim herzustellen.147

Promotionstouren bis zur Erschöpfung


Am 24. Juni 1969 wurde für die Supervisoren der «Basler Länder»
– also jener kleineren Märkte in Europa, Afrika und Fernost, die
direkt mit Produkten beliefert wurden – und die Ärztebesucher

Ernst Böhni, Stein am Rhein


der Schweiz ein Bactrim-Kolloquium in Basel veranstaltet. Für
die übrigen Ärztebesucher fanden in den folgenden Monaten
Kolloquien im Ausland statt. Allein für die Schweiz wurden im
ersten Jahr rund 1,85 Millionen Franken für die Einführungs-
kampagne ausgegeben.
Für Erika Böhni bedeuteten diese Monate einen geistigen und
körperlichen Einsatz bis hin zur Erschöpfung. Ihr oblag nämlich
die Aufgabe, für Bactrim eine neue Sensibilitätsprüfung in den Böhni erhielt nach ihrem Vortrag «die höchsten Kom-
verschiedensten Laboratorien durchzusetzen. Dazu bedurfte es plimente» und erwiderte darauf, ganz Roche-Frau: «Für
eines spezifischen Mediums, um die Wirksamkeit plastisch zu
demonstrieren, galt es doch, die potenzierenden Eigenschaften eine rechte Firma mache ich auch etwas Rechtes.»150
des Kombinationspräparats drastisch vor Augen zu führen. Dafür
kamen die bereits erwähnten Disks der Firma Oxoid wie gerufen.
Auf Nährböden gelegt, machen diese die bakterientötende Wir- Das Vortragsprogramm wurde ergänzt durch Präsentationen von
kung visuell sichtbar. Für einen Ärztebesucher war die Einführung klinischen Prüfungsergebnissen, die von den lokalen Studienlei-
einer solchen Labormethode jedoch eine allzu anspruchsvolle tern bestritten wurden.151 Mit Freude erinnerte sich Erika Böhni
Aufgabe, weswegen Erika Böhni dafür hinzugezogen wurde.148 Für später an freundliche Kontakte mit der japanischen Bevölkerung
Portugiesisch, Spanisch, Ungarisch und sie typisch erscheint ihr Kommentar zu einer dieser Veranstal- und über ihren Besuch im Nationalmuseum für westliche Kunst:
Griechisch.
145 Protokoll der Planungssitzung, 14.5.1969, S. 8.
tungen, die sie in Schweden durchzuführen hatte: In Stockholm «Dort habe ich den schönsten Segantini meines Lebens gesehen.
HAR FE.0.3 - 103600 ging es am 18. Juni 1969 «besonders gut, weil viele Bakteriologen Der ist in keinem Katalog zu finden, aber ich sehe ihn noch vor
146 Schweizerische Ärztezeitung, Therapeutische
Umschau, Praxis, Médecine et Hygiène,
da waren und wenig Zuhörer».149 Zum 6. Internationalen Che- mir, der war einfach wundervoll.»152
Medical Tribune, Ars Medici, Image. Siehe motherapiekongress reiste Böhni im August 1969 nach Tokio
Protokoll der Planungssitzung, 14.5.1969,
Beilage Promotogramm Bactrim Schweiz, und referierte dort ebenfalls über ihre Arbeiten mit den Bactrim- Weitere Reisen führten Erika Böhni in die Niederlande,
21.5.1969. HAR FE.0.3 - 103600. Disks. Ihre vorherige Aufregung war nach eigenem Bekunden
147
148
Ibid., S. 9.
Eine Frau von Format (1993), S. 45. «nicht der Rede wert: Alles geht gut, mit dem Mikrofon, mit den nach Italien, Griechenland, im Herbst 1969 aber auch nach
Südafrika. Der dortige Niederlassungsleiter hatte die vier-
149
150
Böhni, Tagebuch Nr. IX, 18.6.1969 [o. S.]. Bildern, ich erhalte einen Applaus wie niemand. Farbig, fröhlich,
Ibid, 14.8.1969.
151 VI/Klin. 2/69, 6.2.1969, S. 3. HAR FE.0.3 - klar: Das zieht immer.»
152
103534 f.
Eine Frau von Format (1993), S. 45. – Siehe
zehntägige Tour entlang der Ostküste generalstabsmässig
dazu Mayekawa, Seiro: Masterpieces of the

132 133
vorbereitet und verlangte von Böhni, dass sie «länger und Weitere Einführungsmassnahmen
lauter» rede. In der Erinnerung meinte sie: «Jede Minute Im Jahr 1970 wurde Bactrim mit Patentnummer 1’103’931 in
Deutschland zugelassen, und etwas später auch in Spanien. Am
war ausgebucht, vom Aufstehen bis spät nach Mitternacht: 2. Juni 1970 erfolgte die Patentierung auf Antrag von Emanuel
Apéros, Vorträge, Diskussionen mit Bakteriologen und Grunberg158 , des bedeutenden Tuberkuloseforschers und Chef
der chemotherapeutischen Abteilung von Roche Nutley, mit aus-
Klinikern. [...] Am zehnten Tag sind wir dann endgültig führlicher Beschreibung durch das United States Patent Office als
zusammengeklappt. Wir konnten einfach nicht mehr.»153 Nr. 3’515’783.159 Die Aufsichtsbehörde FDA interessierte sich vor
allem für die Auswirkung bei Schwangerschaften, was man in der
Folge mittels zahlreicher Experimente und Studien untersuchte.
Bislang bestanden nämlich keine Studien an Schwangeren und
Erika Böhni verfasste eine Orientierung in der «Schweizerischen an Frauen, die eine Schwangerschaft beabsichtigten.160
Medizinischen Wochenschrift», worin sie die antibakteriellen Ernst Wiesmann161, ordentlicher Professor für Mikrobiologie
Eigenschaften herkömmlicher Antibiotika mit jenen von Bactrim in Zürich und einer der wichtigsten Bakteriologen der Schweiz,
verglich. Auf Nährböden wie im Tierexperiment an Mäusen und konnte dank Bactrim für eine Zusammenarbeit gewonnen
Ratten zeigte sie auf, wie der Hemm- beziehungsweise Abtö- werden, «nachdem diesbezügliche Versuche jahrelang keinen
tungseffekt von Bactrim bei vier bakteriellen Krankheitserregern Erfolg gezeigt haben». Dieser «Meinungsmacher» erschien als so
den Antibiotika Oxytetrazyklin und Chloramphenicol überlegen wichtig, dass man ihn für seine Stellungnahmen zu Bactrim mit
war.154 1 200  Franken entschädigte und ihm ein Jahr lang das Monats­
Im Rahmen der weltweiten Einführungsvorbereitungen gehalt für eine Laborantin in gleicher Höhe bezahlte.162
wurden die klinischen Prüfungen intensiv vorangetrieben, um Am Jahrestreffen der Roche Research Management Group
die nötigen Unterlagen für die Registrierung in den einzelnen (RRMG) vom Juni 1970 in Princeton/New Jersey konnte von
Ländern bereitzustellen. Die Mitarbeiter verfassten Berichte der weltweiten Markterschliessung und von der Erprobung zweier
National Museum of Western Art Tokyo. Tokio über zahlreiche experimentelle und klinische Studien und hiel- neuer galenischer Formen berichtet werden, einerseits ein Kinder-
1983.
153 Eine Frau von Format (1993), S. 46.
ten Vorträge an Tagungen, Symposien und Kongressen. In den sirup und Suspensionen für Erwachsene, sowie andererseits die
154 Böhni, Erika: Über antibakterielle Roche-Labors kombinierten die Forscher weitere Sulfonamide intramuskuläre Injektion.163 Am Treffen von 1971 im englischen
Eigenschaften der Kombination
Trimethoprim/Sulfamethoxazol im Vergleich
mit Potentiatoren, allerdings mit eher bescheidenem Erfolg.155 Broadway wurde angesichts des sich abzeichnenden Markterfolgs
mit Antibiotika. In: Schweizerische Während die klinischen Prüfungen in Belgien, Deutschland, erneut die Notwendigkeit betont, die Position im Sulfonamid-
Medizinische Wochenschrift 99 (1969),
S. 1505-1510. Frankreich, Italien, Österreich und in der Schweiz auf breitester bereich gegenüber Burroughs Wellcome zu konsolidieren und
155 Fortschrittsbericht Nr. 2 der Projektgruppe
Basis liefen, war die Zahl der Prüfungsstellen in verschiedenen zu verbreitern. Die Trimethoprim-Forschung von Roche in
«Antibakterielle Stoffe», 14.10.1969, S. 3 f.
HAR FE.0.3 – 103534 f. anderen Ländern, speziell in Australien, Neuseeland, Fernost, der Nutley hatte stark dazu beigetragen, dass man der Partnerfirma
156 VI/Klin. 2/69, 6.2.1969, S. 3. HAR FE.0.3 -

103534 f.
Niederlande oder Skandinavien noch unbefriedigend. Deshalb selbstbewusst entgegentreten konnte. Ein Workshop in Basel
157 Ibid. unternahm man dort verstärkte Anstrengungen, «nicht zuletzt vom 3./4. Mai 1971, an dem die drei Roche-Forschungszentren
158 Obituaries, Emanuel Grunberg, Bacteriologist,

72. In: The New York Times, 29.1.1995.


auch, um zu verhindern, dass Burroughs Wellcome in diesen vertreten waren, befasste sich mit den klinischen Fortschritten
159 United States Patent Office, 3’515’783,
Gebieten einen Vorsprung gewinnt».156 Wegen der Konkurrenz- und beriet die weitere Koordination.164 Anlässlich eines Treffens
2.6.1970. HAR FE.2.1 - 103531 o.
160 Bactrim-Meeting with FDA, 17.4.1972. HAR situation wurde eine möglichst breite Streuung des Präparates im mit C. Madden von Wellcome vom 28. Juli 1971 in Basel in Bezug
FE.2.1 - 103531 o.
161 Fey, Hans: Zum Hinschied von Prof. Dr. Ernst
Sinne einer Voreinführungskampagne angestrebt, wobei Roche auf die Zukunft der Bactrim/Septrin-Zusammenarbeit gaben sich
Wiesmann. In: Schweizerische Gesellschaft auch in Kauf nahm, dass mancherorts die Prüfung nicht nach den die Mitarbeiter von Roche betont zurückhaltend, während der
für Mikrobiologie, Info 25 (1989), S. 62-64. von der Firma sonst geforderten strengen Kriterien durchgeführt Engländer erstaunlich offen über den Erfahrungsmangel von
162 Abt. PA/5, 17.2.1970, S. 3. HAR FE.2.1 -

103531 o. wurde.157 Wellcome im Sulfonamidbereich berichtete; Madden räumte ein,


163 RRMG, Sitzung vom 12.6.1970, Princeton/

New Jersey, HAR FE.04 - 103593 f.


dass die Marktstellung von Septrin ausserhalb Grossbritanniens
164 Minutes of the Roche Reserach Management unbefriedigend sei und dass personelle Wechsel bevorstünden.

134 135
Basel zweifelte, ob Wellcome die Zusammenarbeit fortsetzen ten: «Diese Spezialität erfüllt die in sie gesetzten Erwartungen
würde, wenn London auf Dauer die zweite Geige würde spielen in jeder Hinsicht.»171 Der 7. Internationale Kongress für Che-
müssen.165 motherapie in Prag im August 1971 zeigte, dass sich auch die
Firmenintern wurde eine «Projektgruppe Bactrim» gebildet, osteuropäischen Mediziner lebhaft für Bactrim interessierten.172
um in Doppelblindstudien aufzuzeigen, dass das neue Medi- Überhaupt vermochte sich das Medikament rasch als globales
kament effektiver war als vergleichbare Komponenten und ein Mittel der Wahl zu etablieren.
breites Anwendungsspektrum umfasste.166 Zu ihrer Freude erfuhr
Erika Böhni 1971, dass ihr Roche einen Erfinderanteil an Bac-
trim zugestand. Im selben Jahr wurde sie als einzige Frau zur Die Basler Roche-Zentrale meinte zu den Verkäufen des
Prokuristin befördert.167 Auch die Mitarbeiter von Roche waren
mächtig stolz auf das neue Heilmittel. Im Rahmen eines Porträts
neuen Antiinfektivums: «Bactrim wurde von der Ärzteschaft
des Penicillin-Pioniers Alexander Fleming stellten die «Roche- sofort aufgenommen und hat sich inzwischen zu einem
Nachrichten» 1971 selbstbewusst fest:
Standardpräparat entwickelt, obwohl die Einführungs­
phase noch nicht in allen Ländern abgeschlossen ist.»173
«In der Geschichte der antibakteriell wirkenden Substan-
zen hat Roche in Zusammenarbeit mit dem englischen Am Treffen des Forschungsmanagements vom Juni 1972 in
Pharmaunternehmen Wellcome Foundation den vorläufig Territet bei Montreux hofften die Vertreter von Roche Nut-
ley auf eine gute künftige Marktsituation auch für die USA.
letzten Markstein gesetzt, und zwar mit ‚Bactrim’, einem Zuhanden der amerikanischen Behörden waren zahlreiche
Group Meeting, June 10-15, 1971, Broadway/
GB, S. 39. HAR FE.0.4 - 103593 i.

bakterientötenden Chemotherapeutikum mit breiter Unterlagen bereitzustellen, da man die europäischen Daten in 165 Confidential Note to Dr. Herrero and Dr.
Feinstein, 3.8.1971. HAR FE.2.1 - 103531 o.
den Vereinigten Staaten nicht verwenden konnte. In Nutley 166 Ro 6-2580 Bactrim Project Group, Report for
Wirkung. Es wird erfolgreich eingesetzt bei Infektionen wurde eine neue Synthese von Trimethoprim entdeckt und als 167
1971 RRMG Meeting. HAR FE.0.4 - 103593 i.
Böhni, Tagebuch Nr. IX, 26.7. und 22.12.1971
Ro 20-5662 intensiv erforscht. Es ging dem Konzern darum,
der Haut, der Atemwege, der Nieren und der ablei- gegenüber Wellcome marktmässig die Führung zu bewahren,
168
[o. S.].
Roche-Nachrichten, Beilage zur Roche-
Zeitung 1/1971, S. 27.
tenden Harnwege, der weiblichen und der männlichen und darum dachte man in Basel bereits an mögliche Nachfolger 169 Interne Mitteilung Nr. 135, 16.4.1973,
Konzern-Übersicht, Pharma-
von Bactrim. Ein Nachfolgeprodukt sollte helfen, auf Dauer die
Genitalorgane und des Magen-Darm-Traktes.»168 Unabhängigkeit von Burroughs Wellcome zu erlangen.174 Man
Verkaufsergebnisse 1967-1972, S. 23, 26.
HAR FR.2.3.5 - 101304.
170 Auszug aus dem Roche- und Sapac-
studierte weiterhin den Metabolismus von Trimethoprim und Geschäftsbericht für das Jahr 1970. In: Roche
synthetisierte die von dieser Gruppe isolierten vier Hauptme- Nachrichten, Beilage zur Roche-Zeitung
Erfüllte Erwartungen «in jeder Hinsicht» taboliten in genügender Menge für eine genauere chemothera- 171
3/1971, S. 4.
Auszug aus dem Roche- und Sapac-
Geschäftsbericht für das Jahr 1971. In: Roche
Im Jahr 1970 erreichte Bactrim 57 Millionen Franken Umsatz, peutische und toxikologische Prüfung. Doch alle vier Produkte Nachrichten, Beilage zur Roche-Zeitung
1971 bereits mehr als das Doppelte, nämlich 118 Millionen. 1972 unterlagen als Potentiatoren dem Trimethoprim. Ein einziges 2/1972, S. 4.
172 The Wellcome Foundation Ltd to F.
übertraf Bactrim mit 161 Millionen Franken Umsatz erstmals den isomeres Nebenprodukt erwies sich vorerst als gut verträglicher, Hoffmann-La Roche, 20.10.1971. HAR FE.2.1
5-Prozent-Anteil des Gesamtkonzerns.169 Ganz zweifellos hatte hoffnungsvoller Potentiator. Dennoch wurde weiter hartnäckig - 103531 o.
173 Auszug aus dem Roche- und Sapac-
die Gruppe der Antiinfektiva dank dem erfreulichen Erfolg des versucht, mit zielgerichteten chemischen Arbeitsprogrammen Geschäftsbericht für das Jahr 1972. In: Roche
neuen Produkts erheblich an Bedeutung gewonnen, auch wenn neue Potentiatoren für weitere Kombinationen zu finden.175 Auch Nachrichten, Beilage zur Roche-Zeitung
2/1972, S. 4.
Bactrim die früheren Chemotherapeutika in den Schatten stellte gewisse veterinärmedizinische Abklärungen wurden nicht ver- 174 Minutes of the Roche Research Management
und zurückdrängte. Anfang der 1970er Jahre zeichnete sich ab, nachlässigt, seien es Injektionslösungen, Tabletten, Pulver zur Group Meeting, June 15-20, 1972, Territet/
Montreux, S. 20 f. HAR FE.0.4 - 103593 k.
dass das Medikament in zahlreichen Ländern in die vordere Reihe oralen Anwendung oder Zusätze zu Medizinalfutter.176 175 Rapport No. 37’766, 14.10.1969, S. 2. HAR
FE.0.3 - 103534 f.
der pharmazeutischen Spezialitäten rückte.170 Mit Befriedigung Roche Grenzach (Deutschland) erforschte die Bactrim-Injek- 176 Übersicht über die veterinärmedizinische
kommentierte man in Basel die Einführung in immer neuen Staa- tionslösung und entsprechende Therapieergebnisse sowie die Ver- Prüfung von Ro 6-2577, Stichtag 1.3.1972.

136 137
träglichkeit bei 668 Patienten. Die Erfolgsquote von 86% wurde als Hahnenklee-Symposium 1973,
«recht zufriedenstellend» beurteilt, ebenso die allgemeine und die Titelseite des Tagungsberichts.
Die von Roche organisierten,
lokale Verträglichkeit. Man beabsichtigte 1973 die baldige Einfüh- jährlich stattfindenden
rung der intramuskulären Gabe auch für die Schweiz.177 Meldun- Symposien im Kurort Hahnenklee
gen über Schwierigkeiten ging man bei Roche unverzüglich nach. galten ab 1973 spezifisch
Themen zur Infektiologie. Das
Als die Städtischen Krankenanstalten Düsseldorf von Trübungen erste Symposium im Jahre 1973
beziehungsweise Ausfällungen in der Bactrim-Ampullenlösung befasste sich allgemein mit
berichteten, wurde die Mischung in Basel sofort nachvollzogen Bactrim. Die nachfolgenden
Symposien konzentrierten sich
und der Grund im aussergewöhnlich hohen Säuregrad des ver- auf eine jeweilige Indikation des
wendeten Wassers gefunden; auch ein Manipulationsfehler konnte Medikaments, beispielsweise
nicht völlig ausgeschlossen werden.178 Zudem wurden die stetig im Folgejahr den Infektionen der
Atmungsorgane
zunehmenden Studien zahlreicher Universitätskliniken – etwa zu
den Nebenwirkungen179 – aufmerksam verfolgt.
1973 entwickelte Roche das Kao-Bactrim mit Kaolin in
Sirupform für Kinder wie auch für Erwachsene gegen die Ruhr
(Dysenterie). Dieses Medikament gegen Durchfall eignete sich
vor allem für südliche und tropische Länder, während an einer
Einführung in Europa weniger Interesse bestand.180 Wellcome
arbeitete derweil an dispersiblen Tabletten mit Primojel, ein nicht
patentfähiges Produkt, das aber dennoch als Geschäftsgeheimnis

Historisches Archiv Roche


deklariert wurde.181

Nummer drei hinter Valium und Librium


Das jährliche Roche-Symposion im Oberharzer Kurort Hahnen-
klee befasste sich 1973 mit der Bakteriologie, Pharmakologie und
klinischen Anwendung von Bactrim.182 Auch die regelmässigen
Bactrim-Treffen zwischen den Partnerfirmen wurden Mitte der lette entwickelt und wollte diese rasch einführen, «um gegenüber
1970er Jahre fortgesetzt. Man beschloss für die Einführung in Burroughs Wellcome einen Vorsprung zu haben». Man gedachte
Indien eine enge Kooperation, beriet über den Preisdruck durch damit wegen der Diskussionen um Indien und Pakistan allerdings
die US-Regierung und empörte sich über die Behörden in Nor- noch zwei Monate zuzuwarten – vor allem wegen Indien, wo
wegen, die glaubten, Bactrim/Septrin sei ein Medikament zweiter Wellcome zur Einführung bereit war, während Roche Bombay
HAR FE.2.1 - 103531 o.
177 Rapport Nr. 54 338, 23.3.1973. HAR FE.2.1 -
Wahl.183 Die Zusammenarbeit mit Wellcome bot aber immer die Bewilligung zur Einführung noch nicht erhalten hatte.184
103531 o. wieder gewisse Reibungsflächen. Die Generaldirektion von Roche Mitte 1975 ging bei Burroughs Wellcome das Gerücht um, dass
178 Stellungnahme zur Vorlage bei der Behörde,
19.3.1973. HAR FE.2.1 - 103531 o.
überlegte im Frühjahr 1974, wie eine Senkung des Lieferprei- Roche in England ein Verfahren zur eigenständigen Herstellung
179 Gressner, Ilka: Nebenwirkungen von Bactrim. ses von Trimethoprim von Wellcome um 34% erreicht werden von Trimethoprim vorantreibe. Überhaupt neige Roche zu der
München 1974.
180 K. Münzel (Roche) an A. Axon (Wellcome), könne; man war der Meinung, dass auch Nutley für ihre Produk- Auffassung, sie sei seit Februar 1975 frei, die Substanz selber zu
181
2.8.1973. HAR FE.2.1 - 103531 o. tion nur diesen Preis bezahlen sollte. Zudem war abgesprochen, produzieren. Aus Basel kam indessen beruhigender Bescheid:
M. P. Jackson (Wellcome) an A. Degen
(Roche), 21.8.1973. HAR FE.2.1 - 103531 o. dass Burroughs Wellcome Septrin in Pakistan einführen solle, Wellcome brauche sich solange keine Sorgen zu machen, als die
182 Knothe, H[ans] / Marget, W[alter] / Seydel während Roche den iranischen Markt mit Bactrim versorgen Preise für Trimethoprim vernünftig seien.185
J[oachim] (ed.): Round-Table-Gespräch über
Bakteriologie, Pharmakologie und klinische wollte. Weil Wellcome aber entgegen den Abmachungen doch 1974 konnte Roche bekannt geben, dass Bactrim ausserhalb 9./10.1.1974. HAR FE.2.1 - 103531 o.
Anwendung von Bactrim Roche. Basel 1973. 184 Auszug aus GD-Protokoll No 13 vom 22.-
183 Aktennotiz von J. Morgan über Besprechung
nach Iran vorstiess, wollte man für Pakistan eine Entschädigung der USA ein so grosser Erfolg sei, dass es unter den Roche- 28.4.1974. HAR FE.2.1 - 103531 o.
mit C. Madden (Wellcome), Basel, einfordern. Roche London hatte eine wasserlösliche Bactrim-Tab- Produkten mittlerweile hinter Valium und Librium die dritte 185 Aktennotiz von M. Mathez, 27.6.1975. HAR

138 139
Stelle einnehme. Die Einführung in den US-Markt werde das Aquarell für eine Bactrim-
Verkaufsvolumen noch steigern; in den Vereinigten Staaten Werbeanzeige des Basler
Graphikers und Karikaturisten
war das dort 1973 eingeführte Medikament nämlich erst gegen Christoph Gloor, 1970er Jahre
Harnwegsinfekte zugelassen. Ein breiteres Anwendungsspektrum
erschien daher als sehr wünschenswert.186 Am Meeting des Roche-
Managements 1975 im englischen Great Fosters wurde über die
neuesten klinischen Bactrim-Studien berichtet, so etwa über
die Testberichte von Tabletten und pädiatrischen Suspensionen
gegen verschiedene Infektionen. Ermutigende Resultate zeigten
die Therapien bei Bakterienruhr oder bei Infektionen mit dem
Pilz Pneumocystis carinii , der damals als möglicher Erreger von
Lungenentzündung beurteilt wurde. Studien über Behandlungen
von Mittelohrentzündungen sahen ebenfalls vielversprechend
aus, ebenso Untersuchungen über Hirnhautentzündungen oder
über Krankheitserreger wie Staphylokokken, Streptokokken,
Escherichia coli und Klebsiella. Untersuchungen über Infektionen
der Harnwege mit 10 oder 28 Tagen Behandlung zeigten mit
Bactrim-Gaben bessere Resultate als mit anderen Produkten.
Erfolge bei chronischen Prostata-Entzündungen waren ebenso
offensichtlich wie bei Gonorrhoe. Auch die Injektionslösungen,

Historisches Archiv Roche


die bei schweren Infektionen zur Anwendung kommen sollten,
wurden ständig weiterentwickelt.187 So befand sich die Bactrim-
Ampullenlösung für intramuskuläre Verabreichung seit Anfang
1975 in intensiver klinischer Prüfung. Es handelte sich dabei
um 3ml-Ampullen mit 800mg Sulfamethoxazol und 160mg Tri-
methoprim in einer 52-prozentigen Glycofurol-Lösung – eine
Kombination mit Verdoppelung der Wirkstoffe, die später in thoprim/Sulfadiazin. Man suchte laufend neue Potentiatoren und
Tablettenform als «Bactrim forte» auf den Markt kommen sollte. tauschte zur Auswahl der geeignetsten Arzneimittel-Kandidaten
Die Therapieresultate und die allgemeine Verträglichkeit waren wissenschaftliche Unterlagen aus. 191 So informierten sich die
bei 138 Patienten aus acht Ländern «recht zufriedenstellend».188 Teilnehmer des gemeinsamen Treffens bei Burroughs Wellcome
Der Kao-Bactrim-Sirup sowie ein Bactrim Balsamico befanden in Beckenham, North Carolina, vom 17. bis 19. Dezember über
sich ebenfalls in Prüfung; diesbezüglich zog es Basel vor, mit neueste Tierexperimente und über die Fortschritte der Forschung
Wellcome keine Informationen auszutauschen.189 zur Kombination Trimethoprim/Sulfadiazin, wobei eine Zusam-
Der 9. Internationale Kongress für Chemotherapie in London menarbeit beschlossen wurde. Dieses enge Zusammengehen sollte
FE.2.1 - 103531 o.
vereinigte vom 13. bis 18. Juli 1975 2 000 Spezialisten mit fast auch auf neue Potentiatoren ausgedehnt werden.192
186 Minutes of the Roche Reserach Management tausend Referaten. Immerhin 60 davon betrafen wissenschaft-
Group Meeting, July 22-26, 1974, Interlaken,
liche Erfahrungen mit Roche-Präparaten, über 30 handelten
187
S. 20 f. HAR FE.0.4 - 103593 l.
Memo for the RRMG-Meeting 1975, 22nd von Bactrim, so dass man in Basel zufrieden konstatierte, dass
Gefahr im Anzug: Trimethoprim als 4/1975, S. 1.
May, 1975, HAR FE.0.4 - 103593 m. Einzelpäparat 191 Zusammenarbeit mit Wellcome auf
188 Havas, L.: Interner Forschungsbericht, Roche ihren Ruf als Chemotherapeutica-Firma stärken konnte.190 dem Gebiet von Bactrim und möglichen
26.8.1975. HAR DE.2.1 - 103531 t,u. Währenddessen blieb die Zusammenarbeit auf dem Gebiet von Für Beunruhigung sorgte Anfang 1976 in Basel, dass Trimetho- Nachfolgepräparaten, Interne Mitteilung,
189 Schrank, J: Roche-Wellcome-Meeting, 10.11.1975. HAR FE.2.1 - 103531 q,r.
London (17.-18.12.75), 13.1.1976. HAR DE.2.1 Bactrim und möglichen Nachfolgepräparaten zwischen Roche prim von einer finnischen Firma kommerzialisiert wurde und 192 M. Fernex und H. Neumann: Zusammenarbeit

- 103531 t,u. mit Wellcome auf dem Gebiet von Bactrim


190 Ruf als Chemotherapeutikafirma gestärkt.
und Wellcome eng. Beide Unternehmen erforschten etwa eine ausserdem von Konkurrenzfirmen Bestrebungen im Gang waren, und möglichen Nachfolgepräparaten, Interne
In: Roche Nachrichten, Ausgabe Oktober, weitere Trimethoprim/Sulfonamidkombination, nämlich Trime- Trimethoprim als Einzelpräparat zu verwenden. Diese Einfüh- Mitteilung, 10.11.1975. HAR DE.2.1 - 103531

140 141
rung als Einzelspezialität bedeutete ganz zweifellos eine Gefahr prim.197 Stets auf der Suche nach einem Nachfolgeprodukt, kom-

Historisches Archiv Roche


für Bactrim/Septrin, und zwar für die Verkäufe wie auch für die binierte man Trimethoprim und Sulfadiazin im Verhältnis eins
Kombination als Ganzes. Man wollte sich bei Roche sorgfältig auf zu drei (Ro 12-2510). Untersucht wurden bei dieser Kombination
geeignete Gegenmassnahmen vorbereiten und erwog sogar, Tri- die Aktivität in vitro und in vivo, die pharmakologischen und
methoprim vorsorglich als Einzelsubstanz für ganz beschränkte pharmakokinetischen Eigenschaften, die Nebenwirkungen, die
Indikationen in den USA anzumelden. Doch kam man zu dem Toxikologie beim Tier und schliesslich die klinische Anwendung.
Schluss, dass alles unternommen werden müsse, um eine Ein- Es ergab sich eine erstaunlich günstige Diffusion von Sulfodiazin Pierre  Reusser
führung von Trimethoprim als Einzelsubstanz um jeden Preis ins Bronchialgewebe, ins Bronchialsekret und in den Speichel, was am  Arbeitsplatz
zu verhindern.193 eine gute chemotherapeutische Wirkung bei Luftwegsinfektionen Bau 74, um 1985

Ausgehend von Literaturstudien stand es um die klinischen versprach.198


Ergebnisse für Trimethoprim nicht sehr gut.194 Erika Böhni Am 10. Internationalen Kongress für Chemotherapie vom
schrieb ihre Gedanken darüber in gewohnter Prägnanz nie- 18. bis zum 23. September 1977 trafen sich in Zürich gegen 3 000
der («Bitte nicht abgeben an Wellcome»). Sie sah den mög- Wissenschaftler; es wurden über 60 Referate zu Roche-Produkten
lichen Grund der Propagierung einer alleinigen Anwendung gehalten, darunter viele wiederum über Bactrim.199 1981 publi-
von Trimethoprim im Ablauf der Patente. Alles sei schon mal zierten John Marks, Arzt und Leiter von Roche London, sowie
dagewesen: Man habe vor 20 Jahren das Trimethoprim in den der Basler Mikrobiologe und Roche-Forscher Pierre Reusser eine
USA und später auch in der Schweiz allein abgegeben; dies mit umfassende Monografie zu Bactrim.200 Aufgrund des neuesten
gewissen chemotherapeutischen Erfolgen, aber auch mit schwe- Standes der wissenschaftlichen Erkenntnisse zeigten sie darin
ren Nebenwirkungen. Blutschäden und sogar Todesfälle seien das Konzept des Heilmittels, die wissenschaftliche Grundlage,
damals aufgetreten, und genau darum wurde ein Sulfonamid den klinischen Einsatz, die Nebenwirkungen sowie spezifische
beigegeben. Erst die Kombination erlaubte es, solche Neben- Produkte-Informationen auf. Hatte die Literaturliste bei der
wirkungen ohne Beeinträchtigung der chemotherapeutischen Einführungsbroschüre von 1969 lediglich 51 Titel umfasst 201,
Aktivitäten zu reduzieren. Der Effekt – argumentierte Böhni waren es jetzt 941202 .
– wurde mit der Kombination sogar noch verstärkt und die Den Rekordumsatz erreichte Bactrim mit 441 Millionen Fran-
Resistenzentwicklung erfolge langsamer. Gerade darum wurde ken im Jahre 1985, 16 Jahre nach der Einführung und genau im
das Trimethoprim in den USA nur in Kombination zugelassen. Jahr des Patentablaufs von Valium, dem damals meistverkauften Diseases 17, Nr. 1 (1985), S. 99-105.
Roche habe zahllose chemotherapeutische Versuche mit über- Medikament von Roche. Zum Erfolg von Bactrim trug zweifellos 197 Böhni, Erika: Hemmende und abtötende
Wirkung zweier Trimethoprim-Sulfonamid-
t,u.
zeugenden Resultaten durchgeführt, und zwar experimentell auch der gehäufte Einsatz des Medikaments gegen bakterielle Kombinationen, Mskr., 26.11.1975. HAR
193 Notiz Trimethoprim als Einzelspezialität, wie klinisch. Die Bactrim-Pionierin kam in ihrem Bericht über Infektionen bei, welche als Folge der Immunschwäche AIDS DE.2.1 – 103531 t,u.
198 Kombination Trimethoprim + Sulfadiazin (1 +
8.1.1976. HAR FE.2.1 - 103531 p.
194 Havas, L.: Die Wirksamkeit und den drohenden Alleingang von Trimethoprim zum Schluss: auftraten. Cotrimoxazol (unter anderen Bactrim) wird von der 3), Ro 12-2510, Beschreibung für die Klinik.
Verträglichkeit von Trimethoprim als «Wir zerstören damit selbst (wenn auch nur Wellcome) unser Weltgesundheitsorganisation WHO nach wie vor als einfache, gut HAR FE.2.1 - 103531 s.
199 Sechzig Referate über Roche-
Einzelpräparat (präliminärer Bericht),
17.2.1976. HAR DE.2.1 - 103531 t,u. ganzes, gemeinsam während zwölf Jahren mühsam entwickel- verträgliche und kostengünstige Vorbeugung gegen Nebeninfek- Chemotherapeutika. In: Roche Nachrichten,
195 Böhni, Erika: Einige Gedanken über die Ausgabe Dezember, 5/1977, S. 14.
Gefahr der alleinigen Anwendung von TM,
tes Konzept und damit auch alle zukünftigen hoffnungsvollen tionen bei HIV-Patienten im Erwachsenen- und Kindesalter in 200 Marks, John / Reusser, Pierre: ‚Bactrim’

Mskr., 19.2.1976, S. 4. HAR DE.2.1 - 103531 Kombinationen dieser Art.»195 Drittweltländern empfohlen.203 Diese pragmatische Massnahme Roche. A Broad-spectrum Antibacterial
t,u. Agent With Maintained High Bacterial
196 Lacey, R. W. / Lord, V. L. / Gunasekara, H. K. / Tatsächlich gelang es in der Folge aber nicht, das «Trimetho- des UNO-Aidsprogramms kommt mit Kosten von acht Dollar Sensitivity. 1. Aufl. Basel 1981. 2. Aufl. Basel
Leibermann, P. J. / Luxton, D. E.: Comparison prim Mono» (Infectotrimet) als Einzelsubstanz zu verhindern; pro Kopf und Behandlungszyklus aus. Demgegenüber kostete 1983.
of trimethoprim alone with trimethoprim 201 «Bactrim» Roche. Bakterizides Breitband-

sulphamethoxazole in the treatment es gab sogar Forscher, die dem Trimethoprim als Einzelsubstanz im Jahr 2000 eine klassische antivirale Kombinationstherapie im Therapeuticum (1969), S. 80-84.
of respiratory and urinary infections eine bessere Verträglichkeit zuschrieben, da das Medikament Westen rund 15 000 Dollar pro Monat. Die von der WHO geför- 202 Marks, John / Reusser, Pierre: ‚Bactrim’

with particular reference to selection of Roche (1983), S. 121-165.


trimethoprim resistance. In: Lancet 1, Nr. ohne Sulfonamid auskomme.196 derte Massnahme wurde allerdings teilweise als diskriminierend 203 http://www.roche.com/de/corporate_

8181, juin 1980, S. 1270-1273. – Brumfitt, Auch an anderen Kombinationen wurde weiterhin geforscht, beurteilt und stiess deswegen auf scharfe Kritik.204 responsibility/patients/access_to_healthcare/
W. / Hamilton-Miller, J. M. / Havard, C. W. / developing_countries/who_essential_
Transley, H.: Trimethoprim alone compared to wobei Roche zum Schluss kam, dass Sulfamoxol in seinen anti- Die Verkaufszahlen von Bactrim waren trotz kleinem Ein- medicines.htm
cotrimoxazole in lower respiratory infections: 204 Alles für die Nationale Sicherheit. Afrikas

pharmacokinetics and clinical effectiveness.


bakteriellen Qualitäten dem gebräuchlichen Sulfamethoxazol bruch 1978 kontinuierlich angestiegen und hatten 1981 die Aids-Katastrophe: USA finanzieren neue
In: Scandinavian Journal of Infectious vielfach unterlegen war, auch in Kombination mit Trimetho­ 400-Millionen-Grenze überschritten. Angesichts der auslaufen- Menschversuche. In: Die Wochenzeitung,

142 143
Ablauf des Patentschutzes
Bactrim Umsätze
Nach Ablauf des Patentschutzes verschärfte sich erwartungsge-
Umsatz 450 mäss der Wettbewerb. Es wurden zahlreiche Nachahmerprodukte
(Mio. CHF)
auf den Markt gebracht, die bis zu 50% billiger verkauft wurden.
400
Für 20 Tabletten des Generikums «Goprim» etwa bezahlte man
350 1994 unter 11 Franken, anstatt über 20 Franken, wie für das Origi-
nalpräparat.208 Mitte der 1990er Jahre ging eine Bactrim-Packung
300 in der Schweiz für 15 Franken an die Apotheker und wurde für
20 Franken verkauft. In Frankreich kostete die gleiche Packung
250 22 Francs, war also fast viermal billiger. Gewiss konnte Roche
mit der unterschiedlichen Währungsentwicklung argumentie-
200

Bruno Halm, Historisches Archiv Roche


ren, doch war immerhin zu bedenken, dass das Produkt bei der
150 Einführung in beiden Ländern noch gleich teuer gewesen war.209
Als das Bundesamt für Sozialversicherungen für kassenpflichtige
100 Medikamente den Preis festsetzte, wurde Bactrim nach dem Jahr
2000 bedeutend billiger.210 Der Preis ist heute in allen Märkten
50
etwa halb so hoch wie für die günstigsten klassischen Antibiotika.
0 Die Tablette zu 480mg Cotrimoxazol (400mg Sulfamethoxazol +
Jahr 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010
80mg Trimethoprim) wird beispielsweise in Indien für 42 Cents
angeboten, in Thailand für knapp einen Dollar. Aber der Ver-
kaufspreis ist oftmals sogar noch tiefer; Angebote für 14 Cents
den Patente nach 1989 und zunehmender Nachahmerpräparate pro Tablette sind keine Seltenheit. Staatliche Gesundheitsorgani-
fiel der Umsatz von Bactrim seit 2008 unter 100 Millionen Fran- sationen und Hilfswerke kaufen jedoch direkt bei den Herstellern
ken.205 Mit gefährlichen Fälschungen mussten sich Roche und ein und erzielen damit grosse Rabatte.
Wellcome seit 1982 in Deutschland und im Libanon befassen.206
1988 verfasste George L Drusano, Pharmakologe am Albany Die WHO beziffert deswegen die Kosten für eine Tages-
Medical College in New York, das Buch «Bactrim today».207 Mit
zahlreichen eindrücklichen Graphiken zeigte er kurz vor Ablauf dosis Cotrimoxazol auf weniger als 10 Cents, womit
des Patentschutzes den therapeutischen Erfolg von Bactrim noch
einmal auf. Keine trockenen wissenschaftlichen Therapiestatisti-
das Produkt für eine enorm grosse Zahl von Menschen
ken und schon gar nicht kommerzielle Umsatzkurven können uns erschwinglich ist. Aufgrund des breiten Wirkungsspekt-
aber aufzeigen, welche Wirkung Bactrim bei den vielen hundert
Millionen behandelter Patientinnen und Patienten verschie- rums und des günstigen Preises wurde Cotrimoxazol so
densten Alters hatte. Jeder individuelle Behandlungserfolg bei zu einem der meistverwendeten Antiinfektiva weltweit.
Säuglingen, Kindern, Jugendlichen, Erwachsenen und Senioren
ist für die Kranken wie auch für ihre Angehörigen eine enorme
Erleichterung, geschehe es in der indischen Grosstadt, mitten im Am 27. Februar 1994 erhob die englische «Sunday Times» in
24.2.2000, S. 1. afrikanischen Regenwald oder auf einer abgelegenen kanadischen fetten Lettern schwere Vorwürfe gegen Bactrim/Septrin. Seit 1969 München, Bern 1988.
205 208
Bactrim-Umsätze 1969-2010. HAR FR.2.3.5 - Farm. Speziell für die Entwicklungsländer bedeutete Bactrim seien in Grossbritannen wegen dieses Medikaments 113 offizi- Warum billige Produkte, wenn’s auch teure
107395. gibt? In: Cash, 20.8.1993.
206 Falsch und tödlich. Gefälschte Medikamente einen bedeutenden Behandlungsfortschritt bei oft lebensgefähr- elle Todesfälle aufgetreten, und die Dunkelziffer sei gewiss noch 209 Medikamentenpreise. Apotheker hat den

und Flugzeugersatzteile gefährden Wettbewerb erfunden. In: Facts, 18.7.1996,


Menschenleben. In: Cash, 29.4.1994.
lichen Krankheiten. wesentlich höher. Roche bestritt die offizielle Zahl der Todesfälle S. 30.
207 Drusano, G[eorge] L. e.a.: Bactrim today. nicht, wohl aber die angebliche Dunkelziffer, weil Grossbritannien 210 1000 Medikamente werden massiv billiger. In:

144 145
über ein vorzügliches Meldesystem bezüglich Nebenwirkungen wissenschaftlichen und finanziellen Anstrengungen, welche die
von pharmazeutischen Produkten verfüge. Auch stellte man die beiden Firmen unternommen haben, stehen der Welt zudem
tragischerweise Verstorbenen in Beziehung zu den fünf Millionen verschiedenste galenische Formen für alle Altersgruppen und
allein in Grossbritannien geheilten Patienten.211 Neben solchen Krankheitsfälle sowie gesicherte Daten zu dem Produkt zur
negativen Schlagzeilen sollten die guten nicht vergessen gehen: Verfügung. All dies ist nach dem Patentablauf Allgemeingut
Angesichts der Tsunami-Flutkatastrophe Ende 2004 in acht asiati- geworden und wurde damit für die kostenlose Nutzung frei
schen Ländern spendete Roche der schweizerischen «Glückskette» verfügbar.
zur dringend benötigten medikamentösen Versorgung von 80 000
Überlebenden 220 000 Packungen Bactrim und Rocephin im Wert
von einer Million Franken.212
Gewiss, die Euphorie der siebziger und frühen achtziger Jahre
des 20. Jahrhunderts, wonach das Problem sämtlicher Infektio-
nen mit Impfungen und Medikamenten gelöst werden könne,
ist mittlerweile verflogen. Speziell bei bakteriellen Infektionen
ist vermehrt mit beunruhigenden Resistenzentwicklungen und
reduzierter Immunabwehr zu rechnen. Die grenzenlose Mobi-
lität und der Tourismus, aber auch Naturkatastrophen, Krieg,
Hunger und Armut erzeugen als unerwünschte Nebenwirkung
die Verschleppung bekannter und die Bildung neuer Mikroor-
ganismen und somit die Entstehung neuer Krankheiten. Das
Medikament Bactrim stösst da ebenfalls an seine Grenzen. Fast
25% der Escherichia-Coli Bakterien, die Harnwegsinfekte verur-
sachen, reagieren nicht mehr auf das Heilmittel.213
Trotz solch nachdenklicher Ausblicke bleibt die Geschichte
von Bactrim die Geschichte eines Medikaments mit eindrucks-
vollem bakterientötendem Effekt, beispielhafter therapeutischer
Wirkung, noch immer geringer Resistenz und guter Verträglich-
keit. Viele hundert Millionen Menschen auf allen Kontinenten
verdanken Cotrimoxazol ihr Leben. Bactrim steht heute nicht
mehr konkurrenzlos da, sondern teilt sich den Markt mit vielen
Generika, die teilweise zu ausgesprochen tiefen Preisen verfüg-
bar sind. Die Stärke der Marke «Bactrim» zeigt sich in einem
Satz des Infektiologen Professor Terapong Tantawichien vom
Chulalongkom University Hospital in Bangkok: «Wir therapie-
Cash, 14.6.1996, S. 1.
ren hier viele Patienten mit Nachahmerprodukten von Bactrim.
211 Medikamente sind (fast) nie harmlos. Sollte aber meine Mutter an einem Infekt der Atemwege oder
Englische Sonntagszeitung klagt Bactrim an.
In: Tages-Anzeiger, 2.3.1994, S. 68. des Unterleibes leiden, würde ich sie mit Bactrim behandeln.»214
212 Flutwelle. Der grosse Sammeltag: Nach der
Dank der Hartnäckigkeit der beteiligten Wissenschaftlerin-
Spenden-Gala waren es über 100 Millionen!
In: Blick, 8.1.2005, S. 8. nen und Wissenschaftler bei Roche und Burroughs Wellcome
213 Ärzte verordnen häufig falsche Antibiotika.
ist es gelungen, mit Cotrimoxazol ein aussergewöhnliches
In: SonntagsZeitung, 20.9.2009, S. 71.
214 Prof. Dr. Terapong Tantawichien, Head of Medikament zu schaffen, ohne das eine effektive und kosten-
Infectious Disease Unit, Chulalongkorn
University Hospital and Medical School,
günstige Behandlung bakterieller Infektionen in den meisten
Interview vom 21.7.2011. Ländern der Welt heute nicht möglich wäre. Durch die grossen

146 147
Ausgewählte Literatur

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148 149
Rocephin

Urs B. Schaad

Keystone

150
Entdeckung der Cephalosporine
Im Jahre 1945 untersucht Giuseppe Brotzu in Sardinien eine
Wasserprobe aus der unmittelbaren Umgebung der Stelle, an
der die Kloake ins Meer fliesst. Er vermutet, dass die zu be-
obachtende Selbstreinigung des Meerwassers teilweise dadurch
zustande kommt, dass sich Mikroorganismen mit Hilfe selbst
entwickelter Abwehrstoffe gegenseitig bekämpfen und vernich-
ten. Aus der Wasserprobe isoliert er einen Pilz mit dem Namen
Cephalosporium acremonium und entdeckt, dass dieser antibio-
tisch wirksame Stoffwechselprodukte bildet und ausscheidet,
die gegen eine ganze Reihe von Krankheitserregern wirksam
sind. Brotzu legt grössere Kulturen des Pilzes an und versucht,
ausreichende Mengen dieser antibiotischen Abwehrstoffe zu

Keystone
gewinnen: Er will mit ihnen klinische Versuche durchführen
und ihre Struktur aufklären. Der erste Teil dieses Vorhabens
gelingt: Brotzu spritzt diese konzentrierten Stoffe Patienten Cephalosporium acremonium
mit verschiedenen Infektionen. Die Heilerfolge sind gut: Das das als Beta-Lactamdihydrothiazin-Ringsystem bezeichnet wird.
erste Heilmittel einer Gruppe von Antibiotika, die später nach Da die so genannte Seitenkette am Grundgerüst des Moleküls
ihrem Erzeugerpilz mit dem Sammelbegriff «Cephalosporine» gleich aussieht wie diejenige von Penicillin N, liegt folgender
bezeichnet werden, ist entdeckt. Schluss nahe: Die wertvolle Widerstandsfähigkeit von Cepha-
Beim zweiten Teil seines Vorhabens scheitert Brotzu . Er ist losporin C gegen den bakteriellen Abwehrstoff Penicillinase ist
mit seinen beschränkten Möglichkeiten nicht in der Lage, den nicht auf die Seitenkette, sondern auf das erwähnte Ringsystem
antibiotisch aktiven Stoff in genügend reiner Form zu isolieren, zurückzuführen. Unverzüglich machen sich Wissenschafter
Giuseppe Brotzu
um strukturelle Studien unternehmen zu können. 1948 kommt daran, den Cephalosporin-Grundkörper herzustellen. Dieser soll
er jedoch mit englischen Penicillin-Forschern aus Oxford in experimentell bearbeitet, das heisst chemisch modifiziert werden,
Kontakt, welche die Aufgabe der Produktion, der Isolierung und um Cephalosporine zu synthetisieren, die Infektionskrankheiten
der Strukturaufklärung des antibiotischen Prinzips von Cepha- wirkungsvoller bekämpfen sollen, als je zuvor.
losporium acremonium mit Begeisterung in Angriff nehmen. Im Damit fiel der Startschuss zur weltweiten Cephalosporin-
Jahre 1954 isolieren zwei dieser Forscher (E. P. Abraham und G. Forschung, die in den sechziger, siebziger und bis ca. Mitte der
G. F. Newton) aus dem Pilz zwei Komponenten: Das Penicillin achtziger Jahre die Ausrichtung der meisten forschenden Phar-
N (mit dem chemischen Grundgerüst des Penicillins) und das mafirmen entscheidend mitprägte. Das Cephalosporin-Gerüst
Cephalosporin C. Dieses Cephalosporin C erweist sich als eine erwies sich als äusserst interessantes Substrat für die erwähnten
Substanz mit ausserordentlich interessanten Eigenschaften: Im chemischen Modifikationen: Unzählige wirksame und untoxische
Gegensatz zu Penicillin N ist Cephalosporin C säurebeständig Cephalosporine wurden entdeckt.
und widerstandsfähig gegen das Enzym Penicillinase, einem von
bestimmten Bakterien gebildeten Abwehrstoff, der Penicillin auf-
spaltet und somit inaktiviert. Diese Penicillinase-Resistenz führt
Antibakterielle Wirkung
dazu, dass mehr und mehr Patienten mit Infektionskrankheiten Der Begriff «Antibiotikum » ist auf das Lateinische «Anti»
auf die Behandlung mit Penicillin nicht mehr oder nur noch (gegen) und das Griechische «Bios» (Leben) zurückzuführen.
ungenügend ansprechen. Bestimmte Bakterien sind also gegen das Als Antibiotika werden alle chemischen Substanzen bezeichnet,
klassische Antibiotikum resistent geworden. Röntgenstruktur- die die Entwicklung der Mikroorganismen «in vitro» (in der
analysen ergeben, dass Cephalosporin C ein Grundgerüst besitzt, Labor-Anordnung) und «in vivo» (im Organismus) hemmen;

152 153
als gleichwertiger Begriff kommt heute vielmals die Bezeichnung riostatische Wirkung) notwendig ist, am Infektionsherd nicht
Antiinfektiva zum Einsatz, da die erwähnte Übersetzung des erreicht werden kann.
Begriffs Antibiotika («gegen Leben») beim Laien falsche Asso- Neben der natürlichen und gut bekannten Resistenz spielt die
ziationen hervorrufen könnte. erworbene Resistenz eine viel wichtigere Rolle. Die erworbene
Die verschiedenen Antibiotika unterscheiden sich in vielen Resistenz basiert auf Chromosomen-Mutation oder auf Über-
Kriterien, wobei für Anwender und Patienten der Wirkungs- tragung von genetischem Material.
mechanismus und insbesondere das Wirkungsspektrum im Die durch Mutation erworbene Resistenz kommt selten vor
Vordergrund stehen – und natürlich auch die möglichen Neben- und gewinnt nur unter Selektionsdruck, das heisst bei sehr langer
wirkungen. Weitere Unterschiede betreffen Ursprung, chemische Anwendung des die Resistenz verursachenden Antibiotikums,
Zusammensetzung sowie die Art der Resistenzentwicklung. an klinischer Bedeutung. Durch Antibiotika-Wechsel und/oder
Die Cephalosporine und die Penicilline bilden die «Antibio- Antibiotika-Kombination lässt sich diese Resistenzentwicklung
tika-Familie» der Beta-Lactam-Antibiotika. Diese Substanzen verhindern.
Beta-Lactam haben den Beta-Lactam-Ring gemeinsam; bei den Cephalospo- Die durch Übertragung erworbene Resistenz erklärt gute 90%
rinen ist an diesen Beta-Lactam-Ring ein Dihydrothiazin-Ring der in der Klinik relevanten Antibiotika-Resistenzen. Verschiedene
(ergibt die 7-Amino-Cephalosporansäure) und bei den Peni- komplexe Mechanismen kommen für die Übertragung von gene-
cillinen ein Thiazolidin-Ring angehängt (ergibt die 6-Amino- tischem Material in Frage, das die Resistenzeigenschaften enthält.
Penicillansäure).
Neben dieser Strukturverwandtschaft besit- Amino-Penicillansäure
zen die Beta-Lactam-Antibiotika denselben Wir-
Cephalosporin-Forschung
kungsmechanismus: Die bakterizide Wirkung Wie erwähnt, startete in den frühen sechziger Jahren die weltweite
auf empfindliche Keime – das heisst diese Bak- und zunehmend rasante Entwicklung neuer Cephalosporine.
terien werden abgetötet – kommt durch Hem- Die chemische Modifikation der verschiedenen Seitenketten
mung der Zellwandsynthese zustande. Wichtigs- der 7-Cephalosporansäure sollte Wirkung und Verträglichkeit
ter Angriffspunkt ist das Murein-Gerüst, eine optimieren. Der prognostizierte Markt war riesig und prägte die
Eiweiss-Zucker-Verbindung (Peptidoglycan); Motivation der involvierten Forschergruppen.
das Murein sorgt für chemische Widerstands- Bei Roche war der Ausgangspunkt für das Cephalosporin-
kraft und Festigkeit der Bakterien. Sowohl Programm im Jahre 1969 die Erkenntnis, dass die Firma mit
die Cephalosporine als auch die Penicilline verbinden sich mit den Sulfonamiden und Bactrim zwar eine starke Stellung bei
Enzymen, die am Aufbau des Murein-Skeletts beteiligt sind. Die den Allgemeinpraktikern hatte, aber im Spitalmarkt kaum
ungenügend synthetisierte Zellwand vermag das Bakterium nicht präsent war. So wurde in den chemischen und medizinischen
vor den Kräften des osmotischen Druckes zu schützen, es platzt Abteilungen beschlossen, ein Syntheseprogramm für semisyn-
und geht zugrunde. Die Beta-Lactam-Antibiotika können also nur thetische Penicilline und später zusätzlich auch für Cephalospo-
Bakterien angreifen, die sich im Wachstumsstadium befinden, rine aufzubauen. Zu dem Zeitpunkt waren also bereits etliche
Amino- sich also vermehren; ruhende Bakterien werden nicht abgetötet. Konkurrenzfirmen auf diesem Gebiet erfolgreich tätig und der
Cephalosporansäure Zugang für neue Firmen wurde durch die vorhandenen Patente,
die zum Teil sehr breit abgefasst waren, erheblich erschwert.
Antibiotikaresistenz Auch waren die Forschungs­gruppen bei Roche kleiner als bei
Die Resistenz der Bakterien gegen Antibiotika ist bis heute ein der Konkurrenz.
Problem von grösster Aktualität; es betrifft mittlerweile praktisch Die Synthese und die Entwicklung von Rocephin basiert auf
alle Substanzen und alle Erreger. einem ungewöhnlich grossen Engagement und Teamwork von
Für die klinische Anwendung bedeutet Resistenz, dass die Chemikern, Pharmakologen, Mikrobiologen, Toxikologen, Gale-
minimale Konzentration des Antibiotikums, die zur Zerstörung nikern, Pharmakokinetikern, Verfahrenstechnikern, Klinikern
(bakterizide Wirkung) oder zur Wachstumshemmung (bakte- und Marketingspezialisten.

154 155
In den ersten Jahren waren der Chemiker Roland Reiner, der Mik-

Historisches Archiv Roche


robiologe Peter Angehrn und der Biologe Peter Probst zusammen
mit ihren Mitarbeitern die wichtigsten treibenden Kräfte. Peter
Angehrn erinnert sich in einem Brief, datiert vom 1.  November
2010: «Es ist in der Regel das faszinierende Zusammenwirken
von verschiedenen Faktoren und Personen zur richtigen Zeit
Roland Reiner am richtigen Ort, was zu erfolgreichen Entdeckungen führt.
Ausserdem braucht es eine gehörige Portion Glück. So war es
auch bei Rocephin.»
Als Roland Reiner 1969 auftragsgemäss begann, sich mit
Historisches Archiv Roche

Cephalosporinen auseinanderzusetzen, stand er vor einem ele-


mentaren Problem: Den chemischen Grundkörper, die erwähnte
7-Cephalosporansäure, gab es bei keinem einzigen Feinchemika-
lien-Händler zu kaufen. So musste Reiner diese Grundsubstanz
aus einem sich bereits im Handel befindenden Cephalosporin
Peter Angehrn isolieren, indem er die Seitenkette des betreffenden Moleküls
abspaltete. Die Sache hatte allerdings einen nicht unbeträcht-
lichen Haken: Das Antibiotikum, das Reiner für seine Arbeit
gleich hundertgrammweise benötigte und sich von der Apotheke
beschaffen musste, war teuer. Jede Bestellung kostete Tausende

Historisches Archiv Roche


von Franken. Reiner erinnerte sich:

«Ich musste jedes Mal zittern, bis ich wieder eine


­Bewilligung erhielt. Da die Aussichten höchst unge- v.l.n.r.: P. Probst, M. Fernex,
U. Weiss, R. Reiner, P. Angehrn,
wiss waren, kamen der Forschungsleitung mit der Zeit an ein möglichst breites antibakterielles Wirkungsspektrum
A. Furlenmeier, R. P. Hug
gestellten Ansprüche nicht einmal annähernd. Der entscheidende
verständlicherweise Bedenken. Ich musste manchmal Beitrag auf biologischer Seite bestand darin, dass – entgegen den
Usanzen – in die antibakterielle Charakterisierung der Testsub-
meine ganze Überredungskunst aufbieten. Die war
stanzen auch ein pharmakokinetisches Screening eingebaut
glücklicherweise nicht gering, denn ich war überzeugt, wurde. Das war nicht «branchenüblich» und rational kaum zu
begründen, zumal es in Fachkreisen als unwahrscheinlich galt,
eine gute Substanz finden zu können.» dass ein Penicillin oder ein Cephalosporin im Organismus eine
lange Verweildauer habe könnte.
Wie bereits erwähnt, bildete auch die komplizierte Patentlage Das Vorgehen war stufenweise: Peter Angehrn identifizierte
grosse Schwierigkeiten. Praktisch jede Pharmafirma war auf dem im In-vitro- und In-vivo-Screening unter mehreren hundert
Gebiet der Cephalosporine tätig: Es gab schon eine ganze Menge Testpräparaten einige Dutzend Substanzen, die aktivitätsmässig
eingeführter Produkte, und die meisten der in Frage kommenden genügend interessant ausschauten, um sie pharmakokinetisch zu
chemischen Verbindungen waren von den führenden Firmen mit prüfen. Dies geschah dann bei Peter Probst an Ratte und Kanin-
Patenten geschützt worden. chen in relativ aufwändigen Untersuchungen. Natürlich war ein
Die ersten Verbindungen, die Roland Reiner zusammen mit gutes pharmakokinetisches Verhalten keine Vorbedingung für die
seinem Cheflaboranten Urs Weiss synthetisierte, erfüllten die Entwicklung einer Substanz: Verschiedene Testsubstanzen wurden

156 157
aufgrund ihrer ausgezeichneten antibakteriellen Eigenschaften Vier Wochen später hatten sie es geschafft: Am 26. Januar 1978
trotz uninteressantem pharmakokinetischen Profil weiterbearbei- sammelten sich am Boden eines Laborgefässes 3,5 Gramm eines
tet. Aber letztlich zeigten diese im Vergleich zu Konkurrenzprä- beigen, grobkörnigen Pulvers: Rocephin war geboren!
paraten Schwächen und wurden wieder aufgegeben. Ro 13-9904 war die allererste Testsubstanz, die bei Roche
Während dieser Jahre – 1969 bis 1977 – gab es in der Firma innerhalb der Reihe der sogenannten Cephalosporine der dritten
Roche wiederholt intern und extern abgestützte Meinungen Generation synthetisiert wurde, nachdem Hoechst-Roussel den
und Ratschläge, das ehrgeizige Vorhaben, nämlich ein neues Reigen in dieser Substanzklasse mit Cefotaxim eröffnet und 1977
innovatives Cephalosporin zu synthetisieren, abzubrechen. Ent- diese epochemachende Erfindung in einer Publikation offen gelegt
scheidend war, dass die Forschungsleitung den Forschungs- und hatte. Peter Angehrn und sein Team stellten eine ausgesprochen
Entwicklungsteams Vertrauen entgegenbrachte und diese auch hohe und breite antibakterielle Aktivität von Ro 13-9904 fest; in
in kritischen, das heisst nahezu frustrierenden Situationen zum den drei zusammen mit Peter Probst durchgeführten Tiermodel-
Weitermachen motivierte; es herrschte ein erfreulich kreatives len (Maus, Ratte, Kaninchen) zeigten sich unerwartet ausgeprägte
Arbeitsklima. Die teils vernichtenden Beurteilungen von inter- Wirkungen gegen die verschiedenen experimentellen Infektionen,
nen und externen Expertengremien wurden nicht übergewichtet, und zwar eindeutig stärker, als dies die Resistenzprüfungen auf
denn sowohl die Forscher als auch ihre Vorgesetzten glaubten den Nährböden erklären konnten. Also lag die Vermutung nahe,
an ihre Chance. dass die seit Jahren gesuchte, lange Verweildauer im Organismus
Zwischen 1969 und 1977 wurden bei Roche über 400 Cephalo- gefunden war. Verschiedene pharmakokinetische Untersuchun-
sporin-Derivate synthetisiert und auch weiter untersucht, natür- gen – insbesondere am Kaninchen – bestätigten die ungewöhnlich
lich nicht alle im selben Ausmass. Keine Verbindung wies jedoch lange Persistenz von Ro 13-9904. Mehrere Stunden nach der
überzeugende Qualitäten auf allen drei anvisierten Eigenschaften Injektion gewonnene Blutproben zeigten weiterhin ausgeprägte
auf – nämlich ein breites antibakterielles Spektrum, Resistenz Bakterizidie (bakterientötende Eigenschaften) auf den Nährbö-
gegen die damals bekannten Beta-Lactamasen (von gewissen Bak- den, und zwar mit grosser Wahrscheinlichkeit bedingt durch die
terien produzierte Enzyme, die die Ringstruktur der Beta-Lactam- unveränderte Substanz, wie dies verschiedene Testanordnungen
Antibiotka aufspalten) sowie eine möglichst lange Verweildauer vermuten liessen.
im Patienten. Bereits knapp fünf Monate nach Beginn ihrer Untersuchungen
fassten Peter Angehrn und Peter Probst ihre Beobachtungen in
einem internen Forschungsbericht, datiert vom 19. Juni 1978,
Rocephin wird entdeckt zusammen:
In den letzten Tagen des Jahres 1977 fanden Roland Reiner und
Urs Weiss einen noch verunreinigten Wirkstoff, der im August «Die Ergebnisse zeigen, dass sich Ro 13-9904 in vitro und
1980 von der Weltgesundheitsorganisation den Namen Ceft-
riaxon erhielt. Er bekam die interne Bezeichnung Ro 13-9904. in vivo durch eine hervorragende Wirksamkeit auszeichnet.
Roland Reiner erinnert sich:
Es übertrifft die übrigen Substanzen bei der Mehrzahl der
geprüften Bakterienstämme deutlich an Aktivität, wobei
«Um das Produkt in der notwendigen Reinheit zu erhalten,
die gute Wirkung gegen die gefürchteten, besonders wi-
mussten wir es unbedingt in kristalliner Form herstellen.
derstandsfähigen Stämme von Pseudomonas aeruginosa
Nun kristallisieren aber Cephalosporine äusserst ungern.
besonders ins Gewicht fällt. Im Plasma des Kaninchens er-
Mein Cheflaborant und ich schlugen uns tagelang mit die-
reicht Ro 13-9904 nach intramuskulärer Injektion eine hohe
sem Problem herum.»
und lang andauernde antibakterielle Aktivität… Gestützt

158 159
auf die vorliegenden günstigen Befunde schlagen wir vor, Andreas Furlenmeier

die Vorbereitungen für die orientierende klinische Prüfung


von Ro 13-9904 einzuleiten, und diese im Hinblick auf die
rasche Entwicklung im Cephalosporin-Sektor zügig voran-
zutreiben.»

Peter Angehrn und


Peter Probst fassten ihre
Beobachtungen in einem
internen Forschungs-

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bericht zusammen

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Rocephin wird eingeführt
Im Juli 1978 gab die Forschungsleitung grünes Licht für die Wei-
terentwicklung von Ro 13-9904. In den Laboratorien der Chemi-
ker Andreas Furlenmeier und Rudolf Hug wurde in kürzester Zeit
und unter Mobilisierung aller Kräfte eine Synthese in Kilomengen Karl Schärer
des neuen Cephalosporins ausgearbeitet und umgesetzt.
Die Toxikologie am Tier führte man an Ratte und Hund
durch. Die Befunde am Hund waren beunruhigend: Der Toxi-
kologe Karl Schärer stellte fest, dass die Verabreichung von Ro
13-9904 zur Bildung von zentimetergrossen Gallensteinen führte.
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Der Substanz schien kein Erfolg beschieden zu sein. Dies war


vielleicht der kritischste Punkt während der Entwicklungsphase.
Niemand hätte Schärer einen Vorwurf machen können, wenn
er zu diesem Zeitpunkt das toxikologische Risiko als zu gross
für Untersuchungen am Menschen eingestuft hätte. Doch er

160 161
phin im Unterschied zu allen anderen Beta-Lactam-Antibiotika
dem Patienten nur einmal pro Tag intravenös appliziert werden
musste.
Die Leitung der klinischen Prüfung lag in den erfahrenen
Händen von Michel Fernex, der vom Potential von Ro 13-9904
von Anfang an überzeugt gewesen war. Zusammen mit seinem
Assistenten, Ladislaus Havas, brachte er das Präparat mit unglaub-
licher Dynamik in einer Rekordzeit von nur drei Jahren durch die
klinische Entwicklung. So konnte Ro 13-9904 schon am 27. Mai
1982 in der Schweiz unter dem Markennamen Rocephin eingeführt
werden. Sein Werdegang von der erstmaligen Synthese im Labor
bis zur Marktreife hatte also nicht einmal fünf Jahre gedauert.
Der Grossteil der Ärzteschaft bekundete Skepsis gegenüber
den neuen Cephalosporinen. So schrieb der Autor dieses Kapitels
(Urs B. Schaad) im Jahre 1983 in einer Fortbildungsreihe für
Kinderärztinnen und Kinderärzte:

«Die Diskussion der Stellung der Cephalosporine in der


Kinderheilkunde stellt eine schwierige und heikle Aufgabe

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dar. Die grosse Anzahl der zurzeit erhältlichen Cepha-
losporin-Antibiotika, die unzähligen wissenschaftlichen
Publikationen, die persönlichen Erfahrungen und die Flut
Ro 13-9904 konnte
schon am 27. Mai 1982
und alle anderen involvierten Forscher wollten weitermachen. von Werbeargumenten erschweren die fundierte, objektive
in der Schweiz unter dem
Markennamen Rocephin Karl Schärer führte mit einem ausgeklügelten Dosierungsschema und emotionslose Beurteilung dieser Medikamente für den
eingeführt werden eine zusätzliche Prüfung am Affen durch. Er wollte beweisen,
dass das Gallenstein-Problem in erster Linie spezifisch beim pädiatrischen Alltag in Praxis und Klinik.» Und weiter: «Die
Hund auftritt, was ihm auch gelang. Allerdings wurden auch
am Menschen später Ausfällungen mit Rocephin beobachtet,
Resultate zweier kürzlich (1981) in der Schweiz durchge-
jedoch erwiesen sich diese glücklicherweise in den allermeisten führten Umfragen ergaben, dass die Indikationen zur Ce-
Fällen als harmlos.
Da im Verlauf der Vorbereitung auf die klinische Prüfung phalosporin-Anwendung von der Mehrzahl der befragten
keinerlei weitere toxikologische oder sonstige Hindernisse auf- Ärzte mit Zurückhaltung gestellt werden. Rund drei Viertel
traten und auch die Substanzherstellung im Kilomassstab gut
voran kam, wurden im Mai 1979 die ersten Untersuchungen betrachten die Cephalosporine als Reserve-Antibiotika, wel-
am Menschen eingeleitet. Anfänglich war es durchaus unsicher,
ob und wie sich die günstige Pharmakokinetik am Tier auf den
che weitgehend der Klinik vorbehalten sein sollten.»
Menschen übertragen liess. Die gefundene Plasma-Halbwertszeit
von 6 bis 8 Stunden und der Ausscheidungsmodus via Leber und Auch die Marketing-Abteilung von Roche stand der Einfüh-
Nieren waren optimal, und erstere ermöglichte es, dass Roce- rung von Rocephin eher negativ gegenüber. Da war einmal die

162 163
schwierige Patentlage, die bedingte, dass Roche anderen Firmen Innerhalb weniger Jahre avancierte das innovative, hoch
weiterhin beträchtliche Royalties zu bezahlen hatte. Auch galt die
technische Synthese im grossen Massstab immer noch als teuer. potente und nur einmal täglich zu verabreichende Rocephin
Zudem schien dem Marketing die «Einmal-pro-Tag-Verabrei-
chung» kein grosser Vorteil zu sein. Diese Vorbehalte führten
weltweit zur Nummer 1 unter den injizierbaren Antibiotika.
dazu, dass bei einem erreichbaren Marktanteil von 2 – 4% drei Dieses einmalige Medikament brachte Roche ein grosses
Jahre nach der Einführung lediglich ein Umsatz von 40 bis 60
Millionen Franken prognostiziert wurde. Die Entscheidungsgre- und nachhaltiges Renommee und sorgte zudem bis zum
mien von Roche teilten diese Ansichten des Marketings nicht, Ablauf der Patente für Umsätze in Milliardenhöhe.
sondern folgten den Argumenten der Rocephin-Teams.
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Grosse Verdienste am Erfolg von Rocephin kommen auch


dem Pharmakokinetiker Klaus Stoeckel und den amerikanischen
Kollegen in Nutley zu. Stoeckel lieferte in Publikationen und
vielen Vorträgen fachlich kompetent und sehr einprägsam die
wissenschaftliche Basis für das einzigartige pharmakokinetische
Klaus Stoeckel Verhalten von Rocephin und vermochte so, die Vorbehalte der
Ärzteschaft abzubauen. Zusammen mit Klaus Stoeckel bestimmte
und publizierte ich die pharmakokinetischen Resultate von
Rocephin bei Säuglingen und Neugeborenen. Die günstigen
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pharmakokinetischen Eigenschaften von Rocephin – vor allem


eine unüblich lange Eliminations-Halbwertszeit von sechs bis
sieben Stunden – wurden auch in diesen Altersgruppen bestätigt.
Die Roche-Mitarbeiter in Nutley unter der Leitung von
Roy Cleeland leisteten grosse Arbeit bei der Vorbereitung der
Roy Cleeland nordamerikanischen Infektiologen auf die später so erfolg-
reiche Einführung von Rocephin. Ich prüfte während meines
Forschungsaufenthaltes in Dallas (USA) als Erster Rocephin
im Kaninchen-Meningitis-Modell und konnte eine ausgezeich-
nete Wirksamkeit sowohl gegen Escherichia coli als auch gegen
B-Streptokokken nachweisen.
Die Resultate der in vielen Ländern durchgeführten klini-
schen Studien bestätigten, dass sich Rocephin hervorragend als
Medikament gegen zahlreiche bakteriell bedingte Infektions-
krankheiten eignet. Die wichtigsten der geprüften Indikationen
waren Sepsis (Blutvergiftung) und Meningitis (Hirnhautent-
zündung), Infektionen des Skeletts und der Weichteile inklusive
Wundinfektionen sowie Infektionen der Luftwege, der Nieren
und der Harnwege inklusive Geschlechtskrankheiten. Eine
wesentliche Indikation war auch die perioperative Prophylaxe.

164 165
Besondere Aspekte von Rocephin damals bekannten Enzyme, die Cephalosporine zu inaktivieren
vermögen.
Diese breite und potente antibakterielle Wirksamkeit bein-
haltet für die klinische Anwendung von Rocephin die beiden
Struktur von Rocephin
folgenden wichtigen Vorteile:
Rocephin ist, wie bereits dargestellt, ein semisynthetisches
Cephalosporin, das im Rahmen des Cephalosporin-Programms 1 Rocephin eignet sich zur Behandlung schwerster invasiver
bei Roche entdeckt wurde: In den Jahren 1969 Infektionskrankheiten wie zum Beispiel Meningitis (Hirnhautent-
bis 1978 wurde nach einem innovativen Prä- zündung) und Sepsis (Blutvergiftung), oder akuter Infektionen
parat gesucht, das ein breites Wirkungsspek- im Bereich praktisch aller Organsysteme.
trum, Resistenz gegen die damals bekannten
Beta-Lactamasen (von gewissen Bakterien
produzierte Stoffe, die die Ringstruktur der «Few diseases have been affected more by the advent of
Beta-Lactam-Antibiotika aufspalten) und eine antimicrobial therapy than bacterial meningitis.»
lange Eliminations-Halbwertszeit im Patienten
aufweisen sollte. Quagliarello VJ, Scheld WM, N Engl. J Med 1997 336:708
Die an der 7-Amino-Cephaloransäure hän-
gende Seitenkette am rechten Teil der Struktur
unterscheidet sich grundsätzlich von jener
anderer Cephalosporine und ist für die meisten der ausserge-
wöhnlichen antibakteriellen und pharmakokinetischen Eigen-
schaften von Rocephin verantwortlich (Rocephin – C18 H16 N8
Na2 O7S3).
Rocephin

Antibakterielle Wirksamkeit

Urs B. Schaad
Die antibakteriellen Eigenschaften von Rocephin beinhalten ein
breites Spektrum und eine gute Beta-Lactamase-Stabilität.
Das eindrückliche gramnegative Sprektrum umfasst ins- Septisches Neugeborenes Septisches Kleinkind
besondere die Enterobakterien (Escherichia coli, Klebsiella sp.,
Enterobacter sp., Serratia sp., Bartonella sp., Citrobacter sp., Pro-
teus, Salmonella, Shigella, partiell auch Pseudomonas aeruginosa
und Acinetobacter sp.), die verschiedenen Haemophilus -Keime Septischer
(Beta-Lactamase-negative und – positive Stämme), sowie die Schock mit
Multiorgan­
Neisseria-Keime (Neisseria meningitidis und Neisseria gonorrhoea). versagen
Von den grampositiven Krankheitserregern sind vor allem
Streptococcus pneumoniae , Streptococcus pyogenes und Streptococ-
cus agalactiae sowie – etwas weniger ausgeprägt – Staphylococcus
aureus gegen Rocephin empfindlich.
Die Wirksamkeit von Rocephin ist gegen Anaerobier limi-
tiert und gegen Mycoplasmen, Ureaplasmen und Mycobakterien
inexistent. Die Stabilität von Rocephin gegen Beta-Lactamasen
umfasste zum Zeitpunkt der Einführung die meisten dieser

166 167
Dank der antibiotischen Behandlung verbesserte sich die Prognose
der gefürchteten eitrigen Hirnhautentzündung entscheidend. Die
eitrige Meningitis wurde zur wichtigsten Indikation für den Einsatz
von Rocephin, und dies weltweit und seit drei Jahrzehnten.
Die wichtigsten bakteriellen Meningitis-Erreger im Kindes-
und Erwachsenenalter sind Meningokokken, Pneumokokken
und Haemophilus influenzae; H. influenzae Typ b ist dank der
im Säuglingsalter eingesetzten aktiven Schutzimpfung praktisch

Urs B. Schaad
verschwunden, noch nicht aber in vielen Entwicklungsländern, die
sich diese Impfung nicht leisten können. Trotz aller Fortschritte –
insbesondere der verbesserten Frühdiagnostik, der spezialisierten
Intensivbetreuung und der wirksamen Antibiotika – bleibt die Schwere Retardation and Ausgeprägte spastische
Prognose der eitrigen Meningitis ernst: Je nach Patientenalter, Hydroecephalus nach Cerebralparese nach
Neugeborenen-Meningitis Pneumokokken-Meningitis
Art des Erregers und Beginn sowie Qualität der Betreuung und
Behandlung beträgt die Sterblichkeit 3 bis 30% und die Defekt-
heilung (Residuen) 10 bis 50%.
2 Auch für den sogenannten «blinden» Therapiebeginn
– das heisst bei noch unbekanntem Erreger beziehungsweise
auch bei Verdacht auf eine schwere invasive Infektion – besitzt
Rocephin die notwendigen antibakteriellen Eigenschaften.
Bereits wenige Jahre nach der Einführung von Rocephin wur-
den sogenannte Extended-Spektrum Beta-Lactamasen (ESBL)
gefunden, also von verschiedenen Enterobacteriaceae (insbe-
sondere Klebsiella sp. und Serratia sp.) produzierte Enzyme, die
alle damals bekannten Beta-Lactam-Antibiotika zu inaktivieren
vermochten. Nach Einzelberichten folgten rasch auch Spital-

Urs B. Schaad
ausbrüche, zunächst in Frankreich und in den USA, später auch
in vielen anderen Ländern. Auch der ab ca. 1985 eingeführten
Gram-negative Diplokokken Gram-positive Diplokokken neuen Klasse der Beta-Lactam-Antibiotika, den Carbapenemen,
im Liquor-Ausstrich im Liquor-Ausstrich erging es nicht besser: Einige Darmbakterien konnten genetisches
(Meningokokken) (Pneumokokken)
Material aufnehmen und weitergeben, das die Produktion von
Carbapenemasen (also Beta-Lactamasen, die Carbapaneme zu
Gram-negative hydrolisieren vermögen) ermöglicht. Diese Resistenzentwicklun-
pleomorphe gen führten zudem zum Auftreten von sogenannten Extensively
Bakterien
im Liquor- Drug-Resistant (XDR) Bakterien, die zum ersten Mal im Jahre
Ausstrich 2008 in Indien (New Dehli) entdeckt wurden, und die auch gegen
(Haemophilus praktisch alle anderen Antibiotika-Klassen unempfindlich sind.
influenzae)
Leider wurden solche multiresistente Enterobakterien in viele
andere Länder mit entsprechenden klinischen Konsequenzen ein-
geschleppt, glücklicherweise in der Regel als isolierte Fälle bezie-
hungsweise lediglich als Kleinstausbrüche. Diese ausserordentlich
beunruhigenden und bedrohlichen, weltweiten Resistenzentwick-
lungen führten zu einer länderübergreifenden, epidemiologischen

168 169
Erfassung und zu harmonisierten Empfehlungen hinsichtlich
deren Diagnostik, Prävention und Betreuung. Cephalosporin Ausschei- «Recovery» im Urin «Recovery» Metabolit(en)
dungsweg in der Galle

1. Generation
Pharmakokinetik Cefazoin Renal 70-≈100% in 24 Std. – –
Die hohe Affinität von Rocephin (Ceftriaxon) zu Serumalbumin Cefalotin Renal 60–70% in 6 Std. – Desacetylcefalotin (35%)
Cefapirin Renal 70% in 6 Std. – Desacetylcefapirin
erklärt seine besondere Verteilungs– und Eliminationskinetik.
Diese Eiweissbindung ist im Vergleich zu den anderen Cepha- 2. Generation
losporinen einerseits ausgeprägter und andererseits konzentra- Cefamandol Renal 65–85% in 8 Std. – –
tionsabhängig. Cefonicid Renal 99% in 24 Std. – –
Die ausserordentlich lange Eliminations-Halbwertszeit beruht Cefonicid Renal 79% in 12 Std. – –
auf fehlender tubulärer Sekretion und relativ geringer glome- Ceforanid Renal 60–64% in 24 Std. – –
Cefoxitin Renal 85% in 6 Std. – –
rulärer Filtration, wobei insbesondere letztere durch die hohe
Cefuroxim Renal 89% in 8 Std. – –
Serumalbumin-Bindung begründet ist. Die quantitativ bedeu-
tende biliäre Elimination (ca. zu einem Drittel) von Rocephin 3. Generation
bewirkt, dass dessen Eliminationsgeschwindigkeit weniger von Cefmenoxim Renal 81–88% in 24 Std. – –
Cefoperazon Renal, biliär 20–30% in 24 Std. 70–80% <1% metabolisiert
Cefotaxim Renal ≈60% in 6 Std. – Desacetylcefotaxim (15–25%)
Cefamandol Konzentration UP1 und UP2 (20–25%)
300
Cefsulodin Renal 50–60% in 24 Std. – –
Cefapirin Ceftazidim Renal 92% ind 24 Std. – –
200
Cafalotin Ceftizoxim Renal ≈100% in 24 Std. – –
Ceftriaxon Renal, biliär 33–67% 33–67% Nach biliärer Exkretion durch
Cefoxitin 100 Darmflora inaktivierter Metabolit
Latamoxef Renal 60–90% in 24 Std. – –
Cefmenoxim
50
Cefotaxim

Cefuroxim der Nierenfunktion abhängig ist, und somit Dosierungsanpas-


Cefazolin sungen nur bei schwerer Niereninsuffizienz notwendig sind.
10
Auch für die von Rocephin in Körperflüssigkeiten und Geweben
Ceftazidim
erreichten hohen und lange persistierenden Konzentrationen
5
Ceftizoxim spielt die hohe und konzentrationsabhängige Eiweissbindung
Cefsulodin
eine wichtige Rolle.
Die Tatsache, dass der ungebundene (freie) Anteil von
Latamoxef Cefmenoxim (Plasma)
Rocephin antibakteriell wirksam ist, impliziert «hohe» Verab-
1,0 Cefoperazon (Serum)
Cefoperazon reichungsdosen, was bei der grossen therapeutischen Breite einen
Cefotaxim (Serum)
Cefsulodin (Plasma)
Vorteil bedeutet.
Ceforanid 0,5
Ceftazidim (Serum) Rocephin wird nicht metabolisiert, so dass kinetische Arz-
Cefotetan neimittel-Wechselwirkungen im Sinne von kompetitiver Eli-
Ceftizoxim (Serum)
Cefonicid Ceftriaxon (Plasma) minationshemmung oder Enzyminduktion nicht zu befürchten
Latamoxef (Serum) sind. Auch eine kompetitive Hemmung der tubulären Sekretion
Ceftriaxon 0,1
kommt nicht vor, im Gegensatz zu vielen anderen Beta-Lactam-
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Antibiotika. Die hochgradige Affinität von Rocephin zu Serum-
Stunden Stunden
albumin birgt das Potential der gegenseitigen Verdrängung von

170 171
ebenfalls stark eiweissgebundenen Stoffwechselprodukten oder Toxizität und Nebenwirkungen
Medikamenten, was in sehr seltenen Situationen zu berücksichti-
gen ist (zum Beispiel die Verdrängung von Bilirubin bei Ikterus, Rocephin wurde ausgedehnten toxischen Prüfungen an Nagern,
besonders im Neugeborenenalter). Kaninchen, Hunden und Affen unterzogen. Die Substanz erwies
Aus diesen aussergewöhnlichen pharmakokinetischen Aspek- sich bezüglich akuter und subakuter Toxizität, Fötotoxizität,
ten resultieren die folgenden, weiteren vier wichtigen Vorteile . Mutagenizität und lokaler Toleranz als sicher.
Rocephin ist intravenös sehr gut verträglich und nur sehr
3 Dank der langen Eliminations-Halbwertszeit kann Roce- selten klagen die Patienten über einen temporären Schmerz kurz
phin einmal täglich dosiert werden und erlaubt dadurch, dass die nach der Injektion. Für die intramuskuläre Applikation bewährt
parenterale antibiotische Therapie frühzeitig oder gar von Anfang sich die Auflösung in einer 1%igen Lidocain-Lösung. Somit darf
an ambulant durchgeführt werden kann, was sich sowohl für die lokale Verträglichkeit als problemlos bezeichnet werden.
den Patienten und sein Umfeld als auch auf die entstehenden Die systemische Verträglichkeit entspricht den guten Resul-
Kosten günstig auswirkt. Die intramuskuläre Verabreichung ist taten mit andern Beta-Lactam-Antibiotika; hinzu kommen die
eine wertvolle Variante, nicht nur in der ambulanten Patien- bereits aufgeführten Vorteile der praktisch fehlenden Wirkung
ten-Betreuung, sondern auch für hospitalisierte Patienten, bei auf die Nierenfunktion und die extrem seltenen Interaktionen
denen der intravenöse Zugang schwierig ist, zum Beispiel bei mit anderen Arzneimitteln sowie auch mit Alkohol. Schwere
Kleinkindern, adipösen Patienten und Senioren. Die pharmako- Nebenwirkungen sind ausserordentlich selten und beinhalten
kinetischen Eigenschaften sind nach der intramuskulären Gabe neben Anaphylaxie potentielle Konkrementbildung in Gallenblase
durchaus mit der Verteilungs- und Eliminationskinetik nach oder Nieren (Calcium-Salze), Hämolyse (arzneimittelinduzierte,
intravenöser Gabe vergleichbar und die lokale Verträglichkeit immunologisch vermittelte Zerstörung der roten Blutkörperchen)
ist gut. Aufgrund der raschen und vollständigen systemischen sowie Verdrängung von Bilirubin von der Albuminbindung, mit
Verfügbarkeit von Rocephin sind Konzentrationen im Plasma potentieller Relevanz bei Ikterus (Gelbsucht), besonders im Neu-
zwei Stunden nach intramuskulärer Gabe gleich hoch wie nach geborenenalter.
intravenöser Verabreichung.

4 Die lange Verweildauer hoher Konzentrationen am Ort


des Infektes erklärt das sehr gute klinische Ansprechen auch von
Infektionskrankheiten auf den Wirkstoff, bedingt durch in vitro
Tabelle 1
nur mässig empfindliche Bakterien.
Die sieben wichtigsten Vorteile von Rocephin
5 Dank fehlender Metabolisierung von Rocephin im Orga- 1 Behandlung von schwersten invasiven Infektionskrankheiten(z.B. Hirnhautentzündung, Blutvergiftung)
nismus bleibt die gesamte verabreichte Dosis bis zur Ausscheidung
antibakteriell aktiv. 2 Geeignet für «blinden» Therapiebeginn

3 Dosierung 1x täglich, intravenös oder intramuskulär, erlaubt frühzeitige ambulante Behandlung bzw. ambulante
6 Die über Nieren (Urin) und Leber (Galle) stattfindende parenterale Antibiotika-Therapie von Anfang an
Ausscheidung von Rocephin – wobei ein Organ den Ausfall des
4 Gutes Ansprechen auch von Infektionen bedingt durch in vitro nur mässig empfindliche Bakterien
anderen übernehmen kann – bedeutet, dass die Dosierung ledig-
lich bei massiv eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion 5 Gesamte Dosis bleibt im Organismus antibakteriell aktiv
anzupassen ist. 6 Gemischte Ausscheidung über Nieren (Urin) und Leber (Galle)

7 Weitgehend fehlende Toxizität und gute Verträglichkeit

172 173
Infiltrat der unteren und oberen Luftwege inklusive Hals-Nasen-Ohren-
(bakterielle Bereich (HNO) können mit Rocephin geheilt werden. Spezielle
Pneumonie)
rechter Erwähnung verdienen die perioperative Infektionsprophylaxe
Unterlappen und Behandlung, Infektionen bei eingeschränkter Immunabwehr,
sowie die Neuroborreliose (Lyme Krankheit) und ausgewählte
Formen der Mittelohrenentzündung.
Dieses ausserordentlich breite und kaum je von einem ande-
ren Antibiotikum nur annähernd erreichte Anwendungsspektrum
beruht also auf breiter therapeutischer Wirksamkeit und grosser
Sicherheit. Für Patienten, Ärztinnen und Ärzte sowie Pflege-
fachpersonen bedeutet dies einen nachhaltigen medizinischen
Nutzen, der bis heute andauert.

Urs B. Schaad
Ökonomische Aspekte
Für die Einsparungen – in der Klinik (an Pflege und Überwa-
chung, an notwendigem Material und an Pflegeaufwand), im
7 Fehlende Toxizität und die sehr guten lokalen und syste- Labor (Kontrollbestimmungen vor allem der Nieren- und
mischen Verträglichkeiten bilden einen weiteren wichtigen Vorteil Leberfunktionen) sowie für weniger Spitaltage und geringere
von Rocephin. Medikamentenkosten – sind hauptsächlich die drei vorgängig
Die in Tabelle 1 aufgeführten, insgesamt sieben wichtigen genannten Vorteile (1) einmal tägliche Dosierung, (5) fehlende
Vorteile von Rocephin implizieren einen nachhaltigen Nutzen in Metabolisierung und (6) gemischte Ausscheidung durch Niere
Bezug auf Klinik und Ökonomie. (Urin) und Leber (Galle) verantwortlich. Dieser nachhaltige
ökonomische Nutzen von Rocephin auf die Gesundheitskosten
wird nachfolgend anhand einiger kurz nach der Einführung von
Klinische Anwendung

Urs B. Schaad
Rocephin publizierten Beispiele detaillierter dargestellt.
Die beiden antibakteriell begründeten Vorteile – Eignung zur In den Jahren 1979 bis 1981 wurden am Centre Hospitalier
Behandlung schwerster Infektionskrankheiten und Einsatz als Universitaire Vaudois (CHUV) 132 schwere, häufig bakteriämi-
blinder Behandlungsbeginn –, zusammen mit den pharmakokine- sche, durch gramnegative Darmbakterien verursachte Infektionen Periphere Facialisparese
bei Lyme Borreliose
tisch erklärten Eigenschaften der hohen klinischen Wirksamkeit bei 127 erwachsenen Patienten mit Rocephin behandelt; davon
auch gegen in vitro nur mässig empfindliche Bakterien sowie waren 80 Infektionen vorgängig mit anderen Antibiotika ohne
fehlende Metabolisierung und die hohe Sicherheit, erklären das Erfolg therapiert worden. Bei 65 Episoden wurde Rocephin 2x
unvergleichlich breite Indikationsspektrum von Rocephin. täglich und bei 67 Episoden 1x täglich verabreicht; die hohe
Die wichtigsten Indikationen für Rocephin sind die schweren, Heilungsrate von insgesamt 86% und die sehr gute Verträg-
auch als invasiv bezeichneten Infektionskrankheiten, die in der lichkeit waren in beiden Gruppen gleich. Eine detaillierte und
Mehrzahl der Fälle über den Blutweg (hämatogen) entstehen, das umfassende Kostenberechnung zeigte beachtliche Einsparungen
heisst die Bakterien erreichen die Infektionsherde mit dem Blut. mit Rocephin. Im Vergleich zur 4x täglich zu verabreichenden
Dazu gehören neben der eigentlichen Sepsis (Blutvergiftung) die Standard-Antibiotika-Therapie ergab die 1x täglich verabreichte
meisten Formen der Hirnhautentzündung (Meningitis) sowie Rocephin-Therapie hinsichtlich Pflegeaufwand und Material
ein Teil der Infektionen der Lungen, des Skeletts, des Abdomens (Nadel, Spritze, sterile Flüssigkeiten zur Auflösung und intra-
und anderer Organe. Auch zahlreiche nichthämatogen bedingte venösen Verabreichung der Antibiotika) eingesparte Kosten
bakterielle Infektionen im Bereich des Abdomens, der Nieren von 31,38  Franken pro Tag. Somit wurden bei jedem Patienten
und Harnwege, des Skeletts, der Weichteile und der Haut sowie mit der damals üblichen Hospitalisationsdauer von 21 Tagen

174 175
658,98  Franken eingespart. Die eigentlichen Medikamenten- sert). Die Verträglichkeit erwies sich als gut, bloss 13 Patienten
kosten für Rocephin waren mit denen der damals verwendeten litten unter Nebenwirkungen (8x Durchfall, 4x Hautausschlag, 1x
Standard-Antibiotika vergleichbar. 25 dieser Patienten konnten Bauchkrämpfe). Gemäss den klar definierten Kriterien im Sinne
ambulant betreut werden; damals wurden der Personaleinsatz einer genügenden Besserung erfolgte der individuelle Wechsel
und das Verbrauchsmaterial für die einmalige Rocephin-Gabe von stationärer zu ambulanter Betreuung. Bei einer durchschnitt-
zu Hause mit 40 Franken berechnet. Im Jahre 1981 betrugen am lichen Behandlungsdauer von 20 Tagen ergaben sich für die 98
CHUV die Durchschnittskosten pro stationärem Patiententag 460 Patienten insgesamt 1956 Therapietage, davon 924 (47,2%) nach
Franken, so dass die ambulante Behandlung für jeden Patienten der Spitalentlassung. Daraus ergab sich eine Einsparung von
eine tägliche Einsparung von 420 Franken bedeutete. Heute liegen nahezu einer halben Million US-Dollar.
diese Kosten in der Schweiz um 3 bis 4 Mal höher und entspre-
chend natürlich auch die Einsparung.
Im Jahre 1986 wurden aus Newark (Saint Michael’s Medical Das breite und ausgeprägte antibakterielle Spektrum, die
Center, Newark, NJ, USA) die Resultate von 38 mit Rocephin
einmaligen aussergewöhnlichen pharmakokinetischen
behandelten Patienten mit schweren systemischen Infektionen
(davon 20x Osteomyelitis und 4x Cellulitis) vorgestellt, wobei Eigenschaften und das vorteilhafte Nebenwirkungsprofil
das klinische Ansprechen, die bakteriologische Eradikation, die
Ausheilung und die Verträglichkeit sehr gut waren. Die wich- erklären die beachtlichen Vorteile von Rocephin mit einem
tigste und relevanteste Kosteneinsparung war die Verkürzung nachhaltigen Nutzen in Bezug auf Klinik und Ökonomie.
der Hospitalisationsdauer um 60%. Schon damals wurden an
diesem Krankenhaus die Kosten der meisten Patienten gemäss Rocephin erlaubt eine Vereinfachung der erfolgreichen Be-
DRG (Diagnosis-Related Groups, Medicare) abgerechnet.
handlung von Infektionskrankheiten sowie eine Entlastung
Ebenfalls im Jahre 1986 fasste Russel Steele (Arkansas) die
relevanten Vorteile der Rocephin-Therapie bei pädiatrischen Pati- der Gesundheitskosten, Vorteile, die sowohl den Industrie-
enten hinsichtlich klinischer Anwendung und Kosteneinsparung
zusammen. Für die Klinik stellte er die hohe und breite antibak- nationen als auch den Entwicklungsländern zugute kom-
terielle Aktivität, die Resistenz gegenüber den Beta-Lactamasen, men, und dies auch noch nach Ablauf der Patentfrist.
die gute Penetration in den Liquor cerebrospinalis sowie die
weitgehend fehlende Toxizität in den Vordergrund. In Bezug
auf die ökonomischen Vorteile diskutierte Steele im Detail die
Einsparungen bei den Medikamenten-Kosten (insgesamt notwen-
dige Menge), bei der Verabreichung (Material, Pflegeaufwand)
und beim Monitoring (Bestimmung von Medikamentenspiegeln).
Relevante ökonomische Vorteile wurden sowohl für die stationäre
als auch für die ambulante Behandlung berechnet.
In den Jahren 1984/1985 wurde am Saint Vincent Medical
Center in Toledo (Ohio, USA) die Machbarkeit eines frühen
Wechsels von stationärer zu ambulanter Betreuung bei 98 erwach-
senen Patienten mit schweren bakteriellen Infektionskrankheiten
(24x Skelett, 22x Haut/Weichteile, 17x Abdomen, 16x Lunge, 12x
Gefässe, 4x Nieren, 1x Meningitis, 1x Endometritis) untersucht.
Das klinische und bakteriologische Ansprechen auf die intrave-
nöse Gabe von zwei Gramm Rocephin einmal täglich war bei
insgesamt 96% sehr gut (82 Patienten geheilt, 13 Patienten gebes-

176 177
Bedeutung von Rocephin heute Rocephin zu diesen neu entwickelten Medikamenten wurde in
Betracht gezogen.
In Bezug auf Herstellung und Vertrieb der Ceftriaxon-
Generika musste die Task Force grosse Unklarheiten hinsicht-
Ablauf der Patente
lich der Zuständigkeiten für die Produktion des Rohmaterials
In den Jahren 1997 bis 2005 sah sich das Unternehmen mit dem beziehungsweise für die Konfektionierung und Auslieferung
weltweiten Ablauf der Patentrechte von Rocephin konfrontiert. der injizierbaren Ampullen feststellen. Zudem wurde klar, dass
Als das weltweit am häufigsten eingesetzte injizierbare Antibio- sich diese unzähligen Lieferanten weder an Preislisten noch an
tikum war Rocephin für Roche zum umsatzstärksten Produkt Rabattvorgaben hielten: Die Spitäler wurden als Hauptabnehmer
geworden. Die Herstellung von Ceftriaxon als Generikum war mit allen denkbaren Marketing-Tricks angegangen.
somit ein ausserordentlich attraktives Unterfangen und die ent- Auf Empfehlung der Post-Patent Strategy Task Force ent-
sprechenden Angebote schossen dann auch wie Pilze aus dem wickelte Roche einen standardisierten Analyse-Prozess zur
Boden. Bereits Ende 1999 wurden 2012 verschiedene Ceftriaxon- objektiven Überprüfung der Ceftriaxon-Generika hinsichtlich
Generika gezählt, hergestellt in 38 verschiedenen Ländern, am Herstellung und Konfektionierung. Unterschiedliche Qualitäten
häufigsten in Asien, gefolgt von Süd-/Mittelamerika und Ost- wurden untersucht: Das Aussehen beziehungsweise die Reinheit
europa. des Ceftriaxon-Pulvers (insbesondere keine Klumpen oder Kör-
Der Ablaufprozess der Patente hatte 1997/1998 in Südamerika ner), die Farbe (idealerweise gebrochenes Weiss), die Reinheit der
und Asien begonnen, erreichte dann 1999/2000 Europa und fand zur Injektion hergestellten Lösung (klar und ohne Partikel) sowie
seinen Abschluss 2005/2006 in Nordamerika (USA, Kanada). mehrere chemische Prüfungen (Reinheit der Rohsubstanz, Trü-
Eine spezielle Expertengruppe (Post-Patent-Strategy Task bung der Lösung, Qualität des Wassers, Fehlen von Lösungsmit-
Force) bei Roche analysierte die Situation und entwickelte Strate- teln). Über 20 Generika aus acht verschiedenen Ländern wurden
gien, um den Anteil im Ceftriaxon-Weltmarkt möglichst hoch zu so analysiert und mit dem Originalpräparat Rocephin verglichen.
behalten. Mit dem Auftauchen der Generika war für das attraktive Die Resultate ergaben keine bedeutenden Abweichungen zwi-
Antibiotikum Ceftriaxon eine durch tiefere Preise und fehlende schen diesen Generika und Rocephin, sodass juristische Schritte
ärztliche Beratung – im Sinne einer Indikationsbeschränkung – zur Eindämmung der Generika-Proliferation nicht in Frage
bedingte Marktausweitung zu erwarten. Die Post-Patent-Strategy kamen. Die bei Roche untersuchten Ceftriaxon-Generika waren
Task Force behandelte die Themen Verkaufszahlen, Preise, alle als in den entsprechenden Ländern zugelassene Medikamente
Herstellung und Vertrieb, sowie auch die für Originalpräparate beschafft worden; auf die Analyse von Nachahmerpräparaten aus
üblichen, jedoch für Generika fehlenden Kosten in Bezug auf dubiosen Quellen wurde bewusst verzichtet.
Forschung und wissenschaftliche Information. In Ergänzung zu diesem standardisierten Analyseprozess im
Die weltweite Expansion des Marktes nach Ablauf der Patent- Roche-Mutterhaus in Basel wurden von Roche-Niederlassungen
rechte wurde auf etwa 300 Tonnen Ceftriaxon für das Jahr 2010 in mehreren Ländern, allen voran in China, auch die Verpa-
geschätzt, was im Vergleich zum Jahre 1997 (150 Tonnen) ckungen der Generika mit denjenigen von Rocephin verglichen.
eine Verdoppelung bedeutete: Als wichtigste treibende Kräfte Sowohl die Kartonschachteln, die Qualität von Karton und
wurden die bereits erwähnten Aspekte Preiszerfall (geschätzter Beschriftung als auch die Stechampullen, die Qualität von Glas,
Rückgang 60 bis 70%) und Indikationserweiterung (fehlende Verschluss und Beschriftung widerspiegelten in vielen Fällen die
ärztliche Beratung) erkannt. Hinzu kam noch der Druck, den bei den Generika angewandten Sparmassnahmen und zeigten
die für die Gesundheitskosten Verantwortlichen im Hinblick auf somit im Vergleich zum Originalpräparat teils markante Mängel.
die vermehrte Anwendung dieses einmaligen und nun billigen
Medikamentes ausübten. Als mögliche «kontrollierende» Aspekte
dieser Markt-Expansion wurden restriktive Empfehlungen von
In Konkurrenz mit den Generika
Fachgremien genannt. Auch eine durch engagierte Promotion Während der letzten Jahre des 20. Jahrhunderts verlor Roche also
von neu registrierten Antibiotika bedingte Verlagerung von zunehmend die Kontrolle über eines der grössten Produkte der

178 179
Pharmageschichte. Zu diesem Zeitpunkt machte Rocephin über erwarten; Probleme für die Generika sind limitierte Ressourcen
10% des Roche-Umsatzes aus. Mit sehr viel Einsatz und Sorgfalt für Promotion und Betreuung sowie mögliche Engpässe bei der
sammelte die bereits erwähnte Post-Patent Strategy Task Force Herstellung.
alle erdenklichen Daten und Tatsachen hinsichtlich der Generika
und listete diese in einer zentralen Datensammlung. Ende 1999
befanden sich dort Angaben zu 132 Generika aus Asien, 95 aus
Chancen (Opportunities)
Lateinamerika und 30 aus Osteuropa. Für Rocephin gilt es insbesondere, in die Stärken zu investie-
Für eine möglichst starke Position im Wettbewerb mit ren: Qualität, Professionalität, Vertrauen und Support. Neben
den Generika in den verschiedenen Ländern erstellte die Task der Pflege der Hauptindikationen sind Innovationen wichtig,
Force umfassende SWOT-Analysen (Strenghts, Weaknesses, vor allem im ambulanten Bereich im Sinne einer Förderung
Opportunities, Threats) aus Sicht von Rocephin und aus Sicht der ambulanten parenteralen Antibiotika-Therapie. Essentiell
der Generika. Diese theoretischen Überlegungen galt es dann für das Originalpräparat ist die Sicherung der Unterstützung
für die einzelnen Ländervertretungen individuell zu gewichten durch die führenden Experten in Medizin und Mikrobiologie.
und daraus die angepasste Strategie zu bestimmen. Aus diesen Die Chancen der Generika werden durch die Preispolitik auf
SWOT-Analysen sind nachfolgend die wichtigsten Überlegungen der Ebene der Spitäler und der allgemeinen Gesundheitskosten
zusammengefasst. bestimmt.

Stärken (Strengths) Bedrohungen (Threats)


Für Rocephin und die Generika stehen die im Kapitel «Besondere Für Rocephin und die Generika stellen die zunehmende Resis-
Aspekte von Rocephin» beschriebenen Vorteile im Vordergrund, tenzentwicklung beziehungsweise die dadurch begründeten
basierend auf dem breiten und ausgeprägten antibakteriellen restriktiveren Anwendungsempfehlungen auf der einen Seite,
Spektrum, der einmaligen Pharmakokinetik und dem vorteil- und die erfolgreiche Einführung neuer Substanzen mit daraus
haften Nebenwirkungsprofil; natürlich waren diese Aspekte zum resultierender Einbusse (schwindendes Interesse, rückläufiger
damaligen Zeitpunkt für das Originalpräparat «bewiesen» und für Marktanteil) auf der anderen Seite relevante Bedrohungen dar.
die Generika «zu erwarten». Die Hauptunterschiede: Für Roce- Die zunehmende Bedeutung der Medizinalkosten «bedroht»
phin höchste Qualität und Professionalität in allen Belangen: das «teurere» Originalpräparat, der weitgehende Mangel an
Herstellung, Vertrieb, Information und Betreuung, sowie das Vertrauen und Innovation das Generikum.
Renommee und der Support bei den Ärzten, basierend auf den Aus diesen SWOT-Analysen für Rocephin und die Generika
seit mehr als 20 Jahren publizierten Leistungen in Forschung entwickelte die Task Force die sogenannte 4-P-Strategie basie-
und Klinik; die Hauptstärke der Generika war und ist natürlich rend auf Produkt, Positionierung, Promotion und Preis. Zu
der tiefe Preis.

Schwächen (Weaknesses) Tabelle 2

Aus beider Sicht sind die fehlende Möglichkeit einer Umstellung Die 4-P-Strategie
von parenteraler auf orale Behandlung, die nicht optimale anti- 1 Das Produkt Wirksamkeit und Sicherheit, Produktion und Auslieferung
bakterielle Aktivität gegen Anaerobier und Staphylokokken sowie
die Resistenzentwicklung zu nennen; auch die vor allem auf Spi- 2 Die Positionierung Innovationen: Konfektionierungen, Indikationen
täler beschränkte Anwendung, das heisst der weitgehend fehlende 3 Die Promotion Medizinisch-wissenschaftliche Information und Betreuung der Anwender
Markt in der Arztpraxis, betrifft beide, Rocephin und Generikum.
4 Der Preis Angepasste Preisgestaltung
Nach Ablauf der Patente werden mit Rocephin weniger neue
Studien durchgeführt und bedeutende Neuerungen sind kaum zu

180 181
diesen 4 Themen wurden die für das Originalpräparat relevanten Der Preis (Price)
Vorteile aufgelistet. Die verschiedenen Roche-Vertretungen hat-
ten die Aufgabe, die für ihre Region zutreffende Priorisierung Für die Festsetzung der Preise und Rabatte gelten zunächst zwei
vorzunehmen (Tabelle 2). wichtige Vorgaben: Die Kunden empfinden gegenüber einem
bewährten Originalmedikament Präferenz, aber nicht Loyali-
tät, und zum Zeitpunkt des Patentablaufs sollte keine generelle
Das Produkt (Product) Preissenkung stattfinden, da eine solche Unverständnis und Ver-
Hier stehen die seit der Einführung im Jahre 1982 gemachten trauensverlust hervorruft. Diese beiden Grundlagen, zusammen
guten Erfahrungen betreffend Wirksamkeit und Sicherheit mit den regionalen Besonderheiten, bestimmen die Preispolitik.
von Rocephin im Vordergrund. Wichtig sind der reibungslose Den speziellen Konfektionierungen, der intramuskulären Ver-
Ablauf von der Produktion bis zur Auslieferung, das Angebot abreichung beziehungsweise den kleineren Dosierungen für die
der im Vergleich zu den Generika unterschiedlichen und anwen- pädiatrischen Patienten ist besondere Beachtung zu schenken;
dungsfreundlicheren Konfektionierung (Ampullen zu 250 mg, solange diese nur als Rocephin erhältlich sind, kann dadurch der
500 mg, 1 g und 2 g), der Auflösemittel (für intravenöse und Entscheid des Abnehmers stark beeinflusst werden.
intramuskuläre Verabreichung) sowie der Einzel- und Gross- Die Erfahrung lehrt, dass mit dem Verschwinden der nicht
verpackungen. überlebensfähigen Generika-Hersteller – in der Regel nach weni-
gen Jahren – die «rasante » Talfahrt der Preise stoppt und sie sich
in eine «moderate » Bergfahrt umwandelt.
Die Positionierung (Position)
Für die Spitäler als «Grossabnehmer» ist der Preisunterschied
zwischen Original und Generikum wichtiger als für den ambu-
Ambulante parenterale Antibiotika-Therapie
lanten Bereich mit den entsprechenden Konsequenzen für die Während der letzten zwei bis drei Jahrzehnte breitete sich die
Preisgestaltung. Zur Stärkung der Positionierung eignen sich die OPAT (Outpatient Parenteral Antibiotic Therapy, Ambulante
genannten Innovationen, insbesondere im Bereich der ambu- Parenterale Antibiotika Therapie) ausgehend von den USA über
lanten parenteralen Antibiotika-Therapie, also die Möglichkeit alle Erdteile aus und stellt heute weltweit eine wichtige Stütze der
der intramuskulären Verabreichung, sowie neue Indikationen Patientenversorgung dar.
wie komplizierte Mittelohrinfektionen, und eine prolongierte Die treibenden Kräfte für die OPAT sind die Vermeidung der
Behandlungsdauer bei Skelettinfektionen. mit einer Betreuung im Spital einhergehenden Bürden: Kosten,
nosokomiale Infektionen – also im Krankenhaus erworbene
Infektionen – sowie die psychische Belastung bedingt durch die
Die Promotion (Promotion) Trennung von Familie und vertrauter Umgebung. Die eingespar-
Die oben genannte Priorisierung der Positionierung bestimmt ten Kosten betreffen vorwiegend Personal und Infrastruktur. Das
weitgehend die Promotionsanstrengungen. Mit der Konkurren- Fehlen der Familie und des Zuhauses macht vor allem Kindern
zierung zwischen Originalpräparat und Generikum verliert der und Senioren zu schaffen; diese Einbussen an Lebensqualität sind
ärztlich-wissenschaftliche Aspekt stark an Bedeutung gegenüber objektiv messbar.
dem preisdominierten Einfluss der Administration. Neben der Die nosokomialen Infektionen stellen weltweit eine bedeu-
Aufrechterhaltung der Information für alle muss eine gewisse tende und leider weiterhin zunehmende Problematik dar. Die
Konzentration der medizinischen Betreuung, inklusive Unter- Häufigkeit nimmt zu und der durch antibiotikaresistente Bak-
stützung von Forschung und Lehre, auf die loyalen beziehungs- terien verursachte Anteil steigt: In den USA stecken sich jedes
weise neuen Abnehmer des Rocephins stattfinden, wobei diese Jahr über zwei Millionen hospitalisierte Patienten mit resisten-
Veränderungen transparent und offen kommuniziert werden ten Keimen an und ca. 100 000 von ihnen sterben daran. Diese
sollen. Eine Neu-Instruktion und Umschulung der Ärztebesu- hochgefährlichen und oft hoch ansteckenden Problembakterien
cher ist unumgänglich. stammen einerseits aus dem Spital, insbesondere aus Nassberei-

182 183
erhalten. Die Betreuung ist entweder ausschliesslich ambulant
oder zunächst stationär bis zur erwünschten Besserung. Die
wichtigsten mittels OPAT erfolgreich behandelbaren Infektionen
betreffen Skelett, Haut und Weichteile, Harnwege, untere und
obere Luftwege, aber auch unklares Fieber und invasive Infekti-
onen wie Meningitis, Sepsis und Endokarditis.
Ein bewährter, spezieller Anwendungsort der OPAT ist der
«Transnet-Phelophepa-Gesundheitszug» in Südafrika; dieser
rund 350 Meter lange Zug bietet seit 1993 in verschiedenen abge-
legenen, ländlichen Orten der dortigen Bevölkerung medizinische
Grundversorgung an.
Für alle relevanten Aspekte einer ambulanten parenteralen
Antibiotika-Therapie – Wirksamkeit, Sicherheit und Compli-
ance – sind die entsprechenden Qualitäten des Antibiotikums
entscheidend: potentes, breites, antibakterielles Spektrum, güns- Roche ist externer Hauptsponsor
des Transnet-Phelophepa-Zuges
tiges Nebenwirkungsprofil und die 1x tägliche Anwendung, int- und unterstützt dieses Projekt
seit 1994

Historisches Archiv Roche


Der «Transnet-Phelophepa-
Gesundheitszug»
in Südafrika
chen wie Duschen, Wasserhähnen, Wasserabläufen sowie aus
Belüftungs- und Klimaanlagen, und andererseits von kolonisier-
ten Menschen, vor allem von Mitpatienten, seltener von Personal
oder Besuchern. Die an sich definierten Hygienemassnahmen
im Krankenhaus – im Vordergrund stehen die strikte Hände-
desinfektion, die baulichen Massnahmen sowie bei Bedarf die
Isolation beziehungsweise die Dekontamination der Keimträ-
ger – werden vernachlässigt, da sowohl an Personal- als auch an
Investitionskosten gespart werden muss. Neben der eigentlichen
Hygiene sollen in Zukunft auch zwei weitere Entwicklungen den
Kampf gegen die nosokomialen Infektionen unterstützen: Der
rasche und sichere Nachweis der Bakterien (Schnelldiagnostik)
und Schutzimpfungen gegen resistente Keime wie Pseudomonas
aeruginosa, Clostridium difficile und Staphylococcus aureus.
Die wichtigsten Voraussetzungen für die ambulante parente-

Historisches Archiv Roche


rale Antibiotika-Therapie (OPAT) sind Wirksamkeit, Sicherheit
und Compliance, wissenschaftlich adäquat untersucht an den
in Frage kommenden Indikationen und Patientengruppen. Die
Patienten können im Spitalambulatorium, in der Arztpraxis oder
auch zu Hause das Antibiotikum intravenös oder intramuskulär

184 185
ravenös oder intramuskulär. Somit stellt Rocephin (Ceftriaxon)
ein für die OPAT hervorragend geeignetes Antibiotikum sowohl Rocephin Umsätze
für erwachsene als auch für pädiatrische Patienten dar. In den Umsatz 2000
meisten Publikationen über OPAT ist Rocephin (Ceftriaxon) das (Mio. CHF)
1800
am häufigsten eingesetzte Antibiotikum, gefolgt von Teicoplanin.
Sowohl der Ort und die Art der Durchführung der Antibioti- 1600
kagaben, als auch die in Frage kommenden Infektionskrankhei-
1400
ten variieren je nach Land beziehungsweise Kontinent. In den
USA zum Beispiel werden die Antibiotikagaben in der Regel zu 1200

Hause und als Kurzinfusion verabreicht; in den meisten Ländern 1000


Europas geschieht dies im Spitalambulatorium und ebenfalls
800
intravenös, mit Ausnahme von Italien, wo die intramuskuläre
Verabreichung bevorzugt wird. In peripheren Medizinaleinrich- 600

tungen in vielen Entwicklungsländern wird ebenfalls in der Regel 400


die intramuskuläre Anwendung bevorzugt.
200
Für die Akzeptanz und die Verbreitung – also den Erfolg –
der ambulanten parenteralen Antibiotika-Therapie in einem 0

Roche
Jahr 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010
gegebenen Umfeld muss diese Methode im Interesse aller Betei-
ligten liegen: Patient, Arzt, Administration und Kostenträger.
Ein professionelles und nachhaltiges Engagement der beteiligten tung einer Anwendung von Ceftriaxon im Neugeborenenalter,
Fachkräfte – Ärzte, Pflege, Logistik – ist eine unabdingbare Vor- insbesondere bei unreifen Frühgeborenen, sind das Potential der
aussetzung, denn die Ansprüche sind hoch und dürfen nicht Verdrängung von Bilirubin von der Albuminbindung mit der
unterschätzt werden. theoretischen Gefahr eines Kernikterus, sowie die durch insge-
samt neun publizierte Fallberichte untermauerte Gefahr einer
potentiell lethalen Bildung von Ceftriaxon-Calcium-Komplexen
Aktuelle Position in Nieren und/oder Lungen bei der gleichzeitigen intravenösen
Auch 30 Jahre nach der Einführung nehmen das Rocephin und Verabreichung von Ceftriaxon und Calcium. Bei geriatrischen
die Ceftriaxon-Generika weltweit eine wichtige Stellung bei Patienten wird vor den extrem seltenen Nebenwirkungen der
der erfolgreichen Therapie der Infektionskrankheiten ein. Die ceftriaxoninduzierten hämolytischen Anämie und den Konkre-
wiederholt beschriebenen Vorteile – basierend auf den vorteil- mentbildungen in Gallenwegen/Gallenblase gewarnt, und als the-
haften antibakteriellen, pharmakokinetischen und toxikologi- oretische, allerdings nie publizierte Gefahr, die Konkrementbil-
schen Eigenschaften – bedeuten auch weiterhin eine vereinfachte dung in Nieren und Lungen erwähnt. Neugeborene und Senioren
Behandlung und somit einen nachhaltigen Nutzen für Klinik haben einige Gemeinsamkeiten betreffend der Vulnerabilität des
und Ökonomie. Wasser-Elektrolyt-Haushaltes und der Gewebe: Am Lebensanfang
Die mit dem Ablauf der Patentrechte beziehungsweise mit steht die Unreife, am Lebensende die Alterung.
dem Auftauchen der Generika beschriebene Problematik im Sinne Aus den Verkaufszahlen von Roche geht hervor, dass sich
der «4-P-Themen» (Produkt, Positionierung, Promotion, Preis), die Verkäufe von Rocephin auf der Liste der umsatzträchtigs-
die ebenfalls im Detail dargestellte Resistenz-Entwicklung und die ten Produkte von Rang 1 (1 290 Mio Franken) im Jahre 1998
engagierte Promotion neuer Antibiotika durch die Konkurrenz auf Rang  20 (311 Mio Franken) im Jahre 2010 reduzierten. Am
konzentrierten sich vor allem auf die Industriestaaten. Auch die gesamten Umsatz war das Produkt 1998 mit 10% beteiligt, doch
wiederholt geäusserten Bedenken hinsichtlich der Sicherheit im fiel dieser Anteil bis 2010 auf unter 1%. Die stärksten Rückgänge
Neugeborenen- und im Seniorenalter fand vorwiegend in Europa fanden mit dem Ablauf der Patente in Europa 1999/2000 und in
und Nordamerika Beachtung. Die Grundlagen für die Zurückhal- Nordamerika 2005/2006 statt.

186 187
Im Jahre 2010 verteilten sich die Anteile der Rocephin-Verkäufe von Rocephin in der stationären und ambulanten Anwendung,
wie folgt: Asien 30,8%, Japan 20,6%, Westeuropa 18,3%, Latein- die eigentliche Promotion bei den Anwendern im Sinne ärztlich-
amerika 15,8%, sogenannte CEMAI-Länder (Central and Eastern wissenschaftlicher Betreuung sowie die eben erwähnte Preisge-
Europe, Middle East, Africa and Indian Subcontinent) 13,5%, staltung in Form einer sofort wirksamen Reduktion von -30%.
Nordamerika 0,5% und übrige Länder 0,5%. Die Länderliste Die von der Firma IMS Health (International Market Ser-
führten China mit 22,9% und Japan mit 20,6% an, gefolgt von vice, USA) zusammengestellten internationalen Verkaufsdaten
Italien (12,2%), Mexico (6,8%) und Brasilien (3,3%), sowie wei- (MIDAS™ Services, Multinational Integrated Data Analysis
teren 72 Ländern auf allen Kontinenten. Services) der letzten 10 Jahre (2000 – 2010) zeigen die von der
In China findet zur Zeit eine im Rahmen der vorgängig Firma Roche (Post Patent Strategy Task Force) antizipierten Ent-
beschriebenen 4-P-Strategie (Produkt, Positionierung, Promo- wicklungen. Die Angaben in Tabelle 3 betreffen einerseits den
tion, Preis) gesteuerte, interessante Entwicklung statt, um das Gesamtumsatz für das Antibiotikum Ceftriaxon, also die Verkäufe
Originalpräparat Rocephin gegenüber den über 100 (!) Konkur- des Originalpräparats Rocephin und der zahlreichen Generika
renz-Generika zu behaupten. Eine im Jahre 2011 realisierte Preis- zusammen, und andererseits die Zahlen für Rocephin. Der Anteil
reduktion von minus 30% soll durch eine Umsatzsteigerung von von Rocephin betrug in den Jahren 2000 und 2001 noch ca. 85%,
durchschnittlich je 15% in den Jahren 2011 bis 2013 profitmässig in den Jahren 2002 bis 2004 ca. 75% und im Jahre 2005 noch ca.
aufgefangen werden. Die auf Seite 181 aufgelisteten Überlegungen 60%; mit dem Ablauf der Patentrechte in Nordamerika 2005/2006
zu den 4-P’s werden angepasst gewichtet und angegangen: Die gingen dann die Rocephin-Anteile am finanziellen Gesamtumsatz
guten Erfahrungen mit dem Produkt, die bewährte Positionierung nochmals deutlich zurück auf 30% bis 35% in den Jahren 2006
bis 2009; im Jahre 2010 machte Rocephin noch 21% aus.
Bei Betrachtung der totalen Verkaufssummen (also für Ori-
Tabelle 3 ginalpräparate und Generika zusammen) ergeben sich keine
Verkäufe (in Mio CHF und in Mio Einheiten) und Preisentwicklung 2000 – 2010 für Rocephin und
beeindruckenden Veränderungen: je etwa 1 300 Mio Franken in
Ceftriaxon-Generika zusammen (MIDAS™ Services, IMS Health) den Jahren 2000 bis 2002, ca. 1 400 Mio Franken in den Jahren
2003 bis 2005, und schliesslich ein Einpendeln auf je ca. 1 000
Ceftriaxon Asia Western CEMAI* Latin North Japan Total
(Rocephin and Pacific Europe (excl. Amerika America Mio Franken in den Jahren 2006 bis 2010. Nur bei gleichzeiti-
Generics) Russia) Ceftriaxon Rocephin ger Berücksichtigung der total verkauften Einheiten (Standard
Mio CHF 2000 209 383 61 39 491 44 1227 1048 (85%)
Units) widerspiegeln sich Marktausweitung und Preiszerfall :
2010 335 308 159 107 85 81 1075 230(21%) Die Verkäufe nahmen um mehr als das Doppelte (plus 203%)
Veränderung +126 -75 +98 +68 -406 +37 -152 -818 zu, nämlich von 122 Millionen Einheiten im Jahr 2000 auf 370
+60% -20% +161% +174% -83% +84% -12% -78% Millionen Einheiten im Jahre 2010, was einer grob berechneten
Preisreduktion von 10,05 Franken auf 2,91 Franken pro Einheit
entspricht, also einem Preiszerfall von nahezu drei Viertel (minus
Mio Einheiten 2000 30.5 28.4 38.0 3.6 17.5 4.1 122 61 (50%)
(Standard 2010 102.5 41.1 168.9 19.9 26.5 11.0 370 31 (8.4%) 71%).
Units) Veränderung +72 +12 +130.9 +16.3 +9.0 +6.9 +248 -30 Die entsprechenden Angaben für das Originalpräparat Roce-
+236% +45% +344% +453% +51% +168% +203% -49% phin zeigen für die Jahre 2000 bis 2010 (Tabelle 3) einen Rück-
gang des finanziellen Umsatzes von minus 78%, eine Halbierung
der verkauften Einheiten (minus 49%) und eine Preisanpassung
CHF pro 2000 6.85 13.49 1.61 10.83 28.06 10.73 10.05 17.18 (171%)
Einheit 2010 3.27 7.49 0.94 5.38 3.21 7.36 2.91 7.42 (255%) von auf weniger als die Hälfte (minus 57%).
Veränderung -3.58 -6.00 -0.67 -5.45 -24.85 -3.37 -7.14 -9.76 Auch die Aufteilung dieser MIDAS-Daten auf die 6 Verkaufs-
-52% -44% -42% -50% -89% -31% -71% -57%
regionen zeigt interessante Aspekte. In Tabelle 3 finden sich die
Veränderungen in den 10 Jahren zwischen 2000 und 2010 für
*CEMAI, Central and Eastern Europe, Middle East, Africa and Indian Subcontinent totale Verkäufe in Millionen Franken, für verkaufte Einheiten in
Millionen und für den daraus berechneten Preiszerfall.

188 189
Wie bereits erwähnt, zeigen die totalen Verkaufssummen wenig Therapie (OPAT, Outpatient Parenteral Antibiotic Therapy) mit
Veränderungen: von 1 227 Millionen Franken im Jahre 2000 Ceftriaxon (Seite 183) ist global von grosser Bedeutung.
auf 1 075 Millionen Franken im Jahre 2010. Für die einzelnen In den letzten Jahren (2008 bis 2011) publizierte Studien
Regionen sieht dies allerdings sehr unterschiedlich aus: deutli- über Erfahrungen mit Ceftriaxon bestätigen diese Aussagen. Die
che Einbrüche in Nordamerika (-83%) und Westeuropa (-20%), grossen Vorteile von Ceftriaxon bei der Behandlung der akuten
eindrückliche Zunahmen in den übrigen Regionen, angeführt in bakteriellen Meningitis im Kindesalter sind offensichtlich, beson-
absoluten Zahlen (+126 Mio Franken) von «Asia Pacific» (Südost- ders auch in Gebieten mit einfachster medizinischer Infrastruktur
asien, China, Australien, Neuseeland) und einer entsprechenden und im Hinblick auf eine von 10 auf 5 Tage verkürzte Therapie­
prozentualen Zunahme von Lateinamerika (+174%) und den dauer. In der pädiatrischen Infektiologie in Entwicklungsländern
CEMAI-Ländern (+161%). nimmt Ceftriaxon eine sehr breite und wichtige Stellung ein,
Die anhand der total verkauften Ceftriaxon-Einheiten doku- unter anderem bei bakteriellen Darminfektionen, unklarem Fie-
mentierte, substantielle Marktausweitung auf mehr als das Doppelte ber bei Neutropenie sowie bei schwerer akuter Unterernährung.
– als Konsequenz der Proliferation der Generika – konzentriert In den letzten Jahren publizierte Resultate mit Ceftriaxon im
sie sich vor allem auf Lateinamerika (+453%), die CEMAI-Länder Erwachsenenalter bestätigen die guten Erfahrungen als Thera-
(+344%) und «Asia Pacific» (+236%). pie bei Lungenentzündungen, intraabdominellen Infektionen,
Der Preiszerfall von nahezu drei Viertel (-71%) ist mit minus Geschlechtskrankheiten und febrilen Neutropenien, sowie als
89% noch ausgeprägter in Nordamerika und beträgt in den übrigen perioperative Infektionsprophylaxe bei verschiedenen Eingriffen.
Regionen um die minus 50%, mit Ausnahme von Japan mit ledig- Insbesondere konnte eine Reduktion sowohl von Wundinfekti-
lich minus 31%, dies allerdings bei relativ sehr kleinen Umsätzen. onen als auch von nosokomial (im Krankenhaus) erworbenen
Urin- und Lungenentzündungen nachgewiesen werden. Eine
interessante Studie aus zehn Universitätsspitälern in Korea bestä-
Indikationsspektrum heute tigte die praktischen Vorteile der antibiotischen Behandlung mit
An den im Unterkapitel «Klinische Anwendung» (Seite 174) auf- Ceftriaxon im Sinne einer korrekten Indikationsstellung und
gelisteten Indikationen für Rocephin beziehungsweise Ceftriaxon guten Compliance.
hat sich in den letzten drei Jahrzehnten grundsätzlich wenig ver-
ändert, natürlich mit gewissen Unterschieden zwischen «reichen»
Industrie- und «armen» Entwicklungsregionen.
Anzahl behandelter Patienten
Parallel zur vorgängig analysierten Marktausweitung, die Seit der Einführung im Jahre 1982 wurden bis Ende Januar 2012
sich insbesondere auf die CEMAI-Länder, Lateinamerika und weltweit 141,7 Millionen Patienten mit Rocephin behandelt.
Südostasien/Pazifik konzentriert, wird in diesen Regionen Cef- In der Annahme einer mittleren Tagesdosis von einmal
triaxon nach wie vor sehr häufig als empirische (das heisst erste 1,5g Ceftriaxon pro Tag – die Tagesdosen betragen je nach
Wahl bei Diagnosestellung) beziehungsweise blinde (fehlender Körpergewicht des Patienten und Schwere der Krankheit zwi-
Erregernachweis), antibiotische Therapie für verschiedenste schen wenigen 100mg bis in der Regel maximal 4g – sowie einer
schwere Infektionskrankheiten eingesetzt, namentlich auch bei durchschnittlichen Behandlungsdauer von zehn Tagen – weiter
Meningitis (Hirnhautentzündung), Sepsis (Blutvergiftung), und Bereich von Einmaldosis über 1, 3, 7, 10, 21 Tage und länger, je
bei Lokalisation im Bereich von Lungen, Skelett und Abdomen nach Indikation – und in Berücksichtigung der von der Firma
sowie bei Patienten mit geschwächter Immunabwehr. Die Indust- IMS Health zusammengestellten internationalen Verkaufsdaten
rieländer in Westeuropa und Nordamerika mit nur geringer (MIDAS™ Services, vgl. auch Tabelle 3) ergibt die Hochrechnung
Marktausweitung setzen Ceftriaxon zurückhaltender, das heisst folgende Zahlen: Während der 17 Jahre von 1982 bis 1999 wurden
gezielter ein. Zwei der wichtigsten Gründe dafür wurden wie- weltweit ca. 165 Millionen Patienten mit Ceftriaxon therapiert,
derholt genannt: Resistenz-Entwicklung und Promotion neuer davon ca. 121 Millionen (73,3%) mit Rocephin. Während der
Substanzen; beide haben in diesen Ländern grosses Gewicht. folgenden 12 Jahre zwischen 2000 und 2011 waren es total ca. 215
Die im Detail abgehandelte ambulante parenterale Antibiotika- Millionen Patienten, ca. 20 Millionen (9,3%) davon mit Rocephin.

190 191
Millionen und in Sao Paulo etwa zwölf Millionen Menschen. In
Rio de Janeiro dominieren ein blaues Meer, schöne Strände und
Berge sowie eine sympathische Lebensfreude, in Sao Paulo hinge-
gen ein gigantisches Hochhausmeer, pulsierendes Geschäftsleben
und tolerante Multinationalität. Die umfassende und ausgezeich-
nete Organisation der zahlreichen Besuche verschiedener Spitäler
und Institute sowie die kundige Führung hatte Roche Brasilien
übernommen.

Land und Leute. Der französische Anthropologe Michel Maffe-


soli (geboren 1944 in der kleinen Ortschaft Graissessac in den
Cevennen, Département Hérault) schrieb vor einigen Jahren:
Brasilien verkörpert das Emotionale und Gefühlsbetonte wie
wenige andere Kulturen, eine Vorstellungswelt, in der die Gefühle
als Widerstand gegen die Schwierigkeiten herangezogen werden.
Das Positive, die Motivation und das Lächeln dominieren, die
Probleme können noch so gross sein – Brasilien ist ein echtes,
ausgeglichenes, stolzes Land der Zukunft. Das demokratische
politische System funktioniert, die Wirtschaft boomt, die Wäh-
rung ist stabil, das Umweltbewusstsein macht Fortschritte.

Medikamente. In Brasilien herrscht ein ausserordentlich raues


Klima im Handel mit den Arzneimitteln, sowohl zwischen priva-

Shutterstock
tem und öffentlichem Markt, als auch zwischen Originalsubstanz
und Generika. Die Verkäufe für Privatpatienten, die vorwiegend
Rio de Janeiro Sao Paulo
Somit profitierten zwischen 1982 und 2011 weltweit ca. 380 Mil-
lionen Patienten jeglichen Alters, also von Frühgeborenen über
Kinder und Erwachsenen bis hin zu Senioren, von einer Behand-
lung mit Ceftriaxon, davon erhielten wie erwähnt ca.141  Mio
(37,1%) das Original Rocephin. Diese eindrücklichen Zahlen
werden in den nächsten Jahren weiterhin anwachsen, denn die
Erfolgsgeschichte von Rocephin und den Ceftriaxon-Generika
geht weiter.

Beispiel Brasilien
Brasilien, das grösste und zurzeit vielversprechendste Land in
Südamerika, ist für Roche von grosser Bedeutung. Auch hinsicht-
lich Rocephin war und bleibt Brasilien eine wichtige Region. Ende
August 2011 erhielt ich die Gelegenheit, in den beiden Städten Rio

Shutterstock
de Janeiro und Sao Paulo die aktuelle Position von Rocephin zu
analysieren. Beide sind Millionenstädte – in Rio leben etwa sechs

192 193
Urs P. Schaad
Produktionswerk von Roche
Brasilien in Jacarepaguá
in Privatspitälern betreut werden, machen lediglich um die 10%
(Rio de Janeiro)
der totalen, mit Medikamenten erzielten Umsätze aus. Diese
10% bedeuten allerdings deutlich höhere Profite als die Verkäufe
für die «staatlich» versicherten Patienten. Der öffentliche Markt
betrifft insbesondere die öffentlichen Spitäler und wird vom Staat

Urs P. Schaad
sehr streng kontrolliert.
Jedes neue Medikament wird zuerst im Privatmarkt einge-
führt; die Registrierung für den allgemeinen Gebrauch ist aufwän-
dig, langwierig und bedeutet eine Preisreduktion von mindestens Die Privatkliniken bieten den Patienten
nicht selten alle Annehmlichkeiten eines
40%. Zudem ist eine Voraussage hinsichtlich Akzeptanz und
Hotels der Luxusklasse, während in den
Stellung in den öffentlichen Spitälern in der Regel sehr unsicher, öffentlichen Krankenhäusern teilweise
so dass längst nicht alle primär für den Privatmarkt registrierten bedenkliche Zustände herrschen
Arzneimittel sich dieser Hürde stellen. Für die meisten allgemein
zugelassenen Medikamente verlangt der Staat seit einigen Jahren,
dass die Produktion in Brasilien erfolgt. Dazu dient der soge-
nannte «Technology Transfer» im Rahmen der «Private Public
Partnership». Somit wird gewährleistet, dass Herstellung und
Überwachung qualitativ gleichwertig sind wie im Herkunftsland;
diese Verlagerung wird mit einer Verlängerung der Patentdauer möglichen Nachteile für den Patienten sind somit bedeutsam,
von bis zu fünf Jahren belohnt. manchmal lebensbedrohlich, da das unbewusst unterdosiert
Etliche der oft sehr zahlreichen bis unzähligen Generika sind eingesetzte Generikum nicht wirkt.
in Brasilien mangelhaft, trotz der staatlichen Kontrollbemü- In den meisten öffentlichen Spitälern entscheidet einzig und
hungen. Dies betrifft insbesondere auch die pharmakologisch allein der Preis die Wahl einer Substanz, so dass für staatlich
aktiven Anteile («Active Product Ingredients», API), also die versicherte Patienten praktisch ausschliesslich Generika eingesetzt
Wirksamkeit. Viele dieser aktiven Rohsubstanzen stammen aus werden, was natürlich auch für Ceftriaxon gilt.
dubiosen Quellen in Asien, vor allem aus Indien und China. Die

194 195
Originalpräparat im Gegensatz zu den meisten der insgesamt
15 Generika auch in Kleinpackungen angeboten wird, sowohl
was die Anzahl als auch die Stärke der Dosen für pädiatrische
Patienten anbelangt.

Stellung in der Klinik. Das Original «Rocefin», beziehungsweise


die Ceftriaxon-Generika nehmen in Brasilien auch fast drei
Jahrzehnte nach der Einführung im Jahre 1985 eine beachtlich
hohe Stellung ein, im öffentlichen wie im privaten Spital. Zudem
wird dieses Antibiotikum bei schweren invasiven bakteriellen

Historisches Archiv Roche


Infektionen als erste Wahl eingesetzt, insbesondere bei Verdacht
auf beziehungsweise Diagnose von Hirnhautentzündung, Blut-
vergiftung und Lungenentzündung, aber auch bei noch unklaren
Krankheitsbildern, allein oder kombiniert mit anderen Antibio-
tika. In diesem Zusammenhang verdienen zwei von verschiedenen
brasilianischen Infektiologen gemachte Aussagen Erwähnung:
Rocefin i.m. 500mg/1g – Das vor allem bei jungen Ärztinnen und Ärzten zirkulierende
Krankenhäuser. Zwischen den privaten und öffentlichen Spitä- «geflügelte Wort»: «Pelo sim, pelo nâo – Rocefin», was soviel
lern bestehen in Brasilien gewaltige Unterschiede, sowohl was bedeutet wie «Im Zweifelsfall – Rocephin»!
Bausubstanz und Platzverhältnisse, als auch was Organisation – In der grossen Antibiotika-Familie nehme das «Rocefin»
und Administration anbelangt. Die Privatkliniken bieten den (Ceftriaxon) die Position eines reifen jungen Erwachsenen
Patienten nicht selten alle Annehmlichkeiten eines Hotels der ein!
Luxusklasse, während in den öffentlichen Krankenhäusern teil- Auch in der ambulanten parenteralen Antibiotika-Therapie
weise bedenkliche Zustände herrschen. Auch die Ausbildung, wird «Rocefin» (Ceftriaxon) sehr häufig eingesetzt, intravenös
das Erscheinungsbild und die Motivation des administrativen wie auch intramuskulär.
Personals – und somit alle Abläufe – sind im Privatspital merk- Von allen befragten Infektiologen, Internisten und Pädiatern
lich und spürbar besser als im Staatsspital. Die Pflegenden und wurden die Wirksamkeit von «Rocefin» (Ceftriaxon) als sehr
insbesondere auch die Ärztinnen und Ärzte leisten hingegen in zuverlässig, die Sicherheit als sehr hoch, und die Anwendung als
allen Spitälern eine sehr gute und hoch engagierte Arbeit. sehr einfach bezeichnet.

Rocephin. Im Jahre 2011 erreichten in Brasilien alle Cephalospo-


rine zusammen einen Jahresumsatz von knapp 400 Mio. BRL
Weltweit weisen Rocephin und die Ceftriaxon-Generika
(Brasilianische Reals), was etwa 1% des gesamten Arzneimittel- auch 30 Jahre nach der Einführung beachtliche und nach-
geschäftes ausmachte. Was bereits erwähnt wurde, gilt auch für
die Cephalosporine: ca. 90% des Handels betreffen die staatlich haltige medizinische und wirtschaftliche Vorteile bei der
versicherten Patienten. Somit dominieren die Generika über die erfolgreichen Behandlung verschiedenster Infektionskrank-
Originalsubstanzen in einem vergleichbaren Ausmass (ca. 90%).
Der Anteil des Originalpräparates «Rocefin» am brasiliani- heiten auf, und dies sowohl bei pädiatrischen als auch bei
schen Umsatz mit Ceftriaxon betrug im Jahre 2011 noch ca.  10%
(Rang 4) der Verkäufe in Brasilianischen Reals, und ca. 20%
erwachsenen Patienten.
(Rang 3) der verkauften Einheiten. Diese «Diskrepanz» bei
den prozentualen Anteilen wird natürlich nicht durch billigere
Einheitspreise für «Rocefin» erklärt, sondern dadurch, dass das

196 197
Dank Ausgewählte Literatur
Den nachfolgend erwähnten Personen gebührt grosser Dank Marks MI: The cephalosporins. Are treatment. Arch Intern Med 143; the neonate: an in vivo study. Eur J
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Woodfield JC, Beshay N, van Rij Traa BS, Walker CL, Munos M,
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200 201
Editiones Roche
Basel