Wichtige Entzündliche Hauterkrankungen SS 2020 PDF

Wichtige entzündliche
Hauterkrankungen
Prof. Dr. Mark Berneburg
Fakultät für Medizin SPITZE IN DER MEDIZIN. MENSCHLICH IN DER BEGEGNUNG.
Psoriasis vulgaris
Morbidität:
1 - 2 % der Bevölkerung
Aetiologie:
genetische Disposition + Provokationsfaktoren
Klinik:
– eruptiv exanthematische P.v.
– chronisch stationäre P.v.
– psoriatische Erythrodermie
– Psoriasis pustulosa
– Erythema-anulare-centrifugum-artige P.
– Psoriasis arthropatica
Histologie der Psoriasis

Psoriasis-Phänomene
Psoriasisherd
Klinisch normale Haut
Histologischer Aufbau einer Psoriasiseffloreszenz

(Schema). Die Pfeile markieren die Ebenen der
klinischen Psoriasisphänomene:
1. Kerzenphänomen
2. letztes Häutchen
3. punktförmige Blutung
Immunpathogenese der Psoriasis

Nichtpustulöse Psoriasis
Typ I (75%) Typ II (25%)
Früher Beginn Später Beginn
(unter 40 Jahre) (über 40 Jahre)
Familiär Geringes familiäres
Vorkommen
Hohe Rezidivneigung mit Stabile Plaques, geringe
lebenslanger Krankheitsaktivität
Krankheitsbereitschaft
Multifaktorielle Vererbung Vererbung gering
HLA CW6
B57, B 17
DR/ (B27)
DQRBI*0701/2
DQBI*0303
Exogene und endogene Auslösefaktoren

1. Trauma:
Reibung, Verletzung, Verbrennung, OP-Narben,
UVA-Strahlung, Sonnenbrand
2. Infektion:
Streptokokkeninfektionen, Candidainfektionen
3. Hauterkrankungen:
Kontaktallergien, Mykosen, Zoster,
Impetigo contagiosa
4. Endogene Faktoren:
Pubertät, Schwangerschaft, Menopause
5. Metabolische Faktoren:
Hypokalzämie, Dialyse
6. Medikamente:
Lithium, Betablocker, Antimalariamedikamente,
systemische Kortikosteroide, Clonidin, Amiodarone,
Digoxin, Gemfibrozil
7. Alkoholabusus
8. AIDS
Psoriasis vulgaris
Assoziation?
Psoriasis vulgaris
Assoziation zu
metabolischem Syndrom“
• Erhöhte Triglyceride,
niedriges HDL-Cholesterin
• Diabetes mellitus
• Übergewicht
• Hypertonus
• Koronare Herzkrankheit
Probleme bei syste-

mischer Psoriasistherapie
• Kontraindikationen
• Arzneimittelinteraktionen
• Kostensteigerung
Prevalence of the Metabolic Syndrom in Psoriasis

Love TJ et al, Arch Dermatol 147:419-424 (2011)
Prävalenz: Psoriasis Pat. 40 %, Kontrollen 23 %
Psoriasis and non-alcoholic fatty liver diseases

Wenk KS et al, JEADV 25:383-391 (2011)
The „psoriatic march“: a concept of how severe

psoriasis may drive cardiovascular comorbidity
Boehncke WH et al, Exp Dermatol 20:303-307 (2011)
Alcohol intake and risk of incident psoriasis

in US women
Qureshi AA et al, Arch Dermatol 146:1364-1369 (2011)
Conclusions
Nonlight beer intake is associated with an
increased risk of developing psoriasis among
women. Other alcoholic beverages did not increase
the risk of psoriasis in this study.
Alcohol misuse in patients with psoriasis:

identification and relationship to disease
McAleer MA et al, Br J Dermatol 164:1256-1261 (2011)
zwischen 22 und 32 % der Patienten

einer Studie aus Irland hatten
Alkoholprobleme
Patienten hatten signifikant mehr
Erkrankungen durch Alkoholabusus
Alkoholabusus verschlechtert die
Psoriasis und führt zu Angst und Depression
Klinische Varianten der Psoriasis

Chronische Plaque-Psoriasis, 80 % der Fälle
Psoriasis vulgaris - chronisch stationärer Typ -

Psoriasis vulgaris
Psoriasis vulgaris
Psoriasis vulgaris
Psoriasis vulgaris
Psoriasis vulgaris
Psoriasis vulgaris,
eruptiv exanthematischer Typ
Nagelveränderungen bei Psoriasis

Nagelveränderungen bei Psoriasis

Häufigkeit: 30 – 50 %
Nagelfalzpsoriasis Tüpfelnägel
Nagelbettpsoriasis Ölfleck Krümelnagel
Onycholyse
Psoriasis vulgaris
Psoriasis vulgaris
Psoriasis vulgaris
Psoriasis vulgaris
Psoriasis
Chronisch stationärer
Typ
Eruptiv
exanthematischer Typ
Psoriasis pustulosa
Psoriasis pustulosa generalisata

(Typ von Zumbusch)

(Typ von Zumbusch)


Psoriasis pustulosa palmoplantaris

(Typ Barber-Königsbeck)
Psoriasis pustulosa palmoplantaris

(Typ Barber-Königsbeck)
Psoriasis arthropathica
FRITSCH, 2. Aufl.
Dermatologie / Venerologie
Kap. 13 Entzündliche
Dermatosen unklarer
Ätiologie
Therapie der Psoriasis

Lokaltherapie Systemische Therapie
Salizylsäure Ciclosporin
Anthralin Fumarsäureester
Vitamin D3-Analoga Retinoide
Tazarotene Methotrexat
Kortikosteroide Biologics
Phototherapie Balneo-Phototherapie
Breitspektrum UV-B
Schmalspektrum UV-
(311nm) Solebäder + UV-B
Photochemotherapie Bade-PUVA
(PUVA)
Excimer-Laser
Phototherapie Psoriasis mit UVB 311nm



Psoriasis vor PUVA-Therapie

Psoriasis nach PUVA-Therapie

Systemische Therapien der Psoriasis

mit oralen Compounds und Biologics
Systemtherapie Systemtherapie
Small molecules Biologics
Fumarate Etanercept
Methotrexat Adalimumab
Retinoide Infliximab
Cyclosporin Ustekinumab
Apremilast Golimumab*
Certolizumab*
Secukinumab *nur für PsA zugelassen

Systemische Antipsoriatika
*
*Zulassung 2015
Belge K et al., F1000Prime Rep. 2014 Jan 2;6:4

Wirkmodell von Fumarsäureestern

(Röcken M, KM Key Opinions in Medicine 7(4) (2012)
Wirkmodell von Fumarsäureestern. Linke Seite: Systemische Entzündung bei Psoriasis

mit Manifestation an Haut und Gefäßen, die Immunantwort ist durch pro-inflamma-
torische Zytokine geprägt. Rechte Seite: Fumarsäureester induzieren durch eine
Glutathion-Depletion dendritische Zellen vom Typ 2, die eine anti-entzündliche
Immunantwort mit der Produktion von entzündungshemmenden Zytokinen hervorrufen.
Die Entzündung an Haut und Gefäßen wird reduziert. FAE: Fumarsäureester
Pathogenese der Psoriasis
(aus Haut 1/2005, S. 26, Band XVI (ISSN 0938/2216), Heft 1, Februar 2005)
Biologics in der Psoriasistherapie

Biologica
Wirk-
Präparat mechanismus Dosierung
Etanercept 2x25 mg s.c./Wo
TNF-α-R
(Enbrel®) 2x50 mg s.c./Wo
Adalimumab
TNF-α-AK 40 mg s.c. alle 2 Wochen
(Humira®)
5 mg/kg i.v.
Infliximab
TNF-α-AK Wo 0,2,6, dann alle 8
(Remicade®) Wochen
Golimumab
TNF-α-AK 50 mg s.c. alle 4 Wochen
(Simponi®)
Ustekinumab 45 mg s.c. Wo 0 und 4,
IL12/23-AK
(Stelara®) dann alle 12 Wochen
Biologica-Verordnung
Hochpreisige Medikamente
Vorgegebene Indikation beachten: etablierte
und kostengünstige Therapieform entweder
unwirksam oder kontraindiziert
Wirtschaftlichkeitsangebot § 12 SGB V
beachten: Therapie muss ausreichend,
zweckmäßig, wirtschaftlich und notwendig
sein
Hohe Anforderung an Dokumentation

und Indikationsstellung
Biologica-Kontraindikationen
Aktive Tuberkulose oder andere schwere

Infektionen
- daher vor Therapie immer TBC-Screening:
Röntgen Thorax + Tuberkulin- und Quantiferontest
Schwangerschaft und Stillzeit
Dekompensierte Herzinsuffizienz NYHA
III-IV (Etanercept, Infliximab, Adalimumab)
Keine Lebendimpfungen
Maligne Erkrankungen
Immunschwäche
Infliximab (Woche 24)
Ausgangsbefund (PASI = 21,3) Woche 24 (PASI = 0.9 %

96 % Verbesserung
Adalimumab
Beginn der Therapie ≥ 50 % Reduktion

mit Adalimumab das PASI
(PASI = 14,4) (PASI = 3,8)
Reduktion des PASI um 74 %
Etanercept
Vor Therapie Nach 3 Wochen Enbrel

IL-17 Familie
Mitglieder
– IL-17A
– IL-17B
– IL-17C
– IL-17D
– IL-17E = IL-25
– IL-17F
Effektorfunktionen von IL-17 Zytokinen
IL-25 scheint an allergischen Reaktionen beteiligt zu sein,

induziert die Expression von Th2 Chemokinen (CCL5,
CCL11)
IL-17A und IL-17F sind pro-inflammatorisch, induzieren die

Expression von Zytokinen (TNF, IL-1b, IL-6, GM-CSF, G-
CSF), Chemokinen (CXCL1, CXCL8, CXCL10) und
Metalloproteinasen
IL-17A und IL-17F werden von verschiedenen Zellen

produziert: gd T Zellen, NKT Zellen, NK Zellen, Neutrophile
(?), und Th17 Zellen
Secukinumab (Cosentyx®)
Vollständig humaner Antikörper gegen IL-17A

Zugelassen seit 2015 für die Behandlung
Erwachsener mit mittelschwerer bis schwerer
Plaque Psoriasis, die für eine systemische
Therapie in Frage kommen
Dosierung: 300 mg s.c. (2 Fertigpens a 150 mg)
mit Startdosen in den Wochen 0, 1, 2 und 3,
gefolgt von monatlichen Erhaltungsdosen
Evaluation nach 16 Wochen
(Langley RG et al., N Engl J Med 2014; 371: 326-338)
Zwei randomisierte, doppel-blinde, 52-wöchige

Phase-III-Studien bei Patienten mit mittelschwerer
bis schwerer Plaque-Psoriasis
- ERASURE-Studie: n=738
- FIXTURE-Studie: n=1306
(Secukinumab vs. Etanercept)
Wirksamkeit der IL-17A Neutralisation

zur Behandlung der Plaque-Psoriasis
Rasches Ansprechen unter 300 mg Secukinumab

(Langley RG et al., N Engl J Med 2014; 371: 326-338)
Effektivität im Zeitverlauf
(Langley RG et al.,
N Engl J Med 2014;
371: 326-338)
Secukinumbab Terhapie -Nebenwirkungen
Nebenwirkung Häufigkeit
Infektionen der oberen Atemwege Sehr häufig (>10%)
Oraler Herpes Häufig (~1%)
Orale Candidose Gelegentlich (<1%)
Neutropenie Gelegentlich (<1%)
Konjunktivitis Gelegentlich (<1%)
Rhinorrhö Häufig (~1%)
Diarrhö Häufig (~4%)
Urtikaria Häufig (~1%)
Gegenanzeigen
• schwere Überempfindlichkeitsreaktionen gegen
den Wirkstoff
• Klinisch relevante aktive Infektionen
(z.B. aktive Tuberkulose)
Nebenwirkungen
• Infektionen (insbesondere Infektionen der
oberen Atemwege, oraler Herpes), Rhinorrhö,
Diarrhö, Urtikaria, Neutropenie
Wirksamkeit Tofacitinib
Apremilast
Otezla®
Phoshpodiesterase 4 Inhibitor
Filmtablette (10-30mg)
Aufdosierung in der ersten Woche
(Beginn mit 10 mg, Zieldosis 30 mg 1-0-1 für
kontinuierliche Behandlung)
Apremilast MoA
Suppression der Produktion pro-entzundlicher

Zytokine (TNF, IFN-g, IL-12) in LPS-stimulierten
PBMC
Induktion anti-entzundlicher Zytokine IL-10
Inhibition der T Zell Proliferation, Keratinozyten-
proliferation
Schafer PH, et al. Br J Pharmacol. 2010; 159:842-855

Wirksamkeit von Apremilast in Psoriasis

ESTEEM 11 ESTEEM 22
100 100
Patients achieving PASI-75 response (%)
Patients achieving PASI-75 response (%)

80 80
60 60
* *
40 33,1 40
28,8
20 20
5,3 5,8
0 0
Placebo (n=282) Apremilast 30 mg BID (n=562) Placebo (n=137) Apremilast 30 mg BID (n=274)
Full analysis set, LOCF, n=844

*p<0.0001 vs. placebo. sPGA score of clear (0) or almost clear (1) with at least a 2-point reduction from baseline
PASI=Psoriasis Area Severity Index; sPGA= Static Physician Global Assessment; BID=twice daily; LOCF=last observation carried forward
1. Papp K et al. Poster presented at the 72nd Annual Meeting of the American Academy of Dermatology; March 21−25, 2014, Denver, CO (8359);
2. Paul C et al. Oral presentation at the 23rd Congress of the European Academy of Dermatology and Venereology; October 8–12, 2014; Amsterdam, the Netherlands
Apremilast Therapie - Nebenwirkungen
Nebenwirkung Häufigkeit
Infektionen der oberen Atemwege Häufig (>7.5%)
Infektionen der oberen Atemwege Häufig (>7.5%)
Depressionen Gelegentlich (<1.2%)
Gewichtsverlust 5-10% Gelegentlich (~14%)
Gewichtsverlust >10% Gelegentlich (~5%)
Kopfschmerzen Häufig (~7%)
Diarrhö Sehr häufig (~14%)
Nausea Sehr häufig (~12%)
Lichen ruber planus
Häufigkeit ~1% der poliklin. Patienten

Primär- lichenoide Papel
Effloreszenz (flach, erhaben, Wickham-
Phänomen)
Histologie Akanthose (Atrophie)
Hypergranulose
ballonierende Degeneration
basaler KZ
bandartiges Infiltrat
Lichen ruber
Lichen ruber
Lichen ruber
Lichen ruber verrucosus

Vernarbender Lichen ruber

Lichen simplex chronicus

Lichen ruber genitalis

Lichen ruber
Lichen ruber
Lichen ruber mucosae

Zeit bis zur Abheilung, M.M. Black 1992

100 % der Patienten
80
60
40
20
0
0 bis 3 4-6 7-9 10-12 13-15 16-18 19-21 22-24 >24
t (Monate)
Lichen ruber erosivus

Lichenoide Exantheme
Aciclovir Hydroxychloroqin Pindolol
p.Aminosalicyl- Labelatol Propanolol
Säure
Wismuth-Salze Levamisol Pyritinol
Captopril Mepacrin Quinin, Quinidin
Carbamazepin Methyldopa Sulfonylurea
Chloroqin Metoprolol Temazepam
Cinnarizin Naproxen Tetracycline
Ethambutol Penicillamin Thiazid, Diuretica
Gold-Salze Phenothiazine Tripolidon
Erythema nodosum
Erythema nodosum
Ätiologie Tuberkulose
Streptokokkeninfektion
Yersinieninfektion
Toxoplasmose
Sarkoidose
M. Crohn
Klinik Fieber
kutan-subkutane Knoten
Schmerzen
Histologie septale Pannikulitis
Post(para)infektiöse Syndrome (PIS)
Erythema nodosum
Erythema exsudativum multiforme (EEM)
Sweet-Syndrom
Vaskulitis allergica
Eruptiv-exanthematische Psoriasis
Urtikaria
Lichen ruber mucosae
Pyoderma gangraenosum
(Dermatitis ulcerosa, postoperative progressive Hautgangrän)
• Ätiopathogenese
- hyperreaktive Granulozyten
- Grunderkrankungen
• Klinik
- pustulöse Herde
- flächig progressive Ulzera

- nekrotischer Ulkusgrund
- rote, unterminierte Ränder
- Blasenreste
- Allgemeinsymptome

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Wichtige entzündliche

Histologie der Psoriasis

Histologischer Aufbau einer Psoriasiseffloreszenz

Immunpathogenese der Psoriasis

Exogene und endogene Auslösefaktoren

Probleme bei syste-

Prevalence of the Metabolic Syndrom in Psoriasis

Psoriasis and non-alcoholic fatty liver diseases

The „psoriatic march“: a concept of how severe

Alcohol intake and risk of incident psoriasis

Alcohol misuse in patients with psoriasis:

zwischen 22 und 32 % der Patienten

Klinische Varianten der Psoriasis

Psoriasis vulgaris - chronisch stationärer Typ -

Nagelveränderungen bei Psoriasis

Nagelveränderungen bei Psoriasis

Nagelbettpsoriasis Ölfleck Krümelnagel

Psoriasis pustulosa generalisata

Psoriasis pustulosa generalisata

Psoriasis pustulosa generalisata

Psoriasis pustulosa generalisata

Psoriasis pustulosa palmoplantaris

Psoriasis pustulosa palmoplantaris

Therapie der Psoriasis

Phototherapie Psoriasis mit UVB 311nm

Phototherapie Psoriasis mit UVB 311nm

Phototherapie Psoriasis mit UVB 311nm

Psoriasis vor PUVA-Therapie

Psoriasis nach PUVA-Therapie

Systemische Therapien der Psoriasis

Secukinumab *nur für PsA zugelassen

Belge K et al., F1000Prime Rep. 2014 Jan 2;6:4

Wirkmodell von Fumarsäureestern

Wirkmodell von Fumarsäureestern. Linke Seite: Systemische Entzündung bei Psoriasis

Pathogenese der Psoriasis

Biologics in der Psoriasistherapie

Hohe Anforderung an Dokumentation

Aktive Tuberkulose oder andere schwere

Infliximab (Woche 24)

Ausgangsbefund (PASI = 21,3) Woche 24 (PASI = 0.9 %

Beginn der Therapie ≥ 50 % Reduktion

Vor Therapie Nach 3 Wochen Enbrel

Effektorfunktionen von IL-17 Zytokinen

IL-25 scheint an allergischen Reaktionen beteiligt zu sein,

IL-17A und IL-17F sind pro-inflammatorisch, induzieren die

IL-17A und IL-17F werden von verschiedenen Zellen

Vollständig humaner Antikörper gegen IL-17A

Zwei randomisierte, doppel-blinde, 52-wöchige

Wirksamkeit der IL-17A Neutralisation

Rasches Ansprechen unter 300 mg Secukinumab

Secukinumbab Terhapie -Nebenwirkungen

Suppression der Produktion pro-entzundlicher

Schafer PH, et al. Br J Pharmacol. 2010; 159:842-855

Wirksamkeit von Apremilast in Psoriasis

Patients achieving PASI-75 response (%)

Full analysis set, LOCF, n=844

Apremilast Therapie - Nebenwirkungen

Lichen ruber planus

Häufigkeit ~1% der poliklin. Patienten

Lichen ruber verrucosus

Vernarbender Lichen ruber

Lichen simplex chronicus