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Thema: Colitis ulcerosa -

Extraintestinale Manifestationen
Autor: Priv. Doz. Dr. med. Anton Gillessen, Münster
Stand: Dezember 2018
Sponsor: Recordati Pharma GmbH

Priv. Doz. Dr. Anton Gillessen ist Internist und Gastroenterologe und leitet als Chefarzt die
Klinik für Innere Medizin mit dem Schwerpunkt Gastroenterologie am Herz-Jesu-Kranken-
haus in Münster-Hiltrup.

Extraintestinale Manifestationen der Colitis ulcerosa werden immer wieder berichtet. Ist
das ein relevantes Problem?
Das Problem der extraintestinalen Manifestationen ist durchaus bedeutsam. Wir gehen
davon aus, dass sich bei etwa einem Drittel der Patienten mit Colitis ulcerosa im Laufe ihrer
Erkrankung eine der gängigen extraintestinalen Manifestationen entwickelt.

Colitis ulcerosa ist eine Systemerkrankung

Bei bis zu einem Drittel der Patienten mit CU treten


extraintestinale Manifestationen auf.

Abb. 1 Anteil der Patienten mit Colitis ulcerosa und extraintestinalen Manifestationen

In einigen Studien wird sogar ein Anteil von zwei Dritteln genannt, aber das ist möglicher-
weise etwas übertrieben. Viele von uns Therapeuten kennen solche Patienten mit extra-
intestinalen Manifestationen und es macht deshalb Sinn, sich mit diesem Thema näher zu
beschäftigen.

Welche Organe sind befallen und welchen Zusammenhang zum Krankheitsverlauf


haben Sie?
Es gibt vier Hauptorgane bzw. Körperregionen, die von extraintestinalen Manifestatio-
nen befallen werden können: Leber, Gelenke, Haut und Augen. Tatsächlich gibt es noch
eine Reihe anderer Befallsmuster wie Thrombosen, die auftreten können, aber auch eher
seltenere Manifestationen in Lunge, Pankreas und Nieren. Dadurch wird deutlich, dass die
Colitis ulcerosa eine Systemerkrankung ist, die nicht nur den Darm befällt, sondern als au-
toimmune Erkrankung auch außerhalb des Darmes einen durchaus relevanten Krankheits-
wert haben kann. Einigen dieser extraintestinalen Manifestationen kommt hinsichtlich des
Krankheitsverlaufs der Colitius ulcerosa eine Bedeutung zu und andere haben einen er-
heblichen Einfluss auf die Prognose der Erkrankung. Beim Hauptorgan Leber ist die primär
sklerosierende Cholangitis - abgekürzt PSC - sehr bekannt. Sie tritt bei einem nicht gerade
geringen Anteil der Patienten auf. Deswegen ist es wichtig, bei Patienten mit der Erstdiag-
nose einer Colitis ulcerosa auch einen Blick auf die Leberwerte zu werfen, einen Ultraschall

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zu machen und eventuell durch weitere Untersuchungen die Differenzialdiagnose einer
PSC auszuschließen. Nicht nur die PSC kann bei der Colitis ulcerosa auftreten, wir finden
auch gehäuft Gallensteinleiden und seltenere Erkrankungen, wie die primär biliäre Chol-
angitis. Die derzeit etwas in Mode gekommene IgG4-assoziierte Hepatitis scheint sich auch
häufiger bei der Colitis ulcerosa zu finden. Die Bandbreite der im Zusammenhang mit der
Colitis ulcerosa als extraintestinale Manifestation auftretenden Lebererkrankungen ist also
durchaus groß und es ist gegebenenfalls nötig, bei den betroffenen Patienten noch weite-
re Untersuchungen durchzuführen. Es ist bekannt, dass das Risiko eines Patienten mit einer
PSC, diese Erkrankung einen Verwandten 1. Grades weiterzugeben, etwa 80fach höher ist,
als in der Normalbevölkerung. Die Familienanamnese ist hier also von Bedeutung. Ver-
schiedene HLA-Genotypen und Genloci beeinflussen offensichtlich die Wahrscheinlichkeit,
eine PSC zu entwickeln. Das ist Gegenstand von aktuellen wissenschaftlichen Untersuchun-
gen. Phänomene, wie Antinukleäre-Antikörper, Antikörper gegen glatte Muskulatur (SMA)
und die pANCA’s können bei der primär sklerosierenden Cholangitis zwar nachgewiesen
werden, sind aber als Screening-Test ungeeignet.

• Leber: PSC bei 5% der CU-Patienten


• Gelenke: Arthritis, Arthralgie bei bis zu 50%
• Haut: Pyoderma gangräsonum, Erythema nodosum bis 7%
• Auge: Uveitis (17%), Iritis, seltener Episkleritis (5%)
• Thrombosen: bis 16%
• Seltene Manifestationen: Lunge, Pankreas, Niere ...
Abb. 2 Mögliche Lokalisation der extraintestinalen Manifestationen bei Colitis ulcerosa

Der erste Schritt zur Diagnostik der PSC ist die MRCP. Die ERCP ist die Methode der Wahl
für therapeutische Eingriffe. Die Histologie, die insbesondere bei der small-duct PSC oder
dem Overlap-Syndrom von Bedeutung ist, kann bei Verdacht auf eine PSC indiziert sein.
Die Behandlung der primär sklerosierenden Cholangitis ist kompliziert. Die Anwendung
von Ursodesoxycholsäure (UDCA) ist zwar wirksam, bringt aber anders als bei einer primär
biliären Cholangitis (PBC) den Patienten keinen Überlebensvorteil. Die kombinierte An-
wendung von Ursodesoxycholsäure und Mesalazin zeigt interessanterweise bei Patienten
mit Colitis ulcerosa und einer primär sklerosierenden Cholangitis einen positiven Effekt
sowohl auf die Colitis als auch auf die PSC. Bei gegebener Verträglichkeit sollte demnach
UDCA in einer Dosierung zwischen 13-23 mg/kg KG gegeben werden. Die Dilatation von
Stenosen mit ggf. anschließendem Stenting im Rahmen einer ERCP sieht man heute etwas
zurückhaltender, um dem hohen Risiko von zum Teil hartnäckigen Infektionen Rechnung
zu tragen, die durch diese Manipulationen ausgelöst werden können. Für die Gallenwege
ist ein Entartungsrisiko bekannt, das sogenannte cholangiozelluläre Karzinom (CCC). Es
tritt bei chronischen Cholangitiden häufiger auf. Bei Patienten mit einer PSC sind Interven-
tionen mittels ERCP nur dann angezeigt, wenn sie nötig sind. Eine generelle Indikation bei
jedem Patienten besteht nicht.

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Die Tatsache, dass das Vorliegen einer PSC offensichtlich auch für die Prognose einer Colitis
ulcerosa von Bedeutung ist, hat in die Leitlinien Eingang gefunden [3]. So wird das Kon-
trollintervall für die Koloskopie bei allen Patienten, die eine PSC haben, mit jährlichen
Untersuchungsterminen bewusst engmaschig festgelegt.
Eine andere extraintestinale Manifestation, die bei der Colitis ulcerosa gelegentlich auf-
tritt und die auch durchaus bedeutsam sein kann, ist die Arthritis. Sie kann oligoartikulär
mit weniger als 5 betroffenen Gelenken auftreten, wobei häufiger große Gelenke befallen
sind. Es gibt aber auch Bechterew-ähnliche Symptome mit HLA-B27 positivem Merkmal
oder eine Sakroileitis, die bei Patienten mit Colitis ulcerosa auf eine extraintestinale Ma-
nifestation hinweisen können. Ein Vitamin-D-Mangel oder eine zu lange verabreichte Ste-
roidtherapie können bei Patienten mit Colitis ulcerosa einer Osteopenie oder Osteoporose
Vorschub leisten. Die Arthritis korreliert mit der Erkrankungsaktivität der Colitis. Wenn ein
Patient plötzlich eine Arthritis entwickelt, obwohl er keine verstärkte Symptomatik seiner
Colitis ulcerosa hat, ist dies einem Erkrankungsschub der Colitis gleichzusetzen und sollte
eine Anpassung der Therapie nach sich ziehen. Therapie der Wahl ist hier Mesalazin. Sulfo-
salazin hat nur noch einen geringen Stellenwert. In der Praxis stellt die Gabe von monoklo-
nalen TNFalpha-Antikörpern eine gute therapeutische Alternative dar.

2018 sind neue Deutsche Leitlinien zur Diagnostik und Therapie der Colitis ulcerosa er-
schienen. Welche Informationen sind hier neu und wichtig?
Auf der Jahrestagung der DGVS im September 2018 ist im Monatsheft der Zeitschrift für
Gastroenterologie die neue Leitlinie publiziert worden [3]. Es handelt sich wirklich um
einen Meilenstein, denn es gab zahlreiche Veränderungen. Natürlich wird den therapeu-
tischen Innovationen wie monoklonalen Antikörpern und anderen Biologicals Rechnung
getragen, aber auch im Rahmen der Diagnostik und bei der bislang als Standard angesehe-
nen Mesalazintherapie ist einiges neu. Bei der Erstdiagnostik einer Colitis ulcerosa ist die
Anzahl der möglichen Differenzialdiagnosen breiter geworden. Es gibt in zunehmender
Zahl intestinale Infektionen, die im Bild einer Colitis ulcerosa erscheinen. In diesen Fällen
ist der Ausschluss von infektiösen Erregern wichtig, um eine Fehldiagnose zu vermeiden.
Bei Patienten mit einer Reiseanamnese sind diese auf regionsspezifische Erreger wie zum
Beispiel Amöben hin zu untersuchen. Auch nach E.coli-Stämmen, die eine hämorrhagische
Colitis auslösen können, die im Erscheinungsbild einer Colitis ulcerosa durchaus ähnlich
sein kann, sollte durch Untersuchungen gefahndet werden. Der differenzialdiagnostische
Ausschluss von infektiösen Colitiden ist im Rahmen der Erstdiagnostik der Colitis ulcerosa
also ganz wichtig.
Bei einer etablierten Colitis ulcerosa soll bei einem schweren Schub oder einem therapie-
refraktären Verlauf vor der Gabe eines Immunsuppressivums oder einer Dosisanpassung
eine mikrobiologische Diagnostik erfolgen, Die immunsuppressive Therapie würde eine
Infektion deutlich verschlechtern und deshalb ist in den neuen Leitlinien die vorherige
mikrobiologische Stuhldiagnostik besonders herausgestellt worden.

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Clostridium difficile scheint zuzunehmen. Warum und was ist zu tun?

Anzahl der stationär behandelten Fälle

35000

30000

25000

20000

15000

10000

5000

0
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

Sterbefälle*
3000

2500

2000

1500

1000

500

0
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

Abb. 3 Jährliche Entwicklung der Patientenfälle mit Clostridium difficile [Statistisches Bundesamt]

Die durch das Clostridium difficile-Toxin bedingten Colitiden nehmen seit Jahren zu. Der
früher als Rarität mit der pseudomembranösen Colitis als reiner Hospitalkeim bekannte
Erreger, den viele von uns kolonisiert im Darm tragen, wird erst dann für uns gefährlich,
wenn das Toxin A und B gebildet und dadurch eine Colitis ausgelöst wird. Nicht nur die
Zahl der Erkrankungsfälle nimmt zu, sondern leider auch die Zahl der Patienten, die daran
sterben (Abb.3). Auch eine zunehmende Zahl von Patienten außerhalb des Krankenhauses
infiziert sich mit dem Erreger. Die Infektion ist sehr hartnäckig und bedarf einer beson-
deren Behandlung. Die Zunahme hat sicherlich auch hygienische Ursachen und deshalb
kommt der Beachtung der Hygiene im Umgang mit unseren Patienten eine besondere
Bedeutung zu.
Es gibt aber auch Medikamente, die das Risiko einer Infektion mit Clostridium difficile
(CDI) erhöhen. Die weit verbreitete Gabe von Protonenpumpen-Hemmern scheint daran
nicht ganz unschuldig zu sein. Die PPI’s können die Säurebildung so effektiv blockieren,
dass es zu einer bakteriellen Fehlbesiedlung des oberen Dünndarms mit allen Konsequen-
zen kommt. Aus klinischen Studien ist bekannt, dass die langfristige Gabe von PPI’s mit

* in Folge einer Clostridium difficile-Infektion

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gastrointestinalen Infekten, Vitaminmangelzuständen und Osteoporose assoziiert ist, so
dass wir mit einer nicht klar indizierten Behandlung zurückhaltend sein sollten. Die in
Abb. 4 gezeigte Metaanalyse [1] zeigt deutlich, dass Patienten, die dauerhaft PPI einneh-
men, häufiger eine CDI entwickeln bzw. dass die Patienten, die mit einer CDI in die Klinik
kommen, häufiger PPI’s einnehmen. Man kann dadurch zwar nicht eine direkte Kausalität
ableiten, aber der Gedanke drängt sich auf, dass es hier einen bedeutsamen Zusammen-
hang gibt.

• Metaanalyse 23 Studien
186.033 Pat. mit 10.307
Fällen mit im Kranken-
haus erworbener CDI
• Risiko, eine CDI zu be-
kommen, bei Einnahme
von PPI um den Faktor
1,81 erhöht
• In 14 von 23 Studien war
die Assoziation positiv, bei
weiteren 6 Studien be-
stand ein Trend

Abb. 4 Assoziation zwischen der Gabe von Protonenpumpen-Hemmern und Clostridium difficile-Infektionen [1]

Wenn wir Patienten mit Verdacht auf eine CDI untersuchen, sollte im Rahmen der diag-
nostischen Maßnahmen unbedingt auch der Stuhl untersucht werden. Hier hat sich ein
zweistufiges Verfahren etabliert. Die Bestimmung mittels ELISA sollte eigentlich nicht
mehr durchgeführt werden. Der Test ist zwar relativ günstig, aber der Toxin-ELISA ist nicht
sensitiv und spezifisch genug. Deswegen das zweistufige Vorgehen mit dem GDH-Test auf
das Vorhandensein des Antigens und der Toxin-PCR zur spezifischen Messung des A- und
B-Toxins. Die Ergebnisse der Tests sind inzwischen recht schnell verfügbar. Die endosko-
pisch nachweisbaren Pseudomembranen haben zwar einen pathognomonischen Wert,
aber sie sind nicht zwingend erforderlich, denn auch ein Patient ohne pseudomembranöse
Colitis kann sehr wohl eine Clostridium difficile-Infektion des Darmes haben. Wenn die
Labordiagnostik zur Verfügung steht, kann bei Patienten mit Verdacht auf eine Infektion
auf eine routinemäßige Rectooder Sigmoidoskopie verzichtet werden.

Gibt es nur die Koloskopie für die Diagnostik der Colitis ulcerosa?
Natürlich ist die Koloskopie nach wie vor eine wichtige Untersuchung zur Diagnosen-
stellung und zur Verlaufskontrolle. Wir haben aber zusätzliche Möglichkeiten, die in der
letzten Zeit so bedeutsam geworden sind, dass sie in die Leitlinien Eingang gefunden
haben [3]. Die Bestimmung von Calprotectin im Stuhl ist ein zwar unspezifischer aber sehr
sensibler Marker für entzündliche Aktivitäten im Gastrointestinaltrakt und wir haben mit
der Calprotektinbestimmung im Stuhl die Möglichkeit, therapeutische Effektivität zu mo-
nitoren und auf diese Weise auch eine Remission sicherzustellen. Neben der Bestimmung

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von Calprotectin ist die hochauflösende abdominelle Sonographie in die Leitlinie aufge-
nommen worden. Diese Ultraschalltechnik ist ein bislang nur selten geübtes diagnostisches
Verfahren, mit dem man nicht nur die bekannten Organe wie Leber, Milz und Nieren
untersuchen kann, sondern auch die Darmtätigkeit in ihrer Bewegung beurteilen, die
Darmwanddicke messen, Stenosen identifizieren und durch Doppler-Technik entsprechen-
de Durchblutungs-Untersuchungen ergänzen kann. Meiner Meinung nach ist die hochauf-
lösende Darmsonografie ein zukünftig relevanter Weg, um ein weiteres diagnostisches
Tool in die Hand zu bekommen.
Eine routinemäßige Koloskopie sollte bei Patienten mit Colitis ulcerosa in der Remission
nicht unmittelbar erfolgen. Sie kann im Rahmen der Therapieumstellung auf ein Im-
munsuppressivum oder ein Biologikum unter dem Aspekt einer Deeskalation erforder-
lich sein, da wir zunehmend wissen, dass nicht nur die klinische Befundbesserung mit
zurückgehenden Durchfällen und Bauchschmerzen, sondern auch die histologische Remis-
sion für die Therapie entscheidend wichtig ist.

Bei der Darmspiegelung ist die genaue Beurteilbarkeit von der optimalen Darmreinigung
abhängig. Wie stellen Sie dies sicher? Haben Sie Tipps für die Praxis?
Die Darmspiegelung bleibt die Hauptuntersuchung zur Beurteilung der Aktivität einer
chronisch-entzündlichen Darmerkrankung, insbesondere der Colitis ulcerosa. Zur Be-
urteilung der Schleimhaut ist natürlich die möglichst perfekte Reinigung des Darmes mit
möglichst wenig Stuhlresten entscheidend, um durch den Blick auf 100% der Schleimhaut-
oberfläche auch eine 100% sichere Aussage zu ermöglichen. So der Idealfall. In Wahrheit
beeinflussen viele andere Faktoren die Qualität der koloskopischen Untersuchungen. Ein
Beispiel der europäischen Fachgesellschaft für Endoskopie zeigt, wie sehr die Adenom-
detektionsrate von der Rückzugszeit des Koloskops abhängt. Diese sollte mindestens 6-10
Minuten betragen, um eine genügend hohe Sicherheit bei der Detektion von Läsionen zu
haben. Die Zeit, die wir uns für den Rückzug des Koloskops nehmen, kommt also letztend-
lich unseren Patienten zugute [2].
Bezüglich der Reinigung des Darmes in unmittelbarem Zusammenhang mit der Qualität
der koloskopischen Untersuchung gibt es Leitlinien, mit denen im Zeitraum zwischen 2013
und 2018 verschiedene Fachgesellschaften deutlich machen, wie wichtig die Darmreini-
gung für das Ergebnis einer koloskopischen Untersuchung ist.
Die bei uns typischerweise mit einer Spüllösung durchgeführte Darmreinigung muss den
Patienten mit genügend Zeit und mit Bildern erklärt werden. Nur durch eine ausreichend
gute Erklärung und Erläuterung des Zusammenhanges gelingt eine vernünftige Darmreini-
gung. Wer von uns Endoskopeuren hat nicht schon einmal den Fall erlebt, dass der Patient
glücklich kommt und sagt: „Ich habe keinen Stuhlgang mehr, der Darm muss also sauber
sein“. Nein, die Botschaft muss anders lauten: „Es muss Stuhlgang wie Wasser kommen
und der muss aussehen, wie Apfelsaft oder wie Tee und dann erst ist es sauber“. Das muss
man den Patienten in der Muttersprache nahelegen und natürlich ist es hilfreich, wenn
entsprechendes Informationsmaterial in der Muttersprache des Patienten zur Verfügung
steht. Die Ernährung vor der Darmreinigung spielt natürlich auch eine große Rolle und die
Compliance bzw. Adherence des Patienten [4].
Wer einmal die Darmreinigungslösung getrunken hat, weiß, dass man das nicht gerade
als vergnügungssteuerpflichtige Tätigkeit bezeichnen kann. Umso besser ist es, wenn die
Menge der Reinigungsflüssigkeit, die man zu sich nehmen muss, relativ gering ist. Bei der
Wahl der Präparate gibt es solche, bei denen man mehr und solche, bei denen man weni-
ger zu sich nehmen muss. Viele Patienten sind dankbar, wenn sie weniger Reinigungslö-
sung trinken müssen und danach vermehrt normale Flüssigkeit trinken können.

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Bei der Colitis ulcerosa steigt mit den Jahren das Risiko kolorektaler Karzinome. Wie sehen
die Leitlinien bezüglich der Kontrollintervalle aus?
Die Kontrollintervalle waren bisher so angegeben, dass bei der Colitis ulcerosa nach acht
Jahren eine Kontrollendoskopie erforderlich ist, um dem dann steigenden Risiko der Ent-
wicklung eines kolorektalen Karzinoms Rechnung zu tragen und ein Karzinom rechtzeitig
zu entdecken. Nachdem niederländische Studien gezeigt haben, dass sich ein kolorekta-
les Karzinom schon früher entwickeln kann, wurde in den aktuellen Leitlinien [3] dieses
Zeitintervall verkürzt und empfiehlt jetzt bereits nach 6-8 Jahren eine Kontrollendoskopie
durchzuführen, damit eine Karzinomentwicklung durch frühzeitige Biopsieentnahme aus
suspekten Läsionen detektiert werden kann. Dies gilt nicht für die Patienten, die eine
Colitis ulcerosa mit rein rektalem Befall haben. Wenn die Ausdehnung nicht über das
Rektum hinausgeht, scheint es nicht erforderlich zu sein, regelmäßige Kontrollendosko-
pien durchzuführen, weil das Risiko einer Karzinomentwicklung bei diesen Patienten nicht
höher ist, als in der Normalbevölkerung.

Gibt es eine Risikostratifizierung bezüglich des Kontrollintervalls?


In der Tat ist es wichtig, dass man bei den Patienten das Kontrollintervall für koloskopische
Untersuchungen zur Früherkennung des kolorektalen Karzinoms individuell anpasst. Die
6-8 Jahre Kontrollintervall gelten nur für den Patienten, der kein besonderes Risiko hat.
Immer dann, wenn ein Faktor Anlass dazu gibt, früher zu untersuchen, muss man dem
Patienten individuell gerecht werden. Die Leitlinie sieht hier eine Dreiteilung vor [3]. Bei
Patienten mit einem sehr hohen Risiko aufgrund einer sehr heftigen Entzündung, bei Pati-
enten mit kolorektalen Karzinomen in der Verwandtschaft, die das Karzinom im Alter von
unter 50 Jahren entwickelt haben oder bei einer extraintestinalen Manifestation in Form
einer primär sklerosierenden Cholangitis, also bei Faktoren, die alle mit einem erhöhten
Karzinomrisiko des Darmes vergesellschaftet sind, sollte eine jährliche Kontrollkoloskopie
durchgeführt werden. Daneben gibt es intermediäre Risiken, wie die Befalls- oder Krank-
heitsaktivität, das Vorhandensein von Verwandten mit kolorektalen Karzinomen, die älter
als 50 Jahre sind oder viele Pseudopolypen, die uns einen Hinweis dafür geben können,
dass hier die Entzündungsaktivität hoch ist. Mit einem Kontrollabstand von immerhin nur
4 Jahren sollten die Patienten bedacht werden, die keines der vorgenannten Risiken ha-
ben. Auf diese Weise können wir unsere Patienten langfristig mit hoher Sicherheit so füh-
ren, dass wir das Risiko minimieren, unbemerkt ein kolorektales Karzinom zu entwickeln.

Literaturverzeichnis
1. Arriola V et al., Assessing the Risk of Hospital-acquired Clostridium difficile Infection,
Infect Control Hosp Epidemiol , 2016 Dec; 37(12): 1408-1417
2. Kaminski M F et al. Performance measures for lower gastrointestinal endoscopy endo-
scopy: a European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Quality Improvement
Initiative, 2017; 49: 378–397
3. Kucharzik T et al, Aktualisierte S3-Leitlinie Colitis ulcerosa der DGVS, Z Gastroenterol 56;
2018: 1087-1169
4. Spiegel BM, et al, Development and validation of a novel patient educational booklet
to enhance colonoscopy preparation, Am J Gastroenterol. 2011; 106(5): 875. Epub 2011
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