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Aus der Frauenklinik,

Sana-Klinikum Remscheid GmbH

Cancer associated serum antigen (CASA)


im Serum und im Peritonealsekret
bei Ovarialkarzinom

Dissertation
zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin
in der Medizinischen Hochschule Hannover

vorgelegt von
Lúcia Lima Brendel

aus Itabuna, Brasilien

Remscheid/Hannover, Februar 2008


Angenommen vom Senat der Medizinischen Hochschule Hannover
am 17.08.2009
Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover
Präsident: Prof. Dr. med. Dieter Bitter-Suermann
Betreuer: Prof. Dr. med. Helmut Kaulhausen
Referent: Prof. Dr. med. Hans Heinrich Günter
Korreferent: PD Dr. med. Rainer Lück
Tag der mündlichen Prüfung: 17.08.2009
Promotionsausschussmitglieder:
Prof. Dr. Peter Hillemanns
Frau Prof.’in Dr. Anke Lesinski-Schiedat
Prof. Dr. Robert Sümpelmann
I

Inhaltsverzeichnis

ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS ......................................................................................... III

1 EINLEITUNG.................................................................................................................... 1

2 DAS OVARIALKARZINOM........................................................................................... 2

2.1 KLASSIFIZIERUNG DER MALIGNEN OVARIALTUMOREN .................................................. 2


2.2 DIAGNOSTIK: MÖGLICHKEITEN UND PROBLEMATIK ...................................................... 4
2.2.1 Ultrasonographie und Dopplersonographie .......................................................... 4
2.2.2 Tumormarker.......................................................................................................... 7
2.2.3 Experimentelle Ansätze ........................................................................................ 14
2.2.4 Second-look-Operation ........................................................................................ 19
2.3 TUMORMARKER CASA................................................................................................ 20
2.3.1 Biochemische Grundlagen der Muzine ................................................................ 20
2.3.2 CASA bei Gesunden und bei Patienten mit benignen Erkrankungen................... 23
2.3.3 CASA bei Ovarialkarzinom .................................................................................. 25

3 FRAGESTELLUNG........................................................................................................ 30

4 PATIENTINNEN UND METHODIK ........................................................................... 31

4.1 PATIENTINNEN ............................................................................................................. 31


4.1.1 Gesunde ................................................................................................................ 31
4.1.2 Patientinnen mit benignen Erkrankungen............................................................ 32
4.1.3 Patientinnen mit einer malignen Erkrankung ...................................................... 33
4.2 BEHANDLUNG DER PROBEN UND TUMORMARKERBESTIMMUNG .................................. 36
4.2.1 Bestimmung von CA 12-5 ..................................................................................... 37
4.2.2 Bestimmung von CASA ......................................................................................... 38
4.3 DATENERFASSUNG UND STATISTIK .............................................................................. 39

5 ERGEBNISSE.................................................................................................................. 41

5.1 CASA UND CA 12-5 IM SERUM UND IN DER PERITONEALFLÜSSIGKEIT VON


GESUNDEN FRAUEN ................................................................................................................ 41
5.2 CASA UND CA 12-5 IM SERUM UND IN DER PERITONEALFLÜSSIGKEIT VON FRAUEN
MIT EINER GUTARTIGEN OVARIALERKRANKUNG .................................................................... 43
5.3 CASA UND CA 12-5 IM SERUM UND IN DER PERITONEALFLÜSSIGKEIT VON FRAUEN
MIT EINEM OVARIALKARZINOM ............................................................................................. 45
5.4 STATISTISCHE ANALYSE ZWISCHEN DEN GRUPPEN ...................................................... 50
II

5.4.1 Gruppe Gesunde versus Gruppe Ovarialkarzinom .............................................. 51


5.4.2 Gruppe Benigne versus Gruppe Ovarialkarzinom............................................... 53
5.4.3 Gruppe Gesunde versus Gruppe Benigne ............................................................ 54
5.5 KORRELATION DER TUMORMARKERKONZENTRATION IM SERUM UND IN DER
PERITONEALFLÜSSIGKEIT ....................................................................................................... 55
5.6 SENSITIVITÄT UND SPEZIFITÄT..................................................................................... 57
5.6.1 Sensitivität und Spezifität im Serum ..................................................................... 57
5.6.2 Sensitivität und Spezifität in der Peritonealflüssigkeit......................................... 58

6 DISKUSSION................................................................................................................... 62

6.1 CASA UND CA 12-5 IN DER PERITONEALFLÜSSIGKEIT ................................................ 62


6.2 CASA UND CA 12-5 PRÄ-OPERATIV IM SERUM ........................................................... 65
6.3 KORRELATION ZWISCHEN DEN TUMORMARKERWERTEN IM SERUM UND IN DER
PERITONEALFLÜSSIGKEIT ....................................................................................................... 66
6.4 AUSBLICK .................................................................................................................... 67

7 ZUSAMMENFASSUNG ................................................................................................. 68

ANHANG ................................................................................................................................ 70

AI GESAMTE ERGEBNISSE ............................................................................................. 70


A II STATISTISCHE FORMELN ........................................................................................... 72
A III FORMULAR FÜR DIE DATENERFASSUNG .................................................................... 73

8 LITERATURVERZEICHNIS........................................................................................ 75
III

Abkürzungsverzeichnis

ABTS 2,2-Azinobis-(3-Ethylbenzothiazolin-6-schweflige Säure)


ADA Adenosine deaminase
AFP Alpha-Fetoprotein
AGP Alpha-1 acidglycoprotein
BGP I Biliary glycoprotein I
ß-hCG ß-human chorionic gonadotropine
B²M Beta²-Microglobulin
CA 12-5 Cancer antigen 12-5
CA 15-3 Cancer antigen 15-3
CA 19-9 Cancer antigen 19-9
CA 72-4 Cancer antigen 72-4
CASA Cancer associated serum antigen
CEA Carcinoembryonale antigen
CI Confidence interval
CR Complete remission
FIGO Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique
HMFG Human milk fat globule protein
LDH Laktatdehydrogenase
LMP-Tumor Low-malignant-potential-Tumor
mAK monoklonaler Antikörper
MCA Mucin-like carcinoma-associated antigen
MSA Mammary serum antigen
N Anzahl Patientinnen
NED No evidence of disease
NK-Zellen Natural killer-Zellen
NPV Negativ Prädiktiver Wert [%]
OC 12-5 Ovarian Carcinoma 12-5
OD Optical density
OSA Ovarian serum antigen
PAP Peroxidase-antiperoxidase
PEM Polymorphic epithelial mucins
PHI Phosphohexose isomerase
PLAP Placental alkaline phosphatase
PLF Peritoneallavageflüssigkeit
IV

PPV Positiv Prädiktiver Wert (Value) [%]


PSA Prostate-specific antigen
ROC Receiver Operating Characteristics
RR Relative Risiko
SGA Sebaceous gland antigen
SLO Second-look-Operation
SSW Schwangerschaftswoche
TAG 72 Tumor associated glycoprotein 72
TPA Tissue polypeptide antigen
TPS Tissue polypeptide-specific antigen
UICC Unio internationalis contra cancrum
VNTR Variable number of tandem repeats
1

1 Einleitung

Das Ovarialkarzinom ist die sechsthäufigste maligne Erkrankung der Frau [8]. Die Inzidenz
in Westeuropa, Skandinavien und in den USA liegt bei 12 bis 17 Neuerkrankungen pro
100.000 Frauen und Jahr [3]. Nach Zusammenstellung von verschiedenen Quellen kommt
das Tumorzentrum München auf eine rohe Inzidenz von schätzungsweise 19,5 Neuerkran-
kungen pro 100.000 Frauen für das Jahr 1997 in Deutschland [67]. Obwohl nicht so häufig
vorkommend wie das Mamma-, Colon- oder Rektumkarzinom, verursacht das Ovarial-
karzinom im Gegensatz zu diesen große Probleme in der Früherkennung und Diagnose-
stellung. Zum Zeitpunkt der Diagnose befinden sich 40 bis 50 % der Fälle im FIGO-Stadium
III und 15 bis 20 % im FIGO-Stadium IV (Tab. 2.1) [109, 110]. Bei der Operation haben
60% der Karzinome bereits einen Durchmesser von 10 cm oder mehr [110].

Das Erkrankungsrisiko steigt mit zunehmendem Alter. Das mittlere Erkrankungsalter bei
Diagnosestellung beträgt 58 Jahre, 90% aller Erkrankungen werden nach dem 40. Lebensjahr
diagnostiziert [3].

Während der Einsatz von Tumormarkern als Screeninguntersuchung keine Vorteile bietet,
spielen Tumormarker bei Verdacht auf eine maligne Ovarialerkrankung und in der Nachsor-
ge eine sehr wichtige Rolle.

Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit dem Tumormarker CASA. Dieser Tumormarker
wird im Aszites oder in der Peritonealspülflüssigkeit von gesunden Frauen und von Patien-
tinnen mit benignen und malignen Ovarialerkrankungen untersucht. Die Aussagefähigkeit
seiner Bestimmung im Serum, hinsichtlich der Unterscheidung zwischen malignen und
benignen Ovarialerkrankungen, wird im Vergleich zu dem seit Jahren etablierten, aber wenig
spezifischen CA 12-5 überprüft.
2

2 Das Ovarialkarzinom

2.1 Klassifizierung der malignen Ovarialtumoren

Das histologische Bild der bösartigen Erkrankungen der Ovarien variiert von „Low-
malignant-potential“-Tumoren (LMP-Tumoren) bis zu eindeutig malignen Tumoren mit
einer Vielfalt an histologischen Subtypen. Zu den häufigsten zählen die serösen, muzinösen
und endometrioiden Tumoren, die allesamt epithelialen Typs sind. Von anderen Zellen
stammen die Keimstrang- bzw. Keimdrüsentumoren und die Keimzelltumoren ab [110].

Bei den LMP- oder Borderline-Tumoren weisen die Zellen alle Malignitätskriterien auf, es
fehlt jedoch das invasive Wachstum [110]. Es handelt sich dabei um eine eigenständige
Erkrankung und nicht um ein Vorstadium des Ovarialkarzinoms. Am häufigsten treten die
serösen und muzinösen histologischen Typen auf. Bei den muzinösen Borderline-Tumoren
wird zwischen einen Müller- oder endocervicalen Typ und einem intestinalen Typ unter-
schieden. Die LMP- oder Borderline-Tumoren treten häufiger bei jungen Frauen zwischen 20
und 40 Jahren auf und werden in 80 bis 90% der Fälle im FIGO-Stadium I diagnostiziert [3].

Die serösen Adenokarzinome machen mit 50% den größten Anteil aller Ovarialkarzinome
aus, gefolgt von muzinösen und endometrioiden Adenokarzinomen, jeweils mit einer Inzi-
denz von 10 bis 15%. Die hellzelligen Adenokarzinome sind selten (etwa 2% aller Ovarial-
karzinome) und prognostisch besonders ungünstig [3].

Zu den Keimstrang- bzw. Keimdrüsen-Stromatumoren zählen die östrogenbildenden Granu-


losazell- und Granulosa-Thekazell-Tumoren, die teils androgenbildenden Androblastome
(Sertoli-Leydig-Zelltumoren) und eine Mischform dieser drei Zelllinien, die Gyn-
androblastome. Die häufigsten dieser Typen sind die Granulosazell- und Granulosa-
Thekazell-Tumoren mit 3 bis 4% Inzidenz [110].

Die häufigsten Keimzelltumoren sind die Dysgerminome mit 5% Inzidenz. Andere Typen
sind die endodermalen Sinustumoren, embryonalen Karzinome, Teratome und Chorion-
karzinome [110].

Insgesamt selten, aber in zunehmender Häufigkeit kommen multifokale extraovarielle


Ovarialkarzinome vor. Es handelt sich um eine multifokale peritoneale Ausbreitung eines
serös-papillären Adenokarzinoms, ohne Nachweis eines intra- oder extraperitonealen Primär-
tumors. Die Ovarien sind makroskopisch meistens unauffällig, allenfalls oberflächig mit-
3

beteiligt. Mikroskopisch können im Kapselepithel des Ovars identische maligne Transforma-


tionen zu den Veränderungen im Peritoneum nachgewiesen werden [3].

TNM-Stadien FIGO-Stadien

Tx Primärtumor nicht beurteilbar


T0 Kein Anhalt für Primärtumor
T1 I Begrenzt auf Ovarien
T1a Ia Auf ein Ovar begrenzt, Kapsel intakt, kein Tumor auf der
Ovaroberfläche
T1b Ib Beide Ovarien befallen, Kapsel intakt, kein Tumor auf der
Ovaroberfläche
T1c Ic Wie Ia oder Ib zusätzlich: Kapseldurchbruch oder maligne
Zellen in Aszites/Peritonealspülung (Zytologie)
T2 II Befall eines oder beider Ovarien, Tumorausbreitung im
Becken
T2a IIa Ausbreitung auf Uterus und/oder Tube(n)
T2b IIb Ausbreitung auf andere Beckengewebe
T2c IIc Wie IIa oder IIb und malignen Zellen im Aszites oder in der
Peritonealspülung
T3 III Befall eines oder beider Ovarien, Peritonealmetastasen außer-
halb des Beckens und/oder Metastasen an der Leberkapsel
T3a IIIa Mikroskopische Peritonealmetastasen außerhalb des Beckens
T3b IIIb Makroskopische Peritonealmetastasen < 2 cm außerhalb des
Beckens
T3c/(N1) IIIc Peritonealmetastasen außerhalb des Beckens > 2 cm und/oder
befallene retroperitoneale oder inguinale Lymphknoten (oder
beides)
M1 IV Fernmetastasen: z.B. Leberparenchymmetastasen, Pleura
(zytologisch nachgewiesen)

Tab. 2.1 Stadieneinteilung der malignen Ovarialtumoren nach der


UICC-(TNM-)/FIGO-Nomenklatur
4

2.2 Diagnostik: Möglichkeiten und Problematik

Die benignen und malignen Ovarialtumoren können häufig im Bauchraum ungehindert wach-
sen und sind deshalb teilweise bis zu einer sehr fortgeschrittenen Größe symptomlos bzw.
symptomarm. Ein allgemeines Screening zur Früherkennung des Ovarialkarzinoms ist bis
heute nicht etabliert.

Goff et al. [48] befragten 1725 Frauen retrospektiv nach Symptomen vor der Diagnose eines
Ovarialkarzinoms. Bei 71% dieser Patientinnen wurde ein Ovarialkarzinom FIGO-Stadium
III oder IV festgestellt. Nur 5% aller befragten Patientinnen gaben an, keine Beschwerden
gehabt zu haben. Im FIGO-Stadium I/II waren es 11%, im FIGO-Stadium III/IV 3%. Die
angegebenen Beschwerden waren von eher unspezifischer Natur: Zunahme des abdominalen
Umfanges (61%), geblähtes Abdomen (57%), Müdigkeit (47%), Bauchschmerzen (36%),
Verdauungsstörung (31%), Harndrang (27%), Unterbauchschmerzen (26%), Obstipation
(25%), Harninkontinenz (24%), Rückenschmerzen (23%), Dyspareunie (17%), Appetitlosig-
keit (16%), palpabler Tumor (14%), vaginale Blutung (13%), Gewichtsverlust (11%), Nausea
(9%), Blutung beim Geschlechtsverkehr (3%), tiefe Venenthrombose (1%) und Diarrhoe
(1%). Für die Zeit zwischen dem Auftreten der Beschwerden und der Diagnosenstellung
wurden von 30% der Patientinnen bis zwei Monate, von 35% drei bis sechs Monate, von
20% sieben bis zwölf Monate und von 15% länger als zwölf Monate angegeben.

Die bimanuelle und die rectovaginale Palpation sind wichtige Untersuchungen für die
Diagnose von Ovarialerkrankungen. Die Früherkennung ist jedoch erschwert bei Adipositas.
Zusätzlich sind Tumoren häufig erst ab eine Größe von 3-4 cm gut palpabel. In dieser
Größenordnung können maligne Prozesse bereits eine erhebliche Ausbreitung erreichen.

2.2.1 Ultrasonographie und Dopplersonographie

Die transvaginale und abdominale Ultrasonographie werden nicht systematisch eingesetzt.


Vielmehr werden sie zur Hilfe gezogen bei auffälligem bzw. unklarem Tastbefund sowie bei
einer familiären bzw. einer eigenen Risikosituation. Vor allem durch die transvaginale Sono-
graphie kann eine Erhöhung der Sensitivität, jedoch nicht der Spezifität, erreicht werden. Zu
den sonographischen Kriterien zur Beurteilung der Ovarien zählen die Größe des Ovars, die
prämenopausal nicht 18 ml und postmenopausal nicht 8 ml überschreiten soll, die Struktur
des Ovars mit Veränderungen der Echogenität, zystische Formationen, solide Anteile
und/oder eine unscharfe Begrenzung der Kontur und eine deutliche Größendifferenz der
Ovarien, vor allem in der Postmenopause [117].
5

Um eine Verbesserung der Treffsicherheit zu erreichen, haben verschiedene Arbeitsgruppen


Scores zur Beurteilung eines Ovarialbefundes entworfen, z.B. den Tumorscore nach
Schillinger (Tab. 2.2) [107]. Die Einstufung in Scores hat in verschiedenen Studien mit
symptomatischen Patientinnen gezeigt, dass die Sensitivität auf 80 bis 100% erhöht und die
Spezifität auf 69 bis 93% verbessert werden kann [117]. Eine Übertragung dieser Ergebnisse
auf ein Kollektiv von symptomlosen Patientinnen kann nur bedingt erfolgen.

I Gut begrenzt, solitäre Zysten


II Andere gut begrenzte homogene Tumoren
III Gering inhomogene Tumoren (mit kleinen Anteilen andersartiger
Konsistenz)
IV Inhomogene, zystisch-solide oder solid-zystische Tumoren
V Völlig inhomogene Tumoren mit bizarren Formationen

Tab. 2.2 Einstufung von sonographisch unverdächtigen, wenig verdächtigen bis hoch
verdächtigen Befunden nach [107]

Campbell et al. [16, 17] haben die Wertigkeit der abdominalen Sonographie in der Erken-
nung von Ovarialtumoren bei asymptomatischen Frauen untersucht. 5497 Patientinnen be-
kamen jährlich lediglich eine Sonographie. Bei 336 Frauen, 5,9% der Patientinnen, wurde ein
pathologischer Befund erhoben. Bei der nachfolgenden operativen Exploration fanden sich
nur fünf Frauen mit einem Ovarialkarzinom. Dies ergibt eine positive Vorhersagewahr-
scheinlichkeit von lediglich 1:26, mit Hilfe der abdominalen Ultraschalluntersuchung einen
malignen Ovarialtumor zu finden.

Menon et al. [86] untersuchten 741 postmenopausale Frauen mit einer Serumkonzentration
von CA 12-5 über 30 U/ml (Normalbereich: < 35 U/ml) jährlich sonographisch zur Beurtei-
lung der Ovarien. Diese Frauen wurden aus einem Gesamtkollektiv von 22000 gesunden
Frauen selektiert. Bei der jährlichen Sonographie wurde das Volumen der Ovarien ermittelt.
Außerdem wurde dessen Morphologie in Bezug auf Berandung und homogene oder inhomo-
gene Echogenität beurteilt. Insgesamt hatten 662 Frauen einen unauffälligen Ultraschall-
befund; eine davon entwickelte nach 2,3 Jahren Beobachtung ein Ovarialkarzinom. Von den
79 Patientinnen mit einem auffälligen Ultraschallbefund entwickelten 19 Frauen ein Ovarial-
karzinom in einem Beobachtungszeitraum von 6,8 Jahren. Sieben Patientinnen befanden sich
im FIGO-Stadium I, eine im Stadium II, neun im Stadium III und zwei im Stadium IV. Das
relative Risiko (RR) in der Beobachtungszeit an einem Ovarialkarzinom zu erkranken, lag
6

bei Patientinnen mit erhöhtem CA 12-5, aber morphologisch normalen Ovarien genauso
hoch, wie das RR im gesamten Kollektiv der 22000 Frauen (kumulatives Risiko jeweils
0,15% und 0,22%, 95% CI jeweils 0,02-1,12 und 0,18-0,30). Waren die Ovarien nach den
sonographischen Kriterien als anormal eingestuft worden, belief sich das kumulative Risiko
ein Ovarialkarzinom zu bekommen auf 24% (95% CI 15-38). Die Risikoerhöhung wurde
noch deutlicher bei gemessenen Ovarvolumina über 20 bzw. über 100 ml (jeweils kumulati-
ves Risiko von 37% und 59% mit je 95% CI 22-61 und 95% CI 32-100). Das Risiko, in dem
darauf folgenden Jahr an einem Ovarialkarzinom zu erkranken, war bei Patientinnen mit
erhöhtem CA 12-5 und auffälligen Ovarien im Ultraschall 300mal höher als in der gesamten
Population. Dieses Risiko war signifikant höher als das allein mit erhöhtem CA 12-5 assozi-
ierte Risiko. War das Ovarvolumen größer als 100 ml, lag das Risiko 800mal höher. Die
Autoren weisen allerdings in ihrer Studie auch auf die hohe Rate falsch-positiver Ergebnisse
hin. Die Belastung dieser Patientinnen bis zur Operation und diagnostischen Klärung ist
erwartungsgemäß hoch.

Die Auswirkung einer Früherkennung auf die Mortalität durch das Ovarialkarzinom wurde
von Jacobs et al. [59] im Rahmen einer Studie zur Untersuchung der Screeningstrategie mit
CA 12-5 und Ultraschall überprüft. Eine randomisierte Gruppe von Frauen (n = 10958)
bekam jährlich eine Bestimmung von CA 12-5 im Serum sowie bei Erhöhung zusätzlich eine
Sonographie der Ovarien. Bei der ersten Screeninguntersuchung wurde eine abdominale
Sonographie durchgeführt. Mit der Einführung der vaginalen Sonographie wurde diese ab
dem zweiten Screening eingesetzt. Als Kontrollgruppe wurden 10977 Frauen berücksichtigt.
In der Screeninggruppe entwickelten 16 Frauen ein Ovarialkarzinom, in der Kontrollgruppe
waren es 20. Die mediane Überlebenszeit der erkrankten Frauen lag in der Screeninggruppe
bei 73 Monaten versus 42 Monaten in der Kontrollgruppe. Die Mortalität war zwischen
beiden Gruppen jedoch nicht signifikant unterschiedlich. In der Screeninggruppe kamen
proportional mehr Erkrankungen im FIGO-Stadium I und II vor; dieser Unterschied war aber
statistisch nicht signifikant. Der histologische Typ war in beiden Gruppen ähnlich, in der
Screeninggruppe lagen jedoch mehr Tumoren mit niedrigerem Grading vor.

Die farbcodierte und gepulste Dopplersonographie kann zur besseren Tumorbeurteilung im


Rahmen der Transvaginalsonographie eingesetzt werden. In Kenntnis der malignen Neo-
angiogenese werden bei der Untersuchung von soliden Anteilen eines malignen Tumors
erweiterte Gefäße mit erhöhter Blutflussgeschwindigkeit und eine irreguläre Gefäßanordnung
erwartet [67]. Eine praxisbezogene Unterscheidung zwischen dem noch normalen und dem
krankhaft veränderten Blutflussmuster ist erschwert, da Normalwerte noch nicht durch aus-
reichende Studien etabliert wurden. Insgesamt leistet die Dopplersonographie eine wertvolle
7

Hilfe bei der Erkennung von Fettgewebe und Blutkoageln mit wenigen oder keinen Blut-
gefäßen [67].

Die Identifizierung von prä-kanzerösen Läsionen der Ovarien im Ultraschall wurde durch
Hartge et al. [50] untersucht. Sie verglichen anamnestische Risikofaktoren für das Auftreten
eines Ovarialkarzinoms mit Auffälligkeiten im Ultraschall. Obwohl komplexe Cysten selte-
ner bei Multiparität vorkamen, ähnelte keine Auffälligkeit oder Gruppe von Auffälligkeiten
dem epidemiologischen Profil des Ovarialkarzinoms. Wahrscheinlich sind prä-kanzeröse
Läsionen selten und verbergen sich unter zahlreichen harmlosen Veränderungen der Ovarien.

2.2.2 Tumormarker

2.2.2.1 Grundlagen

Tumormarker können vom Tumor produzierte Moleküle („tumor derived products“) oder
begleitende Faktoren des malignen Geschehens („tumor associated products“) sein. Zu den
ersten zählen onkofetale Syntheseprodukte, Enzyme, Metabolite oder Hormone. Zu den
zweiten zählen tumorspezifische Antikörper, Serumproteine oder Enzyme und Isoenzyme
aus noch gesunden Geweben, die durch die Tumor- und/oder Metastaseninfiltration in die
Zirkulation gelangen [10, 133].

Meistens sind die Tumormarker onkofetale Proteine, die im Fetalstadium physiologischer-


weise zeitweise in hoher Konzentration exprimiert werden. Der differenzierte Organismus
synthetisiert diese Makromoleküle nur in sehr beschränktem Umfang. Die Tumorzellen
können solche onkofetale Produkte, wahrscheinlich aufgrund des Verlustes von regulieren-
den genetischen Mechanismen, bilden [10, 64, 92]. Sie gelangen als Folge einer Sekretion,
eines Verlustes von Tumorsubstanz oder auch einfach einer Gewebezerstörung infolge un-
kontrollierten Wachstums in das Blut. Akute Anstiege von Tumormarkern unter einer Che-
motherapie können Ausdruck eines „Tumorlysesyndroms“ sein und sind passager [64].

Die Bedeutung und die klinische Einsetzbarkeit eines Tumormarkers werden anhand seiner
Sensitivität, Spezifität und seines prädiktiven Wertes ermittelt (Anhang A II). Die Sensitivi-
tät, insbesondere in Frühstadien, und die Spezifität der meisten Tumormarker sind in der
Regel gering [10, 36, 64, 90, 92]. Das ß-hCG ist eines der wenigen als Tumormarker einge-
setzten Zellprodukte mit nahezu 100 %iger Sensitivität und Spezifität. Es wird in der Dia-
gnostik der Trophoblasttumoren eingesetzt [10, 26, 36, 64].
8

Die Bestimmung von Tumormarkern wird fast ausschließlich mit Hilfe von monoklonalen
Antikörpern durchgeführt. Erst wurden Antigene im Tumorextrakt mit polyvalenten Antisera
kollektiv nachgewiesen [26, 91]. Heute stehen radio-, enzym- und fluoreszenz-
immunologische Bestimmungsmethoden zur Verfügung. Der Vergleich einzelner Werte aus
verschiedenen Laboratorien ist problematisch. Dabei ist auf eine mögliche Abweichung der
Ergebnisse je nach Hersteller des Testkits (verschiedene Avidität und Affinität der Anti-
körper) zu achten. Eine andere mögliche Fehlerquelle, die ebenfalls berücksichtigt werden
muss, ist der sog. „high dose hook effect“. Bei einem extrem hohen Tumormarkerspiegel
kann der Antigenüberschuss eines unverdünnten Serums die Agglutination mit den Unter-
suchungsantikörpern verhindern; durch einen Verdünnungssatz wird dieser Fehler umgangen
[64].

2.2.2.2 Tumormarker bei Ovarialerkrankungen

Heute stehen zahlreiche Tumormarker zur Verfügung. AFP, ß-hCG, LDH und Inhibin finden
ihren Einsatz in der Diagnose und Verlaufskontrolle von Keimzell- und Keimstrangstroma-
tumoren. Das CEA eignet sich am ehesten für muzinöse und endometrioide Karzinome [3].
Bei muzinösen Karzinomen sind das CA 19-9 und das Zytokeratin 20 in den Verlaufskontrol-
len nach der Erkrankung relativ zuverlässig [110]. Auch das CA 72-4 zeigt sich hierfür
geeignet [40]. Bei serösem Ovarialkarzinom wird CA 12-5 eingesetzt [110].

CA 12-5 ist ein wenig charakterisiertes, hochmolekulares Glycoprotein der Zelloberfläche


mit überwiegend N-gegliederter Glycosylation [67, 125, 127]. Das Antigen erhaltende Prote-
in wird während der Embryonalentwicklung im Zölomepithel exprimiert und kann in den aus
dem Müllerschen Gang hervorgehenden Geweben und in den Mesothelzellen des Perito-
neums, des Perikards und der Pleura nachgewiesen werden [60]. Der murine monoklonale
IgG-Antikörper OC 125 wurde durch modifizierte Zellhybridisierungstechnik auf der Grund-
lage von Maus-B-Zellen und der epithelialen, serösen Kystadenokarzinom-Zelllinie
OVCA 433 durch Bast et al. Anfang der 80er Jahre isoliert [5, 10, 87, 120]. Das anschließend
entwickelte Untersuchungsverfahren konnte mit einem Grenzwert von 35 U/ml 83 von 101
Fällen (82%) eines Ovarialkarzinoms korrekt diagnostizieren. Bei gesunden Probanden (888
Personen) war CA 12-5 mit diesem Grenzwert bei 1% der Fälle positiv. Bei 143 Fällen einer
benignen Erkrankung war CA 12-5 bei 6% der Patienten positiv [4]. Das durch diesen Anti-
körper definierte Antigen CA 12-5 kommt bei mehr als 80% der nicht-muzinösen Ovarial-
karzinome vor [5].
9

CA 12-5 reagiert jedoch nur bei ca. 50% der Frühfälle und hat zudem einen hohen Anteil an
unspezifischen Reaktionen. Es kann bei Endometriose, entzündlichen Erkrankungen des
inneren Genitales, Pankreatitis, Peritonitis, Leberzirrhose, Nierenversagen, Uterus myomato-
sus und in der Schwangerschaft erhöht sein. Des Weiteren kann das CA 12-5 auch bei ande-
ren malignen Erkrankungen, wie z.B. Mamma-, Lungen- und Magenkarzinomen, erhöht sein
[77]. Bei einem fortgeschrittenen Ovarialkarzinom haben ca. 80% der Patientinnen eine
CA 12-5-Serumkonzentration über 35 U/ml [3, 67, 110].

CA 12-5 als Screeninguntersuchung


Der prädiktive Wert und die Spezifität des Tumormarkers CA 12-5 sind im Rahmen von
Screeninguntersuchungen sehr gering [14, 64, 67, 109]. Bessere Ergebnisse können mit der
Kombination mit anderen Untersuchungen wie die Palpation und die Ultrasonographie erzielt
werden [14, 64]. Für die Entwicklung von aussagefähigen Screeningstrategien wären aus-
führliche Kenntnisse über die verschiedenen Schritte der Tumorgenese des Ovarialkarzinoms
erforderlich. Diese liegen aber zu dem heutigen Zeitpunkt nicht in notwendigen Umfang vor
[50].

Zurawski et al. [136] untersuchten retrospektiv das Serum von 105 Patientinnen mit einem
Ovarialkarzinom und 323 gesunden Frauen. Die Sera stammten aus der JANUS-Serumbank
in Norwegen. Zwischen der Blutentnahme und der Diagnose eines Ovarialkarzinoms lagen
durchschnittlich 72 Monate (1-143 Monate). Die Kontrollgruppe bestand aus Frauen mit
vergleichbaren Merkmalen hinsichtlich Alter, Wohnort, Zeitpunkt der Blutentnahme und
Lagerungsbedingungen der Proben. Bei diesen Frauen wurde bis zum Zeitpunkt der Studie
keine Neoplasie festgestellt. Durchschnittlich lag das CA 12-5 in der Ovarialkarzinomgruppe
bei 18,5 U/ml und in der Kontrollgruppe bei 10,9 U/ml. Es lagen 12 Sera von Frauen vor, die
18 Monate später an einem Ovarialkarzinom erkrankten. Bei vier dieser Proben war die
CA 12-5-Konzentration höher als 35 U/ml. Es lagen außerdem 34 Sera von Frauen vor, die
18 bis 60 Monate später an einem Ovarialkarzinom erkrankten. Bei fünf dieser Patientinnen
war die CA 12-5-Konzentration zum Zeitpunkt der Blutentnahme höher als 35 U/ml. Bei
einer Blutentnahme länger als 60 Monate vor dem Erkranken an einem Ovarialkarzinom war
die CA 12-5-Konzentration in 9 von 59 Proben höher als 35 U/ml.

Für Bast et al. [5] sind die für eine Eignung als Screeningmethode vorauszusetzende aus-
reichende Sensitivität und Spezifität durch eine Kombination von verschiedenen Tumor-
markern erreichbar.
10

CA 12-5 in der Primärdiagnose


Da Tumorantigene nur ab einer gewissen Größe des malignen Tumors in ausreichender
Menge produziert werden, um im Serum nachweisbar zu sein, ist die Früherkennung eines
Tumors mit Hilfe von Tumormarkern eingeschränkt. Ausnahmen sind z.B. Kalzitonin und
ß-hCG, die sich im Serum schon bei geringer Tumormasse nachweisen lassen [25, 64].

Problematisch ist darüber hinaus die geringe Spezifität der meisten beim Ovarialkarzinom
untersuchten Tumormarker, mit Erhöhung sogar bei vielen gutartigen Erkrankungen
(Tab. 2.3) [10, 61, 64, 127].

Insgesamt können die Spezifität und Sensitivität durch den gemeinsamen Einsatz von Tumor-
markern, Ultrasonographie einschließlich Doppler und klinischer Untersuchung am ehesten
maximiert werden [67, 127]. Die Arbeit von Jacobs et al. [58] zeigt die beste Diskrimination
zwischen maligner und benigner Erkrankung mit der Kombination von CA 12-5 und trans-
vaginaler Ultrasonographie bei postmenopausalen Frauen (Spezifität 97%, Sensitivität 85%).

Autor Jahr N > 35 U/ml >65 U/ml


Niloff et al. [95] 1984 25 - 0/25
Ricolleau et al. [102] 1984 10 0/10 0/10
Heinonen et al. [51] 1985 10 1/10 1/10
Sevelda et al. [113] 1985 32 6/32 4/32
Malkasian et al. [75] 1986 64 16/64 -
Einhorn et al. [37] 1986 41 2/41 0/41
Pansini et al. [97] 1986 50 10/50 -
Fioretti et al. [40] 1986 95 - 15/95
Negishi et al. [94] 1987 42 10/42 -
Geyer et al. [46] 1987 27 9/27 -
Sevelda et al. [114] 1987 36 - 5/36
Summe 432 54/276 (20%) 25/249 (10%)

Tab. 2.3 CA 12-5-Konzentration im Serum bei benignen Neoplasien der Ovarien, [61]

Mogensen et al. [90] fanden eine Sensitivität von 86%, eine Spezifität von 78%, einen PPV
von 82% und einen NPV von 83% für CA 12-5 in der Identifikation von malignen und
borderline Ovarialtumoren bei 184 Patientinnen mit einem pelvinen Tumor. Ein Ovarial-
tumor wurde bei 151 Patientinnen festgestellt (91 Karzinome, acht borderline und 52 benigne
Ovarialtumoren). Bei 33 Patientinnen wurde ein nicht-ovarieller Tumor diagnostiziert
(19 maligne und 14 benigne Tumoren). Falsch-negative Ergebnisse waren mit 13% in den
11

FIGO-Stadien I und II höher als in den Stadien III/IV und häufiger bei muzinösen, klar-
zelligen und endometrioiden Tumoren. CA 12-5-Werte über 35 U/ml wurden in 63 % der
Fälle eines nicht ovariellen Karzinoms verifiziert. Nach der Zusammenfassung der Literatur
kommen Kenemans et al. [61] zu ähnlichen Ergebnissen (Tab. 2.4 und Tab. 2.5).

FIGO-Stadium
Autor Jahr N I II III IV
Bast et al. [4] 1983 22 1/1 2/2 15/16 3/3
Heinonen et al. [51] 1985 12 0/3 2/2 4/4 3/3
Crombach et al. [24] 1985 40 3/5 5/6 13/19 10/10
Zanaboni et al. [132] 1987 57 8/15 3/4 29/34 3/4
Vergote et al. [120] 1987 37 1/1 0/0 24/27 9/9
Brioschi et al. [11] 1987 69 4/13 3/3 29/30 22/23
Schilthuis et al. [108] 1987 46 6/8 5/5 20/20 13/13
Cruickshank et al. [25] 1987 41 3/12 2/3 15/16 10/10
Zurawski et al. [135] 1988 36 12/24 10/12 - -
38/82 32/37 149/166 73/75
46% 86% 90% 97%
Alle Patientinnen: 284/352 (81%)

Tab. 2.4 Fälle mit prä-therapeutisch erhöhtem CA 12-5 im Serum in Abhängigkeit vom
FIGO-Stadium (Grenzwert 35 U/ml), [61]

Organ > 35 U/ml


Tube 13/15 87%
Pancreas 17/29 59%
Leber 12/21 57%
Cervix 42/130 32%
Lunge 37/114 32%
Endometrium 66/245 27%
Vulva 2/8 25%
Mamma 25/181 14%
Colon/Rektum 37/332 11%
Magen 7/87 8%

Tab. 2.5 CA 12-5 im Serum bei non-ovariellen malignen Erkrankungen, [61]


12

Mit einem höheren Grenzwert vom CA 12-5 im Serum kann die Spezifität in der Primär-
diagnose verbessert werden [6, 26]. Bei Werten > 65 U/ml können noch 88% der Patientin-
nen mit einem gynäkologischen Malignom identifiziert werden [6]. Im Rahmen der Verlaufs-
kontrolle nach der Primärbehandlung ist der niedrigere Normwert (35 U/ml) zuverlässiger
[41].

Einige Arbeiten stellen die Hypothese auf, dass das CA 12-5 vielmehr ein Marker für Aszites
und peritoneale Beteiligung ist als ein Marker für das eigentliche Ovarialkarzinom [9, 21,
100]. Argumente, die dafür sprechen, sind: Eine CA 12-5-Erhöhung im Serum korreliert gut
mit dem Vorhandensein vom Aszites bei gutartigen Lebererkrankungen und bei verschiede-
nen anderen gutartigen und bösartigen Erkrankungen [9, 21, 77]. CA 12-5 kommt im Allge-
meinen im Aszites in wesentlich höherer Konzentration als im Serum vor. Darüber hinaus ist
CA 12-5 bei Frühfällen eines Ovarialkarzinoms, die häufig noch keinen Aszites aufweisen,
nicht zuverlässig [21]. In dem von Bergmann et al. [9] untersuchten Patientinnenkollektiv
zeigten 89% der Patientinnen mit Ovarialkarzinom ein erhöhtes CA 12-5 im Serum falls
gleichzeitig Aszites vorlag und nur 21% der Fälle ohne Aszites zeigten eine CA 12-5-
Erhöhung im Serum, unabhängig vom Tumorstadium.

CA 12-5 in der Nachsorge


Nach einer chirurgischen und/oder chemotherapeutischen Behandlung haben die Tumor-
marker bei Patientinnen mit einer prä-therapeutischen Erhöhung einen hohen diagnostischen
Wert. Der Konzentrationsverlauf ist besonders wichtig [10, 64, 127]. „Lead time“ ist das
klinisch asymptomatische zeitliche Intervall, in dem der Anstieg des Tumormarkers bereits
auf das Rezidiv der Erkrankung hinweist, dieses aber durch andere diagnostische Verfahren
noch nicht erfasst werden kann. Bei CA 12-5 liegt diese Zeit durchschnittlich bei 3 Monaten.
Rezidiv-Tumoren bis zu einer Größe von 20 mm verursachen in der Regel noch keine Erhö-
hung vom CA 12-5 [6, 120]. Nach der Angabe von Jacobs und Bast [57], erreicht ein zum
Zeitpunkt der Second-look-Operation (SLO) über 35 U/ml erhöhtes CA 12-5 ein PPV von
96% für die Vorhersage einer Persistenz der Erkrankung. Allerdings wird auch bei 60% der
Patientinnen mit einer zum Zeitpunkt der SLO unter 35 U/ml liegenden Konzentration von
CA 12-5 eine Residualerkrankung festgestellt.

Negative Tumormarkerwerte schließen ein Rezidiv oder ein Fortbestehen der Erkrankung
nicht aus (Tab. 2.6) [6, 61, 99, 120, 127]. Deutliche Erhöhungen innerhalb des Normal-
bereiches können auf ein Rezidiv hinweisen. Ein Abfall des Tumormarkers nach der Thera-
pie ohne Erreichen des Normalwertes kann durch ein persistierendes Tumorwachstum verur-
sacht sein [127].
13

Ohne Tumor Mit Tumor


< 35 U/ml 108 (52%) 99 (48%) 207 (100%)
> 35 U/ml 3 (5%) 62 (95%) 65 (100%)
Total 111 161 272

Tab. 2.6 CA 12-5 zum Zeitpunkt der Second-look-Operation (SLO), [61]

Neben anderen Kriterien wie Stadium, Residualerkrankung, Grading, Alter und Art der
durchgeführten Chemotherapie können Tumormarker zur Prognoseeinschätzung beitragen [6,
64, 99, 120, 127]. Ward [125] berichtet über eine sehr genaue Schätzung des 2-Jahres-
Überlebens mittels einer einzigen CA 12-5-Bestimmung vor dem zweiten Chemotherapie-
zyklus. Lavin et al. [71] fanden ebenfalls eine Korrelation zwischen dem Verlauf der Erkran-
kung und der Höhe von CA 12-5 im Serum nach Abschluss der Therapie. Redman et al. [99]
fanden heraus, dass Patientinnen mit einer Residualerkrankung (37 Patientinnen im FIGO-
Stadium III und 10 im Stadium IV), die ein CA 12-5 über 35 U/ml nach zwei Zyklen einer
platinhaltigen Chemotherapie aufwiesen, eine Mortalitätsrate von 85% nach 12 Monaten
hatten.

Kombination von Tumormarkern


Eine Kombination von Tumormarkern im Rahmen der Tumornachsorge zur besseren Erken-
nung von Rezidiven und zur prognostischen Einschätzung wird von einigen Autoren befür-
wortet [41, 70].

Bast et al. [6] untersuchten das Vorkommen von CA 15-3, TAG 72, PLAP, HMFG 1,
HMFG 2 und NB/70K im Serum von Patientinnen mit Ovarialkarzinom und mit gutartigen
gastrointestinalen Erkrankungen, die vor oder nach einer Laparotomie ein hohes CA 12-5
hatten. Die beste Kombination lag bei einer Erhöhung von CA 12-5 (> 35 U/ml) und entwe-
der TAG 72 (>10 U/ml) oder CA 15-3 (>30 U/ml) vor. Mit dieser Tumormarkerkonstellation
konnten in der Gruppe der für CA 12-5 richtig-positiven Patientinnen (Patientinnen mit
einem Ovarialkarzinom) 77% der Fälle diagnostiziert werden. In der Gruppe der für CA 12-5
falsch-positiven Patientinnen (Patientinnen mit einer gutartigen gastrointestinalen Erkran-
kung) hatten nur 5% der Patientinnen eine solche Tumormarkerkonstellation, was die Spezi-
fität auf 94% erhöhte. Schlussfolgernd betonen die Autoren, dass die für eine Kombinations-
untersuchung ausgewählten Tumormarker verschiedene biomolekuläre Herkünfte haben
sollten. Als Auswahlkriterium sollte die Möglichkeit eines voneinander unabhängigen
Anstiegs gelten.
14

2.2.3 Experimentelle Ansätze

2.2.3.1 Tumormarkeruntersuchung im Cysteninhalt

Die Suche nach weiteren diagnostischen Möglichkeiten prä- bzw. intra-operativ führte zu der
Vorstellung, dass die Untersuchung des Cysten- bzw.- Tumorinhaltes mehr Informationen
über Genese und Dignität von Ovarialtumoren bringen könnte. Die prä- bzw. intraoperative
Dignitätseinschätzung bei Adnexprozessen ist heute noch relativ problematisch. Die Rate an
operierten funktionellen Veränderungen ist relativ hoch [65].

Der flüssige Inhalt von Adnextumoren wurde von verschiedenen Autoren [19, 43, 68, 85,
101] auf die Farbe, das zytologische Bild und den Steroidhormon- sowie den Tumormarker-
gehalt untersucht. Die Ergebnisse sind sehr ähnlich. Die makroskopische Beurteilung und die
zytologische Untersuchung des Cysteninhaltes sind nicht zuverlässig für die Erkennung von
Malignität. Mit der Hilfe von Steroidhormonen und Tumormarkern, vor allem CA 12-5, ist
eine Unterscheidung zwischen funktionellen und neoplastischen Läsionen weitgehend
möglich. Darüber hinaus ist aber eine genaue Erkennung von malignen und benignen Läsio-
nen nicht möglich. In der Arbeit von Christensen et al. [19] war die Erkennung von funktio-
nellen Cysten durch die Bestimmung von Östradiol, Progesteron und CA 12-5 im Cysten-
inhalt mit einer Sensitivität von 86% und Spezifität von 100% möglich. Erhöhte Werte von
TAG 72-4 (>20 U/ml) und CASA (>10 U/ml) im Cysteninhalt waren besonders aussagefähig
im Hinblick auf einen Malignomnachweis. Allerdings wurden mit diesen beiden Tumor-
markern auch Endometriome erfasst. Waren TAG 72-4, CASA und AFP normal, konnten
Malignome und Endometriome ausgeschlossen werden.

Menczer et al. [85] postulierten darüber hinaus die Existenz einer gewissen Barrierefunktion
bei benignen Läsionen zwischen dem Tumorinhalt und dem Blutkreislauf. In dieser Arbeit
war die CA 12-5-Konzentration im Inhalt von gutartigen Cysten in der Regel höher als im
Serum.

Ungeklärt bleibt die Frage, ob und unter welchen Bedingungen die Punktion eines malignen
Prozesses die Prognose der Patientin verschlechtert oder nicht. Für Christensen et al. [19]
kommt die Punktion von cystischen Ovarialtumoren nur für junge Frauen mit Verdacht auf
funktionelle Veränderung und Beschwerden, im Rahmen der In-vitro-Fertilisation sowie bei
Patientinnen mit extrem hohem operativen Risiko und bekanntem Verwachsungsbauch in
Frage. Gaetje et al. [43] sehen die vaginosonographisch gesteuerte Cystenpunktion jedoch als
eine sichere Methode an.
15

2.2.3.2 Tumormarkeruntersuchung in der Peritonealflüssigkeit

Aufgrund der klinischen Relevanz wurde die Unterscheidung zwischen malignem und
benignem Erguss mit diversen Parametern vielfach erforscht. Trotz ihrer hohen Spezifität
sind zytologische Untersuchungen aufgrund ihrer hohen Rate an falsch-negativen Ergebnis-
sen problematisch. Die Sensitivität der zytologischen Untersuchung für die Diagnose eines
malignen Ergusses wird zwischen 30 und 87% angegeben [18, 23, 42, 45, 63, 69, 87, 89, 106,
111, 112]. Allerdings weist Runyon [104] darauf hin, dass diese Problematik differenziert
analysiert werden muss. Zwei Formen eines malignen Aszites müssen berücksichtigt werden:
Bei einem durch eine Peritonealkarzinose verursachten Aszites liegt nach seiner Angabe die
Sensitivität deutlich höher (über 90 %) als bei einem indirekt verursachten Aszites wie z.B.
bei Lebermetastasen. Benigne Begleiterkrankungen oder eine Aszitesbildung durch den
Befall des Lymphabflussgebietes werden von Mezger et al. [87] ebenfalls als mögliche Er-
klärung für die niedrige Trefferquote der zytologischen Untersuchung erwähnt.

Die zytologische Untersuchung ist eine subjektive Untersuchung. Erschwert ist die Erken-
nung von malignen Zellen bei hochdifferenzierten Karzinomen [115]. Auch die Unterschei-
dung zwischen reaktiven mesothelialen und malignen Zellen gestaltet sich schwierig,
besonders bei pulmonalem Infarkt, inflammatorischen Erkrankungen, Adhäsionen und Le-
berzirrhose [63, 69, 87, 112, 115, 121]. Die Differentialdiagnose zwischen Mesotheliomen
und Karzinomen ist ebenfalls ein Problemfall in der zytologischen Diagnostik [63].

Als Ergänzung der zytologischen Untersuchung wurden bereits zahlreiche Parameter über-
prüft. Der Gehalt an Proteinen (Albumin) [45, 106] oder das Vorkommen einzelner Proteine
wie z.B. „alpha-1 acidglycoprotein“ (AGP) oder „beta²-microglobulin“ (B²M) [78, 119], der
Gehalt an Enzymen, wie das „phosphohexose isomerase“ (PHI) [78] oder das „adenosine
deaminase“ (ADA) [119], der Ferritingehalt [119], der LDH-Quotient [45, 106] sowie der
Fibronectin- und Cholesteringehalt [45, 106] wurden in der Suche nach einem sensitiven
Parameter für die Unterscheidung zwischen malignem und benignem Erguss untersucht. Die
Ergebnisse sind meistens enttäuschend. Halperin et al. [49] fanden erhöhte Konzentrationen
von Gonadotropinen und Steroidhormonen in der Peritonealflüssigkeit von Patientinnen mit
einem Ovarialkarzinom.

Zelloberflächenantigene wurden ebenfalls in Betracht gezogen. Einerseits wurde versucht, im


Rahmen der zytologischen Untersuchung die malignen Zellen durch die Färbung dieser
Antigene als solche zuverlässiger zu erkennen, andererseits wurde die laborchemische Be-
stimmung des Antigengehaltes im Erguss als zusätzlicher Parameter untersucht.
16

Für den ersten o.g. Ansatz führten die Untersucher eine Reaktion von Zellen aus Ergusspunk-
taten mit monoklonalen Antikörpern durch, um bekannte Antigene wie CEA, TPA und
CA 12-5 nachweisen zu können. Zur Darstellung der Antigen-Antikörper-Reaktion wurde
meistens die Methode der Peroxidase-Antiperoxidase (PAP) benutzt. In der Untersuchung
von Kyrkou et al. [69] wurden 83 % (19 von 23 Fällen) der malignen Erkrankungen korrekt
diagnostiziert, wenn CEA in dieser Form im Erguss oder als Messwert im Serum nachweis-
bar war. Allein mit der zytologischen Untersuchung wurden 70 % (16 von 23 Fällen) der
malignen Erkrankungen korrekt diagnostiziert. Bei benignen Erkrankungen war CEA im
Erguss und im Serum bei 80 % (15 von 19) der Fälle negativ. Für Mezger et al. [87] sollten
nur Antigene untersucht werden, die bei benignen Erkrankungen nicht auf der Zelloberfläche
vorkommen. In ihrer Studie wurden CA 12-5, CEA und TPA untersucht. Mit der Kombinati-
on von CEA und Zytologie konnte die Sensitivität von 41 % auf 62 % bei gleich bleibender
Spezifität von 100 % erhöht werden. Problematisch sehen die Autoren das physiologische
Vorkommen von CA 12-5 und TPA im Mesothel. Somit wären diese beiden Antigene für
diesen Untersuchungsansatz ungeeignet. CEA ist besonders für die Erkennung von Karzino-
men des gastrointestinalen Traktes und von nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen geeig-
net. In einer anderen Untersuchung [89] kamen Mezger et al. zu ähnlichen Ergebnissen.
Zellen, die die Antigene CEA, CA 19-9 oder „biliary glycoprotein I“ (BGP I) aufwiesen,
stammten in 26% der Fälle aus Zytologien, die als negativ oder nur als suspekt eingestuft
worden waren. Skov et al. [115] konnten die Bindung des monoklonalen Antikörpers (mAK)
OC 12-5 an Mesothelzellen in ihrer Arbeit nicht bestätigen. Allerdings halten sie den Nach-
weis von CA 12-5 auf der Zelloberfläche zur Diagnose eines malignen Ergusses für ungeeig-
net, da in ihrem Kollektiv auch die schlecht differenzierten Karzinomzellen keine Reaktion
mit dem mAK OC 12-5 zeigten.

Die ersten Autoren, die sich mit der laborchemischen Bestimmung von Tumormarkern in der
Ergussflüssigkeit befassten, begannen mit der Überprüfung der Wertigkeit von CEA, allein
oder in Kombination mit anderen Antigenen bzw. anderen Untersuchungsmethoden. Ziel war
die Diagnosestellung, Verlaufskontrolle und Prognoseschätzung von Tumoren. Dieser
Tumormarker hat sich in vielen Arbeiten als spezifisch für Malignität erwiesen, insbesondere
bei Tumoren des gastrointestinalen Traktes sowie bei Lungen- und Mamma-Karzinomen [2,
7, 35, 73, 74, 96, 103, 119, 122, 123]. Martinez-Vea et al. [78] erreichten in ihrer Arbeit eine
sichere Differenzierung von malignitätsbedingten Ergüssen erst ab einem Grenzwert des
CEA von 30 ng/ml; dies ging jedoch mit einem Verlust an Sensitivität einher. Zu ähnlichen
Ergebnissen kommen auch Faravelli et al. [38] sowie Mezger et al. [87]. Coenen et al. [20]
erreichten mit der CEA-Bestimmung im Aszites eine bessere Differenzierung zwischen
malignem und durch Leberzirrhose verursachtem Aszites als mit der Bestimmung im Serum.
17

In ihrer Studie erarbeiteten Gerbes et al. [45] in zwei Schritten ein Modell zur Aszites-
diagnostik. Zunächst suchten sie bei 48 Patienten mit Aszites nach einem Parameter mit dem
höchsten Grad an Sensitivität. In dieser ersten Phase überprüften sie Zytologie, Gesamt-
eiweiß, Cholesterin, LDH, Albumingradient, Fibronectin und CEA. Die höchste Sensitivität
zeigten Cholesterin, Fibronectin und Gesamteiweiß, gefolgt von Albumingradient und LDH.
In der zweiten Phase, mit dem gleichen Patientenkollektiv, suchten die Autoren nach dem
Parameter mit der höchsten Spezifität. Die zytologische Untersuchung und die CEA-
Bestimmung im Aszites wiesen ein PPV von 100% auf. Zur Validierung wurden diese Pati-
enten und weitere 71 Patienten mit Aszites nach diesem Modell untersucht. Bei 63 Patienten,
die einen Cholesterin-negativen Aszites aufwiesen, konnte nur in einem Fall eine Peritoneal-
karzinose festgestellt werden. 58 Patienten hatten eine gutartige Erkrankung einschließlich
Leberzirrhose und vier Patienten entweder Lebermetastasen oder ein hepatozelluläres
Karzinom. Von 56 Patienten, die einen Cholesterin-positiven Aszites aufwiesen, hatten 49
eine Peritonealkarzinose. Sieben Patienten hatten eine gutartige Erkrankung einschließlich
Leberzirrhose. Der Aszites dieser 56 Patienten wurde zytologisch und auf CEA mit einem
Grenzwert von 2,5 ng/ml untersucht. Bei allen 46 Patienten mit entweder positiver Zytologie
oder erhöhtem CEA konnte eine Peritonealkarzinose diagnostiziert werden. Von den zehn
Patienten mit niedrigem CEA und negativer Zytologie hatten sieben eine gutartige Erkran-
kung einschließlich Leberzirrhose; drei Patienten wiesen eine Peritonealkarzinose auf.

Mit der Entdeckung von weiteren Zellantigenen wurde auch deren Vorkommen in malignen
und benignen Ergüssen untersucht, häufig vergleichend mit CEA. In der Gynäkologie war
die Überprüfung der Wertigkeit der Messung von CA 12-5 im Erguss besonders wichtig. Es
stellte sich heraus, dass die Konzentration von CA 12-5 sowohl bei malignen als auch bei
benignen Erkrankungen in der Peritonealflüssigkeit im Mittel höher ist als im Serum [42, 56,
88, 106, 121]. Das physiologische Vorkommen dieses Antigens an der Oberfläche von
Mesothelzellen könnte diesen Befund erklären. Einige Autoren fanden eine Korrelation
zwischen den Konzentrationen von CA 12-5 im Serum und im Pleuraerguss oder Aszites. Sie
werteten dies als Hinweis dafür, dass das CA 12-5 im Serum aus dem intrakavitären CA 12-5
stammt [12, 88, 100, 121]. Andere Autoren konnten diese Korrelation jedoch nicht bestätigen
[54, 56].

Pinto et al. [98] untersuchten CEA und CA 12-5 im Pleuraerguss und im Aszites von
Patientinnen mit benignen und malignen Erkrankungen. Ein Grenzwert von 1000 U/ml wur-
de für CA 12-5 im Erguss gewählt. Ein höherer Wert lag bei 15% der Patientinnen mit einer
benignen Erkrankung vor. Patientinnen mit einem serös-papillären Ovarialkarzinom hatten
eine durchschnittliche Konzentration von CA 12-5 von 23 008 U/ml im Erguss. Bei endo-
metrioiden Karzinomen lag der Durchschnittswert bei 6684,6 U/ml, bei Karzinosarkomen
18

mit endometrioider Komponente bei 307,5 U/ml, beim Endometriumkarzinom bei


47 529 U/ml, beim muzinösen Cystadenokarzinom des Ovars bei 1983,5 U/ml. Der Durch-
schnittswert beim Mammakarzinom war 1630 U/ml, beim Lungenkarzinom (mit Ausnahme
der Adenokarzinome) 788 U/ml, beim Karzinom des gastrointestinalen Traktes 1047 U/ml,
beim Mesotheliom unter 20 U/ml, bei Lymphom 594 U/ml, bei malignem Melanom
808 U/ml. Die errechnete Sensitivität von CA 12-5 im Erguss für die Erkennung von malig-
nen Erkrankungen des Ovars, der Tuben und des Uterus lag bei 85%, die Spezifität bei 96%.
Die Autoren schlagen vor, ein hohes CA 12-5 und ein niedriges CEA im Erguss als Indikator
für eine maligne Erkrankung der Tuben, des Endometriums oder des Ovars, mit Ausnahme
des muzinösen Karzinoms, zu werten. Wiederum wäre die Kombination von hohem CEA
und niedrigem CA 12-5 ein Indikator für einen malignen Tumor der Mamma, der Lunge, des
gastrointestinalen Traktes oder für ein muzinöses Karzinom des Ovars.

In der Arbeit von Hunter et al. [54] erreichte ein erhöhtes CA 12-5 im Aszites eine Sensitivi-
tät von 96% und Spezifität von 99% für die Unterscheidung zwischen benigner und
maligner gynäkologischer Erkrankung; der gewählte Grenzwert lag bei 200 U/ml. Allerdings
wiesen Patientinnen mit einer benignen Erkrankung ohnehin eine sehr geringe Menge von
Aszites auf. Die Autoren halten eine weitere Untersuchung von Patientinnen mit Ovarial-
karzinom im Frühstadium und ebenfalls geringer Aszitesmenge für erforderlich. In dieser
Arbeit lag bei 69 Patientinnen mit einer Endometriose der Medianwert für CA 12-5 in der
Peritonealflüssigkeit bei 80 U/ml (Minimum 11 U/ml, Maximum 186 U/ml). Bei 34 Patien-
tinnen mit Adhäsionen lag der Medianwert bei 108 U/ml (Minimum 59 U/ml, Maximum
146 U/ml).

Schwartz et al. [112] fanden einen schlechteren Zusammenhang zwischen CA 12-5 in der
Peritonealflüssigkeit bzw. im Aszites und der Anwesenheit einer intraabdominalen Ausbrei-
tung eines Ovarialkarzinoms als zwischen letzterer und der Zytologie. Allerdings waren das
CA 12-5 (Grenzwert 260 U/ml) und die zytologische Untersuchung häufiger positiv wenn
Aszites vorhanden war. Für die Zytologie war dieser Zusammenhang statistisch signifikant.
Buller et al. [12] führten Entlastungspunktionen bei Patientinnen mit Aszites durch, die kurz
danach eine Second-look-Operation (SLO) bekamen. Sie konnten keinen Unterschied der
CA 12-5-Konzentration im Aszites der Patientinnen mit später positiver oder negativer SLO
nachweisen.

Redman et al. [100] untersuchten die Peritoneallavageflüssigkeit (PLF) von gesunden Frauen
und von Patientinnen nach primärer Operation eines Ovarialkarzinoms vor Beginn und nach
Abschluss der Chemotherapie und anschließend alle 3 bis 6 Monate auf CA 12-5. Die Flüs-
sigkeit wurde mit einer Kanüle in den Bauchraum injiziert. Wenn Aszites vorhanden war,
19

wurde dieser zuvor aspiriert. Parallel dazu wurde CA 12-5 auch im Serum untersucht. Das
CA 12-5 in der PLF war signifikant höher in der Gruppe der Frauen mit Residualerkrankung.
Ein Drittel der Patientinnen mit bekannter Residualerkrankung hatte jedoch ein normales
CA 12-5 in der PLF. Es konnte nur eine schwache Assoziation zwischen dem Volumen der
Residualerkrankung und der CA 12-5-Konzentration nachgewiesen werden. Die Autoren
fanden keinen Zusammenhang mit dem Alter, dem histologischen Typ und dem Grading.
CA 12-5 war höher in der PLF, wenn Aszites vorher vorhanden war. Aber das CA 12-5 im
Aszites korrelierte ebenfalls nicht mit der Größe des Residualtumors. CA 12-5 war signifi-
kant höher in der PLF, wenn die Probe maligne Zellen enthielt, unabhängig vom Vorhanden-
sein von Aszites. In dieser Arbeit war CA 12-5 im Serum sensitiver für die Vorhersage von
Residualerkrankungen als CA 12-5 in der PLF. Für die Autoren bleibt der Eindruck, dass das
CA 12-5 in der PLF einen anderen Faktor reflektiert als die Residualerkrankung oder die
Präsenz von Aszites.

Andere Autoren verglichen das Vorkommen von verschiedenen Tumormarkern im Aszites


sowie im Pleura- und Perikarderguss untereinander [1, 18]. Cascinu et al. [18] untersuchten
CEA, CA 19-9, MCA, CA 15-3, AFP, PSA und CA 12-5 in malignen Ergüssen von Patienten
mit einem colorektalen, Magen-, Mamma-, Prostata- und hepatozellulären Karzinom. Als
Vergleich wurden die Ergüsse von Patienten mit einem Lungen- oder Nierenkarzinom, die
keinen spezifischen Tumormarker aufweisen, untersucht. Die zytologische Untersuchung war
in 35 von 89 Proben positiv (40%). CEA war vor allem bei colorektalen und Magen-
karzinomen positiv (jeweils 11 von 11 bzw. 26 von 30 Fällen). Ähnlich verhielt sich das
CA 19-9. Das CA 15-3 und das MCA waren nur bei Mammakarzinomen positiv (jeweils 20
von 22 bzw. 16 von 22 Fällen). AFP und PSA waren spezifisch für Leber- und Prostata-
Karzinome. CA 12-5 war im Erguss von allen untersuchten Tumorarten erhöht. Die Autoren
schlagen vor, nur die für die Erkrankung spezifischen Tumormarker im Erguss zu unter-
suchen.

2.2.4 Second-look-Operation

Die bis vor kurzem nach Beendigung der Chemotherapie durchgeführte Zweit-Laparotomie
zur Abklärung einer klinisch, laborchemisch und apparativ vermuteten Komplettremission
wird nicht mehr empfohlen. Die Nachsorge nach einem Ovarialkarzinom beinhaltet die
klinische Untersuchung, die Tumormarkerbestimmung und bei Bedarf die bildgebende
Diagnostik. Allerdings sind normale Tumormarkerwerte nicht beweisend für eine Tumorfrei-
heit. Daten der Literatur zeigen, dass 30 bis 70% der Patientinnen mit klinischer Remission
20

eine persistierende Erkrankung zum Zeitpunkt der Second-look-Operation (SLO) aufweisen


[91]. Trotzdem haben folgende Erkenntnisse zum Verlassen der SLO geführt [67]:

(1) Bis zu 50% der bei der SLO mikroskopisch tumorfreien Patientinnen entwickeln in den
folgenden zwei Jahren trotzdem ein Rezidiv.
(2) Bei Nachweis eines trotz Chemotherapie persistierenden Tumors haben erneute operative
tumorreduktive Bemühungen bisher keine Verlängerung der Überlebenszeit erbracht.
(3) Es ist fraglich, ob eine Verlängerung der primären Chemotherapie bei positivem Befund
einen günstigen Effekt hat.
(4) Eine nachfolgende (sekundäre) Chemotherapie ist kurze Zeit (1/2 bis 1 Jahr Intervall)
nach Ende der platin-/paclitaxelhaltigen Chemotherapie mit den heute zugelassenen und
erprobten Zytostatika nur relativ selten effektiv (etwa 20% Remissionen).

2.3 Tumormarker CASA

2.3.1 Biochemische Grundlagen der Muzine

Muzine sind eine heterogene Gruppe von Glycoproteinen mit einem hohen Molekular-
gewicht. Das Milch- oder Brustdrüsenmuzin, auch MUC 1 genannt, ist das erste geklonte
Muzin. Die Synthese von MUC 1 kann Genen des Chromosoms 7 zugeschrieben werden
[116]. Es wiegt zwischen 125 000 und 225 000 Dalton und besitzt ein Polymorphismus-
Molekül (sog. „tandem repeat“ oder VNTR) mit 800 bis 1700 Aminosäuren, die sich wie
folgt unterteilen: 25% Prolin, 20% Alanin, 15% Threonin, 10% Serin und 10% Glycin. Zu
der Proteinstruktur gehören ebenso ein N-Terminus mit einem mutmaßlichen Signalpeptid
und degenerierten „tandem repeats“ (VNTR), eine Region mit degenerierten „repeats“ und
einer einmaligen Sequenz, eine Transmembranregion sowie das zytoplasmatische Endstück
[44, 52].

Muzine werden vom Endothel der post-kapillären Venolen in Lymphknoten, von Zellen, die
Körperhöhlen bekleiden, wie z.B. dem Mesothel, und auf der apicalen Oberfläche von hoch
polarisierten, sekretorischen epithelialen Zellen präsentiert [52]. Tumorzellen weisen eine
vermehrte Expression der Muzine an der Zelloberfläche auf [29]. Die Interaktion mit dem
Aktin des Zellskeletts ermöglicht die Expression an der Zelloberfläche.

Die mAK BC2 und BC3 erkennen das Epitop APDTRP, das sich in den „tandem repeat“-
Molekülen des MUC 1-Muzin befindet [29] und definieren somit das sog. „cancer associated
serum antigen“ (CASA). Beide Antikörper wurden durch die Immunisierung von Mäusen mit
21

dem HMFGM („human milk fat globule membrane“-Protein) isoliert [30]. Im gesunden
Gewebe wird diese Aminosäuresequenz (APDTRP) durch die seitliche Ausdehnung der
Kohlenhydratketten des glycosilierten Threonin und Serin überdeckt. Im Karzinomgewebe
sind die Aminosäuren unzureichend glycosiliert. Die seitliche Ausdehnung der Kohlen-
hydratketten ist kürzer, und es kommt somit zu einer Antigenpräsentation (Abb. 2.1) [29, 44,
52, 61, 82].

Abb. 2.1: Diagramm des durch den mAK SM-3 erkannten Epitopes im VNTR. Links wird
das Epitop durch die seitliche Ausdehnung der Kohlenhydrate maskiert, entsprechend dem
normalen Zustand. Rechts wird das Epitop durch eine veränderte Glycosilation exponiert
[44].

Diese Form der Antigenpräsentation wird bei vielen Muzinen festgestellt. Durch fehlende
Glycosilation können z.B. das durch den mAK 3E1.2 definierte MSA („mammary serum
antigen“) und das durch den mAK OM-1 definierte SGA („sebaceous gland antigen“)
bestimmt werden. Eine Ausnahme bildet das durch den mAK CC5 definierte Anti-HMFGM
(anti-„human milk fat globule membrane“), dessen Reaktivität durch die Deglycosilation
verloren geht. Qualitative und quantitative Unterschiede der Glycosilation wirken entschei-
dend darauf, welcher mAK, protein-spezifisch oder kohlenhydrat-spezifisch, sich anbinden
wird [27, 28]. Die mAK gegen Muzine sind meistens IgG-Antikörper [134].
22

Devine et al. [31] fanden im Serum von gesunden Schwangeren einen erhöhten CASA-Wert
und gleichzeitig einen geringen Nachweis der Kohlenhydratketten mittels Lecitin.

Zu der Gruppe der „polymorphic epithelial mucins“ (PEM) gehören auch andere Antigene
wie CA 15-3, TAG 72 und „ovarian serum antigen“ (OSA) [127]. Diese werden durch
mittlerweile entwickelte Antikörper erkannt (Tab. 2.7).

mAK Gesunde % Benigne Krank- Ovarialkarzinom % (N) Andere


(N) heiten % (N) [Stadium] Tumoren
HMFG1 6 (150) NU 56 (85) [kA] Brust
DF3 7 (59) NU 47 (45) [III-IV] Brust
DF3/115D8 2 (275) NU 47 (58) [kA] Brust
BC2/BC3 2 (3477) 0 (48) 58 (87) [I-IV] Cervix
13 (15) [I]; 0 (2) [II] Brust
65 (54) [III]; 81 (16) [IV]
3E1.2 2 (3477) 10 (48) 46 (87) [I-IV] Uterus
27 (15) [I]; 0 (2) [II]
65 (54) [III]; 47 (16) [IV]
MA54/MA61 kA (270) 5 (38) 60 (40) [I-IV] Endometrium
22 (9) [I]; 50 (4) [II] Cervix
77 (13) [III]; 63 (8) [IV]
B72.3/CC49 6 (66) 8 (12) 66 (44) [I-IV]; 67 (15) [I-II] Cervix
65 (17) [III]; 66 (12) [IV]

Tab. 2.7 Beispiele von Untersuchungen zur Detektion von Muzinen, die mit dem Ova-
rialkarzinom assoziiert sind. Erhöhung bei Gesunden, benignen Erkrankungen
und Ovarialkarzinom, aus [30]. (NU: Nicht untersucht, kA: Keine Angabe)

Das CA 12-5 befindet sich in einem Glycoprotein, das nur dieses Antigen präsentiert. Weil
CASA und CA 12-5 zu biochemisch verschiedenen Proteingruppen gehören und deren
Expression voneinander unabhängig abläuft, ist auch die Erhöhung beider Tumormarker
beim Ovarialkarzinom voneinander unabhängig [30, 80, 128].

Die muzinen Glycoproteine der Zellmembranen unterscheiden sich von dem Mucoprotein-
Muzin. Das letztgenannte wird von dafür spezialisierten Zellen produziert, z.B. im gastro-
intestinalen, respiratorischen und genitalen Trakt [52]. Muzine der Zellmembranen kommen
in der Muttermilch sowie im Gewebe von zahlreichen Organen wie Mamma, Ovar, Pankreas,
23

Speicheldrüse, Lunge, Niere, Harnblase, Darm und Uterus vor [27, 28, 44, 134]. Das Vor-
kommen im gesunden Ovar begrenzt sich in schwacher Form auf das Oberflächenepithel.
Beim Ovarialkarzinom ist die Muzinexpression fast immer positiv [134]. MUC 1 wird von
Zelllinien dieses Karzinoms in signifikanten Mengen produziert sowie auch beim Magen-
und Mammakarzinom. Bei Zelllinien eines Colonkarzinoms wurde eine vermehrte
Expression von MUC 2 nachgewiesen [29].

Muzine haben eine protektive Funktion und tragen zur Stabilisierung der Zellmorphologie
bei. Des Weiteren wirken sie wahrscheinlich als Supressoren des Zellwachstums und sind für
eine Verminderung der Adhäsionsfähigkeit der Zellen verantwortlich, hauptsächlich bei
malignen Zellen ohne alleinige Präsentation an der apicalen Oberfläche. Wichtig für die
Pathophysiologie der malignen Erkrankungen scheint ihre Rolle bei der Resistenz der
Tumorzellen gegen „natural killer“-Zellen (NK-Zellen) und beim Schutz der malignen Zellen
vor der humoralen Antwort des Immunsystems zu sein [44, 52, 127].

Während seiner Synthese bekommt das ursprünglich nur N-gegliederte-Kohlenhydrate ent-


haltende MUC 1-Protein mehrere O-gegliederte-Kohlenhydrate. Diese enthalten bis zum
Erreichen der Zellmembrane nur teilweise Sialinsäure. Im Golgi-Apparat kommt es zur einen
vollständigen Reifung des MUC 1 durch die weitere Addition von Sialinsäure. Mit einer
Halbwertzeit von 24 Stunden wird MUC 1 aus der Zelle freigelassen und kann dann im
Medium von kultivierten Zellen nachgewiesen werden [52].

MUC 1 wird im Serum von Patienten mit Adenokarzinomen nachgewiesen [81]. Über seinen
Stoffwechsel und seine Ausscheidung ist wenig bekannt. Tierexperimente suggerieren eine
schnelle hepatische Clearance [30, 82]. Die Halbwertzeit von einigen Tagen im Blut ähnelt
der des CA 12-5, ebenfalls ein Glycoprotein mit hohem Molekulargewicht. Der Eintritt in
den Blutkreislauf geschieht wahrscheinlich über den Peritonealraum und/oder das Lymphsys-
tem [82, 129].

2.3.2 CASA bei Gesunden und bei Patienten mit benignen Erkrankungen

Eine Erhöhung des Tumormarkers CASA im Serum bei benignen Erkrankungen oder in
physiologischen Situationen kommt seltener vor als eine Erhöhung des CA 12-5 [127].
CASA kann in der Postmenopause, bei Raucherinnen, ab dem zweiten Schwangerschafts-
drittel und bei Erkrankungen der Atemwege, insbesondere bei chronischen infektiösen Er-
krankungen erhöht sein [55, 83, 117, 127]. Layton et al. [72] fanden allerdings keine Unter-
schiede der CASA-Konzentration im Serum von Raucherinnen und Nichtraucherinnen und
24

auch nicht bezüglich des Alters. McGuckin und Devine [82] erwähnen darüber hinaus eine
mögliche Erhöhung bei benignen gastrointestinalen Erkrankungen. Seltener kommt eine
Erhöhung bei benignen Erkrankungen der Ovarien, der Brust und der Prostata vor. In einer
anderen Arbeit [32] fanden diese Autoren in 465 Serumproben der Mayo Clinic („NCI
Diagnostic Serum Bank“) zwar eine Erhöhung von CASA bei malignen Tumoren der Brust,
des Ovars, der Lunge, der Prostata und der Harnblase; bei gutartigen Erkrankungen dieser
Organe und bei Pankreas- und Colon-Karzinomen war CASA jedoch nicht erhöht.

McGuckin et al. [83] erarbeiteten in einer Studie mit 5000 gesunden Frauen einen Grenzwert
für CASA (Tab. 2.8). In der Untersuchung von Layton et al. [72] hatten lediglich 2% der
gesunden Frauen einen CASA-Wert über 4 U/ml im Serum. Außerdem beschreiben die
Autoren das Fehlen des sog. „high dose hook effect“ bei CASA. Die sequentielle Anwen-
dung von zwei mAK bei der CASA-Bestimmung vermeidet die Entstehung dieses Problems.
Dagegen weisen McGuckin und Devine [82] auf eine mögliche Maskierung des CASA
während der Untersuchung durch patienteneigene humane Antikörper hin. Diese binden sich
an das Antigen, so dass der Untersuchungsantikörper sich nicht mehr binden kann.

Alter Nikotinabusus CASA (U/ml) CASA (U/ml)


(Jahre) in der 95. Perzentilen in der 99. Perzentilen
< 60 Nie oder nicht mehr 3,7 6,1
Ja 5,5 8,1
>60 Nie oder nicht mehr 4,8 7,5
Ja 7,4 8,6

Tab. 2.8 Obere Perzentile des Normalbereichs von CASA im Serum von gesunden
Frauen nach [83]

Malm et al. [76] untersuchten CASA und CA 12-5 im Serum von 231 Patienten mit
verschiedenen malignen und benignen Erkrankungen. Die oberen Grenzwerte für CASA und
CA 12-5 waren 4 U/ml bzw. 35 U/ml. 41 Patientinnen hatten eine Endometriose. Nur bei 5%
dieser Patientinnen war CASA erhöht, CA 12-5 jedoch bei 29%. 24 Patientinnen hatten einen
gutartigen Ovarialtumor. Hier waren CASA und CA 12-5 bei 8 bzw. 46% der Patientinnen
erhöht. Allerdings waren 15 Fälle durch Endometriose bedingt. Bei Ward et al. [124] waren
CASA und OSA bei einer leichten bzw. mäßigen Endometriose nicht erhöht, während 17%
dieser Patientinnen eine Erhöhung von CA 12-5 aufwiesen.
25

2.3.3 CASA bei Ovarialkarzinom

CASA wurde bereits mit anderen Muzinen und mit CA 12-5 im Serum von Patientinnen mit
einem Ovarialkarzinom verglichen. Diese Studien haben gezeigt, dass im Vergleich zueinan-
der CA 12-5 eine bessere Sensitivität und CASA eine bessere Spezifität aufweist [13, 15, 33,
34, 47, 80, 105, 130]. Darüber hinaus konnte die biochemisch zu erwartende unabhängige
Produktion von CASA und CA 12-5 auch in der Praxis verifiziert werden [80]. Somit
erscheint die kombinierte Bestimmung der beiden Tumormarker in der Diagnostik und bei
Verlaufskontrolle des Ovarialkarzinoms sinnvoll.

Einige Autoren zeigen dadurch eine Verbesserung der Sensitivität und insbesondere der
Spezifität auf [13, 15, 47, 76, 105, 118]. Eine Verbesserung der Spezifität kann auch durch
eine Erhöhung der Grenzwerte der Tumormarker erreicht werden. Der Anteil der Patientin-
nen mit gutartigen Erkrankungen nimmt mit steigenden CASA- bzw. CA 12-5-Werten ab
[15, 80, 82, 118, 127]. Für die Diagnose des Ovarialkarzinoms im Frühstadium eignen sich
auch die Muzine nur eingeschränkt (Tab. 2.9) [30, 79, 82].

McGuckin et al. [80] haben die Kombination der beiden Tumormarker mit Grenzwerten
untersucht, die alle Patientinnen mit einer gutartigen Erkrankung ausschlossen. Diese Grenz-
werte waren für CASA 6 U/ml und für CA 12-5 350 U/ml. CASA und/oder CA 12-5 waren
erhöht in 69% der Fälle eines Ovarialkarzinoms. Mit diesen Grenzwerten wurden jedoch nur
20% der Frühstadien und keine LMP-Erkrankung identifiziert.

Stadium N CASA CASA CA 12-5 CA 12-5 CA 12-5 CASA >6 oder


>4 >6 > 35 > 130 > 350 CA 12-5 >350
Nges. N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) N (%)
I 27 7 (26) 5 (19) 13 (48) 4 (15) 3 (11) 6 (2)
II 7 1 (14) 1 (14) 3 (43) 2 (29) 2 (29) 2 (29)
III 87 58 (67) 51 (59) 81 (93) 70 (80) 47 (54) 65 (75)
IV 23 19 (83) 18 (78) 23 (100) 16 (70) 13 (57) 21 (91)
I – IV 144 85 (59) 75 (52) 120 (83) 92 (64) 65 (45) 94 (65)

Tab. 2.9 Prä-operative Serumkonzentration (U/ml) von CASA und CA 12-5 bei 14
Patientinnen mit einem Ovarialkarzinom, [82].

Malm et al. [76] fanden mit der gleichzeitigen Bestimmung von CASA und CA 12-5 für die
Diagnose eines Ovarialkarzinoms eine Spezifität von 96% (CASA und CA 12-5 erhöht) und
26

eine Sensitivität von 88% (CASA oder CA 12-5 erhöht) heraus. CASA war bei 26 von 42
Patientinnen mit einem Ovarialkarzinom erhöht, CA 12-5 war bei 34 Patientinnen oberhalb
des Normwertes.

Devine et al. [34] untersuchten CASA, TPS und CA 12-5 bei 200 gesunden Frauen, bei 39
Patientinnen mit einem benignen Ovarialtumor oder uterinen Tumor und bei 54 Patientinnen
mit einer malignen Ovarialerkrankung. CASA und TPS zeigten bei einem cut-off von 4 U/ml
und 80 U/ml eine geringere Sensitivität (jeweils 56 % und 57 %) als CA 12-5 mit einem cut-
off von 35 U/ml (85 %). Bei einem Grenzwert, der ein PPV von 100% ergab, lag die Sensiti-
vität bei einer Erhöhung von CA 12-5 oder CASA bei 65 %, von CA 12-5 oder TPS bei
61 %, von CASA oder TPS bei 56 % und von CA 12-5 oder CASA oder TPS bei 69%. Die
cut-off-Werte lagen in diesem Fall für CA 12-5 bei 345 U/ml, für CASA bei 6 U/ml und für
TPS bei 359 U/ml. Außerdem wurden in der Konstellation CASA/CA 12-5 die meisten Früh-
fälle entdeckt (vier von 14 Fälle); die Sensitivität war jedoch für einen Einsatz als Screening-
untersuchung zu niedrig (29%).

In derselben Arbeit wurde der post-operative Einsatz dieser Tumormarker untersucht.


CA 12-5 allein diagnostizierte sieben von 11 Rezidiven mit einer „lead time“ von 4,6 Mona-
ten. Auch CASA entdeckte sieben von 11 Rezidiven. Hier lag die „lead time“ bei 3,1 Mona-
ten. Mit TPS wurden vier von 11 Rezidiven mit einer „lead time“ von 2,4 Monaten erkannt.
Bei einer Erhöhung von CA 12-5 oder CASA wurden acht von 11 Rezidiven mit einer „lead
time“ von 5,3 Monaten erkannt. Neben dem Stadium und der Residualerkrankung scheinen
der prä-operative Wert von TPS und der post-operative Wert von CASA mit der Prognose
assoziiert zu sein. Nach drei Jahren lebten 74% der Patientinnen, die post-operativ eine
CASA-Konzentration unter 4 U/ml hatten und nur 31% der Frauen, die ein post-operatives
CASA über 4 U/ml hatten. Eine Bestimmung von CA 12-5 innerhalb von zwei Wochen nach
der operativen Behandlung des Ovarialkarzinoms erlaubt keine Einschätzung über den
verbliebenen Residualtumor oder die Prognose, da es allein aufgrund der peritonealen Läsion
erhöht sein kann [131].

Sliutz et al. [116] untersuchten ebenfalls die Fähigkeit der Tumormarker CA 12-5, CASA
und TPS, ein auftretendes Rezidiv vorherzusagen. In dieser Studie zeigte sich, dass TPS
besser als CASA in der Erkennung von Rezidiven geeignet ist, vor allem wenn der prä-
operative TPS-Wert erhöht ist. Von 30 Patientinnen mit einem Ovarialkarzinom entwickelten
12 ein Rezidiv. Bei vier dieser Frauen war CA 12-5 ein bis 24 Monate vor Feststellung des
Rezidivs erhöht (durchschnittlich 3,5 Monate). CASA war nur bei zwei Frauen ein bis sechs
Monate vorher erhöht (durchschnittlich 1,7 Monate). TPS war in sechs Fällen zwei bis 18
Monate vorher erhöht (durchschnittlich 4,6 Monate).
27

McGuckin et al. [82] machten die Beobachtung, dass Patientinnen, die prä-operativ CA 12-5
positiv und CASA negativ sind, zum Zeitpunkt des Auftretens des Rezidivs häufig ein
negatives CA 12-5 und ein positives CASA aufweisen. Die Sensitivität von CASA in der
Diagnostik von Rezidiven lässt sich mit der von CA 12-5 vergleichen (Tab. 2.10). Diese
Beobachtung kann durch die biochemischen Grundlagen [52] erklärt werden und deckt sich
mit dem Befund von anderen Autoren [93]. Eine Erhöhung der Muzinproduktion im Tumor
und/oder ein Verlust der Glycosilierung bei Tumorprogress könnten den Gewinn an Sensiti-
vität von CASA erklären.

Tumormarker > 2 Monate vor < 2 Monate vor Nach Rezidiv- Keine
Rezidivdiagnose Rezidivdiagnose diagnose Erhöhung
N % N % N % N %
CASA 14 44 6 19 3 9 9 28
CA 12-5 14 44 9 28 3 9 6 19
Beide 19 59 8 25 4 13 1 3

Tab. 2.10 Anzahl und prozentualer Anteil der Patientinnen mit erhöhter CASA- und/oder
CA 12-5-Konzentration in Abhängigkeit vom Erfassungszeitpunkt relativ zum
Zeitpunkt der Rezidivdiagnose, Nges. = 32 Patientinnen, [128]

In vielen Arbeiten wurde bei Patientinnen mit einem Ovarialkarzinom die CASA-
Konzentration vergleichend zu CA 12-5 im Verlauf der Erkrankung untersucht [34, 55, 62,
66, 79, 84, 116, 126]. Ziel dieser Studien war es, nicht nur die Fähigkeit zur Rezidivfrüh-
erkennung zu untersuchen, sondern auch die Möglichkeit des Einsatzes dieser Tumormarker
als Prognosefaktor für den Verlauf der Erkrankung zu überprüfen.

Ind et al. [55] untersuchten CA 12-5, „placental alkaline phosphatase“ (PlAP), CASA und
freies ß-hCG zur Prognosebestimmung bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom. Die Berück-
sichtigung der prä-operativen Werte von PlAP und CA 12-5 neben dem Erkrankungsstadium
lieferte eine bessere Aussage bezüglich der Überlebenschance als das Erkrankungsstadium
allein. Die prä-operativen CASA- und ß-hCG-Werte, das Alter, die Tumordifferenzierung
und die Berücksichtigung des Nikotinabusus brachten keine Vorteile in der Prognoseschät-
zung.

In der Arbeit von Ward et al. [126] war das Alter der Patientin das einzige statistisch
signifikante Prognosekriterium. Allerdings hatten Patientinnen mit Residualerkrankung und
unmittelbar post-operativ erhöhtem CASA oder CA 12-5 eine schlechtere Prognose. Das
28

mediane Überleben mit Residualerkrankung lag bei einem CASA unter 4 U/ml bei 66
Monaten, bei CASA über 4 U/ml bei 18 Monaten. Mit einem CA 12-5 unter 35 U/ml lag das
mediane Überleben auch bei 66 Monaten, über 35 U/ml ebenfalls bei 18 Monaten. Patientin-
nen mit minimaler Residualerkrankung und hohem CASA hatten eine Überlebenskurve
ähnlich wie die Frauen mit ausgeprägter Residualerkrankung. Von 23 Patientinnen mit einer
negativen SLO hatten alle ein niedriges CA 12-5 und drei ein erhöhtes CASA. 18 Patientin-
nen hatten eine positive SLO, davon hatten sechs ein hohes CA 12-5 und 10 ein hohes
CASA. Sechs Patientinnen hatten nur noch eine mikroskopische Erkrankung, drei davon
hatten ein hohes CASA, keine ein hohes CA 12-5. Mit der kombinierten Erhöhung von
CASA oder CA 12-5 wurde die Sensitivität für die Rezidiverkennung von 33 auf 62% erhöht.

Eine prognostische Bedeutung für CASA und CA 12-5 fanden auch Kristen et al. [66] in
einer Studie mit 42 Fällen eines fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms heraus. Bei Patientinnen
mit einer prä-operativ niedrigen Konzentration von CA 12-5 und CASA war eine komplette
operative Sanierung häufiger möglich. CASA zeigte außerdem eine starke Korrelation mit
der Radikalität der Operation und mit dem klinischen Verlauf der Erkrankung, war jedoch
weniger sensitiv als CA 12-5 (Tab. 2.11).

Klin. Situation N (=100%) CASA + CASA + CASA - CASA -


CA 12-5 + CA 12-5 - CA 12-5 + CA 12-5 -
Prä-operativ 42 62 % 2% 26% 10%
Post-operativ (total) 39 51% 3% 13% 33%
Ohne Tu-Rest / <2 cm 16 13% - 13% 74%
Tu-Rest > 2 cm 23 79% 4% 13% 4%
CR / NED 20 6% 6% - 88%
3 Mon. post-operativ 37 41% 8% 8% 43%
Progression 35 66% 7% 19% 17%

Tab. 2.11 CASA versus CA 12-5 beim Ovarialkarzinom: Prozentualer Anteil der Patien-
tinnen mit erhöhten Serumwerten in unterschiedlichen klinischen Situationen
(obere Grenzwerte: CASA = 4 U/ml, CA 12-5 = 65 U/ml), [66]

Eine Studie [129] beschäftigt sich mit dem Vorkommen von CA 12-5 und CASA sowohl im
Blut einer peripheren Vene, in der V. ovarica und in einer Omentalvene als auch in der
Peritonealflüssigkeit von Patientinnen mit einer relevanten Tumormenge am Ovar. Die
Konzentration beider Tumormarker lag in allen Fällen in der Peritonealflüssigkeit höher als
im Blut einer peripheren Vene. Der Gradient zwischen V. ovarica und Peripherie war hinge-
29

gen gering. Vermutlich ist die Sekretion in den Peritonealraum größer als in das vaskuläre
System. Von dort aus findet der größte Teil der Moleküle Zugang in den Blutkreislauf.
30

3 Fragestellung

Untersuchungen in der Vergangenheit haben gezeigt, dass CA 12-5 aufgrund seiner geringen
Spezifität für die Bestimmung aus der Peritonealflüssigkeit ungeeignet ist. Diese Arbeit
untersucht das Vorkommen von CASA in der Peritonealflüssigkeit (Aszites oder Perito-
nealspülung) von Patientinnen mit Ovarialkarzinom, benignen Ovarialerkrankungen sowie
von gesunden Frauen. CA 12-5 wird im Vergleich untersucht. Die Bestimmung von CASA
als Tumormarker mit der größeren Spezifität könnte als Diagnoseparameter für
Patientinnen mit Aszites unklarer Genese hilfreich sein. Die im klinischen Alltag relevante
Frage, ob die Tumormarkerbestimmung in der Peritonealflüssigkeit von Frauen mit Unter-
bauchschmerzen ohne pathologisches Korrelat im Rahmen der diagnostischen Laparoskopie
eine zusätzliche Sicherheit für den Ausschluss einer malignen Erkrankung bietet, soll eben-
falls beantwortet werden.

Des Weiteren wird CASA im Serum hinsichtlich seiner Sensitivität und Spezifität in der
Diagnose des Ovarialkarzinoms untersucht. Erhofft wird eine Verbesserung der prä-
operativen Diagnostik durch den komplementären Einsatz eines Tumormarkers mit höherer
Spezifität neben CA 12-5. Die bisherigen Daten aus der Literatur zeigen eine höhere Spezifi-
tät und eine geringere Sensitivität für CASA im Vergleich zu dem bereits etablierten
CA 12-5. Es soll überprüft werden, ob die Berücksichtigung von beiden Tumormarkern in
der prä-operativen Diagnostik nützlicher ist, als die alleinige Bestimmung von CA 12-5. Es
wurden prä-operativ Serumproben von Patientinnen mit einem abklärungsbedürftigen Ovari-
albefund nach ihrer CASA-Konzentration untersucht. Zum Vergleich wurde CA 12-5 eben-
falls prä-operativ in den Serumproben der gleichen Patientinnen untersucht.
31

4 Patientinnen und Methodik

4.1 Patientinnen

Untersucht wurden insgesamt 51 Frauen, die in der Zeit von August 2000 bis Februar 2003 in
der Frauenklinik des Sana-Klinikums Remscheid operiert wurden. Zur besseren Vorstellung
der Patientinnendaten wurden sie in drei Gruppen eingeteilt: Gesunde, Patientinnen mit
benignen Erkrankungen und Patientinnen mit malignen Erkrankungen.

4.1.1 Gesunde

Diese Gruppe umfasst 16 Patientinnen, bei denen eine Laparoskopie vorgenommen wurde.
Bei acht Frauen wurde zusätzlich eine Tubenkoagulation durchgeführt. Bei sieben Frauen
wurde die Laparoskopie aufgrund von Unterbauchschmerzen angeordnet. Fünf dieser sieben
Frauen hatten physiologische Veränderungen (Corpus luteum) und eine leichte Adhäsionen
im kleinen Becken. Bei einer Patientin mit Zustand nach einem Mammakarzinom wurden die
Proben vor bzw. während einer prophylaktischen Adnexektomie sieben Monate nach Erstdi-
agnose des Mammakarzinoms entnommen. Die Patientin bekam zu diesem Zeitpunkt eine
antihormonelle Therapie mit Tamoxifen. Da eine Erkrankungsfreiheit nicht zweifelsfrei
nachgewiesen werden konnte und der Einfluss von Tamoxifen auf die Ovarien ungeklärt
blieb, wurde die Patientin in der Auswertung nicht berücksichtigt. Allen im Folgenden ge-
machten Angaben liegen die Daten der verbleibenden 15 Patientinnen zugrunde.

Das Durchschnittsalter in dieser Gruppe liegt bei 33,6 Jahren. Die jüngste Frau ist 18, die
älteste 47 Jahre alt. Die Parität in dieser Gruppe liegt durchschnittlich bei 2,7 Kindern (0 – 7
Kinder). Eine Patientin leidet unter Asthma bronchiale. Darüber hinaus hat keine der Frauen
eine Leber- oder Lungenerkrankung. Eine entzündliche Erkrankung liegt bei keiner der
Untersuchten vor. Fünf Frauen sind Raucherinnen mit einem durchschnittlichen Zigaretten-
konsum von 15 Zigaretten pro Tag (jeweils 4, 6, 15, 20 und 30 Zigaretten pro Tag). Bei
keiner Patientin liegt ein Malignom in der Vorgeschichte vor.

Die Blutabnahme aus einer peripheren Vene erfolgte immer unmittelbar vor der Durch-
führung des operativen Eingriffes. Drei Patientinnen hatten bis ca. 15 ml freie Flüssigkeit im
Douglasraum. Die Flüssigkeit wurde zu Beginn des Eingriffes aspiriert und asserviert. Bei
den restlichen 12 Frauen ohne freie Flüssigkeit im Douglasraum wurden die Ovarien zu
32

Beginn des Eingriffes mit 10 ml NaCl 0,9% beträufelt und die Flüssigkeit anschließend aus
dem Douglasraum aspiriert und asserviert.

4.1.2 Patientinnen mit benignen Erkrankungen

Zu dieser Gruppe zählen 16 Patientinnen, die aufgrund einer gutartigen Erkrankung des
Ovars operiert wurden. Das Durchschnittsalter liegt bei 50 Jahren. Die jüngste Frau ist 19,
die älteste 82 Jahre alt. Die Parität in dieser Gruppe liegt durchschnittlich bei einem Kind (0
bis 4 Kinder). Drei Patientinnen sind Raucherinnen (jeweils 20, 20 und 30 Zigaretten). Eine
Patientin leidet unter chronischer Bronchitis. Ansonsten liegen keine weiteren Lungen- und
Lebererkrankungen sowie keine entzündlichen Erkrankungen vor. Bei einer Patientin wurde
neun Jahre zuvor eine „Neckdissection“ bei einem Tonsillenkarzinom und anschließend eine
Cisplatin-Chemotherapie durchgeführt. Eine weitere Patientin wurde zehn Jahre zuvor bei
einem Lymphom gastrektomiert. Beide Patientinnen waren zum Zeitpunkt der Untersuchung
rezidivfrei.

Bei einer Patientin wurde in der 13. SSW im Rahmen der Schwangerschaftsvorsorge ein
großer, cystischer, septierter Ovarialtumor links festgestellt. Alle anderen Patientinnen sind
nicht schwanger, und in neun Fällen liegen keine Beschwerden vor. Bei diesen asymptomati-
schen Patientinnen wurden die Ovarialtumoren im Rahmen der gynäkologischen Vorsorge
als Zufallsbefund festgestellt. Zwei Patientinnen klagten über eine Zunahme des Leibesum-
fangs, zwei über Beschwerden beim Wasserlassen und drei über Unterbauchschmerzen.
Sonographisch lag bei zwölf Patientinnen eine glatte, ein- oder mehrkammerige Ovarialcyste
ohne soliden Binnenechos vor. Bei drei Patientinnen wiesen die cystischen Formationen
kleine solide Anteile auf. Bei einer 78-jährigen Patientin war der Sonographiebefund drin-
gend suspekt mit einem inhomogenen, zystisch-soliden Tumor. Eine sonographisch messbare
Aszitesmenge konnte nur bei der schwangeren Patientin festgestellt werden.

Bei neun Patientinnen wurde eine Laparotomie und bei sieben eine Laparoskopie durch-
geführt. Eine Adnexektomie wurde bei 12 Patientinnen durchgeführt, ein organerhaltendes
Vorgehen war bei vier Frauen möglich. Die histologische Untersuchung der Präparate ergab
in vier Fällen ein seröses Cystadenom, in drei Fällen eine seröse Cyste, in vier Fällen ein
muzinöses Cystadenom und in vier Fällen ein seröses Cystadenofibrom. Bei einer Patientin
lagen sowohl ein seröses Cystadenom als auch ein seröses Cystadenofibrom vor (Abb. 4.1).
33

Seröse
Cyste
18% Seröses
Cystadenofibrom
29%

Muzinöses
Cystadenom
24%

Seröses
Cystadenom
29%

Abb. 4.1: Histologische Subtypen der diagnostizierten benignen Ovarialerkrankungen

Die Blutabnahme aus einer peripheren Vene erfolgte immer unmittelbar vor der Durch-
führung des operativen Eingriffes. Bei fünf Patientinnen lag zum Zeitpunkt der Operation
freie Flüssigkeit im Douglasraum vor. Bei den restlichen 11 Patientinnen wurde die Spül-
flüssigkeit nach Injektion von 10 ml NaCl 0,9% wie oben beschrieben entnommen.

4.1.3 Patientinnen mit einer malignen Erkrankung

Diese Gruppe umfasst 20 Patientinnen mit einem epithelialen Ovarialkarzinom. Durch-


schnittlich sind die Patientinnen dieser Gruppe 66,1 Jahre alt (38 bis 87 Jahre). Die Parität in
dieser Gruppe liegt durchschnittlich bei 1,3 Kindern (0 – 4 Kinder). Vier Patientinnen sind
Raucherinnen (jeweils 10, 10, 10 und 20 Zigaretten pro Tag). Bis auf eine Patientin mit
Asthma bronchiale liegen keine weiteren Lungen- oder Lebererkrankungen in dieser Gruppe
vor. Keine der Patientinnen leidet unter einer entzündlichen Erkrankung. Bei einer Patientin
wurde ein Jahr zuvor ein Mammakarzinom festgestellt (Stadium pT4b G3). Nach 6 Zyklen
einer Chemotherapie mit Epirubicin und Cyclophosphamid erhielt sie eine Hormontherapie
mit Tamoxifen 20 mg/d.

Zwei Patientinnen hatten vor der Diagnosestellung keinerlei Beschwerden. Bei drei Frauen
wurden die Beschwerden nicht dokumentiert. Die zwei häufigsten Beschwerden waren
Schmerzen und Zunahme des Leibumfanges (jeweils von sieben und vier Patientinnen ange-
34

geben). Je zwei Patientinnen gaben an, an einer postmenopausalen Blutung, an Gewichts-


verlust, an Müdigkeit bzw. Abgeschlagenheit und an Blähungen gelitten zu haben. Je eine
Patientin hatte ein Druckgefühl im Unterbauch, Obstipation, ein Völlegefühl und einen übel
riechenden Ausfluss bemerkt.

Der Ultraschallbefund war bei elf Patientinnen eindeutig suspekt. Bei fünf Patientinnen lagen
kleine solide Anteile innerhalb einer Cyste vor. In zwei Fällen wurde nur Aszites festgestellt.
Bei einer Patientin bestand der Verdacht auf ein Myom und bei einer Patientin waren mehre-
re solide Tumoren ohne Verbindung zu den Ovarien im kleinen Becken darstellbar.

Die Häufigkeitsverteilung der Tumorstadien in dieser Gruppe wird in Abb. 4.2 dargestellt.
Abb. 4.3 zeigt die histologische Klassifizierung der Ovarialkarzinome in dieser Gruppe.

7
Anzahl der Patientinnen

0
Stadium I Stadium II Stadium III Stadium IV

Abb. 4.2: FIGO-Stadium der Patientinnen mit einem Ovarialkarzinom


35

endometrioides
Adenokarzinom
1
muzinöses
Cystadenokarzinom
2
undifferenziertes
Adenokarzinom
3 papilläres/papillär-
seröses
Adenokarzinom
11

klarzelliges
Adenokarzinom
3

Abb. 4.3: Histologische Subtypen der diagnostizierten Ovarialkarzinome und jeweils Anzahl
der Fälle

Insgesamt elf Karzinome weisen ein Grading 3 und sechs ein Grading 2 auf. Je ein Karzinom
weist ein Grading 1 und 3-4 auf. Bei einem Karzinom ist das Grading unbekannt. Die zytolo-
gische Untersuchung des Aszites wurde bei 14 von 20 Patientinnen veranlasst. Das Ergebnis
ist in 7 Fällen positiv. Eine Abhängigkeit vom Tumorstadium kann nicht festgestellt werden.
Zwei Patientinnen im Frühstadium (Stadium I/II) haben eine positive Zytologie und vier eine
negative. Drei Patientinnen im fortgeschrittenen Stadium (Stadium III/IV) haben eine negati-
ve Zytologie und fünf eine positive.

Eine radikale Operation wurde bei 18 Patientinnen durchgeführt. Soweit die Organe noch
vorhanden waren, wurde eine Hysterektomie mit Adnexektomie, eine Appendektomie, eine
Omentektomie, in vier Fällen eine pelvine Lymphonodektomie und in fünf Fällen eine pelvi-
ne und paraaortale Lymphonodektomie durchgeführt. Ein ausgedehntes Tumordebulking
wurde immer angestrebt, eine Darmteilresektion wurde bei fünf Patientinnen durchgeführt,
eine Cholecystektomie bei 2, eine Teilresektion der Harnblase bei einer und eine Milz-
exstirpation ebenfalls bei einer Patientin. Der belassene Tumorrest war in neun Fällen kleiner
als 0,5 cm. In einem Fall war er zwischen 0,5 und 1 cm, in sieben Fällen zwischen 1 und
5 cm und in zwei Fällen größer als 5 cm. In einem Fall wurde der verbliebene Tumorrest
nicht angegeben.
36

Eine 38-jährige Patientin im Stadium Ia wurde fertilitätserhaltend operiert. Es wurde eine


Längslaparotomie mit Adnexektomie rechts, Appendektomie und Entfernung von zwei
palpablen paraaortalen Lymphknoten durchgeführt. Eine 87-jährige Patientin in reduziertem
Allgemeinzustand bekam eine Laparotomie mit beidseitiger Adnexektomie.

Als Nachbehandlung erhielten elf Frauen sechs Zyklen einer Carboplatin-Taxol-


Chemotherapie. Eine adjuvante Chemotherapie wurde bei zwei Patientinnen aufgrund des
günstigen Tumorbefundes und bei einer Patientin aufgrund des reduzierten Allgemein-
zustandes nicht durchgeführt. Zwei Frauen erhielten sechs Zyklen einer Carboplatin-
Endoxan-Chemotherapie. Bei einer Patientin wurde die Chemotherapie mit Carboplatin-
Endoxan aufgrund der sehr schlechten Verträglichkeit nach einem Zyklus abgebrochen. Bei
einer weiteren Patientin wurde die Gabe von Endoxan als Monotherapie nach zwei Zyklen
ebenfalls aufgrund der sehr schlechten Verträglichkeit abgebrochen. Eine Patientin erhielt
eine palliative Therapie mit Treosulfan und eine weitere mit Medroxyprogesteron.

Die Blutabnahme aus einer peripheren Vene erfolgte auch in dieser Gruppe unmittelbar vor
der Durchführung des operativen Eingriffes. Bei 18 Patientinnen lag zum Zeitpunkt der
Operation freie Flüssigkeit im Bauchraum vor. Bei den restlichen zwei Patientinnen wurde
die Spülflüssigkeit nach Gabe von 10 ml NaCl 0,9% wie oben beschrieben entnommen.

4.2 Behandlung der Proben und Tumormarkerbestimmung

Die Proben wurden unmittelbar nach der Abnahme zentrifugiert und bei –20°C bis zur Mes-
sung gelagert.

Die Serum- und Peritonealflüssigkeitsproben wurden in der Gemeinschaftspraxis für Labora-


toriumsmedizin Dr. Stein und Partner in Mönchengladbach untersucht. Die Tumormarkerbe-
stimmung erfolgte mit kommerziellen Kits. CA 12-5 wurde mit den Elecsys® Syste-
men1010/2010/Modular Analytics E170 der Firma Roche Diagnostics GmbH und CASA mit
dem CASA-ELISA medac der Firma Medac, Gesellschaft für klinische Spezialpräparate
mbH untersucht. Alle Proben wurden gleichzeitig untersucht, um eine Interassayvarianz zu
verhindern.

Die Hersteller der Kits weisen darauf hin, dass diese für die Untersuchung von Serumproben
entwickelt wurden. Das Blutserum besteht überwiegend aus Wasser, es entsteht nach der
Gerinnung von Fibrin mit den Blutzellen. In dieser nun ungerinnbaren Flüssigkeit verbleiben
7% Proteine und eine geringere Menge Elektrolyte und Nährstoffe. Die freie Flüssigkeit im
37

Bauchraum aus nicht entzündlicher Genese ist in der Regel ein Transsudat. Sie ist von serö-
ser Qualität und zeichnet sich durch Zellarmut und geringen Eiweißgehalt (unter 3%) aus.
Bis auf den Proteingehalt sind Serum und Transsudat als Flüssigkeit miteinander vergleich-
bar. Eine Tumormarkerbestimmung in der Peritonealflüssigkeit kann daher als unproblema-
tisch angesehen werden.

4.2.1 Bestimmung von CA 12-5

Als Fänger-Antikörper dient M 11 (Festphase-Antikörper). OC 12-5 dient als Detektor-


Antikörper.

In der folgenden Aufstellung sind die Reagenzien beschrieben.

M: Streptavidin beschichtete Mikropartikel, 0,72 mg/ml; Bindekapazität: 470 ng


Biotin/mg Mikropartikel
R1: Anti-CA 12-5 II-AK~Biotin; Biotinylierter, monoklonaler Anti-CA 12-5 Antikörper
(M11; Maus) 1 mg/l, Phosphatpuffer 100 mmol/l, pH 7,4
R2: Anti-CA 12-5-AK~Ru(bpy)2/3+; Monoklonaler Anti-CA 12-5 Antikörper (OC 12-5;
Maus) markiert mit Ruthenium-Komplex 1 mg/l; Phosphatpuffer 100 mmol/l, pH 7,4

Die Messung erfolgt vollautomatisch über ein Elektrochemilumineszenz-Verfahren. Dieses


Verfahren kombiniert die konventionelle Antigen-Antikörper-Reaktion immunologischer
Tests mit einer elektrochemischen Nachweisreaktion. Dabei wird Licht erzeugt und quantita-
tiv gemessen. In einer ersten Inkubation bilden 20 μl Probe einen Sandwich-Komplex mit
dem biotinylierten monoklonalen Antikörper M11 und mit dem mit Ruthenium-Komplex
markierten monoklonalen Antikörper OC 12-5. Nach Zugabe von Streptavidin beschichteten
Mikropartikeln wird der Komplex über eine Wechselwirkung zwischen Biotin-Streptavidin
an die Festphase gebunden. Das Reaktionsgemisch wird in die Messzelle überführt, wo die
Mikropartikel durch magnetische Wirkung auf der Oberfläche der Elektrode fixiert werden.
Der Ruthenium-Komplex durchläuft eine Reduktions-Oxydations-Reaktion. Durch Anlegen
einer positiven elektrischen Spannung wird der Ruthenium-Komplex an der Oberfläche der
Elektrode von Ru 2+ zu Ru 3+ oxydiert. Gleichzeitig wird auch Tripropylamin (TPA), das in
der umgebenden Flüssigkeit (Procell) enthalten ist, durch die positive Spannung zu einem
freien Radikal oxydiert. Das TPA-Radikal ist instabil und hat die Eigenschaft im oxydierten
Zustand als starkes Reduktionsmittel zu wirken, so dass es ein zweites Elektron (und ein
Proton) abgibt, das chemisch auf Ruthenium übertragen wird und dieses von Ru 3+ auf Ru
2+ reduziert. Bei der Reduktion wird Licht abgegeben, das von einem Fotomultiplier gemes-
38

sen wird. Die Ergebnisse werden anhand einer Kalibrationskurve ermittelt. Diese wird durch
eine 2-Punkt-Kalibration und eine über den Reagenzbarcode mitgelieferte Masterkurve Gerä-
te spezifisch generiert.

Der Messbereich liegt zwischen 0,6 und 5000 U/ml. Werte unterhalb der Nachweisgrenze
werden als < 0,6 U/ml angegeben. Werte oberhalb des Messbereichs werden verdünnt, der
Messbereich ist damit bis 25.000 U/ml erweitert.

Die von der Firma Roche Diagnostics GmbH dokumentierte Intraassayvarianz liegt für
Humanserum zwischen 0,7 und 3,3%.

4.2.2 Bestimmung von CASA

Es werden zwei monoklonale Antikörper eingesetzt. Der murine IgG-Antikörper BC2 dient
als Fänger-Antikörper. Der murine IgM-Antikörper BC3 dient als Detektor-Antikörper.

Folgende Reagenzien werden verwendet:

Mikrotiterplatte: Beschichtet mit Anti-CASA-Antikörper BC2


Standards: 6 Röhrchen à 200 μl mit 2, 4, 8, 16, 32 und 64 U/ml CASA,
Natriumazid (0,1%) und Thimerosal (0,02%) enthaltend
Positive Kontrolle: 1 Röhrchen à 200 μl, humanes Serum (Konzentrationsangabe chargen-
abhängig auf dem Etikett vermerkt), Natriumazid (0,1%) und
Thimerosal (0,02%) enthaltend
Negative Kontrolle: 1 Röhrchen à 2 ml, humanes Serum (Konzentration < 2 U/ml),
Natriumazid (0,1%) und Thimerosal (0,02%) enthaltend
mAK BC3: 1 Röhrchen à 100 μl
Konjugat: 1 Röhrchen à 50 μl, HRP-konjugiertes Anti-Maus-IgM (Fc),
Thimerosal (0,02%) enthaltend
ABTS-Substrat
Verdünnungspuffer: pH 7,5
Waschpuffer: PBS, pH 7,2
Stopplösung: 2,5% Natriumfluorid (NaF)

Das Kit CASA-ELISA der Firma Medac GmbH arbeitet nach einem Sandwich-Verfahren.
Die einzelnen Verfahrensschritte werden weitgehend manuell durchgeführt. Der Antikörper
BC2 ist auf der Mikrotiterplatte fixiert und bindet nach Hinzufügen von 25 μl der Probe und
39

von 75 µl Verdünnungspuffer pro Vertiefung das vorliegende CASA. Nach diesem ersten
Schritt werden die Proben 60 Minuten bei Raumtemperatur in einer feuchten Kammer
inkubiert. Im zweiten Reaktionsschritt wird der Antikörper BC3 (100 µl pro Vertiefung) an
das auf der Platte fixierte CASA angelagert. Hiernach erfolgen eine Waschung der Proben
und eine erneute Inkubation über 30 Minuten. Der Nachweis des gebundenen CASA-
Komplexes erfolgt über die Zugabe eines Peroxidase-markierten Konjugats (Anti-Maus-IgM-
POD-Konjugat, 100 µl pro Vertiefung). Die Proben müssen erneut gewaschen und inkubiert
werden. Im nächsten Schritt erhalten die Proben 100 µl ABTS-Substrat und werden 20 bis 30
Minuten bei Raumtemperatur außerhalb der Feuchtkammer inkubiert. Die Peroxidase modi-
fiziert das ABTS-Substrat. Ein Farbkomplex entsteht, die OD des Reaktionsproduktes
korreliert mit der CASA-Konzentration der Probe. Die photometrische Auswertung erfolgt
bei 405 nm Wellenlänge.

Die Nachweisgrenze entspricht mit 2 U/ml der Konzentration des niedrigsten Standards. Die
von der Firma Medac durch interne Kontrollen ermittelte Intraassayvarianz liegt bei 5 bis
10%.

4.3 Datenerfassung und Statistik

Die klinischen Daten wurden anhand eines hierfür angefertigten Formulars erhoben (An-
hang III). Erfasst wurden persönliche und allgemeine anamnestische Daten der Patientinnen,
insbesondere die Beschwerden, die eingenommenen Medikamente, der Alkohol- und Nikoti-
nabusus, das Vorhandensein von Leber- und Lungenerkrankungen sowie von
Malignomen in der Vorgeschichte. Ebenfalls wurden die prä-operativen allgemeinen labor-
chemischen Werte erhoben, um eine entzündliche Erkrankung auszuschließen. Daten zum
Tumorstadium und das Ergebnis der zytologischen Untersuchung wurden ebenfalls erfasst.

Alle erhobenen Werte für CASA und CA 12-5 prä-operativ im Serum und in der Perito-
nealflüssigkeit sind im Anhang II dargestellt.

In Kapitel 5 werden die Werte für CA 12-5 und CASA prä-operativ im Serum und in der
Peritonealflüssigkeit zunächst für die einzelnen Gruppen deskriptiv dargestellt. Die fünf
statistischen Parameter (Mittelwert, Standardabweichung, Median, Minimum und Maximum)
und die Spannweite werden für jede Gruppe genannt. Für die statistische Auswertung wurden
alle CASA-Werte unterhalb der Nachweisgrenze von 2 U/ml sowohl im Serum als auch in
der Peritonealflüssigkeit zu 1 U/ml definiert.
40

Die drei Gruppen werden hinsichtlich ihrer Ergebnisse miteinander verglichen. Für die Fest-
stellung einer statistischen Signifikanz zwischen den Ergebnissen wird ein nichtparametri-
scher Test für zwei unabhängige Stichproben angewendet (Mann-Whitney-Test, SPSS Sta-
tistics Version 17.0). Die Ergebnisse werden als statistisch signifikant bezeichnet, wenn die
mit diesem Test errechneten p-Werte (probability-Werte) ≤ 0,05 liegen. Bei Werten ≤ 0,003
werden die Ergebnisse als hoch signifikant bezeichnet.

Es werden Punktediagramme angefertigt, um einen vermuteten Zusammenhang zwischen den


Tumormarkerwerten in der Peritonealflüssigkeit und im Serum zu überprüfen. Darüber hin-
aus wird jeweils der Korrelationskoeffizient nach Kendall-Tau berechnet.

Abschließend werden die Sensitivität und die Spezifität für beide Tumormarker im Serum
und in der Peritonealflüssigkeit berechnet. Zur Ermittlung günstiger Grenzwerte für CA 12-5
und CASA in der Peritonealflüssigkeit wird eine ROC-Analyse durchgeführt.
41

5 Ergebnisse

5.1 CASA und CA 12-5 im Serum und in der Peritonealflüssigkeit von gesunden Frauen

Der CASA-Wert lag im Serum mit 23,8 U/ml nur bei einer Patientin oberhalb des Grenzwer-
tes von 4 U/ml. Diese Patientin gehört zu den vier Raucherinnen in dieser Gruppe (15 Ziga-
retten/Tag). Bei allen anderen Patientinnen lag CASA unter der Nachweisgrenze von 2 U/ml.
CA 12-5 lag mit 35,6 U/ml ebenfalls nur bei einer Patientin oberhalb des Grenzwertes von
35 U/ml. Für diese Patientin liegen keine Faktoren vor, die bekanntlich ein falsch-positives
Ergebnis verursachen können.

Anders als im Serum sind für die Bestimmung in der Peritonealflüssigkeit keine Normwerte
der beiden Tumormarker bekannt. Bei allen 15 gesunden Patientinnen war CA 12-5 in der
Peritonealflüssigkeit nachweisbar. Abb. 5.1 zeigt die Einzelwerte. CASA war in keinem Fall
nachweisbar.

2.500

2.000

1.500

1.000

500

0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Abb. 5.1: CA 12-5 in U/ml in der Peritonealflüssigkeit von gesunden Frauen


42

In der Gruppe der Gesunden hatten drei Patientinnen eine geringe Aszitesmenge, bei den 12
anderen Patientinnen wurde Peritonealspülflüssigkeit wie unter 4.1. beschrieben, entnom-
men. Für CA 12-5 liegt kein signifikanter Unterschied zwischen den Werten, die im Aszites
und in der Peritonealspülung erhoben wurden, vor (p=1,0). Tab. 5.1 zeigt die Maßzahlen für
CA 12-5 in den zwei Probenarten.

CA 12-5 im Aszi- CA 12-5 in der


tes (U/ml) Spülflüssigkeit
(n=3) (U/ml) (n=12)
Mittelwert 1048 1056
Standardabw. 990 669
Median 495 1004
Minimum 457 156
Maximum 2191 2136
Spannweite 1734 1980

Tab. 5.1: CA 12-5 im Aszites und in der Spülflüssigkeit (n=15)

Die statistischen Parameter für CA 12-5 und CASA im Serum und in der Peritonealflüssig-
keit in dieser Gruppe werden in Tab. 5.2 dargestellt.

Werte bei CA 12-5 im CASA im CA 12-5 in der CASA in der


gesunden Serum (U/ml) Serum (U/ml) Peritonealflüs- Peritonealflüs-
Frauen sigkeit (U/ml) sigkeit (U/ml)
Mittelwert 16,3 2,5 1054 1
Standardabw. 10,1 5,9 701 0
Median 12,7 1 982 1
Minimum 5,2 1 156 1
Maximum 35,6 23,8 2191 1
Spannweite 30,4 22,8 2035 0

Tab. 5.2: Statistische Parameter für CA 12-5 und CASA im Serum und in der Peritonealflüs-
sigkeit (Aszites und Spülflüssigkeit) bei gesunden Frauen (n=15)
43

5.2 CASA und CA 12-5 im Serum und in der Peritonealflüssigkeit von Frauen mit einer
gutartigen Ovarialerkrankung

Keine der Patientinnen mit einer gutartigen Ovarialerkrankung wies einen erhöhten CASA-
Spiegel im Serum auf.

Bei zwei Patientinnen wurde ein erhöhtes CA 12-5 im Serum festgestellt. Die Werte lagen
bei 81,3 U/ml und 41,4 U/ml. Beide Patientinnen waren keine Raucherinnen, eine litt unter
einer chronischen Bronchitis, die andere hatte einen kleinen Endometrioseherd im Perimetri-
um. Die diagnostizierte Ovarialerkrankung war bei diesen Frauen eine seröse Ovarialcyste
bzw. ein seröses Kystom.

In der Peritonealflüssigkeit war CASA nur bei Patientin Nr. 3 mit 4 U/ml, bei Patientin Nr.
13 mit 6,6 U/ml und bei Patientin Nr. 16 mit 2,2 U/ml nachweisbar. Bei den Patientinnen Nr.
3 und 13 wurde jeweils eine seröse Ovarialcyste diagnostiziert. Bei der Patientin Nr. 16
wurde ein seröses Cystadenofibrom festgestellt. Patientinnen Nr. 3 und Nr. 16 rauchten 30
und 20 Zigaretten am Tag. Patientin Nr. 13 wies keine der Faktoren auf, die bekanntlich für
ein falsch-positives Ergebnis im Serum verantwortlich sein können.

CA 12-5 war bei allen 16 Patientinnen in der Peritonealflüssigkeit nachweisbar. Die Werte
sind in Abb. 5.2 dargestellt. Der niedrigste Wert wurde bei einer 70-jährigen Patientin mit
einem muzinösen Kystadenom gemessen. Der höchste Wert wurde bei einer 30-jährigen
Patientin mit einem serösen Cystadenofibrom erfasst. Sie war weder Raucherin noch litt sie
unter einer pulmonalen, hepatischen oder entzündlichen Erkrankung. Auch eine Endometrio-
se lag nicht vor. Bei der einzigen schwangeren Patientin in dieser Gruppe (Patientin Nr. 11)
wurde ein muzinöses Kystadenom festgestellt. In der Peritonealflüssigkeit dieser Patientin
lag CA 12-5 mit 365 U/ml relativ niedrig. CASA lag bei dieser Patientin unterhalb der Nach-
weisgrenze.
44

3.000
2.800 24.042 U/ml,
2.600 gekappt bei
3000 U/ml
2.400
2.200
2.000
1.800
1.600
1.400
1.200
1.000
800
600
400
200
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Abb. 5.2: CA 12-5 in U/ml in der Peritonealflüssigkeit von Frauen mit einer gutartigen
Ovarialerkrankung

Unter den benignen Fällen wiesen fünf Patientinnen Aszites auf. Bei elf Patientinnen wurde
eine Peritonealspülung durchgeführt. In den drei Fällen eines nachweisbaren CASA kam dies
einmal in der Peritonealspülflüssigkeit und zwei Mal im Aszites vor. Für CA 12-5 kann kein
signifikanter Unterschied (p=0,336) zwischen den Werten im Aszites und in der Perito-
nealspülung nachgewiesen werden. Tab. 5.3 zeigt die statistischen Parameter für beide Pro-
benarten.

CA 12-5 im CA 12-5 in der


Aszites (U/ml) Spülflüssigkeit
(n=5) (U/ml) (n=11)
Mittelwert 973 2797
Standardabw. 559 7076
Median 948 584
Minimum 365 28,2
Maximum 1872 24.042
Spannweite 1507 24.013,8

Tab. 5.3: CA 12-5 im Aszites und in der Spülflüssigkeit (n=16)


45

Die statistischen Parameter für CA 12-5 und CASA im Serum und in der Peritonealflüssig-
keit in dieser Gruppe werden in Tab. 5.4 dargestellt.

Werte bei einer CA 12-5 im CASA im CA 12-5 in der CASA in der


gutartigen Ovarial- Serum (U/ml) Serum (U/ml) Peritonealflüs- Peritonealflüs-
erkrankung sigkeit (U/ml) sigkeit (U/ml)
Mittelwert 19,7 1,4 2227 1,6
Standardabw. 19,3 0,85 5850 1,5
Median 13 1 689 1
Minimum 5,9 1 28,2 1
Maximum 81,3 3,7 24.042 6,6
Spannweite 75,4 2,7 24.013,8 5,6

Tab. 5.4: Statistische Parameter für CA 12-5 und CASA im Serum und in der Peritonealflüs-
sigkeit (Aszites und Spülflüssigkeit) bei Frauen mit einer gutartigen Ovarialerkrankung
(n=16)

5.3 CASA und CA 12-5 im Serum und in der Peritonealflüssigkeit von Frauen mit einem
Ovarialkarzinom

Bei acht von 20 Patientinnen lag CASA im Serum über dem Grenzwert von 4 U/ml. Die
Einzelwerte sind in Abb. 5.3 dargestellt. Bei 17 Patientinnen lag das CA 12-5 im Serum über
dem Grenzwert von 35 U/ml. Die gemessenen Werte sind in Abb. 5.4 dargestellt.
46

30
* - Werte liegen unter der Nachweisgrenze
28 185 U/ml, 512 U/ml,
26 gekappt bei gekappt bei
30 U/ml 30 U/ml
24
22
20
18
16
14
12
10
8
6
Grenzwert
4
2 * * * * * * * * *
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

Abb. 5.3: CASA in U/ml im Serum bei Frauen mit einem Ovarialkarzinom

1.400
1.300
1.200 11.672 U/ml,
gekappt bei
1.100
1.400 U/ml
1.000
900
800
700
600
500
400
300
200
100 Grenzwert
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

Abb. 5.4: CA 12-5 in U/ml im Serum von Patientinnen mit einem Ovarialkarzinom

In 14 Fällen war CASA in der Peritonealflüssigkeit der Patientin nachweisbar. Die Einzel-
werte sind in Abb. 5.5 dargestellt. CA 12-5 in der Peritonealflüssigkeit konnte bei allen
Patientinnen mit Ovarialkarzinom nachgewiesen werden. Die Einzelwerte sind in Abb. 5.6
dargestellt.
47

50
* - Werte liegen unter der Nachweisgrenze
355 U/ml,
45
gekappt bei
40 50 U/ml

35

30

25

20

15

10

5
* * * * * *
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

Abb. 5.5: CASA in U/ml in der Peritonealflüssigkeit von Frauen mit einem Ovarialkarzinom

5000
11549 U/ml, gekappt
4500 bei 5000 U/ml

4000
33851 U/ml, gekappt
3500 bei 5000 U/ml

3000

2500

2000

1500

1000

500

0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

Abb. 5.6: CA 12-5 in U/ml in der Peritonealflüssigkeit von Frauen mit einem Ovarial-
karzinom
48

In dieser Gruppe hatten 18 Patientinnen Aszites. Eine Peritonealspülung war nur in zwei
Fällen notwendig. Es besteht kein signifikanter Unterschied zwischen den im Aszites und in
der Peritonealspülung erhobenen Werten (CASA p=0,798, CA 12-5 p=0,705). Das Vorkom-
men beider Tumormarker in den zwei Probenarten wird anhand der statistischen Parameter in
Tab. 5.5 dargestellt.

CA 12-5 im CA 12-5 in der CASA im Aszi- CASA in der


Aszites (U/ml) Spülflüssigkeit tes (U/ml) Spülflüssigkeit
(n=18) (U/ml) (n=2) (n=18) (U/ml) (n=2)
Mittelwert 4312 2195 32,8 18,6
Standardabw. 7778 2599 81,8 20,2
Median 2046 2195 9,9 18,6
Minimum 725 357 1 4,3
Maximum 33.851 4033 355 32,9
Spannweite 33.126 3676 354 28,6

Tab. 5.5: CA 12-5 und CASA im Aszites und in der Peritonealspülung (n=20)

Die statistischen Parameter für CASA und CA 12-5 im Serum und in der Peritonealflüssig-
keit werden in Tab. 5.6 zusammengefasst.

Werte bei einer CA 12-5 im CASA im CA 12-5 in der CASA in der


malignen Ovarial- Serum Serum Peritonealflüs- Peritonealflüs-
erkrankung (U/ml) (U/ml) sigkeit (U/ml) sigkeit (U/ml)
Mittelwert 905 38,8 4101 31,4
Standardabw. 2555 119 7410 77,7
Median 261 2,4 2046 9,9
Minimum 14,6 1 357 1
Maximum 11.672 512 33.851 355
Spannweite 11.657,4 511 33.494 354

Tab. 5.6: Statistische Parameter für CA 12-5 und CASA im Serum und in der Peritonealflüs-
sigkeit (Aszites und Peritonealspülung) bei Frauen mit einer malignen Ovarialerkrankung
(n=20)

Ein Vergleich der Tumormarkerwerte der Ovarialkarzinome in den Anfangsstadien (I und II,
7 Fälle) mit denen in fortgeschrittenen Stadien (III und IV, 13 Fälle) deutet darauf hin, dass
49

der Tumormarkerwert mit fortschreitender Tumorgröße ansteigt. Dies gilt für CA 12-5 und
für CASA sowohl für die Werte im Serum als auch in der Peritonealflüssigkeit.

In Tab. 5.7 sind die statistischen Parameter für CASA und CA 12-5 im Serum dargestellt.
Sowohl für CA 12-5 als auch für CASA ist der Unterschied in den zwei Stadiumgruppen
statistisch signifikant (p = 0,008 für CA 12-5 und p = 0,011 für CASA).

CA 12-5 im Serum (U/ml) CASA im Serum (U/ml)


FIGO-Stadium FIGO-Stadium FIGO-Stadium FIGO-Stadium
I/II (n=7) III/IV (n=13) I/II (n=7) III/IV (n=13)
Mittelwert 115 1330 1,6 58,8
Standardabw. 144 3125 1,7 145
Median 79,8 512 1 7
Minimum 14,6 21 1 1
Maximum 427 11.672 5,4 512
Spannweite 412,4 11.651 4,4 511

Tab. 5.7: CA 12-5 und CASA im Serum unterteilt nach Tumorstadium (n=20)

Tab. 5.8 gibt die Parameter für die Werte in der Peritonealflüssigkeit an. Für CA 12-5 ist der
Unterschied der Werte in den zwei Gruppen (Stadium I/II und Stadium III/IV) statistisch
nicht signifikant (p = 0,322). Für CASA hingegen zeigt sich Signifikanz (p = 0,006).

CA 12-5 in der Peritonealflüs- CASA in der Peritonealflüssig-


sigkeit (U/ml) keit (U/ml)
FIGO-Stadium FIGO-Stadium FIGO-Stadium FIGO-Stadium
I/II (n=7) III/IV (n=13) I/II (n=7) III/IV (n=13)
Mittelwert 1781 5350 5,8 45,1
Standardabweichung 1185 9023 12 94,3
Median 1396 2420 1 15,4
Minimum 843 357 1 1
Maximum 4033 33.851 32,9 355
Spannweite 3190 33.494 31,9 354

Tab. 5.8: CA 12-5 und CASA in der Peritonealflüssigkeit unterteilt nach Tumorstadium
(n=20)
50

5.4 Statistische Analyse zwischen den Gruppen

In den Abbildungen Abb. 5.7 und Abb. 5.8 sind Kastengrafiken (Box-Whisker-Plots) der
beiden Tumormarker im Serum und in der Peritonealflüssigkeit jeweils für alle Gruppen
dargestellt. Die Mediane sind als Striche innerhalb des Kastens abgebildet, welcher 50% aller
Werte beinhaltet (Interquartilsabstand). Die Linien oberhalb und unterhalb der Kästen erstre-
cken sich jeweils bis zum Maximal- bzw. Minimalwert. Auf eine gesonderte Darstellung von
Ausreißern wurde verzichtet.

In den Gruppen Gesunde und Benigne ist der Interquartilsabstand bei CASA im Serum wie
in der Peritonealflüssigkeit jeweils Null. Die Ursache hierfür ist, dass über 75% aller CASA-
Werte in diesen Gruppen unter der Nachweisgrenze liegen und mit 1 U/ml bewertet wurden.

CA 12-5 im Serum CASA im Serum


600 25
11.672 U/ml, gekappt bei 24
550 600 U/ml 23
512 U/ml, gekappt
22
bei 25 U/ml
500 21
20
19
450
18
17
400
16
15
350
14
13
300
12
11
250 10
9
200 8
7
150 6
5
100 4
3
50 2
1
0 0
Gesunde Benigne Ovarialk. Gesunde Benigne Ovarialk.

Abb. 5.7: Kastengrafiken (Box-Whisker-Plots) aller Gruppen für CA 12-5 und CASA im
Serum; Tumormarkerkonzentrationen in U/ml
51

CA 12-5 in der Peritonealfl. CASA in der Peritonealfl.


25000 50
24000 33.851 U/ml,
23000 gekappt bei 25.000
45 355 U/ml, gekappt
22000
21000 bei 50 U/ml
20000 40
19000
18000
35
17000
16000
15000 30
14000
13000
25
12000
11000
10000 20
9000
8000
15
7000
6000
5000 10
4000
3000
5
2000
1000
0 0
Gesunde Benigne Ovarialk. Gesunde Benigne Ovarialk.

Abb. 5.8: Kastengrafiken (Box-Whisker-Plots) aller Gruppen für CA 12-5 und CASA in der
Peritonealflüssigkeit; Tumormarkerkonzentrationen in U/ml

5.4.1 Gruppe Gesunde versus Gruppe Ovarialkarzinom

In Tab. 5.9 sind die statistischen Parameter für CA 12-5 und CASA im Serum zusammenge-
fasst. Tab. 5.10 zeigt die statistischen Parameter der beiden Tumormarker in der Perito-
nealflüssigkeit.

Die erhöhten Tumormarkerwerte bei der Gruppe mit Ovarialkarzinom sind in allen Verglei-
chen signifikant. Im Serum ergibt sich p < 0,001 für CA 12-5 und p=0,006 für CASA. In der
Peritonealflüssigkeit liegen die Signifikanzniveaus bei p = 0,006 für CA 12-5 und p < 0,001
für CASA.
52

CA 12-5 im Serum (U/ml) CASA im Serum (U/ml)


Gesunde Ovarialkarzi- Gesunde Ovarialkarzi-
nom nom
Mittelwert 16,3 905 2,5 38,8
Standardabweichung 10,1 2555 5,9 119
Median 12,7 261 1 2,4
Minimum 5,2 14,6 1 1
Maximum 35,6 11.672 23,8 512
Spannweite 30,4 11.657,4 22,8 511

Tab. 5.9: CA 12-5 und CASA im Serum bei gesunden Frauen und bei Frauen mit einem
Ovarialkarzinom

CA 12-5 in der Peritonealflüs- CASA in der Peritonealflüssig-


sigkeit (U/ml) keit (U/ml)
Gesunde Ovarialkarzi- Gesunde Ovarialkarzi-
nom nom
Mittelwert 1054 4101 1 31,4
Standardabweichung 701 7410 0 77,7
Median 982 2046 1 9,9
Minimum 156 357 1 1
Maximum 2191 33.851 1 355
Spannweite 2035 33.494 0 354

Tab. 5.10: CA 12-5 und CASA in der Peritonealflüssigkeit bei gesunden Frauen und bei
Frauen mit einem Ovarialkarzinom
53

5.4.2 Gruppe Benigne versus Gruppe Ovarialkarzinom

In Tab. 5.11 sind die statistischen Parameter für CA 12-5 und CASA im Serum dargestellt.
Tab. 5.12 zeigt die Daten für den Tumormarkergehalt in der Peritonealflüssigkeit.

CA 12-5 im Serum (U/ml) CASA im Serum (U/ml)


Benigne Ovarialkarzinom Benigne Ovarialkarzi-
nom
Mittelwert 19,7 905 1,4 38,8
Standardabweichung 19,3 2555 0,85 119
Median 13 261 1 2,4
Minimum 5,9 14,6 1 1
Maximum 81,3 11.672 3,7 512
Spannweite 75,4 11.657,4 2,7 511

Tab. 5.11: CA 12-5 und CASA im Serum bei Frauen mit einer benignen Ovarialerkrankung
und bei Frauen mit einem Ovarialkarzinom

CA 12-5 in der Peritonealflüssig- CASA in der Peritonealflüssig-


keit (U/ml) keit (U/ml)
Benigne Ovarialkarzinom Benigne Ovarialkarzi-
nom
Mittelwert 2227 4101 1,6 31,4
Median 5850 7410 1,5 77,7
Standardabweichung 689 2046 1 9,9
Minimum 28,2 357 1 1
Maximum 24.042 33.851 6,6 355
Spannweite 24.013,8 33.494 5,6 354

Tab. 5.12: CA 12-5 und CASA in der Peritonealflüssigkeit bei Frauen mit einer benignen
Ovarialerkrankung und bei Frauen mit einem Ovarialkarzinom

Auch gegenüber der Gruppe Benigne sind die Tumormarkerwerte bei der Gruppe mit Ovari-
alkarzinom in den vier betrachteten Vergleichen signifikant erhöht. Im Serum liegen die
Signifikanzniveaus bei p < 0,001 für CA 12-5 und p = 0,013 für CASA. In der Peritonealflüs-
sigkeit liegt der Wert sowohl für CA 12-5 als auch für CASA bei p = 0,001.
54

5.4.3 Gruppe Gesunde versus Gruppe Benigne

In Tab. 5.13 und Tab. 5.14 werden die statistischen Parameter für CA 12-5 und CASA im
Serum und in der Peritonealflüssigkeit dieser beiden Gruppen dargestellt. Zwischen den
Werten von gesunden Frauen und von Frauen mit einer gutartigen Ovarialerkrankung besteht
kein statistisch signifikanter Unterschied. Ein Vergleich der Mittelwerte und der Mediane
zeigt bereits, dass bei der Gruppe Benigne kein stringenter Anstieg der Tumormarker zu
verzeichnen ist. Die Signifikanzniveaus liegen im Serum für CASA bei p=0,378 und für
CA 12-5 bei p=0,843. In der Peritonealflüssigkeit ist für CASA p=0,083 und für CA 12-5
p=0,502.

CA 12-5 im Serum (U/ml) CASA im Serum (U/ml)


Gesunde Benigne Gesunde Benigne
Mittelwert 16,3 19,7 2,5 1,4
Standardabweichung 10,1 19,3 5,9 0,85
Median 12,7 13 1 1
Minimum 5,2 5,9 1 1
Maximum 35,6 81,3 23,8 3,7
Spannweite 30,4 75,4 22,8 2,7

Tab. 5.13: CA 12-5 und CASA im Serum bei gesunden Frauen und bei Frauen mit einer
benignen Ovarialerkrankung

CA 12-5 in der Peritonealflüs- CASA in der Peritonealflüssigkeit


sigkeit (U/ml) (U/ml)
Gesunde Benigne Gesunde Benigne
Mittelwert 1054 2227 1 1,6
Standardabweichung 701 5850 0 1,5
Median 982 689 1 1
Minimum 156 28,2 1 1
Maximum 2191 24.042 1 6,6
Spannweite 2035 24.013,8 0 5,6

Tab. 5.14: CA 12-5 und CASA in der Peritonealflüssigkeit bei gesunden Frauen und bei
Frauen mit einer benignen Ovarialerkrankung
55

5.5 Korrelation der Tumormarkerkonzentration im Serum und in der Peritonealflüssigkeit

Die CA 12-5-Werte im Serum in Abhängigkeit von den Werten in der Peritonealflüssigkeit


werden in Abb. 5.9 gezeigt. Es ist grundsätzlich festzustellen, dass der Punktschwarm in der
Gruppe der Malignen gegenüber den Gesunden und Benignen bei höheren Peritonealflüssig-
keits- und Serumwerten liegt. Der Korrelationskoeffizient nach Kendall-Tau liegt unter
Berücksichtigung aller Gruppen bei 0,369 (p=0,01). Bei alleiniger Betrachtung der Gruppe
der Malignen ergibt sich ein Korrelationskoeffizient von 0,105 (p=0,516). In der Gruppe der
Gesunden liegt der Korrelationskoeffizient bei 0,390 (p=0,042) und in der Gruppe der Be-
nignen bei 0,117 (p=0,528).

100.000
Gesunde und Benigne
Maligne
Lineare Regression aller Werte
10.000
CA 12-5 im Serum

1.000

100

10

1
10 100 1.000 10.000 100.000
CA 12-5 in der Peritonealflüssigkeit

Abb. 5.9: Doppelt logarithmische Darstellung der CA 12-5-Werte im Serum in Abhängigkeit


von den Werten in der Peritonealflüssigkeit in U/ml; Lineare Regression nach der Methode
der kleinsten Quadrate mit vorgegebenem Nullpunktdurchgang

Abb. 5.10 zeigt die CASA-Werte im Serum in Abhängigkeit von den Werten in der Perito-
nealflüssigkeit. Bei den Gesunden und Benignen liegt der überwiegende Teil der Werte unter
der Nachweisgrenze. Diese Werte sind in Abb. 5.10 nicht einzeln identifizierbar, da sie sich
im Achsenschnittpunkt überlagern. Die übrigen Werte liegen entweder im Serum oder in der
Peritonealflüssigkeit jedoch nicht gemeinsam oberhalb der Nachweisgrenze. Eine Korrelati-
on ist demnach nicht vorhanden.

In der Gruppe der Malignen existieren einige Fälle bei denen die Werte in der Peritonealflüs-
sigkeit nachweisbar, die zugehörigen Werte im Serum jedoch nicht nachweisbar sind. Der
56

umgekehrte Fall, dass ein Wert im Serum nachweisbar und in der Peritonealflüssigkeit nicht
nachweisbar ist, existiert nicht. Der Korrelationskoeffizient nach Kendall-Tau liegt in der
Gruppe der Malignen bei 0,682. Die Korrelation ist auf dem Niveau von p<0,001 signifikant.

1.000
Gesunde und Benigne
Maligne
Lineare Regression Maligne

100
CASA im Serum

10

1
1 10 100 1.000
CASA in der Peritonealflüssigkeit

Abb. 5.10: Doppelt logarithmische Darstellung der CASA-Werte im Serum in Abhängigkeit


von den Werten in der Peritonealflüssigkeit in U/ml; Lineare Regression der Wertepaare der
Malignen nach der Methode der kleinsten Quadrate mit vorgegebenem Nullpunktdurchgang

Die nach der Methode der kleinsten Quadrate berechneten linearen Regressionen in Abb. 5.9
und Abb. 5.10 werden in dieser Arbeit nicht weiter verarbeitet. Sie sollen lediglich der besse-
ren Visualisierung der Lage der Wertepaare dienen. Ihr Verlauf wird einerseits durch den
vorgegebenen Nullpunktdurchgang, andererseits in hohem Maß durch die größten Einzelwer-
te bestimmt. In Abb. 5.9 sind dies vor allem die Wertepaare 24.042 U/ml zu 12,7 U/ml
(Gruppe Gesunde und Benigne) und 33.851 U/ml zu 11.672 U/ml (Gruppe Maligne). In Abb.
5.10 ist dies das Wertepaar 355 U/ml zu 512 U/ml (Gruppe Maligne).

Die statistischen Parameter unter Berücksichtigung aller Gruppen werden in Tab. 5.15 aufge-
führt. CA 12-5 ist in der Peritonealflüssigkeit in deutlich höheren Konzentrationen als im
Serum nachweisbar (p<0,001). Für CASA sind Mittel- und Medianwert im Serum und in der
Peritonealflüssigkeit ähnlich (p=0,482). Bei Malignität (Tab. 5.6) zeichnet sich hingegen ein
Unterschied im Medianwert ab (p=0,113).
57

Alle Fälle CA 12-5 im CA 12-5 in der CASA im Se- CASA in der


Serum (U/ml) Peritonealflüs- rum (U/ml) Peritonealflüs-
(n=51) sigkeit (U/ml) (n=51) sig-keit (U/ml)
(n=51) (n=51)
Mittelwert 366 2617 16,4 13,1
Standardabw. 1635 5739 75,4 50
Median 23 1014 1 1
Minimum 5,2 28,2 1 1
Maximum 11.672 33.851 512 355
Spannweite 11.666,8 33.822,8 511 354

Tab. 5.15: CA 12-5 und CASA im Serum und in der Peritonealflüssigkeit unter Einbeziehung
aller Fälle (n=51)

5.6 Sensitivität und Spezifität

Die Sensitivität ist im speziellen Anwendungsfall dieser Arbeit folgendermaßen definiert:

Anzahl maligner Fälle mit erhöhtem Tumormarker


Sensitivität = ⋅ 100%
Anzahl maligner Fälle

5.6.1 Sensitivität und Spezifität im Serum

Die Berechnung der Sensitivität und Spezifität erfolgt unter Zugrundelegung der bekannten
Grenzwerte von 35 U/ml für CA 12-5 und 4 U/ml für CASA. Für CA 12-5 liegt damit die
Sensitivität bei 85% (95% CI 69-100) und für CASA bei nur 40% (95% CI 19-62).

Berücksichtigt man für die Berechnung der Sensitivität alle Fälle in denen entweder CA 12-5
oder CASA erhöht ist, so verbessert dies die Sensitivität nicht. Der Grund liegt darin, dass in
den drei Fällen mit falsch-negativem CA 12-5 auch CASA falsch-negativ ist.

Bei einer alleinigen Betrachtung der Fälle in den FIGO-Tumorstadien I und II liegen die
Sensitivität von CA 12-5 bei 71% (95% CI 37-100) sowie die von CASA bei nur noch 14%
(95% CI 0-40). Für die Tumorstadien III und IV liegt die Sensitivität bei 86% (95% CI 67-
100) für CA 12-5 und 50% (95% CI 23-77) für CASA.
58

Zur Ermittlung der Spezifität werden nur Patientinnen mit einer benignen Ovarialerkrankung
berücksichtigt, da im klinischen Alltag eine Tumormarkerbestimmung prä-operativ im Serum
in der Regel nur dann sinnvoll ist, wenn ein Ovarialtumor klinisch-sonographisch vorliegt.
Die Spezifität ist somit in dieser Arbeit für die Tumormarker im Serum folgendermaßen
definiert:

Anzahl benigner Fälle mit negativem Tumormarker


Spezifität = ⋅ 100%
Anzahl benigner Fälle

Für CA 12-5 im Serum liegt die Spezifität bei 87,5% (95% CI 71-100) und für CASA bei
100% bei einem Grenzwert von jeweils 35 U/ml und 4 U/ml.

In Tab. 5.16 und Tab. 5.17 ist die Aufteilung der einzelnen Gruppen in positive und negative
Fälle dargestellt.

CA 12-5 im Serum Benigne Ovarial- Maligne Ovarial-


erkrankung erkrankung
Fälle (%) (n=16) Fälle (%) (n=20)
< 35 U/ml 14 (87,5) 3 (15)
≥ 35 U/ml 2 (12,5) 17 (85)

Tab. 5.16: Aufteilung der Gruppen in positive und negative Ergebnisse von CA 12-5 im
Serum

CASA im Serum Benigne Ovarial- Maligne Ovarial-


erkrankung erkrankung
Fälle (%) (n=16) Fälle (%) (n=20)
< 4 U/ml 16 (100) 12 (60)
≥ 4 U/ml 0 8 (40)

Tab. 5.17: Aufteilung der Gruppen in positive und negative Ergebnisse von CASA im Serum

5.6.2 Sensitivität und Spezifität in der Peritonealflüssigkeit

Die Tumormarkerbestimmung in der Peritonealflüssigkeit ist sowohl bei Vorliegen eines


klinisch-sonographischen Ovarialbefundes als auch bei scheinbar gesunden Frauen mit Be-
schwerden zum sicheren Ausschluss einer unentdeckten malignen Erkrankung denkbar.
59

Daher werden für die Berechnung der Spezifität in der Peritonealflüssigkeit sowohl die ge-
sunden Frauen als auch die Patientinnen mit einer benignen Ovarialerkrankung berücksich-
tigt:

Anzahl gesunder und benigner Fälle mit negativem Tumormarker


Spezifität = ⋅ 100%
Anzahl gesunder und benigner Fälle

Die für die Berechnung der Sensitivität und Spezifität erforderlichen Grenzwerte liegen für
CA 12-5 und CASA in der Peritonealflüssigkeit nicht vor. Daher werden Sensitivität und
Spezifität in Abhängigkeit vom Grenzwert mittels ROC-Kurven dargestellt. Abb. 5.11 zeigt
die ROC-Kurve für CA 12-5. In einem weiten Bereich der angenommenen Grenzwerte zwi-
schen 720 und 2400 U/ml (Spezifität zwischen 97% und 53%) erreicht die Summe aus Spezi-
fität und Sensitivität relativ hohe Werte. Ihr Maximum wird bei einem angenommenen
Grenzwert von 720 U/ml mit einer Sensitivität von 95% (95% CI 86-100) und einer Spezifi-
tät von 53% (95% CI 35-71) erreicht. Bei einem angenommenen Grenzwert von 2400 U/ml
ergeben sich eine Sensitivität von 45% (95% CI 23-67) und eine Spezifität von 97% (95% CI
91-100). Ungefähr ausgeglichene Werte von Sensitivität und Spezifität ergeben sich bei
einem angenommenen Grenzwert von 1200 U/ml mit 70% (95% CI 50-90) und 75% (95% CI
60-90). Die Fläche unter der ROC-Kurve beträgt 0,794.

100 5000

90 4500

80 4000

CA 12-5 - Grenzwert [U/ml]


70 3500
Sensitivität über 1-Spezifität
Sensitivität [%]

60 Vergleichstangente 3000

50 CA 12-5 - Grenzwert 2500

40 2000

30 1500

20 1000

10 500

0 0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
1 - Spezifität [%]

Abb. 5.11: ROC-Kurve für CA 12-5 in der Peritonealflüssigkeit; Aufzeichnung der Werte-
paare Sensitivität und 1 – Spezifität in Abhängigkeit vom angenommenen Grenzwert (cut
off)
60

Abb. 5.12 zeigt die ROC-Kurve für CASA. Die höchsten Werte für die Sensitivität und die
Spezifität werden bei einem angenommenen Grenzwert von 2,5 U/ml mit 70% (95% CI 50-
90) und 94% (95% CI 86-100) erreicht. Bei einem Grenzwert von 7 U/ml werden eine Sensi-
tivität von 60% (95% CI 39-82) und eine Spezifität von 100% erreicht. Die Fläche unter der
ROC-Kurve beträgt 0,831.

100 10

90 9

80 8

CASA - Grenzwert [U/ml]


70 7
Sensitivität [%]

Sensitivität über 1-Spezifität


60 6
Vergleichstangente
50 CASA - Grenzwert 5

40 4

30 3
Nachweisgrenze
20 2

10 1

0 0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
1 - Spezifität [%]

Abb. 5.12: ROC-Kurve für CASA in der Peritonealflüssigkeit; Aufzeichnung der Wertepaare
Sensitivität und 1 – Spezifität in Abhängigkeit vom angenommenen Grenzwert (cut off)

Bei einer alleinigen Betrachtung der Fälle mit den FIGO-Tumorstadien I und II liegt die
Sensitivität von CA 12-5 für den Grenzwert von 720 U/ml bei 100%. Die Sensitivität von
CASA liegt für den Grenzwert von 2,5 U/ml bei 29% (95% CI 0-63). Für die Tumorstadien
III und IV liegt die Sensitivität sowohl für CA 12-5 als auch für CASA bei 92% (95% CI 77-
100).

Eine zytologische Untersuchung aus der Peritonealflüssigkeit wurde in 14 Fällen eines Ova-
rialkarzinoms veranlasst. In 50% der Fälle wurden Tumorzellen nachgewiesen.

Tab. 5.18 zeigt die Zytologieergebnisse unterteilt nach zugehörigen CASA-Werten über und
unter 7 U/ml. Bei negativer Zytologie liegt CASA in vier Fällen über 7 U/ml. Wenn ein
CASA-Wert über 7 U/ml oder eine positive Zytologie als richtig positiv angesehen wird,
erreicht die Sensitivität einen Wert von 79% (95% CI 58-100). Die Spezifität von CASA
61

liegt bei einem Grenzwert von 7 U/ml bei 100%. Unter der Annahme, dass die Zytologie
generell eine Spezifität von 100% aufweist, wird auch die Spezifität der oben genannten
kombinatorischen Betrachtung von CASA und Zytologie bei 100% liegen.

Untersuchung aus der Peri- Negative Zytologie Positive Zytologie


tonealflüssigkeit bei einer Fälle (%) (n=7) Fälle (%) (n=7)
malignen Ovarialerkrankung
CASA < 7 U/ml 3 (43) 3 (43)
CASA ≥ 7 U/ml 4 (57) 4 (57)

Tab. 5.18: Zytologieergebnis unterteilt nach CASA-Gehalt in der Peritonealflüssigkeit


62

6 Diskussion

6.1 CASA und CA 12-5 in der Peritonealflüssigkeit

Eine häufige klinische Situation in der Gynäkologie ist die Behandlung von Patientinnen mit
freier Flüssigkeit im Bauchraum. Bei akuten Beschwerden, die auf ein entzündliches Ge-
schehen oder auf eine innere Blutung hindeuten, ist die Diagnose relativ einfach. Anderer-
seits kann der Aszites der alleinige Grund der Vorstellung der Patientin sein oder als Neben-
befund bei unspezifischen Beschwerden festgestellt werden. Für den behandelnden Arzt oder
die behandelnde Ärztin geht es hier letztendlich um die Frage der Dignität. Hat die Patientin
mit Aszites mit oder ohne Ultraschallbefund der Ovarien eine maligne Erkrankung? Handelt
es sich um eine maligne Ovarialerkrankung? Oder handelt es sich nur um eine benigne Ova-
rialerkrankung, oder gar um eine physiologische Situation wie bei der Ruptur einer Follikel-
zyste?

Die benignen oder physiologischen Befunde kommen viel häufiger vor als eine maligne
Ovarialerkrankung. Trotzdem sind diese Patientinnen beunruhigt, haben Schmerzen und
werden aufgrund der bis dahin nicht eindeutigen Diagnose häufig operiert. Für die Abklärung
wird die subjektive Betrachtung und Beurteilung des Bauchraumes durch den Operateur zu
Hilfe genommen. Zusätzlich oder alternativ werden vielfach unspezifische Biopsien aus
scheinbar auffälligen Geweben bzw. Organen entnommen.

Vielfach wurde bereits nach einem zuverlässigen Diagnoseparameter zur Bestimmung in der
Peritonealflüssigkeit gesucht. Wie eingangs dieser Arbeit dargestellt, ist die zytologische
Untersuchung trotz ihrer hohen Spezifität problematisch aufgrund ihrer hohen Rate an falsch-
negativen Ergebnissen. Die Zytologie ist eine subjektive Untersuchung und insbesondere bei
hochdifferenzierten Karzinomen erschwert. In manchen Arbeiten wird die Sensitivität mit
lediglich 30-40% angegeben [18, 89]. Als Ergänzung der zytologischen Untersuchung wur-
den der Protein- (Albumin, AGP, B²M) [78, 119] und Enzym-Gehalt (PHI, ADA) [78, 119],
der Ferritingehalt [119], der LDH-Quotient [45, 106] sowie der Fibronectin- und Choleste-
ringehalt [45, 106] untersucht. Die Ergebnisse waren meistens enttäuschend.

Auch Tumormarker wurden laborchemisch in Ergüssen untersucht. CEA wurde mit relativ
guten Ergebnissen für die Differenzierung von malignitätsbedingten Ergüssen eingesetzt,
insbesondere bei Tumoren des gastro-intestinalen Traktes sowie bei Lungen- und Mamma-
Karzinomen [2, 7, 20, 22, 35, 38, 45, 73, 74, 78, 87, 96, 103, 119, 122, 123]. Später wurde
auch CA 12-5, allein oder in Kombination, für die Ergussdiagnostik überprüft. Bis auf einige
63

relativ gute Ergebnisse [54, 106, 121] haben die meisten Arbeiten gezeigt, dass CA 12-5
nicht gut geeignet ist, maligne von benignen Ergüssen zu unterscheiden. Bei vielen Arbeiten
war CA 12-5 in der Peritonealflüssigkeit bei benignen Erkrankungen erhöht [1, 18, 42, 56,
89, 100, 112]. Die wahrscheinlichste Erklärung hierfür ist die physiologische Expression
dieses Antigens auch durch normale Mesothelialzellen [60].

CA 12-5 zeigt in vielen Untersuchungen im Serum eine gute Sensitivität in der Diagnostik
des Ovarialkarzinoms. Es reagiert jedoch vielfach unspezifisch. Die bisherigen Literaturdaten
zeigen eine höhere Spezifität von CASA im Serum im Vergleich zum CA 12-5. Des Weite-
ren wird das muzine Glycoprotein CASA nicht von Mesothelialzellen produziert [134]. Sein
Vorkommen in der Peritonealflüssigkeit wird nicht in physiologischen Situationen oder bei
benignen Befunden erwartet. Daher scheint der Tumormarker CASA geeignet als Parameter
für die Diagnostik in der Peritonealflüssigkeit.

In dieser Arbeit wurde das Vorkommen von CASA in der Peritonealflüssigkeit von gesunden
Frauen und von Frauen mit einem benignen oder malignen Ovarialtumor untersucht. Ziel war
es, das Verhalten dieses Tumormarkers in diesen drei klinischen Situationen zu ermitteln.
Die Bestimmung von CASA in der Peritonealspülung oder im Aszites könnte ein wichtiges
Kriterium für den Ausschluss von Malignität bei Patientinnen mit rezidivierenden Unter-
bauchbeschwerden und/oder Aszites ohne pathologisches Korrelat werden. Als Vergleich
wurde CA 12-5 untersucht.

Die Ergebnisauswertung hat gezeigt, dass sowohl die CA 12-5- als auch die CASA-Werte in
der Peritonealflüssigkeit bei Vorliegen einer malignen Erkrankung signifikant höher sind als
bei Patientinnen mit einer benignen Erkrankung oder bei gesunden Frauen. Zwischen Patien-
tinnen mit einer benignen Erkrankung und gesunden Frauen liegt kein statistisch signifikan-
ter Unterschied der Ergebnisse vor.

CA 12-5 ist in den drei Gruppen in allen Fällen in der Peritonealflüssigkeit vorhanden und
der alleinige Nachweis des Tumormarkers ist kein Indikator für das Vorliegen einer malignen
Erkrankung. Die durchgeführte ROC-Analyse ergab in diesem Kollektiv die besseren Werte
für Spezifität und Sensitivität bei einem cut-off zwischen 720 und 2400 U/ml. Bei 720 U/ml
erreicht die Summe aus Sensitivität und Spezifität mit 95% (95% CI 86-100) und 53% (95%
CI 35-71) ihr Maximum. Die Annahme dieses Grenzwertes würde bei nahezu jeder zweiten
gesunden Frau bzw. Patientin mit benigner Erkrankung zu einem Verdacht auf Malignität
führen. Bei 2400 U/ml liegen Sensitivität und Spezifität bei 45% (95% CI 23-67) und 97%
(95% CI 91-100). Mit diesem höheren Grenzwert wird ein Verlust an Sensitivität in Kauf
genommen. Nahezu jeder zweite Fall eines Ovarialkarzinoms bliebe dadurch unentdeckt.
64

CASA in der Peritonealflüssigkeit von gesunden Frauen und Frauen mit einer benignen
Erkrankung konnte lediglich in drei von 31 Fällen nachgewiesen werden. Bei einem Grenz-
wert von 2,5 U/ml ergibt sich eine Sensitivität von 70% (95% CI 50-90) bei einer Spezifität
von 94% (95% CI 86-100). Bei einem Grenzwert von 7 U/ml liegt die Sensitivität bei 60%
(95% CI 39-82), die Spezifität bei 100%.

Die bei entsprechend gewähltem Grenzwert maximal erreichbare Summe aus Sensitivität und
Spezifität liegt bei CASA höher als bei CA 12-5. Bei CA 12-5 beläuft sich die maximal
erreichbare Summe auf 148% bei o.g. Grenzwert von 720 U/ml. CASA erreicht bei einem
Grenzwert von 2,5 U/ml eine Summe von 165%.

Für den Ausschluss einer malignen Erkrankung sollte die Zahl der Erkrankungen, die fälsch-
licherweise nicht diagnostiziert werden, möglichst gering sein. Unter diesem Gesichtspunkt
ist CA 12-5 mit seiner bei einem Grenzwert von 720 U/ml gegenüber CASA höheren Sensi-
tivität besser geeignet. Bei CA 12-5 muss aber die niedrige Spezifität in Kauf genommen
werden, welche zu einer großen Anzahl von falsch-positiven Ergebnissen mit weiterem
Abklärungsbedarf und zu entsprechenden Untersuchungskosten führt. Je nach klinischer
Situation könnte bei einem positiven Ergebnis eine zusätzliche Bestimmung von CASA
empfehlenswert sein. Bei einem negativen CASA-Ergebnis besteht zur weiteren Abklärung
dann noch die Möglichkeit der zytologischen Untersuchung. In dieser Arbeit wird bei einem
CASA-Wert über 7 U/ml oder einer positiven Zytologie eine Sensitivität von 79% (95% CI
58-100) bei einer 100%igen Spezifität erreicht. Da es sich um eine Untergruppe mit geringer
Patientinnenanzahl handelt (eine zytologische Untersuchung fand nur bei 14 der 20 Patien-
tinnen mit maligner Erkrankung statt), ist der Konfidenzintervall jedoch groß. Eine Überprü-
fung der Daten anhand einer größeren Stichprobe ist daher empfehlenswert.

Für CA 12-5 in der hier behandelten Fragestellung spricht auch dessen hohe Sensitivität bei
Frühfällen eines Ovarialkarzinoms. Bei einem Grenzwert von 720 U/ml ist diese sowohl für
die Anfangsstadien als auch für die fortgeschrittenen Stadien nahezu gleich hoch (100% und
92%, 95% CI 77-100). Die niedrige Spezifität von CA 12-5 bei diesem Grenzwert deutet
darauf hin, dass der Tumormarkergehalt in der Peritonealflüssigkeit nicht allein aus der
malignen Tumormasse stammt. Dies bestätigt die Angaben anderer Autoren, die als Einfluss-
faktoren hierfür eine peritoneale Reizung oder das Vorhandensein von Aszites postulieren [9,
21, 54, 77, 100]. Der Vergleich der CASA-Werte der Tumorstadien I und II mit denen der
Tumorstadien III und IV (Abschnitt 5.3) deutet darauf hin, dass die CASA-Konzentration in
der Peritonealflüssigkeit mit dem wachsenden Tumor ansteigt. Folgerichtig hat CASA in den
Frühstadien bei einem Grenzwert von 2,5 U/ml eine niedrigere Sensitivität (29%, 95%
65

CI 0-63) als in den Spätstadien (92%, 95% CI 77-100). Dies bedeutet, dass gerade die klei-
nen malignen Befunde durch eine CASA-Bestimmung oft unerkannt bleiben. Da aufgrund
der geringen Fallzahl der Konfidenzintervall relativ hoch ist, kann nur durch weitere Arbei-
ten mit größeren Stichproben geklärt werden, wie stark der Sensitivitätsverlust tatsächlich ist.

Das Vorkommen von CA 12-5 bei Endometriose und bei Peritonealadhäsionen wurde bereits
untersucht. Die bisherigen Arbeiten zu diesen klinischen Situationen [39, 42, 54, 56] zeigen
deutlich geringere CA 12-5-Werte als in dieser Studie bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom
ermittelt wurden. Die Arbeit mit der größten Patientinnenzahl [54] ergab bei 69 Patientinnen
mit einer Endometriose ein Medianwert für CA 12-5 in der Peritonealflüssigkeit von 80 U/ml
(Minimum 11 U/ml, Maximum 186 U/ml). In der gleichen Arbeit hatten 34 Patientinnen mit
Adhäsionen im Peritonealraum einen Medianwert für CA 12-5 von 108 U/ml (Minimum 59
U/ml, Maximum 146 U/ml). Es kann demnach davon ausgegangen werden, dass Endometrio-
se oder das Vorliegen von Peritonealadhäsionen die oben diskutierten Spezifitätwerte für
CA 12-5 in der Peritonealflüssigkeit nicht verschlechtern. Eine Erhöhung von CASA in
diesen Situationen ist aufgrund der biologischen Eigenschaften dieses Tumormarkers nicht
zu erwarten. Für eine Bestätigung dieser Annahme sind Studien über CASA in der Perito-
nealflüssigkeit mit einer Gruppe von Patientinnen mit Endometriose und einer Gruppe von
Patientinnen mit Peritonealadhäsionen erforderlich.

6.2 CASA und CA 12-5 prä-operativ im Serum

Die bildgebende prä-operative Diagnostik ist bei Vorliegen eines Ovarialtumors wie ein-
gangs dargestellt nicht immer zuverlässig in der Unterscheidung zwischen malignen und
benignen Tumoren. In dieser Situation ist die Tumormarkerbestimmung im Serum eine er-
probte diagnostische Hilfe und CA 12-5 ein etablierter Tumormarker. Die Literaturdaten
zeigen für CA 12-5 eine gute Sensitivität bei eher geringer Spezifität mit Anstieg bei zahlrei-
chen benignen Erkrankungen. Die Daten für CASA zeigen eine bessere Spezifität bei gerin-
gerer Sensitivität.

In dieser Arbeit sind die CASA- und CA 12-5-Werte prä-operativ im Serum bei Vorliegen
einer malignen Erkrankung signifikant höher als bei gesunden Frauen und bei Frauen mit
einer gutartigen Erkrankung.

Die Sensitivität von CA 12-5 ist erwartungsgemäß hoch und liegt bei 85% (95% CI 69-100).
Die Spezifität hat im hiesigen Kollektiv mit 87,5% (95% CI 71-100) ebenfalls einen hohen
Wert erreicht. Für CASA ist die Spezifität zwar 100%, die Sensitivität liegt allerdings mit
66

40% (95% CI 19-62) sehr niedrig. In den Frühstadien ist die Sensitivität für CASA noch
niedriger, sie liegt bei 14% (95% CI 0-29). In diesen Fällen beträgt die Sensitivität für
CA 12-5 71% (95% CI 51-91). Die Sensitivität von CASA ist in dieser Arbeit geringer als in
den meisten bisher durchgeführten Studien, in denen zwischen 54% und 73% je nach Kollek-
tiv und gewähltem Grenzwert angegeben wird. Nur Burges et al. [13] und Sabzechian et al.
[105] ermittelten mit jeweils 38% und 41% vergleichbar niedrige Sensitivitäten.

Aufgrund der hohen Spezifität von CASA erscheint dessen Bestimmung in Kombination mit
CA 12-5 im Rahmen der prä-operativen Diagnostik bei Verdacht auf Malignität trotzdem
sinnvoll. Ein Zugewinn an Sensitivität durch die Bestimmung von CASA konnte in dieser
Arbeit jedoch nicht festgestellt werden. In den drei Fällen in denen CA 12-5 falsch-negativ
ermittelt wurde, war auch CASA negativ.

6.3 Korrelation zwischen den Tumormarkerwerten im Serum und in der Peritonealflüs-


sigkeit

Für CA 12-5 liegt die Tumormarkerkonzentration in der Peritonealflüssigkeit bei allen Grup-
pen signifikant über der im Serum. Die festgestellte Korrelation zwischen den Werten im
Serum und in der Peritoneakflüssigkeit ist jedoch schwach. In der Gruppe der Malignen ist
dies besonders der Fall, hier liegt der Korrelationskoeffizient bei 0,105. Diese schwache
Korrelation spricht einerseits nicht für den Peritonealraum als Quelle für CA 12-5 im Serum.
Andererseits könnten individuelle Unterschiede die schwache Korrelation erklären. Dies
können zum Beispiel eine unterschiedlich starke Barrierenfunktion zwischen Peritonealraum
und Blutkreislauf oder eine unterschiedlich schnelle Clearance des Eiweißes sein.

CASA war im Serum und in der Peritonealflüssigkeit von Gesunden und Patientinnen mit
benigner Erkrankung nur in Einzelfällen nachweisbar. Die Werte liegen entweder im Serum
oder in der Peritonealflüssigkeit jedoch nicht gemeinsam oberhalb der Nachweisgrenze.
Dementsprechend konnte nur eine Korrelation in der Gruppe der Malignen festgestellt wer-
den. Die Korrelation ist hier stärker (Kendall-Tau-Koeffizient 0,682), eine statistische Signi-
fikanz liegt ebenfalls vor.

In der Gruppe der Malignen ist der Medianwert der CASA-Konzentration im Serum deutlich
niedriger als in der Peritonealflüssigkeit. Eine statistische Signifikanz ist nicht gegeben. Dies
schließt aber den Peritonealraum nicht als Entstehungsquelle für CASA im Serum aus. Eine
gleichzeitige Sekretion in den Peritonealraum und in die Blutbahn ist jedoch ebenfalls denk-
bar.
67

6.4 Ausblick

Die Tumormarkerbestimmung in der Peritonealflüssigkeit zur Differentialdiagnose bei Ver-


dacht auf Malignität unklarer Genese ist eine weitere Einsatzmöglichkeit für CA 12-5 und
CASA. Diese Untersuchung kann zum Besipiel bei inoperablen Patientinnen mit Verdacht
auf Ovarialkarzinom oder bei Verdacht auf Rezidiv sinnvoll sein. Hier könnte CASA auf-
grund seiner hohen Spezifität in Kombination mit der zytologischen Untersuchung eine
wichtige Rolle spielen. Für diesen Anwendungsfall wäre es aber noch wichtig, das Vorkom-
men von CASA im Aszites verursacht durch verschiedene Malignome zu kennen.
68

7 Zusammenfassung

Es wurden CASA- und CA 12-5-Konzentrationen in der Peritonealflüssigkeit (Aszites oder


Peritonealspülung) und im Serum von gesunden Frauen und von Frauen mit einer benignen
oder malignen Ovarialerkrankung erhoben. Es wurde untersucht, ob die Bestimmung dieser
Tumormarker in der Peritonealflüssigkeit den Ausschluss einer malignen Erkrankung ermög-
licht. Beide Tumormarker wurden auch im Serum hinsichtlich Sensitivität und Spezifität
analysiert. Ein möglicher komplementärer Einsatz von CASA und CA 12-5 in der prä-
operativen Diagnostik bei Vorliegen eines Ovarialtumors wurde überprüft.

Die Ergebnisauswertung hat gezeigt, dass sowohl die CA 12-5- als auch die CASA-Werte in
der Peritonealflüssigkeit bei Vorliegen einer malignen Erkrankung signifikant höher sind als
bei Patientinnen mit einer benignen Erkrankung oder bei gesunden Frauen.

CA 12-5 ist in den drei Gruppen in allen Fällen in der Peritonealflüssigkeit vorhanden und
der alleinige Nachweis des Tumormarkers ist kein Indikator für das Vorliegen einer malignen
Erkrankung. Die durchgeführte ROC-Analyse ergab in diesem Kollektiv günstige Werte für
Spezifität und Sensitivität bei einem cut-off zwischen 720 und 2400 U/ml. Bei 720 U/ml
erreicht die Summe aus Sensitivität und Spezifität mit 95% (95% CI 86-100) und 53%
(95% CI 35-71) ihr Maximum.

CASA in der Peritonealflüssigkeit von gesunden Frauen und Frauen mit einer benignen
Erkrankung konnte lediglich in drei von 31 Fällen nachgewiesen werden. Bei einem Grenz-
wert von 2,5 U/ml erreicht die Summe aus Sensitivität und Spezifität mit 70% (95% CI 50-
90) und 94% (95% CI 86-100) ihr Maximum und liegt damit etwas über der von CA 12-5.

Für den Ausschluss einer malignen Erkrankung sollten die falsch-negativen Ergebnisse
möglichst gering sein. Unter diesem Gesichtspunkt ist CA 12-5 mit seiner bei einem Grenz-
wert von 720 U/ml gegenüber CASA höheren Sensitivität besser geeignet. Besonders in den
Frühstadien eines Ovarialkarzinoms zeigt CA 12-5 in der Peritonealflüssigkeit eine wesent-
lich bessere Sensitivität als CASA. Bei CA 12-5 muss aber die niedrige Spezifität in Kauf
genommen werden, welche zu einer großen Anzahl von falsch-positiven Ergebnissen mit
weiterem Abklärungsbedarf und zu entsprechenden Untersuchungskosten führt. Je nach
klinischer Situation könnte bei einem positiven Ergebnis eine zusätzliche Bestimmung von
CASA empfehlenswert sein. Bei einem negativen CASA-Ergebnis besteht zur weiteren
Abklärung dann noch die Möglichkeit der zytologischen Untersuchung.
69

Auch bei konkretem Verdacht auf Malignität kann die Bestimmung von CA 12-5 und CASA
in der Peritonealflüssigkeit sinnvoll sein. Ein Beispiel für einen solchen Anwendungsfall sind
inoperable Patientinnen mit Verdacht auf Ovarialkarzinom oder Verdacht auf Rezidiv. Hier
könnte CASA aufgrund seiner hohen Spezifität in Kombination mit der zytologischen Unter-
suchung eine wichtige Rolle spielen.

Auch die CASA- und CA 12-5-Werte prä-operativ im Serum sind bei Vorliegen einer malig-
nen Erkrankung signifikant höher als bei gesunden Frauen und bei Frauen mit einer gutarti-
gen Erkrankung. Bei den etablierten Grenzwerten ist die Sensitivität von CA 12-5 erwar-
tungsgemäß hoch und liegt bei 85% (95% CI 69-100). Die Spezifität hat im hiesigen Kollek-
tiv mit 87,5% (95% CI 71-100) ebenfalls einen hohen Wert erreicht. Für CASA ist die Spezi-
fität zwar 100%, die Sensitivität liegt allerdings mit 40% (95% CI 19-62) sehr niedrig. In den
Frühstadien ist sie noch niedriger. Daher stellt die CASA-Bestimmung im Serum bei Vorlie-
gen eines klinisch suspekten Ovarialtumors keine Alternative zur CA 12-5-Bestimmung dar.
Eine ergänzende Bestimmung ist aber aufgrund der sehr guten Spezifität empfehlenswert.
70

Anhang

AI Gesamte Ergebnisse

CA 12-5 in U/ml im Serum und in der Peritonealflüssigkeit (PF)

Gesunde Benigne Erkrankung Maligne Erkrankung


Serum PF Serum PF Serum PF
12,65 2191 23,53 584,1 720 2420
22,91 2136 81,33 2353 1208 3426
9,6 671,8 13,36 1158 203,7 2856
6,95 495,4 41,42 969,2 129,9 2775
13,97 1827 29,52 28,16 828,5 3925
27,89 456,8 7,31 226,5 559,7 964,8
34,57 1847 7,49 544,9 79,76 4033
10,45 661 8,51 797,6 19,74 1396
11,31 179,8 14,7 710,1 14,58 1014
10,21 1026 8,5 175,6 20,97 4111
5,2 446,9 13,53 365 148,9 1854
5,84 156,2 12,7 24042 411,6 1267
12,45 2182 5,88 1872 600,5 357,3
35,57 1163 27,98 668,2 40,38 1413
13,87 1575 7,97 187,4 90,56 2238
22,97 981,5 11,23 947,5 318 725,4
427,4 994,6
91,33 843
511,5 11549
11672 33851
71

CASA in U/ml im Serum und in der Peritonealflüssigkeit (PF)

Gesunde Benigne Erkrankung Maligne Erkrankung


Serum PF Serum PF Serum PF
<2 <2 3,65 <2 2,52 7,37
<2 <2 <2 <2 2,23 10,32
<2 <2 <2 4 185 40
<2 <2 <2 <2 <2 <2
23,8 <2 <2 <2 7,72 35,8
<2 <2 <2 <2 <2 <2
<2 <2 <2 <2 5,39 32,88
<2 <2 2,32 <2 <2 <2
<2 <2 <2 <2 <2 <2
<2 <2 <2 <2 <2 11,5
<2 <2 <2 <2 3,39 34,43
<2 <2 <2 <2 7,68 9,54
<2 <2 <2 6,6 7,03 4,3
<2 5,66 <2 <2 <2 2,92
<2 <2 3,09 <2 9,78 15,5
<2 <2 <2 2,18 24,22 46,66
<2 <2
<2 <2
<2 15,41
512 355
72

A II Statistische Formeln

richtig negative Fälle


Spezifität = ⋅ 100%
richtig negative + falsch positive Fälle

richtig positive Fälle


Sensitivität = ⋅ 100%
richtig positive + falsch negative Fälle

richtig positive Fälle


PPV = ⋅ 100%
richtig positive + falsch positive Fälle

richtig negative Fälle


NPV = ⋅ 100%
richtig negative + falsch negative Fälle
73

A III Formular für die Datenerfassung


74
75

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90

Lebenslauf

Name: Lúcia Helena Lima Brendel

Geburtsdatum: 06.03.1971

Geburtsort: Itabuna, Bahia, Brasilien

Staatsangehörigkeit: brasilianisch

Familienstand: Verheiratet, zwei Kinder, geb. 2004 und 2006

Ehemann: Dr.-Ing. Thomas Brendel

Schulbildung:
1977 - 1981 Grundschule in Salvador und in Caetité, Brasilien
1982 - 1988 Gymnasium in Brumado und in Salvador, Brasilien
Erlangung der Allgemeinen Hochschulreife

Studium und Weiterbildung


1989 - 1995 Studium der Humanmedizin an der Universität des Landes Bahia
Abschluß: Diplom im Juni 1995
2001 Gebietsanerkennung zur Fachärztin für Gynäkologie und Geburtshilfe

Berufstätigkeit
1/1996 bis 12/1997 Ärztin-im-Praktikum und Assistenzärztin in der Abteilung Gynäkolo-
gie und Geburtshilfe, Knappschaftskrankenhaus, Würselen
2/1998 bis 12/2007 Assistenzärztin in der Frauenklinik, Sana-Klinikum Remscheid,
Remscheid
seit Januar 2008 Niedergelassene Frauenärztin in Remscheid

Mettmann, den 13. Februar 2008


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Erklärung

Ich erkläre, dass ich die der Medizinischen Hochschule Hannover zur Promotion ein-
gereichte Dissertation mit dem Titel Cancer associated serum antigen (CASA) im Se-
rum und im Peritonealsekret bei Ovarialkarzinom im Sana-Klinikum Remscheid
GmbH in der Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe unter Betreuung von Prof.
Dr. med. H. Kaulhausen mit der Unterstützung durch die Gemeinschaftspraxis für
Laboratoriumsmedizin Dr. Stein und Partner in Mönchengladbach ohne sonstige Hilfe
durchgeführt und bei der Abfassung der Dissertation keine anderen als die dort aufge-
führten Hilfsmittel benutzt habe.

Ich habe diese Dissertation bisher an keiner in- oder ausländischen Hochschule zur
Promotion eingereicht. Weiterhin versichere ich, dass ich den beantragten Titel bisher
noch nicht erworben habe.

Remscheid, den 13. Februar 2008