Identificación de eventos patológicos tempranos
en la enfermedad valvular aórtica por imagen
molecular
Eduardo Martínez-Martínez y Elena Aikawa
Introducción
La mineralización aberrante de los tejidos blandos (es decir, la
calcificación ectópica) se ha asociado recientemente con
diversas afecciones crónicas y degenerativas en humanos. El
tejido cardiovascular, particularmente la vasculatura y las
válvulas, se encuentran entre los tejidos periféricos afectados
por el depósito patológico de fosfato de calcio en el tejido
conectivo [ 1 ] Aunque aún no está claro si la calci fi cación
ectópica se origina de las mismas causas en diferentes tejidos
blandos, el proceso de mineralización parece ser
desencadenado por afecciones inflamatorias crónicas. Esta
relación se ha demostrado especialmente en el sistema
cardiovascular, donde la infiltración de macrófagos y la posterior
liberación de enzimas proteolíticas y citocinas precede a la
transformación de las células vasculares del músculo liso y las
células intersticiales valvulares (VIC) en células similares a los
osteoblastos. Durante las últimas dos décadas, la calcificación
cardiovascular ha llamado gradualmente la atención de más
grupos de investigación con el reconocimiento de que la
calcificación constituye un factor de riesgo independiente para la
morbilidad y mortalidad cardiovascular [ 2 - 7 7 ] Además, la
prevalencia de la calcificación arterial y la enfermedad valvular
aórtica (CAVD)
E. Martínez-Martínez • E. Aikawa, MD, PhD (*) División de
Medicina Cardiovascular, Centro de Excelencia en Biología
Vascular, Brigham and Women's Hospital,
Harvard Medical School, 77 Avenue Louis Pasteur, NRB-741, Boston,
MA 02115, EE. UU. Correo electrónico: eaikawa@partners.org
NM Rajamannan (ed.), Biología Molecular de la Cardiopatía Valvular,
DOI 10.1007 / 978-1-4471-6350-3_13, © Springer-Verlag Londres 2014
13
se espera que aumente, debido al envejecimiento de la población
mundial. Se estima que 2.1 millones de pacientes en Europa y 3.5
millones de pacientes en América del Norte sufrirán una CAVD grave
para 2025 y 2050, respectivamente [ 8 ] Por lo tanto, una mejor
comprensión de los mecanismos que subyacen al inicio de la
enfermedad coronaria conducen al desarrollo de nuevos métodos
diagnósticos y terapéuticos para mejorar la calidad de vida de los
pacientes.
Se han identificado factores de riesgo epidemiológicos comunes
como la edad, la hipercolesterolemia, el síndrome metabólico, la
enfermedad renal crónica y la diabetes mellitus para la aterosclerosis y
la enfermedad coronaria coronaria [ 5 5 , 9 9 , 10 ] Sin embargo,
diferentes mecanismos moleculares pueden participar en la
calcificación de la válvula arterial y aórtica, como lo sugiere la falta de
beneficio de la terapia con estatinas en la reducción de la calci fi cación
de la válvula [ 11 , 12 ] De hecho, ahora reconocemos que la calci fi
cación de la válvula aórtica representa una etapa tardía de una
enfermedad progresiva que altera la anatomía y la funcionalidad de la
válvula aórtica [ 13 ,
14 ] En una válvula sana, una capa de endotelio encierra tres capas
distinguibles de tejido conectivo: fibrosa, esponjosa y ventricular. La
valvulopatía comienza con cambios microestructurales que implican
una remodelación degenerativa de la capa fibrosa. Esta etapa de la
enfermedad, caracterizada por un leve engrosamiento de la válvula
sin cambios evidentes en la salida de sangre del ventrículo
izquierdo, se conoce como esclerosis aórtica. Un subconjunto de
pacientes desarrolla estenosis aórtica, caracterizada por la
presencia de lesiones macroscópicamente calcificadas y el
movimiento limitado de las láminas de las válvulas. El
endurecimiento de los resultados de la válvula aórtica en mayor
107
108 E. Martínez-Martínez y E. Aikawa

cambios hemodinámicos y remodelación del ventrículo izquierdo que Las técnicas de imagen apoyan el paradigma de que una secuencia
pueden conducir a un infarto de miocardio fatal en estos pacientes [ 14 identificable de eventos celulares desencadena la calcificación
] cardiovascular [ 21 - 24 ] Las modalidades de imagen más frecuentes
Actualmente, las únicas opciones de tratamiento disponibles para la utilizadas para este propósito son las imágenes de reflectancia de
estenosis aórtica son los reemplazos de válvulas quirúrgicas o fluorescencia (FRI) y la microscopía confocal intravital (MIV). Estas
transcatéter [ 15 ] Pero estas intervenciones están destinadas a la etapa plataformas ofrecen una gran versatilidad, ya que se pueden
final de la enfermedad y, en general, dan como resultado un mal emplear dos o más fluorocromos en el mismo experimento para
pronóstico. Además, farmacológico visualizar dos procesos biológicos diferentes simultáneamente. La
terapias, incluidas las estatinas, resolución macroscópica de FRI hace que esta plataforma sea ideal
antagonistas de los receptores de mineralocorticoides, y para obtener imágenes de órganos completos, mientras que la IVM
bifosfonatos: no han sido efectivos en la práctica clínica [ 12 , dieciséis
es más adecuada para obtener información a nivel microscópico.
- 18 años ] Por lo tanto, los investigadores de CAVD deben abordar Ambos sistemas de imágenes se han utilizado de forma
dos desafíos interrelacionados. Primero, debemos identificar complementaria con una variedad de agentes de imágenes dirigidos
objetivos moleculares para detener la progresión de la CAVD en y activables. Los agentes objetivo consisten en un ligando de
diferentes etapas de la enfermedad; y segundo, debemos afinidad (anticuerpo o molécula pequeña) conjugado con un
esforzarnos por generar nuevos métodos de diagnóstico no fluorocromo o compuesto magnético [ 25 - 27 ] Los agentes activables
invasivos que permitan la visualización y cuantificación de los deben ser modificados químicamente, comúnmente por una
eventos tempranos de la EACD. La tecnología disponible en la enzima, para emitir fluorescencia. Para aplicaciones in vivo, se
práctica clínica actual, como la ecografía intravascular (IVUS), la prefiere la región del infrarrojo cercano del espectro de luz (600–900
ecocardiografía transtorácica (TTE), la tomografía computarizada nm) sobre la luz visible o infrarroja. El uso de sondas de
(CT) o la resonancia magnética (MRI), no detecta microcalci fi fluorescencia de infrarrojo cercano (NIRF) permite obtener
caciones ni mide otros eventos celulares clave que son crucial imágenes de regiones más profundas del tejido, evita la absorción
para detectar antes de que el daño de la válvula sea irreversible. de fotones y aumenta la relación señal-ruido. A través de la imagen
de una batería de agentes NIRF, hemos podido monitorear con el
tiempo los principales eventos celulares que conducen a la
calcificación de la válvula: (1) activación endotelial, (2) infiltración de
La imagen molecular, una modalidad emergente, se puede utilizar macrófagos, (3) degradación de la matriz extracelular y ( 4)
para visualizar procesos moleculares in vivo [ 19 , 20 ] Este enfoque ha actividad osteogénica en las válvulas aórticas de la apolipoproteína
sido extremadamente útil en varias áreas biomédicas, incluida la E hipercolesterolémica deficiente (apoE - / - ) ratones [ 21 - 24 ]
investigación cardiovascular. El diseño de sondas fluorescentes para
atacar moléculas específicas o para monitorear cierta actividad
enzimática ha ayudado a los investigadores a comprender los procesos
biológicos simultáneamente en tiempo real a niveles celulares y
moleculares. Este capítulo tiene como objetivo proporcionar una
revisión de los estudios de imágenes que han sido cruciales para
nuestra comprensión de las primeras etapas de la enfermedad
coronaria coronaria, y brindar una visión general de los avances más
recientes con potencial para ser trasladados a la clínica. Monitoreo de la activación
endotelial y la inflamación in vivo

En respuesta a los factores aterogénicos, las células endoteliales

Imágenes de la enfermedad de la válvula aórtica expresan una variedad de moléculas de adhesión y
quimiotácticas que inician una respuesta inflamatoria local [ 28 - 31
La noción de que la inflamación desempeña un papel ] Además, la expresión de la molécula 1 de adhesión celular
fundamental en el desarrollo de la calcificación cardiovascular vascular (VCAM-1), la molécula 1 de adhesión intercelular
es bastante reciente [ 13 , 14 ] En gran medida, los estudios que (ICAM-1) y la selectina E aumentan en el endotelio valvular.
utilizan fluorescencia
13 Identificación de eventos patológicos tempranos en la enfermedad valvular aórtica por imagen molecular 109

una

si

Fig. 13.1 Visualización de eventos tempranos de calci fi cación de la válvula aórtica a macrófagos (Mac3) que expresan catepsina B. ( C ), En la válvula aórtica de
través de imágenes moleculares. ( una ), La activación de las células endoteliales se ratones aterogénicos, la actividad inflamatoria se correlaciona con la
produce en las comisuras de las válvulas aórticas enfermas. ( Izquierda ) MRI ex vivo osteogénesis como se visualiza por IVM ex vivo. ( Izquierda ) Acumulación de
que muestra la vista del eje largo del arco aórtico y la raíz. Linea punteada representa macrófagos medida por acumulación de nanopartículas magneto fl
la posición de corte de la vista de eje corto ( medio ) Las áreas oscuras en el panel uorescentes. ( Medio ) El agente de imagen de bisfosfonato se une a las
central indican dónde las nanopartículas fueron absorbidas por las células concentraciones nanomolares de hidroxiapatita para detectar la actividad
endoteliales. ( Derecha ) Las intensidades de señal codificadas por colores de la vista de osteogénica. Las imágenes moleculares permiten actividades inflamatorias y
osteogénicas colocalizadas en las áreas de mayor estrés mecánico en el
eje corto muestran una absorción focalizada del agente molecular en las comisuras ( flechas
) ( si ), Microscopía NIRF con un agente activable por proteasa para la actividad de accesorio de la válvula aórtica ( flechas )
catepsina ( izquierda ) Inmunoquímica colocalized NIRF señales con
(Adaptado de Aikawa et al. [ 21 - 23 ])

de válvulas enfermas [ 31 , 32 ] Por lo tanto, las moléculas de adhesión
también pueden reflejar una respuesta de lesión de las células
endoteliales valvulares. Para respaldar esta posibilidad, descubrimos
por microscopía de MRI y NIRF que VCAM-1 se distribuye
principalmente en la válvula aórtica que se encuentra cerca de la región
conocida como la comisura [ 23 ] (Higo. 13,1 ) Esta región es donde el
la válvula se une a la raíz aórtica y se somete a la mayor
cantidad de estrés mecánico durante el ciclo cardíaco [ 33 ]
Curiosamente, la activación endotelial reflejada por la
expresión de VCAM-1 se ha encontrado en un modelo ex
vivo que recrea el esfuerzo cortante de la válvula aórtica
bicúspide [ 34 ]
110
Mediante el uso de nanopartículas magneto fl uorescentes,
fue posible determinar que los macrófagos se acumulan en las
regiones del prospecto que presentan activación de células
endoteliales [ 22 ,
23 ] La señal NIRF de las nanopartículas se localizó
principalmente en las regiones engrosadas de la válvula que
contenían abundantes células inmunorreactivas Mac3. Este
hallazgo sugirió que los macrófagos están involucrados en la
remodelación de la matriz extracelular (ECM) de la válvula.
Sorprendentemente, la presencia de macrófagos determina qué
tan rápido progresa la estenosis aórtica [ 35 ] Otra consecuencia
de la acumulación de macrófagos es que las citocinas liberadas,
como el TGF- β, IL-1 β, y TNF- α, inducir la activación de VIC en mioacuerdo con esta noción, encontramos que la actividad de la
fi broblastos [ 36 - 38 ] En nuestros experimentos, hemos notado
una estrecha relación espacial entre estos tipos de células que
necesita más investigación. En este contexto, una interacción
patológica entre macrófagos y VIC puede conducir al
engrosamiento y la disfunción de la válvula a través de una
remodelación aberrante de su arquitectura. Debe tenerse en
cuenta la interpretación de los experimentos de imágenes con
nanopartículas magnéticas recubiertas de polisacárido: un
estudio reciente descubrió que los miofibroblastos valvulares
también pueden captar magnetonanopartículas, lo que abre la
posibilidad de que otros tipos de células puedan acumular estas
nanopartículas [ 39 ] Este hallazgo es especialmente importante
teniendo en cuenta que el infiltrado inmune en la CAVD también
incluye linfocitos, células plasmáticas y mastocitos [ 40 - 43 ] Por lo sentido, los productos de degradación de elastina, conocidos como
tanto, debemos generar agentes de imagen específicos de
células para lograr una mejor comprensión de las funciones de
los diferentes tipos de células inmunes. Los experimentos con
nuevos agentes de imagen ayudarán a determinar si el momento
y la presencia de un tipo particular de células inmunes se
asocian con la progresión y la gravedad de la calcificación.
La remodelación de la matriz extracelular promueve
la calcificación de la válvula
La liberación de proteinasas degradantes de la matriz se ha
propuesto como un mecanismo para explicar la patobiología de la
ECVD [ 44 - 46 ] Los mio fi broblastos y macrófagos valvulares
sintetizan metaloproteinasas de matriz (MMP, por ejemplo,
colagenasa-1 / MMP-1,
E. Martínez-Martínez y E. Aikawa
colagenasa-3 / MMP-13, gelatinasa-A / MMP-2 y gelatinasa-B /
MMP-9) y endoproteasas de cisteína (catepsinas B, K y S) [ 47 - 50 ]
Usando ApoE hipercolesterolémico - / - ratones, hemos demostrado
que las regiones de la válvula aórtica enriquecidas con
miofibroblastos valvulares y macrófagos muestran actividad de
cathpesins B y K, así como MMP-2 y MMP-9 [ 21 , 23 ] Las
implicaciones de la degradación de colágeno y elastina no solo son
estructurales, sino también funcionales. La composición de ECM se
ha propuesto para modular la calci fi cación y proliferación de VIC [ 51
- 53 ] Una reducción en el número de sitios de interacción con ECM o
subproductos de la degradación de ECM puede facilitar la
transdiferenciación de VIC en un fenotipo de tipo osteoblástico. De
catepsina S acelera la calcificación arterial y valvular en ratones con
aterosclerosis y enfermedad renal crónica (ERC) [ 21 ] Usando un
agente de imagen activable por proteasa específico para la
catepsina S, usamos microscopía intravital para detectar una mayor
actividad de esta elastasa en regiones que muestran actividad
osteogénica (Fig. 13,1 ) La calcificación inducida por CRD disminuyó
claramente en ratones con deficiencia de catepsina S, incluso con
una acumulación similar de macrófagos en las láminas de las
válvulas. En experimentos in vitro con células vasculares del
músculo liso, los péptidos derivados de elastina indujeron
significativamente la expresión de fosfatasa alcalina. Tomados en
conjunto, estos hallazgos sugieren que la degradación de la elastina
modula el potencial de calci fi cación de los miofibroblastos. En este
matrikinas o elastocinas, regulan la migración mio fi broblástica, la
proliferación y la producción de proteínas reguladoras de los huesos
[ 53 - 55 ] Una repercusión adicional de la actividad proteolítica
mejorada puede ser la activación de precursores proinflamatorios
depositados en la MEC, lo que mejora la respuesta inflamatoria [ 56 , 57
]
Visualización de la actividad temprana osteogénica de
la válvula precedente de calcificación
La posibilidad de detectar concentraciones nanomolares de
cristales de hidroxiapatita de calcio a través de experimentos
de imágenes moleculares in vivo constituye uno de los
mayores avances técnicos que han revolucionado nuestra
comprensión.
13 Identificación de eventos patológicos tempranos en la enfermedad valvular aórtica por imagen molecular
de la calcificación cardiovascular. Si bien las técnicas histológicas
convencionales para la detección de depósitos de calcio (p. Ej.,
Von Kossa y manchas de alizarina roja) solo son útiles para teñir
lesiones calcificadas avanzadas, un agente fluorescente
conjugado con bisfosfonato (Osteosense 680/750) permite la
localización de sitios activos de biomineralización en primeras
etapas del proceso de calci fi cación. Con la ayuda de la
microscopía NIRF multicanal y el agente inyectado o aplicado
directamente en una sección de tejido, hemos asociado la
actividad osteogénica con eventos inflamatorios proinflamatorios
precisos [ 21 - 23 ,
58 ] En nuestros experimentos in vivo y ex vivo, la actividad
osteogénica se correlaciona espacialmente con la acumulación de
macrófagos y la actividad proteolítica / elastolítica (Fig. 13,1 ) [ 21 - 23 ] apoyando la hipótesis de que la inflamación promueve la actividad
Es de destacar que los estudios longitudinales de NIRF en los
mismos animales nos permitieron monitorear cambios dinámicos en
la inflamación y la osteogénesis simultáneamente in vivo. En la
segunda etapa de la calci fi cación (propagación), estos dos
procesos se desarrollan muy cerca, y la calci fi cación generalmente
aparece en áreas precedidas por la acumulación de macrófagos [ 22 ] trastornos cardiometabólicos [ 62 62 ] Mediante experimentos de
En general, estos hallazgos sugieren que la inflamación precede a la
calcificación. Los experimentos de imagen NIRF han sido
ampliamente validados a través de análisis inmunohistoquímicos
complementarios que muestran la expresión de osteopontina,
osteocalcina, Runx2 y Notch1 por mio fi broblastos valvulares [ 23 ]
Nuestros resultados revelan que la calci fi cación valvular es un
proceso altamente complejo desencadenado por la inflamación, que
conduce a la expresión de marcadores osteogénicos por mio fi
broblastos valvulares. Además, estos hallazgos proporcionan
nuevos conocimientos sobre el inicio de lesiones tempranas de
calcio en las válvulas aórticas (Fig. 13,2 ) La deposición inicial de los
cristales de hidroxiapatita parece estar en forma de microcalci fi
cación. Estas regiones discretas de mineralización pueden causar la
activación recurrente de una respuesta inflamatoria que mejoraría la
degradación de ECM y la diferenciación de VIC. La nucleación
cristalina puede comenzar en la superficie o la luz de las vesículas
extracelulares liberadas por los miofibroblastos [ 22 , 58 - 60 60 ] La
agregación gradual de la microcalci fi cación podría dar como
resultado grandes partículas esféricas compuestas de hidroxiapatita
altamente cristalina que recientemente se han observado en las
válvulas aórticas humanas mediante microscopía de barrido
electrónico, incluso en ausencia de lesiones macroscópicas [ 61 ]
111
Los métodos de imagen molecular ofrecen la gran ventaja de
que los estudios longitudinales sigan la evolución de un proceso
biológico a lo largo del tiempo en el mismo grupo de animales. Esta
ventaja ha sido explotada para probar la hipótesis de que la
inflamación precede a los eventos de calci fi cación. Arterias
carótidas de ApoE - / - Los ratones fueron fotografiados para cuantificar
la acumulación de macrófagos y la osteogénesis después de 10
semanas de una dieta alta en colesterol. Las arterias carótidas
mostraron signos claros de inflamación, pero apenas signos de
osteogénesis [ 22 ] En un subgrupo de estos ratones, la dieta
aterogénica se complementó con atorvastatina y se realizó una
segunda sesión de imágenes en la misma región de la arteria
carótida después de 10 semanas más. El tratamiento con estatinas
evitó la progresión de la carga de macrófagos y la osteogénesis,
osteogénica. Se han utilizado estrategias similares para encontrar
objetivos terapéuticos que bloquean la progresión de la inflamación
en la válvula aórtica [ 11 , 12 ] Recientemente, se ha propuesto un
papel del ligando de Notch Delta-like 4 (Dll4) en la inflamación
mediada por macrófagos subyacente a la patogénesis de los
mapeo ex vivo utilizando FRI, la calibración de la válvula aórtica se
atenuó después del bloqueo de la señalización Dll4-Notch con un
anticuerpo monoclonal anti-Dll4 [ 63 ] El trabajo futuro es necesario
para comprender los mecanismos que promueven la acumulación de
macrófagos en las válvulas de las válvulas, así como las vías de
señalización involucradas en inducir la respuesta inflamatoria.
Las encuestas epidemiológicas han indicado una asociación
entre osteoporosis, aterosclerosis, CRD y calcificación
cardiovascular [ 64 - 66 ] En humanos, la calci fi cación de la válvula
arterial y aórtica se correlaciona con una disminución de la densidad
mineral ósea (DMO). En ratones aterogénicos, una dieta alta en
grasas induce apoptosis osteoblástica, lo que a su vez reduce la
formación de hueso [ 67 ] Usando microCT 3D e imágenes ópticas
moleculares, descubrimos que en ratones ateroscleróticos y CRD, el
grado de calcificación cardiovascular se relaciona inversamente con
la DMO. Lo que es más importante, los huesos de estos ratones
también mostraron signos de actividad inflamatoria, visualizada
como la absorción de nanopartículas de hierro conjugadas con
NIRF. Actualmente no existe una explicación definitiva para las
respuestas aparentemente dispares del tejido cardíaco y óseo a la
inflamación.
112
Aorta
Activación de células
endoteliales.
VCAM-1 ( VINP-28 )
Vesículas
extracelulares
Mirocalcificaciones
Hidroxiapatita de
calcificación ( OsteoSense,
18F-NaF )
Ventrículo
Fig. 13.2 Los principales eventos celulares que subyacen a la enfermedad
valvular aórtica cálcica según lo revelado por la imagen molecular. Las
condiciones inflamatorias crónicas conducen a la activación de células
endoteliales denotadas por una mayor expresión de moléculas de adhesión,
como VCAM-1, que puede visualizarse mediante imágenes NIRF / MRI con
nanopartículas magneto fl uorescentes. La activación del endotelio promueve
el reclutamiento de monocitos circulantes, lo que finalmente resulta en la
acumulación de macrófagos en el intersticio valvular. Este proceso se ha
analizado con nanopartículas dirigidas a macrófagos NIRF (CLIO) y un
análogo de glucosa radiomarcado (18F-FDG). El proceso inflamatorio está
asociado
Los huesos osteoporóticos pueden liberar señales de promoción
de mineralización en la circulación que eventualmente afectan el
sistema cardiovascular [ 68 ] Alternativamente, la osteoporosis y la
calcificación se han propuesto como respuestas específicas de
tejido a la inflamación crónica [ 69 ]
Perspectivas para imágenes de válvulas y
aplicaciones clínicas
A pesar de la enorme utilidad de IVM, FRI y otras modalidades de
imágenes para nuestra comprensión de los mecanismos subyacentes
a la CAVD, estas plataformas
E. Martínez-Martínez y E. Aikawa
Inflamación
Macrófagos ( CLIO,
18F-FDG ) Degradación de
ECM ( MMPSense,
ProSense )
Célula intersticial valvular
Célula de tipo monocito
Osteoblastos Macrófagos
Célula endotelial (inactiva) Célula
endotelial activada
con una extensa remodelación de la matriz extracelular desencadenada por la
liberación de enzimas proteolíticas. Se han desarrollado sondas específicas
para metaloproteasas de matriz y catepsinas para aplicaciones de NIRF. En
general, el ambiente inflamatorio estimula la diferenciación de mio fi broblastos
valvulares en osteoblastos. Estas células similares a los osteoblastos liberan
vesículas activas capaces de nuclear hidroxiapatita en sus membranas. Las
microcalci fi caciones pueden identificarse mediante un agente de imagen
conjugado con bisfosfonato antes de que se observen lesiones
macrospcópicas y disfunción valvular.
Las formas presentan varias desventajas en su aplicación clínica.
La mayoría de estas modalidades implican un enfoque invasivo y
tienen una penetración tisular limitada [ 20 ] Teniendo en cuenta que
la detección de la formación de microcalci fi cación representa un
momento ideal para una intervención efectiva, necesitamos
tecnologías de imagen innovadoras con resoluciones capaces de
su identificación. Algunos esfuerzos recientes prometedores en
esta dirección han combinado la tecnología ampliamente utilizada
disponible en la clínica con agentes de imágenes moleculares. La
tomografía por emisión de positrones (PET) combinada con CT se
utilizó para evaluar en humanos el grado de inflamación y
calcificación en diferentes etapas.
13 Identificación de eventos patológicos tempranos en la enfermedad valvular aórtica por imagen molecular
de la valvulopatía aórtica. Un análogo de glucosa,
18F-fluorodeoxiglucosa (18F-FDG), tomado por células con altas
demandas metabólicas, como los macrófagos, se utilizó para
atacar la actividad inflamatoria [ 70 , 71 ] Los sitios de mineralización extranjero: 175413) y Fundación México en Harvard,
activa se identificaron con fluoruro de sodio 18F (18FNAF), que
reacciona directamente con cristales de hidroxiapatita [ 72 - 75 ] Los
resultados de este estudio indican que 18F-NAF permite la
detección de regiones de microcalci fi cación y lesiones
calcificadas consolidadas, lo que representa un avance importante
para el diagnóstico de CAVD. La señal de 18F-FDG se observó en
las primeras etapas de la enfermedad, como era de esperar de un
marcador de inflamación, pero también estaba presente en
regiones calcáreas. Esto último puede sugerir que la incorporación
de 18FFDG puede no solo reflejar la actividad inflamatoria, ya que
los macrófagos también exhiben una mayor absorción de glucosa
en respuesta a la hipoxia [ 76 ] Por lo tanto, se necesitan
experimentos adicionales para validar el uso de análogos de
glucosa como marcadores de inflamación en la EVAC [ 77 ]
Una nueva tecnología, la tomografía de coherencia
microóptica ( μ OCT), es uno de los enfoques más prometedores
en términos de alta resolución. Este nuevo sistema de imágenes
permite la visualización de características celulares y
subcelulares con una resolución de menos de 1 μ m [ 78 ] La
citoarquitectura de la arteria aterosclerótica se estudió
recientemente utilizando esta técnica; notablemente, se
visualizaron cristales de colesterol, nódulos de calcio super fi
ciales y microcalci fi caciones. Aunque concebido como un
catéter invasivo para su aplicación clínica,
μ OCT tiene el potencial de mejorar el diagnóstico al
proporcionar información en tiempo real obtenible solo con
procesos histológicos.
Los avances en los últimos años con respecto a las técnicas de
imagen in vivo y ex vivo han acelerado nuestra comprensión de la
calcificación cardiovascular. Los nuevos esfuerzos están orientados
a comprender mejor el papel de la inflamación como inductor de la
calcificación. La práctica clínica pronto se beneficiará de la
disponibilidad de técnicas de imagen que guiarán la decisión de
eliminar los factores de riesgo de los pacientes que muestran
microcalci fi cación. La necesidad de técnicas innovadoras
adecuadas para la clínica también ayudará en la evaluación de
medicamentos con potencial terapéutico para la calci fi cación de la
válvula aórtica.
113
Agradecimientos Este trabajo fue apoyado por una beca del Instituto
Nacional de Salud (R01HL114805 y R01HL109506 para EA) EMM
fue un investigador apoyado por el Consejo Nacional de Ciencia y
Tecnología (CONACYT; Estancias Postdoctorales y Sabáticas al
AC Los autores agradecen a Sara Karwacki por su ayuda editorial.
Referencias
1. Li Q, Uitto J. Redes de mineralización / anti-mineralización en la piel y
los tejidos conectivos vasculares. Soy J Pathol. 2013; 183: 10–8.
2. Budoff MJ, Shaw LJ, Liu ST, y col. Pronóstico a largo plazo asociado
con la calcificación coronaria: observaciones de un registro de
25,253 pacientes. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 1860–70.
3. Abedin M, Tintut Y, Demer LL. Calci fi cación vascular: mecanismos
y rami fi caciones clínicas. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004; 24:
1161–70.
4. Katz R, Budoff MJ, Takasu J, et al. Relación del síndrome metabólico
con el calcio de la válvula aórtica incidente y la progresión del calcio
de la válvula aórtica: el Estudio Multiétnico de Aterosclerosis
(MESA). Diabetes. 2009; 58: 813–9.
5. Nasir K, Katz R, Al-Mallah M, et al. Relación de la calcificación de la
válvula aórtica con la severidad del calcio en la arteria coronaria: el
Estudio Multiétnico de Aterosclerosis (MESA). J Cardiovasc Comput
Tomogr. 2010; 4: 41–6.
6. Takasu J, Budoff MJ, O'brien KD, y col. Relación entre la arteria
coronaria y la calcificación aórtica torácica descendente
detectada por tomografía computarizada: el estudio multiétnico
de la aterosclerosis. La aterosclerosis. 2009; 204: 440–6.
7. Kelly-Arnold A, Maldonado N, Laudier D, et al. Se revisó la hipótesis de
microcalci fi cación para la rotura de la tapa fibrosa en las arterias
coronarias humanas. Proc Natl Acad Sci US A. 2013; 110: 10741–6.
8. Osnabrugge RL, Mylotte D, Head SJ, et al. Estenosis aórtica en
ancianos: prevalencia de la enfermedad y número de candidatos para
reemplazo valvular aórtico transcatéter: un metaanálisis y estudio de
modelado. J Am Coll Cardiol. 2013; 62: 1002–12.
9. Stewart BF, Siscovick D, Lind BK, et al. Factores clínicos asociados
con la enfermedad valvular aórtica cálcica. Estudio de salud
cardiovascular. J Am Coll Cardiol. 1997; 29: 630–4.
10. Allison MA, Cheung P, Criqui MH, et al. La calcificación anular
mitral y aórtica está altamente asociada con la aterosclerosis
sistémica calcificada. Circulación. 2006; 113: 861–6.
11. Cowell SJ, Newby DE, Prescott RJ, et al. Un ensayo aleatorizado de
terapia intensiva hipolipemiante en la estenosis aórtica cálcica. N Engl J
Med. 2005; 352: 2389–97.
12. Rossebo AB, Pedersen TR, Boman K, et al. Disminución intensiva de
lípidos con simvastatina y ezetimiba en estenosis aórtica. N Engl J
Med. 2008; 359: 1343–56.