Curs Nr.

9
III.CHIMIOTERAPICE CU SPECIFICITATE LIMITATA
III.1.CHIMIOTERAPICE ANTIFUNGICE (ANTIMICOTICE)

Daca pana nu de mult in tara noastra micozele cele mai cunoscute erau dermatofitiile
si candidozele , patologia actuala include azi forme grave profunde, sistemice de micoze , care
necesita tratamente adecvate .
Aparitia acestor forme de micoze se explica prin cresterea rezistentei fungilor si aparitia
unor mutatii produse de numerosi factori dintre care mentionam:
-utilizarea terapiilor imunodepresive sau imunosupresive , si extinderea infectiei cu virusul
HIV;
-cresterea riscului de transmitere din zonele endemice ca urmare a posibilitatilor rapide de
deplasare a populatiei dint-o zona in alta a globului;
- dezvoltarea tehnicilor de investigare a infectiilor micotice

Fungii sunt un grup de microorganisme ,foarte raspandite in natura, dintre care 0

parte formeaza flora normal a, saprofita ,a organismului.Sunt descrise peste 100.000 specii
de fungi, dar mai putin de 100 sunt implicate in diverse infectii umane.
Infectiile fungice se numesc micoze . Factorii favorizanti care due la aparitia micozelor
sunt :
-tratament indelungat cu antibiotice cu corticosteroizi ,citostatice ( care afecteaza sistemul
imunitar)
-boli endocrine: diabetul zaharat, boala Addison;
-afectiuni cronice debilitante sau deficitare d.p.d.v imunologic ( diabet , ciroza tuberculoza ,
cancer ,SIDA;
-mediul excesiv de umed;
-transpiratia abundenta;
-varsta (copii si batranii fiind mai expusi )
-sarcma ;
-microtraumatisme;
-diverse iritatii ale pielii ( in cazul micozelor cutanate)

Clasificarea fungilor
Fungii se clasifica in trei mari grupe ,care la randul lor cuprind numeroase specii
I-dermatofiti - grup de fungi cu capacitate de invazie in profunzimea stratului comos al
epidermului si tesutului keratinizat (par si unghii).Principalele genuri sunt :Trycophiton,
Microsporum ,Epidermophyton.
2-levuri - organisme unicelulare : Candida ,Cryptococcus ,Histoplasma ,Malassezia
3-mucegaiuri sau fungi filamentosi : Aspergillius ,Coccidoides ,Penicillinum, Fusarium.

1. Prima categorie de fungi, este responsabila de producerea micozelor superficiale ale

epidermului , contagioase .Acestia sunt reprezentati de ciuperci pluricelulare ,cu inmultire
sexuata si proprietati keratofile ,utilizand pt. nutritie keratina umana sau animala. Aceasta

1
proprietate explica de ce acesti fungi, afecteaza doar tegumentele .si anexele comoase SI nu
afecteaza niciodata mucoasele.
Au aspectul unor filamente din care rasar organite de reproducere numite
chlamidospori.
Odata nidate pe tegumente, vor produce eruptii inelare sau arcuite , deoarece se
dezvolta ca pe un mediu de cultura.

2.Levurile ( cea dea doua grupa) ,sunt ciuperci unicelulare cu inmultire asexuata ,prin
diviziune .Din aceasta categorie fac parte tulpinile enumerate mai sus ,dintre care de importanta
terapeutica sunt Candida albicans si Phytosporum ovale ,sinonim Malassezia furfur.
Levurile genului Candida, utilizeaza ca substrat nutritiv orice hidrocarbonat
(zaharuri)inclusiv glicogenul din tegumente si mucoase .Acesta fiind mai usor accesibil la
nivelul mucoaselor, vom intalni mai frecvent candidoze ale mucoaselor decat ale
tegumentelor.
Levura Phytosporum ovale ,este 0 ciuperca lipofila care utilizeaza ca substrat
nutritiv trigliceridele sebumului ,astfel ca manifestarile clinice vor apare pe zonele
seboreice ale corpului ,fiind responsabila de producerea matretii.
Atat Candida cat si Phytosporum sunt de regula agenti saprofiti ai mucoaselor ,in
primul caz, respectiv ai zonelor seboreice, in cazul celui de al doilea si devin conditionat
patogeni daca numarul de colonii depaseste 0 anumita limita, sub influenta favorizanta a
factorilor intemi sau extemi.

3.Fungii filamentosi sau mucegaiurile - formeaza hife intretesute intr-un miceliu

,caruia ii distingem doua parti : miceliul vegetativ , cu crestere submersa in mediul de cultura si
miceliul aerian , unele fiind purtatoare de spori , iar coloniile formate sunt mari , catifelate ,
pufoase.

Denumirea latina generica pt. toate micozele superficiale ale pielii este de <tinea>
(sau epidermofitii).In functie de localizare se cunosc
-tinea interdigitalis
-tinea plantara
-tinea inghinala
-tinea manum
-tinea corporis
Localizarea epidermofitiilor la nivelul unghiilor se numeste onicomicoza
Localizarea la nivelul parului de pe scalp sau barba se numeste tricofitie.

Infectiile fungice sistemice se produc atunci cand fungii invadeaza organele

inteme.Unele specii de de drojdii saprofitice ca : Aspergillus, Blastomyces, Candida,
Coccidioides, Cryptococcus, Histoplasma, pot patrunde in organism in anumite conditii -prin
caile respiratorii, tractul gastro-intestinal ,interventii chirurgicale sau perfuzii
intravenoase.Odata patrunse in organism sunt diseminate pe cale sanguina invadand
cavitatile mai profunde ale corpului, provocand micoze sistemice .Acestea uneori pot evolua
spre forme grave, mergand pana la deces.
2
 Infectiile fungice sistemice, severe, se situeaza pe locul 4 in randul infectiilor
nosocomiale din terpiile intensive.
Mai mult decat atat, mortalitatea prin infectii micotice sistemice este si ea f mare.
Astfel 40% din pacientii cu cancer, au drept cauza a decesului infectii sistemice cu
Candida spp. si 900/0din transplantatii decedati , au ca si cauza de deces infectiile sistemice
induse de Aspergillus spp.

La ora actuala numarul substantelor antifungice utilizate m terapeutica este relativ

mlc.

Exista mai multe c1asificari ale substantelor cu actiune antifungica in functie de criterii
ce tin de structura chimica , mecanism de actiune ,provenienta etc.
l.dupa structura chimica :
-antibiotice antifungice polienice (Amfotericina B . Nistatina, Natamicina)
-antibiotice antifungice lipopeptidice( Caspofungina)
-antibiotice antifungice cu structura spiro-benzofuranica ( Griseofulvina )
-derivati de imidazol ( Clotrimazol , Miconazol, Ketoconazol)
-derivati de bis-triazol ( Fluconazol)
-derivati de triazol ( Itraconazol)
-derivati tiocarbamati( Tolnaftat, To1cic1at)
-derivati de pirimidina ( Flucytosina)
-derivati de alilamine si amine tertiare (Naftifina, Terbinafina)
-derivati de morfolina (Amorolfma)
2.dupa modul de actiune :
- fungistatice ,
- fungicide.
3 .din punct de vedere farmacologic
-antifungice de contact
-antifungice de uz sistemic
4.dupa provenienta
-antimicotice obtinute prin biosinteza ( in culturi)- Griseofulvina , Nistatina , Natamicina ,
AmfotericinaB
-anitimicotice de sinteza - caracterizate printr-o mare diversitate de structuri.
5.dupa criteriul aplicabilitatii :
-antimicotice de uz local - destinate tratamentului micozelor superficiale , localizate pe piele
sau pe mucoase ( oral a, intestinla ,uretrala , vaginala)
-antimicotice destinate tratamentului micozelor sistemice (micoze viscerale ,micoze sistemice
invazive ,micoze oportuniste) care rec1ama difuzarea si accesul medicamentului pe cale
sistemica.
6.dupa mecanismul de actiune corel at cu structura chimica:
a)-antimicotice care inhiba biosinteza ergosterolului(lanosterol-14-a-demetilaza) din peretele
celular si interfera functiile acestuia:
- antibiotice antifungice polienice (Amfotericina B, Nistatina,Natamicina
,Griseofulvina
3
 - azoli /conazoli generatia I-imidazoli -benzil imidazoli ( Clotrimazol, Bifonazol )
-eteri (fenil-metoxietil-imidazol ( Miconazol ,
Isoconazol)
- azoli / conazoli generatia aIIa- imidazoli -(Ketoconazol)
- triazoli - (Itraconazol)
- tiocarbamatii ( Tolnaftat)
- alilaminele si aminele tertiare( Naftifina , Terbinafma)
- dervatii de morfolina
b)- antimicotice care inhiba sinteza peretelui celular fungic
- antibiotice antifungice lipopeptidice ( Caspofungina )
c)-antimicotice care interfera functiile acizilor nuc1eici ai celulei fungice(diviziune celulara ,
metabolismul bazelor azotate , sinteza proteica )
- antibiotice antifungice cu structura spiro-bezofuranica ( Griseofulvina )
- derivati pirimidinici( Flucytosina)
d) - inhibitori ai transportului membranar al aminoacizilor
Peretele celular al fungilor, reprezinta prima tinta pentru selectivitatea toxica a
agentilor antifungici din cauza structurii chitinice - absenta din celulele umane - si
datorita prezentei glucagonului .Din acest motiv studiile au fost indreptate spre sinteza de
inhibitori ai chitinei .Astfel unii produsi naturali -Nicomicina si Polioxina - sunt inhibitori de
chitina, ei actionand drept inhibitori competititivi probabil datorita similaritatii lor
structurale cu substratul enzimatic UDP-N- acetilglucozamina ncesar sintezei de chitina

A. ANTIBIOTICE ANTIFUNGICE

l.Antibiotiee antifungiee eu struetura polieniea

Polienele, actioneaza asupra fungilor prin legarea de sterolii din structura membranei
acestora distrugandu-i integritatea, prin crearea unor sparturi in membrana, ce determina
pierderea unor constituenti celulari cu molecule mici .Consecinta este dezorganizarea
structurii celulare a fungilor .

Nista tina(DCI),
Sinonime:Myeostatin,Stamiein
Nystatinum(FRX)
Antibiotic obtinut prin biosinteza ,prin izolarea din mediile de cultura ale
Streptomyces noursey, avand 0 structura polienica, glicozidica ,in care partea glucidica
este 3.6-didezozi-3-amino-D-manoza, numita micozamina ,iar agliconul este un macrocic1u
polienic cu sapte duble legaturi si 0 grupare lactonica numita nistatinolida .
Nistatinolida este 0 lactona cu un inel de 38 de atomi de carbon, avand 3 grupari metil ,
8 grupari hidroxil a1coolice , 0 grupare cetonica si una carboxilica .Este legata beta -glicozidic
de micozamina

4
Nistatinolida

J OH
OH

H-
~
•...-.. ...

cHf
OH

Micozamina
Proprietati
Nistatina este 0 pulbere cristalina galben-cafenie, higroscopica ,cu miros slab, sensibila la
lumina si caldura , foarte greu solubila in apa , putin solubila in alcool insolubila in cloroform si
eter.Solutia apoasa are pH-ul 6,5-8 , dar este stabila la pH = 2-9
Farmacocinetica
Se absoarbe putin din tubul digestiv dand concentratii serice reduse, insuficiente pt a
fi eficiente terapeutic in micozele viscerale. Se elimina prin fecale in mare parte
netransformat.
Spectrul de activitate
Candida albicans , Blastomyces dermatitis, Coccidoides immitis , Cryptococcus
neoformans si Hystoplasma capsulatum.
Activitatea microbiologica a nistatinei este exprimata in unitati intemationale (UI) si
conform FRX ea este de eel putin 4400 UI nistatina /mg. Raportata la substanta uscata.
Utilizari
- Tratamentul candidozei bucale si esofagiene la adulti ,copii si sugari.
- Tratamentul local al infectiilor fungice vaginale simple sau mixte (asociate cu
infectii bacteriene)
-Profilaxia infectiilor intestinale cu fungi ,datorate administrarii antibioticelor cu
spectru largo
Mod de administrare
- oral, sub forma de tablete sau suspensie orala
- local , sub forma de pudra , crema ,sau gel
Specialitati farmaceutice:
- in compozitia carora intra ca singura substanta activa
NISTATINA ( Antibiotice -Jasi)
STAMICIN (Sicomed)
- in asociere cu alte substante active farmacologic
CERVUGID - ovule (asociata cu cloramfenicol, metronidazol si hidrocortizon acetat)
TRICOMICON - comprimate vaginale ( asociata cu metronidazol,cloramfenicol)
MACMIROR COMPLEX- ovule si crema vaginal a (asociata cu nifuratel)
TERGYNAN - comprimate vaginale (alaturi de metronidazol, neomicina, prednisolon)
5
 POLYGINAX - capsule moi de uz vaginal (alaturi de neomicina si polimixina)
Conservare ( conform FRX) : in recipiente inchise etans, ferit de lumina, la eel mult 15°C.

Amfotericinum B (DCI)
Sinonime:Fungizone

OH
OH

OH OH OH

Structura chimica
Este asemanatoare cu cea <:t nistatinei ,avand agliconul format din inellactonic
alcatuit din 38 de atomi de carbon cu aceiasi substituenti, partea glucidica fiind tot
micozamina .Spre deosebire de nistatin ,cromoforul este 0 heptena total conjugata.
In mod conventional Amfotericina B ,ramane terapia standard in multe forme de
micoze sistemice invazive .Utilizarea acestei poliene este asociata insa unui grad semnificativ
de toxicitate , ce poate determina frisoane, febra ,dureri de cap,greata voma si chiar
nefrotoxicitate.
A fost izolata in 1956 dintr-o specie de Streptomyces nodosus - originara din
Venezuela.Antibioticul izolat, contine un amestec de mai multe substante inrudite dintre care,
compusul denumit amfotericina B s-a dovedit a fi mai activ , avand un spectru mai larg de
actiune asupra unui mare numar de fungi ,fara a fi insa activ asupra bacteriilor ,protozoarelor
sau virusurilor.
Studii recente ,au dus la obtinerea si aplicarea unor forme noi lipidice de Amfotericin B :
(amfotericin B -complex lipidic, amfotericin B -colesterol sulfat si amfotericin B -liposomal
).Formele lipidice de amfotericin B ,ofera multe avantaje peste cele conventionale cunoscute
ale amfotericinei B ,incluzand :
-cresterea solubilitatii ,stabilitatii, absorbtiei,
-realizarea unor concentratii ridicate in tesuturi si organe precum plamani , ficat, splina
(organe primare reticuloendoteliale) ,
-buna toleranta ,
-scaderea efectelor secundare in cazul asocierii cu alte medicamente ,
-scaderea toxicitatii si in special a nefrotoxicitatii -Amfotericina liposomala fiind cea mai putin
toxica)
-posibilitatea cresterii dozei zilnice
6
----- -------- ---------------------------------------~

Proprietati fizice
Pulbere insolubila in apa, putin absorbabila din tractul gaastro-intestinal
Mecanism de actiune :
Amfotericina B ,are actiune antifungica datorata alterarii peretelui celular al fungilor.
Indicatii
Antimicotic cu spectru larg , de rezerva, utilizat in micoze diseminate ( sistemice
,oportuniste)
Mod de administrare
Amfotericina B se administreaza intravenos ,sub forma de suspensie 5% in dextroza,
preparata in momentul intrebuintarii.
Amfotericina B ,poate fi adesea administrata in doze mai mici, in asociere cu
flucytosina .Aceasta sociere, reduce riscul complicatiilor terapeutice datorata dozelor man
de Amfotericina B

Natamicina (DCn
Sinonim: Pimaricina
Acest antibiotic a fost izolat in 1958 din Streptomices natalensisi , avand 0 structura
macrolidica, polienica .Este utilizata exclusiv local, in tratamentul candidozelor,bucale,
vulvo-vaginale , a otomicozelor a tricomoniazelor a keratozelor micotice ,dar si pentru
tratamentul unor infectii ale membranei conjunctivale . Este bine tolerat.
Specialitati farmaceutice
PlMAFUCIN - suspensie 2,5% -pt. tratamentul candidozelor bucale , aftelor , stomatitelor , dar
Si a otomicozelor
- crema 2% - pt tratamentul unor dermatomicoze si onicomicoze
- ovule vaginale - utilizate in tratamentul candidozelor vulvo-vaginale
PlMAFUCORT- suspensie , unguent si crema (asociat cu neomicina si hidrocortizon)
NATACYN - suspensie oftalmica

2.Antibiotice antifungice lipopeptidice

Caspofungina - Caspofungin acetat (DCI)

Compus lipopeptidic ,obtinut dintr-un produs de fermentatie al Glarea lozoyensis
Antifungic fata de speciile de Aspergillus, Candida.
Este indicat in:
-candidoze grave (candemie);
-abcese intra-abdominale, peritoneale si pleurale cu Candida;
-candidoze esofagiene;
-tratamentul aspergilozei invazive, la bolnavi la care alte tratamente sunt ineficiente ,sau
nesuportate datorita intolerantei .
Se administreaza sub forma de solutie perfuzabila preparata in momentul administrarii
Nu se asociaza cu alte medicamente.
Reactii adverse :tromboflebite , alergii, tulburari hepato-biliare.

7
3.Antibiotice antifungice cu structura spiro-benzofuranica

Griseofulvina (DCI) ,
Sinonime: Fulvicin,Grisactin ,Grifulvin, Griseofulvin
Griseofulvinum (FRX)
Din punct de vedere chimic este 0 cloro -trimetoxi - metilspiro [benzofuran-ciclohexen]
-diona
Cl

CHJO

OC~ OC~

Den umire chimica 7-cloro -2 ',4,6 - trimetoxi -6' - fJ-metilspiro- [benzofuran- 2,1 'ciclohexen]-
3,4 '<diona.
Griseofulvina are la baza un sistem triciclic numit <grisan>
Acest antibiotic cu proprietati antifungice a fost obtinut prin biosinteza , prin izolare
din culturile de Penicillium griseofulvum in 1939 - pt. prima data .Ulterior a mai fost
izolat si din alte specii de Penicillium.
Proprietati fizice
Pulbere alba, sau alb-galbuie, fara miros, fara gust ,termostabila , Solubila in
cloroform si dimetilformamida , greu solubila in alcool absolut si metanol , foarte greu solubila
In apa.
Spectrul de activitate
Griseofulvina este activa asupra unor specii de fungi apartinand genurilor :
Trichopyton , Micosporum,Epidermophyton.Nu este activa asupra bacteriilor si altor tipuri
de ciuperci
Proprietati farmacologice
Se absoarbe bine din tractul gastro-intestinal, trece in circulatia sanguina, dupa
care se concentreaza in keratina unghiilor , pielii si parului.Pe masura ce tesuturile bolnave
se refac, actiunea fungistatica a griseofulvinei continua pt. a preveni aparitia altei infectii.
Valoarea efectului terapeutic depinde de diametrul particuleleor compusului utilizat
Administrare
Se administreaza oral 0,5 -1g./zi repartizat in 3-4 prize , iar la copii 0,25- 0,5g/zi

Alte antibiotice antifungice obtinute prin biosinteza -prin izolarea din culturi
bacteriene sunt:
- Lomofungin (DCI) -izolat din cultruri de Streptomyces lomodensis
Ambruticin (DCI) - izolat din culturi de Polyangium cellulosum var.fulvum.
Sinefungin(DCI) - izolat din culturi de Streptomices griseolus

8
B.AZOLI/ CONAZOLI
Un progres major in managementul infectiilor fungice sistemice, s-a inregistrat odata
cu sinteza unor compusi heterociclici cu structura azolica.
Primul medicament de tip azolic, utilizat in terapia antifungica a fost Miconazolul.
Acum insa, datorita toxicitatii sale crescute -mai ales in cazul formei de administrare
intravenoasa -este din ce in ce mai putin utilizat.Prin contrast cu acesta insa , trei
derivati azolici, ketoconazol, imidazol si triazoli (itraconazol si fluconazol , in special) incep
sa fie din ce in ce mai frecvent utilizati in terapeutica antifungica, ca altemativa la
amfotericina B.
Clasificare :

A.Imidazoli - azoli de generatia I - benzil-imidazoli ( Clotrimazol ,Bifonazol)

- eteri (Miconazol ,Isoconazol )
l.Imidazoli- azoli de generatia I
Clotrimazolum (DCn,
Sinonim: Clotimazol
Clotrimazolum (FRX)

Na + c-J
HSC6-C
I ~I )

I
C6Hs
clotrimazol

Den umire chimica :1-[(2 -clorofeniltdifenilmetil] -1Nsimidazol

Din punct de vedere chimic este un derivat imidazolic N -substituit cu un rest voluminos
de trifenilmetan
Proprietat fizice
Pulbere microcristalina alba sau alb-galbuie , fara miros, sensibila la lumina, insolubila
in apa ,usor solubila in cloroform, solubila in alcool si metanol.Se dizolva in acizi diluati.
Obtinere
Prin sinteza, din difenilmetan si 0- diclorbenzen , iar intr-o etapa urmatoare ,
trifenilmetanul obtinut ,prin tratare cu derivatul de imidazol sodat, formeaza produsul final -
clotrimazol .

9
 C1
0-r'
U ·CI-b
difenilmetan o-clorbenzen
_
He," < )-o~_\ ~

trifenilmetan

Proprietati farmacologice
Antimicotic cu actiune locala (epiderma si mucoase) spectru larg de actiune antifungica
incluzand specii de Epidermophyton, Tricophyton si Candida - dar si antibacteriana:
(Stafilococ auriu ,Streptococ piogen)
Indicatii
Candidoza vaginal a , tricomoniaza( in asociere cu metronidazol)
Particularitati farmaco-toxicolog~ce: scade actiunea altor antimicotice ( antibiotice
antimicotice)
Specialitati farmaceutice
-continand numai clotrimazol:
CANESTEN - crema 1% si comprimate vaginale (200mg.) -produse Bayer
CLOTRIMAZOL -crema uz topic( 1% )si comprimate vaginale( 1OOmg.),sol. uz extern 1%
GYNO-CANESTEN -crema vaginala ( 1 si 2%) si comprimate vaginale (100,200,
,500mg)
- continand clotrimazol asociat cu metronidazol:
MECLON - crema uz topic(1%)crema vaginala (4%) si ovule (lOOmg)
-continand clotrimazol in asocieri complexe (metronidazol, sulfat de neomicina ,diacetat de
hexestrol
MECLOZOL(Ro)- comprimate vaginale
Bifonazol(DCI) Bifoconazol

Ie)N

- 1-0
O-O-CH _
Bifonazol

Denumire chimica :l-(-bifenil)-benzilmetil-imidazol

Este inrudit chimic cu Clotrimazolul fiind un derivt de bifenil- fenil-metan.
10
 Antifungic cu actiune topica,indicat in infectii cutanate cu dermatofiti(Candida Sl
phytosporum)
Spectru de actiune
Activ pe dermatofiti,levuri si fungi, dar si pe unii coci gram pozitivi si pe
Corynebacterium sp.
Particularitati farmacologice
Are 0 penetrabilitate crescuta in structuri keratinoase ( unghii ),datorita actiunii
keratofile si 0 toleranta superioara.
Specialitati farmaceutice
BIAZOL - crema 1%
MYCOSPOR - crema ,solutie uz extern- 1%

Miconazol (Den

Miconazol
Den umire chimica :1-[2-bis-(2, 4-diclorfenil)metoxietil) 1N'-imidazol
Proprietati fizice.
Pulbere cristalina putin solubila in apa .Se foloseste sub forma de nitrat
Farmacocinetica
Agent antifungic deosebit de activ, obtinut prin sinteza .Este folosit in tratamentul
local al candidozelor ,tricofitiilor si pitiriazisului.
Administrat intern este toxic ,putand da fenomene grave ce merg pana la
nefrotoxicitate si deces .
Se absoarbe putin dupa ce se aplica pe piele sau mucoase.
Spectru de activitate
Include tulpini de Epydermophyton , Candida, Aspergillus, Malassezia furfur,
Histoplasma, Coccidoides immitis
Specialitati farmaceutice
MEDACTER dermatologic - crema 2%
MYCOHEAL- crema 2% si ovule 200mg.
MICONAL ECOBI - crema vaginal a 2%si ovule 50mg.
KLION - comprimate vaginale (asociat cu metronidazol)
GYNOZOL ---capsule moi vaginale de 200 si 400mg

11
......---------------- ----------------------------------- --

Isoconazol (Del)

Ie)
CH
~ 2 ~CI
I H--D-CH \
2

CI CI

CI isoconazol

Denumire chimica: 1-[2, 4-dicloro-f3-(2, o-diclorobenzil-metoxit-feniletil] -imidazol

Izoconazolul este un isomer al Miconazolului , de uz topic, cu aplicabilitate pe piele sau
mucoase.
Spectru de activitate
Fungicid pt. Trycophyton ,Epidermophyton,Microsporum, Candida
,Phytosporum,Aspergilius .Bactericid pt. streptococ si stafilococ.
Specialitati farmaceutice:
TRAVOGEN - crema 1%
GYNO-TRAVOGEN- ovule

2.Azoli / conazoli de generatia a-II-a

Imidazoli - Ketoconazol
Triazoli - Itraconazolul

Ketoconazol

ketoconazol

Denumirea chimica: cis-1-acetl-4-[-4-[[2-(2,4-diclorfenil)-2(1N-imidazol-1-il-metiV-1,3-

dioxolan-4-il]metiloxi]fenil]piperazina
Structural este derivat de diclorfenil-etil-imidazol care contine la C din pozitia a -fenilic un
ciclu dioxolanic aromatic (cetali=glicidil-eteri)

12
 Obtinere
Ketoeonazolul se prepara pornind de la 2,4-dicloroaeetofenona care se supune
bromurarii.
Derivatul bromurat obtinut se trateaza eu imidazol (in mediu alealin) , iar eetona
obtinuta se trateaza eu clorofenesina, eand se obtine eetalul eorespunzator .Aeesta la tratare eu
N-monoaeetilpiperazina ,treee in Ketoeonazol

FH
3 rH2Br C)
~c,
yl
Br,.

-HBr
¢rC 0 C_' [!;JJ. Na+ ko
e>-
OH

Ho-e~H-eH2-0-o-cl
ciorofenesina - •.

CI CI -NaBr I CI

2,4-dicloro-acetofenona

CI
2,4-diclorocetometil-imidazol

~)
I ,....~
~(o-CH-CH2-~CI
r=.
fl-C~H'
y cetal
"---I
HN N-COCH3

N-monoacetiIpiperazina
••
CI

Ketoconazol

13
Particularitati farmaco-cinetice
Ketoconazolul este unul dintre cele mai valoroase medicamente antimicotice din seria
azolilor, care a aparut ca urmare a cercetarilor efectuate in vederea cresterii lipofiliei acestei
molecule si a optimizarii absorbtiei ,dupa administrare oral a .
Absorbtia intestinala este mai buna in prezenta alimentelor, dar redusa dupa
administrare de medicamente antiacide.
Se elimina pe cale digestiva si urinara.
Spectrul de actiune
Ketoconazolul are un spectru larg de activitate ,care include specii de Candida
,Cryptococcus,Pityrisporum,Blastomices,Epidermophyton.
Forma de administrare : orala (comprimate ), locala (unguente , sampoane 0
Indicatii : micoze locale (cutaneo-mucoase) dar si sistemice , viscerale.
Specialitati farmaceutice :
NIZORAL - comprimate 200mg., crema 2%,sampon 2%,ovule.
KETOCONAZOL - comprimate 200mg

Itraconazol(DCI)
Are structura chimica apropiata cu cea a ketoconazolului.
Particularitati farmaco-cinetice
Dupa administrare orala, datorita lipofiliei ridicate a moleculei ,se distribuie in toate
tesuturile , realizand concentratii tisulare care depasesc de de zeci de ori concentratia
plasmatica ,ceia ce indica 0 biodisponibilitate orala maxima.
Itraconazolul are un putemic caracter keratofilic , care-i permite sa realizeze
concentratii terapeutice in unghii de 5 ori> decat cele plasmatice .Are remanenta in unghii SI
piele , un interval de timp de 6 luni in unghii - dupa un tratament de 3 luni si de 2-4
saptamani in in piele , dupa un tratament de 4 saptamani .
Spectru de activitate
Tinea corporis,T.pedis,T.capitis,Candida albicans ,Aspergillus
Indicatii
Acest produs este indicat in tratamentul oral al candidozelor uro-vaginale, in stomatite cu
Candida refractare la tratamente locale,unele dermatofitoze, blastomicoza pulmonara si extra
pulmonara
Specialitati farmaceutice
ORUNGAL -caps 100mg.
ITRACONAZOL- caps. 1OOmg.
SPORANOX - solutie perfuzabila

3.Azoli / conazoli de generatia a III a

Triazoli - Fluconazol
- Voriconazol

14
Fluconazol(DCI)

I~)I
N,
XH 2
i,
HO-9~FCH2
I
/N~

L~
Denumire chimica: 2-(2, 4-difluorofenil)-1,3-bis-(iN-l,2, 4-triazol-l-il)-2-pro pan-2-o1 sau
:2-(2,4-difluorofenil)-1,3-bis -(iN -1,2,4-triazolil)-propanol.

Particularitati farmaco-cinetice
Fluconazolul are 0 lipofilie crescuta si 0 afinitate fata de lanosterol- demetilaze , ceia
ce-i da un bun potential terapeutic.
Absorbtie intestinala buna , neinfluentata de alimente , concentratiile plasmatice de
echilibru se ating dupa 15 zile de tratament .
Distributie buna in toate tesuturile si umorile , inclusiv in LCR, datorita proprietatii de a
strabate bariera hemato-encefalica.
Biodisponibilitate buna dupa administrare oral a
Eliminarea este renala , medicamentul ramanand nemodificat.
Spectrul de activitate , este unullarg (similar ketoconazolului) si include: specii de
Candida, Cryptococcus neoformans, Coccidoides immitis(inclusiv in infectiile intra-craniene)
,Histoplasma capsulatum ,Tricophyton sp.,Blastomices dermatitides.
Indicatii terapeutice
Fluconazolul este indicat in scop curativ in
-meningite criptococice ( de electie)
-candidoze sistemice , profunde diseminate ale peritoneului, plamanului,cailor urinare,
-dermatomicoze severe
In scop profilactic este utilizat in scopul prevenirii infectiilor fungice sistemice la
pacientii imunocompromisi.
-oral 200-400mg./zi pana la negativarea culturilorr de laborator
Administrare:
-intra-muscular si sub forma de perfuzii
Reactii adverse .Fluconazolul este in general bine tolerat , dar poate da dupa tratamente de
lunga durata si cu doze mari : tulburari gastro-intestinale, reactii de sensibilizare, ce pot
merge de la rash la colestaza sau citoliza hepatica, reactii de sensibilizare.
Specialitati farmaceutice
-DIFLUCAN - capsule 50mg,100mg,150mg,
-pulbere pt. soLinjectabila 200mg/ml
- solutie prfuzabila 2mg./ml-lOOml

15
-MYCOSIST- capsule 50mg,100mg,150mg
-DIFLAZON - capsule
-FLUCORIC - capsule
-FLUCOHEXAL -capsule
-FLUCONAZOL - capsule
-FUNGOLON -capsule
-MYCOMAX - capsule si solutie perfuzabila
-SYSCAN - caps 100mg.

Consideratii finale asupra medicamentelor antifungice de tip azolic

- spectrul antifungic al compusilor cu structura azolica este relativ comun , el
incluzand : Candida species, Cryptococus neofumans , Histoplasma capsulatum, Cocidoides
imitis , Paracoccidoides brasiliensis si Aspergillius species ( numai Itraconazolul fiind activ)
Unii derivati azolici sunt eficienti si asupra germenilor gram pozitivi.
- mecanismul de actiune -azolii inhiba sinteza ergosterolului ( - component al
membranei fingilor )si deasemeni inhiba enzima citocrom P450 - fungica;
- administrare usoara (orala), dar si posibilitatea administrarii si intravenos (
Fluconazolul)
- toxicitate limitata - ceia ce le fac atractive pt. a fi utilizate si in viitor.
Potentialul utilizarii azolilor este limitat de:
1- interactiunile care se pot produce in cazul coadministrarii de medicamente si care pot
conduce la efecte adverse in urmatoarele moduri:
-unele medicamente pot interactiona cu azolii ducand la scaderea concentratiei plasmatice
a azolilor :
antacidele
antagonisti ai receptorilor H2
sucralfatul
omeprazolul
-alte medicamente pot creste metabolizarea azolilor
izoniazida
rifampicina
- phenitoina
carbamazepina
fenobarbitalul
- exista asocieri care pot duce la cresterea concentratiei plasmatice a medicamentului
coadministrat
cyclosporina
felodipina
nifedipina
- digitoxina
- anticoagulantele
alprazolamul
2- inducerea rezistentei fungilor in special pt. Candida species ( Fluconazolul)

16
 Cercetatorii de la Universitatea din Alabama (SUA) Departamentul de Medicina,
avertizeaza asupra riscului de scadere a eficacitatii terapeutice a azolilor (prin inducerea
rezistentei fungilor la aceasta categorie de medicamente) in cazul in care acestia vor fi
utilizati fara a se respecta cu rigurozitate indicatiile terapeutice, sau administrarea frecventa
in scop profilactic (mai ales in terapia cu antibiotice cu spectru larg) sau in terapii
empmce.
In cazul micozelor cutanate cronice , rezistente la tratamente antifungice uzuale, se
recomanda efectuarea de culturi din scuamele cutanate de la nivelul leziunilor - care pot
identifica specia de levuri implicata si efectuarea antifungigramei , care poate indica
antifungicui la care este sensibila ciuperca.

C.ALILAMINE SI AMINE TERTIARE

Naftifina
Terbinafina

R=
( ) NAFTIFINA

R=
TERBINAFINA

Proprietati
-restul de alilamina tertiara ,este esential asupra activitatii antifungice,
-substituentul tert-butil-etilinic din Terbinafina ,duce la optimizarea proprietatilor
fannacocinetice ale acesteia, detenninand 0 absorbtie mai buna si extinderea spectrului de
activitate antifungica.
Actiune farmacologica
Terbinafina - fungicid cu spectru extins si proprietati keratofile.
Naftifina - fungicid cu proprietati antibacteriene si antiinflamatoare.
Indicatii terapeutice
Terbinafina: se administreaza local si sistemic in onimicoze produse de dennatofiti ,
candidoze cutanate, in pitiriazis (numai local)
Naftifma - se administreaza exclusiv local ,in micoze cutanate, dennatomicoze inflamatorii ,
supurative , onicomicoze .
Specilaitati farmaceutice
-Terbinafina-LAMISIL - crema 1% si comprimate 250mg.
- TERBINAFIN - comprimate 125 si 250mg
-Naftifma - EXODERIL -crema si solutie uz extern -1%
- NAFTIDERM - sol uz extern 1%
- NAFTIFINA ---crema1%

17