SARS-COV-2

UND
MEDIKAMENTEN

JOÃO MARCOS BRANDET

 João Marcos Brandet
Lerngruppe: Immunologie, Pathophysiologie
und Pathobiochemie

ZERTIFIKAT
University of Michigan: Menschliche Neuroanatomie
Universität Tokio: Quantenmechanik molekularer
Strukturen
Duke University: Medizinische Neurowissenschaften
Universität Peking: Fortgeschrittene Neurobiologie
Polytechnische Universität Hongkong: Menschliche
Anatomie
Harvard University: Grundlagen der
Neurowissenschaften
Schlesische Universität: Physikalische Chemie und
Quantenchemie
Staatliche Universität Sankt Petersburg:
Allgemeine Pathophysiologie
Rice University: Grundlagen der Immunologie

MITGLIEDSCHAFT
British Society for Immunology
 SARS-CoV-2 und Medikamenten

João Marcos Brandet

1. REMDESIVIR

Remdesivir (alternativ GS-5734; Hersteller: Gilead Sciences) ist ein

experimenteller, noch nicht als Arneimittel zugelassener Wirkstoff.

Das Nukleosidanalogon wurde wegen seiner virostatischen

Eigenschaften zum Einsatz gegen Ebola- und Marburgvirusinfektionen

entwickelt. Seit Februar 2020 ist es in der Erprobung zur Behandlung

der durch das neuartige Coronavirus 2019 ausgelösten Erkrankung

COVID-19. Remdesivir ist ein 1′-cyano 4-Aza-7,9-didesazaadenosin-C-

Analogon des Adenosins.[1][2] Es ist ein Monophosphoramidat-Prodrug,

das vom Stoffwechsel in die aktive Form GS-441524 überführt wird.[2]

GS-441524 hemmt die virale RNA-Polymerase und verhindert durch

Kettenabbruch bei der RNA-Replikation die weitere Vermehrung des

Virus in den infizierten Zellen.[3][4]Laut einer Ende März

vorgelegten Veröffentlichung hemmt Remdesivir im Modellversuch an

Insekten nicht nur die Polymerasen von SARS-CoV und MERS-CoV, sondern

auch die von SARS-CoV-2 ('neues Coronavirus') effektiv.[5]

Abb. 1 Strukturformel von Remdesivir

 Abb. 2 Stäbchenmodell von Remdesivir

Abb. 3 Aktivierung von Remdesivir in seinen aktiven Triphosphat-

Metaboliten
 Abb. 4 Synthese von Remdesivir in Strukturformel

2. CHLOROQUIN UND HYDROXYCHLOROQUIN

Nachdem Chloroquin bei einer In-vitro-Studie in Zellkultur bereits

Wirksamkeit gegen das erste SARS-Coronavirus gezeigt hatte,[6] wurde

es zur Behandlung von COVID-19 in Betracht gezogen. Auch hier zeigten

sich in Zellkultur erfolgversprechende Ergebnisse bei einer

mittleren effektiven Konzentration im mikromolaren Bereich sowohl

für Chloroquin[7] als auch für Hydroxychloroquin.[8][9] Chloroquin

wird auch in der Zellkultur bei Transfektionen eingesetzt, um die

Effizienz der Transfektion zu erhöhen. Es hemmt die lysosomalen

DNasen, indem es den pH-Wert innerhalb der Vesikel neutralisiert.

Chloroquin inhibiert außerdem die Endozytose.[10] Da es zudem die

Autophagie hemmt, wird es als potenzielles Chemotherapeutikum

diskutiert.[11][12][13] Weltweit werden klinische Studien mit

Chloroquin in Kombination mit klassischen Chemotherapeutika

durchgeführt.[14]

Abb. 5 Struktur von Chloroquin. 1:1-Gemisch aus (R)-Form (oben)

und (S)-Form (unten)

 Abb. 6 Stäbchenmodell von Chloroquin

Abb. 7 Synthese von Chloroquin aus 4,7-Dichlorchinolin und 1-

Diethylamino-4-aminopentan

Hydroxychloroquin ist ein zu Chloroquin analoger Arzneistoff zur

oralen Therapie der rheumatoiden Arthritis und von Kollagenosen wie

des systemischen Lupus erythematodes, sowie zur Behandlung von und

Vorbeugung vor Malaria tropica. Chemisch ist es strukturell mit dem

Chinin verwandt. Hydroxychloroquin hemmt die Häm-Polymerase der

Plasmodien und bindet an DNA. Es wird in Plasmodien in ihre Vakuolen

aufgenommen. Hydroxychloroquin hemmt den Lebensabschnitt der

Plasmodien in den Erythrozyten. Es ist weniger giftig für die Retina

als Chloroquin. Chloroquin wirkt außerdem als Zink-Ionophor und

bewirkt dadurch erhöhte intrazelluläre Zink-Konzentrationen. Zink

wiederum wirkt hemmend auf die RNA Polymerase von

Coronaviren.[15][16] Wie Chloroquin inhibiert Hydroxychloroquin die

Autophagozytose.[17] Chloroquin und Hydroxychloroquin werden zur

Behandlung von COVID-19 in Betracht gezogen. Wie zuvor schon für

Chloroquin, zeigten in-vitro-Studien in Zellkultur eine Wirksamkeit

von Hydroxychloroquin gegen SARS-CoV-2-Viren bei einer mittleren

effektiven Konzentration im mikromolaren Bereich.[18][19] Eine in

Shanghai durchgeführte randomisierte kontrollierte Pilotstudie mit

30 Patienten konnte keinen Vorteil für die mit Hydroxychloroquin

behandelten Patienten gegenüber der Kontrollgruppe feststellen.[20]

Eine klinische Studie aus Marseille kam hingegen zu positiven

Ergebnissen bei der Behandlung von COVID-19-Patienten mit

Hydroxychloroquin.[21] Diese Studie wurde aufgrund ihrer Methodik

breit kritisiert;[22] der Virologe Christian Drosten erklärte, sie

lasse keine Rückschlüsse auf die tatsächliche Wirksamkeit zu.[23]

Weitere klinische Studien wurden unter anderem vom Asan Medical

Center in Seoul,[24] der University of Minnesota[25] und dem

Universitätskrankenhaus Akershus[26] angekündigt. Ende März 2020

wurden die Ergebnisse einer randomisierten Studie veröffentlicht, in

die im Vormonat an 62 überwiegend mild erkrankten Patienten an der

Universitätsklinik Wuhan durchgeführt wurde. In der mit

Hydroxychloroquin behandelten Gruppe besserte sich die

Lungenentzündung binnen fünf Tagen bei 25 von 31 Patienten. In der

nicht behandelten Kontrollgruppe waren es in derselben Zeit 17 von

31 Patienten. 4 der 62 Patienten, die nach Aufnahme in die Studie

einen schweren Verlauf erlitten, waren alle in der Kontrollgruppe.

Bei zwei Patienten aus der behandelten Gruppe traten moderate

Nebenwirkungen auf. In der behandelten Gruppe hatte ein größerer

Anteil der Patienten bei Aufnahme in die Studie Fieber bzw.

Husten.[27] Dies könnte auf einen fortgeschritteneren

Krankheitsverlauf hindeuten, dass die behandelte Gruppe per se

insgesamt weiter im Zeitverlauf der Erkrankung war.[28] Gleichzeitig

richtete sich eine große öffentliche Aufmerksamkeit auf den Einsatz

von Hydroxychloroquin gegen COVID-19: US-Präsident Donald Trump

äußerte auf einer Pressekonferenz und in einem Tweet vom 21. März

2020 hohe Erwartungen, während der Direktor des National Institute

of Allergy and Infectious Diseases vor voreiligen Schlüssen

warnte.[29] Der Gouverneur von New York, Andrew Cuomo, kündigte eine

klinische Studie an, die am 24. März 2020 beginnen solle.[30] Ein

Mann aus Arizona, der aufgrund eines Fernsehberichts ohne ärztliche

Begleitung ein auf Chloroquin basierendes Mittel zur Behandlung von

Fischen eingenommen hatte, verstarb mit Symptomen einer

Vergiftung.[31] Chloroquin beziehungsweise Hydroxychloroquin werden

in den vorläufigen belgischen Behandlungsrichtlinien[32] sowie den

südkoreanischen Richtlinien[33] für COVID-19-Patienten empfohlen. In

Deutschland genehmigte das Bundesinstitut für Arzneimittel und

Medizinprodukte am 25. März 2020 eine klinische Phase-III-Studie mit

Hydroxychloroquin als Prüfpräparat. Dabei sollen Patienten mit

leichter bzw. mittelschwerer COVID-19-Erkrankung eingeschlossen

werden.[34] Hydroxychloroquin ist Teil der im März 2020 begonnenen

„Solidarity“-Studie der Weltgesundheitsorganisation, in deren Rahmen

auch Chloroquin, Lopinavir/Ritonavir (teils in Kombination mit Beta-

Interferon) und Remdesivir getestet werden. Sie sind ebenfalls Teil

der Ende März 2020 begonnen „Discovery“-Großstudie, in deren Rahmen

auch Remdesivir und Lopinavir/Ritonavir mit der bisherigen

Behandlung an mehr als 3000 Covid-19-Patienten in acht europäischen

Ländern verglichen werden sollen.[35]

Abb. 8 Struktur von Hydroxychloroquin

Abb. 9 Stäbchenmodell von Hydroxychloroquin

3. CAMOSTAT

Camostat ist ein synthetisch hergestellter Wirkstoff aus der Gruppe

der Proteaseinhibitoren. Chemisch ist Camostat ein Abkömmling

(Derivat) der p-Aminobenzoesäure. Studien zufolge benötigt SARS-CoV-

2, das für COVID-19 verantwortliche Virus, die im menschlichen Körper

vorhandene TMPRSS2 um in die Wirtszelle einzudringen, was einen

Ansatzpunkt für die Behandlung darstellen könnte.[36] Die

Wirksamkeit des Medikaments in Zellkulturen wurde bereits

nachgewiesen.[37] Eine therapeutische Wirksamkeit bei COVID-19-

Patienten muss noch in klinischen Studien geprüft werden.[37][38]

Ebenso soll am Primatenzentrum Göttingen untersucht werden, ob der

Wirkstoff direkt in die Lunge gespritzt werden kann.[39] Es ist

unklar, ob Camostat per se in der Lunge ausreichend verfügbar ist.[40]

Laut Karl Broich, Leiter des Bundesinstituts für Arzneimittel und

Medizinprodukte, wären die notwendigen Dosierungen, aus Ergebnissen

aus den Zellkulturen hochrechnet, bei Patienten mit Standardgewicht

derart stark, dass es zu gravierenden Nebenwirkungen kommen

könnte.[41] Foipan (Camostat) gehört zu den Arzneimitteln, für die

das Bundesministerium für Gesundheit im April 2020 die zentrale

Beschaffung zur Behandlung infizierter und schwer erkrankter COVID-

19-Patienten in Deutschland eingeleitet hat. Da es sich bei einer

Covid-19-Therapie um einen individuellen Heilversuch ohne klinischen

Wirksamkeitsnachweis handele, solle der Einsatz vorrangig bei

schweren Verlaufsformen patientenindividuell erwogen werden.[42]

Abb. 10 Strukturformel von Camostat

Camostat hemmt ferner in vitro die zelluläre Protease TMPRSS2. Dieses

Enzym wird nach autokatalytischer Aktivierung auf der humanen

Zelloberfläche exprimiert, vor allem im Dünndarm und in geringerem

Umfang in Leber, Herz, Prostata, Thymus und Lunge.[43]

4. IVERMECTIN

Chemisch zählt Ivermectin zu den makrocyclischen Lactonen

(Makroliden) aus der Gruppe der Avermectine, die

Stoffwechselprodukte der Streptomyces avermitilis darstellen.

Ivermectin ist ein Gemisch zweier verschiedener halbsynthetischer

Avermectine, die das Wirkungsspektrum von Avermectin B1 und B2

besitzen und als H2B1a (90 % Anteil) und H2B1b (etwa 10 % Anteil)

bezeichnet werden.

Abb. 11 Struktur von Ivermectin B1a und B1b

Ivermectin ist gut fettlöslich und wird bei oraler, parenteraler und

Verabreichung über die Haut schnell resorbiert und im Körper verteilt.

Ivermectin bindet sich an die nur bei Wirbellosen vorkommenden

Glutamat-aktivierten Chloridkanäle sowie an γ-Aminobuttersäure-

aktivierte Chloridkanäle. Der dadurch ausgelöste Einstrom von

Chlorid-Ionen in die Zelle führt zu einer Hyperpolarisation der

Zellmembran, was die Erregungsüberleitung blockiert. Die weiße bis

weißlich-gelbe, kristalline Substanz ist im kristallinen Zustand

stabil, reagiert jedoch in polaren Lösungsmitteln lichtempfindlich.

Ivermectin wurde in einigen Ländern verabreicht, um die Replikation

von SARS-CoV-2 zu hemmen. In Australien wurde das bereits zugelassene

Anti-Parasitikum Ivermectin als mögliche weitere therapeutische

Substanz identifiziert. Es konnte gezeigt werden, dass die Substanz

in Zellkulturen die Replikation von SARS-CoV-2 vermindert. Eine

Phase-III-Studie in Thailand zur Behandlung des Denguefiebers erwies

sich eine einfache Tagesdosis zwar als sicher, zeigte aber keinen

messbaren antiviralen Therapievorteil.[44]

5. DEXAMETHASON

Dexamethason (9-Fluor-16α-methylprednisolon) ist ein künstliches

Glucocorticoid, das entzündungshemmend und dämpfend auf das

Immunsystem wirkt. Es gehört zu den langwirkenden Glukokortikoiden

und wirkt rund 25-mal stärker als die körpereigenen Produkte[45] und

besitzt keine relevante mineralkortikoide Wirkung. Es unterscheidet

sich vom Betamethason nur durch die Stellung der Methylgruppe an

Position 16. Eine Studie von Forschern der Universität Oxford hat

Indizien dafür geliefert, dass Dexamethason die Sterberate von an

COVID-19 erkrankten Intensivpatienten signifikant senkt. Für

Patienten an Beatmungsgeräten sank die Sterberate von 40 % auf 28 %,

für Patienten mit Sauerstoffversorgung von 25 % auf 20 %.[46][47]

Das Mittel bekämpft nicht das Virus selbst, sondern bremst die in

vielen schweren Fällen überschießende Reaktion des Immunsystems, den

Zytokinsturm. Bei Patienten, die keine Sauerstoffgabe benötigten,

zeigte eine Behandlung mit Dexamethason keine positive Wirkung. Der

britische Gesundheitsminister teilte Mitte Juni 2020 mit, dass

Dexamethason in Großbritannien auf die Liste der Standardverfahren

gegen Covid-19 gesetzt worden ist.[48]

Abb. 12 Struktur von Dexamethason

Abb. 13 Stäbchenmodell von Dexamethason

6. TOCILIZUMAB

Tocilizumab ist ein humanisierter, monoklonaler Antikörper gegen den

Interleukin-6 (IL-6)-Rezeptor zur Behandlung der rheumatoiden

Arthritis (RA) und der schwersten Form des kindlichen Rheumas, der

systemischen juvenilen idiopathischen Arthritis (sJIA; Syn. Morbus

Still). Interleukin-6 ist ein Zytokin, das im menschlichen Körper

Entzündungsreaktionen reguliert und bei der RA vermehrt produziert

wird. Die US-Behörde FDA hat am 24. März 2020 eine von Roche

beantragte randomisierte, doppelblinde, plazebokontrollierte

klinische Studie der Phase III genehmigt, um die Sicherheit und

Wirksamkeit von Tocilizumab bei stationären erwachsenen Patienten

mit schwerer COVID-19-Lungenentzündung zu untersuchen.[49] Unter

anderem in Italien wurde und wird Tocilizumab an COVID-19-Patienten

getestet.[50]

7. UMIFENOVIR

Umifenovir ist ein Wirkstoff aus der Gruppe der Virostatika. In

Russland ist das Mittel unter dem Markennamen Arbidol zur oralen

Behandlung verschiedener Virusinfektionen, darunter der Influenza A

und B, zugelassen,auch in China sollen Zulassungen bestehen.

Pharmazeutisch verwendete Salze sind das Umifenovirhydrochlorid[51]

bzw. Umifenovirhydrochlorid-Monohydrat.[52] Umifenovir gehört zu den

Fusionsinhibitoren, das heißt es interagiert mit dem Hämagglutinin

des Virus und verhindert die Fusion der Lipidmembran des Virus

(Virushülle) mit der Zellmembran der Wirtszelle. Dies verhindert den

Eintritt von Viren in die Wirtszelle.[53] In der

Gebrauchsinformation von Arbidol werden eine in-vitro-Hemmung

insbesondere des Influenza-A- und -B-Virus, einschließlich der hoch

pathogenen Subtypen A-H1N1-pdm09 und A-H5N1, sowie anderer Erreger

von akuten respiratorische Virusinfektionen (Acute Respiratory Viral

Infections, ARVI), die mit einem schweren akuten respiratorischen

Syndrom (SARS) assoziiert sind (etwa Coronaviren); ferner Rhinoviren,

Adenoviren, Pneumoviren und Parainfluenza-Virus (Paramyxoviren)

angegeben. Umifenovir soll nicht nur eine spezifische antivirale

Wirkung gegen Influenza-A- und Influenza-B-Viren, sondern auch

modulatorische Wirkungen auf das Immunsystem besitzen.[54]In

Russland ist Umifenovir als Arbidol zugelassen zur Vorbeugung vor

und Behandlung von Influenza A und B, anderen akuten Virusinfektionen

der Atemwege, zur Therapie akuter Darminfektionen der Rotavirus-

Ätiologie, sowie zur unspezifischen Prophylaxe und Behandlung des

schweren akuten respiratorischen Syndroms (SARS). 2020 wird

Umifenovir für die Therapie von Covid-19 erprobt. In einer in Wuhan

durchgeführten Studie an moderat erkrankten Patienten hatten sich

knapp 56 Prozent nach sieben Tagen erholt. Eine Vergleichsgruppe,

denen Favipiravir gegeben wurde, lag die Quote bei 71 Prozent. In

einer kleineren Gruppe von zu Beginn der Therapie schwerkranken

Patienten zeigte sich kein deutlicher Unterschied.[55] Die

Ergebnisse dieser Studie werden jedoch bezweifelt.[56]

Abb. 14 Strukturformel von Umifenovir

 Abb. 15 Stäbchenmodell von Umifenovir

8. LOPINAVIR

Lopinavir (LPV/r) ist ein Arzneistoff, der als Proteaseinhibitor zur

Behandlung einer HIV-Infektion zum Einsatz kommt. Dieser HIV-

Proteaseinhibitor wird in Kombination mit Ritonavir vom Hersteller

Abbott-AbbVie unter dem Handelsnamen Kaletra vertrieben. Der HIV-

Protease-Inhibitor Lopinavir hemmt die Weiterverarbeitung der durch

das HI-Virus neu gebildeten viralen Vorläuferproteine zu

funktionstüchtigen Strukturproteinen und Enzymen und somit die

Vermehrung des Virus. Lopinavir wird im menschlichen Organismus

durch das Cytochrom P450-System sehr rasch metabolisiert. Die

alleinige Gabe dieser Substanz hätte aufgrund der zu geringen

erreichbaren Konzentration im Blutplasma keinen therapeutischen

Effekt. Daher wird der Wirkstoff nur in fixer Kombination mit

Ritonavir, einem Arzneistoff derselben Gruppe, verabreicht. Die

Aufgabe dieses zweiten Protease-Inhibitors ist es, den

Abbaumechanismus für Lopinavir, also die Cytochrom P450

Monooxygenasen zu blockieren.[57] Damit steht im Organismus

ausreichende Konzentration von Lopinavir zur Verfügung, um eine

effektive Hemmung der HIV-Proteasen zu bewirken. Der Nutzen dieser

Strategie besteht in einer deutlichen Reduzierung der Dosis und somit

der Tablettenanzahl für den Patienten. Eine Kombination von

Lopinavir und Ritonavir wird in klinischen Studien gegen COVID-19

erprobt.[58] Sie sind Teil der im März 2020 begonnenen „Solidarity“-

Studie der Weltgesundheitsorganisation, in deren Rahmen sie teils in

Beta-Interferon getestet werden. Sie sind ebenfalls Teil der Ende

März 2020 begonnen „Discovery“-Großstudie, in deren Rahmen auch

Remdesivir und Hydroxychloroquin mit der bisherigen Behandlung an

mehr als 3000 Covid-19-Patienten in acht europäischen Ländern

verglichen werden sollen.[59] Kaletra gehört zu einer Reihe von

Medikamenten, von denen das deutsche Bundesgesundheitsministerium ab

April 2020 Millionen von Packungen beschafft, um hilfsweise bei

schweren Verläufen gegen Covid-19 eingesetzt zu werden.[60]

Abb. 16 Struktur von Lopinavir

 Abb. 17 Stäbchenmodell von Lopinavir

9. RITONAVIR

Ritonavir (RTV) ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der HIV-

Proteaseinhibitoren und wird zur Therapie von HIV-Infektionen und

AIDS eingesetzt. Im Zuge einer sogenannten hochaktiven

antiretroviralen Therapie (HAART = highly active antiretroviral

therapy) wird es mit anderen Wirkstoffen (nukleosidischen Reverse-

Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) und nichtnukleosidischen Reverse-

Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI)) kombiniert, um deren Wirkstärke

zu erhöhen. Eine Kombination von Lopinavir und Ritonavir wird in

klinischen Studien gegen COVID-19 erprobt.[61] Mit dieser Struktur

vermag Ritonavir das körpereigene Leberenzym Cytochrom P450 CYP3A4

zu hemmen, welches imstande ist, Proteaseinhibitoren zu unwirksamen

Metaboliten umzuwandeln. Damit ist es möglich, Proteaseinhibitoren

geringer zu dosieren. Allerdings ist die Hemmung von CYP3A4 insofern

problematisch, als dadurch auch der Metabolismus zahlreicher anderer

Medikamente beeinflusst und deren Dosierung schwierig wird.

Abb. 18 Struktur von Ritonavir

Abb. 19 Stäbchenmodell von Ritonavir

10. NAFAMOSTAT

Nafamostat ist ein synthetisch hergestellter Wirkstoff aus der

Gruppe der Proteaseinhibitoren. Es wurde in Japan 1986 als Futhan

auf dem Markt eingeführt zur parenteralen Behandlung der akuten

Symptome einer Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis) und zur

Anwendung bei bestimmten Blutungskomplikationen (disseminierten

intravasalen Koagulopathie, Verhinderung der Gerinnung bei der

Hämodialyse bei Patienten mit blutenden Läsionen oder

Blutungstendenzen während der extravaskulären Zirkulation). Chemisch

ist Nafamostat ein Abkömmling (Derivat) der p-Aminobenzoesäure.

Arzneilich wird der Wirkstoff als Nafamostatmesilat,also als das

Salz der Methansulfonsäure, eingesetzt. Nafamostat ist ein

potentieller Kandidat für die Therapie von Covid-19. [62-64]

Abb. 20 Strukturformel von Nafamostat

11. FAVIPIRAVIR

Favipiravir (synonym T-705) ist ein Virostatikum, das als Avigan zur

oralen Behandlung von Infektionen mit verschiedenen RNA-Viren

verwendet wird. Es gehört, wie auch die strukturell verwandten

Virostatika T-1105 und T-1106, zu den Pyrazincarboxamiden.[65]

Favipiravir wurde während der Ebolafieber-Epidemie 2014 ohne die

üblicherweise notwendige Arzneimittelzulassung an Menschen

eingesetzt, im Mai 2020 erhielt es als Avifavir in Russland die

Zulassung zur Behandlung von COVID-19. Favipiravir ist Guanin-

Analogon und ein Inhibitor der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase

von verschiedenen Viren, nicht jedoch von zellulären Polymerasen.

Favipiravir ist ein Prodrug, das heißt, es wird im Stoffwechsel durch

die HGPRT in Favipiravir-ribofuranosyl-5'-monophosphat (FRMP) und

Favipiravir-ribofuranosyl-5'-triphosphat (FRTP) überführt,[66][67]

wobei FRTP die wirksame Form von Favipiravir bei der Hemmung der

RNA-abhängigen RNA-Polymerase ist.[65] Im Februar 2020 wurde

Favipiravir in China in einer ersten nicht randomisierten

Doppelblindstudie an 80 Patienten als antivirale Therapie gegen das

Coronavirus SARS-CoV-2 getestet.[68][69] In einer weiteren Studie,

in der Favipiravir gegen das virostatische Präparat Arbidol

(Umifenovir) an jeweils rund 120 Patienten verglichen wurde, zeigte

Favipiravir eine signifikante Verbesserung.[70] Rund 71 Prozent der

moderat erkrankten Patienten, denen Favipiravir gegeben wurde,

hatten sich – teils unter schweren Nebenwirkungen – nach sieben Tagen

erholt. Bei dem im Vergleich dazu eingesetzten Arbidol waren es knapp

56 Prozent. In einer kleineren Gruppe von zu Beginn der Therapie

schwerkranken Patienten zeigte sich kein deutlicher Unterschied.[71]

Die Ergebnisse dieser Studie werden jedoch bezweifelt.[70]

Favipiravir hat zuvor im Februar 2020 in China die Zulassung zu

klinischen Tests zur Evaluierung der Wirksamkeit bei COVID-19

erhalten.[72] Avigan (Favipiravir) gehört zu den Arzneimitteln, für

die das Bundesministerium für Gesundheit im April 2020 die zentrale

Beschaffung zur Behandlung infizierter und schwer erkrankter COVID-

19-Patienten in Deutschland eingeleitet hat. Da es sich bei einer

Covid-19-Therapie um einen individuellen Heilversuch ohne klinischen

Wirksamkeitsnachweis handele, solle der Einsatz vorrangig bei

schweren Verlaufsformen patientenindividuell erwogen werden.[73] Am

29. Mai 2020 genehmigte das russische Gesundheitsministerium eine

generische Version von Favipiravir unter dem Medikamentennamen

Avifavir zur Behandlung von COVID-19.[74] Der Russian Direct

Investment Fund (RDIF) unterstützte die Entwicklung von Avifavir und

gab an, dass es sich in der ersten Phase klinischer Studien als

hochwirksam erwiesen habe.[75]

Abb. 21 Strukturformel von Favipiravir

Abb. 22 Stäbchenmodell von Favipiravir

Zur Herstellung von Favipiravir sind verschiedene Synthesewege

bekannt.[76][77] Eine Synthesevariante geht von der 3-

Hydroxypyrazin-2-carbonsäure aus.[78] Über das Säurechlorid durch

Umsetzung mit Thionylchlorid und anschließender Reaktion mit

wäßrigem Ammoniak wird zunächst das 3-Hydroxypyrazin-2-carbonamid

gewonnen. Eine Nitrierung mit Kaliumnitrat und Schwefelsäure ergibt

eine Nitrogruppensubstitution in 6-Stellung. Im Folgeschritt wird

diese mittels Hydrazinhydrat zum Amin reduziert, welches mittels

Natriumnitrit intermediär diazotiert und mit dem Fluorwasserstoff-

Pyridin-Komplex zur Zielverbindung umgesetzt wird.

Abb. 23 Synthese von Favipiravir

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