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Atualização

Doenças mitocondriais
Mitochondrial diseases

Erlane Marques Ribeiro

Docente de Genética Médica e Pediatria da Faculdade de Medicina do Juazeiro do Norte. Mestre pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Médica
geneticista do Hospital Geral César Cals e Hospital Infantil Albert Sabin. Titular da Sociedade Brasileira de Genética Clínica e Pediatria.

Débora de Oliveira Vasconcelos

Faculdade de Medicina de Juazeiro do Norte.

Endereço para correspondência:

Erlane Marques Ribeiro
Rua Eduardo Novaes, 250/6
CEP 60834-030 - Fortaleza - CE
Tel.: (85) 9998-6577 - Fax: (85) 244-5224
E-mail: erlane@genecom.com.br

Recebido para publicação em 09/2004.

Aceito em 03/2005.

© Copyright Moreira Jr. Editora.

Todos os direitos reservados.

Unitermos: mutações, doença mitocondrial, aconselhamento genético.

Unterms: mutations, mitochondrial disease, genetic counselling.

Numeração de páginas na revista impressa: 169 à 176

RESUMO

Nossa compreensão do papel do DNA mitocondrial (DNAmt) em certas doenças evoluiu rapidamente desde 1988, quando as primeiras mutações
no mtDNA foram descobertas, permitindo que muitas doenças fossem classificadas como distúrbios mitocondriais por causa de características
morfológicas ou bioquímicas anormais da mitocôndria ou por causa de um padrão de herança materna. Nos últimos cinco anos, observaram-se
avanços importantes em nossa compreensão de genética mitocondrial e como mutações do mtDNA causam doença. Entender estes processos é de
importância fundamental para o tratamento clínico de pacientes, junto com o aconselhamento genético e para desenvolver tratamentos novos. As
doenças mitocondriais com freqüência envolvem o sistema neuromuscular e produzem, dentre outras manifestações, encefalopatia, miopatia,
ataxia, degeneração da retina e perda de funcionalidade dos músculos oculares externos.

INTRODUÇÃO

Depois da descoberta, na década de 60, de que a mitocôndria continha seu próprio DNA (DNAmt), dois avanços principais se seguiram: a
seqüência de DNAmt humano foi publicada em 1981 e em 1988 foram relatadas as primeiras doenças relacionadas com mutações desse DNAmt.
Foram ainda identificados vários genes nucleares que são fundamentalmente importantes para a homeostase mitocondrial e, quando estes genes
são alterados, causam doenças mitocondriais herdadas de forma monogênica(1).

Todos os tecidos podem ser afetados por mutações no DNAmt, o que explica o fato das doenças mitocondriais serem multissistêmicas(2-4).
Aproximadamente 50% dos pacientes apresentam envolvimento neurológico(5). São muito comuns manifestações oftalmológicas, cardíacas,
endócrinas e renais(4-10) (Tabela 1).

MITOCÔNDRIA E SUA FUNÇÃO NOS DISTÚRBIOS DE DNAmt

As mitocôndrias estão intimamente envolvidas na homeostase celular. Elas executam um papel fundamental no metabolismo da energia celular,
produzindo ATP através da cadeia respiratória. A cadeia respiratória mitocondrial é um grupo de cinco complexos de enzima situado na membrana
interna mitocondrial, onde esses participam de vários processos e o processo global é chamado de fosforilação oxidativa (OXPHOS)(1,6,9,11).

O complexo OXPHOS é central para algumas das principais funções das mitocôndrias. A alteração dessas atividades, decorrentes de mutações no
DNAmt, provavelmente é subjacente à disfunção celular e à morte celular que ocorrem nas doenças de DNAmt.

Uma característica do OXPHOS é produzir energia para a célula. A redução de ATP caracteriza muitas doenças de DNAmt. Outra característica é a
geração de subprodutos de OXPHOS. O aumento desses subprodutos ocorre em alguns defeitos de OXPHOS, um fator que também contribui para
a morte celular. Terceiro, as mitocôndrias integram muitos sinais que iniciam a apoptose. Este processo usa alguns polipeptídeos de OXPHOS e as
mutações no DNAmt podem aumentar a predileção pela apoptose(2,5,9,12,13).

DNA MITOCONDRIAL

Além do genoma nuclear, cada célula humana típica contém milhares de cópias de DNA mitocondrial, que é uma pequena molécula (16.5-kb)
embalada em um cromossomo circular dentro da organela mitocondrial e não no núcleo. A molécula de DNAmt contém 37 genes, os quais todos
estão envolvidos na síntese de subunidades do complexo da cadeia respiratória. Treze genes codificam polipeptídeos que são componentes da
cadeia respiratória, permanecendo 25 genes que codificam 22 RNA transportadores (RNAt) e 2 RNA ribossômicos (RNAr), essenciais para síntese
de proteínas mitocondriais(2,4,8,9,12-14).

As mitocôndrias podem replicar, transcrever e traduzir o DNAmt delas independentemente do DNA nuclear. Porém, a função celular e a função

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mitocondrial são interdependentes(4).

Os genes nucleares também são importantes para manter o genoma mitocondrial, incluindo aqueles que codificam o DNAmt polimerase [gama]
(POLG1) e produtos que mantêm um equilíbrio apropriado de nucleotídeos livres dentro da mitocôndria (TP, TK, DGK, e ANT1). O DNA nuclear
também codifica fatores essenciais necessários para transcrição e tradução intramitocondrial, inclusive TFAM, TFBM1 e TFBM2. Uma alteração de
genes nuclear ou mitocondrial pode causar deficiência orgânica e, então, doença mitocondrial humana(1,9,15).

Modificado de Souza, 2001.

PROPRIEDADES DO DNAmt

O DNAmt tem propriedades incomuns que são importantes para nossa compreensão de doença mitocondrial causada por mutações do
DNAmt(1).

Para todas as mutações de DNAmt a expressão clínica depende dos fatores seguintes:

· Abundância relativa de DNAmt mutantes (heteroplasmia);

· Distribuição de DNAmt mutantes nos tecidos;
· Vulnerabilidade de cada tecido para metabolismo oxidativo prejudicado (efeito de limiar)(2,8,9,17).
Heteroplasmia e o efeito de limiar
Enquanto a maioria das células humanas contêm duas cópias de DNA nuclear, as mitocôndrias contêm muitas cópias de DNAmt (de 1.000
a 100.000, dependendo do tipo de célula), que são idênticas em um indivíduo saudável ao nascimento (homoplasmia). No entanto,
pacientes que apresentam defeitos no DNAmt têm freqüentemente uma mistura de DNAmt mutado e DNAmt normal (heteroplasmia).

A porcentagem de DNAmt mutado pode variar amplamente entre pacientes diferentes, de órgão para órgão e até mesmo entre células do
mesmo indivíduo. Em estudos in vitro que usam células "transmitocondriais citoplásmicas híbridas (cybrid)", contendo quantidades
diferentes de DNAmt mutado, mostraram que a maioria das mutações de DNAmt é recessiva, ou seja, as células puderam tolerar alta
porcentagem de DNAmt mutado (tipicamente 70% a 90%) antes que eles desenvolvessem um defeito bioquímico na cadeia respiratória. O
limiar preciso para expressão bioquímica varia de mutação para mutação e de tecido para tecido. Estudos retrospectivos mostraram que o
nível de porcentagem de DNAmt mutado em alguns tecidos tem correlação com a gravidade da doença(1,2,8,9).

Herança materna
Embora tenha sido conhecido que o DNAmt é transmitido da mãe à descendência, os mecanismos estão sendo esclarecidos há pouco
tempo. Em contraste com a abundância de mitocôndrias em cada ovócito, os espermatozóides contêm poucas mitocôndrias e estas não
passam para a prole. Uma criança, portanto, herda todo o seu DNAmt da mãe e não do pai(1,9,12).

Um das características mais notáveis de doença mitocondrial causada por defeitos de DNAmt é a variabilidade clínica entre irmãos. O
nível de porcentagem de DNAmt transformado em tecidos individuais também pode mudar durante o desenvolvimento e ao longo da vida
do indivíduo, influenciando o fenótipo. Dois mecanismos contribuem para este processo: replicação relaxada e segregação mitótica(1,2,8).

Replicação relaxada
Enquanto o DNA nuclear só reproduz uma vez durante cada ciclo celular, o DNAmt é reciclado continuamente. Então, replicação de
DNAmt é independente do ciclo celular, ou seja, é relaxado. Em uma célula heteroplásmica é possível que DNAmt mutado e DNAmt
normal reproduzam taxas sutilmente diferentes porque um tipo foi selecionado por casualidade para destruição ou replicação ou por causa
de um efeito seletivo sutil em favor de um tipo particular. Teoricamente, este mecanismo poderia conduzir a mudanças na proporção de
DNAmt transformado que foi descrito em pacientes com doenças mitocondriais, provendo uma explicação para o início e a progressão de
alguns distúrbios de DNAmt(1,9).

Segregação mitótica (vegetativa)

Quando uma célula heteroplásmica se divide, diferenças sutis na proporção de DNAmt transformado podem ser passadas para as células-
filha, conduzindo a mudanças no nível de DNAmt transformado dentro de um tecido em divisão. As divisões desiguais podem ser devido a
um processo ocasional, independente de qualquer seleção causada por um efeito da mutação na função mitocondrial. Por outro lado,
supostas trocas devido à seleção funcional podem explicar por que algumas mutações do DNAmt diminuem durante a vida (por exemplo,
0.5% a 1% por ano para A3243G)(1,2).

CONFIRMAÇÃO DA SUSPEITA DE DOENÇAS MITOCONDRIAIS POR EXAME DE DNAmt

A compreensão da bioquímica mitocondrial e da genética tem implicação importante para a investigação de doença mitocondrial. Em
pacientes com uma síndrome claramente definida pode ser possível confirmar o diagnóstico com um teste de genética molecular por meio
da extração de DNA do sangue ou músculo. A investigação dos pacientes é complexa e muitas doenças podem ser confundidas com
doenças mitocondriais. Muitos defeitos genéticos diferentes em DNA mitocondrial e DNA nuclear podem causar desordens neurológicas
semelhantes.

A heteroplasmia é o principal problema ao investigar doenças do DNAmt. Mutações do DNAmt podem não ser detectadas no sangue com
o uso de técnicas convencionais. Isso significa que um resultado de exame de sangue negativo não exclui o diagnóstico.

Se há suspeita de doença mitocondrial e o exame de sangue de DNA é negativo, o paciente deveria fazer uma biópsia de músculo
(normalmente a primeira escolha em adultos) ou uma biópsia de pele (normalmente a primeira escolha em crianças). Sedimento de urina e,
em menor grau, folículos de cabelo são fontes excelentes para teste não invasivo de DNAmt. Fazer um diagnóstico genético específico é
útil, pois permite o aconselhamento genético(1,9).
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O fenótipo de um indivíduo com uma mutação de DNAmt é o resultado de uma combinação de fatores como o tipo de mutação, a
porcentagem de mitocôndria mutante (carga mutacional) e os órgãos e tecidos nos quais eles são achados (distribuição no tecido).
Familiares herdam freqüentemente porcentagens diferentes de DNAmt mutante e, então, podem ter uma gama extensiva de sintomas
clínicos.

A interpretação dos resultados de testes de familiares assintomáticos com risco é extremamente difícil. Predição de fenótipo, idade de
início das manifestações clínicas, gravidade ou progressão, baseada em resultados de teste molecular, não é possível(9,17).

DOENÇAS MITOCONDRIAIS

As doenças mitocondriais são divididas em três grupos, o primeiro é o grupo das doenças de herança materna, geralmente heteroplásmica,
como MELA, MERRF, CPEO, LHON, NARP, SKS, Leigh, Pearson, Alpers (Tabela 2).

No segundo grupo os sinais e sintomas apresentados pelo afetado não caracterizam uma síndrome como as citadas anteriormente.
Geralmente há baixa estatura, surdez bilateral, oftalmoplegia, ptose ou história de enxaqueca e diabetes. A associação desses sinais e
sintomas à miopatia ou alterações do sistema nervoso são indicativos de mitocondriopatia.

O terceiro grupo é mais difícil de definir. Os sintomas são miocardiopatia hipertrófica, doença tubular renal, hipoparatireoidismo,
insuficiência adrenal de diabetes mellitus(11).

MERRF (Myoclonic Epilepsy Associated with Ragged-Red Fibers)

MERRF (epilepsia mioclônica associada com fibras vermelhas anfractuadas) é um distúrbio multissistêmico caracterizado por mioclonia,
que é freqüentemente o primeiro sintoma, seguido por epilepsia generalizada, ataxia, fraqueza muscular e demência. A mutação mais
comum é uma transição A-G no nucleotídeo-8344 no gene tRNALys do DNAmt(9,18).

Manifestações adicionais incluem surdez neurossensorial, neuropatia periférica, demência, baixa estatura, intolerância ao exercício e
atrofia óptica. Os sinais clínicos menos comuns (<50% de pacientes) são cardiomiopatia, retinopatia pigmentar, sinais piramidais,
oftalmoparesia, lipomas múltiplos(8,9,18).

O limiar de vulnerabilidade de um tecido provavelmente não varia substancialmente entre indivíduos, mas carga mutacional variável e
distribuição no tecido podem responder pela diversidade clínica de pacientes com MERRF. A vulnerabilidade seletiva do núcleo dentado
do cerebelo e o núcleo de oliva da medula é inexplicada, bem como a patogênese do lipoma múltiplo associado com mutações no gene
tRNALys(18).

Em indivíduos que têm apenas poucos sintomas ou em parentes maternos assintomáticos a mutação pode ser indetectável em leucócitos e
só pode ser descoberta em outros tecidos como fibroblastos de cultura de pele, sedimento urinário, mucosa oral, folículo de cabelo ou
músculo-esquelético(9,18).

Três mutações no gene tRNALys do DNAmt são consideradas em aproximadamente 90% das mutações em pacientes com MERRF. A
mutação mais comum em MERRF, presente em 80% dos pacientes com achados típicos, é uma transição A-G no nucleotídeo 8344. Duas
mutações adicionais, T8356C e G8363A, estão presentes em 10% dos pacientes. Os 10% restantes provavelmente têm outras mutações no
gene tRNALys, inclusive a mutação de A8296G, deleções únicas de mtDNA ou a mutação de A3243G geralmente observadas em
MELAS(18).

MELAS (Myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis, Stroke-like-episodes)

O diagnóstico clínico está baseado nas seguintes características:

· Episódios tipo acidente cerebral vascular, tipicamente antes de 40 anos de idade;

· Encefalopatia com demência e/ou convulsões;
· Miopatia mitocondrial, evidenciada através de acidose láctica e/ou fibras vermelhas anfractuadas (RRF) em biópsia de músculo.
Outras características importantes são cefaléia ou episódios de vômitos periódicos. O início do distúrbio pode apresentar-se como miopatia
com fraqueza, fadiga fácil e intolerância ao exercício. Os pacientes podem ter queixas visuais devido à oftalmoplegia, sofrer cegueira
devido à atrofia óptica e dificuldades com visão noturna devido à retinopatia pigmentar. Polidipsia e poliúria podem ser os sinais
apresentados pelo diabetes mellitus tipo II, que parece ser a manifestação mais comum de MELAS. Alguns pacientes podem experimentar
perda de audição que pode acompanhar o diabetes. Podem ser observados também cardiomiopatia, manifestações gastrointestinais,
neuropatia periférica e distúrbios psiquiátricos(8,12,14,19-21).

A mutação mais comum em MELAS, presente em 80% dos pacientes com achados clínicos típicos, é uma transição A-G no nucleotídeo
3243 no gene mitocondrial MTTL1 que codifica RNAt Leu (UUR), primeiro descrito por Goto et al. (1990). Mutações de ponto e uma
deleção 4 bp em sete outros genes foram associados com a síndrome de MELAS. As mutações estão normalmente presentes em todos os
tecidos e podem ser detectadas em leucócitos de pacientes com MELAS típico, porém, a ocorrência de "heteroplasmia" em distúrbios de
DNAmt pode resultar em distribuição de DNAmt mutado em tecidos variados. Conseqüentemente, em indivíduos que têm um ou só alguns
sintomas consistente com MELAS ou parentes maternos assintomáticos, a mutação pode ser indetectável em leucócitos e só pode ser

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descoberta em outros tecidos como fibroblastos, folículos de cabelo, sedimento urinário ou músculo-esquelético(9,20,22).

Nos EUA a freqüência da mutação A3243G aproxima-se de 16.3 por 100.000. Na população adulta finlandesa a prevalência é cerca de
10,2 por 100.000 para a mutação A3243G. Esta prevalência, que é alta, sugere que distúrbios mitocondriais podem constituir uma das
maiores categorias de diagnóstico de doenças neurogenéticas em adultos. Nenhuma informação está disponível a respeito da freqüência da
mutação em outras populações, como no Brasil(9,23).

É importante notar que familiares com a mutação MTTL1 A3243G têm maior probabilidade de ter manifestações de não MELAS (como
diabetes e surdez) do que de MELAS. O fenótipo de um indivíduo com uma mutação do DNAmt é o resultado de uma combinação de
fatores como o tipo da mutação, a porcentagem de mitocôndria mutante e os órgãos e tecidos em que elas são encontradas. Os familiares
herdam freqüentemente porcentagens diferentes de DNAmt mutante e podem ter uma gama de sintomas clínicos. A interpretação dos
resultados de testes de familiares assintomáticos com risco é extremamente difícil (9,20).

O tratamento não é específico para MELAS. A administração de coenzima Q10 (50 a 100 mg três vezes por dia) e L-carnitina (1000 mg
três vezes por dia) foi de algum benefício para alguns pacientes. Dicloroacetato (DCA) reduz a lactose do sangue, ativando o complexo
desidrogenase piruvato. As convulsões respondem à terapia de anticonvulsivantes tradicional. O diabetes mellitus pode ser controlado com
mudanças na dieta, especialmente em indivíduos magros ou com agentes hipoglicemiantes orais, mas freqüentemente requer terapia com
insulina. A surdez sensorial pode ser tratada com implante coclear 20(20).

KSS (Kearns-Sayre Syndrome)

A síndrome de Kearns-Sayre (KSS) é caracterizada por uma tríade de características que inclui:

· Início em indivíduos com idade menor do que 20 anos;

· Oftalmoplegia externa crônica progressiva;
· Degeneração pigmentária da retina.

Outros sintomas são fraqueza muscular, diminuição crônica e progressiva do movimento dos olhos e ptose, disfagia, fraqueza muscular,
disfunção do SNC, ataxia, demência, encefalopatia, ou ambos, surdez, cegueira noturna, síncope e sintomas de deficiência orgânica
endócrina(12,26). Além disso, KSS pode incluir defeitos de condução cardíaca, ataxia cerebelar e elevados níveis de proteína (>100
mg/dL) no fluido cerebroespinhal(8,9,16,19).

KSS decorre de deleções no DNAmt, que causam um fenótipo particular. Em pacientes com KSS ocorrem deleções de DNAmt, das quais a
maioria é esporádica e se acredita que aconteçam como mutações de células germinativas ou muito precoces no desenvolvimento
embrionário. As deleções variam em tamanho (1.3-8 kb) e se posicionam dentro do genoma mitocondrial, porém o local mais comum está
entre as posições 8469 e 13147 no gene. Esta mutação de 4.9 kb responde por um terço de casos de KSS. São encontradas deleções em
todos os tecidos. Embora o tamanho da deleção varie, elas produzem um fenótipo semelhante.

Nem o tamanho nem o local da deleção sozinhos determinam o fenótipo clínico. O fenótipo parece ser determinado pela quantidade
relativa de deleções para DNAmt normal. É provável que níveis muito altos de deleções de DNAmt em todos os tecidos causem síndrome
de Pearson, na qual a característica dominante é pancitopenia. Níveis mais baixos de deleções de DNAmt causam KSS. Em CPEO só
podem ser diagnosticadas deleções do DNAmt em tecido muscular(24).

Lestienne and Ponsot (1988) descreveram uma deleção 5 kb no DNAmt do músculo de um paciente com síndrome de Kearns-Sayre. A
deleção só foi observada em mitocôndria de músculo e não no DNA de linfócitos ou fibroblastos. A deleção foi mapeada na região,
incluindo a seqüência de quatro subunidades do complexo I, duas subunidades do complexo IV e V e genes do RNAt(25).

KSS é uma doença rara. Há heterogeneidade e foram observados vários tipos de herança. Antes de 1992, já havia descrição de 226 casos na
literatura. O bloqueio cardíaco é uma causa significante e evitável de morte.

Não há terapia específica para KSS. No futuro, tratamento potencial em pacientes com KSS pode tentar inibir replicações de DNAmt
mutante ou estimular a replicação de DNAmt normal(12). A administração de coenzima Q10 (CoQ10) e suplementos de vitamina provou
benefícios em casos individuais, embora os efeitos sejam passageiros(24).

LHON (Leber Hereditary Optic Neuropathy)

Neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON) se apresenta tipicamente em adultos jovens como falha visual bilateral subaguda
indolor(8). Em um amplo estudo, 95% dos indivíduos com LHON apresentavam uma das três mutações de ponto no mtDNA: G11778A,
T14484C, G3460A. A doença afeta mais os homens do que as mulheres, mas estas desenvolvem o distúrbio numa idade mais tardia e
podem ser gravemente afetadas. Estudos afirmam que há um desenvolvimento de LHON em indivíduos que fumam ou consomem álcool
em excesso, e alguns indivíduos têm uma história de trauma craniano ou tensão psicológica imediatamente antes de observar os primeiros
sintomas. Embora seja incomum, há indivíduos que desenvolveram LHON na sétima década de vida(9).
A fase aguda da doença começa com o obscurecer da visão central e desnaturação de cor que afetam ambos os olhos simultaneamente. A
acuidade pode melhorar e é mais provável em pacientes com a mutação de T14484C do que nesses com a mutação de G11778A.
Anormalidades neurológicas secundárias, como um tremor postural ou a perda de reflexos do tornozelo, são comuns em pacientes com
LHON. Alguns indivíduos com LHON, normalmente as mulheres, também sofrem de uma esclerose múltipla. A angiografia fluorescente
pode mostrar pseudo-edema da camada da fibra do nervo, telangiectasia peripapilar e um aumento tortuoso dos vasos da retina. As
mudanças podem ser súbitas e não são observadas em todos pacientes. Após a fase aguda, os discos ópticos se tornam atróficos. As
investigações clínicas geralmente não ajudam a distinguir LHON de outras causas de neuropatia óptica. As mudanças significativas na
acuidade visual ocorrem raramente durante o restante da vida de um paciente.
Embora as mutações de DNAmt de LHON afetem diferentes genes da subunidade do complexo I da cadeia respiratória, tais mutações nem
sempre estão associadas com uma anormalidade da cadeia respiratória que possa ser medida in vitro. No geral, um defeito bioquímico do
complexo I é achado mais comumente nos pacientes com a mutação G11778A e menos comumente nos pacientes com a mutação G3460A.
Os estudos bioquímicos têm sido substituídos por testes de genética molecular.
A prevalência de cada mutação varia consideravelmente. A mutação de G11778A é a mais comum (70% dos casos). Em canadenses a
mutação T14484C do DNAmt é a causa mais comum de LHON, mas esta mutação é incomum no Reino Unido e rara na Escandinávia.
Aproximadamente 5% de indivíduos com LHON não têm uma das três mutações de ponto do DNAmt comuns. A investigação adicional
destas famílias é difícil porque DNAmt é altamente polimórfico. Várias mutações de DNAmt diferentes foram descritas em famílias
isoladas, porém, uma mutação não pode ser considerada patogênica até que sejam observadas em duas ou mais ocasiões e só em associação
com LHON.
Várias alterações no nucleotídeo adicional de DNAmt, chamadas mutações "secundárias", foram associadas a LHON, como T4216C,
G13708A, G15257A, e são prevalentes na população geral. Testes clínicos para algumas mutações secundárias estão disponíveis, porém, a
interpretação clínica das mutações secundárias de DNAmt é complexa e, então, testes para estes alelos não são rotineiros.
A heteroplasmia ocorre em aproximadamente 15% de indivíduos com LHON. É possível que a heteroplasmia influencie a expressão e o
padrão de herança de LHON, mas não foi realizado nenhum estudo rigoroso para esclarecer esta possibilidade. Heteroplasmia não
influencia a sensibilidade do teste de genética molecular por LHON porque os indivíduos afetados geralmente têm mais de 75% de DNAmt
mutante em leuócitos.
As mutações primárias de DNAmt em LHON têm uma marcada redução da penetrância. Um indivíduo só pode desenvolver LHON se a
mutação primária de DNAmt estiver presente, mas aproximadamente 50% de homens e 85% de mulheres que possuem uma mutação
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primária do DNAmt para LHON não desenvolvem cegueira. Fatores ambientais e genéticos adicionais podem interagir com o defeito de
DNAmt primário. Os dois fatores de risco mais importantes são sexo e idade(26).
Testes de risco para adultos assintomáticos para LHON têm sido utilizados, mas não são úteis para determinar a idade de início dos
sintomas, gravidade ou progressão em indivíduos assintomáticos. Ao testar os indivíduos com risco para LHON, um familiar afetado
deveria ser testado primeiro para confirmar a identificação da mutação causadora da doença. A presença da mutação em leucócitos confere
um risco por toda a vida.
Por exemplo, um homem de 18 anos tem risco de aproximadamente 50% para desenvolver LHON depois de um resultado de teste positivo.
O risco reduz com a idade, mas, porque a perda de visão pode acontecer a qualquer idade, o risco nunca cai a zero. É importante para
confirmar o estado genético porque é possível que a mutação seja heteroplásmica no indivíduo afetado ou na mãe dele e pode não estar
presente em todos familiares.
Poucos dados existem sobre a prevalência de LHON, que é causa de cegueira em 0,42% a 2% de indivíduos cegos registrados na Austrália.
No nordeste da Inglaterra foi encontrada uma prevalência de 11,8/100.000 para a mutação primária de LHON; 3.22/100.000 tinham LHON
e 1:14.000 homens adultos tiveram falha na visão devido a LHON(9,26).
No geral, a mutação de G11778A é a mais prevalente, respondendo por 70% dos casos e geralmente causa a falha visual mais grave com
pouca chance de recuperação. A mutação de T14484C é a causa mais comum de LHON em canadenses, mas é muito menos freqüente em
europeus do norte e é associada com a melhor prognóstico a longo prazo. G3460A tem um fenótipo intermediário.
Nenhum tratamento é de eficácia comprovada para LHON. Estudos informaram um benefício de usar análogo de quinona (ubiquinona e
idebenona) durante a fase aguda.
Embora LHON tenha um fenótipo bem definido, a fisiopatologia é complexa. A patologia primária em LHON envolve a camada de células
da retina, mas não são conhecidas como as mutações de DNAmt causam a doença neurodegenerativa focal. Também não se sabe por que
os indivíduos completamente saudáveis desenvolvem disfunção do nervo óptico na vida adulta.
Análises de segregação determinaram que em várias populações diferentes a presença de uma mutação recessiva ligada ao X interage com
a mutação primária de LHON para causar doença.
Variações de seqüência no DNAmt podem influenciar mutações primárias de LHON e, embora fatores ambientais pareçam ter alguma
influência, o mecanismo é desconhecido(26).

Síndrome de Leigh
Síndrome de Leigh é um distúrbio neurodegenerativo progressivo. O início dos sintomas pode ocorrer no período neonatal, mas a maioria
ocorre entre 3 e 12 meses de idade, seguido freqüentemente de uma infecção virótica, sendo que 75% dos pacientes morrem antes dos três
anos, freqüentemente devido a uma parada cardíaca ou respiratória. A descompensação (freqüentemente com acidose láctica) durante uma
doença intercorrente é tipicamente associada com retardo psicomotor. Um período de recuperação pode seguir à decompensação inicial,
mas o indivíduo raramente volta ao estado de desenvolvimento que apresentava antes da doença. Características neurológicas incluem
hipotonia, espasticidade, distonia, fraqueza muscular, hipo ou hiper-reflexia e crises convulsivas. Exames oftalmológicos incluem atrofia
óptica, retinite pigmentosa e distúrbios do movimento do olho. Outras manifestações incluem cardiomiopatia hipertrófica, hepatomegalia e
tubulopatia renal(8,9,27).
O diagnóstico laboratorial deve ser realizado a partir de exames de neuroimagem, nível sérico de ácido lático elevado, teste de genética
molecular para mutações de DNAmt comuns. Se nenhuma mutação de DNAmt for identificada, serão analisadas enzimas de cadeia
respiratórias em uma biópsia de músculo-esquelético. Estudos de enzimas em outros tecidos que incluem fibroblastos, leucócitos, fígado ou
músculo cardíaco podem ser executados em alguns centros.
Aproximadamente 10% a 20% dos pacientes com síndrome de Leigh têm a mutação T8993G ou T8993C no gene MTATP6, 10% a 20%
têm mutações em outros genes mitocondriais.
Os genes mitocondriais associados com essa síndrome são MTATP6, MTTL1, MTTK, MTND1, MTND3, MTND4, MTND5, MTND6,
MTCO3, MTTW e MTTV.
As mutações T8993G e T8993C mostram correlação de genótipo-fenótipo mais forte do que qualquer mutação de DNAmt. Uma
característica notável é que elas mostram uma variação tecido-dependente ou idade-dependente muito pequena na carga mutacional e tem
uma correlação forte entre carga mutante e gravidade da doença. A mutação T8993C é menos grave do que T8993G e virtualmente todos
indivíduos sintomáticos têm cargas mutantes maior do que 90% de T8993C. Indivíduos com carga mutacional de T8993G abaixo de 60%
são assintomáticos, têm retinopatia pigmentar moderada ou dores de cabeça. Correlações de genótipo-fenótipo são muito mais fracas para
outras mutações de DNAmt descobertas em casos sem conexão de síndrome de Leigh como A3243G em MTTL1, A8344G em MTTK,
T9176C em MTATP6, G14459A em MTND6, e G13513A em MTND5. A presença de quaisquer destas mutações em pacientes com
sintomas de síndrome de Leigh identifica a causa genética do distúrbio(27).

OUTRAS DOENÇAS MITOCONDRIAIS

CPEO
Oftalmoplegia externa progressiva crônica (CPEO) é um distúrbio caracterizado por paralisia lentamente progressiva dos músculos extra-
oculares. Os pacientes normalmente têm ptose bilateral, simétrica, progressiva e seguida por oftalmoparesia. O início dos sintomas é antes
dos 20 anos de idade. Testes de biologia molecular (PCR) são utilizados para diagnóstico de certeza(16,30,26). A maioria das famílias com
CPEO têm mutações heterozigóticas em um dos três genes, o ANT1, codificando o nucleotídeo translocador mitocondrial adenina do
músculo cardíaco, o Twinkle, codificando uma helicase do DNAmt e POLG1, codificando a subunidade catalítica do DNAmt pol-[gamma]
(9,15).

NARP
Fraqueza muscular Neurogênica, Ataxia e Retinite Pigmentosa, descrita por Holt et al. (1990), é caracterizada por crises convulsivas,
dificuldades do aprendizado e demência. O início dos sintomas se dá na infância. As manifestações clínicas se iniciam freqüentemente em
associação com doenças viróticas. MTATP6 é o único gene relacionado com NARP. Uma mutação T-G (T8993G) é muito comum(8,9,27).

Síndrome de Pearson
É reconhecida como uma doença multissistêmica mitocondrial rara. Suas características são anemia sideroblástica refratária, pancitopenia,
fosforilação oxidativa defeituosa, insuficiência pancreática exócrina e insuficiência hepática, renal e endócrina. Deleções de certos
componentes da cadeia transportadora de elétrons, codificada por DNAmt, causam um defeito no metabolismo de energia oxidativa
celular(8,9,28).

Doença de Alpers
É caracterizada por uma tríade clínica de retardo psicomotor, epilepsia e insuficiência hepática na infância(8,9,29,30).

TRATAMENTO DE DOENÇAS MITOCONDRIAIS - PERSPECTIVAS

A compreensão da biologia básica de doença mitocondrial provê uma base para desenvolver tratamentos novos. Foram empregadas várias
estratégias para tentar corrigir o defeito genético subjacente. Isso poderia ser alcançado aumentando o número de DNAmt normal ou
removendo DNAmt mutado. Tratamentos farmacológicos foram usados com graus variados de sucesso, mas nenhuma melhoria clínica
consistente foi demonstrada.
No momento, o tratamento de doença mitocondrial é encorajador e aponta para a identificação, prevenção e tratamento das complicações,
porém nenhum tratamento para o defeito genético está atualmente disponível(1,9,18).
CONSIDERAÇÕES FINAIS

Em nosso meio não temos dados epidemiológicos de doenças mitocondriais. É necessário que os especialistas conheçam os sinais e
http://www.moreirajr.com.br/revistas.asp?fase=r003&id_materia=3279 5/6
21/07/2017 Moreira Jr Editora | RBM Revista Brasileira de Medicina
sintomas das doenças mitocondriais para que possam fazer o diagnóstico dessas doenças. O diagnóstico de uma doença mitocondrial deve
ser seguido do aconselhamento genético para que o indivíduo e sua família possam conhecer e compreender os fatos médicos a respeito da
doença, incluindo a prevenção de sintomas e de novos casos na família.
A avaliação clínica e laboratorial está indicada quando há casos esporádicos ou de heredograma com casos afetados provenientes de
linhagem materna com quadro neurológico complexo ou sintoma neurológico único associado a envolvimento sistêmico.
Na maioria dos casos está indicada a dosagem sérica e/ou liquórica de lactato, podendo ser necessária também a cromatografia de ácidos
orgânicos para diagnóstico diferencial. O estudo da biópsia muscular é importante, tanto bioquímico como histológico. O estudo da
mutação do DNAmt normal não exclui o diagnóstico de doença mitocondrial e só é realizado em poucos centros no país; no entanto, o
achado da alteração no DNAmt determina o diagnóstico de certeza do quadro clínico.

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