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SAGE Medicina Abierta


Documento
de revisión

Sepsis: la evolución en definición, SAGE Open Medicine


Volumen 7: 1–

fisiopatología y manejo
13
© The Author (s) 2019
Pautas de reutilización del
artículo: sagepub.com/journals-
permissions DOI: 10.1177 /
2050312119835043
journals.sagepub.com/home/smo
Bishal Gyawali *, Karan Ramakrishna * y Amit S Dhamoon

Resumen
Ha habido una evolución significativa en la definición y el manejo de la sepsis en las últimas tres décadas. Esto se debe en
parte a los avances realizados en nuestra comprensión de su fisiopatología. Hay evidencia que muestra que las
manifestaciones de sepsis ya no se pueden atribuir solo al agente infeccioso y la respuesta inmune que engendra, sino
también a alteraciones significativas en la coagulación, inmunosupresión y disfunción orgánica. Un cambio revolucionario
en la forma en que manejamos la sepsis ha sido la adopción de una terapia temprana dirigida a objetivos. Esto implica la
identificación temprana de pacientes en riesgo y el tratamiento oportuno con antibióticos, la optimización hemodinámica
y la atención de apoyo adecuada. Esto ha contribuido significativamente a la mejora general de los resultados con sepsis.
La investigación de biomarcadores clínicamente relevantes de sepsis está en curso y aún no ha dado resultados efectivos.
Los sistemas de puntuación como la evaluación secuencial de insuficiencia orgánica y la fisiología aguda y la evaluación de
la salud crónica ayudan a estratificar el riesgo de los pacientes con sepsis. Los avances en las técnicas de medicina de
precisión y el desarrollo de una terapia dirigida dirigida a limitar los excesos de las cascadas inflamatorias y coaguladoras
ofrecen vías potencialmente viables para futuras investigaciones. Esta revisión resume el progreso realizado en el
diagnóstico y el tratamiento de la sepsis en las últimas dos décadas y examina caminos prometedores para futuras
investigaciones. Los avances en las técnicas de medicina de precisión y el desarrollo de una terapia dirigida dirigida a
limitar los excesos de las cascadas inflamatorias y coaguladoras ofrecen vías potencialmente viables para futuras
investigaciones. Esta revisión resume el progreso realizado en el diagnóstico y el tratamiento de la sepsis en las últimas dos
décadas y examina caminos prometedores para futuras investigaciones. Los avances en las técnicas de medicina de
precisión y el desarrollo de una terapia dirigida dirigida a limitar los excesos de las cascadas inflamatorias y coaguladoras
ofrecen vías potencialmente viables para futuras investigaciones. Esta revisión resume el progreso realizado en el
diagnóstico y el tratamiento de la sepsis en las últimas dos décadas y examina caminos prometedores para futuras
investigaciones.

Palabras clave
Cuidados críticos / medicina de emergencia, enfermedades infecciosas, hematología

Fecha de recepción: 9 de septiembre de 2018; aceptado: 11 de febrero de 2019

Introducción que la mortalidad en sepsis varía también según las


Septicemia es una emergencia médica que describe la características del paciente. Un estudio multicéntrico en
respuesta inmunológica sistémica del cuerpo a un proceso Australia y Nueva Zelanda que incluyó a 101,064 pacientes
infeccioso que puede conducir a la disfunción orgánica y la críticos mostró que la tasa de mortalidad por sepsis ha
muerte. A pesar de los avances significativos en la disminuido a lo largo de los años de alrededor del 35% en
comprensión de la fisiopatología de este síndrome clínico, 2000 a alrededor del 20% en 2012.1
los avances en las herramientas de monitorización
hemodinámica y las medidas de reanimación, la sepsis Definición
sigue siendo una de las principales causas de morbilidad y
mortalidad en pacientes críticos.1 La incidencia anual de Con los años, nuestra comprensión de la fisiopatología
graves La sepsis y el shock séptico en los Estados Unidos compleja de la sepsis ha mejorado, y también nuestra
es de hasta 300 casos por cada 100,000 personas. La sepsis capacidad para definir la sepsis. La palabra sepsis se deriva
es también el problema de atención médica más costoso en de la palabra griega para "descomposición" o
los Estados Unidos, representando más de $ 20 millones "descomposición", y su primer uso documentado fue hace
(alrededor del 5.2% del costo total del hospital) solo en aproximadamente 2700 años en los poemas de Homero.
2011.2 Eso
La carga epidemiológica global de la sepsis es, sin embargo,
difícil para determinar Se estima que más de 30 millones de Departamento de Medicina, SUNY Upstate Medical University, Syracuse,
personas se ven afectadas por sepsis cada año en todo el NY, EE. UU.
mundo, lo que resulta en potencialmente 6 millones de * Ambos autores contribuyeron igualmente a este estudio.
muertes al año. Las tasas de mortalidad por sepsis, según
Autor correspondiente:
los datos de Surviving Sepsis Campaign 2012, fueron
Amit S Dhamoon, Departamento de Medicina, SUNY Upstate
aproximadamente 41% en Europa versus aproximadamente Medical University, 750 East Adams Street, Syracuse, NY 13210,
28.3% en los Estados Unidos.3 Sin embargo, esta diferencia EE. UU. Correo electrónico:dhamoona@upstate.edu
desapareció cuando se ajustó por la gravedad de la
enfermedad.3 Esto implica

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Open Access (https://us.sagepub.com/en-us/nam/open-access-at-sage).
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Posteriormente se utilizó en las obras de Hipócrates y reconocimiento de patrones específicos, en estas células.
Galeno en los siglos posteriores.4 En el siglo XIX, se Otra fuente de dicha interacción son los patrones
concibió la "teoría de los gérmenes" de la enfermedad y se moleculares asociados al daño (DAMP) que pueden ser
reconoció que la sepsis se originó a partir de material intracelular o moléculas liberadas de células
microorganismos dañinos. La primera definición moderna huésped muertas o dañadas, como el ATP y el ADN
fue intentada en 1914 por Hugo Schottmüller, quien mitocondrial. Estos se unen a receptores específicos en
escribió que "la sepsis está presente si se desarrolla un foco monocitos y macrófagos, como los receptores de peaje
a partir del cual las bacterias patógenas, constante o (TLR), los receptores de leptina de tipo C, los receptores
periódicamente, invaden el torrente sanguíneo de tal manera de tipo NOD (dominio de oligomerización de unión a
que esto causa síntomas subjetivos y objetivos" 5. A lo nucleótidos) y los receptores de tipo RIG-1 (inductor de
largo del siglo XX, numerosos ensayos clínicos y ácido retinoico - ible gen 1).
experimentales pudieron demostrar la importancia de la
respuesta inmune del huésped a las manifestaciones de
sepsis. Sin embargo, debido a la heterogeneidad del proceso
de la enfermedad, planteó serias dificultades para
reconocer, tratar y estudiar la sepsis.5 Finalmente, en una
conferencia SCCM-ACCP en 1991, Roger Bone y sus
colegas sentaron las bases para la primera definición
consensuada de sepsis. Ha habido avances significativos en
la patobiología de la sepsis en las últimas dos décadas.
Comprendemos mejor la biología celular, la bioquímica, la
inmunología y la morfología, así como los cambios en la
circulación y la función de los órganos. Esta comprensión
ha llevado a los cambios en la definición de sepsis. Esto
también ha contribuido a un mejor manejo de la sepsis que
conduce a cambios en la epidemiología de la sepsis (Tabla
1). así como cambios en la circulación y la función del
órgano. Esta comprensión ha llevado a los cambios en la
definición de sepsis. Esto también ha contribuido a un
mejor manejo de la sepsis que conduce a cambios en la
epidemiología de la sepsis (Tabla 1). así como cambios en
la circulación y la función del órgano. Esta comprensión ha
llevado a los cambios en la definición de sepsis. Esto
también ha contribuido a un mejor manejo de la sepsis que
conduce a cambios en la epidemiología de la sepsis (Tabla
1).

Fisiopatología de la sepsis
Ha habido una marcada evolución en nuestra comprensión
de la patobiología molecular y la inmunología de la sepsis.
Anteriormente se pensaba que las manifestaciones
hemodinámicas de la sepsis estaban principalmente
relacionadas con la respuesta hiperinmune del huésped a un
patógeno particular.8 Sin embargo, un gran trabajo sobre la
base molecular de la sepsis ha revelado una interacción
mucho más matizada y compleja entre el agente infeccioso
y huésped que en conjunto produce las manifestaciones
heterogéneas de sepsis.

Inmunidad innata y mediadores inflamatorios


El primer paso en el inicio de la respuesta del huésped al
patógeno es la activación de las células inmunes innatas,
constituidas principalmente por macrófagos, monocitos,
neutrófilos y células asesinas naturales.9 Esto ocurre a
través de la unión de patógenos asociados. patrones
moleculares alterados (PAMP), como endotoxinas
bacterianas y β-glucanos fúngicos a receptores de
Gyawali y 3
liberación col.
de citocinas proinflamatorias como TNFα, IL-1 e
IL-6. Además, algunos de los receptores de reconocimiento de
patrones, como el grupo de receptores tipo NOD, pueden
agregarse en complejos proteicos más grandes llamados
inflamasomas que están involucrados en la producción de
citocinas cruciales, como IL-1β e IL-18, así como caspasas ,
que participan en la muerte celular programada. Las citocinas
proinflamatorias provocan la activación y proliferación de
leucocitos, la activación del sistema del complemento, la
regulación positiva de las moléculas de adhesión endotelial y
la expresión de quimiocinas, la producción de factor tisular y
la inducción de reactivos de fase aguda hepática. En la sepsis,
existe una exageración de la respuesta inmune anterior que
resulta en daño colateral y muerte de las células y tejidos del
huésped.

Desregulación de la hemostasia
En la sepsis, hay una intersección entre las vías inflamatorias y
hemostáticas, con la activación simultánea de las cascadas
inflamatorias y de coagulación. El espectro de esta interacción
puede variar desde una trombocitopenia leve hasta una
coagulación intravascular diseminada (DIC) completa. La
etiología de la desregulación de la coagulación en la sepsis es
multifactorial. Se cree que la hipercoagulabilidad de la sepsis
está impulsada por la liberación del factor tisular de las células
endoteliales alteradas (otras fuentes incluyen monocitos y
células polimorfonúcleas) .10 De hecho, los modelos
experimentales in vitro de endotoxemia y bacteriemia han
demostrado una inhibición completa. de la producción de
trombina inducida por inflamación con el bloqueo del factor
tisular. 11 El factor tisular provoca la activación sistémica de
la cascada de coagulación, lo que resulta en la producción de
trombina, activación de plaquetas y formación de coágulos de
plaquetas y fibrina. Estos microtrombos pueden causar
defectos de perfusión locales que resultan en hipoxia tisular y
disfunción orgánica.
Además del efecto procoagulante descrito anteriormente,
hay una depresión de los efectos anticoagulantes de la proteína
C y la antitrombina que normalmente atenuarían la cascada de
coagulación. La proteína C se convierte en su forma activa
(proteína C activada) por la trombomodulina, que a su vez es
activada por la trombina. La proteína C activada ejerce
entonces un efecto anticoagulante por degradación de los
factores Va y VIIIa que actúan en concierto con la proteína S.
activada También se sabe que tiene potentes efectos
antiinflamatorios mediante la inhibición de TNFα, IL-1β e IL-
6 y limitación de la adhesión de neutrófilos y monocitos al
endotelio. En pacientes con inflamación sistémica grave, como
en la sepsis, hay una disminución de los niveles plasmáticos de
proteína C, disminución de la regulación de trombomodulina
Además de la hipercoagulabilidad descrita anteriormente,
también se observa una reducción de la fibrinólisis como
resultado de la sepsis.13 A medida que aumentan los niveles
de TNFα e IL-1β, se liberan activadores de plasminógeno
tisular de las células endoteliales vasculares. El aumento
resultante en la activación de la plasmina se atenúa por el
aumento sostenido en el inhibidor del activador de
plasminógeno tipo 1 (PAI-1). El efecto neto disminuye
Tabla 1. Definiciones de sepsis.

Sepsis 1 (1991)6 6
Sepsis 2 (2001)7 7 Sepsis 3 (2016)8
Síndrome de respuesta inflamatoria
Infección: documentada o sospechosa y algunas de La sepsis es una disfunción orgánica
sistémica (SIRS): respuesta
las siguientes: potencialmente mortal causada por
inflamatoria sistémica a una variedad
Parametros generales: una respuesta desregulada del
de lesiones clínicas graves:
Fiebre (temperatura central > 38,3 ° C); huésped a la infección.
Temperatura >38 ° C o <36 ° C;
hipotermia (temperatura central< 36 ° C); ritmo
ritmo cardiaco> 90 latidos por
cardiaco> 90 latidos por minuto o > 2 DE por Criterios clínicos para sepsis:
minuto; la frecuencia respiratoria> Sospecha o infección documentada y
encima del valor normal para la edad;
20 respiraciones por minuto o
taquipnea: frecuencia respiratoria> 30 un aumento agudo de ⩾2 puntos
PaCO2 < 32 mmHg; y recuento de
respiraciones por minuto; estado mental SOFA (Tabla 2)
glóbulos blancos> 12,000 / cu mm,
alterado; edema significativo o balance positivo
<4000 / cu mm, o >10% de formas
de líquidos (>20 mL kg−1 más de 24 h) El grupo de trabajo consideró que
inmaduras (banda) los criterios positivos de qSOFA
Hiperglucemia (glucosa plasmática > 110 mg
La sepsis es una respuesta sistémica
dL−1 o (SOFA rápido) también deberían
a la infección, que se manifiesta por
7,7 mM L−1) en ausencia de diabetes impulsar la consideración de una
dos o más criterios del SIRS como Parámetros inflamatorios: posible infección en pacientes no
resultado de la infección. reconocidos previamente como
Leucocitosis (recuento de glóbulos blancos > 12,000
Sepsis severa: sepsis asociada con /μL) leucopenia (recuento de glóbulos blancos< infectados.
disfunción orgánica, hipoperfusión o
4000 /μL) recuento normal de glóbulos blancos
hipotensión; Las anormalidades de q Criterios SOFA:
con> 10% de formas inmaduras; proteína C reactiva
hipoperfusión y perfusión pueden Estado mental alterado
en plasma> 2 SD por encima del valor normal; y
incluir, entre otras, acidosis láctica, (puntaje GCS < 15);
procalcitonina plasmática> 2 SD por encima del
oliguria o una alteración aguda del presión arterial sistólica <
valor normal
estado mental. Parámetros hemodinámicos: 100 mmHg;
Hipotensión arterial (sangre sistólica la frecuencia respiratoria > 22
Choque séptico: inducido por
presión < 90 mmHg, MAPA < 70 mmHg, o una respiraciones por minuto
sepsis, con hipotensión a pesar de
disminución de la presión arterial sistólica > 40 El shock séptico se define como un
una adecuada reanimación con
mmHg en adultos o < 2 DE por debajo de lo subconjunto de sepsis en el que las
líquidos junto con
normal para la edad, saturación venosa mixta de anomalías subyacentes del
presencia de anormalidades en la
oxígeno > 70%, índice cardíaco > 3.5 L min−1 metabolismo circulatorio y celular
perfusión que pueden incluir, entre
metro−2) Parámetros de disfunción orgánica: son lo suficientemente profundas
otras, acidosis láctica, oliguria o
Hipoxemia arterial (PaO2 / FIO2 < 300); oliguria como para aumentar
una alteración aguda en el estado
aguda (producción de orina< 0.5 mL kg−1 h−1 o 45 sustancialmente la mortalidad.
mental; los pacientes que reciben
mM L−1 para
agentes inotrópicos o vasopresores
al menos 2 h); aumento de creatinina⩾ 0.5 mg El shock séptico se puede
pueden no ser hipotensos en el
dL−1; anomalías de la coagulación (proporción identificar con una construcción
momento en que se miden las
internacional normalizada > 1.5 o tromboplastina clínica de sepsis con hipotensión
anormalidades de perfusión.
parcial activada persistente, que requiere terapia
hora > 60 s); con vasopresores para elevar la
íleo (ausencia de ruidos intestinales); PAM ⩾ 65 mm
trombocitopenia (recuento de plaquetas < Hg y lactato > 2 mmol L−1 (18
100,000 μL−1) Hiperbilirrubinemia (bilirrubina total mg dL−1) a pesar de una
plasmática > 4 mg dL−1 o 70 mmol L−1) adecuada reanimación con
líquidos
Parámetros de perfusión tisular:
Hiperlactatemia (>3 mmol L−1); disminución del
relleno capilar o moteado

FIO2: fracción de oxígeno inspirado; GCS: Escala de coma de Glasgow; MAP: presión arterial media; PaCO2: presión parcial de dióxido de carbono; PaO2:
presión parcial de oxígeno; SOFA: evaluación secuencial de falla orgánica.

fibrinólisis y eliminación de fibrina, lo que contribuye a global de las células T CD4 + y CD8 + , más
perpetuar la trombosis microvascular. notablemente encontrado en los órganos linfoides
como el bazo. Los estudios también han
demostrado una disminución en la producción de
Inmunosupresión citoquinas cruciales como IL-6 y TNF en
Curiosamente El estado proinflamatorio inicial de sepsis a respuesta a la endotoxina.15,16 En pacientes
menudo es reemplazado por un estado prolongado de sépticos, los neutrófilos fueron
inmunosupresión. Hay una disminución en el número de
células T (auxiliares y citotóxicas) como resultado de la
apoptosis y una disminución de la respuesta a las citocinas
inflamatorias.14 Los estudios post mortem de pacientes en
UCI que murieron de sepsis demostraron un agotamiento
se descubrió que había expresado menos receptores de quimiocinas,
y hubo una disminución de la quimiotaxis en respuesta a IL-8.17
Los hallazgos anteriores sugieren que el sistema inmunitario en un
individuo septentrional es incapaz de establecer una respuesta
inmune efectiva a infecciones bacterianas, virales o fúngicas
secundarias. Según un estudio que mostró que un recuento bajo de
linfocitos al inicio de la sepsis (día 4 del diagnóstico) es predictivo de
mortalidad a los 28 días y al año, se ha postulado que la linfopenia
temprana puede servir como un marcador biológico para la
inmunosupresión en sepsis.18

Disfunción celular, tisular y orgánica.


El mecanismo subyacente detrás de la disfunción de tejidos y
órganos en la sepsis es la disminución de la entrega y la utilización
de oxígeno por las células como resultado de la hipoperfusión.
Hipoperfusión
Tabla 2. Puntaje de evaluación de falla orgánica (SOFA) secuencial (relacionada con sepsis). 8,9

Sistema Puntuación

00 1 2 3 44
Respiración
PaO2 / FIO2, mmHg ⩾400 (53,3) <400 (53,3) <300 (40) <200 (26.7) con <100 (13.3) con
(kPa) soporte respiratorio soporte respiratorio
Coagulación
Plaquetas, × 103 µL−1 ⩾150 <150 <100 <50 <20
Hígado
Bilirrubina, mg dL−1 <1.2 (20) 1.2–1.9 (20–32) 2.0–5.9 (33–101) 6.0–11.9 (102–204) > 12.0 (204)
(µmol L−1)
Cardiovascular MAPA ⩾ 70 MAPA <70 Dopamina <5 o Dopamina 5.1–15 Dopamina> 15 o
mmHg mmHg dobutamina o epinefrina ⩽ 0.1 epinefrina> 0.1
(cualquier o noradrenalina ⩽ 0.1una o noradrenalina> 0.1una
dosis)una
Sistema nervioso central (SNC)
Puntaje de la escala de 15 13-14 10-12 6–9 <6
coma de Glasgowsi
Renal
Creatinina, mg dL−1 <1,2 (110) 1.2–1.9 (110– 2.0–3.4 (171– 3,5–4,9 (300–440) > 5.0 (440)
(µmol L−1) 170) 299)
Salida de orina, ml <500 <200
por día

FIO2: fracción de oxígeno inspirado; MAP: presión arterial media; PaO2: presión parcial de oxígeno.
unaLas dosis de catecolaminas se administran en µg kg −1 min−1 durante al menos 1 h.
siLos puntajes de Glasgow Coma Scale varían de 3 a 15; Una puntuación más alta indica una mejor función neurológica.

ocurre debido a la disfunción cardiovascular que se observa en las células que resulta en la producción de ácido
en la sepsis.19 La incidencia de miocardiopatía séptica láctico. Además, el oxígeno reactivo
varía de 18% a 60% en varios estudios. Se cree que está
relacionado con las citocinas circulantes, como TNFα e IL-
1β entre otras, que pueden causar depresión de los miocitos
cardíacos y una interferencia con su función mitocondrial.
La característica más importante de la miocardiopatía
séptica es que es de inicio agudo y reversible. En segundo
lugar, la fracción de eyección ventricular izquierda baja se
acompaña de presiones de llenado ventricular izquierdo
normales o bajas (a diferencia del shock cardiogénico) con
una mayor distensibilidad ventricular izquierda.20
Múltiples estudios han demostrado disfunción tanto
sistólica como diastólica con volúmenes de accidente
cerebrovascular disminuidos y aumento volúmenes
diastólico final y sistólico final en sepsis21, 22 Sin
embargo, todavía no se ha establecido un efecto definitivo
sobre la mortalidad como resultado de la depresión
miocárdica. Además, debido a la dilatación arterial y
venosa (inducida por mediadores inflamatorios) y la
consiguiente reducción del retorno venoso, la sepsis
produce un estado de hipotensión y shock distributivo.
Existe una dilatación de los tres componentes de la
microvasculatura: arteriolas, vénulas y capilares. Esto se ve
exacerbado por la fuga de líquido intravascular en el
espacio intersticial como resultado de la pérdida de la
función de barrera endotelial inducida por alteraciones en la
cadherina endotelial y las uniones estrechas. Todos los
cambios anteriores en la hemodinámica del cuerpo junto
con la trombosis microvascular (descrita anteriormente)
pueden provocar hipoperfusión de tejidos y órganos. Por
consiguiente, Hay un aumento de la glucólisis anaeróbica
especies (ROS) producidas por la respuesta inflamatoria
causan disfunción de las mitocondrias y una caída en los
niveles de ATP. Estos mecanismos causan daños a nivel
celular. Las alteraciones más amplias descritas a continuación
que ocurren en el tejido y los órganos de manera colectiva y
acumulativa contribuyen a gran parte de la morbilidad y
mortalidad de la sepsis.
Existen alteraciones significativas en el endotelio con la
interrupción de su función de barrera, vasodilatación, aumento
de la adhesión de los leucocitos y la creación de un estado
procoagulante. Esto da como resultado la acumulación de
líquido de edema en los espacios intersticiales, las cavidades
corporales y el tejido subcutáneo. En los pulmones, hay una
interrupción de la barrera alveolar-endotelial con la
acumulación de líquido rico en proteínas en los espacios
pulmonares intersticiales y los alvéolos. Esto puede causar un
desajuste de ventilación-perfusión, hipoxia y disminución de la
distensibilidad pulmonar que produce el síndrome de dificultad
respiratoria aguda (SDRA) en casos extremos. En los riñones,
una combinación de perfusión renal reducida, necrosis tubular
aguda y defectos más sutiles en la microvasculatura y los
túbulos producen juntos diversos grados de daño renal agudo.
En el tracto gastrointestinal, El aumento de la permeabilidad
del revestimiento de la mucosa resulta tanto en la translocación
bacteriana a través del pozo intestinal como en la autodigestión
del intestino por enzimas lumínicas. En el hígado, hay una
supresión del aclaramiento de bilirrubina que produce
colestasis. La alteración de la mentalidad se observa
comúnmente en la sepsis y es indicativa de disfunción del
SNC. Los cambios endoteliales descritos anteriormente
debilitan la barrera hematoencefálica y provocan la entrada de
toxinas, células inflamatorias y citocinas. Los cambios
subsiguientes de edema cerebral, disrupción de
neurotransmisores, estrés oxidativo y sustancia blanca. La
alteración de la mentalidad se observa comúnmente en la
sepsis y es indicativa de disfunción del SNC. Los cambios
endoteliales descritos anteriormente debilitan la barrera
hematoencefálica y provocan la entrada de toxinas, células
inflamatorias y citocinas. Los cambios subsiguientes de edema
cerebral, disrupción de neurotransmisores, estrés oxidativo y
sustancia blanca. La alteración de la mentalidad se observa
comúnmente en la sepsis y es indicativa de disfunción del
SNC. Los cambios endoteliales descritos anteriormente
debilitan la barrera hematoencefálica y provocan la entrada de
toxinas, células inflamatorias y citocinas. Los cambios
subsiguientes de edema cerebral, disrupción de
neurotransmisores, estrés oxidativo y sustancia blanca.
el daño da lugar a un espectro clínico de encefalopatía el manejo de la sepsis ha evolucionado y ha habido una
séptica que varía desde confusión leve hasta delirio y coma. disminución general de la mortalidad por sepsis grave40.
Se sabe que la sepsis produce un estado catabólico. Hay una
descomposición rápida y significativa del músculo para
producir aminoácidos para la gluconeogénesis que Paquetes de cuidados
alimentarán las células inmunes. Además, el aumento de la Los paquetes son el grupo de tratamientos que se
resistencia a la insulina puede provocar un estado de construyen alrededor de la mejor evidencia, y han sabido
hiperglucemia. producir un mayor beneficio cuando se implementan juntos
que como terapias individuales.41 Las pautas de la
Manejo de sepsis Campaña de Sepsis Sobreviviente en 2008 incorporaron un
paquete de resucitación de sepsis que se logrará en 6 hy
Antes de 2001, no había pautas basadas en la evidencia para paquete de manejo de sepsis se logrará en 24 h. En 2012, el
el tratamiento temprano de la sepsis severa y el shock paquete de reanimación de 6 h se modificó en dos paquetes:
séptico.23 Anteriormente, los médicos se enfocaban en los “el paquete de reanimación de sepsis severa de 3 horas” y
valores suprafisiológicos del índice cardíaco y el suministro “el paquete de shock séptico de 6 horas”, que contiene
de oxígeno en pacientes críticos con sepsis.24–26 Sin todos los objetivos terapéuticos que se deben completar,
embargo, Gattinoni et al.25. Llegó a la conclusión de que respectivamente, dentro de 3 y 6 h de presentación con
dicho tratamiento orientado a objetivos no reduce la shock séptico.42 En 2018, los paquetes de 3 y 6 h se
morbilidad o mortalidad entre los pacientes críticos. Varios combinaron en un solo paquete de 1 h.43
otros estudios también sugirieron que las medidas agresivas
para lograr valores hemodinámicos más altos para el índice
cardíaco y el suministro de oxígeno no mejoraron los Paquete de reanimación de 3 h Paquete de shock séptico de 6 h
resultados de los pacientes27,28.
Beal y Cerra29 reconocieron que la transición de la i. Medir el lactato sérico inicial i. Aplicar
sepsis a la disfunción de múltiples órganos podría ii. Obtener hemocultivos antes vasopresores (para
prevenirse con una reanimación rápida y apropiada del de los antibióticos. hipotensión
iii. Administrar antibióticos de no responde a la
shock. La idea de que el síndrome de respuesta inflamatoria
severa (SIRS), la sepsis y la sepsis severa son parte de un amplio espectro. reanimación inicial con
−1
iv. Administrar 30 mL kg líquidos) para mantener el
proceso continuo y que el SIRS puede limitarse si se actúa cristaloides para hipotensión MAP más de o igual a 65
de manera temprana forma la base de una terapia temprana o lactato más de o igual a 4 mmHg
dirigida a objetivos. Rivers et al., 30 describieron las "horas mmol L−1 ii. En caso de hipotensión
doradas" críticas de la sepsis cuando hay una transición persistente a pesar de
abrupta hacia una enfermedad grave y el inicio de una reanimación con líquidos
terapia temprana dirigida por objetivos (EGDT). Los (shock séptico) o lactato
principios fundamentales de EGDT fueron la identificación ⩾ 4 mmol L−1, medir CVP
y ScvO2
de pacientes de alto riesgo, cultivos apropiados, control de
origen y administración temprana de antibióticos
apropiados, que fue
luego seguido de la optimización hemodinámica temprana objetivos del tratamiento en EGDT.38 Un
del suministro de oxígeno y la disminución del consumo de elemento integral de EGDT versus la atención
oxígeno.26 Los objetivos de la reanimación inicial para la estándar fue el cateterismo venoso central para
hipoperfusión inducida por sepsis incluyeron presión monitorear CVP y ScvO2 que
venosa central (CVP) de 8-12 mmHg, presión arterial guió el uso de líquido intravenoso, vasopresores,
media (PAM) de 65 mmHg, producción de orina de empaque rojo
0.5 mL kg − 1 h − 1 y saturación de oxígeno en la vena transfusiones celulares y dobutamina para
cava superior (ScvO2) o saturación venosa mixta de 70% o alcanzar los objetivos fisiológicos
65%, respectivamente.30,31 Rivers et al. concluyó que establecidos30,39. Casi dos décadas después del
EGDT instituido durante las primeras seis horas, resultó en juicio de Rivers,
una reducción absoluta de 15.9%
en la tasa de mortalidad de 28 días cuando la reanimación
se dirigió a estos objetivos fisiológicos en pacientes con
sepsis grave o shock séptico que se presentaron en el
departamento de emergencias30–32.
Las pautas de la Campaña de supervivencia contra la
sepsis de 2004 incorporaron el EGDT en el primer paquete
de reanimación de sepsis de 6 h.33–35 Varios estudios
realizados a partir de entonces informaron una reducción
similar en la mortalidad a los 28 días con EGDT o paquete
de reanimación de sepsis.36,37 Otros investigadores
permaneció escéptico sobre el diseño del estudio y los
A pesar de la implementación de las recomendaciones de las
pautas de la Campaña Sobrevivir a la Sepsis, ha habido una adopción
limitada de los paquetes de atención en el manejo de la sepsis debido
a las preocupaciones sobre la validez externa de los resultados, la
complejidad del manejo y los riesgos potenciales de la línea central.
se requiere colocación para la medición de la monitorización de CVP
y ScvO237,44. En 2014–2015, se realizaron tres ensayos controlados
aleatorios, multicéntricos y grandes en los Estados Unidos (ensayo
Protocolized Care for Early Septic Shock (ProCESS)), Inglaterra
(Protocolised Ensayo de gestión en sepsis (ProMISe) y Australia
(ensayo de reanimación de Australasia en evaluación de sepsis
(ARISE)). Estos estudios mostraron que un protocolo temprano
dirigido a objetivos como lo describen Rivers et al. no mejoró la
supervivencia37,39,44,

Reanimación inicial
La sepsis y el shock séptico son emergencias médicas.39 La
hipoperfusión tisular inducida por sepsis se define como órgano
agudo.
disfunción y / o hipotensión persistente a pesar de la asociada con una tasa de mortalidad más baja que con
reanimación con líquidos inicial o lactato sanguíneo ⩾ 4 solución salina normal.55 Sin embargo, hay evidencia
mmol L − 1.35,46 Por lo tanto, la reanimación con líquidos limitada para la elección de cristaloides en sepsis y
agresiva temprana forma la base para la estabilización de shock séptico.55,60
los pacientes en sepsis severa / shock séptico. La
reanimación inicial con líquidos con cristaloides debe
iniciarse para alcanzar un mínimo de 30 ml kg − 1 de
líquidos en las primeras 3 h en pacientes con hipoperfusión
de tejido inducida por sepsis35,47,48, a pesar de la falta de
datos controlados para respaldar este volumen. ume y tasa
de suministro de líquido, algunos estudios de intervención
han descrito esto como una práctica habitual durante la
reanimación inicial, y la evidencia observada respalda esta
práctica46,49.
Después de la reanimación inicial con líquidos, el
manejo adicional de los líquidos debe guiarse por el juicio
clínico basado en la reevaluación continua del estado
hemodinámico (frecuencia cardíaca, presión arterial,
saturación de oxígeno arterial, frecuencia respiratoria,
temperatura, producción de orina y otros según esté
disponible). Ya no se recomienda el uso de CVP para
controlar la reanimación con líquidos46,50.

Solución cristaloide versus solución


coloide en resucitación
En la sepsis, debido a la liberación de varios mediadores
vasodilatadores, se observa vasodilatación periférica y
mayor permeabilidad de la membrana. Como resultado, hay
un déficit de líquido intravascular. Los estudios no han
demostrado un beneficio claro de la reanimación con
soluciones coloides sobre las soluciones cristaloides.31 La
reanimación cardiopulmonar con hidroxietilalmidones
(HES) mostró un mayor riesgo de lesión renal aguda y la
necesidad de terapia de reemplazo renal en pacientes con
sepsis grave y shock séptico.51–53,54 Un estudio
multicéntrico encontró tasas de mortalidad aumentadas en
pacientes sépticos con 6% de reanimación con HES en
comparación con el acetato de Ringer.51 Por lo tanto, la
evidencia de daño observada con HES apoyó la
recomendación contra el uso de esta solución en casos
severos. sepsis y shock séptico.
Solo se descubrió que la albúmina es segura y tan
efectiva como la solución salina isotónica.56,57 Sin
embargo, la evaluación de fluido salino versus albúmina
(SAFE), coloides versus cristaloides para la reanimación de
los enfermos críticos (CRISTAL) y la sepsis de resultado
italiana de albúmina (ALBIOS ) los ensayos no mostraron
un beneficio claro con el uso de albúmina.56,58,59 Por lo
tanto, considerando el aumento del costo de la albúmina y
los problemas de seguridad con el uso de otros coloides, las
pautas de la Campaña de Sepsis Sobreviviente finalmente
recomendaron los cristaloides como la opción inicial para la
reanimación con líquidos. para pacientes en sepsis35,48.
También hay una recomendación de bajo nivel para la
albúmina intravenosa en la reanimación con líquidos para
sepsis grave y shock séptico cuando los pacientes requieren
cantidades significativas de cristaloides35.
Un metaanálisis en pacientes sépticos sugirió que la
reanimación con cristaloides equilibrados puede estar
Vasopresores
Varios factores en la sepsis, como el agotamiento del volumen,
el bajo gasto cardíaco y / o la vasodilatación inapropiada,
contribuyen a la hipotensión sistémica y la hipoperfusión de
órganos. Estos conducen a disfunción orgánica en sepsis
severa o shock séptico.61 Mientras se maneja el shock séptico,
es crucial restaurar y mantener una perfusión tisular adecuada.
Esto solo se puede lograr con un gasto cardíaco adecuado y un
MAP.61 apropiado es la presión impulsora de la perfusión
tisular.46 La autorregulación de órganos tiende a preservar la
perfusión tisular en un rango de presión de perfusión orgánica.
Por debajo de este umbral autorregulador, la perfusión de
órganos depende linealmente de la presión de perfusión.62
Cuando la reanimación inicial con líquidos no mejora la
hipotensión, se utilizan vasopresores.63 Los vasopresores más
utilizados en el shock séptico son noradrenalina, epinefrina,
dopamina, fenilefrina y vasopresina. Ocurrencia de sepsis en el
ensayo de pacientes con enfermedad aguda II (SOAP II)
comparó noradrenalina contra dopamina en shock séptico. El
estudio observó que, aunque no hubo diferencias significativas
en las tasas de mortalidad a los 28 días, hubo más resultados
arrítmicos adversos asociados con la dopamina.64 De Backer
et al.65 en su metanálisis encontraron que el uso de dopamina
se asoció con un aumento de la mortalidad - Comparado con el
uso de noradrenalina. En otro metaanálisis de Avni et al. 66, la
noradrenalina tuvo un perfil hemodinámico más favorable
(mejor producción de orina, disminución de los niveles de
lactato y aumento de la CVP) que otros vasopresores.
El MAP ideal mientras se maneja el shock séptico es
desconocido. Las pautas de la Campaña de supervivencia
contra la sepsis recomiendan un objetivo inicial de PAM de 65
mmHg en pacientes con shock séptico que requieren
vasopresores.46 La base científica de esta recomendación
proviene de dos ensayos diferentes. Asfar et al.67 en su ensayo
multicéntrico y aleatorizado concluyeron que no había
diferencia en la mortalidad por todas las causas a los 28 días o
90 días cuando se buscaba una PAM más alta (80-85 mmHg) o
una PAM más baja (65-70 mmHg). Lamontagne et al.63 en su
ensayo piloto de titulación óptima de vasopresores
(OVATION) encontraron que una MAP más baja (60-65
mmHg) se asoció con una mortalidad reducida en pacientes de
75 años o más. Por lo tanto, estos formaron la base sólida para
favorecer un MAP más bajo durante la gestión inicial.

Liquidación de lactato
En la sepsis, se produce una deuda de oxígeno debido al
desajuste entre la demanda de oxígeno y la entrega con hipoxia
de tejido global. A pesar de las pautas iniciales para la
reanimación y monitorización hemodinámica de volúmenes
dirigidos a objetivos, los puntos finales óptimos para la
reanimación siguen siendo inciertos. En general, se acepta que
el uso de un conjunto estructurado de puntos finales
hemodinámicos, como la frecuencia del pulso, la presión
arterial, la presión arterial media o la producción de orina,
mejora significativamente la mortalidad hospitalaria.68 Sin
embargo, las medidas para determinar el suministro de oxígeno
a los tejidos
han seguido siendo controvertidos La saturación de oxígeno significativamente menos unidades de transfusión
venoso central (ScvO2) o la saturación de oxígeno venosa de sangre. En el análisis de subgrupos, los
mixta se han utilizado para evaluar el equilibrio del resultados fueron similares para enfermedad
suministro y consumo de oxígeno en los tejidos.35 Pero la cardiovascular, edad avanzada o mayor gravedad
necesidad de equipos especializados, capacitación y los de la enfermedad. Varios otros estudios, como el
recursos necesarios para monitorear ScvO2 han llevado a la ensayo ProCESS y el Requisito de transfusión en
búsqueda para un marcador alternativo para definir la cuidados críticos (TRICC), han mostrado
adecuación de la reanimación que es menos invasiva69. resultados similares al estudio TRISS.78
El lactato sérico se ha establecido como una herramienta
de pronóstico en pacientes con shock séptico.70 Ahora se
usa como un marcador sustituto más objetivo para la
perfusión tisular que el examen físico o la producción de
orina.46 Aumento de la concentración sérica de lactato por
encima de aproximadamente 1 mmol L − 1 se asocia
independientemente con insuficiencia orgánica y
mortalidad.70–73 En la sepsis, el lactato sérico de más de 4
mmol L − 1 indica una enfermedad grave con un alto riesgo
de muerte35,74.
El aclaramiento de lactato se define como la tasa de
disminución de la concentración de lactato, y esto se ha
recomendado como un punto final en la terapia temprana
dirigida a objetivos en pacientes críticos en sepsis. 71,72 Se
ha observado una reducción significativa de la mortalidad
en lactato. reanimación guiada que sin monitoreo de
lactato.46 Por lo tanto, la estrategia de eliminación
temprana de lactato de al menos 10% ahora se ve
favorecida sobre la estrategia de normalización ScvO2
(ENSAYO DE LACTATOS) .68
Sin embargo, en los últimos tiempos, la idea de
reanimación basada en el aclaramiento de lactato ha sido
cuestionada. Marik et al., En su revisión crítica sobre el
aclaramiento de lactato, han sugerido que valorar el
tratamiento de acuerdo con el nivel de lactato en sangre
puede ser contradictorio. La elevación del lactato en la
sangre refleja la gravedad de la enfermedad y el grado de
activación de la respuesta al estrés que solo el metabolismo
anaeróbico. Por lo tanto, la caída en la concentración de
lactato después del tratamiento probablemente se deba a
una mejora en la respuesta al estrés que a la corrección de la
deuda de oxígeno.71

Transfusión de sangre en sepsis severa


En la sepsis, la disfunción orgánica se atribuye a una
perfusión insuficiente del tejido y al suministro de oxígeno.
Parecía lógico que tales pacientes se beneficiarían de la
transfusión de glóbulos rojos. Sin embargo, este ha sido un
tema de gran debate ya que los beneficios y los daños de los
diferentes umbrales de hemoglobina no están claramente
establecidos.75,76
Los pacientes con shock séptico reciben frecuentes
transfusiones de sangre. El ensayo Requisito de transfusión
en shock séptico (TRISS) definió el umbral de hemoglobina
para la transfusión de sangre, ya que se ha asociado con un
aumento de la mortalidad en subgrupos de pacientes
críticos.76,77 Este ensayo mostró que la mortalidad a los 90
días, los eventos isquémicos, y el uso de soporte vital
fueron similares entre el grupo de umbral de hemoglobina
más alto (9 g dL − 1) y el grupo de umbral de hemoglobina
más bajo (7 g dL − 1). El grupo de umbral inferior recibió
Hay pruebas sólidas que favorecen un umbral de hemoglobina más específicos, como pacientes neutropénicos y en patógenos
bajo para la transfusión de sangre en shock séptico.79 Por lo tanto, se resistentes a múltiples fármacos conocidos, como
ha recomendado que la transfusión de glóbulos rojos se produzca Acinetobacter y Pseudomonas, donde una combinación
solo cuando la concentración de hemoglobina es <7 g dL − 1 en empírica de mayor duración. la terapia con antibióticos
adultos en ausencia de isquemia miocárdica, grave hipoxemia o puede estar justificada.82
hemorragia aguda.46

Manejo de la infección.
Un componente esencial del tratamiento inicial de la sepsis es el
inicio rápido de la terapia antibiótica adecuada y el control de la
fuente. Elegir un régimen apropiado a menudo es un desafío y está
influenciado por una serie de determinantes que incluyen, entre otros,
infecciones previas y antibióticos recibidos, patrones locales de
actividad de patógenos y susceptibilidad a antibióticos, principales
comorbilidades clínicas y síndrome clínico subyacente. Los
patógenos más comúnmente asociados con la mortalidad relacionada
con la sepsis fueron los cocos grampositivos, seguidos de los bacilos
gramnegativos.80 La terapia antibiótica apropiada se define como el
uso de al menos un antibiótico con actividad in vitro contra la
bacteria causante. Kumar y col. demostró una asociación clara entre
un retraso en la iniciación efectiva de antibióticos después del inicio
de la hipotensión y la mortalidad hospitalaria. Cada hora de retraso se
asoció con una disminución en la supervivencia de aproximadamente
7% en promedio. La administración de antibióticos dentro de la
primera hora de reconocimiento de sepsis o shock séptico resultó en
tasas de supervivencia de hasta 80% .81 Un estudio de cohorte
retrospectivo de 760 pacientes ingresados con sepsis severa y shock
séptico asociado con bacteriemia gramnegativa demostró una tasa de
mortalidad hospitalaria estadísticamente mayor entre aquellos con
terapia antibiótica inicial inapropiada.82 Además, los pacientes
tratados con un régimen antibiótico empírico combinado activo
contra bacterias gramnegativas produjeron tasas incrementadas de
terapia antibiótica inicial apropiada en comparación con la
monoterapia. Este estudio sugirió que los aminoglucósidos
proporcionaban una cobertura más amplia que las fluoroquinolonas
cuando se combinaban con β-lactámicos, como piperacilina-
tazobactam o cefepima. También se debe mantener un grado
moderado de sospecha de posible fungemia (específicamente
candidemia) en pacientes críticos con fiebres persistentes a pesar de
la terapia antibiótica empírica. La Sociedad de Enfermedades
Infecciosas de América (IDSA) recomienda el inicio de la terapia
antifúngica empírica con equinocandina o fluconazol en tales
casos.83 También se debe mantener un grado moderado de sospecha
de posible fungemia (específicamente candidemia) en pacientes
críticos con fiebres persistentes a pesar de la terapia antibiótica
empírica. La Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América
(IDSA) recomienda el inicio de la terapia antifúngica empírica con
equinocandina o fluconazol en tales casos.83 También se debe
mantener un grado moderado de sospecha de posible fungemia
(específicamente candidemia) en pacientes críticos con fiebres
persistentes a pesar de la terapia antibiótica empírica. La Sociedad de
Enfermedades Infecciosas de América (IDSA) recomienda el inicio
de la terapia antifúngica empírica con equinocandina o fluconazol en
tales casos.83
Un gran metaanálisis de 64 estudios clínicos (n = 7586) realizado
por Paul et al.84 no encontró diferencias en la mortalidad hospitalaria
o el desarrollo de resistencia en pacientes tratados con monoterapia
en comparación con antimicrobianos combinados en sepsis. Las
recomendaciones actuales de Surviving Sepsis Campaign son limitar
la terapia empírica de amplio espectro a 3–5 días, excepto en casos
En última instancia, la elección de antibióticos empíricos es con algoritmos de antibióticos basados en procalcitonina
una decisión específica del paciente con aportes de los que no muestran un efecto discernible sobre la mortalidad,
patrones locales de susceptibilidad a los antibióticos y las pero una reducción significativa en la duración de los
recomendaciones del comité de administración de antimicrobianos.94 Como tal, todavía no hay consenso
antibióticos. sobre el uso de un protocolo de tratamiento impulsado por
También es esencial para el manejo exitoso de la sepsis procalcitonina. La falta de un beneficio en la mortalidad, la
el control de la fuente. Se refiere a cualquier medida física o duración de la hospitalización y la estancia en la UCI, y las
quirúrgica que pueda usarse para controlar un foco de tasas de colitis por C. difficile limitan aún más el uso de
infección o alterar los determinantes que promueven la tales estrategias en el entorno de cuidados críticos.
propagación o persistencia de la infección.85 Esto puede
incluir cualquier cosa, desde el drenaje de las colecciones
de líquidos infectados y la eliminación de infecciones Marcadores de resultado adverso
potencialmente infectadas. dispositivos (p. ej. catéteres Los niveles basales y el cambio en los niveles de estos
venosos centrales) para resección y anastomosis de un marcadores en el transcurso de la enfermedad indicaron que
intestino perforado. Con algunas excepciones (necrosis la supervivencia de 28 días en sepsis severa está asociada
pancreática infectada), las pautas actuales recomiendan la con disminución de la inflamación, lesión endotelial y
rápida institución de medidas de control de la fuente generación de trombina, así como la reposición de
después de la reanimación inicial en todos los casos en que anticoagulantes. factores Otro estudio que analizó
haya un foco definido de infección que sea susceptible de específicamente las pruebas de función tiroidea como
tales medidas.86 Esto es especialmente crucial en el predictores potenciales de mal resultado en la sepsis no
escenario de infecciones necrotizantes de tejidos blandos pudo demostrar ningún efecto pronóstico del panel de
(INTI). Un estudio mostró que la tasa de mortalidad función tiroidea.96 Mesters et al.97 examinaron los niveles
aumentó en un 27% por cada día de retraso en la extracción de PAI en la sepsis que ocurre en pacientes con
quirúrgica del tejido infectado en pacientes con INTI que leucocitopenia y encontraron que las mediciones de
presentan sepsis.87 Se elige un método de control de fuente actividad PAI fueron un marcador sensible de un pronóstico
óptimo en base a un análisis de riesgo / beneficio del desfavorable. Se ha encontrado que la concentración
intervención. Los avances recientes en técnicas radiológicas plasmática de BNP funciona como un biomarcador
y el desarrollo de intervenciones percutáneas han ofrecido confiable para la identificación de pacientes que desarrollan
lo que a veces es una alternativa quirúrgica igualmente depresión miocárdica inducida por sepsis.98 Más
efectiva y menos invasiva al control de la fuente.88 La específicamente, Los niveles de BNP en el día 5 pueden ser
mejora en las modalidades de diagnóstico también ha un marcador pronóstico efectivo para identificar pacientes
permitido la detección temprana de focos de infección con riesgo elevado de un resultado adverso. En la
clínicamente ocultos. . actualidad, no existe una prueba única que pueda predecir la
mortalidad con un alto grado de sensibilidad y
Papel de la procalcitonina. especificidad. Los marcadores descritos anteriormente
todavía no están listos para desplegarse ampliamente en
La procalcitonina ha recibido una atención significativa en diversos entornos clínicos.
las últimas dos décadas como biomarcador de sepsis. Es un
precursor de la calcitonina, una hormona reguladora
involucrada en la homeólisis del calcio. Suele ser Nuevas modalidades de tratamiento
indetectable en individuos sanos. Aunque todavía no se ha
Como se discutió anteriormente, la gravedad de la sepsis y
establecido el papel fisiológico de la procalcitonina, se ha
los resultados en sepsis y shock séptico dependen de la
sugerido que es producida por hepatocitos y macrófagos en
naturaleza de la infección y de la respuesta inflamatoria que
respuesta a ciertos factores incitantes como infección,
provoca. Esto ha llevado al desarrollo de agentes dirigidos
trauma, cirugía y cáncer.89 Primero se informó que estaba
que limitan la cascada inflamatoria y coaguladora mientras
asociada con el gravedad de la infección pediátrica por
preservan sus beneficios. La clase de agentes
Assicot et al.90 Desde entonces, ha habido un gran interés e
inmunomoduladores más conocidos y ampliamente
investigación de las diferentes aplicaciones clínicas de la
utilizados son los glucocorticoides, que tienen un efecto
procalcitonina, incluido su uso en el diagnóstico y
depresor generalizado sobre la respuesta inmune y vascular
pronóstico de pacientes con infecciones graves.
a la infección. En las últimas dos décadas se han
En 2010, el ensayo PRORATA demostró una desarrollado modalidades más nuevas y más específicas
disminución de la duración de la terapia con antibióticos en dirigidas a componentes específicos de estas vías.
pacientes críticos manejados de acuerdo con un algoritmo
de tratamiento con antibióticos guiado por niveles de
procalcitonina, sin un beneficio de mortalidad
significativo.93 Una revisión sistemática reciente parece
confirmar las conclusiones anteriores
Uno de los agentes más prometedores fue la proteína C disponibles, ciertamente se justifica una
recombinante activada o la drotrecogina α. La proteína C es investigación adicional.
una proteína endógena producida como parte de la cascada
de coagulación y su forma activada ha demostrado un
efecto antiinflamatorio in vitro mediante la inhibición de
TNFα, IL-1β e IL-6, así como la limitación de neutrófilos y
monocitos. adhesión al endotelio.99 Además, disminuye la
respuesta procoagulante y antifibrinolítica en SIRS. El
ensayo PROWESS pareció mostrar una mejor
supervivencia (mortalidad a los 28 días del 24,7% frente al
30,8% con placebo) cuando se administró drotrecogina α a
pacientes con sepsis grave, pero esto fue controvertido
debido a las preocupaciones sobre el diseño del estudio y
los efectos secundarios (especialmente sangrado). 100 El
medicamento todavía fue aprobado provisionalmente por la
Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA)
(como Xigris) en pacientes con sepsis severa y alto riesgo
de muerte. Sin embargo, los estudios de seguimiento sobre
el medicamento, como ENHANCE, ADDRESS, y
especialmente el ensayo PROWESS-SHOCK, demostraron
inequívocamente que no hay beneficio de mortalidad en
pacientes con sepsis severa, y finalmente se retiró del
mercado en 2011.101,102
El factor de necrosis tumoral α (TNFα) también ha sido
objeto de una terapia dirigida dada su función integral en la
señalización bioquímica en la cascada inflamatoria. En la
década de 1990, se realizaron una serie de ensayos, tanto
nacionales (NORASEPT y NORASEPT II) como
internacionales (INTERSEPT) que evaluaban la eficacia de
un anticuerpo monoclonal contra TNF en la
sepsis.1010,104 Sin embargo, no lograron mostrar ninguna
mejora demostrable en la mortalidad. En 2012, AstraZeneca
decidió detener el desarrollo posterior de Cytofab (un
anticuerpo policlonal ovino anti-TNF) después de que el
medicamento no mostrara mejoría en los puntos finales
primarios (días de UCI sin ventilador o mortalidad) en un
ensayo de Etapa IIB (Ensayos clínicos) número de gobierno
NCT01145560). Otros agentes, incluido el factor activador
de placa (PAF) y los antagonistas de los receptores de IL-1,
tampoco han demostrado un beneficio significativo.
Una combinación de vitamina C, hidrocortisona y
tiamina como terapia complementaria en la sepsis ha
mostrado resultados prometedores en recientes estudios
experimentales y clínicos. Se sabe que la vitamina C tiene
propiedades antioxidantes, la hidrocortisona tiene un efecto
sinérgico teórico conocido con la vitamina C, y la tiamina
previene la cristalización de la vitamina C en dosis altas.
Un estudio retrospectivo publicado en Chest en 2017105
demostró una reducción en la mortalidad general por sepsis
(8.5% versus 40.4% en el grupo no tratado) en pacientes
con shock séptico que fueron tratados con el régimen de
vitamina C. También se observó que facilita el destete más
rápido de los vasopresores y previene la progresión de la
disfunción multiorgánica, especialmente la lesión renal
aguda. Sin embargo, prospectivo, multicéntrico, Todavía se
requieren ensayos clínicos aleatorizados antes de que se
puedan emitir recomendaciones adecuadas sobre el uso del
protocolo de vitamina C en la sepsis. Sin embargo, dados
los resultados prometedores con lo que son medicamentos
de bajo costo, relativamente seguros y fácilmente
Otra nueva terapia dirigida a mitigar los efectos de la respuesta
adrenérgica simpática en la sepsis es la terapia de bloqueo β de
acción corta con esmolol. Un metaanálisis de cinco ensayos
controlados aleatorios (ECA) sobre este tema realizado por Liu et
al.106 mostró que la infusión de esmolol fue capaz de aumentar
significativamente la tasa de supervivencia (riesgo relativo = 2.06, p
= 0.006) y disminuir la frecuencia cardíaca y troponina I.
El uso de inmunoglobulinas intravenosas policlonales (IgIV) se ha
estudiado en las últimas dos décadas con una serie de ensayos
clínicos destinados a evaluar su eficacia en sepsis y shock séptico.
Un reciente metanálisis Cochrane de estos ensayos107 no ha podido
demostrar un beneficio de mortalidad claro y definido con el uso de
inmunoglobulinas policlonales en ensayos bien diseñados. Solo los
ensayos designados con un alto riesgo de sesgo parecían mostrar un
beneficio de mortalidad. Los ensayos que incluyeron terapia de
inmunoglobulina policlonal mejorada con IgM parecían mostrar
cierta reducción en la mortalidad (mortalidad a los 28 días del 24.7%
en el grupo con IVIgM versus 37.5% en el grupo placebo, riesgo
relativo (RR) de 0.66, intervalo de confianza del 95% (CI): 0,51–
0,85). Estos ensayos han sido limitados por su pequeño tamaño y
heterogeneidad significativa. El único ensayo clínico a gran escala
con IVIg108 no mostró ningún beneficio de mortalidad con su uso.
Con base en lo anterior, las pautas de la Campaña Sobrevivir a la
Sepsis de 2016 recomiendan no usar inmunoglobulinas intravenosas
en la sepsis.
También se ha investigado la purificación de la sangre mediante la
eliminación o inactivación de endotoxinas y citocinas inflamatorias
para determinar si puede usarse como terapia de apoyo adicional en
sepsis. El método más estudiado es la hemoadsorción, en la cual la
sangre pasa a través de membranas adsorbentes (más comúnmente
polimixina B) para la eliminación de endotoxinas. Una revisión
sistemática109 mostró que esta técnica mejoró la mortalidad en la
sepsis con hemoadsorción de polimixina B (PMX-B) (RR, 0,57; IC
del 95%, 0,45 a 0,72; p <0,001). Sin embargo, los datos de
mortalidad parecen estar fuertemente ponderados por los estudios de
hemoadsorción de polimixina B de Japón. Otros ensayos más
pequeños, no cegados, no han mostrado ningún beneficio.
Actualmente se está llevando a cabo un ECA multicéntrico, cegado y
reciente que evalúa la hemoadsorción de PMX-B en sepsis, llamado
ensayo EUPHRATES. Otras técnicas de purificación de la sangre
incluyen el intercambio de plasma en el que el plasma se separa de la
sangre total, se extrae y luego se reemplaza con cristaloides y
adsorción de filtración de plasma acoplada (CPFA), que es una
combinación de filtración de plasma y hemadsorción. El CPFA no
mostró un efecto beneficioso sobre la mortalidad hospitalaria u otros
puntos finales como la disfunción orgánica en el shock séptico.110
Debido a las limitaciones anteriores, no hay recomendaciones
oficiales actuales a favor o en contra de las técnicas de purificación
de la sangre por parte del grupo Surviving Sepsis Campaign.
La inmunoestimulación es otra área potencial para el desarrollo
futuro de fármacos. La terapia inmunoestimuladora se basa en la
teoría de que la sepsis y la enfermedad crítica producen un estado
inmunosuprimido y las infecciones nosocomiales resultantes
contribuyen significativamente a la mortalidad general. En un
pequeño estudio de nueve pacientes, Docke et al.111 demostraron
restauración de la función monocítica y resolución de sepsis
en ocho de ellos, lo que indica la posible utilidad de la Declaración de intereses en conflicto.
terapia con interferón tipo II (IFNγ) en pacientes sépticos El (los) autor (es) declaró (n) que no existen conflictos de
seleccionados. Se sabe que la terapia con factor estimulante interés potenciales con respecto a la investigación, autoría y / o
de colonias de granulocitos (G-CSF) aumenta la función y publicación de este artículo.
el número de neutrófilos y, por lo tanto, mejora las defensas
inmunes del huésped. Sin embargo, múltiples estudios no Fondos
han encontrado un beneficio general en la terapia con G-
Los autores no recibieron apoyo financiero para la
CSF en pacientes con neumonía y sepsis. investigación, autoría y / o publicación de este artículo.

Conclusión ORCID iD
Amit S Dhamoon https://orcid.org/0000-0002-2775-8925
La sepsis sigue siendo una carga importante para los
sistemas de salud en todo el mundo. Sin embargo, los
Referencias
avances logrados en la comprensión de su patogénesis y los
esfuerzos extensivos para enmarcar las pautas para su 1. Kaukonen K, Bailey M, Suzuki S, et al. Mortalidad
manejo efectivo en los últimos 20 años exceden todo lo que relacionada con sepsis severa y shock séptico entre
pacientes críticos en Australia y Nueva Zelanda, 2000–
se ha hecho antes. No ha habido una bala mágica para el
2012. JAMA 2014; 311 (13): 1308-1316.
manejo de la sepsis. Sin embargo, medidas como el uso 2. Torio CM y Andrews RM. Costos hospitalarios
inmediato de antibióticos y la reanimación hemodinámica, nacionales de pacientes hospitalizados: las condiciones
el uso apropiado del ventilador y la transfusión juiciosa de más caras por pagador, 2011. Resumen estadístico # 160.
productos sanguíneos han jugado un papel importante en la Agosto de 2013. Rockville, MD: Agencia de
disminución de la morbilidad y la mortalidad. El uso de Investigación y Calidad de la Atención Médica.
nuevas modalidades de precisión, como los
inmunoduladores, aunque actualmente se encuentra en una
etapa incipiente de desarrollo, ofrece un campo de
investigación prometedor. El desarrollo de puntajes como el
APACHE-II y la evaluación secuencial de insuficiencia
orgánica (SOFA) han proporcionado herramientas clínicas
simples pero útiles en la evaluación y el pronóstico de la
sepsis. La definición de sepsis sigue siendo un tema
controvertido con las últimas directrices que abandonan los
criterios SIRS utilizados anteriormente y proponen una
definición más compleja basada en la disfunción
multiorgánica y las puntuaciones SOFA. Se espera que esto
mejore la precisión del diagnóstico de sepsis para fines de
codificación clínica, epidemiológica y hospitalaria. Queda
por ver si habrá una adopción e implementación más amplia
de estas recomendaciones por parte de las instalaciones y
los proveedores de atención médica. La definición de sepsis
sigue siendo un tema controvertido con las últimas
directrices que abandonan los criterios SIRS utilizados
anteriormente y proponen una definición más compleja
basada en la disfunción multiorgánica y las puntuaciones
SOFA. Se espera que esto mejore la precisión del
diagnóstico de sepsis para fines de codificación clínica,
epidemiológica y hospitalaria. Queda por ver si habrá una
adopción e implementación más amplia de estas
recomendaciones por parte de las instalaciones y los
proveedores de atención médica. La definición de sepsis
sigue siendo un tema controvertido con las últimas
directrices que abandonan los criterios SIRS utilizados
anteriormente y proponen una definición más compleja
basada en la disfunción multiorgánica y las puntuaciones
SOFA. Se espera que esto mejore la precisión del
diagnóstico de sepsis para fines de codificación clínica,
epidemiológica y hospitalaria. Queda por ver si habrá una
adopción e implementación más amplia de estas
recomendaciones por parte de las instalaciones y los
proveedores de atención médica.
3. Levy MM, Artigas A, Phillips GS, et al. Resultados de la
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