Analisis Retrosintetico y Sintesis Organica - Resolucion de Ejemplos Practicos 2010 PDF

Colleccio
«Ciencies experimentals »
Num. 16
ANALISIS RETROSINTETICO
Y SINTESIS ORGANICA:
RESOLUCION DE EJEMPLOS PRACTICOS
Miguel Carda, J. Alberto Marco,

Juan Murga, Eva Falomir
SI
UNIVERSITAT
JAUME * I
BIBLIOTECA DE LA UNIVERSITAT JAUME I . Dades catalogr&fiques
An&lisis retrosintetico y sintesis organica : resolucidn de ejemplos practicos / Miguel

Carda . . . [et al .] — Castello de la Plana : Publications de la Universitat Jaume I, D. L.
2010
p. ; cm . — (Ctencies experimental ; 16)
ISBN 978- 84- 8021 -759-0
1 . Compostos organics - Sintesi . I . Carda, Miguel . II . Universitat Jaume I .
Publicacions . III . S6rie . Ciencies experimentals (Universitat Jaume I ) ; 16
547.057
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© De la present edicib : Publicacions de la Universitat Jaume I, 2010
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ISBN 978-84 8021 759-0 -
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PROLOGO
En el libro bianco del titulo de Grado en Quimica, editado por la Agenda
Nacional de Evaluation y Prospectiva, se indican los contenidos teoricos rmnimos
de las materias incluidas en dicho Grado. En la materia Quimica Organica se
incluye como contenido teorico minimo la Metodologia sintetica y el analisis
retrosintetico.
La sintesis organica, defmida como la obtencion de compuestos organicos
complejos a partir de otros mas simples, es una rama fundamental de la quimica
organica, y es uno de los pilares sobre los que se basa la industria quimica
destinada a la production de farmacos y otros compuestos quimicos de alto valor
anadido .
La concepcion de una sintesis organica requiere un conocimiento a fondo de
las reacciones y mecanismos de la quimica organica, lo que explica la dificultad
que muchos estudiantes encuentran a la hora de enfrentarse a esta materia. La
sistematizacion de la sintesis organica viene de la mano del denominado analisis
retrosintetico. Esta tecnica permite la transformation de una molecula objetivo en
otra , u otras mds simples y facilmente accesibles, mediante la aplicacion sobre
aquella de una secuencia de operaciones denominadas desconexiones. No existen
muchos libros de apoyo en el estudio de la sintesis organica mediante la aplicacion
'
del metodo del analisis retrosintetico, razon por la cual este libro pretende llenar,
aunque solo sea parcialmente, este vacio.
El libro esta dividido en siete capitulos, estando cada uno de ellos
subdividido en un primero apartado dedicado a repasar conceptos teoricos y en un
segundo apartado dedicado a la explication de ejemplos practicos escogidos de la
literatura cientifica. En este sentido conviene indicar que la gran mayoria de los
ejemplos sinteticos han sido entresacados de publicaciones cientificas aparecidas
en el siglo XXI . Asi mismo, el propio desarrollo de la sintesis organica ha llevado a
incluir en este libro la aplicacion de nuevas metodologias, como la creacion de
enlaces multiples carbono-carbono mediante reacciones de metatesis, ampliamente
estudiadas en el capitulo 3, o la creacion de enlaces carbono-carbono mediante la
catalisis con complejos de metales de transition, en particular de paladio, al que se
dedica todo el capitulo siete. Algunos ejemplos contienen , ademas de los apartados
dedicados al analisis retrosinteico y a la sintesis, un apartado de comentarios
mecanisticos.
Con ello se pretenden ilustrar aspectos relacionados con la estereoqmmica de
una transformation en particular o introducir la explication de un mecanismo
especifico que puede resultar desconocido a un estudiante de grado. Hay que
senalar que la introduction del nuevo Grado en Quimica va acompanada de la
implantation de metodologias docentes en las que, entre otros, se potencia el
autoaprendizaje. En este sentido, el elevado numero de ejemplos resueltos y
ampliamente comentados que se ofrecen en el presente libro, pueden servir de un
gran apoyo a los estudiantes a la hora de aquirir compentencias relacionadas con la
Sintesis Organica y el Analisis Retrosintetico.
INDICE
Capitulo 1. Smtesis de compuestos 1,3 y 1,5-diX
1.1. Compuestos 1,3-difuncionalizados 3
1.1.1. Condensacion de Claisen 3
1.1.2. Condensacion aldolica 6
1.1.2.a. Estereoselectividad en el proceso de
deshidratacion de aldoles 11
1.1.2.b. Control en las condensaciones carbonilicas 13
1.1.2.b. l . Control en reacciones de
autocondensacion carbonilica 16
1.1.2.b.2. Control en reacciones de
condensacion carbonilica intramolecular 17
1.1.2. b.3. Control en condensaciones carbonilicas cruzadas 19
1.1.2. b.4. Control en condensaciones carbonilicas cruzadas
con dos componentes potencialmente enolizables 23
a) Empleo de grupos activantes 23
b) Empleo de enolatos de reactividad disminuida:
la reaccion de Reformatsky 24
c) Empleo de enaminas 26
e) Formation irreversible de uno de los productos de la
condensacion 29
1.2.1. Adicion conjugada Michael 31
1.2.2. Reaccion de anelacion de Robinson 36
1.2.3. Utilization de enaminas en la reaccion de Michael 40
1.3. Ejemplos sinteticos 42
1.3.1. Smtesis de una lactona relacionada con la kavaina 42
1.3.2. Smtesis de una pirona relacionada con la aureotina 44
1.3.3. Smtesis de un derivado de flavanona 46
1.3.4. Smtesis de una lactama relacionada con el alcaloide
camptotecina 48
1.3.5. Smtesis de una dihidropiridina 50
1.3.6. Smtesis de pseudopironina A 52
1.3.7. Smtesis de una benzodiazepina 56
1.3.8. Smtesis de una diespiropiperidina 58
1.3.9. Sintesis de una dicetona relacionada con la hiperforina 61
1.3.10. Sintesis de un cetoester relacionada con los
sesquiterpenos trachyopsanicos 64
1.3.11. Sintesis de la estructura propuesta para la 4 -cloroaureona 66
1.3.12. Sintesis de un derivado de indaceno 68
1.3.13. Sintesis de una cromenona 69
1.3.14. Sintesis de un 6-arilhexenal 74
1.3.15. Sintesis de una biciclo[3.31]nonenona 77
1.3.16. Sintesis de centrolobina 79
1.3.17. Sintesis del antidepresivo paroxetina 83
Capitulo 2. Sintesis de compuestos 1,2- y 1,4-diX

2.1. 1. a-hidroxiacidos 89
2.1.2. Compuestos compuestos carbonilicos 1,2-difuncionalizados 89
2.1.3. Compuestos a-hidroxicarbonilicos 90
2.1.4. Compuestos 1,2-difuncionalizados a partir de alquenos 92
2.1 .5. Compuestos 1 ,2-difuncionalizados mediante
acoplamientos radicalarios 93
2.2. 1. Compuestos 1 ,4-dicarbonilicos mediante el empleo
de sintones electrofllicos no naturales 97
2.2.2. Compuestos 1 ,4-dicarbonilicos mediante el empleo
de sintones nucleofilicos no naturales 99
2.2.2.a. Aniones de nitroalcano como equivalentes de aniones
acilo 99
2.2.2.b. Aniones cianuro como equivalentes sinteticos de aniones
carboxilo 100
2.2.3. Compuestos y-hidroxicarbomlicos 101
2.2.4. Sintesis de compuestos 1,4-difuncionalizados
mediante adicion de grupo funcional ( AGF) 103
2.2.5. Sintesis de compuestos 1,4-difuncionalizados
mediante interconversion de grupo (IGF) 104
2.2.5.a. Introduccion de enlaces dobles C=C 104
=
2.2.5.b. Introduccion de enlaces triples C C 106
2.3.1. Sintesis de una lactona biciclica relacionada con el
laurenditerpenol 110
2.3.2. Sintesis de un acido tetronico 112
2.3.3. Sintesis de un sesquiterpeno triciclico 114
2.3.4. Sintesis del acido (+)-erigeronico A 117
2.3.5. Sintesis de un cetoaldehido relacionado con la frondosina 119
2.3.6. Sintesis de una nitrodienona 121
2.3.7. Sintesis de una lactona biciclica a-metilenica 123
2.3.8. Sintesis de inotilona 125
2.3.9. Sintesis de un compuesto biciclico relacionado con las
halicondrinas 129
2.3.10. Sintesis de xilocetal D 132
2.3.11. Sintesis del nucleo tetraciclico del bisabosqual A 137
2.3.12. Sintesis de una ciclopentanona relacionada con el
sesquiterpeno enokipodina B 140
2.3.13. Sintesis de un derivado de morfolina relacionado con el
antidepresivo reboxetina 144
2.3.14. Sintesis del acido 3-hidroxipipecolico 146
2.3.15. Sintesis de lucidona 150
2.3.16. Sintesis de una hidroxiciclohexanona relacionada con la
pygmaeocina C 154
2.3.17. Sintesis de una pirrolidinona relacionada con la lactacistina 158
2.3.18. Sintesis de un diosfenol relacionado con la espirovibsanina A 161
2.3.19. Sintesis de una cetolactona biciclica relacionda con el
diterpeno 2-0-metilneovibsanina 166
Capitulo 3. Creacion de enlaces multiples carbono-carbono: sintesis de alquenos

y alquinos
3.1 . Creacion de enlaces dobles carbono-carbono: sintesis de alquenos 175
3.1.1. Metodos de olefinacion basados en reacciones de elimination 177
3.1.2. Metodos de olefinacion basados en carbaniones estabilizados
por heteroatomos 181
3.1.2.1. Carbaniones estabilizados por atomos de fosforo 182
3.1.2.1.a. Reaccion de Wittig 182
3.1.2.1.b. Reaccion de Homer-Wadsworth-Emmons 187
3.1.2.2. Carbaniones estabilizados por atomos de silicio 190
3.1.2.3. Carbaniones estabilizados por atomos de azufre 192
3.1.3. Olefinaciones con reactivos de tipo M-C-M o M=C (M = metal) 196
3.1.4. Creadon de enlaces C=C mediante reacciones de metatesis
catalltica 200
3.1.4.1. Metatesis intramolecular de olefinas (RCM) 202
3.1.4.2. Metatesis cruzada de olefinas 208
3.1.5. Sintesis de alquenos mediante reacciones de adicion a
enlaces triples C=C 206
3.1.5.1. Sintesis de alquenos mediante hidrogenacion de
=
enlaces triples C C 211
3.1.5.2. Sintesis de alquenos mediante reacciones de
hidrometalacion y carbometlacion de enlaces triples C=C 212
3.1.5.2.a. Carbocupracion 213
3.1.5.2. b. Carboaluminacion 214
3.1.5.2.C. Hidroaluminacion 215
3.1.5.2.d. Hidrozirconacion 217
3.2. Creadon de enlaces multiples carbono-carbono: alquinos 218
3.2.1. Reacciones de transposition en derivados de
formula general RCH=CXY 218
3.2.2. Metatesis de dialquinos 220
3.3.1. Sintesis de un trienoester relacionado con el kijanolido 223
3.3.2. Sintesis de una lactona biciclica relacionada con
pseudoiridolactonas 226
3.3.3. Sintesis de una lactona relacionada con el oleocantal 228
3.3.4. Sintesis de e« /-axinellamina A 231
3.3.5. Sintesis de um fragmento relacionado con micolactonas 234
3.3.6. Sintesis del ester metilico de la preclavulona A 237
3.3.7. Sintesis del alcaloide haliclorensina 241
3.3.8. Sintesis de un alcohol triciclico relacionado con el
diterpeno elisabetina 243
3.3.9. Sintesis de acido lingbico y de hermitamida A 248
3.3.10. Sintesis del alcaloide afanorfma 251
3.3. 11. Sintesis del sesquiterpeno gleenol 253
3.3.12. Sintesis del alcaloide tashiromina 255
3.3.13. Sintesis del sesquiterpeno heliannuol D 258
3.3.14. Sintesis de muricatacina 260
3.3.15. Smtesis de radulanina H 265
3.3.16. Smtesis de una dihidroisoquinolina relacionada con el
alcaloide excentricina 268
3.3.17. Smtesis de un fragmento de tubelactomicina A 272
3.3.18. Smtesis de un alquino relacionado con el malingolido 274
3.3.19. Smtesis de la bengamida E 277
3.3.20. Smtesis de un fragmento del dactilolido 279
3.3.21. Smtesis de un tioacetal relacionado con la milbemicina E 282
3.3.22. Smtesis de epilachneno 285
Capitulo 4. Smtesis mediante reacciones periciclicas (I)

4.1. Reacciones de cicloadicion 293
4.1.1. Reacciones de cicloadicion Diels-Alder
(cicloadiciones [4+2]) 294
4.1.1.a. Estereoquimica de la reaccion de Diels-Alder 296
4.1.1.b. Selectividad endolexo 296
4.1.1.c. Regioselectividad en la reaccion de Diels-Alder 298
4.1.2. Reacciones de cicloadicion 1,3-dipolar
(cicloadiciones [3+2]) 300
4.1.3. Reacciones de cicloadicion [4+2] de cationes y aniones 302
4.1.4. Reacciones de cicloadicion [8+2] y [6+4] 302
4.2. Reacciones electrociclicas 303
4.3. Transposiciones sigmatropicas 304
4.3.1. Transposiciones sigmatropicas [ l ,n] 304
4.3.2. Transposiciones sigmatropicas [m,n] 305
4.4. Reacciones de transferencia de grupos 310
4.4.1. Reducciones con diimida y reacciones relacionadas 310
4.4.2. Reacciones enicas y retro-enicas 310
4.5.1. Smtesis de un cetoester relacionado con la coprinolona 313
4.5.2. Smtesis de un acetoxiaminocarboxilato ciclohexadienico 315
4.5.3. Smtesis de un trihidroxiciclohexeno relacionado con
escifostatina 317
4.5.4. Smtesis de una aminocarboxilato ciclohexadienico
relacionado con el antiviral Tamiflu 320
4.5.5. Sintesis de una ciclohexanona biciclica relacionada
con sesquiterpenos eremofilanicos 323
4.5.6. Sintesis de una lactona biciclica relacionada con el
sesquiterpeno chiloscifona 326
4.5. 7. Sintesis de un hidroxicetoaldehido biciclico 329
4.5.8. Sintesis de un espirolactona relacionada con tetronotiodina 331
4.5.9. Sintesis de un indol 337
4.5.10. Sintesis de un cetoaldehido biciclico relacionado con la
annuninona B 340
4.5.11. Sintesis de una lactona biciclica relacionada con
sarcodictiinas 343
4.5.12. Sintesis de una dicetona biciclica relacionada con
platensimicina 348
4.5.13. Sintesis de una lactona triciclica relacionada con el
basiliolido B 353
4.5.14. Sintesis de un ciclohexenol relacionado con neovibsanina B 358
4.5.15. Sintesis de hidroxiester biciclico relacionado con el acido
valerenico 361
4.5. 16. Sintesis de una lactopirrolidindiona tetraciclica 366
4.5.17. Sintesis de una octahidroquinolina relacionada con alcaloides
decahidroquinolinicos 369
4.5.18. Sintesis de un cianoester triciclico relacionado con
sordarinas 372
4.5.19. Sintesis de un compuesto biciclico relacionado con el
alcaloide neosimbioimina 375
4.5.20. Sintesis de un aldehido biciclico relacionado con amaminol A 379
Capitulo 5. Sintesis mediante reacciones periciclicas (II )

5.1 . Ejemplos sinteticos
5.1.1 . Sintesis de un aldehido fenolico 387
5.1.2. Sintesis de un arilenona relacionada con el sesquiterpeno
laurokamureno B 389
5.1.3. Sintesis de un (3-oxazolidinhexenoato de metilo relacionado
con |3-aminoacidos 391
5.1.4. Sintesis de un acido acido ciclohexilidenbutanoico
relacionado con el macrolido antascomicina B 394
5.1.5. Sintesis de una indolona relacionada con el alcaloide
halogenado flustramina C 396
5.1.6. Sintesis de una enona biclclica relacionada con el
nortriterpenoide micrandilactona A 398
5.1.7. Sintesis de un acido tetronico relacionado con tripanavir 402
5.1.8. Sintesis del alcaloide a-conhidrina 406
5.1.9. Sintesis de un octahidronaftalenol relacionado con el
sesquiterpeno arteannuina M 408
5.1.10. Sintesis de un decahidronaftalenol relacionado con el
acido wiedemannico 411
5.1.11. Sintesis del alcaloide febrifiigina 414
5.1.12. Sintesis de una isoxazolidina triciclica relacionada con el
alcaloide ibogamin-19-ol 417
5.1.13. Sintesis de una cromenopirrolidina 421
5.1.14. Sintesis de una indolopirazina relacionada con la
espirotriprostatina B 423
5.1.15. Sintesis de smenocromeno D 426
5.1.16. Sintesis de mollugina 429
5.1.17. Sintesis de esterekuntal B 431
Capitulo 6. Sintesis mediante reacciones radicalarias

6.1. Metodos de generation de radicales 437
6.2. Clases de procesos radicalarios 440
6.2.1. Procesos intermoleculares 441
6.2.1.1 . Sustituciones homoliticas 441
6.2.1.1.a. Halogenacion de radicales 442
6.2.1.1.b. Reduction de radicales 444
6.2.1.1.c. Cianacion de radicales 448
6.2.1.2. Adiciones homoliticas 449
6.2. 2. Procesos intramoleculares 453
6.2.2.1. Sustituciones homoliticas intramoleculares 453
6.2.2.2. Adiciones homoliticas intramoleculares 456
6.3. Analisis retrosinteticos en reacciones radicalarias 458
6.4.1. Sintesis de un ester relacionado con el malingolido 460
6.4.2. Sintesis de un C-disacarido 462
6.4.3. Sintesis de un cianotetrahidrofurano 464
6.4.4. Sintesis de a-(ariltio)ester 467
6.4.5. Sintesis de una pirrolidina biciclica 469
6.4.6. Sintesis de un compuesto tetrahidropiranico relacionado
con el acido pseudomonico C 471
6.4.7. Sintesis de cianotetrahidrofurano biciclico relacionado
con prostaglandinas 473
6.4.8. Sintesis de un cetoeste tetrahidrofuranico relacionado
con el antibiotico pamamicina-607 476
6.4.9. Sintesis de un ciclopentanol relacionado con el
antibiotico nucleosidico aristeromicina 479
6.4.10. Sintesis de un derivado P-lactamico empleado en
la sintesis de antibioticos de tipo carbapenem 481
6.4.11. Sintesis de un derivado de ciclohexanona relacionado con
ciclitoles y carbaazucares 483
6.4.12. Sintesis de un derivado ciclopentanico empleado en la
preparation de aminociclitoles 486
6.4. 13. Sintesis de un tetrahidropirano triciclico relacionado
con la tetrodotoxina 488
6.4.14. Sintesis de un derivado tetrahidropiranico relacionado con
rhizoxina D 490
6.4.15. Sintesis de una hexahidropentalenona 493
6.4.16. Sintesis de una piperidina triciclica relacionada con el
antibiotico estreptazolina 495
6.4. 17. Sintesis de una y-cetolactona triciclica 498
6.4.18. Sintesis de un compuesto bisheterociclico relacionado con
el macrolido citotoxico lasonolido A 499
6.4.19. Sintesis de un haluro triciclico 502
6.4.20. Sintesis de un cianoester triciclico relacionado con
sesquiterpenos triquinanicos 505
6.4.21. Sintesis de una cetona triciclica relacionada con
diterpenos policiclicos 507
6.4.22. Sintesis de un compuesto tetraciclico relacionado con la
morfina 510
6.4.23. Sintesis de una iV-benciloxima relacionada con el alcaloide
licoricidina 512
6.4.24. Sintesis de una cetona tetraciclica de tipo esteroide 514
6.4.25. Sintesis de un compuesto heterobiciclico relacionado con
el polieter de origen marino ciguatoxina 517
Capitulo 7. Creadon de enlaces C-C mediante reacciones catalizadas por paladio

7.1. Complejos de paladio 523
7.2. Reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por complejos
de paladio 525
7.3. Acoplamiento carbonilantes 529
7.4. Tipos de reacciones de acoplamiento 531
7.4.1. Acoplamiento de Stille 531
7.4.2. Acoplamiento de Negishi 536
7.4.3. Acoplamiento de Suzuki 538
7.4.4. Acoplamiento de Sonogashira 541
7.4.5. Acoplamiento con nucleofilos no organometalicos 543
7.4.6. Acoplamiento de Heck 545
7.5.1. Sintesis del alcaloide citotoxico botrillazina B 550
7.5.2. Sintesis de aristolactama BII 554
7.5.3. Sintesis de un analogo de la glicinoeclepina A 557
7.5.4. Sintesis de una tetraeninona aislada de Falcaria vulgaris 560
7.5.5. Sintesis de 5-desoxipterocarpeno 564
7.5.6. Sintesis de una cetona biciclica relacionada con
lancifodilactona G 567
7.5.7. Sintesis del acido bocshiniakinico y de plantagonina 574
7.5.8. Sintesis de una dieninona aislada de Echinacea pallida 578
7.5.9. Sintesis de una ariltetralona agonista del receptor opioide delta 582
7.5.10. Sintesis del nucleo central del sesterpeno neomangicol C 586
7.5.11. Sintesis de un derivado dihidroisoquinolinico 590
7.5.12. Sintesis de un analogo del acido licoperdico 593
7.5.13. Sintesis de una aminocetona pentaciclica relacionada con el
alcaloide y-licorano 598
7.5.14. Sintesis de tridachiahidropirona 602
7.5.15. Sintesis de un precursor sintetico de hazimicina 606
7.5.16. Sintesis de una sal de flavilio 610
7.5.17. Sintesis del antibiotico lissoclinolido 611
7.5.18. Sintesis de una isobenzofuranona relacionada con el
diterpeno guanacastepeno 613
7.5.19. Sintesis de perrottetineno 616
7.5.20. Sintesis de nanoputienses 620
r
Indice general 627
Anexo. Estructuras de moleculas objetivo

A. l . Estructuras de las moleculas objetivo del capitulo 1 639
A.2. Estructuras de las moleculas objetivo del capitulo 2 640
GLOSARIO DE TERMINOS RETROSINTETICOS
Analisis Retrosintetico: metodologia conceptual ideada por el premio Nobel E. J.

Corey que permite la propuesta de rutas sinteticas hacia una molecula objetivo
mediante la desconexion de enlaces convenientemente elegidos. La desconexion de
la molecula objetivo da lugar a moleculas mas simples, que a su vez se desconectan
del mismo modo a otras aun mas sencillas y asi sucesivamente hasta llegar a
compuestos comerciales o facilmente accesibles.
Desconexion : proceso de ruptura formal de enlaces que genera fragmentos

denominados sintones.
Sinton: fragmento estructural que surge en el proceso de desconexion y que puede

corresponder o no a una molecula real estable.
Tipos de sintones: los sintones electrofilicos o aceptores (a ) y los nucleofilicos o

dadores ( d ) se clasifican atendiendo a la posicion relativa del atomo de carbono
reactivo con respecto al heteroatomo del grupo funcional considerado como
principal. En el siguiente diagrama se indican las estructuras de una serie de
sintones (los sintones de tipo radicalario se comentaran en el capitulo 6).
Sintones dadores Sintones aceDtores

X X
Grupo funcional
dador d1
^
-
v
A
e aceptor a1
2 4 /
J
>
dador d2
"' S
X
9 aceptor a2
X
(X = heteroatomo)
dador d3 aceptor a3 A/,®
X X
dador d4 aceptor a 4
Equivaiente sintetico: reactivo real que se emplea en la practica como fuente de

suministro de un sinton.
Adicidn de Grupo Funcional (AGF): operacion retrosintetica en la que se
incorpora un nuevo grupo funcional a la estructura analizada, con el objetivo de
facilitar una posterior operacion retrosintetica.
Interconversidn de grupo funcional (IGF): operacion retrosintetica en la que se

convierte un grupo funcional en otro, por ejemplo mediante oxidaciones,
reducciones, etc., asimismo con el objetivo de facilitar una posterior operacion
retrosintetica.
LISTA DE ABREVIATURAS
Ac Acetilo
Acac Acetilacetonato
AI BN Azobis(isobutironitrilo)
BAIB Bis(acetoxi)yodobenceno
9-BBN-H 9-Borabiciclo[3.3.1 ]nonano
BINAP 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
Bn Bencilo
Boc f -Butiloxicarbonilo
BOM Benciloximetilo
BSA Bis(trimetilsililacetamida)
Bz Benzoilo
CAN Nitrato cerico amonico
Cbz Benciloxicarbonilo
Chx Ciclohexilo
Cp Ciclopentadienilo
CSA Acido canforsulfonico
DABCO 1,4-Diazabiciclo[2.2.2]octano
dba Dibencilidenoacetona
DBN -
1,5-Diazabiciclo[4.3.0]non 5-eno
DBU l ,8-Diazabiciclo[5.4.0]imdec-7-eno
DCC Diciclohexilcarbodiimida
CM Metatesis cruzada
DDQ 2,3-Diciano-5,6-dicloro-
1,4-benzoquinona
de Exceso diastereomerico
DEAD Azodicarboxilato de dietilo
DET Tartrato de dietilo
DIBAL Hidruro de diisobutilaluminio
DIAD Azodicarboxilato de diisopropilo
DIPT Tartrato de diisopropilo
DHP Dihidropirano
D-M Dess-Martin
DMAP 4-Dimetilaminopiridina
DMD Dimetiloxirano
DME 1,2-Dimetoxietano
DMF Dimetilformamida
DMPU .
TV A -dimetil-MA -propilenurea
DMSO Sulfoxido de dimetilo
dppb -
1,4 Bis(difenilfosfmo)butano
dppe 1,2-Bis(difenilfosfino)etano
dppp 1,3-Bis(difenilfosfino)propano
EDCI --
l -Etil 3 (3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
ee Exceso enantiomerico
EE -
1 Etoxietilo
Fmoc 9-Fluorenilometoxicarbonilo
HBT Hidroxibenzotriazol
HMPA Triamida del acido hexametilfosforico
HWE Homer-Wadsworth-Emmons
Acido o-yodoxibenzoico
/
IBX
Ipc Isopinocanfeilo
KAPA 3-Aminopropilamiduro de potasio
LDA Diisopropilamiduro de litio
LDBB 4,4 '-Di-/-butildifeniluro de litio
LHMDS Hexametildisilamiduro de litio
••
MCPBA Acido m-cloroperoxibenzoico
MEM Metoxietoximeti lo
Mes Mesitilo (2,4,6-trimetilfenilo)
MOM Metoximetilo
Ms Metanosulfonilo (Mesilo)
NBA iV-Bromoacetamida
NCS A-Clorosuccinimida
NIS iV-Iodosuccinimida
NMO A-oxido de A-Metilmorfolina
NMP A-Metilpirrolidona
Ns p-Nitrobenzenosulfonilo (Nosilo)
PCC Clorocromato de piridinio
PDC Dicromato de piridinio
Pir Piridina
PMB p-Metoxibencilo
PNB p- Nitrobenzoato
PPTS p-Toluenosulfonato de piridinio
Pv Pivaloilo
RCM Metatesis ciclante
RCAM Metatesis ciclante de dialquinos
ROM-CM Metatesis con apertura de anillo-metatesis cruzada
ROMP Metatesis con apertura de anillo y polimerizacion
ROM-RCM Metatesis con apertura de anillo-metatesis ciclante
RRM Metatesis de transposicion de anillo
SEM 2-Trimetilsililetoximetoxi
Sia 1,2-Dimetilpropilo (Siamilo)
TASF Difluorotrimetilsilicato de
tris(dimetilamino)sulfonio
TBAB Bromuro de tetra-w -butilamonio
TBAF Fluomro de tetra-n-butilamonio
TBHP Hidroperoxido de t-butilo
TBS ?-Butildimetilsililo
TEMPO 2,2,6,6-Tetrametilpiperidin- l -oxilo
TES Trietilsililo
Tf Trifluorometanosulfonato (Triflato)
r
TFA Acido trifluoroacetico

THP Tetrahidropirano
TIPS Triisopropilsililo
TMEDA jV'-Tetrametiletilenediamina
TMS Trimetilsililo
Tol Tolueno
TPAP Perrutenato de tetra-«-propilamonio
TPS r-Butildifenilsililo
Tr Trifenilmetilo (tritilo)
Troc Trie loroetiloxicarboni lo
Ts p-toluenosulfonilo (Tosilo)
Capitulo 1
Sfntesis de compuestos 1,3- y 1,5-diX

Capitulo 1 3
1.1. Compuestos 1 ,3-difuncionalizados

Los compuestos 1,3-difuncionalizados en general, y los 1,3-dicarbonilicos en
particular, permiten un analisis retrosintetico que conduce a sintones denominados
logicos o naturales, porque la polaridad del sinton es la que cabe esperar de la
reactividad del grupo funcional presente en el mismo. Asi, la desconexion
retrosintetica de un (3-oxoester tal como 2-metil-3-oxopentanoato de etilo genera un
sinton cationico aceptor a\ con la polaridad positiva que cabe esperar en el atomo
de carbono carbonilico, y un sinton anionico dador c f , con la polaridad negativa en
el atomo de carbono a respecto del grupo ester.
Me
n ,
Me
° 1 , 3-diCO
Me a1
V ®
£
rÔE
Me d 2
.
]
Un equivalente sintetico del anterior sinton a es un ester del acido propanoico,
por ejemplo, propanoato de etilo, mientras que el equivalente sintetico del sinton
anionico es la base conjugada de dicho ester. Un proceso que permite conectar
ambos sintones es la condensacion de Claisen, que se comenta a continuation .
sinton equivalente sintetico

O 0
Me
O O
0
Me ^
| OEt
( j2
x
|
Me
^s'
OEt, base
1.1 .1. Condensacion de Claisen

Para proponer una sintesis del anterior p-oxoester a traves de esta reaccion hay
que elegir la base adecuada para el proceso de ionizacion del propanoato de etilo y
debe ser una que no ionice completamente al ester. Los esteres suelen tener un pKa
de alrededor de 25, por lo que bases tales como KOH, NaOH, NaOEt o NaOMe,
cuyos acidos conjugados tienen valores de pKa alrededor de 16-18, son adecuadas
para conseguir la ionizacion parcial del ester. De estas cuatro hay que descartar
4 Sintesis de compuestos 1 , 3- y 1 , 5-diX
KOH y NaOH porque provocarian la saponificacion del ester, asi como tambien
NaOMe porque daria lugar a reacciones de transesterificacion. Por tanto, la base
adecuada para este proceso es etoxido de sodio (NaOEt).
La sintesis de 2-metil-3-oxopentanoato de etilo se lleva a cabo mediante un
proceso de autocondensacion promovido por etoxido de sodio. Esta clase de
procesos recibe el nombre generico de condensacion de Claisen en honor a su
descubridor Ludwig Claisen (1851-1930). El mecanismo de esta condensacion
implica como paso inicial una reaccion acido-base entre propanoato de etilo y
NaOEt, reaccion que establece un equilibrio en el que se encuentran presentes el
ester y su base conjugada, que es un anion enolato (paso 1 del esquema 1.1).
1) ©
O O O
©
AOEt
Me
XH
H ^\ OEt + NaOEt EtOH + Me
^
H
anibn enolato
Me
^
H
OEt Na
pKa=25 pKa= 15.9
©
© © © Na
2) O ) Na CO O o o
O
^
pTOEt + yy OEt c OEt — ^ rV" 'OEt + NaOEt
Me H EtO Me Me Me
p-cetobster
3) ©
O O NaOEt O O o© o 0 o ©
AAoe
Me Me H
V
) rT - j-^Y^
Me Me
1OEt
OEt "
Na
Me Me Me
\ EtOH
pKa=11 \
pKa=15.9
Esquema 1.1
Como la base NaOEt no consigue la ionizacion completa del ester se genera

una mezcla del ester (electrofilo) y de su base conjugada, el anion enolato, un
nucleofilo. El anion enolato ataca al grupo carbonilo del ester y genera un
intermedio tetraedrico, que se convierte en el |3-oxoester por eliminacion del anion
etoxido. El pKa del p-oxoester generado en el proceso anterior es de alrededor de
11 y por tanto este compuesto es unas 1014 veces mas acido que el ester de partida.
Como en el medio de la reaccion esta presente la base NaOEt, que hasta este punto
Capitulo 1 5
del mecanismo no se ha consumido, se produce una reaccion acido-base entre la

misma y el p-oxoester anterior, dando lugar a etanol y a la base conjugada del p-
oxoester, anion altamente estabilizado por resonancia. Por tanto, el producto de la
reaccion de condensacion no es el (3-oxoester sino su base conjugada. La reaccion
se lleva a cabo en condiciones de control termodinamico y requiere, no una
cantidad catalitica de la base NaOEt, sino un equivalente completo de la misma ya
que es consumida en el proceso (el esquema 1.1 representa los diversos aniones
participantes acompanados de su contraiones que, habiendose usado EtONa como
base, son logicamente cationes sodio, aunque estos no juegan un papel especifico
en el conjunto del proceso y podrian ser de otro tipo, por ejemplo, potasio).
Cuando la reaccion ha terminado, se somete la mezcla de reaccion a
procesamiento con acido acuoso diluido, lo cual proporciona el p-oxoester final por
protonacion del anion.
Q £t (+ sales de sodio )
producto aislado
El p-oxoester no se reconvierte en los productos de partida en el

procesamiento acido porque la acidification destruye todas las bases. Si no hay
NaOEt, la reaccion inversa que lleva al intermedio tetraedrico no se produce, y el
P-oxoester queda atrapado en un valle de energia relativamente alta, tal y como se
indica en el siguiente diagrama.
6 Sintesis de compuestos 1, 3- y 1 ,5 -diX
Perfil de energia de la reaccion de condensacidn de Claisen
© ©
o Na
Me © ©
OEt
H +
Na o O
O Me
energia OEt
OEt EtO Me
O 0
OEt
‘
OEt Me Me
Me + NaOEt +
NaOEt
r fYoe
© 0 O
BOH
Me Me
coordenada de reaccion
1.1.2. Condensation aldolica

Los compuestos p-hidroxicarbonilicos tales como, por ejemplo, 2-metil -3-
hidroxipentanal, se desconectan retrosinteticamente del modo que se indica a
continuacion.
Ohi o OH O
Me Me ^^ Me a1
efAH
Me d2
Los equivalentes sinteticos de los dos sintones son:

Capitulo 1 1
sint6n equivalents sintetico

O
rA,
OH
1®
r ,
H
-
Me
Me a1
O O
r*
^
© H + base
Me ,j
2
La reaccion que explica la desconexion anterior es la adicion aldolica. La

sintesis se lleva a cabo por reaccion del propanal con bases tales como NaOH o
KOH acuosa. El mecanismo de la reaccion se indica en el esquema 1.2 (en
esquemas sucesivos, y en aras de la simplicidad, no se indicaran especificamente
los contraiones cuando nojueguen un papel definido).
D O o o© -
©
Me
X
H H ^ H + OH H20 +
\ H
Me
H
H
\pKa=20 pKa=15.7
ani6n enotato
e) ©
21 o ') ? o o
Me
+ H
Me Me
3) ©
O O OH O
©
H + H2O H + OH
Me Me Me Me
Esquema 1.2
El pKa de un aldehido es de alrededor de 20 y cuando reacciona con el anion

hidroxido ( pKa del agua 15.7) se establece un equilibrio acido base en el que -
coexisten el aldehido y su base conjugada, que es un anion enolato (paso 1 del
esquema anterior). El anion enolato es un nucleofilo y ataca al aldehido que no se
ha enolizado originando un p-alcoxialdehido (paso 2 ) , el cual se protona en el
oxigeno para dar lugar al aldol (un (3-hidroxialdehido) y al anion hidroxido.
8 Sintesis de compuestos 1 , 3 - y 1 ,5 -diX
e
Aqui se puede afirmar que la base 0H juega un papel catalitico pues, al
contrario que en la condensation de Claisen, no hay consumo neto de la misma. La
reaccion es practicamente neutra desde el punto de vista termodinamico, puesto
que los reactivos y los productos tienen aproximadamente la misma energia, tal y
como se muestra en el siguiente diagrama :
Perfil de energia de la reaccion de adicidn aldolica
OK
Me
+ H
HO
energia
r
Me +
H
OK O
H
H20 Me Me
OH O
2 1
11
+ KOH
Me KOH +
Me Me
coordenada de reaccion
Como la reaccion aldolica que conduce al compuesto p-hidroxicarbonilico es

un equilibrio, y los reactivos y productos son de similar contenido en energia, la
reaccion no proporciona rendimientos elevados del aldol.
Me
O
A r* *
Me
O
- base
rV-
Me
OH O
Me
H
Los compuestos carbonilicos a, P-insaturados se pueden obtener a partir de los

correspondientes aldoles mediante deshidratacion. El analisis retrosintetico de un
sistema carbonilico a , p~ insaturado, tal como el que presenta la cetona conjugada 4-
metil-3-penten-2-ona, comprende una primera etapa de interconversion de grupo
Capitulo 1 9
funcional (IGF), en la cual la funcion carbonilica conjugada se convierte en un

aldol, seguida de la desconexion de un enlace C-C mediante el concepto
retrosintetico explicado en la section anterior.
IGF
Me
f
Me - /
O
A .^
1 ,3-diO
0H 2
J ®Me el
*
l
Me Me H2 C Me
HO \
a1 d2
Los equivalentes sinteticos de los sintones son:
sinton equivalente sintdtico
Me^Me
a1
OH
x 0
Me^^Me
0 O
© AMe T
H2C
d2
Me^^Me base
-
La molecula objetivo no es mas que el producto de autocondensacion aldolica
de la acetona. En el apartado anterior se ha explicado el papel catalitico que
cumplen las bases en la reaccion de condensacion aldolica. Sin embargo, tambien
los acidos pueden catalizar estas reacciones. El mecanismo que explica la
formacion de 4-metil-3-penten-2-ona mediante catalisis acida se indica en el
esquema 1.3 (no se especifica la naturaleza exacta del acido AH, pues la especie
catalitica es el ion hidrogeno H® y cualquier molecula generadora del mismo es
valida en principio).
10 Sintesis de compuestos 1 , 3 - y 1 , 5 - diX
1) ©
O OH A0
Me' '
Me + AH •
" T"
x
Me^Me
A
OH
* £
WH
Me
^
H2C
enol
Me
+ AH
©
A H
^
3) © "
H
i? OH O
4)
'
M e \M e
OH 0
+
H2 0 / M e
©
H,Oj O
Me'
^^ Me
aldol
Me + AH
Me O
^^
Me'
Me
Me + AH Me /C
Me H
,
Esquema 1.3
©
A
Me + AH + H 2O
El mecanismo de las reacciones de condensacion aldolica catalizada por acidos

se inicia con la protonacion del grupo carbonilo (paso 1 del esquema 1.3). A
continuacion, el compuesto carbonilico protonado es atacado por una base, por
ejemplo la base conjugada del acido, y forma el enol (paso 2 del esquema 1.3). Los
enoles son nucleofllos mucho mas debiles que sus bases conjugadas, los aniones
enolato, y para poder reaccionar necesitan electrofilos potentes en el medio. Como
la reaccion de condensacion se efectua en medio acido, parte de la cetona se
encuentra protonada (paso 1). Este intermedio protonado es un electrofilo mas
fuerte que la cetona neutra y, por tanto, es el que resulta atacado por el enol con la
subsiguiente formacion de un compuesto p-hidroxicarbonilico (formacion del
aldol, paso 3 del esquema 1.3). Los pasos de formacion del aldol no consumen
acido, pues el papel de este es catalizar la rapida formacion del enol y tambien el
ataque del enol al compuesto carbonilico protonado.
En medio acido, el grupo hidroxilo del aldol se encuentra protonado en
equilibrio, lo cual lo transforma en un buen grupo saliente. Sobre el aldol
protonado tiene lugar un proceso de eliminacion E2, que proporciona el compuesto
carbonilico a, p- insaturado (paso 4 del esquema 1.3). La cetona a, P-insaturada que
se forma en la reaccion de condensacion aldolica es un compuesto bastante estable
termodinamicamente, debido a la conjugacion entre el doble enlace y el grupo
Capitulo l 11
carbonilo. Consiguientemente, el paso de deshidratacion tiene una alta constante de

equilibrio en favor de la cetona conjugada, siendo esta ultima reaccion la
responsable de desplazar todos los equilibrios anteriores, de constantes no muy
altas, hacia el producto de deshidratacion.
1.1.2.a. Estereoseiectividad en el proceso de deshidratacion de aldoles

En muchas reacciones de condensacion aldolica el compuesto carbonilico
insaturado puede presentar isomeria E/Z en el doble enlace. Por lo general, las
deshidrataciones de aldoles bajo catalisis acida proporcionan mayoritariamente el
compuesto carbonilico insaturado con el doble enlace de configuration E .
OH O O
1 11 HU© JL + HzO
En medio acido, la estereoseiectividad de la reaccion de deshidratacion en

favor del isomero E se explica mediante la comparacion de las interacciones
estericas que tienen lugar en los dos estados de transicion altemativos. En el
esquema 1.4 se comparan los dos estados de transicion que conducen a la
formation del doble enlace E y del doble enlace Z.
©
roH 2 4
©
R / O 0 H20
|
R
(E) H ©
+ H20 + BH
H R'
D • H
ET-I B ET I -
©
4
C?H 2
©
/ OH2 o
H 0R
H H
(Z ) R ©
R ' + H20 + BH
H R'
H
ET II - B: ET II -
Esquema 1.4
12 Sintesis de compuestos 1 , 3 - y 1 , 5-diX
En el esquema anterior se puede apreciar que el estado de transicion ET I, que -

da lugar al doble enlace E , no experimenta las interacciones estericas que aparecen
-
en el estado de transicion ET II, que conduce al doble enlace Z. Por tanto, el
compuesto que se forma mas rapidamente es el compuesto carbonilico a,p-
insaturado de configuracion E , que es ademas termodinamicamente mas estable
que el compuesto de configuracion Z. En consecuencia, el compuesto que se forma
mayoritariamente es el que presenta el doble enlace de configuracion E , tanto bajo
condiciones de control cinetico como termodinamico.
En medio basico el proceso de deshidratacion del aldol no se produce
mediante el mecanismo E2, en el cual el proceso de ruptura y formacion de enlaces
es mas o menos sincronico, sino mediante el mecanismo ElcB (Eliminacion
Unimolecular de la Base Conjugada ). En este mecanismo se produce en primer
lugar la captura del hidrogeno acido por parte de la base, con la subsiguiente
formacion del anion enolato. La expulsion posterior del grupo saliente conduce al
alqueno (vease el esquema 1.5).
Mecanismo de eliminacton E1cB
ET-II
desfavorable minoritario
Esquema 1.5
El requisito clave para que tenga lugar la reaccion ElcB es la presencia de un

hidrogeno comparativamente mas acido que el resto. En el aldol, el hidrogeno que
Capitulo 1 13
cumple tal condition es el que esta en position a respecto al grupo carbonilo y ese
es, por tanto, el capturado de modo selectivo por la base.
La deshidratacion de aldoles en medio basico proporciona mayoritariamente,
al igual que ocurre en medio acido, el compuesto carbonilico insaturado con el
doble enlace de configuration E . La explication es similar a la que se ha dado
anteriormente para el proceso en medio acido. Las interacciones estericas que
experimenta el estado de transition que forma el doble enlace Z desfavorecen esta
via de reaction, en comparacion con la via altemativa que lleva al isomero de
configuration E (vease el esquema 1.5).
1.1.2.b. Control en las condensaciones aldolicas

-
El compuesto de tipo aldolico 5-hidroxi 4,5-dimetilhexan-3-ona puede
desconectarse retrosinteticamente del modo que se indica a continuation.
OH O QH
Me^J ' If 1 ,3-diO
^
M 'e Mef f Me
l ' •' Me
Me Me
a 1
d2
Los equivalentes sinteticos serian acetona, para el sinton cationico, y 3-

pentanona y una base, para el sinton anionico.
sinton equivalente sintdtico

OH 0
Me l@ I
Me ^,3
Me^^Me
vs 0
Me Me
d2
|
Me
0
Xv| ,
Me
base
Para que la sintesis permita la obtencion del producto deseado, debe ser la
molecula de 3-pentanona la que se enolice selectivamente y ataque a la molecula
de acetona. A estas reacciones de condensation aldolica entre dos compuestos
carbonilicos diferentes se las denomina condensaciones aldolicas crazadas. El
problema de este tipo de sintesis reside en la adecuada formulation de la secuencia
sintetica. En principio, la sintesis se podria plantear de esta forma.
o
Me
^
O
Me +
Me Me
base
" vs
Me
,
Me
OH O
Me
A
Me
Sin embargo, la mezcla de reaccion no estaria constituida unicamente por el

compuesto deseado (aldol A), sino tambien por los aldoles B, C y D, cuyas
estructuras se describen en el esquema 1.6.
vs .
OH O OH O
Me
o
Me ? Me Me Me Me
O
M e'
^ Me + [
Me
(
Me
KOH
OH 0
A
OH 0
B
^ ^ -
Me J. U
^
/ v +
Me / " “ Me
Me C D
Esquema 1.6
La formacion de los cuatro compuestos anteriores se explica del siguiente

modo. La base no puede discriminar entre acetona y 3-pentanona y, por tanto,
genera a la par los enolatos de ambas cetonas (esquema 1.7).
©
O O
Me
A Me
base
A
Me Me
enolato de
3-pentanona
©
O
O base
Me ^Me H2C
^ Me
enolato de
acetona
Esquema 1.7
Como consecuencia de la ionizacion de las dos cetonas se forma una mezcla

de reaccion que contiene dos especies nucleofilicas (los dos aniones enolato) y dos
Capitulo 1 15
especies electrofilicas ( las dos cetonas ). La coexistencia de dos nucleofilos y de

dos electrofilos plantea un problema de quimioselectividad, que no se puede
resolver en las condiciones en las que se propone la sintesis, y que conduce a la
formation de los cuatro aldoles como se indica en el esquema 1.8.
Adicidn alddlica cruzada

© ©
o
Me
^ n ° Me
+
Me
?
Me
Me
Me ? vs Me
o
Me
H2
° Me
?
Me vs
OH O
A
Me Me
Autoadicion aldolica
O 6© O
©
O
A . /
Me Me Me Me Me Me
H20
OH O
Me Me Me
B
Adicion aldolica cruzada
O .© Me, o® O
Me OH O
rS
^
H20
+
H2C
H G Me
Me Me Me
Me Me
Me Me C
Autoadicion alddlica
© 0 OH 0
O n
0
J X
^
O L
jf Me Me
X
Me^Me + H2C ^
J
Me 7
Me ^ Me ^
MeV
^Me
Esquema 1.8
Las dos especies nucleofilicas atacan indistintamente a los dos electrofilos

originando los cuatro aldoles. Los aldoles A y C son los que resultan de la
condensacion cruzada entre el enolato de 3-pentanona y acetona, por un lado, y
entre el enolato de acetona y 3-pentanona, por otro. Los aldoles B y D son los
compuestos que resultan de las autocondensaciones aldolicas de 3-pentanona y de
acetona, respectivamente.
Para que la reaccion aldolica cruzada sea quimioselectiva y proporcione
unicamente el compuesto deseado es necesario llevarla a cabo bajo condiciones
controladas. El control que hay que efectuar depende de las caracteristicas del
compuesto a sintetizar. A continuacion, se explicaran los diferentes recursos a los
16 Sintesis de compuestos 1 ,3- y 1 , 5 -diX
que se puede acudir a fin de efectuar las reacciones de condensacion carbonilica en

condiciones controladas.
1.1.2.b. l . Control en las reacciones de autocondensacion aldolica

Las reacciones de autocondensacion aldolica son las mas faciles de controlar,
como se muestra con los dos ejemplos del esquema 1.9. El primero de ellos
corresponde a la autocondensacion catalizada por acidos de la ciclopentanona y el
segundo, a la condensacion de Claisen del fenilacetato de etilo.
bP # aldolica
ho
°
*
O i 0 O O
rr' OEt r~~

1
— jJ
Ph
© © jA,
Ph
'OEt
Ph Ph
Esquema 1.9
Un problema que puede darse en algunas reacciones de autocondensacion es el

de la regioselectividad, como el que presenta la sintesis de 5-metil-4-hepten-3-ona,
cuya desconexion retrosintetica seria la siguiente.
Me O HO' Me ^"
^
IGF '
,
Me Me L\ .L cond.
alddlica
I I
^
La desconexion anterior conduce al enolato de 2-butanona, como especie
nucleofilica, y a la propia 2-butanona como especie electrofllica. El problema de la
sintesis es que dicha cetona puede dar lugar a dos enolatos diferentes con lo que,
para obtener el compuesto deseado, hay que conseguir que se enolice de forma
regioselectiva y genere el enolato menos sustituido. En el esquema 1.10 se indican
los dos posibles enolatos derivados de 2-butanona.
Capitulo 1 17
© o©
0
Jjc ^
Me
^ CH2
enolato de control
cinetico
Me
rS
Ht Hc
- H®
O
©
enolato de control
Me termodindmico
Esquema 1.10
Es factible enolizar 2-butanona de manera regioselectiva si se eligen

adecuadamente las condiciones de enolizacion. En medio basico, la base captura el
proton que se encuentra sobre el carbono menos sustituido (proton Hc), que es el
mas acido y tambien el estericamente mas accesible, por lo cual el enolato que se
genera en el proceso es el de control cinetico.
Si la enolizacion se efectua en cambio bajo catalisis acida, se produce un
rapido equilibrio entre la cetona y el enol. En estas condiciones, el enol de
formacion predominante es el termodinamicamente mas estable, y es el que tiene el
doble enlace mas sustituido. Por eilo, si lo que se desea es obtener 5-metil-4-
hepten-3-ona, se deberia efectuar la condensacion aldolica de 2-butanona en medio
basico. En cambio, un medio acido deberia ser lo apropiado para obtener 3,4-
dimetil-3-hexen-2-ona (esquema 1.11). En la practica se forman siempre mezclas
de ambos compuestos, en las que predomina uno u otro segun sean las condiciones.
Me O
medio basico
- --
5 metil-4-hepten 3 ona
O (mayoritario, mezcla E/ Z )
Me Me
Me Me O
Me medio acido 3,4-dimetil-3-hexen-2-ona
(mayoritario, mezcla E/ Z )
Me Me
Esquema 1.11
1.1.2.b.2. Control en las reacciones de condensacion alddlica intramolecular

Las reacciones de condensacion aldolica intramolecular conducen a la
formacion de anillos. Bajo condiciones de control termodinamico los anillos mas
favorecidos son los que contienen cinco y seis eslabones.
18 Sintesis de compuestos 1 , 3- y 1 , 5 -diX
Supongamos que se desea efectuar la sintesis de 3-metil-2-ciclohexen- l -ona

mediante una reaccion de condensation aldolica intramolecular. El analisis
retrosintetico conduce a un sinton de tipo betainico cuyo equivalente sintetico es
heptano-2,6-diona .
IGF 7
OH
Me
C-C
adic.
aldolica
v>
^ h
C>
| CH 2
OH
Me Me
Heptano-2,6-dbna
La sintesis implica la reaccion de autocondensacion aldolica intramolecular de

2,6-heptanodiona. La reaccion proporcionara el compuesto deseado tanto bajo
catalisis acida como bajo catalisis basica, siempre y cuando se efectue en
condiciones de control termodinamico. Supongamos que la reaccion se lleva a
cabo, por ejemplo, en medio basico (no se indica expresamente la base). En estas
condiciones se formara una mezcla de los dos posibles enolatos, que atacaran
intramolecularmente al grupo carbonilo (esquema 1.12).
base
%
LH
Me , Me
Me
©
H2O Me
Me
° Me
X '<^ 6~
0 O OH
Me
0x
O w
?~ J y O o H20 O
base
^<(athMe OH Me
Esquema 1.12
El enolato mas sustituido ataca intramolecularmente al carbonilo remanente, y

origina un aldol que contiene un anillo ciclobutanico. La deshidratacion de este
para dar un sistema ciclobutenico no tiene lugar en proporcion detectable, al ser
dicho anillo tenso y poco estable. Por otro lado, cuando el enolato menos sustituido
ataca al carbonilo origina un sistema aldolico de ciclohexanona, la deshidratacion
Capitulo 1 19
del cual da lugar a 3-metil-2-ciclohexen- l -ona. Este compuesto esta exento de

tension angular y su formacion es termodinamicamente favorable. Todos los
productos intermedios estan conectados mediante reacciones de equilibrio, excepto
en el caso del producto final, 3-metil-2-ciclohexen- l -ona, que se origina mediante
una reaction practicamente irreversible.
1.1.2.b.3. Control en las condensaciones aldolicas cruzadas

En las condensaciones aldolicas cruzadas que implican a dos moleculas
enolizables, los problemas ya expuestos en el apartado 1.1. 2.b. l se acentuan de
modo considerable, como cabe imaginar. Hay, sin embargo, una exception en el
caso de que uno de los dos compuestos carbonilicos no pueda enolizarse por
carecer de hidrogenos en a . En tal caso, el compuesto en cuestion solo podra actuar
como electrofilo en el proceso de adicion, lo cual simplificara el transcurso de este.
Algunos ejemplos de compuestos carbonilicos no enolizables de este tipo se dan a
continuacion.
Compuestos carbonilicos no enolizables
^—
0 0
U x0
LU o ° oLU 4
HÔEt
»
EtO OEt =
c
formaldehido formiato de carbonato de malonato de
etilo dietilo dietilo
0 0 0 0
om
Me
benzaldehfdo benzoato de etilo pivalaldehido pivalato de etilo
Considerese, a titulo de ejemplo, la obtencion de l ,3-difenil-2-propen l -ona -

mediante condensation aldolica cruzada . La retrosintesis de este compuesto se
indica a continuacion .
H 0
JH e1
Qfe iQ
^
IGF
>
rY âdic .
alddiica
HzC
La sintesis se efectua mediante adicion de una base a una mezcla constituida

por fenil metil cetona y benzaldehido. El benzaldehido no se puede enolizar y la
metil fenil cetona se enolizara por reaccion con la base (vease el esquema 1.13). En
la mezcla de reaccion coexistiran por una parte benzaldehido y fenil metil cetona,
dos especies electrofllicas, y por otra el enolato de fenil metil cetona como unica
especie nucleofilica. El enolato atacara quimioselectivamente al benzaldehido
debido a que los aldehidos son mas reactivos que las cetonas.
O
base
H 2C
© ©
0 o
a nicio
21
°”
©
3) o o OH O
H 2O
OH O
base
+ H 20
Esquema 1.13
Supongamos que se desea plantear una sintesis para la cetona conjugada a-

metilenociclohexanona. La desconexion de dicho compuesto carbonilico conduce
al enolato de ciclohexanona y a formaldehido.
on
GF
T 0 §H
equivalente
sint§tico
formaldehido
En principio, no cabria esperar ningun problema al plantear una sintesis basada

en la desconexion anterior puesto que el formaldehido es un compuesto no
enolizable y mucho mas electrofllico que la ciclohexanona. Sin embargo, se
Capitulo l 21
pueden presentar problemas en ciertas circunstancias debido a la gran reactividad

del formaldehido. Por ejemplo, es capaz de reaccionar consigo mismo, en presencia
de hidroxidos metalicos, para dar una reaccion de autooxidacion-reduccion
conocida como reaccion de Cannizzaro, en la que se genera metanol y acido
formico (en forma de sal) (esquema 1.14). La reaccion es especifica del anion
hidroxido OH y requiere un equivalente completo del mismo. El paso de
transferencia de hidruro (paso 2 ) es completamente irreversible y, a efectos
practicos, tambien lo es el paso 3.
Reaccion de Cannizzaro del formaldehido
DO © o®
H AH ..
+ 0H
OH
2)
93 !
?) o o
^
H' VIH
OH
^
H
H
H + H OH
3)
O
H
Q
+
H
^
o
OH
—
Esquema 1.14
OH
H
metanol
+
H
O
^ O
®
formiato (sal)
Los inconvenientes que provoca la utilizacion del formaldehido se pueden

evitar empleando la reaccion de Mannich. En este metodo, el formaldehido, la
cetona y una amina secundaria tal como, por ejemplo pirrolidina, se mezclan en
medio acido, dandose lugar a la formacion de una f3-aminocetona.
Sintesis de una p-aminocetona mediante reaccidn de Mannich

O O
r3 o
O ©
H
AH * +
cat. H N
N
H
El mecanismo de la reaccion de Mannich (esquema 1.15) se inicia con el

ataque nucleofilico de la amina secundaria al formaldehido protonado (paso 1), lo
que origina el cation iminio indicado (paso 2). Por otra parte, bajo la catalisis que
provoca el acido, el compuesto carbomlico entra en equilibrio con su forma enolica

(paso 3). Aunque el enol es debilmente nucleofilico, puede atacar al cation iminio
porque este es un electrofllo fuerte. La desprotonacion del intermedio resultante
proporciona la (3-aminocetona (paso 4).
Mecanismo de la reaccibn de Mannich

©
1) 0 OH
1©
^
H
1
H + H
^
H H
(©N)
H
+ * H20
N H H H H H CH 2
H
cation iminio
3) O OH
©
H
enof
©
N -H N
+ Nj
II
-
*r
CH 2
p-aminocetona
Esquema 1.15
Si lo que se desea es el compuesto carbomlico a, p ~ insaturado, se procede a la

cuatemizacion de la amina terciaria por reaccion con yoduro de metilo. La sal de
amonio resultante se calienta en presencia de una base para provocar una reaccion
de eliminacion E2 y obtener asi el sistema de enona conjugada (esquema 1.16).
Capitulo 1 23
1)
/
N ©N l
©
+ Me-I
sal de amonio cuaternario

2) ©
9 Me
A CH 2 r\ © ©
[ j^ + N
+ BH + I
Me
Esquema 1.16
1.1.2.b.4. Control en condensaciones aldolicas cruzadas con dos componentes

enolizables
a) Empleo de grupos activantes
Supongamos que se pretende efectuar la sintesis de 2-pentenoato de etilo. La
retrosintesis de dicha molecula se indica a continuation.
OH 1,3-diO OH
IGF
Me v
^^ ^
s COOEt Me s
>
^ ^
'
L COOEt
'. '''
1 > ©
0 COOEt
H2C
Los equivalentes sinteticos son el propanal para el sinton cationico y la base

conjugada del acetato de etilo para el anionico. Se podria pensar en llevar a cabo la
sintesis mediante adicion de la base NaOEt a una mezcla del ester y del aldehido.
Sin embargo, si la reaccion se lleva a cabo en estas condiciones lo que se obtendra
sera el producto de autocondensacion aldolica del propanal.
1
r
Me - + CH 3COOEt
NaOEt
EtOH
Me
Me
HO
El fracaso de la sintesis se explica del siguiente modo. Cuando se anade la

^^
Mev COOEt
no se forma
base a la mezcla formada por el aldehido y el ester, el compuesto que se enoliza

preferentemente no es el ester sino el aldehido, por ser este mas acido que el ester.
En consecuencia, el nucleofilo que reacciona con el aldehido no es el enolato que
procede del ester sino el que procede del propanal (esquema 1.17).
24 Sintesis de compuestos 1 , 3- y 1,5-diX
O ©
1) O
base ..
Me
CH3COOEt « + CH3COOEt
H
Me
©
O
2) ?\ J Me Me CHO Me CHO
r\
Me
H +
Me Me
Esquema 1.17
Para que la reaccion proporcione el compuesto deseado, hay que conseguir que
el ester se enolice antes que el aldehido. Esto se puede lograr aumentando la acidez
del ester , lo cual se puede lograr si se emplea un equivalente sintetico del ester que
contenga un grupo electroatrayente adicional. Unos buenos candidatos para este
proposito son los esteres del acido malonico. La reaccion de condensation de
malonatos de dialquilo con aldehidos o cetonas recibe el nombre de reaccion de
Knoevenagel.
Teniendo en cuenta todas estas consideraciones, la sintesis de 2-pentenoato de
etilo se formularia ahora del siguiente modo (esquema 1.18).
X
I
Me
H + EtO XI
^^ OEt
NaOEt
BOH
t
Me COOEt
1 KOH, H2 O
COOEt 2,- HCI H Q
2.
3 . MeOH, H2S04 Me
COOEt
Esquema 1.18
La reaccion de Knoevenagel no proporciona directamente el ester a, P~

insaturado objetivo sino el diester insaturado. Para obtener el compuesto deseado
se saponifica dicho diester y, tras la acidificacion, se calienta el diacido formado
para que experimente descarboxilacion. El acido se puede convertir luego en el
ester mediante un proceso de esterificacion de Fischer.
b) Empleo de enolatos de reactividad disminuida: la reaccion de Reformatsky

En el marco del mismo analisis retrosintetico antes propuesto para el 2 -
pentenoato de etilo, cabria sustituir en principio el enolato alcalino del ester por un
reactivo organometalico del modo que se indica a continuacion:
Capitulo 1 25
OH OH equivalente sint6tico
s ©.COOEt
r* Hfc
/
COOEt 1,3-dtO
>
© 'C00B
Me Me S ® Met
El problema estriba ahora en proponer un metal que sea compatible con la

funcion ester y con las condiciones de generation de la especie organometalica.
Una solution muy antigua al problema se propuso, ya en el siglo XIX, por el
quimico ruso Sergei N. Reformatsky y se basa en el uso del metal zinc. La
denominada reaccion de Reformatsky consiste en el tratamiento de aldehidos o
cetonas con a-haloesteres, generalmente con bromo o yodo, en presencia de zinc
metalico, que actua aqui como donador de electrones (reductor). El proceso da
lugar a (3-hidroxiesteres que pueden, bien aislarse como tales o bien someterse a
deshidratacion dando esteres a,(3-insaturados (esquema 1.19).
1) •• ZnBr
enolato
+ Zn de zinc
"OEt
2) OZnBr OH
OZnBr © ©
•COOEt H k^COOEt H /
^ XOOEt
^
r |
OEt -H20 I
Me Me Me Me
p-hidroxiester
(aislable)
Esquema 1.19
Aunque se creyo en un tiempo que la especie nucleofilica reactiva era un

derivado de organozinc de tipo BrZnCOOEt, se sabe hoy que tal especie esta
realmente en forma de un enolato de zinc, como se indica en el esquema 1.19.
Dicho enolato es bastante menos reactivo que uno de litio o magnesio y no es
capaz de adicionarse a un carbonilo de ester, pero si a un carbonilo de aldehido o
cetona. Modemamente, se han descrito variantes de esta reaccion en las que se
usan otros agentes reductores diferentes del zinc tales como sales de Sm(II) o
Cr(II).
c) Empleo de enaminas
Supongase que se desea sintetizar a-butilidenociclohexanona . La retrosintesis
de esta molecula lleva a dos sintones cuyos equivalentes sinteticos son el enolato
de ciclohexanona y butanal.
OH ,
IGF 3-diO ©
a Idol
La sintesis de este compuesto no se puede efectuar mediante condensacion

aldolica de una mezcla de ciclohexanona y butanal. Si se anadiese una base a dicha
mezcla, la enolizacion preferente seria la del butanal por ser este mas acido que la
ciclohexanona, y el producto de la reaccion seria el de autocondensacion aldolica
del butanal, no el de condensacion aldolica cruzada. Sin embargo, este tipo de
condensaciones aldolicas cruzadas se pueden controlar mediante el empleo de
enaminas, como se describe a continuation.
Cuando un aldehido o una cetona reaccionan bajo catalisis acida con una
amina secundaria se genera un nuevo compuesto nitrogenado denominado enamina
(esquema 1.20).
r "
r~
R
A
O
+
R '
V R ”
^ p + H 2O
A enamina
*
Esquema 1.20
Por ejemplo, la reaccion entre ciclohexanona y pirrolidina proporciona una

enamina a traves del mecanismo indicado en el esquema 1.21.
Capitulo l 27
1) ©OH
O
©
+ H
0 (0
^
2) ®
© OH
c \
H
H2O
•« + H20
N
H
cation iminio
-
3)
f N Q
b *
enamina
+ H
©
Esquema 1.21
Las enaminas son los analogos nitrogenados de los enoles. Un enol es un

compuesto debilmente nucleofilico. Aunque no es tampoco un nucleofilo potente,
una enamina es mas fiierte como nucleofilo que un enol. Las enaminas pueden
reaccionar mediante mecanismos SN2 con haluros de alquilo primarios reactivos
tales como Mel, CH 2=CHCH2I, PhCH2I o BrCH2COOEt, y pueden adicionarse a
grupos carbonilo de aldehidos, cetonas y derivados reactivos de acidos
carboxilicos, tales como cloruros de acido. No reaccionan, en cambio, con
derivados de acido poco reactivos tales como esteres y amidas.
En realidad las enaminas son nucleofilos bidentados, que exhiben reactividad
nucleofilica tanto en el atomo de nitrogeno como en el atomo de carbono (3 (veanse
las estructuras resonantes en el esquema 1.22). Los electrofilos blandos, como es el
caso de los bromuro o yoduros de alquilo, tienden a atacar preferentemente al
atomo de carbono (3. Con electrofilos tales como los compuestos carbonilicos el
ataque al nitrogeno es reversible y no da lugar a ningun producto de reaccion.
La reaccion de las enaminas con electrofilos lleva en primer lugar a un
intermedio de tipo sal de iminio (esquema 1.22). La hidrolisis acida de la mezcla de
reaccion libera la funcion carbonilica.
28 Sintesis de compuestos 1, 3- y 1 , 5 -diX
Estructuras resonantes de las enaminas
_.. R R
^
R - R
3
3
1
O, R
R
R2 R2
Reactividad de enaminas
® i®
?<
Mel Me H20
^ YMe
O N Qf OH O OH
52H2 . AJAR °.
h?
enamina
RCOCI
^ 0
ce
'
,-y-. JS^|V>
o o
Esquema 1.22
El mecanismo de hidrolisis de las sales de iminio se indica en el esquema 1.23.
Mecanismo de hidrdlisis de una sal de iminio
145
Y u — — N
H2
""
©
OH
"
Me
u
* oN
H
Esquema 1.23
Capitulo 1 29
El proceso de hidrolisis es irreversible porque la ultima etapa tiene lugar entre

un acido fuerte, la cetona protonada, y una base fuerte, la pirrolidina, por lo cual
tiene una constante de equilibrio muy grande. Este ultimo paso irreversible
desplaza a los pasos anteriores de equilibrio hacia los productos de reaccion.
De acuerdo con lo que se acaba de explicar, la sintesis de a-
butilidenociclohexanona se podria efectuar del modo indicado en el esquema 1.24.
©
N N O
+
Esquema 1.24
d) Formation irreversible de uno de los productos de la condensation

Si la reaccion de condensacion esta sometida a control termodinamico, se
puede conseguir con facilidad la formation mayoritaria del producto mas estable si
este se forma mediante alguna reaccion irreversible. Este metodo de control es
analogo al que ya se ha explicado en el caso de las reacciones intramoleculares.
-
Supongase que se desea obtener l fenil-4-metil- l -penten -3-ona mediante un
proceso de condensacion carbonilica. La desconexion de este compuesto conduce a
dos sintones cuyos equivalentes sinteticos son benzaldehido e isopropil
metilcetona.
© OH
IGF Me ,v 1,3-diO Me
> Ph r- :: .. > CH 2 Ph
* aldol
Para que la cetona actue como equivalente sintetico del enolato que se
necesita, hay que conseguir su enolizacion de modo regioselectivo: la base debe
capturar un hidrogeno del grupo metilo y no el hidrogeno a del grupo isopropilo.
Supongase que la reaccion se lleva a cabo bajo catalisis basica en condiciones
deshidratantes. Si estas son las condiciones de reaccion, los posibles equilibrios e
intermedios del proceso seran los que se detallan en el esquema 1.25.
30 Sintesis de compuestos 1 , 3- y 1 , 5- diX
© 0
O O© 0
Me base Me JL base Me
Me Me 2
Me Me Me
PhCHO
PhCHO
©
oe o Me
O O
Ph
Me Me Me i
H20
H20
paso irreversible O OH
de deshidratacidn
OH 0 Me
Ph * Ph
Ph^^X^
Me Me
Me Me
Aldol no
deshidratable
Esquema 1.25
Si la reaccion anterior esta sometida a control termodinamico, se estableceran

los equilibrios que conducen a los dos aldoles. Sin embargo, solo uno de los aldoles
puede deshidratarse al compuesto carbonilico a, P-insaturado deseado, que es la
especie termodinamicamente mas estable de todas las que se originan en la
reaccion. El aldol altemativo no se puede deshidratar y, por tanto, desaparece con
el tiempo, porque todos los equilibrios se decantan del lado de la especie mas
estable (control termodinamico).
Capitulo 1 31
1.2. Compuestos 1 ,5-difuncionaIizados

Un compuesto carbonilico 1,5-difuncionalizado se puede desconectar del
modo que se indica a continuacion .
RAA 1 ,5-diCO
a3
©
CH2 *©1R
H2,C
d2
1.2.1. Adicion conjugada de Michael

La desconexion anterior se basa en la reaction de adicion conjugada llamada
adicion de Michael. Este nombre designaba inicialmente a la adicion 1 ,4 de aniones
enolato a compuestos carbonilicos a, (3-insaturados, aunque hoy en dia alude de
manera mas general a las adiciones conjugadas de todo tipo de nucleofilos, tanto
carbonados como heteroatomicos. En el caso que se discute ahora, los equivalentes
sinteticos de los dos sintones son:
sintdn equivalente sintetico

O O
RXJH fa
2
RX^
O o
©
H2C
AR H3c
+ base
d2
El compuesto indicado a continuacion, el acido 2-(3-oxociclopentil )acetico,

presenta un fragmento 1,5-dicarbonilico y su analisis retrosintetico es el siguiente:
1 , 5-diCO
eX
f AH >
©
H 2C OH
El equivalente sintetico del sinton cationico es la ciclopent-2-enona mientras

que, para el sinton anionico, el equivalente sintetico podria ser la base conjugada
del acido acetico o de un ester del mismo. A1 abordar las adiciones de nucleofilos a
sistemas carbonilicos conjugados, hay que tener en cuenta el problema de la
regioselectividad en la adicion del nucleofllo al sistema aceptor. Un compuesto

carbonilico a,|3-insaturado exhibe dos centros electrofilicos situados en los
carbonos C-2 y C-4, tal y como se pone de manifesto en sus estructuras
resonantes:
Estructuras resonantes de un compuesto carbonilico a,0-insaturado

1
O oe
' oe ©
4^- -
4
R R '
R 2 4 ^R'
R R 2
3 3
3
Un reactivo nucleofilico puede atacar tanto al carbono C-2 como al carbono C -

4 del sistema conjugado. Para que el nucleofllo funcione como equivalente
sintetico en la desconexion 1,5-diCO, debe atacar regioselectivamente al carbono
C-4. El producto de adicion conjugada (adicion 1,4) es el producto de control
termodinamico, puesto que en esta reaction se preserva el doble enlace C =0 y se
destruye el doble enlace C=C, de menor energia que el primero.
La preferencia de los reactivos nucieofilicos por atacar de forma directa o de
forma conjugada se puede explicar tambien mediante la teoria de los centros
reactivos duros y blandos: los nucleofllos blandos tienden a atacar el centro
electrofilico blando mientras que los nucleofllos duros atacan preferentemente al
centro electrofilico duro.
Un reactivo nucleofllo se define como duro si la densidad electronica esta muy
concentrada en una determinada zona de la estructura y es poco polarizable. Por
ejemplo, un reactivo organolitico es un nucleofllo duro porque el enlace C-Li esta
muy polarizado hacia el carbono y este no tiene ninguna posibilidad de deslocalizar
la densidad electronica. En general, las bases muy fiiertes suelen ser nucleofllos
duros.
Por el contrario, si una especie nucleofilica tiene su densidad electronica mas
deslocalizada y polarizable, el nucleofllo se clasifica como blando. Este es el caso,
por ejemplo, de los organocupratos. Al ser el cobre mas electronegativo que el litio,
el enlace C-Cu es mas covalente que el enlace C-Li, y el atomo de carbono no
soporta la elevada concentration de densidad electronica que se da en el caso del
reactivo organolitico. En general, las bases debiles son nucleofllos blandos. Los
aniones de malonato y de acetilacetato son tambien nucleofllos blandos porque la
densidad electronica se encuentra apreciablemente deslocalizada sobre los atomos
de oxigeno de los dos grupos carbonilo.
Capitulo 1 33
De igual forma se puede clasificar a los electrafilos como duros y blandos. En

un sustrato carbonilico a,(3-insaturado, el carbono C-2 es el centra electrofilico
duro porque esta directamente unido al atomo de oxigeno y por tanto el efecto
inductivo atractor de electrones de este se deja sentir mucho mas que en el atomo
de carbono C-4, que es el centra electrofilico blando.
Centro electrofilico Centro electrofilico

duro blando
1
O
JI
R' 2
4
R'
3
Hay que seiialar que las adiciones conjugadas no son exclusivas de los
compuestos carbonilicos conjugados con un doble enlace C=C. Otras funciones
tales como nitrilos y nitrocompuestos a, (3-insaturados pueden dar tambien
adiciones 1,4. Tambien se dan estas reacciones en el caso de grupos funcionales
como los anteriores conjugados con un enlace triple C=C.
En la tabla 1.1 se da una clasificacion de los sustratos segun su tendencia a ser
atacados preferentemente de forma 1,2 o de forma 1,4 (solo se representan
funciones conjugadas con un enlace doble C=C).
Tabla 1.1
Adicion directa (adicion 1,2) Adicion conjugada (1,4)
0 0
0
cloruros de cido
^ R'
^
0
^R cetonas
H R
aldehidos
RQA^R dsteres
* ^"R
C nitrilos
O2N > nitrocompuestos

^R
En la tabla 1.2 se da una clasificacion de los nucleofilos como duros y blandos.

Si se combina un sustrato electrofilico de la columna de la derecha de la tabla 1.1
34 Sintesis de compuestos 1 , 3 - y 1 ,5 -diX
con un nucleofilo de la columna de la derecha de la tabla 1.2, se obtendra, de forma

casi exclusiva, el producto de adicion conjugada .
Si por el contrario, se combina un sustrato de la columna de la izquierda de la
tabla 1.1 con un nucleofilo de la columna de la izquierda de la tabla 1.2, el
producto de la adicion sera casi exclusivamente el producto de adicion directa 1,2.
Si las combinaciones son cruzadas se podran obtener mezclas de los productos
de adicion directa 1,2 y de adicion conjugada 1,4.
Tabla 1.2
Nucledfilos duros (adicion 1,2) Nucleofllos blandos (adicion 1,4)
R — Li organoliticos R2CUU organocupratos
® R 2NH aminas
R2N amiduros
RcP alcoxidos ROH alcohoies
®
RSH, RS tioles y tiolatos
©
N=C anion cianuro
C? B? I
0 haluros
0 0
0
1 ° enolatos de
RC
IIV /
JjV
'OR
aniones de
malonato
I Q^
^ ÔR monoesteres ' 0
0 O
U Jl aniones de
Me^ g^ÔR acetilacetato
LiAIH4 RNs/ N02 aniones de
0 nitroalcano
A tenor de todo lo explicado anteriormente queda claro que, para conseguir la

adicion conjugada a la ciclopentenona, se debera emplear un anion de malonato
(nucleofilo blando), y no un anion de acetato (nucleofilo duro), y por tanto la
sintesis del acido 2-(3-oxociclopentil)acetico se debera formular de acuerdo con los
tres pasos consecutivos indicados en el esquema 1.26.
Capitulo 1 35
1) O o o NaOEt O
+
^^
EtO 'OEt
-
t>YC COOEt
00E
'
2 > <\ o
ny°° COOEt
Et
NaOH H30
® COOH
COOH
3) c
°2
Q
COOH
COOH A
tK COOH
Esquema 1.26
La adicion de Michael del malonato de dietilo a la ciclopentenona sigue el

mecanismo del esquema 1.27.
©
O O O O
©
1)
EtO AAoa * BO EtO
X XOEt
©
EtO . XD O
2) © COOEt
O
Z)
OEt COOEt
©
—
3) O
COOEt COOEt ©
/ + EtOH * + EtO
COOEt COOEt
4) O NaO
COOEt © /r OEt
+ EtO + EtOH
COOEt COOEt
5) O NaO o
©
J-OEt H30 COOEt
COOEt COOEt
Esquema 1.27
36 Sintesis de compuestos 1 , 3- y 1 ,5-diX
La adicion del anion del malonato de dietilo (generado en el paso 1) al sistema

enonico genera un anion enolato (paso 2) que se convierte en el cetodiester
indicado mediante protonacion por el EtOH (paso 3). Los pasos 1-3 del proceso
global de adicion son reversibles pero si se adiciona al medio de reaccion 1
equivalente de NaOEt se produce la ionization irreversible de la parte de diester
(paso 4). Este paso posee una constante de equilibrio muy elevada y desplaza
consiguientemente todos los equilibrios hacia la derecha. Por tanto, el “ producto
finaP’de la reaccion de adicion conjugada el anion del malonato no es el cetodiester
objetivo sino su base conjugada. Logicamente, el compuesto neutro deseado se
obtiene mediante procesamiento acido de la mezcla de reaccion (paso 5). Esta
reaccion provoca una protonacion rapida e irreversible de todas las bases presentes
en el medio.
L2.2. Reaccion de anelacion de Robinson

Supongamos que se desee sintetizar el oxoester biciclico cuya retrosintesis se
indica a continuation.
COOEt COOEt COOEt

1,3-diO
aldol
OH 0 OH
© COOEt . COOEt
„X -
1 ,5 diCO
<
JSO
El compuesto biciclico contiene un sistema de enona conjugada que se puede
r
desconectar, a traves del aldol, a un dioxoester. Este ultimo exhibe un fragmento
1,5-dicarbonilico que sugiere una desconexion a un sinton a3, cuyo equivalnte
sintetico es metil vinil cetona, y a un sinton d2 , que se corresponde con el anion
derivado de la 2-oxociclohexanocarboxilato de etilo.
La sintesis se indica en el esquema 1.28. En primer lugar se genera la especie
-
nucleofilica requerida por enolizacion de 2 oxociclohexanocarboxilato de etilo con
una base apropiada, por ejemplo, etoxido sodico en etanol (paso 1).
Capitulo 1 37
1 ) EtOOC EtOOC
©
Or
+ EtO eQXj + BOH
aX £0
3)
“
COOEt
- O
COOEt
COOEt
©
0 O
COOEt
vvAJ JCD
CA-4o>
COOEt COOEt
\JCp . 0
EtOH
XP OH
+ ,e
E
°
5) COOEt H2O COOEt
« £0 ^ .
OH
Esquema 1.28
En la segunda etapa del proceso sintetico se produce la adicion de Michael del

enolato de 2-oxociclohexanocarboxilato de etilo a metil vinil cetona. Esta reaccion
( paso 2) genera inicialmente un anion enolato trisustituido que entra luego en
equilibro, mediante transferencia de proton mediada por el disolvente, con el anion
enolato disustituido. El ataque nucleofilico intramolecular del anion enolato sobre
el carbonilo cetonico forma un aldolato biciclico (paso 3), que se convierte en el
correspondiente aldol por intercambio protonico con el etanol (paso 4). Hasta este
punto todas las reacciones son procesos de equilibrio. Finalmente, la deshidratacion
del aldol, inducida por el medio basico (mecanismo ElcB), conduce al producto
final de la reaccion. La formacion del sistema carbonilico conjugado estable hace
que la ultima reaccion tenga una constante de equilibrio muy elevada y sea
practicamente irreversible, lo que provoca el desplazamiento de todos los
equilibrios anteriores. Como se puede deducir del esquema 1.28, la reaccion no
consume base (aqui NaOEt), que puede por tanto estar en cantidades cataliticas.
Este metodo de sintesis de anillos ciclohexenonicos, mediante la combinacion

secuencial de una reaccion de Michael intermolecular y una reaccion aldolica
intramolecular, se conoce como anelacion de Robinson .
Una estrategia sintetica para la sintesis de anillos claramente relacionada con
la anterior es la que utiliza la combinacion secuencial de una adicion de Michael
intermolecular con una condensation de Claisen intramolecular. Esta metodologia
se puede ilustrar con la sintesis de 5,5-dimetilciclohexan - l ,3-diona, sustancia
llamada tambien dimedona, cuya retrosintesis se indica a continuacion:
:
s CD
< CD Me, Me Me. ,Me
rh 1 ,3-diCO (
\
c r ', ©S>
s-
(T
n\
COOEt
5,5-dimetilciclo-
e
hexano-1,3-diona 1,5-diCO
(dimedona) /
Me Me
^
^ ©
j Me
= <
fH
COOEt
2
er
COOEt
COOEt
La desconexion del sistema 1,3-dicarbonilico lleva a un cetoester aciclico, que

presenta un fragmento 1,5-dicarbonilico. La desconexion de esta funcionalidad
origina un sinton cationico, cuyo equivalente sintetico es la cetona a, P-insaturada
resultante de la autocondensacion aldolica de la acetona . Paralelamente, se origina
tambien un sinton anionico, la base conjugada del acetato de etilo, que, al igual que
en un ejemplo anterior (esquema 1.26), se asimilara al malonato de dietilo.
Por lo dicho antes, para conseguir con eficacia una adicion conjugada hay que
emplear el equivalente sintetico de un nucleofilo blando, que sera en este caso la
base conjugada del malonato de dietilo. Teniendo en cuenta todas estas
consideraciones, la sintesis (esquema 1.29) se inicia con la enolizacion del
malonato de dietilo por reaccion con la base, en este caso etoxido sodico en etanol
(paso 1 ). A continuacion, la adicion conjugada del anion del malonato a la enona
origina un anion enolato trisustituido. Este intermedio entra en equilibro con el
anion enolato disustituido (paso 2) por el mismo mecanismo comentado en el
ejemplo anterior. La adicion de Claisen intramolecular del enolato al carbonilo del
ester conduce al dioxoester ciclico (paso 3). Hasta este punto del mecanismo todas
las reacciones son de equilibrio, y no ha habido consumo neto de base (anion
etoxido). Sin embargo, la reaccion se tiene que llevar a cabo en presencia de
Capitulo 1 39
cantidades equimoleculares de la base porque de esta forma el dioxoester se

convierte en su base conjugada por reaccion con el anion etoxido (paso 4). Este
paso de desprotonacion tiene una constante de equilibrio tan elevada que es
practicamente irreversible con lo que, en cierto modo, puede decirse que el
producto “ real” de la reaccion es la base conjugada de la molecula objetivo, la
dimedona.
©
1) O O O O
0
EtO A AOEt + EtO
EtO, A AOEt + EtOH
2 MG
'^ A M
?VC EU 00
MeX?
Me ^ ,Me
COOE ,
^
t
^ A0 Ao
^
Me Et0
X> Et OEt
3 > MeAcOOE, “ VJcooB Q
AAE , + Et0
4)
0
»
XX
,
0
OE
+ Eto
e »
-oA 0Et
+ EtOH
Esquema 1.29
La mezcla de reaccion se somete a saponification con un hidroxido alcalino, y

el producto resultante se acidiflca y se calienta a reflujo para provocar la reaccion
de descarboxilacion (esquema 1.30), formandose el compuesto objetivo.
1)
Me. Me Me. Me ©
X COOEt -COO
XA
0© ^ 0
+ 0H
O ©
O
2) Me. Me © Me. Me
©
coo H3O COOH
0 O
©
3) Me. Me
>OCOOH
r A
Me. Me
0A A0 ^ A^X0
0
CO2
Esquema 1.30
1.2.3. Utilizacidn de enaminas en la reaccion de Michael

La l ,5-difenil- l ,5-pentandiona es un compuesto 1,5-dicarbomlico que se
puede analizar retrosinteticamente del siguiente modo:
JUU- Ph
1 ,5- diCO
^ Ptr
X^' ©
CH 2
H 2C
© X Ph
El equivalente sintetico del sinton cationico es la fenil vinil cetona y el del

sinton anionico, la base conjugada de la acetofenona .
sinton equivalente sintetico

0 ® 0
PhxX 0
2 Ph
^^ 0
© APh JL , base
H2C H3C Ph
El problema de esta sintesis radica en la election del equivalente sintetico del

0
sinton anionico PhCOCH2 . Si se hace reaccionar la acetofenona con una base, se
producira la reaccion de autocondensacion aldolica. Este inconveniente se puede
evitar mediante la conversion de la acetofenona en una enamina. Las enaminas no
dan reacciones de autocondensacion y son ademas nucleofilos blandos que
permiten el regiocontrol en la adicion a los sistemas carbonilicos a, P-insaturados.
Capitulo 1 41
Teniendo en cuenta lo que se acaba de explicar, la sintesis se formularia del modo

que se indica en el esquema 1.31. En primer lugar se prepara la enamina por
reaccion de acetofenona con pirrolidina (paso 1). La adicion conjugada de la
enamina a la fenil vinil cetona genera una betaina (paso 2), que se convierte en una
enaminocetona mediante una transferencia interna de proton (pasos 3). Finalmente,
la hidrolisis acida final de la mezcla de reaccion proporciona el compuesto 1,5 -
dicarbonilico (paso 4).
D
H3C
0
ADh Ph +
—
O
/ \
+ HoO
n2
N I T
H H2C- ^ Ph
! s‘
©
cs N
O N
Ph Ph
HoC Ph
3)
O N O
Q
Ph Ph Ph Ph
H
4)
°
o N H 2O , H
®
s^-^s
Ph Ph ph v ph +
AH
H
Esquema 1.31
42 Sintesis de compuestos 1 ,3- y 1 ,5-diX
1.3. Ejemplos sinteticos

1.3.1. En una sintesis de analogos de la lactona natural kavaina 1.1 se preparo en
forma racemica la dihidropiranona 1.2, que constituye un fragmento de la
estructura del producto natural.
• i
Me OMe
m
o am m .
O' '0
OMe 1.2
Analisis retrosintetico
El analisis retrosintetico de la piranona 1.2 se indica en el esquema 1.32, y se
inicia con una operacion de intercambio del grupo funcional metil eter, lo que
conduce a la p-hidroxilactona conjugada 1.3 . Este compuesto no es mas que la
forma enolica de la p-oxolactona 1.4, que por escision del enlace lactonico genera
el 6-hidroxi- P-oxoester 1.5. El fragmento 1,3-diO presente en este ultimo
compuesto puede desconectarse al sinton anionico 1.6, que derivara del p-oxoester
1.8, y al sinton cationico 1.7 , cuyo equivalente sintetico es acroleina 1.9.
Me on
L
t
O O' '
iO
1.2 1.3 1.4
11 Hc° -
R0"* Me RO
..1,3 dl0 .
1.8 1.6
J
'
+
RO
o
H
HO
© -
1 5 HO '
A
^
1.9 1.7
Esquema 1.32
Capitulo 1 43
Sintesis (P. A. Amaral, N. Gouault, M. Le Roch, V. L. Eifler-Lima, M. David,

Tetrahedron Lett. 2008, 49, 6607 )
-
El P oxoester de partida empleado en la sintesis de la piranona 1.2 fue el
acetilacetato de etilo 1.8, comercialmente accesible (esquema 1.33).
O © ©
O O Li
JL^XOOEt 1 ecl - LDA 1 eq. LDA
^4sOEt
2
4^ 3 1 * 4 / 3v
THF
1.8 1.10
LS ©
©
/
0 '0 OLi
O
O
©
O .©
2 Li
H30
H
OEt
1.11
EtO
^X O O O
S04Me2
OMe
1.5
A^
H( O' O 0
^ ^^ 0
( 52% g|obal )
0^k0As ^-
1.4 1.3 1.2
Esquema 1.33
La reaccion de adicion aldolica del p-oxoester 1.8 a la acroleina tiene que
ser regioselectiva , puesto que el carbono que debe experimentar el proceso de
acilacion es el numerado como C4 en la estructura 1.8. Sin embargo, los
hidrogenos mas acidos de este compuesto son los del carbono C2, que estan
flanqueados por el carbonilo cetonico y el del ester. Para conseguir la enolizacion
en C4 se llevo a cabo una doble enolizacion del P-oxoester 1.8 con dos
equivalentes de LDA en THF, condiciones que dan lugar al diendiolato 1.11 . El
carbono mas nucleofilico de esta ultima especie es ahora C4 y su reaccion con
acroleina conduce a la formacion del 5-alcoxi- p-oxoenolato dilitico 1.12 . La
hidrolisis acida de este producto genera el 5-hidroxi- p-oxoester 1.5, que
experimenta in situ lactonizacion espontanea para dar lugar a la 4-oxopiranona 1.4 .
Este compuesto esta en equilibrio con su forma enolica 1.3, la cual, mediante O-
metilacion con sulfato de dimetilo, proporciona la piranona 1.2 en forma racemica
con 52% de rendimiento global a partir de acetilacetato de etilo.
..
1.3 2 La y-pirona natural cierceno A 1.13 forma parte de la secrecion defensiva del
molusco Cierce cristalina. En una sintesis de dicho compuesto se preparo como
intermedio clave la y-pirona 1.14, que constituye un ffagmento de la estructura
del producto natural.
O
Me Me
O O OMe
Me Me Me
1.13 1.14
El analisis retrosintetico de la pirona 1.14 se indica en el esquema 1.34, y se
simplifica bastante si se tiene en cuenta que se puede obtener por O-metilacion del
hidroxilo enolico de la estructura 1*15, que a su vez es el producto de lactonizacion
del p,8-dioxoacido 1.16. La desconexion del resto carboxilo del p-oxoacido de 1.16
conduce a la 1,3 dicetona 1.17, en la cual la desconexion del sistema 1,3-
-
dicarbonilico lleva por un lado al sinton anionico 1.18, equivalente a la 3-
pentanona, y por otro al sinton cationico 1.19, cuyo equivalente sintetico es el
propionato de etilo.
O O
IGF MevJ is -M e M e^ ^ Me
JL -L '' jL. COOH

O OMe
1.15 1.16
c_C |
1.14
f 1 ,3-diCO
Me
o
A* r *
1.19
- o
1
Me Me
o
to
Me
1.18
Esquema 1.35
1 ,3-diCO
C
Me
O
Me Me
1.17
0
Capitulo 1 45
Sfntesis (R. Rodriguez, R. M. Adlington, S. J. Eade, M. W . Walter, J . E . Baldwin,

J. E. Moses, Tetrahedron 2007, 63 , 4500)
La sintesis de la pirona 1.14 se inicio con la condensation de tipo aldol-
Claisen entre 3-pentanona 1.18 y propanoato de etilo 1.19 , lo que proporciono la
-
1.3 dicetona 1.17 con un 52% de rendimiento (esquema 1.35).
O 0 © ©
o o
A Mi LDA ,
2' 2B Me
luego CQ
^ TVY
^
Me Me Me Me
2% ) Me Me Me
1.18 1.17 1.20
© ©
Me AC20 o o ©
COO
(59%)
O OH O 0 Me Me Me
Me 1.22 1.21
Me2S04 OMe
Me \/ 4s^ ê
A
Li2C03
Me2CO *
O OMe
Me
1.14 (55% ) 1.23 ( 42% )
Esquema 1.35
La reaction de carboxilacion de la dicetona 1.17 ha de ser regioselectiva, y
el carbono que debe experimentar la carboxilacion es el numerado como Cl en la
estructura 1.20 . Sin embargo, el hidrogeno mas acido de la dicetona 1.17 es el del
carbono C3, al estar este flanqueado por los dos carbonilos cetonicos. Para
conseguir la enolizacion de Cl se llevo a cabo una doble enolizacion de 1.17 con
LDA, lo que la convirtio en el diendiolato 1.20 . Luego se anadio a la disolucion
que lo contenia el reactivo electrofilico carboxilante, que en este caso fue el propio
dioxido de carbono. Elio dio lugar a la especie trianionica 1.21, que se ciclo luego
-
in situ a la 8 lactona 1.22, esta a su vez en equilibrio cetoenolico con la forma de y
-
pirona 1.15 (59% de rendimiento global).
Finalmente, la O-metilacion de dicha mezcla tautomerica proporciono el
compuesto deseado 1.14 , juntamente con la lactona (a pirona) 1.23 .-
46 Sintesis de compuestos 1 ,3- y 1 , 5-diX
..
1.3 3 Sintesis del derivado heterociclico de tipo benzodipiranona 1.24.
1.24
O O
El fragmento de tipo 1,3-diO que contiene el compuesto 1.24 permite una
primera desconexion al compuesto 1.25, cuyas funciones carbonilicas insaturadas
se podran obtener mediante reacciones de condensation aldolica entre
ciclohexanona 1.27 y 4.6-diacetilresorcinol 1.26 (vease el esquema 1.36).
0 1.24 0 O 1.25 0
X
V
)
°
Esquema 1.36
V 1.26 Y
0 0
°
Sintesis ( D. Ashok, D . Shravani, Tetrahedron Lett. 2008, 49 , 7227)
1.27
La sintesis del compuesto 1.24 se consiguio en un solo paso operativo

mediante calentamiento, en una mezcla etanol/pirrolidina, de ciclohexanona 1.27 (2
equivalentes) con 4,6-diacetilresorcinol 1.26 .
2
wrA
OH
'
EtOH/ pirrolidina
A (90 % )
QxcP
1.27 0 1.26 0 o 1.24 o
Esquema 1.37
Capitulo 1 47
Comentarios
El mecanismo que explica la reaction anterior se indica en el esquema 1.38 y
comienza con la formation de la enamina 1.28, por reaction de pirrolidina con uno
de los dos ffagmentos de metilcetona del compuesto 1.26 . La subsiguiente adicion
nucleofilica de la enamina a ciclohexanona genera el intermedio 1.29, el cual ,
mediante transferencia protonica intramolecular, conduce a la sal de iminio 1.30.
1 ) H 0\
^^0H HO
iMr
'
0
1.26 0
* Q
N
H
1.28 0
+ H2 O
2) ©
n HO OH
©
OH
OH
O
1.27 O
NL 1.28 O 1 29- 0
°
^
•
»
1.3
°
3)
H
©
OH oN
H
O OH
+ H20
E1 cB
(!) ( ) ?
4)
o OH
b ^ Oy^yOH
" o
VbV+ H
VJ 1.32
Esquema 1.38
o N
El compuesto 1.30 experimenta luego deshidratacion por el mecanismo ElcB,

originando el intermedio conjugado 1.31 , el cual es atacado de forma
intramolecular (adicion de Michael) por el anion fenolato. Esta reaction conduce a
la enamina 1.32 , cuya hidrolisis regenera pirrolidina y forma el compuesto
triciclico 1.33 . El proceso completo ha tenido lugar sin consumo neto de

pirrolidina, que actua aqui en calidad de catalizador. Una segunda tanda identica de
reacciones sobre el otro fragmento de metilcetona de 1.33, muy probablemente a
traves de 1.25 o algun intermedio similar, proporciona el derivado heterociclico
final 1.24.
1.3.4. El alcaloide pentaciclico camptotecina 1.34, aislado de la planta

Camptotheca acuminata , exhibe una potente actividad antitumoral . En una
aproximacion a la sintesis de este alcaloide, se llevo a cabo la preparacion en forma
racemica de la lactama conjugada 1.35, que comprende un fragmento de la
estructura del alcaloide .
Ph
kN
V’v
O :•<
.0
N {
N \ // :
%i
/"-COOEt
COOEt
1.34 OH 0 fi
Analisis retrosint£tico
La lactama 1.35 contiene un sistema carbonilico a, (3-insaturado cuya
desconexion origina el compuesto aciclico 1.36 (esquema 1.39).
Ph
k _ COOEt
Ph
LN \ COOEt t
X 1.38
COOEt
+
ii
c =c C -N 7n 9
* k k
1.35
COOEt i
1.36
COOEt 1 --
^ 1.37
/ COOEt
1,3-diX
OH
£ NH2
v
H
y® COOEt ?,
A/
+ ft
^^
I H= (l , 1,3-diO
COOEtJGF ^ COOEt
142 1.39
1.41 1.40
Bi\ ^COOEt
+ Zn
Esquema 1.39
Capitulo l 49
La desconexion de la funcion amida conduce al derivado de acido malonico

-
1.38 y al (3 oxoester 1.37. Este ultimo compuesto presenta ademas un segmento de
(3-aminocetona, que se desconecta retrosinteticamente (Michael) a bencilamina y al
(3-oxoester insaturado 1.39 . Una operation de intercambio de grupo funcional en
1.39 conduce al p-hidroxiester 1.40, cuya desconexion origina los sintones 1.41 y
1.42. El equivalente sintetico de este ultimo es obviamente acroleina, mientras que
el del primero es un enolato de un derivado del acido butirico. Los autores
utilizaron para este proposito la reaction de Reformatsky y, en consecuencia, el
equivalente sintetico de 1.41 es 2-bromobutanoato de etilo en presencia de zinc.
Sintesis (S. P . Chavan, A. N. Dhawane, U. R . Kalkote, Synlett 2008, 2781)

La sintesis del compuesto 1.35 se initio con la generation del enolato de zinc
1.41, lo cual se consiguio por tratamiento de 2-bromobutanoato de etilo con zinc
metalico en THF y en presencia de yodo molecular (esquema 1.40).
OZn H
Brv COOEt Zn THFi | H
^ 2
^ r
1.41
OEt
( 67%)
1.40
COOEt
Cr 03 1 04
,
^^
Me 2CO (85% )
Cl JL COOEt
NH o
k^k COOEt /
BnNH2 , K 2C03 COOEt
CH2CI2
1.37 ^ 1.39
Ph
L X ; COOEt Ph
L A .COOEt
COC
k A - COOEt
( 70%, 3 pasos)
- ULc COOEt
^
^
1.36 1.35
Esquema 1.40
La adicion del reactivo de zinc, generado in situ, a la acroleina proporciono el

|3-hidroxiester 1.40, cuya oxidacion con el reactivo de Jones (Cr03/H2S04 en
acetona ) llevo al P-oxoester 1.39 . Este se hizo reaccionar con bencilamina en
50 Sintesis de compuestos 1 , 3 - y 1 , 5 -diX
presencia de 4 equivalentes de carbonato potasico, condiciones que provocaron la

adicion conjugada de la amina al sistema enonico, con generacion del 5-amino- (3-
oxoester 1.37 . Sin aislamiento del mismo, la adicion in situ de 3-cloro-3-
oxopropanoato de etilo dio lugar a la amida 1.36 que experimento espontaneamente
en el medio basico de la reaccion una condensacion aldolica intramolecular. Esto
produjo la formacion de la lactama conjugada 1.35 en una sola operacion sintetica
y con un rendimiento global del 70% en los tres pasos.
1.3.5. En una investigacion encaminada a la sintesis de ligandos quirales para

procesos de acoplamiento catalitico, se preparo la dihidropiridina 1.42 en forma
racemica.
H
N
EtOOC
O
1.42
El compuesto 1.42 contiene dos funciones enamina contiguas ( divinilamina ),
cuya desconexion origina amoniaco y el trioxoester 1.43 (esquema 1.41).
NH3
H
^9
N O
EtOOC C- N EtOOC
"
"
0 ^ o > 0
1.42 1.43 1.45
s
O
+ <
1.48 O 1.47 1.46
Esquema 1.41
Capitulo 1 51
El compuesto 1.43 exhibe un ffagmento 1,5-dicarbonilico, cuya desconexion

retrosintetica conduce al sinton nucleofilico 1.44, cuyo precursor sera el
acetilacetato de etilo, y al sinton electrofilico 1.45, cuyo equivalente sintetico es la
endiona conjugada 1.46. Finalmente, la desconexion del sistema carbonilico a,|3-
-
insaturado conduce a dimedona 1.47 y a a naftaldehido 1.48 (para la sintesis de
dimedona, veanse los esquemas 1.29 y 1.30).
Sintesis ( Y . Zhou, Y . Sato, T. Kijima, T . Izumi, Synlett 2008, 1999)

La sintesis del compuesto 1.42 se consiguio en un solo paso operativo
mediante calentamiento a reflujo de una mezcla de a-naftaldehido 1.48,
acetilacetato de etilo 1.44 , dimedona 1.47 y acetato amonico en una mezcla
metanol/tolueno a reflujo (esquema 1.42).
H
N
CHO 0
0 EtOOC
MeOH/tol
+ + + NH4OAC O
A ( 96% )
COOEt
1.48 1.47 1.44 1.42
Esquema 1.42
Comentarios
El mecanismo que explica la formation de 1.42 se inicia con la condensacion
aldolica entre la forma enolica de la dimedona 1.47 y a-naftaldehido 1.48
(esquema 1.43). Esta reaction forma la endiona 1.46, que experimenta luego
adicion de Michael del enol derivado de acetilacetato de etilo 1.44. Este proceso
conduce al trioxoester 1.43 , el cual, mediante condensacion con amoniaco
(procedente del acetato amonico), proporciona finalmente la dihidropiridina 1.42 .
52 Sintesis de compuestos 1 , 3- y 1 ,5 -diX
O
CHO
D
"rY CO 'M
£< i
O 1.47 O
2) H &V o) OH ©
X O
XxY
EtOOC
1.44
j
O
EtOOC
O
1.49 c6:
Etooc'
_
XXy
3) H
i YT
^
N
EtOOC^ ^Y EtOOC
° O
CO 1.43
+ NH3
1.42
Esquema 1.43
.
1.3 6. Sintesis de pseudopironina A 1.50, producto natural que exhibe actividad
contra parasitos del genero Leishmania.
El analisis de la pseudopironina A 1.50 se inicia con una transformacion de
tipo Adicion de Grupo Funcional (AGF, esquema 1.44). Las transformaciones
AGF no disminuyen la complejidad funcional de la estructura analizada sino que,
aparentemente, la aumentan al introducir un nuevo grupo funcional. Sin embargo,
las transformaciones AGF facilitan el analisis de alguno de los subsiguientes
intermedios retrosinteticos. Asi, la adicion de un grupo carbonilo en la cadena
Capxtulo 1 53
lateral de 1.50 conduce a la pirona 1.51. La fision de un enlace C-O en la forma

tautomerica altemativa 1.52 origina el dioxoacido 1.53 , en equilibrio con su
tautomero, el trioxoacido 1.54. El fragmento 1,3-dicarbonllico presente en este
ultimo permite su desconexion a los sintones 1.55 y 1.56. Es facil percibir que
ambos pueden provenir del acido 3-oxooctanoico derivados del mismo. Por tanto,
la operacion AGF realizada al inicio del analisis retrosintetico ha permitido la
generation del trioxoacido 1.54 , que es formalmente el producto de
-
autocondensacion del acido 3 oxooctanoico. Este compuesto exhibe tambien un
fragmento 1,3-dicarbonilico, que puede desconectarse por el enlace C-C indicado
para dar un derivado del acido hexanoico 1.57 y un ester malonico 1.58 .
OH O
AGF
O '0 O O i 51
O O
O 0
C-0
o COOR 1.53
O 'v O
1.52
H
0» 0 O
O
© V
r
f
/
1,3-diCO ©
COOR >
O COOR
1.55
© O
ROOC' I
= ®
cOOR COOR
1.58 1.57
Esquema 1.44
Smtesis (A. C. Giddens, L. Nielsen, H. I. Boshoff, D. Tasdemir, R. Perozzo, M.

Kaiser, F. Wang, J. C. Sacchettini, B. R. Copp, Tetrahedron 2008, 64 , 1242)
La smtesis de la pseudopironina A comenzo con la preparacion del ester
metilico del acido 3-oxooctanoico, lo cual se consiguio mediante una condensacion
de tipo Knoevenagel entre cloruro de hexanoilo 1.57 y el acido de Meldrum 1.58

en una mezcla piridina-metanol a temperatura ambiente. El 3-oxooctanoato de
metilo 1.56 asi obtenido se convirtio en acido 3-oxooctanoico 1.59 mediante
saponification (esquema 1.45). Cuando dicho acido se trato con 1,1 '
carbonildiimidazol 1.60 se obtuvo directamente la hexanoilpiranona deseada 1.51.
-
La reduction de esta con cianoborohidruro de sodio en medio acido proporciono la
pseudopironina A 1.50.
°?~
o
Y
o
+ „,
HuCs
A Cl
Me0 H '
(84 % )
CJU
—
H*11 '5
'
1.56
COOMe
1.58 1.57
NaOMe, MeOH
O H 20 ( 50 %)
H 0
\=zJ =
\ / 1.60
THF (21%)
0 O 1.51 COOH 1.59
H
NaBH 3 CN, THF
.
HCI THF (82% )
O O
1.50
Esquema 1.45
Comentarios
.
1 El p-oxoester 3-oxooctanoato de metilo 1.56 se obtuvo a partir del acido de
Meldrum 1.58, nombre que se da al acetonido del acido malonico ( esquema 1.46 ).
Este compuesto se condenso con cloruro de hexanoilo 1.57 y el intermedio
resultante 1.61 se transformo in situ en 1.56 por metanolisis.
Capitulo 1 55
O O
1) o o
V
K + H u 'C-'/Ax i
11 5
base
-HCI
o 11C
H11 ^5 O
O
1.58 1.57
o
1.61
O
o O d) 3TO O
+ MeOH C
H11C5 o H11C5 O
o 1.61
9_) OMe 1.56
COOMe
H O
Esquema 1.46
+ co2 +
^
2 . El mecanismo que explica la conversion del acido 3-oxooctanoico 1.59 en la
pirona 1.51 se indica en el esquema 1.47.
1)
1.59
COOH
+
oxo - f?
1.60
2 0Ji.
A 1.62, A +
1.63
1
O N"3N ©
o
1.62
WN + Cr
1.63
e
0
1.64
W" HrUgH
_ JA _ SY^
3)
O lmid[j^ Ô^^lmid © | SSC5HII <
+
© ^ ^
^ + C + 2 lmid
HN NH H11C5 O h* O CO- lmid 02 }
H11C5 HnC5 O - "
1.62 1.64 1.65
’ ,, .
H
. C5H11
H11C5
1.65
OQ O-CO-lmid H11C5 9
H
"
O-C O- l m i d H11 C5
1.66
O^ H )
+ C02 + 1.63
Esquema 1.47
56 Sintesis de comptiestos 1 , 3 - y 1 , 5 -diX
El proceso comienza con el ataque nucleofilico de la funcion de acido

carboxilico a la molecula de l , r -carbonildiimidazol . Esta reaction conduce a la
formation del anhidrido mixto 1.62 e imidazol 1.63 (paso 1 ) . Debido a la basicidad
del imidazol , este genera el enolato 1.64 por desprotonacion de 1.62 (paso 2) . El
ataque nucleofilico del enolato 1.64 sobre uno de los carbonilos de 1.62 conduce a
la formation del trioxocompuesto 1.65, el cual se encuentra en equilibrio con la
forma diendiolica 1.66 (paso 3 ) . El ataque intramolecular de un hidroxilo enolico a
uno de los carbonilos del fragmento de anhidrido mixto (paso 4) forma la pirona
1.51.
1.3.7. Sintesis del derivado de benzodiazepina 1.67 .
V \
NH
COOMe
La benzodiazepina 1.67 contiene una funcion enamina cuya desconexion en
uno de los enlaces C-N genera el compuesto 1.68 (esquema 1.48).
'/ \ V \
H2 NH
^
HN NH C-N HN 1 >3 jx HN
^ ^ > © O
\\ /) COOMe
COOM \ ' COOMe /7 1.69
Cl ^ 1.67 Cl 1.68 Cl COOMe
1.70
V \
HoN
— / 1.72
NH 2
NH 2
+ C=N N
HO
<
7
/ 1 - 73 V 1.71
Esquema 1.48
Capitulo 1 57
La desconexion del fragment*) 1,3-difuncionalizado presente en 1.68 conduce

a los sintones 1.69 y 1.70. Este ultimo sinton -nucleofilico corresponde obviamente
al acetilacetato de metilo. El equivalente sintetico del sinton electrofilico 1.69 es la
imina 1.71, que se desconecta a o-fenilenodiamina 1.72 y a /?-clorobenzaldehido
1.73.
Sintesis (K. Murai, R. Nakatani, Y.Kita, H. Fujioka, Tetrahedron 2008, 64 , 11034)

Al llevar a cabo la adicion de reactivos en el orden previsto en el anterior
esquema retrosintetico, anadiendo en primer lugar el aldehido aromatico 1.73 a la
diamina 1.72, se observo la formation de la esperada imina 1.71. Sin embargo, esta
no reacciono del modo previsto con acetilacetato de metilo sino que experimentd
adicion intramolecular del grupo amino al enlace C =N de la imina dando un 2-
arilbenzimidazol 1.74 (esquema 1.49), formado tras oxidation in situ al aire de un
dihidroderivado intermedio.
1. Aldehido 1.73
2. 0 0 V \ V \ V \
V \ AA0Me
NH2
H2N NH2
> TAr
1.72 Ar 1.71 Ar 1.74
X
1.68 - 1.67
Esquema 1.49
La conclusion obvia es que la ciclacion intramolecular de la imina 1.71 es

mucho mas rapida que su reaccion intermolecular con acetilacetato de metilo. En
vista de ello se modified el orden de adicion de los reactivos, condensando en
primer lugar acetilacetato de metilo con o-fenilenodiamina 1.72 para dar el P-
enaminoester 1.75 (esquema 1.50). La reaccion de este con /7-clorobenzaldehido
1.73 en etanol en presencia de acido pentafluorobenzoico dio el intermedio 1.76,
que se ciclo espontaneamente para dar el producto final deseado 1.67.
58 Sintesis de compnestos 1 , 3 - y 1 , 5 -diX
z\
0 0 H2N NH
H2N
\= /
NH3
+ II 0Me
AcOH, tol
reflujo (50%)
COOMe
1.72 1.75
Q Z\ CHO
HN NH N NH
I
C6F5COOH 1.73
Cl
EtOH (78%)
\ J> COOMe COOMe
1.67 1.76
Esquema 1.50
1.3.8. Sintesis de la piperidina 3,5-diespirosustituida 1.77 .
O O
O 1.77
El analisis retrosintetico del compuesto 1.77 se inicia con la desconexion del
sistema de p aminocetona (esquema 1.51). Esta operacion retrosintetica, que se
-
basa en la reaction de Mannich, conduce al cation iminio 1.78, que se generara por
condensacion del aminocompuesto 1.79 con formaldehido. La desconexion del
sistema de p-aminocetona de 1.79 origina el compuesto tetracarbonilico 1.80 y el
cation iminio 1.81, este a su vez referible a formaldehido y /?-toluidina (4-
metilanilina). El compuesto 1.80 presenta un fragmento 1,5-dicarbonilico que
permite su desconexion al sinton anionico 1.82 , cuyo equivalente sintetico es
dimedona 1.47 (para la sintesis de dimedona, veanse los esquemas 1.29 y 1.30) y al
sinton cationico 1.83, cuyo equivalente sintetico es la endiona conjugada 1.84 .
Capitulo l 59
°Cj
P?W( I °
c-c >
orx -
' o C= N °5^ "°
\ H
r
xx XN
Mannich
1.77
o XX >A 1.78
>
1.79
C-C 11 Mannich
©
O O O O
1.47 1.82 O
1 , 5-diCO O
o o +
/ V
©
Me Me
O 1.80
Me Me 1.81
1.83
Esquema 1.51
Sintesis (N. G. Kozlov, A. P . Kadutskii, Tetrahedron Lett . 2008, 49 , 4560)

La preparation del compuesto 1.77 se consiguio, en una sola operation
sintetica y con 84% de rendimiento, calentando a reflujo en etanol una mezcla
formada por dimedona 1.47, p-toluidina y paraformaldehldo (el paraformaldehido
es un oligomero de formula H0-( CH20)n-H, con n > 8, que al calentar se
descompone generando formaldehido monomerico).
La reaction ajustada del proceso se indica en el esquema 1.52.
O
O
NH 2 -
2
o
+ 3 ch 2
° + jy (84%) O
1.47
Esquema 1.52
Comentarios
El mecanismo que explica la reaccion anterior se indica en los esquemas 1.53
y 1.54, y se inicia con la condensation aldolica entre dimedona 1.47 y
formaldehido para dar la endiona conjugada 1.84 (paso 1). Una segunda molecula
de la forma enolica de 1.47 se adiciona entonces de forma conjugada al sistema
aceptor de Michael de 1.84 y forma el compuesto 1.80 (paso 2). Paralelamente, la
reaccion de /7-toluidina con formaldehido origina en equilibrio la sal de iminio 1.81
(paso 3).
2)
0
0
1.47
OH
o
A,
O
'
M
A
o
1.84
- .- 1
*
O
©o © O
1.47 OH
OH
•*
1.84
O 1.85 o 1.80
Esquema 1.53
En la etapa 4 del mecanismo (esquema 1.54), la sal de iminio 1.81 reacciona

con una de las formas enolicas del compuesto 1.80, dando lugar a la (3-aminocetona
1.79 (paso 4), que reacciona a continuation con otro equivalente de formaldehido
para dar la sal de iminio 1.78 (paso 5). La enolizacion de esta ultima, seguida de
adicion intramolecular al enlace C=N del cation iminio (paso 6), conduce
finalmente al compuesto 1.77 .
Capitulo 1 61
4)
O
1.80
O rtX
1.79
5)
O
O
O O
o o
H o
A
»
1.79
XX *
Aa
1.78
6)
O
0
0 o O oo o
AO. wbk AANXX 1.77
Esquema 1.54
1.3.9. El producto biriclico natural hiperforina 1.86 ha sido aislado de la planta

Hypericum perforatum y es probablemente el principio activo que confiere
actividad antidepresiva y ansiolitica a los extractos de dicha planta. En una
aproximacion sintetica al sistema de biciclo[3.3.1]nonano del compuesto natural, se
llevo a cabo una preparation de la dicetona monoticlica 1.87 en forma racemica .
O O
/
\ *
'» /
OH \^COOMe
O
1.86 1.87
62 Sintesis de compuestos 1 , 3 - y 1 , 5- diX
El analisis de la estructura 1.87 se inicia con la desconexion de la cadena de
prenilo (esquema 1.55). Esta operation origina el dioxoester 1.88 y el cation
prenilo 1.89, cuyo equivalente sintetico sera el correspondiente haluro. El
compuesto 1.88 exhibe un fragmento 1,5-dicarbonilico que sugiere una
desconexion al sinton anionico 1.90 y al sinton cationico 1.91, cuyo equivalente
sintetico es acrilato de metilo.
© COOMe
\
^ 1.91
W COOMe A e '-
0
\
— COOMe
>- > .o" O
^
1 , 5- diCO
_/ 1.87 1.88 1.90
0 1 3-didiCO
, -
0
ROOC ^/
COOR
© >- +
OR 1.93
OR
H 1 , 5-diCO
C
1.95 1.94 — / 1.92
Esquema 1.55
La desconexion del segmento 1,3-dicarbonilico de 1.90 origina el 5-oxoester

aciclico 1.92, a su vez con un segmento 1,5-dicarbonilico desconectable a la cetona
conjugada 1.94 y el sinton anionico 1.93 . El equivalente sintetico de este ultimo
sera un malonato de dialquilo. Por su parte, la cetona 1.94 se obtendra a partir del
monoterpeno comercialmente accesible citral 1.95 ( aunque los compuestos quirales
descritos en este esquema y en los siguientes se obtuvieron en forma de racematos,
solamente se dibuja uno de los dos enantiomeros).
Capitulo 1 63
Sintesis (G. Mehta, M. K. Bera, Tetrahedron Lett. 2008, 49 , 1417)

La sintesis del compuesto 1.87 se inicio con la adicion de metil-litio al citral
1.95 (esquema 1.56). El alcohol alilico resultante de esta reaccion se oxido con
dioxido de manganeso a la cetona conjugada 1.94 .
COOEt
O 1 • MeLi (82%) O
r
COOEt
1.95
2. Mn02 (72%) \ _ 1.94
NaOEt, EtOH
Et0.v .0
O© O
EtOOC . vx EtOOC . ^Jf-OEt EtOOC ^ JL- -OEt
\ —/ 1.98 —/ 1.97
=/ 1.96
O O O
EtOOCv J
^ KOH, EtOH
(58%, 2 pasos)
o
>'
^COOM
C
DBU
e
COOMe
1.99 1.90 1.88
O
Br
'
s 1.89
V - COOMe +
'
s
O
COOMe DBU
(48%, 2 pasos)
1.87 1.100
Esquema 1.56
La adicion de Michael de malonato de dietilo sobre la cetona 1.94 se llevo a

cabo en etanol en presencia de etoxido sodico. El primer intermedio de esta
reaccion es el enolato 1.96, que en el medio etanolico entra en equilibrio mediante
transferencia de proton con el enolato menos sustituido 1.97 . Este ataca

intramolecularmente a la funcion ester dando el dioxoester 1.99 . La saponiflcacion
de este seguida de descarboxilacion del (3-oxoacido intermedio condujo a la 1,3-
dicetona 1.90.
El siguiente paso, la adicion de Michael del enolato derivado de 1.90 al
acrilato de metilo, se llevo a cabo en presencia de DBU, acronimo que designa a la
--
base no nucleofilica diazabiciclo[5.4.0]undec 7 eno, y proporciono el dioxoester
1.88 como mezcla de estereoisomeros. Por ultimo, la reaction de C-prenilacion de
1.88 con bromuro de prenilo 1.89 en presencia de la base DBU condujo a la
formation de una mezcla del compuesto deseado 1.87 y su diastereoisomero 1.100
en relation 1:1.2.
1.3.10. En una sintesis de sesquiterpenos de origen marino tales como el isonitrilo

1.101 , que exhiben el esqueleto carbonado triciclico denominado trachyopsano, se
sintetizo el compuesto biciclico 1.102 .
•u
H
COOMe
1.101 1.102
El compuesto 1.102 exhibe un segmento 1,5-dicarbonilico cuya desconexion
lleva al sinton 1.103, el equivalente sintetico del cual sera el oxoester 1.104
(esquema 1.57). El intermedio 1.104 presenta tambien un segmento 1,5-
dicarbonilico, cuya desconexion genera el sinton anionico 1.105 y al sinton
cationico 1.106 . El equivalente sintetico del primero sera el monoterpeno comercial
quiral ( )-carvona, mientras que el del segundo sera metacrilato de metilo.
^
Capitulo 1 65
COOMe
1.102
O 1 ,5-diCO
r- - *S
r
CHOOMe
1.103
__
1 ,5-diC
^^
Nv
COOMe
'
|
/'v'
rr
1.104
— ^
® 1 le
" * = 'Y'
YCOOMe +
COOMe
1.106 1.105
Esquema 1.57
Sintesis ( A . Srikrishna, G . Ravi, D. R. C. V. Subbaiah, Synlett 2009, 32)

La sintesis del compuesto biciclico 1.102 se consiguio en un solo paso
operativo por tratamiento de ( R)-carvona 1.105 con la base hexametildisilazida de
litio, seguida de reaction del enolato de litio resultante 1.107 con metacrilato de
metilo (esquema 1.58).
V COOMe
Me3Sk . , xSiMe3
+ N 1.106
I
Li
1.105 1.107 1
COOMe
©
(65%)
COOMe
1.109
MeO 4 O
M.
& 1.108
1.102 Li
Esquema 1.58
La consiguiente adicion conjugada intermolecular tuvo lugar por el lado del

anillo contrario al voluminoso grupo isopropenilo y genero el enolato de litio
monociclico 1.108 . Este experimento una adicion conjugada intramolecular al
sistema de enona, formando al enolato biciclico 1.109 (proceso secuencial
denominado tambien “ tandem Michael-Michael” ). El procesamiento acido final de
la mezcla de reaccion causo la protonacion de este ultimo enolato, con la
consiguiente formation del compuesto 1.102 con 65% de rendimiento y en forma
de un unico diastereoisomero.
1.3.11. Sintesis del compuesto 1.110, (Z)-4 '-cloroaurona, estructura propuesta

inicialmente para un metabolito aislado del alga marina Spatoglossum variabile.
CpT 1110
An &lisis retrosintetico
La retrosintesis del compuesto 1.110 se inicia con la escision del enlace C-O,
lo que genera la p-aril-a,|3-enona 1.111 (esquema 1,59). Por ultimo, la desconexion
-
del sistema de enona a, (3 insaturada de 1.111 mediante una reaccion retroaldolica
conduce a 2-hidroxiacetofenona 1.112 y /?-clorobenzaldehido 1.113 .
0
/
>P
_ c-0
>
OH
+
OHC
1.113
0 1.112
1.110 1.111
Esquema 1.59
Capitulo 1 67
Sintesis (S. Venkateswarlu, G. K. Panchagnula, A. L. Gottumukkala, G . V.

Subbaraju, Tetrahedron 2007, 63, 6909)
La sintesis del compuesto 1.110 se inicio con una condensation aldolica
cruzada entre 2-hidroxiacetofenona 1.112 y /p-clorobenzaldehido 1.113 en medio
basico (esquema 1.60). Esto proporciono con 70% de rendimiento la enona
conjugada 1.111, la cual se sometio a un proceso de eterificacion oxidante por
calentamiento a reflujo de piridina en presencia de acetato mercurico. El
mecanismo que explica la transformation de 1.111 en la aurona 1.110, que tuvo
lugar con 79% de rendimiento, se indica en el esquema 1.60. El ataque electrofilico
del cation Hg(II) (mercuriacion) al doble enlace olefinico genera el cation
epimercurinio 1.114, el cual se convierte en el organomercurial 1.115 por ataque
nucleofilico intramolecular del hidroxilo fenolico. Este ultimo intermedio
experimenta un proceso de elimination, de mecanismo no establecido, con
expulsion de mercurio elemental y formation final del compuesto 1.110.
V \
OH Hg(OAc)2, pir
KOH, EtOH
(70%)
1.112 0 CHO
1.113 1.111 ' -
Cl
o N
° )
Q
V \
/
AcOH
OH
••
V \
0
(79%)
Hg-OAc cHg © AcO
O |
^ 1.115 1.114 OAc
O
_P . . « Q N
H
AcO
©
O 1.110
Esquema 1.60
. .
1.3 12 Sintesis del derivado de .y-indaceno 1.116 en forma racemica .
COOMe
1.116
MeOOC
An£lisis retrosintetico
El 5-indaceno 1.116 contiene dos sistemas carbonilicos a,|3-insaturados cuya
desconexion simultanea genera el tetraoxodiester 1.117 (esquema 1.61). La
escision retrosintetica de los dos fragmentos 1,5-dicarbonilicos que contiene este
compuesto proporciona el sinton cationico 1.118, cuyo equivalente sintetico sera
r
metil vinil cetona, y el sinton dianionico 1.119. Este ultimo procedera del
dioxodiester 1.120, que tiene dos fragmentos 1,3-dicarbonilicos cuya desconexion
genera, por partida doble, el sinton betainico 1.121. El equivalente sintetico de este
sera el succinato de dimetilo 1.122 (aunque los compuestos quirales descritos en
este esquema y en los siguientes se obtuvieron en forma de racematos, solamente
se dibuja uno de los dos enantiomeros).
MeOOC 0
U
<\ MeOOC JO MeOOC A
U
0
1.118
4 440
1.116 1.117 1.119
O ft
.COOMe y \ COOMe
© © ^COOMe
1 , 3-diCO
JivV.
MeOOC ^ MeOOC^ 0 ©
1.121 O
MeOOC- {
n -
1 120
1.122 \o
Esquema 1.61
Sintesis (J. Christoffers, Y. Zhang, W. Frey, P. Fischer, Synlett 2006, 624)

La autocondensacion de Claisen del succinato de dimetilo (esquema 1.62) en
medio basico proporciono el dioxodiester ciclico 1.119, que se sometio a reaccion
de Michael con metil vinil cetona en presencia de tricloruro de hierro como acido
de Lewis. Estas condiciones de reaccion condujeron con 60% de rendimiento al
Capitulo 1 69
tetraoxodiester 1.117 como un unico diastereoisomero, el cual se transformo luego

en el s-indaceno 1.116 mediante condensation aldolica intramolecular catalizada
en medio acido. Tanto esta ultima molecula como 1.117 tienen un eje C2 como
unico elemento de simetria por lo cual son ambas quirales, si bien la estrategia de
preparation hace que se obtengan como racematos.
COOMe Jl COOMe
NaOMe, MeOH ^
MeOOC
1.122
MeOOC
*
ll 1.119
1. -
FeCI3 H20
O CH2Cl2 (60% )
COOMe COOMe
H 2S04 , 1 h
(57%) 7
MeOOC MeOOC O O
1.116 1.117
Esquema 1.62
.
1.3 13. Sintesis de la cromenona 1.123.
o
1.123
La escision del enlace C-0 iactonico en 1.123 genera el intermedio 1.124, el
cual, mediante interconversion de la funcion enol e isomerization del enlace C=C,
conduce al dioxoester 1.125 (esquema 1.63). La siguiente operacion retrosintetica
implica la escision de un enlace C-C y origina el sinton cationico 1.126, y el sinton
anionico 1.47, que se generara a partir de la dimedona (para la sintesis de
dimedona, veanse los esquemas 1.29 y 1.30).
El equivalente sintetico del sinton electrofilico 1.126 es el compuesto 1.127,
en el cual X debe ser un buen grupo saliente. En el sentido sintetico, la reaccion
70 Sintesis de compuestos 1,3- y 1 , 5-diX
formal SN2 ' del nucleofilo 1.47 sobre 1.127 debera conducir a la obtencion del
compuesto 1.125 .
El compuesto 1.127 exhibe una relation fimcional 1,3 diX cuya desconexion-
origina el sinton anionico 1.128 y el sinton cationico 1.129, cuyo equivalente
sintetico es benzaldehi'do. El equivalente del sinton 1.128 sera un ester del acido
acrilico, tal como se comenta en detalle en el apartado de sintesis.
OR OR
/
O OH O
C-0 IGF
'o *
o
' -
*
>
0 O
1.123 1.124 1.125
1,5-diCO
X x \ v
ph
^
1.129
» e
^
COOR 1 , 3- jjX
1.128
<~ Y C° = Ph ^
ph '
1 127
' '
YC
1 - 126 ©
©
00R
O XOOR
Ph AH » base
Esquema 1.63
Sintesis (W. Zhong, Y. Zhao, W. Su, Tetrahedron 2008, 64 , 5491)

La sintesis de la cromenona 1.123 se inicio con una reaccion de Baylis-
Hillman entre benzaldehido 1.129 y acrilato de metilo 1.128 (esquema 1.64).
La reaccion de Baylis-Hillman se llevo a cabo en presencia de DABCO,
acronimo que designa al diazabiciclo[2.2.2]octano (vease la estructura 1.132 de
esta base en el esquema 1.65) y proporciono el compuesto 1.130 , el cual, por
acetilacion condujo al ester alilico 1.131 . Este se transformo directamente en la
cromenona 1.123 por tratamiento con dimedona 1.47 en presencia de trietilamina
como base a 90°C y sin disolvente.
Capitulo 1 71
0 OH O
PhAH A
II
1.129
+ OMe
1.128
. DABCO
LiC!04, Et20
(81 % )
- pAAOMe
II
1.130
Ac20, pir
PlAAf^ O OAc O
A 1.123
+
<
1.47
Et3 N , 90°C ( 79%)

Ph'
J
1.131
'
OMe
Esquema 1.64
Comentarios
-
La reaction de Baylis Hillman esta catalizada por ciertas bases
nitrogenadas, tales como DABCO, DBU o DMAP (4-A, A-dimetilaminopiridina),
de las que lo que importa aqui no es su fuerza basica sino su apreciable nucleofilia
( de hecho, se han utilizado fosfinas para el mismo proposito). En disolventes
aproticos, la reaction sigue una cinetica de segundo orden con respecto al aldehido
y de primer orden con respecto al acrilato y a la base.
Tomando en consideration estos datos, se ha propuesto un ciclo catalitico
para el proceso que se indica en el esquema 1.65. El mecanismo se inicia con la
adicion conjugada de la molecula de DABCO al acrilato de metilo 1.128. Esta
reaction genera el enolato betainico 1.133, el cual se adiciona nucleofilicamente al
w
grupo carbonilo del benzaldehido para dar lugar al intermedio 1.134. Este ataca a
otra molecula de benzaldehido y genera el intermedio 1.135, el cual, a traves de un
proceso de elimination intramolecular, se transforma en el compuesto 1.136 y
regenera la molecula de DABCO. El hemiacetal 1.136 se descompone durante el
aislamiento al producto 1.130 y benzaldehido.
OH O
Ph OMe + PhCHO
1.129
OH 1.130
/
Ph
^ o
Ph' 'tt''
O
'
OMe N
rl-N A
I
O
OMe
1.128
1.136 1.132
O
Ph OMe
o *0 OlH
(
NC
Ph' "n
1135
'OMe
Go u O
J
^ -
1 133
Ph OMe PhCHO
©
^
1.129
PhCHO
f T -
1 134
Esquema 1.65
2. El mecanismo que explica la formation de la cromenona 1.123 se indica en

el esquema 1.66. El proceso comienza con la adicion de Michael del anion de la
dimedona 1.47 al ester conjugado 1.130 . El intermedio resultante de esta reaction,
el enolato 1.137, expulsa un anion acetato y se convierte en el dioxoester 1.138 .
Este esta en equilibrio con su forma enolica 1.139, la cual da lugar al compuesto
lactonico 1.140 por ataque intramolecular del hidroxilo sobre la funcion ester.
Finalmente, la isomerization del doble enlace desde la position exociclica a la
position endociclica conjugada endo conduce a la cromenona 1.123 . Esta
isomerization esta favorecida desde el punto de vista termodinamico, pues genera
un sistema termodinamicamente mas estable, a causa de la conjugation del grupo
carbonilo con los dos enlaces dobles.
Capitulo 1 73
: NEt3 © 0
?°p
A OAc O NHEt3
'* P h l y O M e 9J PhiVÔ M e
1.130 °vS^°
O
1.47 7\ 1.137
2) ©
f OAc O J OMe
Ph OMe ©
+ AcO
O O
1.137 1.138
OMe
c
VspMe
NEt3
VS
1.138 1.139 1.140
4)
1.140 1.123
Esquema 1.66
1.3.14. En una investigation sobre sintesis de oxetanos condensados, tales como

1.141, mediante cicloadiciones fotoquimicas [2+2] intramoleculares, se necesito la
preparacion del aldehido 1.142 .
Me Me
MeO 1.141 MeO 1.142
Una operacion de intercambio de grupo funcional sobre el doble enlace exo-
metilenico del aldehido 1.142 conduce al 5-oxoaldehido 1.143 (esquema 1.67).
Me H Me Me
1.145
s ©
IGF 1, 5- diCO
5
MeO 1.142 MeO 1.143 MeO 1.144
Me Me O
\
\
v
C-C
4? + ci
c
Fried el-Crafts
MeO MeO
1.148 1.147 1.146
Esquema 1.67
Capitulo 1 75
El compuesto 1.143 contiene un segmento 1 ,5-dicarbonilico cuya

desconexion da lugar al sinton cationico 1.145, cuyo equivalente sintetico se
comenta mas adelante, y al sinton anionico 1.144, cuyo equivalente es la aril
isopropilcetona 1.146 . Este compuesto a su vez se obtendra por reaccion de
sustitucion electrofilica aromatica Friedel-Crafts entre cloruro de isobutanoilo
1.147 y el compuesto aromatico 1.148.
Smtesis ( R . J . Boxall, R. S. Grainger, C. S. Arico, L. Ferris, Synlett 2008, 25)

La sintesis del aldehido 1.142 se inicio con la reaccion Friedels-Crafts entre
2,5-dimetoxitolueno 1.148 y cloruro de isobutanoilo 1.147 con tricloruro de
aluminio como catalizador, proceso que proporciono la cetona aromatica 1.146
(esquema 1.68). A diferencia de ejemplos anteriores en los que el sinton 1.145
tenia como equivalente sintetico a la acroleina, en el presente ejemplo dicho
equivalente sera el acrilonitrilo 1.149 por motivos que se expondran mas adelante.
La adicion de Michael del enolato de la cetona 1.146 a 1.149 se consiguio en
presencia de hidroxido de tetra- w-butilamonio como base, dando lugar a la y-
f
cianocetona 1.150. Esta se convirtio en el nitrilo 1.151 mediante olefmacion de

Wittig (sobre esta reaccion, vease el capitulo 3). Finalmente, la reduccion del grupo
nitrilo de 1.151 con DIBAL (hidruro de diisobutilaluminio) proporciono el
aldehido 1.142 .
Me Me
+ Cl
AICI3, CH 2CI2 ^ CN
1.149
( 98% ) /7BU 4NOH ,
MeO 1.147 MeO dioxano (82 % )
1.148 1.146
Me Me Me
DIBAL Ph3P=CH2
CH 2CI2 ( 85 %) (94% )
MeO MeO MeO
1.142 1.151 1.150
Esquema 1.68
76 Sintesis de compuestos 1, 3- y 1 , 5-diX
Comentarios
.
1 El empleo de acrilonitrilo como componente electrofilico en la reaccion de
adicion de Michael de la cetona 1.146 se debe a que, de haber empleado la mas
comun acroleina, se habria obtenido un cetoaldehido en vez del nitrilo 1.150 . Elio
hubiera podido ocasionar problemas de quimioselectividad en la olefinacion de
Wittig subsiguiente, dada la presencia simultanea de dos grupos carbonilo,
aldehido y cetona, de los que el primero es el mas reactivo (esquema 1.69).
CHO
Me Me Me
^s^CHO Ph3P=CH2
MeO MeO MeO

1.146 1.152 1.153
Esquema 1.69
2. El paso final de cicloadicion fotoquimica, mencionado al comienzo del

ejemplo, se llevo a cabo del modo siguiente (esquema 1.70) y dio lugar al
fotocicloaducto [2+2] esperado (reaccion de Patemo-Biichi) en forma racemica.
Me H
hv z\
hexano ( 61%)
MeO
1.142 1.141
Esquema 1.70
Capitulo 1 77
. .
1.3 15 En el marco de un programa de sintesis de productos naturales tales como
la garsubellina A 1.154, que contiene un sistema de biciclo[3.3.1]nonano, se
preparo como compuesto modelo la cetona biciclica 1.155 en forma racemica.
OH
, H
*'
0
H" :- EtOOC 1'" //

oo
1.154 1.155
El compuesto 1.155 contiene un ffagmento 1,5-dicarbonilico cuya
desconexion genera el sinton betainico 1.156 (esquema 1.71). El precursor de este
sinton sera el 8-oxoester insaturado 1.157, que se sintetizara mediante C-
alquilacion del enolato 1.158 con el sinton electrofilico 1.159 (aunque los
compuestos quirales descritos en este esquema y en los siguientes se obtuvieron en
forma de racematos, solamente se dibuja uno de los dos enantiomeros).
1 ,5-diCO
> EtOOC
© /y
©
1.155 1.156
©
Q
© c-c
EtOOC -r *
A.
EtOOC //
1.159 1.158 1.157
Esquema 1.71
Sintesis (R . Takagi, T. Nerio, Y. Miwa, S. Matsumura, K. Ohkata, Tetrahedron

Lett . 2004, 45, 7401)
La enolizacion de la ciclohexenona 1.160 con LDA en THF a -78 °C dio el
enolato cinetico 1.161, que fue tratado con el acetato alilico 1.162, equivalente
sintetico del sinton electrofilico 1.159 (esquema 1.72). Elio dio lugar al producto
de alquilacion 1.163 a traves de un mecanismo secuencial de adicion
conjugada/eliminacion del tipo del visto en ejemplos anteriores ( vease el esquema
1.64). El tratamiento de 1.163 en medio basico en condiciones de transferencia de
fase solido-liquido (TBAB, bromuro de tetra-w-butilamonio, como catalizador de
transferencia de fase) causo la esperada adicion de Michael intramolecular, con
formacion de la biciclo[3.3.1]nonenona deseada 1.155 con un rendimiento global
de 67%.
OAc
O OLi EtOOC^ J O
LDA, THF 1.162 1 COOEt
-78°C (50%)
1.160 1.161 1.163
K2C03 TBAB
tol, 80°C
EtOOC \
J J
1.164
© (67%) o
EtO
O
/j EtO >III*
//
1.165 1.155
Esquema 1.72
Comentarios
En el esquema anterior se indican las estructuras de los intermedios que
explican la reaccion de adicion de Michael intramolecular. Asi, la enolizacion
termodinamica del segmento de enona de 1.163 por el anion carbonato genera el
dienolato 1.164, el cual experimenta adicion intramolecular al sistema de ester
conjugado, dando el enolato biciclico 1.165 . La protonacion de este ultimo tiene
lugar de manera bastante estereoselectiva y proporciona la cetona biciclica 1.155,
Capitulo 1 79
junto con una pequena proportion (4%) del epimero en el carbono contiguo al
grupo ester.
1.3.16. Sintesis en forma racemica de centrolobina 1.166, un producto natural con

propiedades antibioticas aislado de las especies arboreas amazonicas Centrolobium
robustum y Brosinium potabile.
MeO 1.166
El analisis retrosintetico de centrolobina se inicia con una operation de adicion
de los grupos funcionales ester y cetona (AGF, esquema 1.73).
ROOC
AGF
MeO 1.166 MeO 1.167

1 , 3-diO
V
O
ROOC ROOC
© ©
OH o' 0
MeO OH MeO '
1.169 1.168
U 1 , 3-diO
O
O
©
Jl ROOC ^ gX^
CHOH ROOC
^^
MeO
^^ 1.170 1.171
Esquema 1.73
C= C
OH
6
HO
1.11
1.172
+
La doble operation AGF conduce al P -oxoester tetrahidropiranico 1.167 y

permite continuar el analisis mediante una desconexion de tipo 1 , 3 -diO del enlace
C-O. Esto lleva al sinton betainico 1.168, cuyo equivalente es la enona conjugada
1.169 . Una nueva desconexion de tipo 1 , 3 -diO origina el sinton cationico 1.170,
cuyo equivalente sintetico es p-anisaldehido (/?-metoxibenzaldehido) , y el sinton
anionico 1.171. La desconexion del sistema de enona en este ultimo proporciona el
sinton dianionico 1.11 , que ya se vio en el ejemplo 1.3 . 1 (esquema 1.33 ), y el
sinton electrofilico 1.172, cuyo equivalente sintetico es el aidehido correspondiente
(aunque los compuestos quirales descritos en este esquema y en los siguientes se
obtuvieron en forma de racematos, solamente se dibuja uno de los dos
enantiomeros) .
Sintesis (P . A. Clarke , W . H . C. Martin, Tetrahedron 2005 , 61 , 5433 )

Como equivalente sintetico del sinton dianionico 1.11 se empleo el bis-silil
enol eter del acetilacetato de metilo 1.173, obtenido en dos pasos a partir de aquel
(esquema 1.74).
O OTMS OMe OTMS

MeOOC X
^^ ^
SP-LEt?fl MeOOC
^ LDA, TMSCI
THF, -78°C
TMSO
1.173
Esquema 1.74
El compuesto 1.173 se hizo reaccionar a baja temperatura con el aidehido

protegido 1.174, en presencia del acido de Lewis triflato de iterbio, Yb(OTf )3
(esquema 1.75). Despues de 2.5 horas de reaction se anadio acido trifluoroacetico
y luego anisaldehido . Tras el consiguiente procesado, se obtuvo con un
rendimiento combinado del 92% y en una relation 2:1 el compuesto cis -
tetrahidropiranico 1.167, junto con el isomero trans 1.175 , este en forma
preferentemente enolica . Ambos compuestos pudieron ser separados, y el isomero
no deseado 1.175 se isomerizo a 1.167 sometiendolo de nuevo a las condiciones de
la reaction, con lo que el rendimiento real de este ultimo fue de 82%.
El tratamiento de 1.167 con hidroperoxido de litio en tetrahidrofurano acuoso
causo saponification y subsiguiente descarboxilacion, dando la tetrahidropiranona
1.176. La centrolobina se consiguio finalmente a partir de 1.176 mediante
conversion de este en el etilenoditioacetal, seguida de desulfuration hidrogenolitica
Capitulo 1 81
en presencia de niquel Raney, pasos que tuvieron lugar con rendimiento

practicamente cuantitativo.
OMe OTMS H Yb(OTf )3

luego TFA,
+ 0 luego anisaldehido
1.173 1.174 (92% )
OTBS
H
MeOOC MeOOC
JO ° ^ 1.167
ll A
OH
*
MeO 1.175
( readable
a 1.167)
THFH HH22°
O
2 70 °c (60 % >
1 . HSCH2CH2 SH,
BF 3 Et20
’
2 . H 2, Ni-Raney
MeO
XT 0 %
1.176
(99% , 2 pasos )
MeO' 1.166
Esquema 1.75
Comentarios
En el esquema 1.76 se indica el mecanismo que explica la formacion de la
tetrahidropiranona 1.167. En este proceso el bis-silil enol eter 1.173 reacciona con
el aldehido 1.174, activado por coordinacion con el acido de Lewis Yb(OTf )3,
generando el intermedio 1.177 . La adicion de acido trifluoroacetico a la mezcla de
reaccion causa desililacion y protonolisis, con formacion del 5-hidroxi- p-oxoester
r
1.178 . Este experimenta deshidratacion y se transforma en el p-oxoester insaturado
1.179, que esta en equilibrio con su forma enolica 1.180. Esta ultima se adiciona al
anisaldehido en un proceso de tipo Knoevenagel, generando el P-oxoester
hidroxilado 1.169, que experimenta finalmente adicion conjugada intramolecular
dando la tetrahidropiranona 1.167, en equilibrio con su forma enolica 1.181.
La reaction esta sometida a control termodinamico, colocandose las cadenas

laterales del anillo tetrahidropiranonico en position relativa cis , ya que de esta
forma las dos cadenas adoptan sendas disposiciones ecuatoriales en la
conformation de silla del anillo de tetrahidropiranona .
^ ^PD
S
TMSO
J Me
TMSOTf
J TMSO
Me
1.173
(TfO)2 Yb"
° 1.177 OTBS
(TfO )3 Yb 1.174 ^ '
OTBS
1
TFA
H 20
MeO MeO
1.179 HO
1.178
OTBS
^^CHO MeOOC ^^
^P S.
MeO
JU
1.180
OTBS
MeO
•
JXr
MeO v
1.169
H
MeOOC MeOOC
o'* O *
o' O
MeO' 1.167 MeO 1.181
Esquema 1.76
Capitulo 1 83
1.3.17. Sintesis del antidepresivo paroxetina 1.182 .
1.182
La introduction de un grupo carbonilo en la estructura de la paroxetina
( intercambio amina-amida) y la modification de la funcion de alcohol primario a
grupo ester dan lugar a la lactama 1.183 (esquema 1.77). La escision de la funcion
lactama conduce al aminodiester 1.184 , obtenible del aldehido 1.185 mediante un
proceso de aminacion reductora con bencilamina . El compuesto 1.185 presenta un
fragmento de tipo 1 ,5-diCO, desconectable al aldehido a , P-insaturado 1.187 y al
ester malonico 1.186 .
NBn NBn NHBn

IGF C-N COOR
> O
COOR COOR
F
1.182 1.183 1.184
_ N
[l aminacion
° reductora
CHO / CHO
f + BnNH 2
[^
COOR 1,5- diCO S</ COOR
."'
< ' '
COOR COOR
1.187 1.186 1.185
Esquema 1.77
Sintesis (A. Ma, S. Zhu, D. Ma, Tetrahedron Lett . 2008, 49 , 3075)

La sintesis de la paroxetina se inicio con la adicion de Michael del malonato
de dietilo 1.186 al aldehido conjugado 1.187 (esquema 1.78). En esta reaccion se
tiene que formar el compuesto 1.185 pero, si la reaccion se lleva a cabo sin ningun
tipo de enantiocontrol, el producto de la adicion conjugada se obtendra en forma de
mezcla racemica .
Si no se separan los enantiomeros, el resultado final de la sintesis sera la

obtencion de la paroxetina en forma de mezcla racemica. La paroxetina es un
farmaco antidepresivo cuya estructura es quiral, circunstancia que tambien se da en
otros muchos farmacos. Muchos tratamientos exigen la administration al paciente
de solo una de las dos formas enantiomericas de un farmaco, porque la otra forma
puede resultar nociva para la salud. Una de las tecnicas empleadas por la industria
farmaceutica en la preparacion de compuestos opticamente puros es la resolution
de las mezclas racemicas. Ahora bien, la resolucion de racematos tiene un
inconveniente insoslayable y es que limita el rendimiento en el producto deseado a
un maximo del 50%, dado que la otra mitad de la mezcla racemica esta compuesta
por el enantiomero no deseado.
Una metodologia altemativa que permite una preparacion mucho mas eficiente
de compuestos quirales es la generation enantioselectiva (asimetrica) de los centros
estereogenicos del compuesto quiral. La quimica organica modema consigue este
objetivo mediante reacciones en las que la induction asimetrica viene dada por la
accion de un catalizador quiral. Muchos de los catalizadores quirales son complejos
metalicos de coordination en los que hay compuestos organicos quirales unidos
como ligandos al metal. Aun siendo esta una metodologia de gran utilidad sintetica,
presenta un inconveniente para la industria farmaceutica: esta clase de
catalizadores pueden contaminar el producto de la reaccion con trazas del metal,
que a menudo suele ser toxico. Esta contamination obliga a la industria
farmaceutica a llevar a cabo un cuidadoso proceso de purification del farmaco, lo
que lleva en ultima instancia a un encarecimiento de la production de aquel.
Una altemativa a los catalizadores quirales metalicos son los denominados
organocatalizadores, que son compuestos organicos quirales capaces de ejercer su
accion catalitica sin la presencia de ningun metal en su estructura. En la sintesis
antes descrita de la paroxetina se hizo uso de esta altemativa, al emplearse como
organocatalizador el compuesto quiral 1.188, facilmente obtenible en dos pasos a
partir del aminoacido L-prolina (esquema 1.78). La adicion de Michael del
malonato de dietilo 1.186 al aldehido conjugado 1.187 se llevo a cabo en presencia
de 1 mol% del organocatalizador 1.188 , y 20 mol% de AcOH en agua a 0 °C. Estas
condiciones de reaccion proporcionaron el compuesto 1.185 con un 67% de
rendimiento quimico y un 96% de exceso enantiomerico (vease una explicacion
mecanistica en el esquema 1.79).
Capitulo 1 85
CHO \ o S i M e3 CHO
COO Me
N fPh ^ COOMe
r
COOMe
H
Ph 1.188
^ ij^|
COOMe
AcOH, H20, 0°C
1.187 1.186 (67 % , 96 % ee) 1.185
BnNH 2
NaBH (OAc )3
J 07% )
^
( NBn r^NBn
kQH ( 82 %) COOMe
1.182 1.183
Esquema 1.78
El resto de la slntesis se llevo a cabo del modo previsto. La aminacion

reductora de 1.185 con bencilamina y NaBH(OAc)3 genero un aminodiester que se
ciclo espontaneamente in situ dando la lactama 1.183 . En esta reaccion de
lactamizacion se genero el segundo centro estereogenico a traves de un proceso
sometido a control termodinamico, lo que hizo que la funcion metoxicarbonilo se
colocara en posicion tram con respecto al grupo -fluorofenilo, disminuyendo as!
^
la compresion esterica. Finalmente, la reaccion de 1.183 con LiAlH4 permitio la
obtencion de la paroxetina por reduccion de la funcion ester a alcohol primario, asi
como tambien de la funcion lactama a amina terciaria ciclica.
Comentarios
El ciclo catalitico que explica la formacion del aducto Michael 1.185 se indica
en el esquema 1.79. El proceso se inicia con la formacion de la sal de iminio 1.189
mediante condensacion del organocatalizador 1.188 con el aldehido 1.187. A
continuacion, la forma enolica del malonato de dietilo 1.186 se adiciona de forma
conjugada a la sal de iminio 1.189 . La adicion tiene lugar desde la cara inferior Re
del doble enlace y forma el aducto 1.190 . La adicion desde la cara superior Si esta
estericamente bloqueada por la presencia de la cadena lateral del anillo
pirrolidinico. La hidrolisis del intermedio 1.190 forma primero la sal de iminio
1.191, y esta da luego lugar al aducto neutro 1.185 con regeneracion del catalizador
1.188 .
86 Sintesis de compuestos 1, 3 - y 1 , 5-diX
CHO CHO
COOMe
COOMe
1.185
O
1.187
+
H OTMS
AcOH
1.188
H20
®
/ —v Ph
HO
©
Ph
AoO NN'^'
f Ph OTMS
- OTMS
MeOO
1.191 1.189
MeOOC H
r COOMe
AcOH
/ — \ Ph
Ph
COOMe
1.185
MeOO OTMS H 20
//
MeOOC 1.190
H
Esquema 1.79
Capitulo 2
Smtesis de compuestos 1,2 y 1,4-diX

Capitulo 2 89
2. Sintesis de compuestos 1,2- y 1,4-difuncionaiizados

La sintesis de compuestos 1,2- y 1,4-difimcionalizados plantea mas problemas
que la de los 1,3 y 1,5-difuncionalizados, puesto que no existe una estrategia
unificadora que permita analizarlos de forma general. Por ello, cada tipo de
compuesto 1,2- o 1,4-difuncionalizado tiene que ser analizado como un caso
particular.
2.1. Compuestos 1,2-difuncionalizados

2.1.1. a-Hidroxi£cidos
La desconexion retrosintetica de a-hidroxiacidos genera por una parte un
sinton electrofllico, cuyo equivalente sintetico es un aldehido o una cetona, y por
©
otra el sinton nucleofilico COOH, uno de cuyos equivalentes sinteticos puede ser
el anion cianuro.
.
O
HOv / .COOH ?H
1© r
©C
(t
© C =N
A ^ Rl lSvR
/
2
OH
La sintesis de a-hidroxiacidos implica la formacion de la correspondiente

cianhidrina por reaccion del aldehido o cetona con HCN, seguida de una etapa de
hidrolisis de la funcion nitrilo, que se puede llevar a cabo tanto en condiciones
acidas como basicas.
2.1.2. Compuestos carbonflicos 1,2-difuncionalizados

Los compuestos carbonilicos 1,2-difuncionalizados se desconectan del modo
que se indica a continuacion:
O O 0
> X
®
^
e R = BrÂR
La desconexion anterior genera un sinton cationico, denominado ilogico o no

natural, porque presenta una polaridad positiva en el carbono a respecto al grupo
carbonilo, opuesta a la que cabe esperar en este caso. El equivalente sintetico de
este sinton electrofllico es el correspondiente compuesto a-halocarbonilico. En el
caso de las a-halocetonas (R=alquilo), su sintesis se consigue mediante

halogenacion de las correspondientes cetonas con bromo en medio acido. Si lo que
se necesitan son a -halogenoacidos (R=OH), estos pueden prepararse en casos
simples por halogenacion de los correspondientes acidos carboxilicos con fosforo
rojo y bromo o cloro (reaccion de Hell-Volhard-Zelinsky).
El aminoalcohol que se indica en el esquema 2.1 se analiza desconectando, en
primer lugar, uno de los grupos fenilo. Esta operacion lleva a una a-aminocetona,
que se podra sintetizar por reaccion entre una a-bromocetona. La a -bromocetona
se obtendra mediante la halogenacion de feniletilcetona.
Ph J
OH
" PhMgBr jO . O
A/
O
Ph >Y" Ph' ^VT Ph

©
Ph
Br
©
Esquema 2.1
<b
La sintesis se efectuaria del siguiente modo:
0 OH
H Ph
Ph
0
Br2
AcOH
Ph
l —
O•
Esquema 2.2
O—
A
-
Ph
o N
2.1.3. Compuestos a-hidroxicarbonilicos

Los compuestos de tipo a-hidroxicetona se desconectan por el enlace C-C que
une a las dos funciones. Esta operacion conduce a un sinton cationico y a un sinton
no natural, o ilogico de tipo anion acilo, un posible equivalente sintetico del cual
puede ser el anion acetiluro.
OH OH
1 / 1 , 2-diO I
/ 0
^
^
R ® e [^^ =
^
o
i 0 c CH
=
Capitulo 2 91
La sintesis se lleva a cabo mediante ionizacion del acetileno y reaccion

subsiguiente del anion acetiluro con el aldehido, lo que proporciona un alcohol
propargilico que, por hidratacion del triple enlace catalizada por sales de mercurio,
conduce a la a-hidroxicetona (vease el esquema 2.3).
'
OLi © OH
1. BuLi H30
1) HC=CH R
2. RCHO R
2) OH OH
Hg(OAc)2, H2SQ4
R R
H2O
O
Esquema 2.3
La metodologia anterior, que basa la sintesis de a -hidroxicetonas en la

hidratacion de enlaces triples, esta restringida a alquinos terminales o a alquinos
simetricos porque, en estos casos, la hidratacion del triple enlace proporciona una
unica cetona. Por el contrario, si se pretenden sintetizar a-hidroxicetonas mediante
la hidratacion de alquinos intemos, suele haber escasa o nula regioselectividad y se
obtienen mezclas de hidroxicetonas isomericas (esquema 2.4).
\ H20
Esquema 2.4
Una estrategia altemativa para la obtencion de a-hidroxicetonas es la reaccion

de condensation benzoinica. En esta reaccion un aldehido aromatico (ArCHO)
experimenta dimerizacion en un proceso catalizado por el anion cianuro (esquema
2.5).
o
A
9
• .A O
NaCN
- Ar
Ar
OH
Esquema 2.5
2.1.4. Compuestos 1,2-difuncionalizados a partir de alquenos

Los alquenos pueden servir tambien como precursores de compuestos 1,2-
difuncionalizados. Por ejemplo, la reaccion de halogenacion de olefinas
proporciona 1,2-dihalocompuestos y la dihidroxilacion con tetroxido de osmio da
1,2-dioles. Otro metodo que permite obtener compuestos 1,2-difuncionalizados es
la reaccion de epoxidacion seguida de apertura nucleofilica del anillo oxiranico con
diversos tipos de nucleofilos. El esquema 2.6 muestra dos de estos metodos.
OH
0s04
R2
R1
OH
RI -
R2
^
-V
OH
RC03H Nu: 2
oiXi- R2 R
Nu
Esquema 2.6
El acetal que se indica en el esquema 2.7 presenta un total de tres

estereocentros. Aunque aparentemente no es un compuesto 1,2-difuncionalizado, la
desconexion de la funcion acetal origina un triol susceptible de ser obtenido por
dihidroxilacion de un hidroxialqueno.
OH OH OH
C-0 1,2-diO
>
OH acetal
j} I G F
CHO
•
+ Ph3P=CHCOOR <=
c= c -U
rr V^'^C00R
V
Esquema 2.7
La sintesis comienza con una reaccion de Wittig (vease el capitulo 3 para una
discusion de esta reaccion) entre benzaldehido y el fosforano Ph3P=CHCOOEt
Capitulo 2 93
(esquema 2.8). Esta reaction da lugar al ester a , (3-insaturado de configuration E en

-
el doble enlace. El sistema de 1,2 diol se construye mediante dihidroxilacion del
enlace C=C con Os04. La reaccion de dihidroxilacion es estereoespecifica: el 0s04
se adiciona al doble enlace E generando un osmiato ciclico que, por hidrolisis en
presencia de sulfito sodico, da el diol de configuration relativa sin. La reduction
del 5/«-a,P-dihidroxiester con LiAlH4 proporciona un triol que, por reaccion con
benzaldehido en presencia de un catalizador acido, forma el acetal ciclico de seis
eslabones. Si la reaccion de acetalizacion se lleva a cabo en condiciones de control
termodinamico se forma mayoritariamente el acetal ciclico mas estable, que es el
de seis eslabones, pues este puede adoptar una conformation de silla exenta de
tensiones estericas al colocar al grupo fenilo en position ecuatorial. Los acetales
ticlicos altemativos de cinco eslabones son menos estables, pues colocan al grupo
fenilo en el anillo de acetal en position pseudoaxial, lo que provoca interacciones
estericas desestabilizantes.
/VCHO Ph P=CHCOOEt COOEt
u 3 1. 0s04
2. Na2S03, H20
OH OH OH
PhCHO, H
©
iA|H4 iVy
Kj OH
000
*
OH OH THF ?
Esquema 2.8
2.1.5. Compuestos 1 ,2-difuncionalizados mediante acoplamientos radicalarios

Algunos 1,2-dihidroxicompuestos se pueden obtener mediante acoplamiento
reductor de cetonas. Asi, el tratamiento de una cetona con sodio metalico provoca
un proceso redox en el que el sodio transfiere un electron al grupo carbonilo de la
cetona (esquema 2.9). Esta reaccion genera un radical cetilo (para reacciones
radicalarias, vease el capitulo 6) que por dimerization produce un bisalcoxido
disodico. La hidrolisis acida del bisalcoxido da lugar al 1,2-diol.
1) Proceso de transferencia monoelectrdnica
o.
*•
• ©
:o * • ©
Na + Na
Vk
2) Dimerizacibn radicalaria
Na
©
:•Q * ©
• .•O• •. ©
*
M
Na
©
Na
® ®
o O
®
Na
®
3) Hidrblisis acida
© (C)
0 Na© ©
Na
° Q O H30
OH OH
Esquema 2.9
Una reaccion mecamsticamente relacionada con la anterior es la denominada

condensacion aciloinica. Esta reaccion se produce cuando un ester se hace
reaccionar con sodio metalico en un disolvente inerte ( generalmente tolueno o
xileno) a la temperatura de reflujo de este. El producto de la reaccion es una a-
hidroxicetona, denominada tambien aciloina (esquema 2.10).
O O
RX , 2 0
^
2. H30
Esquema 2.10
OH
aciloina
El mecanismo del proceso es similar, en parte, al del acoplamiento reductor de

cetonas. En primer lugar se produce una reaccion redox en la que el sodio metalico
transfiere un electron al grupo carbonilo del ester (esquema 2.11). El anion radical
resultante experimenta un proceso de acoplamiento radical-radical ( dimerizacion)
originando un bisalcoxido, que experimenta un proceso de eliminacion de dos
aniones alcoxido para dar una 1,2-dicetona, sustancia muy electrofilica y, por tanto,
Capitulo 2 95
facilmente reducible. La reaccion de condensacion aciloinica se efectua siempre en

presencia de cuatro equivalentes de sodio, de forma que los dos equivalentes de
sodio que no se han consumido en la primera parte del proceso, reducen a los dos
grupos carbonilo de la dicetona generando un endiolato disodico.
1) Transferencia monoelectronica
••
o: ..o. ©
*
*
A
R^ TIR '
+ Na A
RÔR '
+ Na ©
2) Dimerizacion radicalaria
© ©
Na ® :o: e */
©•
0 * Na
® Na ©••• •• ® Na
O* * 0:J
. o
^ #
R ^ \"OR ' > v
^
R OR * —j\ J
R F— -R
r \ ^'
R 'O OR * ^VR
R
o•:
«
+ 2 NaOR '
3) Proceso redox: reduction de la 1,2-dicetona

«•
: .. ©
0 •0:
©
+ 2 Na 1 R + 2 Na
R R
O :o :
•* ©
4) Hidrolisis acida del endiolato disodico

©
:o:0 Na ' ® OH O
R H 30 R R
R R R aciloina
: •o•: © N a ® OH OH
Esquema 2.11
La hidrolisis acida de la mezcla de reaccion protona los dos grupos alcoxido

dando lugar a un endiol, que se transforma en la aciloina.
El compuesto diolefinico que se indica en el esquema 2.12 no presenta ningun
fragmento dioxigenado, pero una operation de intercambio de grupo funcional
( transformation de Wittig, vease el capitulo 3) conduce a una dicetona que se
podria obtener por oxidation de una a-hidroxicetona. La desconexion de esta ,
basada en una reaccion de condensacion aciloinica, conduce a un ester del acido
fenilacetico.
96 Sintesis de compuestos 1 , 2 - y 1 , 4 -diX
O
Wittig
i - s
O
IGF
*
raro = cuu =
Esquema 2.12
La sintesis de la diolefma se indica en el esquema 2.13.

^
cu 1. Na (4 equiv.)
OEt 2. H3O ©
CrO 3
Ph3P =CH 2
Ouy o
Esquema 2.13 ^
Capitulo 2 97
2.2. Compuestos 1,4-difuncionalizados

Las desconexiones de compuestos 1,4-difuncionalizados conducen, al igual
que ocurre con los compuestos 1,2-difuncionalizados, a un sinton logico y a un
sinton ilogico. A continuacion, se explicaran cuatro metodologias para el analisis
retrosintetico de los compuestos 1,4-difuncionalizados.
2.2.1. Compuestos 1,4-dicarbonflicos mediante el empleo de sintones

electrofilicos no naturales
La desconexion de este tipo de sustratos conduce a un sinton logico, el sinton
anionico, y a un sinton ilogico, el sinton cationico.
O 0
r,JL
1 , 4-diCO IJ ©
R2
yo
^
R2
/
TTo ^
El equivalente sintetico del sinton anionico es la base conjugada del

correspondiente compuesto carbonilico. Por su parte, el sinton cationico es ilogico
al tener una carga positiva en el carbono a al carbonilo. El equivalente sintetico es
el correspondiente compuesto a-halocarbonilico.
El y-oxoester 5-metil-4-oxohexanoato de etilo es un compuesto 1,4-
dicarbonilico que se desconecta retrosinteticamente del modo que se indica en el
esquema 2.14.
0 Q
AOryOEt 1 ,4-diCO ©
^ ' OEt
© Y
o
Esquema 2.14
El equivalente sintetico del sinton cationico puede ser el bromoacetato de etilo

mientras que, para el sinton anionico, el equivalente sintetico puede ser aqui la
enamina del isobutiraldehido.
La sintesis se iniciaria con la conversion de 3-metilbutan-2-ona en su
correspondiente enamina bajo catalisis acida. El problema con esta transformacion
es que, a priori, la reaccion entre 3-metilbutan-2-ona y pirrolidina puede formar
dos enaminas, tal y como se indica a continuacion:
enamina enamina
cinetica termodinamica
Esquema 2.15
La enamina con el doble enlace menos sustituido es el producto de control

cinetico, mientras que la enamina con el doble enlace mas sustituido es el producto
de control termodinamico. Cuando la reaccion de enaminacion se lleva a cabo con
aminas secundarias poco voluminosas, tales como dimetilamina (Me2 NH) o
dietilamina (Et2NH), se obtiene una mezcla de enaminas en la que puede
predominar la enamina con el doble enlace mas sustituido. Sin embargo, con
aminas secundarias mas voluminosas, tales como pirrolidina, piperidina o
morfolina, se obtiene unicamente la enamina con el doble enlace menos sustituido,
independientemente de las condiciones de reaccion. Esto se explica por el
considerable impedimento esterico que sufren las enaminas termodinamicas que
proceden de pirrolidina, piperidina o morfolina. El sistema enaminico es piano,
para poder permitir el solapamiento orbital del par de electrones del nitrogeno con
el doble enlace C=C, y esta planaridad provoca un considerable impedimento
esterico en la enamina termodinamica entre el grupo metileno del anillo
pirrolidinico y el grupo metilo. Esta fuerte interaction esterica no se da en el caso
de la enamina cinetica (esquema 2.16).
enamina sin interaccidn

esterica termodinamica cinetica esterica
Esquema 2.16
Capitulo 2 99
Por tanto, la reaction de enaminacion de la 3-metilbutan -2-ona es

regioselectiva y proporciona mayoritariamente la enamina deseada (esquema 2.17).
La reaction de este compuesto con bromoacetato de etilo seguida de hidrolisis
acida permite la obtencion del oxoester deseado.
©
o
O N ' „• Q AOB, 9 COOEt ^
0 COOEt
H Br
Esquema 2.17
2.2.2. Compuestos 1,4-dicarbonflicos mediante el empleo de sintones

nucleofilicos no naturales
2.2.2.a . Aniones de nitroalcano como equivalentes de aniones acilo
Una desconexion altemativa para los compuestos 1,4-dicarbonilicos es la que
se indica a continuation :
^
RlV o
2 1 ,4-diCO
L
© ©
If
O
R2
En este caso, el sinton cationico es un sinton logico o natural y su equivalente

sintetico es el correspondiente compuesto carbonilico a, p-insaturado. Sin embargo,
el sinton anionico es ilogico puesto que la polaridad natural de un grupo carbonilo
es negativa en el carbono carbonilico. Un posible equivalente sintetico para este
sinton puede ser el anion derivado de un nitroalcano, dado que los nitroalcanos
pueden ser transformados posteriormente en compuestos carbonilicos mediante la
denominada reaction de Nef (esquema 2.18).
© -© ©
© o
rN
^
RI' R2
base f ^ o.
C. r
Ml
R2
N
H
H3
° -
,
R
X
^R 2
1
nitroderivado base conjugada
Esquema 2.18
100 Sintesis de compuestos 1 ,2- y 1 , 4-diX
En el esquema 2.19 se indica el analisis retrosintetico de la cetona conjugada

2,3-dimetil-2-ciclopentenona. La desconexion del sistema carbonilico a, P »
insaturado conduce a una 1,4-dicetona, cuyo analisis da lugar por un lado a un

sinton cationico, con metil vinil cetona como equivalente sintetico, y por otro a un
sinton anionico, cuyo equivalente sintetico puede ser el anion de nitropropano.
•—
II N02
8V
•
c =c 11^ 1 ,4-dico ® „
= > V ° = w>
Esquema 2.19 ^
-
La sintesis de 2,3-dimetil 2-ciclopentenona comienza con la ionizacion del
nitropropano (esquema 2.20). El anion correspondiente es un nucleofilo blando que
se adiciona por tanto de forma conjugada a la metil vinil cetona. La reaction de la
y-nitrocetona resultante con la base DBU seguida de hidrolisis acida origina la 1,4-
dicetona, la cual se transforma en 2,3-dimetil-2-ciclopentenona por condensation
aldolica intramolecular.
NO2
NO NaOH N02
k/ k/ O /
.©
Esquema 2.20
2.2.2.b. Aniones cianuro como equivaientes sinteticos de aniones carboxilo

Los y-oxoesteres, los 1,4-diesteres y los 1,4-diacidos se pueden desconectar a
un sinton cationico, cuyo equivalente sintetico seria un compuesto carbonilico a,{3-
insaturado, y al sinton anionico COOR. Un equivalente sintetico de este ultimo
puede ser el anion cianuro.
.S
Rl ô OR*
r,JO er © 2 ©
C= N
o
Capitulo 2 101
En el esquema 2.21 se analiza retrosinteticamente el 2-fenilsuccinato de

dietilo. La desconexion indicada genera un sinton cationico, cuyo equivalente
0
-
sintetico es 3 fenil-2-propenoato de etilo, y un sinton anionico COOEt, cuyo
equivalente sintetico es el anion cianuro.
0 Ph O Ph
XJ ©
EtO
A
^l yoEt
,
o
, 9
1 '4~<iig
,
A
EtO ero 0Et
Esquema 2.21
La sintesis se inicia con la preparation de 3-fenil-2-propenoato de etilo

mediante una reaction de Wittig ( vease el capitulo 3) entre benzaldehido y el
fosforano Ph3P=CHCOOEt (esquema 2.22). La adicion conjugada de HCN
(generado in situ a partir de un cianuro alcalino mas una fuente de protones) al
ester insaturado proporciona el correspondiente P-cianoester, el cual se convierte
en 2-fenilsuccinato de dietilo mediante etanolisis acida del grupo nitrilo.
O
Ph3P=CHCOOEt
PhCHO EtO Ph
©
NaCN H
0 Ph ©
EtOH, H O Ph
EtO COOEt
X ACN
EtO
Esquema 2.22
2.2.3. Compuestos y-hidroxicarbonflicos

La desconexion de un compuesto y-hidroxicarbonilico proporciona un sinton
anionico de tipo enolato y un sinton cationico, cuyo equivalente sintetico es un
epoxido.
Ar-r
0 v 0
OH
R2 1,4-diO ©
V OH
2
rx
O
R2
102 Sintesis de compuestos 1, 2- y 1, 4- diX
El y-hidroxiacido que se indica en el esquema 2.23 se puede analizar de

acuerdo con el concepto acabado de explicar.
COOH COOR
COOH
I
© kCOOR
;
o? Q* OH o°
Esquema 2.23
La sintesis del compuesto se puede llevar a cabo mediante apertura del anillo
oxiranico con el anion derivado del malonato de dietilo (esquema 2.24). A
continuation, la saponification del diester, seguida de hidrolisis acida y
descarboxilacion proporciona el y-hidroxiacido.
EtOOC,
EtOOC
NaOEt
EtOH
EtOOC
>
EtOOC
©
e Na o ^^ r^V'
COOEt
XOOEt
ONa
NaOH , H20
COOH COOH COONa
a J
OH
T
A
C02
XOOH HCIac .
reflujo
r'^V'
'/ ’
/
OH
OOONa
Esquema 2.24
Capitulo 2 103
2.2.4. Sfntesis de compuestos 1 ,4-difuncionalizados mediante adicion de grupo

funcional (AGF)
La introduction de un triple enlace entre dos funciones situadas en position
relativa 1,4 puede permitir desconexiones basadas en las reacciones de los aniones
alquinuro. Asi, por ejemplo, el dialcohol 6-metil-2,5-heptanodiol se puede analizar
mediante esta estrategia como indica el esquema 2.25. La desconexion de los dos
fragmentos oxigenados genera sintones cationicos, cuyos equivalentes sinteticos
son los correspondientes aldehidos, ademas de aniones alquinuro (acetiluro).
OH
AGF
OH
OH
C-C
i *
)© f
/ L
C-C
> © ©
HO ' OH OH
Esquema 2.25
La sintesis se llevo a cabo segun se indica en el esquema 2.26. La reaction

entre acetiluro de litio e isobutiraldehido proporciona el correspondiente alcohol
propargilico. La doble desprotonacion de este por tratamiento con dos equivalentes
de base genera un 0,C-dianion que reacciona con acetaldehido para dar un 1,4-diol
-
acetilenico, transformado luego en 6-metil-2,5 heptanodiol mediante saturation del
triple enlace.
1. H
HC=CH
.
BuLi THF
HC=CLi
O BuLi ( 2 equiv .)
2 . H30 © OH
H
H2, Pd /C
>
HO 0H 2. H30
@
Li-
OLi
Esquema 2.26
2.2.5. Sintesis de compuestos 1,4-difuncionalizados mediante interconversion

de grupo funcional (IGF)
2.2.5.a. Introduccidn de enlaces dobles C=C
Una estrategia a tener en cuenta en el analisis de compuestos 1,2- y 1,4-
difuncionales es la de intercambio del grupo funcional carbonilo por un doble
enlace C=C.
o
o 0
^
R rR- jm
*
o
(R '= H 6 CH3 )
En el sentido sintetico, la ruptura oxidante del doble enlace (R’ =H), mediante
ozonolisis, o bien la oxidation regioselectiva del doble enlace (R’ =CH3), mediante
la reaction de Wacker, conduce al compuesto 1,2 o 1,4-dioxigenado.
1.03 O
2. Zn, AcOH H
R
O
O
R 0
R
02, PdCI2, CuCI O
El benciloxiacetaldehido (esquema 2.27) se podria analizar del siguiente

modo:
O
IGF
^
H
O Ph i !>
r°
Ph Ph
(
IGF ^ >0
Ph
A Ph
H0 _ H0 x.OH
C-0
HOv
V
OH
^ e © 1
\ ‘1
Esquema 2.27
Capitulo 2 105
El grupo carbonilo del benciloxiacetaldehido se puede formar mediante

ruptura oxidante de un enlace C=C. La olefina seleccionada en el esquema 2.27
maximiza la economia atomica porque su ozonolisis proporciona dos equivalentes
de la molecula objetivo. El doble enlace de configuracion cis se podria obtener por
semihidrogenacion del correspondiente alquino y este se puede desconectar como
se indica en el analisis retrosintetico.
La sintesis se detalla en el esquema 2.28. La reaccion de acetiluro de litio con
formaldehido da alcohol propargilico (este paso no es estrictamente necesario,
dado que este alcohol es comercial, pero se incluye por razones didacticas). La
-
desprotonacion de este con NaH, seguida de O alquilacion con bromuro de bencilo,
proporciona un bencileter acetilenico que es sometido nuevamente secuencialmente
a desprotonacion, reaccion con formaldehido y O-alquilacion. Esto da el
bisbencileter del 2-butin - l ,4-diol, el cual por semihidrogenacion en presencia del
catalizador de Lindlar, seguida de ozonolisis conduce a benciloxiacetaldehido.
\_=
1 - BuLi 1 . NaH 1 . BuLi n
HC=CH
2 CH? HC
3. H 3O©
° 2 . PhCH
^r,
ph
1 CH2 Q
3. H 3O ©
. f
Ph OH
1 . NaH
2 . PhCH 2Br
1.03
2 . Zn , AcOH Pd/BaSQ 4 Qy _
Ph Ph Ph ^ 2,
(cat . Lindlar)
^
ph Ph
Esquema 2.28
Otro compuesto que presenta una relacion 1,4-dicarbonilica es el compuesto

dicarbonilico 4-oxopentanal, cuya retrosintesis se indica en el esquema 2.29. El
grupo aldehido se convierte primero en un doble enlace C=C. A continuacion, la
desconexion del enlace C-C indicado proporciona un sinton anionico, cuyo
equivalente sintetico es la base conjugada del acetilacetato de etilo, y un sinton
cationico cuyo equivalente sintetico es el bromuro de alilo.
106 Smtesis de compuestos 1 , 2- y 1 , 4-diX
Br
O O * O iOv
o I! Ill
0
C02Et
Esquema 2.29
La sintesis del 4-oxopentanal, basada en el analisis retrosintetico anterior, se

describe en el esquema 2.30.
O 1. NaOEt, EtOH O
1. KOH, H20
A 2. BrCH2CH=CH2
COOEt COOEt
2. HCI ac.
COOH
A co2
O 1 . o3 O
H 2. Zn, AcOH
O
Esquema 2.30
2.2.5.b. Introduction de enlaces triples C=C

Otro tipo de estrategia IGF altemativa es la que se representa en el analisis
retrosintetico de la endiona biciclica del esquema 2.31, que muestra un fragmento
1,4-dicarbonilico. La desconexion del sistema de a, p-enona mediante una reaction
retro-aldolica da una tricetona monociclica transformable, mediante aplicacion de
la estrategia IGF, en una dicetona acetilenica asimismo monociclica. La
desconexion del enlace C-C indicado conduce a bromuro de propargilo, como
equivalente sintetico del sinton cationico, y a la base conjugada de 2- metil- l ,3 -
ciclohexandiona.
O
C-C
A i ©
y
Esquema 2.31
Capitulo 2 107
La sintesis de la molecula objetivo se llevo a cabo del modo descrito en el

esquema 2.32.
1. NaOEt, EtOH Hg(OAc )2 KOH

2. BrCH2 v H20, H 2S04 EtOH
'
o
Esquema 2.32
Una estrategia que permite el analisis de los compuestos 1,2- y 1,4-

difuncionalizados es su transformation retrosintetica en compuestos 1,2- y 1,4-
difuncionalizados comercialmente accesibles, como los que se indican en la tabla
2.1 .
Tabla 2.1
0 0 0 0 o
0 0
“A0
A» A
0 0
acido oxalico acido glioxilico glioxal acido piruvico diacetilo
y esteres del mismo
0 0 0
HO
^ OH
acido glicolico
V^ OH
H
acido l£ctico
AOH
acetoina
A OH
3-hidroxi-3-metilbutanona
0 OH 0 0
"A
0
YV°
O OH
H
NH2
fenil glioxal acido tartarico a-aminoacidos
En la tabla 2.2 se indican una serie de compuestos que se emplean muy a

menudo como materiales de partida en la preparation de compuestos 1,4-
difuncionalizados.
Otra clase de sustratos precursores de compuestos 1 ,4-difimcionalizados son

los furanos 2-sustituidos. En presencia de determinados reactivos electrofilicos, los
furanos experimentan una reaccion de apertura oxidante del anillo conocida como
reaccion de Achmatowicz , que los convierte en compuestos 1,4-dicarbonflicos. El
esquema 2.33 muestra un ejemplo de este tipo de reaccion. La adicion 1,4 de
bromo al sistema furanico va seguida de hidrolisis SN 1 de los restos de bromuro,
quiza en parte ya durante el procesado acuoso, y apertura del fragmento de acetal.
Identico resultado se obtiene con una fuente de bromo positivo como, por ejemplo,
A-bromosuccimida (NBS).
OH
Esquema 2.33
Capitulo 2 109
Tabla 2.2
HOS/\/\OH HO OH HQ ,OH H2N

V / NH2
-
1,4 butanodiol - -
(Z)-but 2 -en 1 ,4 -diol but* 2-in-1 ,4 -diol 1 ,4 -diaminobutano
Cl
X
1,4-dihalobutano (X=CI, OH) o
(X =CI, Br) 5- cloropentan- 2-ona acido succinico 6 cido fum£ rico
5-hidroxipentan- 2- ona y derivados y derivados
O o
£ cido levulinico hexano -2,5 -diona (E)-1 ,4 -difen 8b ut- acido 4-fenil- 4-oxo -
2 -en-1 ,4 -diona butanoico
O O H
OH O
HO O
NH2
acido glutamico eicido m£ lico butirolactona
(disponible tambien anhidrido maleico
(disponible tambien
en forma enantiopura) en forma enantiopura)
O
RVT~
O
^ R2
cy
o CHO
CoXÔH
furanos furfural alcohol
anhidrido succinico tetrahidrofurfurilico

2.3.1. Para una sintesis en forma racemica del laurenditerpenol 2.1, un compuesto
citotoxico que ejerce su accion por inhibicion del factor de hipoxia HIF-1, se
requirio la preparation de la lactona biciclica 2.2.
OH o
H*.
" nt
O
2.2
La desconexion del grupo metilo en la lactona biciclica 2.2 (retro-C-
alquilacion de enolato) da 2.3 (esquema 2.34). La apertura del anillo lactonico de
este genera el y-hidroxiester 2.4, el cual, mediante una operacion IGF, conduce al
y-oxoester 2.5. Este compuesto contiene un segmento de tipo 1,4-diCO, cuya
desconexion genera el sinton anionico 2.6 y el sinton cationico 2.7, cuyo
equivalente sintetico sera un a -haloester de estructura general 2.8 (aunque los
-
H/ 0i OH COOR
O
JKS -L•i
c-c
> " ,H
C-0
H,.
2.2 2.3 2.4

n IGF
COOR COOR COOR
O
© 2-7 1,4-diCO J
© C
Esquema 2.34
Capitulo 2 111
Sintesis (M. E. Jung, G.-Y. J . Im, Tetrahedron Lett. 2008, 49, 4962)
El compuesto de partida fue la 3-metil-2-ciclohexenona 2.9 (esquema 2.35),
equivalente sintetico del sinton 2.6. Esta cetona se sometio a enolizacion con LDA
en THF a -78°C, condiciones que generaron el enolato cinetico 2.10 , el cual se
sometio a C-alquilacion por tratamiento con bromoacetato de etilo para dar el y-
oxoester 2.5.
O OLi 0 COOEt
LDA, THF BrCH2COOEt > NaBH4, CeCI3
-78°C (90%) H MeOH (86% )
2.9 2.10
OH COOEt
bn
separacion
' \ 1. KOH, EtOH (70%)
IT Ty H If T'H ^ Jr'
+ H
2. DCC, DMAP (55%)
/
2.3 2.11 2.4

(2 : 1 )
H O O-^Li * O
H /,
*
vH LDA,THF, -78°C
H
luego Mel (85%) H H
2.3 H -Me 2.2
Esquema 2.35
La reduccion quimioselectiva del carbonilo cetonico se llevo a cabo con

borohidruro de sodio en presencia de tricloruro de cerio, a fin de evitar la adicion
conjugada de hidruro. Esta reaccion proporciono el y-hidroxiester 2.4 como mezcla
de diastereoisomeros. La saponiflcacion del y-hidroxiester genero la mezcla de los
dos hidroxiacidos, que se sometio a lactonizacion con diciclohexilcarbodiimida
(DCC) y DMAP. Elio dio lugar a una mezcla de las dos lactonas
diastereoisomericas 2.3/2.11 en proporcion relativa 2:1, que luego se separaron por
cromatografia.
La lactona requerida 2.3 , una vez purificada, se convirtio en la a-
metilbutirolactona 2.2 por enolizacion con LDA y C-alquilacion con Mel . En el
esquema 2.35 se indica asimismo el estado de transicion de la reaccion de C-
metilacion, que tiene lugar por ataque del yoduro de metilo a la cara convexa del
enolato de litio, menos impedida estericamente.
2.3.2. Sintesis del compuesto 2.12, perteneciente a la familia de los acidos

-
tetronicos, nombre que reciben los derivados de 4-hidroxifuran 2(5H)-ona.
HO 2.12
Aun cuando la forma predominante de los acidos tetronicos corresponde al
tautomero enolico 2.12 representado, la forma cetonica 2.13 tambien existe y es la
que en este caso contiene un ffagmento 1,3-dicarbonilico. Su desconexion por el
enlace C-C indicado genera el diester 2.14, cuya estructura sugiere una evidente
desconexion por el enlace C-O. Esto conduce al sinton cationico 2.15 y al sinton
anionico 2.16, cuyos equivalentes sinteticos son el ester fenilacetico 2.17 y el
glicolato 2.18.
/ ..
=
m ,,
3- diCO
0
ROOC >>y
c>
\-\
2.12
O
2.13 ,u
-TlX
C- O
OR
2.17 2.15
+
.OH O0
ROOC V - Rooc^ y
2.18 2.16
Esquema 2.36
Capitulo 2 113
Smtesis (A. Mallinger, T. Le Gall, C. Mioskowski, Synlett 2008 , 386)

La smtesis de 2.12 se consiguio en solo un paso operativo, tal y como se indica
en el esquema 2.37. La condensacion entre p-metoxifenilacetato de metilo 2.17 y
glicolato de metilo 2.18 en presencia de 2 equivalentes de la base /-butoxido de
potasio y DMF como disolvente dio lugar, tras procesamiento acido, al acido
tetronico 2.12.
MeO
xu O O
©
““ + MeO
JL
I
KOtBu, DMF H30
O
OMe OH (90%)
2.17 2.18
Esquema 2.37
Comentarios
El mecanismo que explica la formation del acido tetronico se indica en el
esquema 2.38. El proceso se inicia con la trasesterificacion entre 2.17 y 2.18
catalizada por la base para dar el diester 2.14 . La desprotonacion del diester 2.14
conduce en equilibrio al enolato 2.19 el cual, mediante condensacion de Claisen
intramolecular, forma la p-oxo-y-lactona 2.13 . En el medio fuertemente basico de
la reaction, esta ultima es convertida en el tetronato 2.20 de modo practicamente
irreversible. El procesamiento acido tras la reaccion permite el aislamiento del
acido tetronico 2.12.
©
1)
fBuO
^
H O
MeO
MeO OMe
O
2.18
OMe © *
MeO + fBuOH
MeOOC -^y
2.14
2)
MeO MeO
©
-H
©
MeOOC -^y H MeOOC V -
2.14 2.19
3)
MeO © MeO
0
92/
»
< O
O
MeO 0 2.19 2.13
4)
O KO
2.13 2.20
Esquema 2.38
2.3.3. Sintesis en forma racemica del sesquiterpeno 2.21, aislado del aceite esencial
de la planta Hedychium gardnerianum .
O
\
O
2.21
Capitulo 2 115
El sesquiterpeno 2.21 contiene una funcion de acetal cuya desconexion origina
la dihidroxicetona 2.22 (esquema 2.39). Esta contiene un ffagmento de tipo 1,4-diO
que se puede analizar por conversion de la funcion carbonilica en doble enlace
(IGF). Esta operation genera el diol 2.23, que se desconecta por el enlace C-C
contiguo al grupo alcohol dando el sinton cationico 2.24 y al sinton anionico 2.25.
El equivalente sintetico de este ultimo sinton sera el reactivo de Grignard
correspondiente 2.26.
Por su parte, el sinton cationico 2.24 procedera de la cetona aromatica 2.27,
sintetizable mediante acilacion de Friedel-Crafts del /?-cresol 2.28 con cloruro de
isobutirilo 2.29 (aunque los compuestos quirales descritos en este esquema y en los
siguientes se obtuvieron en forma de racematos, solamente se dibuja uno de los dos
enantiomeros).
2.21
C-0
acetal
>
Co
J
HaV-
^
c1 -
HO 2.22
MgBr
1,4- diO
IGF
©
Ha
JTcr
v
c-c
J^ = J H0 \-
r 2.26
f2.25
+
HO
2.24
Cl . C-C o
2.29 A J
2.28 2.27
Esquema 2.39
Sintesis (A. Srikrishna, G. Ravi, H . S. Krishnan, Synlett 2008, 1199) .

La preparation de la cetona aromatica 2.27 se llevo a cabo del modo antes
comentado por reaccion de Friedel-Crafts entre /?-cresol 2.28 y cloruro de
isobutirilo 2.29 (esquema 2.40). A continuacion, se protegio el hidroxilo fenolico
de 2.27 en forma de derivado metoximetilado (MOM) mediante reaccion con
cloruro de metoximetilo (MOMC1) e hidruro sodico. El compuesto resultante de la
protection, la cetona 2.30, se transformo en el alcohol 2.31 por reaccion con
bromuro de 4-butenilmagnesio.
+
0
AICI 3 O
'
CH3OCH2CI
^
X
Cl NaH, THF (81%)
2.28 2.29 2.27 2.30
THF (90%)
HCI ac, THF

HO
PdCI2, CuCI, HCI
H0 J ~
(89%)
MOMO
02 > DMF/H20 (89%) MOMO
2.32 2.31
MOMO
2.33
H
° xArr
HO
2.34
O
o \
2.21
Esquema 2.40
El segmento difuncional 1,4-dioxigenado se instalo a continuacion por

oxidation de Wacker del doble enlace del compuesto 2.31 . Esta reaccion condujo a
la y-hidroxicetona 2.32 , que se sometio a tratamiento con HCI acuoso. Estas
condiciones hidroliticas acidas causaron la escision del grupo MOM y la
subsiguiente acetalizacion, lo que llevo a la formation del sesquiterpeno 2.22 a
traves, presumiblemente, de los intermedios 2.33 y 2.34 .
Capitulo 2 117
2.3.4. Sintesis del compuesto con capacidad antigerminativa acido (+)-erigeronico

A 2.35, aislado de la planta Erigeron annuus.
, \ 2.35
HOOC
El acido (+)-erigeronico A exhibe un segmento de tipo 1,3-diO cuya
desconexion lleva al |3-hidroxi-y,e-dioxoacido 2.36 (esquema 2.41). Este ultimo
presenta tambien un segmento de tipo 1,3-diO desconectable al sinton anionico de
tipo enolato 2.37 , derivable de la 2- hexanona, y al sinton cationico 2.38. La
funcionalidad de este ultimo remite claramente al acido malico 2.39, compuesto
comercialmente accesible, como pfoducto de partida.
1,3-diO
I
o
HOOC V-J^
H
HOOC X
I
2.36
o ||1,3-diO
0
HOOC" X 'OH
HOOC X *
©
H 'OH H OH
2.39 2.38 O
2.37
Esquema 2.41
Sintesis (S. Gogoi, N. P. Argade, Tetrahedron 2006, 62 , 2999)

Tal como indicaba el esquema 2.41, el material de partida fue el acido ( R ) -
malico 2.39 , convertido luego por deshidratacion con cloruro de acetilo en el
anhidrido correspondiente 2.40 (esquema 2.42). La reaccion de este compuesto con
el enolato de litio cinetico derivado de 2-hexanona 2.37 proporciono, tras hidrolisis
acida de la mezcla de reaccion, la 1,3-dicetona 2.41 como mezcla de las dos formas
enolicas 2.42/2.43 . Cuando esta mezcla se sometio a metanolisis basica (K2C03)
del grupo acetoxilo, se obtuvo el acido erigeronico A con un 84% de rendimiento
quimico, pero en forma racemica. Similar resultado se obtuvo mediante hidrolisis
acida . Cuando la mezcla 2.42/2.43 se sometio a hidrolisis bajo condiciones suaves

en medio neutro con el enzima Lipasa Amano PS, se obtuvo el acido (+)-
erigeronico A con 82% de rendimiento quimico y 52% de exceso enantiomerico.
Segun se pudo comprobar luego, esta pobre pureza optica se debia a la gran
facilidad del compuesto 2.35 para experimentar racemizacion espontanea ( vease el
esquema 2.43).
^
HOOC
CH 3COCI 2.37 O
OH HOOC
H OH LDA , THF , H OAc
OAc -78°C (94 % )
2.39 2.40 2.41
HCI ac .
H Q
/
/ "• jn
Lipasa O
\ A o
+
HOOC
H O (82% ) / t .u / •••.
HOOC „ HOOC
2.35 H 0Ac 2.43 OAc 2.42
Esquema 2.42
Comentarios
La extrema facilidad de racemizacion que exhibe el acido (+)-erigeronico A
esta relacionada con la notable acidez del proton de su unico estereocentro, debida
a su contiguidad al grupo carbonilo, lo que facilita el proceso de trigonalizacion a
traves del intermedio furanico 2.44.
©
2H
HOOC HOOC
B: J) 2.36 OOC 2.44 ent -2.36
Esquema 2.43
Capitulo 2 119
.
2.3 5. La frondosina A 2.45, es un producto natural aislado de la esponja marina
Dysidea frondosa y es capaz de inhibir, a nivel micromolar, la union de la
interleucina-8 a su receptor biologico. El cetoaldehido 2.46 fue un producto
intermedio en una sintesis de frondosina A en forma racemica.
m MeO
m** =x H
i O
CHO
.
" IVIVWIVW
I " ft :1
""'"V«" »«"itisiiiS
OMe
2.45 2.46
El cetoaldehido 2.46 presenta una relacion difuncional 1,4-diCO que se puede
analizar mediante conversion de la funcion aldehido en una funcion nitro (esquema
2.44). Esta operation IGF conduce a la y-nitrocetona 2.47, que se puede
desconectar a la enona conjugada 2.48 y al anion de nitrometano 2.49. El precursor
de la enona gem-dimetilada 2.48 sera la enona 2.50, cuya desconexion conduce a
ciclohexanona 2.51 y al aldehido aromatico comercial gentisaldehido, 2.52 (aunque
los compuestos quirales descritos en este esquema y en los siguientes se obtuvieron
en forma de racematos, solamente se dibuja uno de los dos enantiomeros).
MeO, Me
1 ,4-diCO (IGF) 2=\ H 1 ,4-diX
CHO
;>
\ /rz O
NO 2
V
\ 0 NO 2
OMe OMe 0Me 2.49
2.46 2.47 2.48
c-c
MeQ
^V0 2 51
)=\
O
'
C=C
-CHO + < i r| 0
OMe 2.52 2.50 OMe
Esquema 2.44
Sintesis (G. Mehta, N. S. Likhite, Tetrahedron Lett. 2008, 49, 7113)

La condensation aldolica entre la ciclohexanona 2.51 y el aldehido aromatico
2.52 (esquema 2.45), catalizada por NaOH, proporciono la enona conjugada 2.50 ,
que se sometio a doble C-metilacion con yoduro de metilo en presencia de t-
butoxido de potasio. La enona gem-dimetilada 2.48 asi formada se transformo en la
nitrocetona 2.47 por adicion de Michael del anion de nitrometano, generado in situ
mediante ionization con la base DBU. La reaction proporciono el compuesto 2.47
como mezcla de dos diastereoisomeros. Esta mezcla se sometio a reaction de Nef
mediante tratamiento secuencial primero con etoxido sodico y luego con acido
clorhidrico acuoso. En estas condiciones se obtuvo el compuesto 2.46
diastereoisomericamente puro al producirse una epimerizacion en equilibrio del
estereocentro contiguo al grupo aldehido (control termodinamico).
MeO MeO
^
// 0
CHO + NaOH
act Mel, fBuOK, tol
2.52 OMe
(70%)
OMe 2.50 <85%>
—
\ //
V U
o 1. NaOEt
MeO.
=\ H O DBU, CH 3NQ2
MeO.
// O
OMe
CHO
2.46
2. HCI (90%)
^— ÔMe
247
N02
^
CH3CN (96% )
OMe
2.48
Esquema 2.45
Capitulo 2 121
..
2.3 6 En una investigation encaminada a la sintesis de derivados bencenicos
polisustituidos tales como 2.53, se llevo a cabo la preparation de la nitrodienona
2.54.
2.53 2.54
An£lisis retrosintetico
La retrosintesis de la nitrodienona 2.54 se inicia con la desconexion
retroaldolica del sistema carbonilico a,|3-insaturado, lo que lleva a la nitrodicetona
2.55 (esquema 2.46).
^
/
/V
C=C
Ph
I 1.4-diX
ph^ V
I
a,p
> > X© © 2.57
NO 2 NO 2 Michael
' NO 2
2.54 2.55 2.56
2.62 2.61 2.60

©
1, 4 -diX
Michael
3
V
> h'^
X ^ N02
NO 2 2.58
2.59
Esquema 2.46
El compuesto 2.55 presenta el grupo nitro en position y a uno de los dos

carbonilos cetonicos, lo que permite su desconexion al sinton cationico 2.57
(equivalente sintetico, metil vinilcetona), y al sinton anionico 2.56, referible al
nitrocompuesto 2.58. La escision del enlace C-C indicado en este ultimo origina el
anion de nitroetano 2.59 y el sinton cationico 2.60.
El sinton 2.60 es claramente referible al compuesto 2.61 (X = grupo saliente)

cuya estructura sugiere su preparation a partir del aducto 2.62, obtenible de la
reaction de Baylis-Hillman entre benzaldehido y metilvinilcetona.
Sintesis ( M. J . Lee , K . Y. Lee, D. Y. Park , J . N. Kim, Tetrahedron 2006, 62 , 3128)

La sintesis de la nitrocetona 2.54 se initio con la acetilacion del aducto Baylis-
Hillman 2.62 para dar el ester alilico 2.61 (esquema 2.47).
?Ac NO 2 A
^
M V
AC2 O , pir ^ Ph
Ph ^
K 2C03 , MeOH
2.62 2.61
( 79 %) 2.58 ^ N 02
DBU, CH 3CN
\ i
?r )
' NO2
e
NO 2
^ lP
2.64 2.63
i
Ph
| J 1 s u r , PhH , A
TsOH DBU .THF
n 1
/\ -2
NO t
( 83 %, 2 pasos)
N02
( 83% )
2.65 2.54
' 2.53
Esquema 2.47
La reaccion del compuesto 2.61 con nitroetano en presencia de carbonato

potasico provoco la sustitucion del grupo de acetato por el anion de nitroetano a
traves de una secuencia de adicion conjugada/eliminacion, dando lugar a la
nitroenona 2.58 con 79% de rendimiento . Cuando este compuesto se trato con
DBU, se ionizo el enlace C-H contiguo al grupo nitro, formandose el anion 2.56
que se adiciono de forma conjugada a la metil vinilcetona . Esta reaccion formo el
enolato 2.63, que se convirtio en el alcoxido 2.64 por adicion aldolica
intramolecular y luego, por protonacion, en el nitroaldol 2.65. La deshidratacion de
Capitulo 2 123
este por calentamiento con cantidades cataliticas de acido dio lugar a la

nitrodienona 2.54.
El compuesto 2.54 se transformo en el compuesto aromatico objetivo 2.53 por
calentamiento con DBU, condiciones que causaron elimination de HN02 e
isomerization del doble enlace C=C, con aromatizacion subsiguiente.
.
2.3.7 En el marco de un programa encaminado a la sintesis de a-metilenolactonas
terpenicas de diversos tipos estructurales, se llevo a cabo la preparation del
compuesto modelo 2.66 en forma racemica.
0
2.66
El analisis de la lactona 2.66 se inicia con la desconexion del sistema de a -
metilenolactona, contemplado como el producto de la condensation aldolica entre
la lactona 2.67 y formaldehido (esquema 2.48).
H
?H 4 H9
X? H CH 20
° 2 h
?H
H
2.66
= ct3 H >° (X; H
COOR
2.67 n 2.68
IGF
v
©
© \
COOR 1 ,4-diCO
s 1 COOR
2.7
O
2.70 2.69
Esquema 2.48
La desconexion del enlace C-0 lactonico en 2.67 genera el dihidroxiester

2.68, el cual, mediante conversion de los grupos hidroxilo en carbonilo, conduce al
dicetoester 2.69. Este compuesto presenta una relacion de tipo 1.4-dicarbonilica,
que se desconecta al sinton cationico 2.7 (vease el ejemplo 2.3. 1) y al sinton
124 Sintesis de compuestos 1 ,2 - y 1 , 4-diX
anionico 2.70, que procedera de la ciclohexano- l ,3-diona 2.71 (aunque los

Sintesis (D. C. Sass, K. T. de Oliveira, M. G. Constantino, Tetrahedron Lett . 2008,

49 , 5770)
El tratamiento del enolato sodico de ciclohexano l ,3 diona 2.71 con - -
bromoacetato de metilo (esquema 2.49) proporciono el producto de C alquilacion -
en su forma enolica 2.72. Tras proteccion del hidroxilo enolico por esterification
con anhidrido acetico, se redujo el grupo carbonilo cetonico con borohidruro de
sodio en presencia de tricloruro de cerio dando el alcohol alilico 2.73.
O OH
J ^
. 1. AC20, pir, DMAP
BrCH2COOMe
p yXOOMe 2. NaBH4, CeCI3
p V^C O O M e
2.71
>0 NaOMe (85%)
2.72
'0H (63%, 2 pasos)
^^ "
2.73
H2, Rh/Al203
OAc
(73%)
MOMO OMOM OH
I
t- _ _0
. KzCC
f =0^V^
MeOH
>3 C
V
COOMe tMQMCI CH2CI2
>
(85%) LJ,,',OAc
*
'COOMe
H (85%)
2.76 2.75 2.74
LDA, THF © ©
luego CH2=NMe2 I
M0M9
H — / NMe2
MOMO
H
r
AL / 1. Mel, MeOH
. K2C
<~ 03 _
/=o
T V 0 Ts0H, MeOH
^ f
_
iHj
0 (51%, 2 pasos)
H 2.78
(91%) O
2.77
Esquema 2.49
La hidrogenacion estereoselectiva del alcohol 2.73 se llevo a cabo con

hidrogeno molecular en presencia de rodio sobre alumina, lo que dio lugar al ester
2.74 por transferencia estereoselectiva de hidrogeno hacia el mismo lado del doble
enlace que ocupa el grupo hidroxilo. Tras proteccion del grupo hidroxilo como
derivado metoximetilado (MOM) (vease el ejemplo 2.3.3), se transformo el
Capitulo 2 125
producto protegido 2.75 en la butirolactona 2.76 mediante tratamiento con

carbonato potasico en metanol. La instalacion del doble enlace a-metilenico se
consiguio mediante una secuencia de tres pasos. La lactona 2.76 se enolizo con
LDA, y el enolato de litio resultante se trato con yoduro de dimetilmetilenoimonio,
lo que proporciono la aminolactona 2.77. La TV-metilacion de esta ultima con
yoduro de metilo a la correspondiente sal de trimetilalquilamonio, seguida de
eliminacion basica de trimetilamina con carbonato de potasio, dio la a -
metilenolactona 2.78. Finalmente, la eliminacion del grupo protector MOM con
acido /7-toluenosulfonico proporciono la lactona 2.66.
.
2.3 8. Sintesis del producto natural inotilona 2.79, aislado de una especie de hongo
del genero Inonotus. Este metabolito exhibe un potente efecto inhibidor del enzima
ciclooxigenasa-2 (COX-2), yes por ello de potencial aplicacion en el tratamiento
de diversas enfermedades inflamatorias.
O /j
2.79
La desconexion del sistema carbonilico a, p-insaturado en 2.79 conduce a 3,4-
dihidroxibenzaldehido 2.80 y al sinton anionico 2.81, que procedera de la furanona
2.82 (esquema 2.50).
N ,0
o /2 L
c= c
>
©
O
f
/J o -Jf
2.79 0 H 2.80 2.81 2.82
1,2- diX
©
P
\
x ,P
^
Xs _ _
\
,0
X P
= ®QJ
x ,
o OV : <
OV HO^f
2.87 2.86 ' 2.85 \ 2.84 '
Esquema 2.50
La escision del enlace C-0 genera el sinton betainico 2.83, cuyo equivalente
sintetico es el enol 2.84 (X=halogeno). El tautomero cetonico de este, la dicetona
2.85, se puede desconectar por el enlace C-X para dar lugar a un cation halonio y
al sinton anionico 2.86, que deriva de pentano-2,4-diona 2.87.
Sintesis (J. L. Shamshina, T. S. Snowden, Tetrahedron Lett. 2007, 48 , 3767)

La bromodicetona 2.85 se preparo a partir del compuesto comercial pentano-
2,4-diona 2.87 por doble sililacion secuencial, primero con trimetilclorosilano y
trimetilamina, dando el monosilil enol eter 2.88, y luego mediante enolizacion con
LDA y trimetilclorosilano, generando el bis-sililenol eter 2.89 (esquema 2.51). El
tratamiento de este con el agente bromante electrofilico iV-bromosuccinimida 2.90
causo bromacion regioselectiva del carbono Cl y formation del producto buscado
2.85. La ciclacion de este ultimo a la furanona 2.82 se llevo a cabo tratamiento con
carbonato potasico en eter, lo que produjo el desplazamiento nucleofilico
intramolecular del anion bromuro por el anion enolato 2.91.
0 0 O OTMS LDA , TMSCI TMSO

IMi:>U OTMS
UIMb
TMSCI, Et3N THF, 78°C - ^
hexano (81%, 2 pasos)
2.87 2.88 2.89
.0
CH 2CI 2
QN-Br (97%)
2.90
LDA, TMSCI o 0
THF, -78°C , K2C03 Et20
J
(89-94%)
OTMS
2.82
eo
2.91
^ '
(97%) Br
2.85
2.80, BF3 Et20

6
^
2.92
THF, -30°C ( 70%)
OH
6
2.79
^
Esquema 2.51
La condensacion aldolica entre la furanona 2.82 y 3,4-dihidroxibenzaldehido

2.80 se efectuo mediante la metodologia aldolica desarrollada por Mukaiyama. Asi,
Capitulo 2 127
la furanona 2.82 se convirtio en el trimetilsililoxifurano 2.92 mediante enolizacion

con LDA seguida de O-sililacion con trimetilclorosilano. A continuation, el
sililoxifurano 2.92 se hizo reaccionar con dihidroxibenzaldehido 2.80 en presencia
del complejo Et20‘BF3, que actua aqul como acido de Lewis. El resultado de la
reaccion de condensation fue la obtencion de la inotilona 2.79 con un rendimiento
del 70% y exclusivamente como el isomero Z, que es tambien el natural (esquema
2.51).
Comentarios
Las adiciones de silil enoleteres a aldehidos o cetonas promovidas por acidos
de Lewis (LA) se conocen con el nombre de adiciones aldolicas de Mukaiyama.
Estos procesos conducen a la obtencion de los correspondientes aldoles sililados,
que son convertidos luego en los correspondientes aldoles mediante hidrolisis de la
parte de silil eter (esquema 2.52). ‘
OSiR3 R 3SiO 0 HO 0
©
R ’CHO +
^
<S R"
LA
,AJLr . .
Esquema 2.52
El ciclo catalitico de la adicion aldolica de Mukaiyama se inicia con la

coordinacion del acido de Lewis con el oxigeno carbonilico. Esta reaccion genera
el complejo acido-base de Lewis indicado como I en el esquema 2.53.
R3SiO O
R 'CHO
III
©
© LA
c\,® O
,
^ II
R-
I
OSiR3
A,.
Esquema 2.53
A continuation, se produce el ataque nucleofilico del silil enol eter a dicho

complejo. Elio genera el intermedio II, el cual experiment un proceso de trans -
sililacion que conduce al p-sililoxialdehido III y regenera el acido de Lewis, que
puede participar en un nuevo ciclo catalitico. Esta ultima etapa de ram-sililacion
^
es, muy a menudo, la etapa lenta y limitante de la velocidad global del proceso.
A pesar de que en la adicion aldolica de Mukaiyama no se consume el acido de
Lewis, la sintesis de inotilona 2.79 requirio de 4 equivalentes del acido de Lewis
Et20, BF3. Con menores proporciones, la reaction proporcionaba la inotilona con
bajos rendimientos. Durante el procesado de la mezcla de reaction, el producto
primario de la aldolizacion, 2.93, experimento primero desililacion y luego
deshidratacion dando el producto final 2.79 unicamente en forma del isomero Z en
el enlace C=C exociclico, como se ha dicho antes.
El estereoisomero de configuration E , 2.94, no se forma en la reaction de
deshidratacion, probablemente por la interaction esterica desestabilizante que
surge entre el carbonilo cetonico y el hidrogeno aromatico (esquema 2.54).
zj
o
TMS TMS 2.79
H
BF 3 Et20
'
+ H
HO o O OH
OH 2.80 2.92
2.93
I
I
O
( E)
no se forma
2.94
Esquema 2.54
Capitulo 2 129
2.3.9. Sintesis del compuesto 2.95, intermedio clave en la sintesis de un fragmento

estructural contenido en las moleculas de los macrolidos marinos denominados
halicondrinas.
COOMe
//
2.95
o
OBz
El compuesto 2.95 contiene un fragmento 1,3-dioxigenado cuya desconexion
de tipo retro-Michael origina el hidroxiester conjugado 2.96 (esquema 2.55). La
desconexion del enlace C=C conduce al hidroxialdehido 2.97, el cual, mediante
interconversion de la funcion aldehido en doble enlace y el aumento del nivel de
oxidation de la funcion hidroxilo, conduce a la enona conjugada 2.98. Este
compuesto se obtendra mediante benzoilacion del hemiacetal 2.99, cuya forma
abierta es el 8-hidroxi-y-oxoaldehido 2.100. Este compuesto contiene un segmento
1,4-dicarbonilico que se generara a partir del furano 2.101 mediante una reaction
de apertura oxidante del anillo heterociclico. Por ultimo, la desconexion de la
cadena lateral en el furano 2.101 conduce a furfural 2.102 y al sinton anionico 2.25.
COOMe MeOOC
_ Ji
V
1 , 3-diO IGF
O
H i . > o v>
O > O
2- 95 OBz OBz 2.97 OBz 2.98 OBz
IGF
\
^^
^ 2.25
F CHO <c c
O
- // \\
o
\
OH
1 , 4- diCO
OH O
H
2.102 2.101 O 2.100 OH 2.99
Esquema 2.55
Sintesis (K. L. Jackson, J. A. Henderson, J. C. Morris, H. Motoyoshi, A. J. Phillips,

Tetrahedron Lett. 2008, 49, 2939)
La sintesis del compuesto 2.95 comenzo con la adicion de bromuro de 3-
butenilmagnesio al furfural 2.102 (esquema 2.56), reaccion que proporciono el
furilcarbinol 2.101 en forma racemica. A partir de este punto, todos los intermedios
de la secuencia sintetica se prepararon en forma enantiopura.
_ _
a o'
2.102
CHO
. .
THF (82% )
° ^
TH
2.101^
( -) -DIPT, f-Bu 02H ,
CHJCIJ
/70
/( 47
Ti(Q/ Pr )4
.
-20°C
% , 99 % ee )
/ Q Q O/
0
( )-2.101
-
^
4
OH
,
(rac.)
VO(acac)2, NBu 02H,
CH 2CI2 (83 % )
H
„ , BzCI, Et 3 N ? ,
OBz
O
2.103
NaBH4 , CeCI3 - 7H 20
CH2 CI2 , MeOH ( 92 %)
_
OBz
2.98
DMAP (50°/o )
^
[ Yj
OH
2.99
)
r~\
CH2=CHCOOMe
Mes^
CO* 1NYN
."Mes
CH2 CI2 (82 %) Cl

( cat.)
MeOOC
"
r 2.104
COOMe
H
H" TBAF, THF ( 70 %)
O O
OBz OBz
2.96 2.95
Esquema 2.56
La conversion del racemato 2.101 en su enantiomero (-)-2.101 se llevo a cabo

mediante resolution cinetica basada en la epoxidacion asimetrica de Sharpless.
Para ello se trato el compuesto rac-2.101 con hidroperoxido de /-butilo y (-)-
Capitulo 2 131
tartrato de diisopropilo ((-)-DIPT) en presencia de tetraisopropoxido de titanio. En

las condiciones indicadas de disolvente y temperatura se consiguio obtener (-) -
2.101 con 47% de rendimiento quimico (sobre un maximo teorico de 50%) y mas
de 99% de pureza optica.
El enantiomero puro de 2.101 se sometio a continuacion a una reaccion de
apertura oxidante del anillo aromatico mediante una variante de la reaccion de
Achmatowicz (vease el esquema 2.33). El proceso se llevo a cabo por tratamiento
del compuesto (-)-2.101 con acetilacetonato de vanadilo, VO(acac)2, e
hidroperoxido de f -butilo, formandose directamente el hemiacetal 2.99 . Tras
benzoilacion del hidroxilo anomerico de este ultimo, el compuesto 2.98 se
convirtio estereoselectivamente en el alcohol alilico 2.103 por reduction con
borohidruro de sodio en presencia de CeCl3' 7H20.
En la estrategia prevista inicialmente en el analisis retrosintetico, el sistema de
ester a, (3-insaturado de 2.96 deberia construirse mediante una reaccion de tipo
Wittig en el aldehido 2.97 (esquema 2.55 ). Para poder preparar este aldehido, seria
preciso efectuar una ruptura oxidante selectiva del doble enlace terminal del
compuesto 2.103 , dejando inalterado el otro doble enlace situado dentro del anillo.
Dadas las potenciales dificultades de dicha tarea, los autores modificaron su
estrategia del modo que se describe a continuacion.
En los ultimos anos, las reacciones de metatesis han emergido como
altemativa a las clasicas reacciones de olefinacion de Wittig y similares para la
creacion de enlaces C=C (para una discusion sobre metodos de creacion de estos
enlaces, incluyendo el uso de las reacciones de metatesis, vease el capitulo 3). En
la sintesis indicada en el esquema 2.56, la preparation del compuesto 2.96 se llevo
a cabo de manera directa y con excelente rendimiento mediante una reaccion de
metatesis cruzada entre el compuesto 2.103 y acrilato de metilo, actuando el
complejo de rutenio 2.104 como catalizador del proceso. El tratamiento de 2.96
con fluoruro de tetra-«-butilamonio (TBAF), reactivo de caracter basico, provoco
la adicion conjugada intramolecular de la funcion hidroxilo al sistema de ester a, (3-
insaturado, dando el compuesto requerido 2.95 con un rendimiento de 70%. Dada
la reversibilidad de las adiciones de Michael, la configuracion del nuevo
estereocentro viene dictada por consideraciones de tipo termodinamico,
formandose el mas estable de los dos posibles diastereoisomeros.
132 Sintesis de compuestos 1, 2- y 1 , 4-diX
Comentarios
En el esquema 2.57 se indica el mecanismo de la reaction de apertura oxidante
del anillo furanico (reaction de Achmatowicz). Asi, la epoxidacion de uno de los
enlaces del anillo de furano en 2.101 genera el epoxidihidrofurano 2.105, el cual
experimenta un proceso de reordenamiento atomico que conduce al cetoaldehido
hidroxilado 2.100. Este compuesto se cicla in situ al hemiacetal 2.99, en el cual el
hidroxilo anomerico adopta la orientation pseudoaxial mas estable.
7 \
o
VO(acac) 2, f-BuQ 2 H o
OH CH2CI2 (83% ) o OH
2.101 2.105
H
O OH
OH 2.99 2.100
Esquema 2.57
. .
2.3 10 Sintesis de xilocetal D 2.106, metabolito perteneciente a una familia de
compuestos bioactivos aislados de una especie de hongo del genero Xylaria.
04^0.
OH
2.106
El xilocetal D contiene un grupo acetal cuya desconexion genera la cetona
hidroxilada 2.107 (esquema 2.58). La desconexion clave del analisis retrosintetico
Capitulo 2 133
es la que escinde la cadena lateral del anillo aromatico, proceso que genera el
sinton anionico 2.108, cuyo equivalente sintetico es 2,4-dihidroxiacetofenona, y el
sinton cationico 2.109 , cuyo equivalente sintetico es la hidroxienona 2.110 . La
desconexion del doble enlace C=C origina la y-hidroxicetona 2.111, la cual, por
adicion de un grupo funcional (un enlace C =C), se transforma en la y-hidroxi -a, p-
enona 2.112 . Este compuesto contiene un segmento 1,4-dioxigenado, que se puede
instalar por oxidacion alilica del acido 3,3-dimetilacrilico 2.113.
>
/
/
OH
/
« VP
> O OH Q
®
O OH
2.106
O OH
2.107
\ HI © OH
2.109
y_
HOOC
2.113
1 ,4 -diO
£
O
2.112
OH
AG
Esquema 2.58
°
4 UOH
2.111
Sintesis (K. Krohn, M. Riaz, U. Florke, Eur. J. Org. Chem. 2004, 1261)
c=
^rr
V
-
2.110
La oxidacion alilica del acido 3,3-dimetilacrilico 2.113 se consiguio por

tratamiento con dioxido de selenio a reflujo de acido acetico (esquema 2.59). El y-
hidroxiacido insaturado 2.114 se sometio a hidrogenacion enantioselectiva
(asimetrica) en presencia del complejo quiral de rutenio 2.115 . Este catalizador
quiral discrimino eficientemente entre las dos caras enantiotopicas del doble enlace
olefinico de 2.114 y proporciono el producto de hidrogenacion, el hidroxiacido
2.116, con un 100% de rendimiento quimico y un 93% de exceso enantiomerico. Si
la hidrogenacion se hubiese llevado a cabo en presencia de los catalizadores
aquirales habituales, tales como Pd/C, se habria obtenido el compuesto 2.116 en
forma racemica . Consiguientemente, el xilocetal D sintetico se habria obtenido
tambien en forma racemica.
Tras la formacion enantioselectiva del hidroxiacido 2.116, se ciclo este a la y-
lactona 2.117 por calentamiento con acido. La a-metilenacion de esta se consiguio
mediante una secuencia de dos pasos. En primer lugar se sometio la lactona 2.117 a
formilacion mediante una condensation de tipo Claisen por tratamiento con
formiato de etilo e hidruro sodico. Elio dio la sal sodica 2.118 en forma cruda, que
se trato directamente con formaldehido, aislandose la a-metileno-y-butirolactona
2.119 deseada. El tratamiento de esta ultima con metil-litio proporciono la metil
cetona 2.110. La reaction se llevo a cabo a la temperatura mas baja posible, a fin
de minimizar la adicion del exceso de MeLi al grupo carbonilo de 2.110 .
Finalmente, cuando este ultimo compuesto se mezclo con 2,4-dihidroxiacetofenona
2.120, y se calento la mezcla en tolueno a 110 °C, se obtuvo, con un rendimiento
global de 81%, una mezcla en relation 85:15 de xilocetal D, 2.106 , y un
estereoisomero del mismo.
Pl? Ph
fTx p
/
' .-o
HOOC
Se 02£i AcOH ,,
HOOC
_ _ _
" caw 2.115
HOOC
H
A (45 %) H2 ( 4 atm)
2.113 2.114 ( 100 %, 93 % ee) 2.116
e (74% )
H3 O
'
NaQ
O.
MeLi, THF, - 30°C CH 2Q, THF, A NaH, HCOOEt
(54 %, 3 pasos)
O
Et20
2.119 2.117
1
' 2.118
r OH
O OH
2.120
to I, A ( 81% )
oXt
- ° ) . estereoisbmero
2.110 ° H
2.106 85 : 15
Esquema 2.59
Cabe mencionar aqui que la secuencia sintetica real muestra una ligera
divergencia con la prevista en el analisis retrosintetico, pues la hidrogenacion que
genera el primer estereocentro se lleva a cabo sobre el acido 2.114 y no sobre la
Capitulo 2 135
metilcetona 2.112. Elio se debe a que la introduccion del metilo pertinente se llevo
a cabo en una etapa posterior (2.119 — » 2.110).
Comentarios
1. Los procesos de oxidacion alilica con dioxido de selenio transcurren
mediante el mecanismo que se indica en el esquema 2.60. El proceso se inicia con
una reaccion de tipo enico (vease el capitulo 4, esquema 4.28) en la cual el atomo
de hidrogeno alilico se transfiere al oxigeno del dioxido de selenio, que a su vez se
une al carbono trigonal (para la discusion de las reacciones periciclicas, veanse los
capitulos 4 y 5). El resultado de este proceso concertado es la formacion del
intermedio 2.121 , el cual experimenta una reaccion de transposicion [2,3]
sigmatropica con formacion del intermedio 2.122. La acetolisis de este ultimo
proporciona el alcohol alilico 2.114.
0,\
\
s© H
O
-
*Se O\
HO.\
rSe =0 transp. [2,3]
HOOC' X
2.113
^^ - 2,
HOOC
H
2.121
HOOC
sigmatrbpica
HQ
HOx •
\
?C<h°
Se.
HOOC
2.11
AcOH
HOOc ' y-J
HOSeOAc
+
^
HOOC
2.122
H
2.122
Esquema 2.60
2. La a-metilenacion de la lactona 2.117 se consiguio mediante una secuencia

de dos pasos. En el primero de ellos, la lactona se transformo en la sal sodica 2.118
(un enoiato) mediante acilacion con formiato de etilo e hidruro sodico. En el
segundo paso, la sal sodica 2.118 cruda asi formada se convirtio en la a-
metilenolactona 2.119 por tratamiento con formaldehido. El mecanismo de esta
reaccion se indica en el esquema 2.61 y se inicia con la adicion nucleofilica del
enoiato 2.118 al formaldehido. Este reaccion genera el intermedio 2.123, el cual se
transforma en el intermedio oxaciclobutanico 2.124 por ataque intramolecular del
alcoxido al carbono aldehidico. La fragmentation del intermedio 2.124 conduce a

la formation de la a-metilenolactona 2.119, juntamente con formiato sodico.
ONa
NaO
A
w
O.v
Co ®Na
YÔ
H
_ _ Vf 0 ! + H
X ONa
^ ^
^
2.118 2.123 2.124 2.119
Esquema 2.61
3. La condensation de la metilcetona 2.110 con la acetofenona 2.120 para dar

2.106 tiene lugar probablemente a traves de la serie de intermedios indicada en el
esquema 2.62.
O OH 2 /120
OH
tol, A (81% )
O OH O OH
2.110 2.106 2.126
1
OH
r OH
O OH H '
2.125
Esquema 2.62
La y-hidroxicetona 2.110 ataca electrofilicamente al anillo rico en densidad

electronica de 2.120 en una alquilacion de tipo Friedel-Crafts, que da lugar al
difenol 2.125 como mezcla de estereoisomeros en el estereocentro indicado. Los
hidroxilos fenolicos de 2.120 proporcionan la necesaria catalisis acida para dicha
reaction. La conversion de 2.125 en 2.106 implica el cierre del sistema de acetal
entre el carbonilo cetonico y el hidroxilo de la cadena lateral, juntamente con uno
de los dos hidroxilos fenolicos, creandose un tercer carbono estereogenico. Los dos
estereocentros comunes a los dos anillos heterociclicos exhiben siempre la
Capitulo 2 137
configuracion relativa cis mas estable, tanto en el compuesto mayoritario, 2.106,

como en el minoritario, 2.126.
2.3.11. El bisabosqual A, 2.127, es un representante de una familia de productos

aislados de cultivos de fermentation de cepas de hongos del genero Stachybotrys.
Este producto natural puede ser util en el tratamiento de la hipercolesterolemia,
puesto que es capaz de inhibir la biosintesis del escualeno en Saccharomyces
cerevisiae, y Candida albicans , asi como en algunos tipos de lineas tumorales. En
el curso de una linea de investigation encaminada a la sintesis de estos
compuestos, se llevo a cabo la preparation en forma racemica del compuesto
modelo 2.128.
HO
CHO
I
u O O
H O
H H
i H
OH OH
2.127 2.128
El compuesto 2.128 contiene un fragmento 1,2-dioxigenado que se podria
sintetizar a partir del epoxialcohol 2.129, mediante una reaction de apertura
nucleofllica intramolecular del anillo oxiranico (esquema 2.63).
El anillo oxiranico se instalara mediante epoxidacion del doble enlace de la
molecula triciclica 2.130. La desconexion clave del analisis retrosintetico es la que
convierte 2.130 en el sinton 2.131 a traves de la ruptura simultanea de dos enlaces
C-0 y C-C (esquema 2.64). El precursor sintetico del sinton 2.131 sera el
compuesto trihidroxilado 2.132, que se desconecta por la ramificacion carbinolica
al sinton anionico 2.133, cuyo equivalente sintetico es el difenol comercial orcinol
(5-metilresorcina), y al sinton cationico 2.134, cuyo equivalente sintetico sera el
aldehido correspondiente, el citral (aunque los compuestos quirales descritos en
138 Siritesis de compuestos 1 , 2 - y 1 , 4-diX
o
blL.fuH H C
^ MX
H H pO epox d -
'
2.128 2.129 2.130
CO ciclacibn
cc-
V
cationica
2.133
HO
. OH C-C HO OH HO
©
2.134 2.132 2.131
Esquema 2.63
Sintesis (J. Zhou, M. Lobera, B. J. Neubert-Langille, B. B. Snider, Tetrahedron

2007, 63 , 10018)
El material de partida fue el difenol comercial orcinol, facilmente
transformable en su derivado protegido 2.135 (esquema 2.64). La protection en
forma de derivado MOM facilito la generation del reactivo aril-litico 2.136
mediante litiacion regioselectiva en C-2 con «-BuLi en THF. La desprotonacion
selectiva en dicho atomo se ve estimulada por la coordinacion del atomo de litio
con los atomos de oxigeno de los dos grupos protectores MOM, lo que causa la
formacion exclusiva de 2.136. Este reactivo organolitico, que es el equivalente
sintetico del sinton anionico 2.133 , se adiciona al citral 2.137, monoterpeno
comercialmente accesible, proporcionando el compuesto 2.138 como mezcla de
isomeros E/ Z en relacion 6:4. Cuando el compuesto 2.138 se calento durante dos
horas en metanol y en presencia de HC1 acuoso 3M, se obtuvo el producto
triciclico 2.130 con un rendimiento global de 58% en las tres ultimas etapas. Se
piensa que, en las condiciones acidas de la reaccion, se genera el carbocation
bencilico 2.139 por eliminacion del hidroxilo bencilico y de los grupos metoximetil
eter. A continuacion, el ataque del cation a la nube n olefmica, seguido del ataque
nucleofilico del hidroxilo fenolico sobre el nuevo carbocation resultante, condujo a
Capitulo 2 139
la formacion del compuesto triciclico 2.130. La epoxidacion del doble enlace

presente en 2.130, con acido m-cloroperbenzoico, transcurrio de forma
estereoselectiva y proporciono el epoxialcohol 2.129. Cuando este compuesto se
trato con NaOH en metanol, se obtuvo el compuesto tetraciclico 2.128, derivado
del ataque nucleofilico intramolecular y subsiguiente apertura del anillo oxiranico
por el anion fenolato intermedio 2.140.
MOMO ^
2.135
'
OMOM
/? -BuLi, THF
/
0
-
s
2.136
.- O
2.137
HCI, MeOH MOMO OMOM

OH OH
H
©
S\\
9^ 4
A (58%, 3 pasos)
2.139 2.138
MCPBA
OH OH CH 2CI2
H
*" H
O " H
2.130 2.129
NaOH, MeOH
© © (83 %, 2 pasos )
H
H
. O
»H si£ Na
••i H U'°
2.128 2.140
Esquema 2.64
2.3.12. Sintesis del sesquiterpeno enokipodina B, 2.141, perteneciente a una familia

de antibioticos de origen fungico con esqueleto de tipo cupareno.
o
2.141
El analisis retrosintetico del compuesto 2.141 se inicia con una operation de
intercambio de grupo fimcional quinona-difenol (dimetilado), seguida de otra de
adicion de grupo fimcional, un enlace C=C en este caso (esquema 2.65). Elio
genera la ciclopentenona 2.143 la cual, por desconexion del ffagmento gem-
dimetilo, conduce al intermedio 2.144.
O
° IGF;. Me° ,
AGF-
t
2.141 2.142 2.143

c-cfl
COOR
MeO ^ IGF
c=
OMe OMe
2.146 2.145 2.144
1 ,4-diCO
ROOQ
.COOR COOR
MeO c-c M e0 C-C
OMe
r >
s
OMe
>
JJsOMe „
2.147 2.148 2.149

+
2.151 2.150
Esquema 2.65
Capitulo 2 141
La escision retroaldolica del doble enlace del sistema de cetona a,p-insaturada

-
origina el y oxoaldehldo 2.145, que se convierte en el y-oxooester 2.146 mediante
una operacion de intercambio funcional. Otra operacion del mismo tipo convierte
el compuesto 2.146 , que contiene un fragmento 1 ,4-dicarbonilico, en el ester 2.147 .
La desconexion del grupo metilo en este ultimo origina el ester 2.148 el cual, por
escision de la cadena lateral, conduce al sinton anionico 2.149 y al carbocation
metalilo 2.150. El equivalente sintetico de este sera un haluro de metalilo 2.151
mientras que el del sinton anionico 2.149 sera un ester del correspondiente acido
arilacetico.
Sintesis (S. Kuwahara, M. Saito, Tetrahedron Lett. 2004, 45 , 5047)

El compuesto de partida fue el aldehido comercial 2,5-dimetoxi-4-
metilbenzaldehido 2.152 , convertido en acido 2,5-dimetoxi -4-metilfenilacetico
2.154 , y luego en su metil ester 2.155, mediante una secuencia clasica (sintesis de
Erlenmeyer), previamente publicada, a traves de la azlactona (nombre generico que
reciben los compuestos de tipo 4-alquilideno-4//-oxazol-5-ona) 2.153 (esquema
2.66). La secuencia incluye un primer paso de tipo aldolico entre el aldehido y el
metileno activo del acido hipurico (PhCONHCH2COOH), seguido de lactonizacion
para dar la azlactona. Luego se rompe la agrupacion lactonica por hidrolisis y el a-
oxoacido intermedio se trata con peroxido de hidrogeno, lo que causa degradation
oxidante de aquel, con perdida de C02 y formation de un acido con un carbono
menos.
La reaccion de C-metalilacion del ester metilico 2.155 se consiguio mediante
enolizacion con LDA en una mezcla THF/HMPA, seguida de adicion de Nal y de
cloruro de metalilo (el yoduro sodico reacciona con el cloruro de metalilo y genera
in situ el mas reactivo, pero menos estable, yoduro de metalilo). Por otro lado, la
HMPA o hexametilfosforamida, (Me2N)3PO, actua como agente disruptor de pares
ionicos por su gran capacidad como agente solvatante de cationes y escasa, en
cambio, de aniones. El resultado fue la obtencion del compuesto 2.148 con un
rendimiento de 98%.
El compuesto 2.148 contiene un centro estereogenico y se obtiene en forma
racemica. Si se llevase a cabo la reaccion de C-metilacion del compuesto 2.148
mediante enolizacion con base y adicion de haluro de metilo, se obtendria el
correspondiente producto C-metilado tambien en forma racemica, lo que conducira
en ultima instancia a la obtencion del compuesto 2.141 tambien en forma racemica.
Ph
II 1 PhCONHCH?COOH Jj T ft 1 . NaOHac .
0Me Ac , NaOAc, A (88 %) 0
20 2 , H 202
2.152 2.153
COOMe COOH
LDA, Nal
CICH2C( =CH2) CH 3
THF-HMPA (98%)
MeOVvx
T^T ^
y
OMe
MeOH, H2S04,
(88%, 3 pasos )
^
MeO
AA OMe
2.155 2.154
.COOMe COOH
, 0s04 NMO, Nal04 MeOv

THF-HpO. ( 98%) ^ NS A.
| AT N
^
[
- P
/
( S)- valinol, toI
I x
A \
2.148
<
2 - K0H ac - 98%) '
^SOMe
2.156
A (85 %)
O O
N N
MeO MeO
1. Red -AI, THF Q s-BuLi, Mel O
^
2. ( n-Bu )4NH 2P 04 THF (88%)
OMe OMe
2.158 2.157
*, fHO I
Q
MeO
K 2CQ 3, MeOH, A MeO
*A >ô u NaH Mel
,
THF- HMPA
OMe ( 82 %, 3 pasos) OMe ( 61 %)

2.145 2.144
t
°YY
^
2141
° ( 79 %,
2 pasos)
/
2.142
Esquema 2.66
DMo
OMe AcOEt
2.143
1
OMe
Para conseguir la sintesis de la molecula objetivo en forma enantiopura, se

convirtio el ester insaturado 2.148 en el y-oxoacido 2.156 por ruptura oxidante del
doble enlace seguida de saponificacion del ester. El oxoacido 2.156 se transformo
Capitulo 2 143
en la lactama biciclica 2.157 por reaction con (S)-valinol en tolueno a reflujo.

Cuando el compuesto 2.157 se enolizo con s- BuLi y se trato el enolato resultante
con yoduro de metilo se obtuvo de manera diastereoselectiva el compuesto 2.158 .
La reduction de este compuesto con Red-Al , bis( 2-metoxietoxi )aluminiohidruro
sodico, NaAlH2(0CH2CH20CH3)2 , seguida de tratamiento de la mezcla de
reduction con una disolucion acuosa de dihidrogenofosfato de tetra-H -butilamonio,
proporciono enantioselectivamente el y-oxoaldehido 2.145 . El calentamiento de
2.145 con una disolucion metanolica de carbonato potasico provoco la reaction de
condensation aldolica intramolecular y dio lugar a la ciclopentenona conjugada
/
2.144. Esta se sometio a doble C-metilacion mediante enolizacion con NaH y

tratamiento con yoduro de metilo, lo cual proporciono el compuesto gem-
r
dimetilado 2.143 . Este ultimo se convirtio en la ciclopentanona 2.142 por
hidrogenacion del doble enlace . Finalmente , la oxidation de 2.142 con nitrato de
cerio y amonio (CAN), (NH4 )2Ce(N03)6, proporciono el sesquiterpeno enokipodina
B 2.141 .
Comentarios
El modelo estereoquimico que explica la introduction estereocontrolada del
grupo metilo en la lactona biciclica 2.157 se indica en el esquema 2.67 .
O LiO
N V N
MeO s-BuLi, THF MeO Mel
O o
OMe OMe
2.157 2.159 1 i
Me.
ou^
„
O §
Me
Li ©
0 VMe
\/ N O.-JVIe.
MeO N
O Ar LO
O l
\ H
OMe
Me H O- Me
2.158
2.160
Esquema 2.67
144 Sintesis de compuestos 1 ,2 - y 1 , 4 -diX
La enolizacion de 2.157 genera el enolato litico 2.159, cuya estructura

alabeada dificulta la aproximacion del yoduro de metilo desde la cara superior,
debido al bloqueo esterico que provocan el grupo isopropilo y, sobre todo, el mas
cercano grupo metilo angular. En consecuencia, el yoduro de metilo se aproxima al
enolato desde la cara inferior ( vease 2.160), lo que permite la formation
estereocontrolada del compuesto 2.158.
. .
2.3 13 Sintesis del compuesto heterociclico 2.162, intermedio avanzado en la
preparation del antidepresivo (5, 5)-reboxetina 2.161.
La adicion de un grupo funcional carbonilo a la estructura del compuesto
2.162 conduce a la oxazinona 2.163 (esquema 2.68).
QH QH QH
NH AGF .
>
2.162
OH OH
1 , 2- diX
-
2 167
ill
2.166 2.165 x
QH
2.168 2.169
Esquema 2.68
Capitulo 2 145
El compuesto 2.163 contiene un ffagmento 1 ,2-dioxigenado, la escision del

cual origina el sinton betainico 2.164, cuyo equivalente sintetico sera la haioamida
2.165 (X=halogeno). La desconexion del enlace amida en este ultimo compuesto
proporciona el aminodiol 2.166 el cual, por escision del grupo amino, origina el
sinton cationico 2.167 y el anion amiduro o un equivalente sintetico del mismo. El
equivalente sintetico de 2.167 sera el halogenodiol 2.168, cuya sistema de 1,2-diol
se instalara mediante dihidroxilacion del halogenoalqueno 2.169 ( X=halogeno).
Sintesis (S. A. Siddiqui, U. C. Narkhede, R. J. Lahoti, K. V. Srinivasan, Synlett

2006, 1771)
El material de partida para la sintesis fue el bromuro de /rara’-cinamoilo 2.169,
comercialmente accesible (esquema 2.69). La primera etapa fue la dihidroxilacion
del doble enlace, que puede llevarse a cabo en principio utilizando 0s04, lo que
conduciria a la obtencion del correspondiente bromodiol en forma racemica. Ahora
bien, como en otros muchos casos de farmacos quirales, la reboxetina debe
administrarse en forma enantiopura, en este caso como el enantiomero ( S,S ). Elio
implica la necesidad de introducir la quiralidad lo antes posible durante la
secuencia sintetica, siendo el paso de dihidroxilacion un candidato ideal para este
proposito.
El quimico K. B. Sharpless fue galardonado con el premio Nobel del ano 2001
por, entre otras contribuciones, el desarrollo de un metodo de dihidroxilacion
enantioselectiva de olefinas. El metodo de Sharpless consigue la dihidroxilacion
asimetrica utilizando cantidades cataliticas de 0s04 junto con una fuente de
quiralidad que, en la sintesis del bromodiol 2.168, fue el ligando denominado
(DHQ)2PHAL ( 1,4-bis-dihidroquinina-ftalazina) derivado del alcaloide quinina.
Otro componente del sistema reactivo es ferricianuro de potasio, K.3Fe(CN)6, que se
anade en cantidad estequiometrica para reoxidar de manera continua la forma
reducida de osmio. Finalmente, el papel de la metanosulfonamida, MeS02NH2, es
la de acelerador del proceso de dihidroxilacion. La dihidroxilacion del bromuro de
fra /w-cinamoilo 2.169 en las condiciones indicadas en el esquema 2.69
proporciono el bromodiol quiral 2.168 con una pureza optica de 95% y un
rendimiento quimico de 84%.
Para la introduction de la funcion amino se empleo como equivalente sintetico
del anion amiduro el anion azida, mucho menos basico y con ello menos proclive a
inducir reacciones secundarias. Asi, el calentamiento del bromodiol 2.168 con
azida sodica en dimetilformamida condujo al azidodiol 2.170, que se transformo en
el aminodiol 2.166 por reduction hidrogenolitica de la funcion azida. La acilacion

de 2.166 con cloruro de cloroacetilo proporciono la cloroamida 2.165, la cual se
convirtio en la lactama 2.163 por desplazamiento nucleofilico intramolecular del
cloruro mediante tratamiento en medio basico. Finalmente, la amina ciclica 2.162
se consiguio por reduction de la lactama 2.163 con Red-Al.
OH
( DHQ)2PHAL, 0S04, K3 Fe( CN )6,
K 2C 03, NaHC 03, MeS02 NH 2
NaN3, DMF
H20-fBuOH (1:1), 0 ° C OH
A ( 80%)
2.169 (84%, 95% ee) 2.168
OH OH
OH NH2
A. CICOCH 2CI
Et 3N , CH2 CI2 H 2, Pd/ C
H0 OH
(70%) OH ( 90%)
2.165 Cl 2.166 2.170
fBuOK, fBuOH
(80 % )
at)-
OH OH
Red-AI, THF
(83% )
2.163 2.162
Esquema 2.69
. .
2.3 14 Sintesis de acido S S -hidroxipipecolico 2.171, aminoacido no
^^^
proteinogenico que forma parte constituyente de la estructura de ciertos alcaloides.
2.171
N ^ XOOH
H
Anaiisis retrosintetico
-
El anaiisis retrosintetico del acido (2S,3S)-3 hidroxipipec61ico 2.171 se inicia
con la desconexion del anillo piperidinico (esquema 2.70) a traves de la escision de
uno de los enlaces C-N. Elio genera el sinton betainico 2.172, que procedera del a-
aminoacido dihidroxilado 2.173. La segunda operation del anaiisis retrosintetico
implica la escision del segundo enlace C-N a traves de una sustitucion SN 2, dando
Capitulo 2 147
lugar al compuesto 2.174 (X=grupo saliente) y al anion amiduro o un equivalente

sintetico. El sustrato necesario para la reaccion SN 2 procedera del trihidoxiacido
2.175, que muestra un sistema 1,2-dioxigenado, cuya instalacion se llevara a cabo
por dihidroxilacion del hidroxiacido insaturado 2.176. El sistema conjugado de este
compuesto se desconecta retrosinteticamente al y-hidroxialdehido 2.177, que se
sintetizara a partir de butano- l ,4-diol 2.178 .
rr" 0H
** r"v0 H _ pr .,xOH
N 'COOH
'
0 Oh*COOH HCf
HO >; 'COOH
SN2 HO coc
x° XOOH
H H2 N
2.171 2.172 2.173 / NH; P 2.174
IGF
Vr
HO
2.178
OH
C
IGF
HO
CHO
2.177
c=c
<=
HO
11
'k
2.176
COOH
1 ,2 -diO
HO ST S
H0 COOH
2.175
Esquema 2.70
Sintesis (M. S. Bodas, P. Kumar, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 8461)

Segun se describe en el esquema 2.70, la primera operacion a realizar es la
oxidacion selectiva de uno de los grupos hidroxilo del producto de partida, butano -
1,4-diol 2.178 . Para este proposito se procedio en primer lugar a la monoproteccion
del diol por reaccion con cloruro de /?-metoxibencilo en presencia de hidruro
sodico (esquema 2.71). La reaccion de monoproteccion proporciono el alcohol
2.179 (PMB=p-metoxibencilo), que se convirtio en el aldehido 2.180 por oxidacion
con clorocromato de piridinio (PCC). La olefinacion de Wittig de 2.180 con el
fosforano indicado permitio la obtencion de ester a| , 3-insaturado 2.181 (para una
discusion sobre creacion de enlaces C=C mediante la reaccion de Wittig, vease el
capitulo 3). Cuando este compuesto se sometio a las condiciones de dihidroxilacion
asimetrica de Sharpless ( vease el ejemplo anterior), se obtuvo el dihidroxiester
2.182 con una pureza optica de 97%.
148 Sintesis de compuestos 1 , 2 - y 1 , 4- diX
OH
p-MeQC6 H 4CH2 Br 0H PCC, NaOAc CHO
»
HO NaH , DMF (80 % ) CH 2 CI2 g0
nil
Q ‘
2.179 PMB 2.180

2.178 PM BO
Ph3P=CHC02Et,
(80%, 2 pasos)
PhH, A
*OH
,, ( DHQ PHAL , 0s04 , K 3 Fe( CN )6
^
K2C03 , NaHCQ 3 , MeSQ2NH 2
PMBO HO' COOEt * H - fBuOH ( 1 :1 ) (85% , 97% ee ) PMBO
*
COOEt
2.182
20 2.181
I SOCI 2 Et 3N , CH2CI 2
2.183 2.184
H O" H N* X O O E t AcOEt (70%M) H0'

f^Y*° DDQ CH2CI2
H 2 , Pd/C , BOC2 Q
^ H ,20
COOEt n Ki PMBO '
H
, OH
,
XT N3 COOEt
O r s OfBu
‘
2.187 2.186 2.185
Ms Cl , Et3 N
CH 2 CI2 ( 95 %)
MsO"
xr
^
O
HjT '
COOEt H20- MeOH MsO
OfBu
LiOH . THF
J
'
O
/ VÔH
HjT
'
OfBu
COOH
^^
TFA, CH2CI 2
Ypasos ) ^
*'OH
,
N' X O O H
H
2.188 2.189 2.171
Esquema 2.71
De acuerdo con la pauta retrosintetica propuesta en el esquema 2.70, se

deberia proceder en este punto de la sintesis a la introduccion de la funcion
nitrogenada mediante una reaction SN2 sobre el hidroxilo en position a al grupo
ester. Como es bien sabido, los grupos hidroxilo no son buenos grupos salientes en
reacciones SN2, razon por la cual se esterifican con cloruros de acidos sulfonicos, a
fin de ser convertidos en los correspondientes sulfonatos, que funcionan
eficazmente como grupos salientes en reacciones SN2.
Capitulo 2 149
El caso del dihidroxiester 2.182 plantea una complicacion adicional y es que

exhibe dos grupos hidroxilo, de los cuales solo se desea que experimente
sustitucion SN2 el situado junto al grupo carbonilo, debiendo quedar el otro como
tal hidroxilo libre. Tal proposito se consiguio mediante una secuencia de dos pasos.
En primer lugar, el dihidroxiester 2.182 se transformo en el sulfito ciclico 2.183
por reaccion con cloruro de tionilo, SOCl2. A continuacion, el sulfito se transformo
en el correspondiente sulfato ciclico 2.184 mediante oxidation con RUC13 y NaI04.
La razon de llevar a cabo esta transformation en dos pasos es que la reaccion de
1,2-dioles con cloruro de sulfurilo, S02C12, teoricamente mas directa, no suele
funcionar bien.
Cuando el compuesto 2.184 se calento en DMF en presencia de azida sodica,
equivalente sintetico del anion amiduro ( vease el ejemplo anterior), se obtuvo
regioselectivamente el (3-hidroxi-a-azidoester 2.185. El ataque nucleofttico del
anion azida sobre el sulfato ciclico es regioselectivo debido a que el efecto
electroatrayente del grupo ester activa mas (es decir, causa una mayor electrofilia)
la mas cercana posicion a que la algo mas lejana posicion p. Subsiguientemente, se
llevo a cabo la elimination del grupo protector /7-metoxibencilo por tratamiento
con DDQ (2,3-diciano-5,6-dicloro-p-benzoquinona) en diclorometano humedecido,
dando el azidoester dihidroxilado 2.186. La agitation de este en atmosfera de
hidrogeno en presencia de dicarbonato de di-/-butilo (Boc20) causo la reduction de
la funcion azida a amina y, subsiguientemente, la conversion de esta en el
carbamato 2.187 por reaccion con Boc20. El tratamiento de 2.187 con cloruro de
metanosulfonilo proporciono el compuesto 2.188 por mesilacion del hidroxilo
primario, estericamente menos impedido que el secundario. La saponificacion de la
fiincion ester con LiOH condujo al acido 2.189, el cual se transformo en acido
,
(25,35)-3-hidroxipipecolico 2.171 por reaccion con acido trifluoroacetico (TFA).
Comentarios
En el esquema 2.72 se indica el mecanismo que explica la conversion del
compuesto 2.189 en el acido (25',31S)-3-hidroxipipecolico. El proceso se inicia con
la protonacion del carbamato por el acido trifluoroacetico. Esta reaccion genera la
sal de trifluoroacetato 2.190, que experimenta primero escision del resto /-butilo
(como isobutileno) generando 2.191, y luego descarboxilacion dando el
aminoderivado 2.192. Este ultimo se transforma en acido fra«s-3-hidroxipipec61ico
2.171 por desplazamiento nucleofilico intramolecular del grupo mesilato por el
grupo amino primario.
'OH
,>
r HN ^ XOOH + FgC
^ OH MsO HN COOH ©
^^
O
2.189
O
2.190
® 9K"2<
7
CF3C0
°
’
X 0H © CO2
|^ |
,''
CFgCOO
^^
'
MsO H2 n^
' '
COOH + - JV @ MsO
J HN.. A
; COOH CF 3 COO
2.191
2.192 ' * ©
H
rrN
H
^COOH
.,vOH
Y - CF 3COOH + MsOH I
2.171
Esquema 2.72
.
2.3 15. Sintesis de lucidona 2.193, acilciclopentenodiona natural aislada de las
especies vegetales Lindera lucida y L. erythrocarpa.
MeO H
2.193
Analisis retrosint£tico
La lucidona existe fiindamentalmente como el tautomero enolico 2.193 pero
tambien cabe concebir el tautomero cetonico 2.194 (esquema 2.73). Este contiene
un segmento 1,3-dicarbonilico cuya escision origina el compuesto aciclico 2.195
(X=grupo saliente). La funcion metilenoleter de este ultimo se instalara por O-
metilacion del enol 2.196 El tautomero cetonico de este, el derivado
,
tetracarbonilico 2.197, contiene tambien un segmento 1,3-dicarbonilico cuya

desconexion origina el sinton cationico 2.199 y el sinton anionico 2.198. El
primero procedera del derivado de acido oxalico 2.200 mientras que el segundo es
claramente referible al enolato 2.201 y al sinton cationico 2.202, a su vez
equivalente al benzaldehido.
Capitulo 2 151
MeO OH MeexJy O MeO

x
O
3- diCO
O Ph O Ph
2.193 2.194 2.195
C-0
x _ X
•
©
2199 V* X
o
o Ph
\
2.198 O
/A
“
\ Ph
O
2.197
Ph
2.196
H c =c © H
* \ = 0=(
2.201 A 0 „o n o
2.202
Ph Ph
Esquema 2.73
Sintesis (G. Bose, P. Langer, Synlett 2005, 1021)

Como equivalente sintetico del sinton anionico 2.189 se empleo, como ya se
hizo en un ejemplo anterior (vease el ejemplo 2.3.8), el bis-silil enoleter 2.89
(esquema 2.74), obtenido de pentano-2,4-diona 2.87 .
O O 1 . TMSCI, Et 3N TMSO OTMS O O

.X
^
2.87
2. LDA, TMSCI
^
2.89
PhCH0 TiCI4
'
CH2 CI2 ( 62 % )
TMSOTf, Et3N
2.203
Ph
Et20 (94 % ) I
ci
a TMSO OTMS
SO4 M 62 , K 2CO 3 2.200
0 -
0 Ph
Me2 CO ( 66% ) TMSOTf ( 64 %)
2.205 2.204
' 1
o -/ \_\ Me0 OH
J
0
^
MeO
/
2.206
NaOMe , MeOH
A (46- 67% )
2.193
Esquema 2.74
152 Sirttesis de compuestos 1 , 2 - y 1 , 4- diX
La adicion aldolica de Mukaiyama de 2.89 al benzaldehido en presencia del

acido de Lewis TiCU proporciono directamente el producto de deshidratacion
2.203 (vease el mecanismo de la adicion aldolica de Mukaiyama en el ejemplo
2.3.8). El compuesto 2.203 se convirtio luego en el bis-sililenol eter 2.204 por
reaction con triflato de trimetilsililo y trietilamina.
El compuesto 2.204, que es el equivalente sintetico del sinton anionico 2.198,
se hizo reaccionar con dicloruro de oxalilo 2.200, equivalente sintetico del sinton
cationico 2.199, formandose directamente la lactona enolica 2.205. La O-
metilacion de 2.205 con sulfato de dimetilo y carbonato potasico condujo al metil
enoleter 2.206, el cual se transformo en lucidona 2.193 por tratamiento con
metoxido sodico en metanol.
Comentarios
1. El mecanismo que explica la formacion de la lactona 2.205 se indica en el
esquema 2.75.
D
r°T° 0 — \ /- -9g-CFa
^
~ CF3 , i O
Cl + *
** “
o
2.200 ( TMSOTf ) 2.207
2)
. 9 \/ O,
:
F C- S-O- Si Vd
—/
H v ^ OTMS
OTM : TMSCI
O TMS TMS
Cl + \== TMS
TMSOTf
Cl O Ph
2.207 2.204 2.208
- TMS / Oj- TMS

Cl O
TfO-SU. ._
0 / r ==
+ TMSOTf
O
O
2.208 u
•
O
2209
k TMSCI +
t TMSOTf
Ph
HO 2.205 " 2.210
Esquema 2.75
Capitulo 2 153
El proceso se lleva a cabo en presencia de cantidades subestequiometricas (0.5

equivalentes) del acido de Lewis debil TMSOTf, y se inicia con la coordinacion
reversible de este al dicloruro de oxalilo (paso 1 del esquema 2.75), acentuando
con ello la electrofilia del carbono carbonilico de este. El complejo 2.207 asi
generado ataca electrofilicamente al bis-trimetilsililenol eter 2.204 formando el
intermedio 2.208. Este experimenta un nuevo proceso de coordinacion con
TMSOTf y genera reversiblemente la especie 2.209, que experimenta un proceso
de ataque electrofilico intramolecular sobre el fragmento de cloruro de acido. La
delation subsiguiente da la lactona 2.210, en equilibrio cetoenolico con el
butenolido 2.205.
2. La conversion del compuesto 2.206 en lucidona 2.193 es , desde el punto de

vista estequiometrico, una isomerizacion pues no hay cambio en la formula
molecular. Dicha isomerizacion fue catalizada por metoxido sodico de acuerdo con
el mecanismo descrito en el esquema 2.76.
z> r
MeO
OMe 2.206 OMe 2.211
!
o) OMe
Qj
OMe ©
O
V&
MeO
Me
C °
o Ph
|
^
o Ph
MeO
OMe
2.214 2.213 2.212
MeO Me0'N
-^ PH
O Ph O Ph
2.194 2.193
Esquema 2.76
El proceso se inicia con el ataque del anion metoxido al carbonilo lactonico del
compuesto 2.206 dando la especie intermedia 2.211. La apertura de anillo lactonico
en esta da lugar a la formation del enolato 2.212, que experimenta facilmente

isomerization E- Z en el doble enlace central ( 2.212 — >• 2.213). Este ultimo enolato
experimenta un proceso de ataque nucleofilico intramolecular a la funcion ester y
se convierte en el intermedio 2.214, que se transforma en la ciclopentenodiona
2.194 por expulsion de anion metoxido. Finalmente, la enolizacion del intermedio
2.194 , catalizada por el medio basico, conduce a la formation de lucidona 2.193 .
2.3.16. La pygmaeocina C es un producto natural aislado de las raices del arbusto

Pygmaeopremna herbacea , planta cuyos extractos se emplean en medicina
tradicional china en el tratamiento de la inflamacion y de la malaria . Su estructura
es la indicada como 2.215, si bien la configuration absoluta es aun desconocida . La
hidroxiciclohexanona 2.216 fue un intermedio en una sintesis del compuesto
natural en forma racemica.
H
OH
2.215 2.216
Una operation de intercambio del grupo funcional hidroxiio en la estructura
del compuesto 2.216 genera el oxoester 2.217 (esquema 2.77). Una adicion de un
grupo funcional carbonilo en este ultimo conduce al dioxoester 2.218 y desvela un
sistema 1 ,4-dicarbonilico que se desconecta al sinton anionico 2.219 asi como al
sinton cationico 2.220, cuyo equivalente sintetico debe ser un ester de un acido a-
haloacetico. La desconexion del grupo metilo indicado en la estructura 2.219 da
finalmente lugar al sinton anionico 2.221 , que remite claramente a dimedona 2.222
como material de partida para la sintesis (para la sintesis de dimedona, veanse los
esquemas 1.29 y 1.30).
Capitulo 2 155
IGF AGF
2.216 C 00R
XCOOR
2.217 2.218
1, 4-diCO
1
C-C
© Ax s © 0
2.222 2.221 2.219
© — COOR
2.220
Esquema 2.77
Sintesis (C-L. Chin, D. D. Tran, K.-S. Shia, H-J. Liu, Synlett 2005, 417)
De acuerdo con el esquema retrosintetico anterior, la primera operacion de la
ruta sintetica debe ser la C-metilacion de dimedona mediante generacion
regioselectiva del anion 2.221. Sin embargo, el tratamiento de dimedona con bases
provoca la enolizacion del metileno situado entre los dos grupos carbonilo, dado
que este es el que posee los hidrogenos mas acidos. Para conseguir la enolizacion
-
regioselectiva en la position C 4 de la dimedona es preciso proceder de un modo
similar al que se uso en ejemplos anteriores con acetilacetato de etilo (vease el
esquema 1.33) o 2,4-pentanodiona (vease el esquema 2.51). Asi, la dimedona se
convirtio primero en el enol eter 2.223 por reaccion con etanol en presencia de
acido /7-toluenosulfonico, operacion que bloquea la eventual enolizacion en C-2
(esquema 2.78). A continuation, se llevo a cabo la generacion del enolato de litio
2.224 por tratamiento de 2.223 con LDA a baja temperatura. El enolato 2.224,
equivalente sintetico del sinton anionico 2.221, reacciono con yoduro de metilo
proporcionando la enona 2.225.
Al igual que 2.223, la cetona 2.225 sigue disponiendo de un hidrogeno
ionizable por lo que la enolizacion con LDA a baja temperatura genero el enolato
de litio 2.226, equivalente sintetico del sinton anionico 2.219 . La reaccion del
enolato 2.226 con bromoacetato de etilo, el equivalente sintetico del sinton
cationico 2.220, condujo al compuesto 2.227 .
TsOH, EtOH, PhH A ,

( 94 %)
x LDA, THF
-78°c
Et
2.222 2.223 2.223

Mel ( 97 %)
Et Et Et
BrCH2COOEt LDA, THF

O ( 86% ) -78°C
COOEt
2.227 2.226 2.225
l O
1. LiAIH4 > THF
2. HCI ac . 1 M (94 % )
H 2, Pd/ C (74% , 2 pasos )

NaOMe, MeOH
2.228 2.229 2.216
Esquema 2.78
Construido ya el esqueleto carbonado de la molecula objetivo, el resto de la

ruta sintetica tiene como proposito fundamental el ajuste apropiado del nivel de
oxidacion. El tratamiento del compuesto 2.227 con aluminiohidruro de litio causo
la reduction de los dos carbonilos de cetona y ester a los correspondientes
alcoholes. El diol generado en el proceso se trato inmediatamente con HCI acuoso,
con el proposito de liberar el grupo carbonilo latente bloqueado como enoleter.
Inesperadamente, se obtuvo la cetona biciclica 2.228, resultado obvio de la adicion
de Michael intramolecular del hidroxilo primario al sistema conjugado de la enona
intermedia 2.229 (vease una explication en el esquema 2.79). Cuando el
compuesto 2.228 se agito en atmosfera de hidrogeno en un medio alcalino
( NaOMe), se provoco un proceso de eliminacion interna de tipo ElcB que llevo a
la regeneracion de enona conjugada 2.229, la cual se hidrogeno in situ para dar en
forma racemica la deseada hidroxiciclohexanona 2.216.
Capitulo 2 157
Comentarios
La conversion de 2.227 en el compuesto biciclico 2.228 se indica en el
esquema 2.79.
1)
OEt OEt
LiAIH4, THF
O OH
COOEt
2.227 2.230 OH
© H *•
2) OEt "
^0 Et
I /" " :O H
2
0
^
2
^JyX
O OH
£
^ 2.230 OH
OHH
2.231 . 1
'
2.232 * 2.233
-H
OH
©
1
-H20
H
OH
©
© ..
q H
O H - •»
2.228 2.234 2.229
Esquema 2.79
En primer lugar, la reduction con LiAlH4 de las dos fiinciones carbonilicas de

2.227 forma el diol 2.230. Cuando este se trata con acido clorhidrico acuoso se
produce la hidrolisis de la parte de enol eter, lo que conduce, a traves de los
intermedios indicados, desde 2.231 a 2.233, a la hidroxienona 2.229. En el medio
acido de la reaccion, el compuesto 2.229 experimenta la adicion de Michael
intramolecular del grupo hidroxilo a la enona conjugada, transformandose en
2.228.
158 Sintesis de compuestos l , 2~ y 1 , 4-diX
. .
2.3 17 El metabolito microbiano denominado lactacistina 2.235, aislado de
especies de Streptomyces, ha mostrado ser capaz de inhibir el crecimiento celular.
En una aproximacion a la sintesis de este metabolito, se preparo la pirrolidindiona
2.236 en forma racemica .
V J .
OH
BnOOC
- .0
(/ 9^
COOH
NHAc 0 YY
V.
H * \\
OH
2.235
Y Bn
2.236
El analisis retrosintetico del compuesto 2.236 se inicia con la desconexion de
la cadena metalilica (esquema 2.80). Esta operation origina el sinton anionico
2.237 y el carbocation de tipo alilico 2.238.
BnOOC ? yp BnOOCy/. //0

A
^ BnOOC.
C-C JTUc c-c
2.236
en \
Y11
> c r V G OMe
2.237
Bn
Rn ^^
©
[
^
ON
Bn
2.239
BnOOC
2.238 H 1 , 3-diCO
1
2 2241 ~ ,<VOR
D, , V
BnOOC ^S
oJ N J
O^ X .
C-N
~ /
+
BnNH 2 + x
, ^
COOR
1 ,2 -diX
<= > BnHN ’
y
'
COOR
\ Bn
2.243 / 2.
2.242 2.240
Esquema 2.80
La escision del grupo metilo y de uno de los restos de ester en el sinton

anionico conduce al compuesto 2.239, cuyo ffagmento 1,3-dicarbonilico permite su
desconexion al amidodiester 2.240. La escision del enlace amidico genera el
derivado de acido malonico 2.241 (X=grupo saliente) y el glicinato 2.242 que, por
Capitulo 2 159
desconexion de la relation 1,2-difuncionalizada, proporciona bencilamina y el ester

2.243 (X=grupo saliente), asimilable a un derivado de un acido haloacetico
enantiomeros).
Sintesis (P. C. B. Page, D. C. Leach, C. M. Hayman, A. S. Hamzah , S. M. Allin, V .

McKee, Synlett 2003, 1025).
El A-bencilglicinato de etilo 2.242 se preparo mediante reaction de
bromoacetato de etilo con bencilamina (esquema 2.81). Por otro lado, el malonato
de dibencilo 2.244 se convirtio en el hemicloruro hemiester malonico 2.241 por
saponification parcial, seguida de reaction de la sal monopotasica intermedia con
dicloruro de oxalilo. A continuation, la condensation entre el glicinato 2.242 y 3-
-
cloro 3-oxopropanoato de bencilo 2.241 en presencia de piridina y DMAP
proporciono la amida 2.240.
La proyectada ciclacion de Dieckmann de 2.240 resulto problematica. Tras
muchos ensayos con diversas bases, se consiguio llevarla a cabo utilizando fluoruro
de tetra-tt -butilamonio (TBAF), que actuo aqui en su capacidad de agente basico y
no en la mas usual de reactivo desililante. Esta reaction origino la sal de
tetrabutilamonio 2.245 que, sin aislamiento, se trato in situ con yoduro de metilo,
lo que produjo una mezcla 3.5:1 del compuesto esperado de C-metilacion, la
pirrolidindiona 2.246, y el producto de O-metilacion 2.247. Tras separation
cromatografica de la mezcla, el compuesto 2.246 se sometio a C-
carbometoxilacion. Para ello, se enolizo el compuesto con LiHMDS y se trato el
enolato de litio resultante con cianocarbonato de metilo (cianuro de carbometoxilo,
MeOOC-CN), lo que produjo la P-oxolactama 2.237. Finalmente, esta se enolizo
con hidruro sodico y el correspondiente enolato de sodio se trato con bromuro de
metalilo, lo que dio el compuesto objetivo 2.236 en forma estereoisomericamente
pura.
160 Sintesis de compuestos 1,2- y 1,4-diX
BnNH2
Br' COOEt BnHN COOEt
2.243 THF ( 95 %) 2.242
BnOOC 1 . KOH , BnOH Bn00 C BnOOCx. Q
A OBn 2 . (COCI)2 , tol

(82% , 2 pasos )
2 Cl
2.231 , DMAP , pir
CH 2Cl2 (95% )
7 VÔEt
Cr N
Bn
2.244 2.241 2.240
TBAF , Et20 ,
0©
BnOOCvf p BnOOCx=\PMe BnOOC O NBU4
# X • ^
Bn 2.246 Bn 2.247
Mel , THF
( 73% )
Bn 2.245
1 . Separacion
2 . NCCOOMe , UHMDS
THF , DMPU (75% )
BnOOCv / p BnOOC% jJ>

XL Bn
2.237
COOMe
CH2=C (CH 3)CH2Br , NaH
DMF (75% )
2.236
Bn
T
Esquema 2.81
Comentarios
El transcurso estereoquimico de la conversion de 2.237 en 2.236 se explica por
el mayor volumen esterico del resto benciloxicarbonilo (COOBn) con respecto al
metilo, lo que dirige la aproximacion esterica del agente electrofilico alquilante a la
cara del enolato intermedio 2.248 opuesta a dicho resto de ester.
X
Bn02C
^ ^ C$
BnOOCs jp
J \ J2 0 2m
^^> -C02Me
NaH
2.237 Me
0 \ E
Bn
2.248
^ 2.236
Bn
Y
Esquema 2.82
Capitulo 2 161
.
2.3 18. En el marco de una sintesis de diversos diterpenos con esqueleto de tipo
vibsano tales como la espirovibsanina A 2.249, aislado del arbusto Viburnum
awabuki, se prepare el compuesto biciclico 2.250 en forma racemica.
%
o X°
OMe HO Me
2.249 2.250
El compuesto 2.250 presenta un sistema de diosfenol, denomination que se da
a la forma monoenolica de un compuesto 1,2-dicarbonilico (a-oxoaldehldo o 1,2-
dicetona). El tautomero dicetonico 2.251 (esquema 2.83) es referible, mediante una
-
operation de intercambio de grupo funcional, a la a hidroxicetona 2.252, obtenible
a su vez de la cetona 2.253 mediante a-hidroxilacion. El analisis retrosintetico de
la cetona biciclica 2.253 se facilita notablemente si se dibuja su forma enolica
2.254. En el esquema 2.83 se ha indicado con flechas el proceso de desconexion de
enlaces, que conduce a la ciclohexenona 2.255, juntamente con metanol. En el
sentido sintetico, el compuesto biciclico 2.255 se obtendra a partir de 2.254
mediante un ataque electrofilico intramolecular de tipo Prins del sistema enonico
protonado sobre el enlace C=C no conjugado, con terminacion por una molecula de
MeOH. El sistema carbonilico a , P- insaturado que contiene 2.255 se generara a
partir de la ciclohexanona 2.256, la cual, por desconexion de la cadena lateral,
-
genera el sinton cationico 2.257, con 3 metilciclohexenona como equivalente
sintetico, y el sinton anionico 2.258, referible obviamente a un reactivo
organometalico (aunque los compuestos quirales descritos en este esquema y en los
enantiomeros).
Xo X° X OH
PL>
.As
O
.
IGF
>
2.250 1
OMe
2.251
f
I 'OMe
2.252
P OMe
"
2.253
pOMe
©
2.257
<
C-C IGF C- C
c
2.256 2.255 2.254 (JOMe
2.258
Esquema 2.83
Sintesis (M . J . Gallen, C . M . Williams, Org. Lett . 2008 , 10 , 713)

Uno de los productos de partida, 3-metil-2-ciclohexen- l -ona 2.259,
equivalente sintetico del sinton 2.257 , se hizo reaccionar con el organocuprato
generado in situ a partir del reactivo de Grignard 2.260 y yoduro cuproso. Esta
reaction condujo a la ciclohexanona 2.256, que se sometio a continuation a un
proceso de a,(3-deshidrogenacion para dar la enona conjugada 2.255 . En la
literatura quimica se han descrito diversas metodologias que permiten conseguir
dicha transformation, que implica a fin de cuentas la creation de un enlace C=C
(para metodologias de formation de enlaces C=C, vease el capitulo 3). El metodo
tradicional emplea dos pasos sinteticos: en el primero de ellos se lleva a cabo la a-
halogenacion de la cetona y en el segundo se obtiene la cetona conjugada por
deshidrohalogenacion . Otros metodos mas recientes se basan en reactivos de
selenio (vease al respecto el capitulo 3). Un metodo muy reciente desarrollado por
el grupo de K. C. Nicolaou permite conseguir la deshidrogenacion en un solo paso
operativo. Este metodo emplea complejos del acido o-yodoxibenzoico (IBX ) con
N-oxidos de amina terciaria, tales como el complejo 2.261 del reactivo IBX con N -
metilmorfolina JV-oxido (esquema 2.84). Con este reactivo se pudo convertir la
ciclohexanona 2.256 en la ciclohexenona 2.255 en un solo paso y con un
rendimiento de 78%.
Capitulo 2 163
+
MgBr
Cul, THF
o? o
2.261
2.260 (85% ) DMSO (78% )

2.259 2.256
A.
OTMS
YY .
U
THF
2.262
x MeOH, HCI ( cat. )
,
'
"
foMe -
/ luego TMSCf
( 95% 4 :1 ) v: OMe
(76%)
2.263 2.253 2.255
(83% )
O x , Me 2CO
x.
2.264
OH
TFAA, Et 3N, DMSO
X . 0
vpOMe CH2CI2 (62%)

Y OMe rOMe
2.252 2.251 2.250
Esquema 2.84
Cuando la ciclohexenona 2.255 se trato a temperatura ambiente con una

disolucion metanolica de acido clorhidrico se obtuvo diastereoselectivamente la
cetona bidclica 2.254 (vease una explicacion mecanistica mas adelante). Para la a-
hidroxilacion de la ciclohexanona de esta ultima cetona , se la convirtio en primer
lugar en el silil enoleter 2.263. Elio se consiguio de manera regioselectiva
utilizando una base de gran impedimento esterico, tetrametilpiperidida de litio,
2.262 , El motivo fue maximizar la discriminacion entre las dos posiciones a
enolizables ( metilenos) del carbonilo de 2.253, diferenciables unicamente por el
metilo angular, que hace a uno de los dos metilenos mas impedido que al otro. La
base voluminosa 2.262 ayudo a conseguir dicha discriminacion, que se consiguio
finalmente con una selectividad de 4:1.
Una vez formado el enol silileter deseado 2.263 , se le sometio a oxidacion con
dimetildioxirano 2.265, proceso denominado oxidacion de Rubottom que condujo a
la a-hidroxicetona 2.252 como mezcla de estereoisomeros en el carbono
hidroxilado. Finalmente, la oxidacion de este compuesto con anhidrido
trifluoroacetico (TFAA), dimetilsulfoxido y trietilamina (oxidacion de Moffatt) lo
convirtio en la 1,2-dicetona 2.251 , que se tautomerizo espontaneamente al
diosfenol 2.250.
Comentarios
1. El proceso de ciclacion de la enona conjugada 2.255 a la cetona biciclica
2.253 se explica mediante un ataque electrofilico intramolecular del segmento de
enona protonada 2.265 sobre el enlace C=C no conjugado (esquema 2.85). El
proceso genera una especie carbocationica 2.266 que es captada finalmente por una
molecula de metanol.
O
MeOH , HCI (cat. ) A
( 76% )
pOMe
2.255 2.253
H -H
© f
H
9)
St
Me -
Me L ©
A••
H MeOH
••
2.265 2.266
Esquema 2.85
2. La oxidacion de Rubottom es la denominacion que se aplica de manera

generica a las reacciones de epoxidacion de silil enoleteres, convirtiendolos en
compuestos a-hidroxicarbonilicos. Dicho objetivo se consigue con un reactivo de
epoxidacion, normalmente un peracido. Otros agentes epoxidantes tales como los
dioxiranos, de los que el DMD (dimetildioxirano) es el ejemplo mas conocido y
utilizado, constituyen tambien altemativas utiles a los mas tradicionales peracidos.
Capitulo 2 165
El mecanismo que explica la transformation del silil enol eter en la a-

hidroxicetona se indica en el esquema 2.86. La epoxidacion del doble enlace con el
dimetildioxirano se produce mediante la intervention de un estado de transition tal
como 2.267 en el que el oxigeno del dioxirano se transfiere de manera concertada
al enlace C=C. Los productos de este proceso son acetona y el silil eter epoxidado
2.257, que se transpone al intermedio betainico 2.269 . La reaction de trans -
sililacion forma la a-sililoxicetona 2.270, que resulta desililada en el subsiguiente
procesado acido de la reaction. Aunque en teoria cabria esperar la formation
preferente de un estereoisomero en el carbono hidroxilado, se aisla finalmente una
mezcla de estereoisomeros, quiza por epimerizacion parcial durante el procesado y
aislamiento.
t
OTMS
)
A 0 O
+
K (
OTMS
H
OTMS
H
2.263
r OMe H OMe
2.267 2.268
OMe
Me3
0
Xy ©
0
!l <D S i M e 3 SiA5
"'// H H 3O "H 'H
2.252 .¥ OMe
2.270
pOMe
2.269
A I
OMe
2.268 r OMe
Esquema 2.86
. .
2.3 19 El mismo grupo del ejemplo anterior que investigo la sintesis de diterpenos
de tipo vibsano, tales como la espirovibsanina, afronto tambien la sintesis del
diterpeno relacionado 2-O-metilneovibsanina H 2.271 en forma racemica. Un
intermedio clave de dicha sintesis fue la lactona biciclica 2.272, convertida luego
en el producto natural en 3 pasos adicionales.
Vo If
Vv- ? .
0
| '
T'OOM
I I)
OTBS
I
2.271 2.272
Se deja para el comentario final la secuencia de conversion del intermedio
2.272 en el producto final 2.271. En cuanto a 2.272, su analisis retrosintetico se
inicia con la desconexion del sistema de enona (esquema 2.87) mediante una retro-
olefinacion. La operation de retroolefinacion conduce a la y-formil-y-lactona 2.273
que, por desconexion del anillo lactonico, genera el y-formil-y-hidroxiester 2.274.
Este compuesto contiene un fragmento 1,2-dioxigenado que se desconecta al sinton
W
0
anionico no natural CHO (anion formilo), y al sinton cationico 2.275, cuyo
equivalente sintetico es el y-oxoester 2.276. Este producto presenta un fragmento
1,4-dicarbonilico que se desconecta al sinton cationico no natural 2.277, y al sinton
anionico 2.278, que procedera de la hidroximetilciclohexenona 2.279. La
desconexion del grupo hidroximetilo, a traves de una reaccion de tipo Baylis-
Hillman, conduce al formaldehido y a la ciclohexenona 2.264, ya estudiada en el
ejemplo anterior (aunque los compuestos quirales descritos en este esquema y en
los siguientes se obtuvieron en forma de racematos, solamente se dibuja uno de los
dos enantiomeros).
Capitulo 2 167
O 0
' Vo jri '

-
'
v-o '
MJCHO
, .-
Nr"
WrV ‘= yy K
c > OTBS n
^ Vy
> I IJ
OTBS
0 /
^ nMo
2.271 2.272 2.273

c-o| l
^
©
^
ROOC \ 9
O; OTBS ROOC HO CHO ROOC HO. CHO
_ II TIJ
'0 1 8 8 1,2- diO SlT^ OTBS
2.276 2.275 2.274
1 , 4-diCO
v
-
ROOC
\
ft 9 TBS
2.277 ©
XX r
1 ,3-diO
2> .A
2.278 2.279 2.264
Esquema 2.87
Smtesis (A. P.-J. Chen, C. M. Williams, Org. Lett. 2008 , 10 , 3441)

La reaction de Baylis-Hillman entre la ciclohexenona 2.255 y formaldehido
(esquema 2.88) en medio acuoso y en presencia de la base DMAP y del surfactante
SDS (dodecilsulfonato sodico) proporciono el compuesto 2.279 con un rendimiento
de 63%. La sililacion del hidroxilo de este ultimo condujo al compuesto 2.280, que
se sometio a enolizacion cinetica con LDA, seguida de alquilacion con yodoacetato
de etilo, equivalente sintetico del sinton cationico 2.277 . Esta secuencia condujo a
la formation de una mezcla de diastereoisomeros de la cual se obtuvo, tras
purification por cromatografia, el isomero deseado 2.276 con un rendimiento de
37%.
Para la introduction de un resto formilo se utilizo una secuencia de dos pasos.

En el primero de ellos, el y-oxoester 2.276 se hizo reaccionar con el derivado
litiado del ditioacetal 2.281 , que actua como equivalente sintetico del anion
formilo. En esta reaction se obtuvo el compuesto lactonico 2.282 a traves de la
adicion nucleofilica del derivado organolitico al carbonilo cetonico, seguida de
formation del anillo butirolactonico por ataque nucleofllico intramolecular del
alcoxido resultante sobre el grupo de ester etilico. En el segundo paso, el
ditioacetal lactonico 2.282 se convirtio en la formil-lactona 2.262 por hidrolisis del
anillo de tioacetal asistida por perclorato mercurico. Finalmente, la olefinacion de
Wittig de 2.273 con el fosforano Ph3P=CHCOCH3 (para una discusion de esta
metodologia de formation de enlaces C=C, vease el capitulo 3) proporciono la
enona 2.272 .
H TBS
CH 2Q , DMAP |
TBSCI LDA , ICH2 COOEt
SDS , H20 ( 63 %) imidazol ( 37%, 2 pasos)
2.255 2.279 2.280
NMe
Kjv LKS NMe

,
EtOOC 0 OTBS
Hg( CI04)2, CaC 03 Yj OTBS S 2 70

THF-H20 (73i %) THF, -78°C (57 % )
2.282 2.276
ITM OTBS Ph3 P=CHCOCH3

I
CHCI3, A (90% )
^^ 1 U
2.273 2.272
Esquema 2.88
Capitulo 2 169
Comentarios
1. Aunque en un ejemplo anterior (Capitulo 1, esquema 1.65) ya se describio
con detalle el mecanismo de la reaccion de Baylis-Hillman , resulta conveniente
ahora un breve comentario sobre el mecanismo de la reaccion tal como se la llevo a
cabo en medio acuoso y en presencia de un agente surfactante. La cadena
hidrofobica de homoprenilo de la ciclohexenona 2.255 tiende preferentemente a
alinearse con la parte hidrofobica del agente surfactante (esquema 2.89) de tal
suerte que, reuniendose un cierto numero de pares moleculares de este tipo, forman
un agregado supramolecular (una micela) en la que el anillo ciclohexenonico queda
expuesto al medio exterior hidrofilico (la fase acuosa). La adicion de Michael de
DMAP sobre la ciclohexenona 2.255 genera un intermedio cuya parte zwitterionica
se acomoda perfectamente en la fase acuosa. A continuation, se produce el ataque
nucleofilico de dicho intermedio al formaldehido, generando otro intermedio
zwitterionico que se transforma ya en el aducto Baylis-Hillman final 2.268 por
elimination del ffagmento de DMAP.
NMe2
fase acuosa
DMAP A H
©
NMe2
©
© ©
Na ,S03
O
W
Na
''
©
SO3
|
N
NMe
^ 2
ux
© Na
©
.
DMAP
NMe2 ©
//
/
/
0 Na
SDS
S 03
S
2.255 \
o
SDS
v
N\
SDS SDS
\ 2.279 0H
interior de la micela
Esquema 2.89
170 Smtesis de compuestos 1 , 2 - y 1 , 4 -diX
2. La conversion del intermedio 2.272 en 2.271 requirio tres pasos que se

comentan a continuacion. El primero de ellos file la transformation de 2.272 en el
dihidrofurano 2.288 por tratamiento con acido sulfurico en metanol (esquema
2.90). Mecanisticamente, el proceso comienza con la desililacion del resto TBS
inducida por las condiciones acidas del medio. La enona conjugada resultante
experimenta entonces un proceso de adicion de Michael intramolecular que
conduce al intermedio tetrahidrofuranico 2.285. A continuacion, el fragmento de
lactona alilica sufre una apertura de anillo de tipo SN2 ', inducida por un ataque
nucleofilico del metanol, dando el acido 2.287. En las condiciones de la reaction,
el acido se convierte en el correspondiente metil ester 2.288, que se obtiene con un
50% de rendimiento global como mezcla ~ 85:15 con su epimero en el carbono
marcado (*).
O
O O
f
a
HI w -o
\% ©
r / OH -
y^ ^ V OTBS Me0H
H 2S04
(50% )
2.272 ^ 2.283 2.284
V4 Vi— © .):rK,
m
Me02C . HO / O HC
o ^ / o
* Me
OMe OMe MeOH
H
2.288 2.287
_ 2.286 2.285
Esquema 2.90
A continuacion, el oxoester 2.288 se convirtio en el producto natural 2-0 -

metilneovibsanina H, (estructura 2.271) mediante la secuencia sintetica que se
indica en el esquema 2.91. El tratamiento de 2.288 con LiAlR dio el esperable diol
*
Capitulo 2 171
primario-secundario, resultante de la reduction de las funciones cetona y ester. La

oxidation de este diol con el reactivo de Dess-Martin ( D-M) dio el oxoaldehido
2.289.
El calentamiento de este compuesto con el anhidrido del acido 3-metil-2-
butenoico en presencia de DMAP proporciono el producto natural 2-0-
metilneovibsanina H (estructura 2.271), que se obtuvo en forma de mezcla E/Z
(relation mutua 3:2) con un rendimiento global de 10% en los ultimos tres pasos.
El ultimo paso implica evidentemente la acilacion selectiva del tautomero enolico
del grupo aldehido. El tautomero enolico del carbonilo cetonico quiza se forme
tambien, pero no experimenta acilacion, probablemente por razones estericas.
MeO
Y
ro
O.
, HyL ° /5-9
1. UAIH
Lo °v- 0
2. D-M 1 [( C H3 );C=C H C 0]2 0
TY DMAP, 110“ C
(10%, 3 pasos )
OMe
2.288 2.289 2.271

(+ Z )
Esquema 2.91
Capitulo 3
Creadon de enlaces multiples carbono-carbono:

sintesis de alquenos y alquinos
Capitulo 3 175
3.1. Creadon de enlaces multiples carbono-carbono: alquenos

Se ha descrito en la bibliografia un numero muy elevado de metodologias para
la creacion de enlaces dobles C=C. No obstante, cuando se lleva a cabo un estudio
de la frecuencia real de uso de cada uno de estos metodos, se llega a la conclusion
de que muchos de ellos estan destinados a convertirse mas bien en otra ilustracion
mas de los fascinantes aspectos que ofrece la reactividad de las moleculas
organicas que en una herramienta sintetica de aplicacion practica general . Las
causas de ello pueden ser muy variadas y tienen que ver con aspectos concretos de
los reactivos tales como reactividad, selectividad frente a otros grupos funcionales,
versatilidad y limites de aplicacion, comodidad de uso, precio, toxicidad, etc.
El presente capitulo se va a centrar, por consiguiente, en las metodologias de
creacion de enlaces C=C usadas con una frecuencia significativa en la sintesis de
moleculas organicas, quedando excluidas de la discusion las que no cumplen tal
requisito. Partiendo de esta base, cabe afirmar que las principales estrategias
sinteticas para crear enlaces C=C son las que se relacionan a continuation y se
representan en el esquema 3.1.
a) Reacciones de elimination
b) Reacciones de olefinacion de compuestos carbonilicos con carbaniones

estabilizados por ciertos tipos de heteroatomos
c) Olefinaciones de compuestos carbonilicos con reactivos organometalicos

que contengan fragmentos de tipo M-C-M (M = metal) o M=C (complejos
metal -carbeno)
d ) Reacciones de metatesis de olefinas
e) Reacciones de adicion a enlaces triples C =C
No seran objeto de estudio las reacciones en las que se crean enlaces C=C
como consecuencia de un proceso periciclico (para este tipo de procesos, veanse
los capitulos 4 y 5 ).
176 Creadon de enlaces multiples carbono-carbono
X
- XY
H a) Eliminacion
T •Y - «V — X
.0
b) Adicion de carbaniones
estabilizados a compuestos
carbonllicos
M1Ln-f-M2Ln
vo o M|- Ln
H c) Reactivos organometblicos
R R.
rfR 3 \=/'3
+ + d) Metatesis oleflnica
R2 R4
XY Ri R3
e) Reacciones de adicibn
R -i = R 2 a enlaces triples
x Y
Esquema 3.1
El tipo a) del esquema 3.1 implica solamente la formation del componente

n del enlace C=C, con lo cual no contribuye a aumentar la complejidad del
esqueleto carbonado. Las metodologias b)-e), por el contrario, tienen como
caracteristica comun que su aplicacion conduce a una modification del esqueleto
carbonado y a un aumento de la complejidad estructural . En los casos b)-d) se trata
ademas de metodologias sinteticas conectivas en la que dos fragmentos carbonados
se unen para dar otro mayor, con formation secuencial o simultanea tanto del
componente a como del K del enlace C=C. Es por tal motivo que son las que
encuentran mas frecuente aplicacion sintetica practica. El caso e) es algo diferente
de los otros, pues requiere la creation previa de un enlace C=C, tema que se
comentara en la parte final del capitulo.
Capitulo 3 177
3.1.1. Mltodos de olefinacion basados en reacciones de eliminacion

La sintesis de alquenos mediante reacciones de eliminacion se puede subdivir
en dos subtipos:
1 ) Reacciones en las que se elimina un fragmento HX
2) Reacciones en las que se elimina un fragmento XY (X, Y * H). Este

segundo subtipo (eliminacion de XY en el esquema 3.1, con X,Y * H)
carece de utilidad sintetica general porque los eductos necesarios, salvo
pocas excepciones, no son accesibles de otra manera que por adicion de un
reactivo XY a una olefina, lo cual hace casi siempre redundante la
aplicacion del metodo
La sintesis de alquenos mediante eliminacion de un fragmento HX exhibe un

aspecto problematico evidente. Salvo que haya caracteristicas estructurales que
indiquen claramente que se va a formar un unico compuesto, es normal asistir a la
formacion de varias olefinas regioisomericas (esquema 3.2 ).
X HX
base
E2
2 + +
mezcla de olefinas regioisomericas
X HX
base
E1cB
X unica olefina formada
HX
X base ) unica olefina formada

R
E2
Esquema 3.2
Esta es la situation tipica en eliminaciones E2 de HX (X = halogeno)

inducidas por bases en haluros de alquilo. Solo cuando el halogeno esta en el
carbono p de una funcion atractora de electrones, se observa casi siempre la
formacion unica del isomero con el doble enlace conjugado con aquella, debido a
la operacion selectiva del mecanismo ElcB. Obviamente, tambien se asiste a la
178 -
Creadon de enlaces multiples carbono carbono
formation de un unico producto de eliminacion cuando el grupo saliente (halogeno

o sulfonato, por lo general) ocupa la position terminal en una cadena carbonada.
Una similar falta de regioselectividad se observa tambien en las reacciones de
eliminacion de agua en alcoholes bajo catalisis acida, como pone de manifiesto el
primer ejemplo del esquema 3.3. A1 igual que en el caso anterior, solo se observa la
formacion de una unica olefina cuando el hidroxilo ocupa la position terminal de
una cadena carbonada o esta en el carbono |3 de una funcion atractora de electrones.
Como muestra tambien el esquema, otro problema adicional que se da a veces es la
formacion paralela de productos de transposition esqueletal.
OH H20
H® A
2 + +
mezcla de olefinas regioisomericas

HoO
i A
\ OH
T .
f unica
1 olefina formada
°20
H A
H
OH ; + +
H,A
Esquema 3.3
En cuanto al problema de la formacion de productos de transposition, la

solution es acudir a metodologias de deshidratacion que eviten los medios acidos.
De entre tales metodos , cabe destacar el reactivo de Burgess y el sulfurano de
Martin, cuyas estructuras se indica a continuation.
CF3
PH J< Ph
cC 3
vA Q y
\
,
/
0 CF
CF3
Et3Nx
.
'OMe ph
© © Ph
CF3
Reactivo de Burgess Sulfurano de Martin
Esquema 3.4
Capitulo 3 179
En el esquema 3.5 se indican los mecanismos a traves de los cuales operan los
reactivos anteriores, ambos caracterizados por la suavidad de las condiciones de
reaccion y la ausencia de reacciones laterales de reordenacion esqueletal.
\ H
V!
Et3N'y 'N OMe S ~ eN
H
COoM© -
\
R' ' SfZj S
°2 R
eliminacion cis
Ph \
£ RF _ ( ORF
A
Ph ORF
-
Ai/ /
i —
t\ U Pl h
Ph
S-ORF R
eliminacion trans (E2)
Esquema 3.5
Un caso especial de procesos de eliminacion esta asociado al uso de ciertos

reactivos de azufre o, en tiempos mas recientes, selenio. Sulfuros y seleniuros son
oxidables selectivamente a sulfoxidos y selenoxidos mediante oxidantes apropiados
(esquema 3.6). La termolisis de tales compuestos conduce a la eliminacion de un
fragmento RZH (Z = S, Se) y a la formacion de un enlace C-C . La reaccion se
lleva a cabo casi siempre con reactivos de selenio, pues con estos la eliminacion
tiene lugar a menudo ya a temperatura ambiente. La regioselectividad de la
eliminacion plantea problemas analogos a los observados en los casos anteriores.
De hecho, el proceso encuentra su maxima utilidad para crear enlaces C=C
conjugados con funciones atractoras de electrones, tales como carbonilo, nitrilo,
nitro, etc .
-
#
<r
H
„ y ft "J
2
a V' A
Z = S, Se
fZR
/
eliminacion cis
+ RZOH
A
H1
-H A
H
RZHal o RZZR v A
© ZR
( A = CO , CN , N02, etc. )
Esquema 3.6
Una variante del metodo, basado en el uso de o-nitrofenilselenocianato, se ha

aplicado con eficiencia para la deshidratacion de alcoholes en condiciones suaves
(esquema 3.7). El proceso se lleva a cabo en dos pasos sin necesidad de
purification del seleniuro intermedio, que es tratado en forma cruda con peroxido
de hidrogeno u oxidantes similares a temperatura ambiente o subambiente.
1)
H
\/ |r ^YN°2
HO
A R * Uw 1R * HCN
2)
2
H 202 NO2
H +
R
SeOH
Esquema 3.7
El proceso transcurre a traves del mecanismo indicado en el esquema 3.8.

Capitulo 3 181
I
(
^ r, N02
!5
BU 3 PO
(^ V
^ ^'
SeCN
PBU3 ^ (YVCN "
H
^ ©
Se \
H
H 202 R
~ R
Se VD
aN° SeOH
2
Esquema 3.8
3.1.2. Metodos de oleflnacion basados en carbaniones estabilizados por

heteroatomos
Los metodos de oleflnacion basados en carbaniones estabilizados por
heteroatomos comienzan cronologicamente en los primeros anos 50 del siglo XX
con la publicacion por el quimico aleman Georg Wittig de su metodo basado en los
fosforanos. Son varios los tipos de heteroatomos X que, debido a su capacidad de
estabilizar cargas negativas en el carbono contiguo, han encontrado aplicacion en la
generacion de especies carbanionicas aptas para olefinaciones de compuestos
carbonilicos. Entre ellos cabe mencionar, ademas del fosforo, al boro, arsenico,
antimonio, azufre, selenio, teluro, silicio, estano y otros. El fosforo, protagonista de
la conocida reaccion de oleflnacion de Wittig, es el mas antiguo de todos ellos
desde el punto de vista cronologico, pues la primera publicacion de Wittig sobre el
tema data de 1953. No obstante, solo el silicio y el azufre, aparte del fosforo, han
alcanzado un uso realmente difundido como componentes de reactivos olefinantes
por lo que la discusion se centrara de manera exclusiva en estos tres elementos.
3.1.2.1. Carbaniones estabilizados por atomos de fosforo

3.1 .2.1 .a. Reaccidn de Wittig
El interes sintetico de los compuestos organicos de fosforo reside en la
capacidad de este en estabilizar cargas negativas adyacentes. Dicha capacidad la
poseen solamente los atomos de fosforo en estado tetracovalente ( positivamente
cargado) y pentacovalente. Esto viene manifestado en la siguiente tabla de valores
de pK de enlaces C-H contiguos al fosforo. Puede verse que, incluso en los menos
acidos de estos compuestos, la acidez es, como minimo, comparable a la de los
enlaces C-H contiguos a un grupo carbonilo. Esto hace que sean ionizables sin
excesivas dificultades por accion de bases organicas, dando lugar a entidades con
una carga negativa en el atomo de carbono contiguo al fosforo (esquema 3.9).
Como este continua estando positivamente cargado, surgen unas especies
globalmente neutras pero con dos cargas electricas de signo contrario en atomos
adyacentes a las que se denomina iluros en este caso, iluros de fosfonio o
fosforanos
— :— *— — \
f 1
B a s e
— I _/
— — PSSS
i I
n
'
I
r\2 -
H
-H
T
l
iluro
: I
ileno
R2^ 1
1
1
v
Sal de fosfonio
:
S
L Iluro de fosfonio (fosforano )
1
Compuesto pKa (DMSO)
Ph3P+-CH 3 Br
“
22.5
Ph 3P+-CH 2CH3 Br
"
21.3
Ph3P+-CH2Ph Br
"
17.4
Ph3P+-CH2SPh Br "
14.9
Ph 3P+-CH2COOEt Br "
8.5
Ph3P+-CH2CN Br "
6.9
Ph 3P+-CH2CHO Br
"
6.1
Ph3P+-CH2COPh Br
"
6.0
Esquema 3.9
Los iluros se pueden representar mediante dos estructuras resonantes, una de

tipo bipolar (iluro) con fosforo positivo formalmente tetracovalente y carbono
Capitulo 3 183
negativo, y otra de tipo fosforano con fosforo neutro formalmente pentacovalente

( ileno). Estudios tanto experimentales como teoricos han llevado a la conclusion de
que la forma de iluro es la que representa de una manera mas aproximada la
situation electronica real, si bien es bastante corriente, por conveniencias practicas,
dibujar la forma fosforano en los esquemas de reaccion.
Las bases necesarias para llevar a cabo las desprotonaciones son muy variadas.
Como se ve en la tabla anterior, las sales de fosfonio con menor acidez son las que
contienen grupos alquilo saturados unidos al fosforo. En estos casos, es usual
utilizar bases de gran fortaleza, tales como compuestos organoliticos (MeLi , BuLi,
PhLi), amidas de metales alcalinos, etc. Los iluros correspondientes suelen
denominarse iluros reactivos o no estabilizados (esquema 3.10). Sin embargo,
cuando hay un grupo atractor de electrones unido al carbono (COR, COOR, CN,
etc. ), el valor de pK desciende mucho y pueden utilizarse bases de mucha menor
fuerza, incluso sosa acuosa. En estecaso, se habla de iluros estabilizados.
0
I e
© BuLi ©
Ph 3P (+ Lil)
Ph 3P
C6H6 Iluros reactivos
^ (no estabilizados)
©
Ph 3P
©
Br NaHDMS
THF
- Ph 3P
© ©
9
Br
0
Ph 3P' XOoEt
2'
Na0H 3C-
> Ph3 PAC02 Et
Iluro estabiiizado
(sblido aislable)
Esquema 3.10
Cuales son las aplicaciones practicas de estos iluros en sintesis organica?

^
Aunque especies de tipo iluro fueron descritas por primera vez ya en el siglo XIX,
sus usos sinteticos no se comenzaron a estudiar hasta los anos 50 del siglo XX por
parte de G. Wittig y su escuela. La denominada reaccion de Wittig constituye una
de las aplicaciones sinteticas mas importantes de la quimica organica (esquema
3.11). Consiste en la reaccion de un iluro de fosfonio con un aldehido o cetona, lo
que da lugar a una olefina formada mediante sustitucion del enlace C =0 por un
enlace C=C. Se forma tambien como subproducto de la reaccion un oxido de
fosfina trisustituida, R3 P=0.
<
Oteffnacfdn tfeWittlg
Wiw
ms
^
i
Huro
vs
R4
AkJehldo
0 cetona
*
R
RWR
Jrb R*
Ofeflna
3
wzm
- 4I =o
6 xido de
fosfina
Esquema 3.11
Los denominados iluros reactivos son, como su nombre indica, los mas
reactivos de todos y reaccionan incluso a baja temperatura con aldehidos y tambien
con cetonas no impedidas estericamente. Con cetonas impedidas, puede ser
necesario en ocasiones elevar la temperatura de modo apreciable. Los iluros
reactivos son ademas bases muy fuertes y deben ser manejados bajo atmosfera
inerte (exclusion de humedad y oxigeno). Para evitar procesos competitivos de
desprotonacion, se procede casi siempre de modo que solo una de las cadenas
unidas al fosforo sea ionizable. Por dicha razon, se utiliza normalmente una
triarilfosfina, que suele ser casi siempre trifenilfosfina, para formar la sal de
fosfonio. El esquema 3.12 muestra varios ejemplos. El proceso que hace uso del
metoximetileno-trifenilfosforano (Ph3P=CHOMe) da lugar a un enoleter, cuya
hidrolisis acida origina un aldehido con un carbono mas que el compuesto
carbonilico de partida. Esto constituye por tanto un metodo valioso de
homologation reductora de aldehidos y cetonas.
76%
Ph'0 ^ + PhCHO * ph
^ rMe
H« ( E/ Z 2 : 3 )
O
56%
Ph3P
O
86%
Ph3P=CH2 +
O
R
®
Ph3PCH2OMe Br
© BuLi
Ph3P=CHOMe
X
R^R ’
R
y
\
'
=\
OMe
HO
® R
/
C H O
R
Esquema 3.12
Capitulo 3 185
Se puede tolerar la presencia de otras funciones en el propio iluro con la

condition de que no reaccionen intramolecularmente con el segmento carbanionico
(vease el esquema 3.13). Puede incluso admitirse la presencia de grupos OH en el
iluro o en el sustrato, pero en tal caso deberan utilizarse equivalentes adicionales de
base para ionizar dichos grupos.
© © BuLi (2 eq )
Ph3 P + Br( CH 2)nCOOH *“ Ph3 P(CH2 )nCOOH Br
HH-—
- (‘
H COOH
1
R' R'
'
Ph3P=CH( CH 2)rv 1COO

'
©
R
n-1
® © bass
Ph 3P + Br( CH 2) 4COOEt Ph3P(CH2)4COOEt Br
© ©
Ph3 P base Ph3P Ph3P ©
OEt
Esquema 3.13
Las moleculas de hidroxialdehidos en las que la funcion carbonilo esta en la

forma ciclica de lactol (esquema 3.14) reaccionan del modo normal a traves de la
forma abierta, en equilibrio con aquella.
©
H © Br
HQ
COOH OOH
+ NaH
DMSO THPO
OTHP
THPO
OTHP
Esquema 3.14
Por su parte, los iluros estabilizados son mucho menos reactivos y solo
reaccionan bien, en general, con aldehidos y, en algunos casos, con cetonas no
impedidas (esquema 3.15). No requieren condiciones demasiado estrictas en cuanto
al uso de atmosferas inertes y son compatibles con la presencia de grupos OH en el

sustrato. Tambien reaccionan con las formas de tipo lactol del modo esperado.
EtOH (77% )
- C02Et
PhCHO + Ph 3P=CHC 02Et
(> 95 % E ) ^^
ph 5
CHO C 02Et
'/ + Ph 3P=CHC02Et —
C 6H6 , A (86% )
— <f
O OH (> 95% E ) o
BnCL JDBn Bz OBn

DME , PhCOOH
~
BzO
D
A V +
/ > t
Ph 3P=CHC02Et —— C02Et
^ 0H ( > 95 % E )
OH OBn
Esquema 3.15
La reaccion de Wittig es siempre regioespecifica y origina un doble enlace con

una localization precisa y predecible. El aspecto menos brillante de la reaccion es,
sin embargo, el estereoquimico. La reaccion de Wittig no es siempre muy
estereoselectiva y, cuando la olefina final exhibe isomeria geometrica, da con
frecuencia mezclas E/ Z . Esto se da practicamente siempre en el caso de las olefmas
tetrasustituidas y en la mayoria de las trisustituidas. La diastereoselectividad ha
mostrado ser ademas muy dependiente de las estructuras del iluro y del sustrato, de
la base utilizada y, en general, de las condiciones de reaccion, muy particularmente
de la presencia o ausencia de sales de litio ( generadas durante la desprotonacion de
la sal de fosfonio cuando se utilizan bases organoliticas). No se entrara aqui en los
aspectos mecanisticos, que aun hoy en dia siguen siendo objeto de discusion, y que
pueden consultarse en numerosas publicaciones. No obstante, se han observado
ciertas tendencias que tienen interes practico a la hora de preparar olefinas 1,2-
disustituidas y algunas trisustituidas:
a) Los iluros reactivos tienden a dar mayor proporcion de isomero Z,

particularmente cuando se eliminan las sales de litio formadas durante la
generacion del iluro ( "salt -free conditions"). Un metodo precisamente para
aumentar la proporcion de isomero Z es generar el iluro con bases que no
contengan litio, tales como, por ejemplo, NaNH2 o NaHDMS. El ejemplo
Captiulo 3 187
representado en el esquema 3.16 es bastante ilustrativo de la influencia que ejercen

las sales de litio en la estereoselectividad del proceso. Se sabe tambien que la
naturaleza de los ligandos del fosforo es un factor importante: al reemplazar los
mas comunes restos fenilo por otros restos alquilo diferentes (w-butilo, r butilo, -
ciclohexilo), se observan variaciones de estereoselectividad bastante marcadas.
® Q
Li 1 ©
® I © ©
i
© 0 BuLi NaNH2
Ph3 P Ph3P
Ph 3P C«6 H
n6 liq NH3
PhCHO PhCHO
Me Me
( E/ Z 42:58 )
Esquema 3.16
Ph
^
( E/ Z 13:87 )
b ) Los iluros estabilizados tienden a dar de manera consistente una proportion

bastante mayoritaria del isomero E (generalmente > 85%, y a menudo > 95%).
3.1.2.1.b. Reaccion de Horner- Wadsworth Emmons-

Las sales de fosfonio no son los unicos compuestos de fosforo susceptibles de
experimentar desprotonacion. Los enlaces C-H contiguos a agrupaciones P=0 de
oxidos de fosfinas o fosfonatos exhiben identica capacidad y son asimismo
ionizables por la action de bases fuertes. Los especies resultantes llevan una carga
anionica neta y son mas nucleofilicos y mas reactivos que los iluros de fosfonio
(sin carga neta ) y reaccionan tanto con aldehidos como con cetonas para dar
olefinas. De las diversas variantes, la mas utilizada con diferencia es la que implica
el uso de fosfonatos y es denominada comunmente como reaccion de Wittig -
Horner , Wadsworth-Emmons o tambien Horner-Wadsworth-Emmons (abreviada
generalmente como HWE). Tambien aqui la presencia de grupos atractores de
electrones al lado del enlace P=0 facilita la ionization del enlace C-H,
permitiendo el uso de bases menos fuertes (de hecho, en la casi totalidad de las
ocasiones, los fosfonatos que se utilizan llevan uno de tales grupos). La principal
ventaja practica de esta variante es que se forman como subproductos de la
reaccion fosfonatos alcalinos solubles en agua, lo que facilita la separation y
purification del producto deseado. Como en el caso de los fosforanos, el transcurso

estereoquimico es una cuestion no siempre predecible con seguridad: en el caso de
olefinas 1,2-disustituidas y algunos tipos de trisustituidas, predomina generalmente
el isomero E . Dado que los fosfonatos llevan casi siempre una segunda funcion
atractora de electrones, es probable que el mecanismo del proceso tenga similitudes
con el de los fosforanos estabilizados.
Reacciones de Horner- Wadsworth-Emmons

COOEt
0
O
II NaH (75% )
EtO-P COOEt
EtO
^
O
= 0
EtO- 3 Ph
Ph
( 63 %)
NaH 1 x ? Ph
Kn
EtO^ + phCHO
Esquema 3.17
P h' V^
Los fosfonatos se preparan generalmente mediante la reaction de Arbuzov, en

la cual se tratan fosfitos simples, generalmente de metilo o etilo, con haluros de
alquilo, usualmente primarios. Otro metodo de preparation de estructuras mas
complejas, adecuado tanto para oxidos de fosfina como para fosfonatos, es la
acilacion del anion de un oxido de fosfina o de un fosfonato simple con un ester.
Reaction de Arbuzov
QMe j
( )Me
I
(MeO)3p: + RX — - ©-R p— R
MeO P
^ 0 MeO~
O
fosfonato
+ MeX
ft ftp ftp
Ph- Pv^ Me
Ph
/
BuLi
ph
Ph I
Me
RC 02Et
- ^ ou
ph
Ph Me
R
Li
O 0
II BuLi If RC 0 AK
EtO ;PN
EtO ' Me
EtO-Pv
EtO
/ ^Li ^ Et 0-P
EtO
/ ^
Esquema 3.18
Capitulo 3 189
Para olefinaciones de moleculas con agrupaciones funcionales sensibles a

acidos o bases se han desarrollado condiciones de reaccion muy suaves, tales como
las propuestas por Roush y Masamune. La reaccion del esquema 3.19 constituye un
ejemplo particularmente representative pues incluye dos componentes, fosfonato y
aldehido, enormemente sensibles tanto a acidos como a bases.
“ USUI OEt
OEt Bn TES
+
LiCi. DBU ,
OAc
MeCN (70 % )
AccU^^CHO
Esquema 3.19
Se han descrito asimismo variantes experimentales que dan lugar a la

formation mayoritaria del isomero Z. Una de ellas, debida a Still y Gennari, se
basa en el uso de fosfonatos de trifluoroetilo (esquema 3.20).
ifP KHDMS , tol

Et02Cv
^ ÔCH 2 CF3 +
OCH2CF3
phCH0
(95 %, > 98% Z)
^
f C02Et
Ph
(Still- Gennari)
Et02C \
ifP CHO Nal , DBU , 0 C
°
^ OPh + [ \ \ (Ando)
( 97% , 91% Z) C02Et
OPh
Esquema 3.20
Se ha postulado que la presencia de grupos atractores de electrones en el

fosforo produce un marcado descenso en la reversibilidad del paso inicial y un
aumento del control cinetico, aproximandose asi a la situation que se da en los
iluros reactivos. De todos modos, la razon de esta estereoselectividad tan particular
sigue sin estar del todo clara. Otra variante es la denominada modification de
Ando, que se basa en el uso de fosfonatos de arilo y que se efectua tambien en
condiciones suaves.
Se conocen tambien variantes intramoleculares de la reaccion de Wittig 0
HWE, utiles incluso para la creacion de anillos grandes (esquema 3.21).
'
XÔTBS VÔTBS
°^^ OMe
OMe
NaH, DME
(89%)
^
O 0
MeO^ jj
MeO^
.CHO NaH, DME
O (70% ) O
Esquema 3.21
3.1.2.2. Carbaniones estabilizados por atomos de silicio

Una de las propiedades sinteticamente utiles del atomo de silicio es su
capacidad de estabilizar cargas negativas adyacentes, al igual que el azufre o el
fosforo, aunque en menor medida, dada su menor electronegatividad. Con gran
probabilidad, los orbitales d del atomo de silicio participan en la deslocalizacion de
la carga negativa. A modo de ejemplo, uno de los silanos mas sencillos, el
tetrametilsilano, puede ser metalado mediante la combinacion BuLi/TMEDA. El
derivado litiado obtenido puede reaccionar a continuacion con una amplia variedad
de electrofllos, dando lugar a silanos sustituidos. Esta reaccion es general en todo
tipo de silanos (esquema 3.22). Ademas de esto, los silanos a-metalados pueden
ser preparados tambien por metalacion de un a halosilano. -
T
I H
base
-— e E
>
>
— |
§i
f
BuLi
Me 4Si Me3Si — CH 2Li Me 3Si — CH E 2
TMEDA
Ma —
Me3Si — CH 2CI Me 3Si CHzMgCI
Esquema 3.22
Capitulo 3 191
La razon del interes sintetico de estos silanos a-metalados es que reaccionan

bien con aldehidos y cetonas para dar olefinas con extrusion del anion trimetil-
sililoxido. Este proceso se conoce con el nombre de reaccion de Peterson.
•
> * ..
• • • •••• • • *
Olefirvaci
_ .6n. de Peterson
•; ; ;. X ‘! - 1*,* ;* > * !*
•
*
•*
r| Rt
piiilli illfR
Fa
*
R\
:
— -
| |
j
r oe ©
—
ill
‘
1
R
Silano
2 4
AldeWdo
f
.
Ôfefina
2 R4
. 4 $
.«
f t
Siloxano
a-metalado o cetona Ani6n silanbxido
Esquema 3.23
La reaccion ofrece evidentes paralelismos con las reacciones de olefinacion

via reactivos de fosforo (Wittig y sus variantes). A1 acidificar durante el procesado
acuoso, el subproducto de reaccion ( un silanoxido alcalino) se convierte en
hexametildisiloxano, (Me3Si)20, producto inerte y volatil cuya posterior
eliminacion es mas facil que la del oxido de fosfina . El factor impelente del
proceso es la formation del fuerte enlace Si-O. Los aniones derivados de los
silanos son ademas mas reactivos (y tambien mas basicos) que los derivados de los
compuestos de fosforo. En ciertas ocasiones , la reaccion de Peterson funciona
donde no lo hace la de Wittig (esquema 3.24 ).
No hay
Ph 3P=CH2 1. TMSCHgMgCI
reaccion
2. AcOH , A
H =
Li. SiMe3
X
Ph
^ / CHO
u Ph
S
S
Me3 SiCH2C 02Et

LDA Cf C 02Et
Esquema 3.24
La reaction de Peterson, al igual que la de Wittig, se caracteriza por su no

siempre predecible estereoselectividad. Como en el caso de la reaction de Wittig,
tampoco se entrara aqui en discusiones mecanisticas, dado que sigue siendo un
tema abierto a discusion .
3.1.2.3. Carbaniones estabilizados por atomos de azufre

Aparte de la utilidad de los compuestos de azufre como tales, una importante
razon de su interes sintetico reside en la capacidad del atomo de azufre para
estabilizar cargas negativas adyacentes, derivadas generalmente de la ionization de
enlaces C-H contiguos a dicho atomo. Dicha capacidad la poseen los atomos de
azufre en todos sus posibles estados de Valencia, tanto en forma divalente como
trivalente (positivamente cargado), tetravalente o hexavalente, aunque por supuesto
no en la misma medida en cada una de estas situaciones. Al igual que en el caso de
los compuestos de fosforo, la causa de esta estabilidad adicional de los aniones
reside en la capacidad del atomo de azufre para deslocalizar cargas mediante el uso
de sus orbitales d. La acidez de los enlaces C-H en compuestos de azufre viene
ilustrada por los valores de pKa de la tabla siguiente.
Compuesto pKa (DMSO)
PhCH2 SPh 30.8

PhS02CH3 29.0
PhS02CH 2Ph 23.4
PhCH(SPh)2 23.0
(PhS)2CH2 38.0
PhS02CH 2SPh 20.3
Para evitar que el compuesto de que se trate pueda ionizarse competitivamente

a ambos lados del atomo de azufre, suelen usarse derivados de formula general
ArSR, ArSOR o ArS02R, donde el grupo aromatico es generalmente fenilo. Los
carbaniones generados de esta manera exhiben la reactividad que cabe suponerles
como agentes nucleofilicos, y son muchas las reacciones sinteticas que se han
descrito en la bibliografia en las que se hace uso de los mismos. Sin embargo,
como el presente capitulo esta centrado en reacciones de olefinacion, se discutira
de modo exclusivo el aprovechamiento de dichas especies reactivas para tat
Capitulo 3 193
proposito. Solo los carbaniones derivados de sulfonas han mostrado utilidad como
reactivos oleflnantes en el sentido de la ecuacion b) del esquema 3.1, por lo que el
estudio se limitara a esta particular clase de funcion.
La olefmacion de compuestos carbonllicos mediante carbaniones generados a
partir de sulfonas fue descrita inicialmente por M. Julia en 1973 y desarrollada
luego paralelamente por el mismo y por el grupo de B. Lythgoe, siendo comun por
ello designarla como olefmacion de Julia-Lythgoe. Se basa en la generation del
anion de una sulfona mediante desprotonacion con una base apropiada, seguida de
adicion del anion a un compuesto carbonilico, casi siempre un aldehido. El
producto resultante es una mezcla de (3-hidroxisulfonas diastereoisomericas que se
-
somete luego a O acilacion (AC2O, BzCl, MsCl), seguida de desulfonacion
reductora con amalgama de sodio o algun otro agente reductor monoelectronico
similar, por ejemplo, SmL. Las propias p-hidroxisulfonas se dejan reducir tambien
pero los rendimientos suelen ser peores que con los derivados 0-acilados. En
principio, y aunque la reaction consta mecanisticamente de 4 pasos, el protocolo
completo puede llevarse a cabo en una sola secuencia operativa (“ one-pot” ), si bien
se ha comprobado que el rendimiento global suele mejorar si se aislan las J3-
hidroxisulfonas intermedias, aun sin necesidad de purificarlas ni separarlas. La
olefina final suele exhibir predominantemente la configuration E .
Olefinacidn de Julia -Lythgoe
: „ <
—
- 0 AlSOj
-^ ^— y.
base. H ^R
*
ArSOz
.
ArS02“ / R
OH
!!i:
.v ArSOa
R H
RATR OOOR
'
* i
*
base
>80% E
Esquema 3.25
La olefmacion de Julia-Lythgoe se ha venido usando desde hace afios para la

creacion de enlaces C=C, incluso en estructuras relativamente complejas, como se
muestran en el esquema 3.26.
CHO
S02Ph S02Ph
BuLi
S02Ph PhS02
BnO BnO'
E
So2 ph . 1. BzCI
2. Na(Hg), THF-MeOH
(54% global)
BnO'
Esquema 3.26
En el esquema 3.27 se muestra un metodo altemativo de llegar a la obtencion

de p-hidroxisulfonas mediante acilacion de una sulfona metalada , seguida de
reduccion de la P-oxosulfona resultante.
H p- f "
v^T‘ OMTM
C 02Me MEMO " * 1. NaBH4
H
+
2 . AC20
OMTM O S02Ph
Ph02S
H P Na(Hg)
r
OMTM
MEMO" 1
OMTM THF-MeOH MEMO " 1
^
(53% global)
H 'H' ' S02Ph
AcO ^
Esquema 3.27
A pesar de los aspectos positivos mencionados, el metodo de Julia-Lythgoe

presenta algun inconveniente desde el punto de vista experimental, pues implica
varios pasos separados (la ejecucion en secuencia “ one-pot” , sin separacion de
intermedios, suele ser poco eficiente). Aparte de ello, se requiere del uso de la
amalgama de sodio, reactivo no comercial de preparacion incomoda.
Afortunadamente, se desarrollo a comienzos de los anos 90 una variante mucho
Capitulo 3 195
mas conveniente desde el punto de vista practico, debida al grupo de P.J. Kocienski
y llamada por ello reaccion de Julia-Kocienski. Esta variante no solo permite la
-
ejecucion del proceso en la forma “ one pot” sino que tambien evita el uso de
reactivos reductores ya que es suficiente tratar la sulfona metalada con el
compuesto carbonilico, generalmente a baja temperatura, para aislar luego
directamente la olefina deseada. Se basa en el uso de arilsulfonas en las que el resto
aromatico no es bencenico sino heterociclico y con un anillo deficiente en
electrones. Los mas usados son los de benzotiazol-2-ilo ( BT), l -fenil- l //-tetrazol-
5-ilo (PT) y 2-piridilo (PYR). La estereoselectividad depende mucho de las
condiciones experimentales (disolvente, temperatura, tipo de base y cation
acompanante), por lo que es necesario optimizarlas en cada caso particular.
N-N
' V
N '
OH BT PT
N
PYR
1 ) (Me3Si)2NM
PTSO2
2 ) C6H11CHO
Relacidn E/ Z
Tolueno DME
M = Li 51 : 49 12 : 2%
M = Na 65 : 35 89 :11
M =K 77 : 23 99 : 1
Esquema 3.28
La adicion de la sulfona metalada al compuesto carbonilico forma

inicialmente, al igual que en la version de Julia-Lythgoe, una p-hidroxisulfona. La
razon de que esta evolucione hacia la olefina sin necesidad de agente reductor se
debe a que el anion alcoxido se adiciona intramolecularmente al anillo
heterociclico (de ahi la necesidad de que este sea atractor de electrones), dando un
intermedio espirociclico inestable que experimenta acto seguido un reordenamiento
del tipo denominado transposition de Smiles, seguida de una rapida fragmentation
con expulsion de S02 y un fragmento heterociclico ( una benzotiazolona en el
ejemplo del esquema 3.29).
_
Ill
Oteflnacibn d» Julla Koctan - ^l
m
HS. 'sr \
y ' _< ' M
RCHO CV^ s- -
- - .-
k y' ' f : - mm ': : me : i ^ - mmmmi
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'
AA > '
- i :
•
Esquema 3.29
La variante de Julia-Kocienski es tambien aplicable a la sintesis de estructuras

sensibles o altamente funcionalizadas. Un ejemplo de ello es el que se muestra el
esquema 3.30, utio de los pasos de la sintesis del producto natural inmunosupresor
rapamicina.
OTBS
r-i Y "
BTSO2 OTBS
OMe
LHDMS ,
OMe V
H
CHO THF, -78’C ^
68 % (95% E )
Esquema 3.30
3.1.3. Olefinaciones con reactivos de tipo M-C-M o M=C (M = metal)

En este apartado se examinaran brevemente algunas reacciones de olefmacion
de tipo c), en las que se usan reactivos, a menudo generados in situ, con estructuras
de tipo gem-dimetaloorganico M-C-M o bien de tipo complejo metal-carbeno
M=C. Cronologicamente, el primero de estos reactivos fue el de Tebbe, descrito
por vez primera en 1978, que fue seguido poco despues por el de Grubbs, en 1981
(esquema 3.31).
Capitulo 3 197
r~~ vy>
!
Me 2AlCi
Cp2TiCI2 + 2 AtMej TfCpa'C

/\,A!Me2
&&
C\
-
vO ' *
CH4 .
Reactlvo de Tebbe
TiCfc
React ivo de Orubbs
Esquema 3.31
El campo de aplicacion de estos reactivos es mucho mas limitado que los de

los tipos anteriores y se limita predominantemente a la metilenacion de aldehidos
y cetonas y, en algunos casos, tambien a la de esteres y amidas (esquema 3.32).
Ambos funcionan en medio no protico por lo que encontraron su maxima utilidad
en la metilenacion de aldehidos y cetonas sensible a bases o facilmente enolizables.
El reactivo de Tebbe es capaz de metilenar tambien esteres y amidas. Segun se
cree, ambos reactivos actuan generando, in situ, una especie metalocarbenica como
Cp2Ti=CH2 u otra similar, que luego da lugar a la metilenacion del carbonilo con
r
formation de un material polimerico insoluble. Este posee la composition

[Cp2TiO]n en el caso del reactivo de Grubbs pero contiene aluminio en el caso del
reactivo de Tebbe, cuya reaccion es mecanisticamente mas compleja.
Reactivo de Tebbe
1
.• f : \ *; >;• *;$•
.; r < ;
• ’ * '
Reactivo de Grubbs
££ J x J v ;y :
;
: • * : > <::
*
'
> •.
-
:c .
.
yy
;; j
f Cp Ti=CH 1 -
2 2 *
— »
ICpaTiOln
R
V.. . . .. „ .
Hu ^
Esquema 3.32
El proceso tiene un interes sintetico particular cuando la reaccion se aplica a

esteres o lactonas alilicas pues se forman entonces alii enoleteres, susceptibles de
participar luego en una transposition de Claisen con generation de esqueletos
carbonados dificiles de preparar por otros metodos (veanse los capitulos 4 y 5 y el

esquema 3.33).
—
Tebbe ^
dr Tebbe v-cQo
Esquema 3.33
Los reactivos de Tebbe y Grubbs son inestables y dificiles de preparar y

manejar por su enorme sensibilidad incluso a trazas de humedad, lo que hace
requerible el uso de cajas secas (el de Tebbe es comercialmente accesible, aunque
tambien muy caro). Para solventar este problema se ha intentado, por una parte, la
altemativa de generarlos y consumirlos in situ . Por otra parte, se han publicado en
la literatura reactivos tales como los de Nozaki y Lombardo, de preparacion in situ
aunque de estructura y composition no bien definidas todavia (esquema 3.34).
Dichos reactivos llevan a cabo el mismo resultado practico de metilenar grupos
carbonilo de aldehidos o cetonas, incluso los sensibles a bases, como ocurre en la
reaction del esquema 3.34. Segun se cree, se forman especies intermedias gem-
dimetalicas, de estructura Cp2TiCH2ZnX2 o similar, pero esto no ha sido
demostrado todavia .
*
COOMe COOMe
CH 2Br2- TiCU -Zn
THF ( 97 %)
TBSO TBSO
OTB S OTBS
Esquema 3.34
Otra altemativa util es la desarrollada por Petasis en 1990 con la preparacion

del reactivo Cp2TiMe2, facilmente generable in situ por interaction de Cp2TiCl2
con dos equivalentes de MeLi (esquema 3.35 ). Segun el autor, este reactivo no
exhibe la extrema sensibilidad de los Tebbe y Grubbs a la humedad, es mas estable
Capitulo 3 199
que ellos y capaz de metilenar aldehidos y cetonas asi como tambien esteres y
lactonas, aunque estos ultimos con menor velocidad, lo que permite metilenaciones
selectivas (vease el ultimo ejemplo del esquema 3.35). Las reacciones se llevan
normalmente a cabo en tolueno o bien en THF a temperaturas de 60-65 °C.
Cp2TiMe 2
»
CHO (62% )
Cp2 TiMe2
(80 % ) or
Cp2TiMe2
C02Me C02Me
(60 % )
Esquema 3.35
Un metodo de olefinacion £-selectiva que tambien merece mention y que se

viene utilizando con cierta frecuencia en los ultimos anos es el desarrollado por el
grupo japones de Takai. En dicho metodo se trata un aldehido con un a,a-
dihaloalcano RCHX2 (X = I, Br, Cl) en presencia de una sal de cromo(II), bien
anadida como tal, bien generada in situ a partir de una sal de cromo(III) y un
reductor apropiado. En la version mas utilizada, la reaction se lleva a cabo con un
haloformo CHX 3 y la sal comercial CrCl2, dandose lugar a una halometilenacion E -
selectiva del aldehido. El yodo es el halogeno que muestra la mayor reactividad y
tambien el mas usado en la practica, porque los yodoalquenos resultantes son los
que mejor funcionan luego en reacciones de metalacion o en acoplamientos
catalizados por metales de transicion ( vease al respecto el capitulo 7). Las cetonas
reaccionan tambien pero mucho mas lentamente que los aldehidos, por lo que son
posibles reacciones selectivas. Segun se cree, la olefinacion es causada por
especies bimetalicas, generadas in situ , de estructura general CrIII-C(XH)-Cr111.
CHI3 CrCI2 THF

CHO
0 °C, 1 h (78 % )
(E/ Z 89: 11 )
CHI3 CrCI2, THF

CHO
0 °C, 1 h (78 % )
75% (E/Z 81: 19 )
CH0 MeCHI 2 CrCI2 THF

i
25 °C, 10 h ( 85% )
^ (E/Z 97:3)
Esquema 3.36
3.1.4. Creadon de enlaces C=C mediante reacciones de metAtesis catalitica

En quimica, se denomina en general con el nombre de metatesis a todos
aquellos procesos en los que dos entidades moleculares intercambian una parte de
sus estructuras. Elio incluye casos tan simples como el intercambio ionico entre
dos sales de metales distintos con aniones diferentes:
MJXJ + M2X2 -> MIX2 + M2X ,

De un modo mas concreto y especifico, se denomina metatesis de olefinas a
aquellos procesos en los que dos olefinas intercambian sus fragmentos alquilideno
de acuerdo con el proceso general del esquema 3.37.
R
RIlk R3
cataizdoor ;; *
/ 3
vTMMMMMr . :
/ R4 R2 R4
Esquema 3.37
El proceso anterior no ocurre, por supuesto, nunca de manera espontanea por

via termica y requiere de un catalizador adecuado. Cuando tal catalizador esta
Capitulo 3 201
presente, el proceso puede llegar a ocurrir a velocidades apreciables, incluso a

temperaturas proximas a la ambiente. Aunque se trata, en principio, de un
equilibrio, este puede verse muy desplazado hacia un lado si algunos de los
componentes del mismo se elimina por su particular volatilidad. Esta circunstancia
se da, por ejemplo, cuando una de las olefinas que se forman es etileno o propileno.
La metatesis es un proceso que adquirio gran interes ya hace mas de cuarenta anos
debido a su aplicacion industrial en la polimerizacion de olefinas. Segun sean las
caracteristicas estructiirales de las olefinas que participan en el proceso y la
transformacion que pretende conseguirse mediante este ultimo, cabe distinguir los
siguientes tipos de metatesis (esquema 3.38):
1 ) ROMP ( del acronimo ingles “ ring opening metathesis polymerization” ,
metatesis con apertura de anillo y polimerizacion). Este es un proceso de interes
predominantemente industrial, en el cual una olefina ciclica, usualmente tensa,
se abre y a continuation polimeriza.
2) CM (del acronimo ingles “ cross metathesis” , cruzadas). Esto corresponde al

proceso general de metatesis intermolecular entre dos olefinas distintas, descrito
en el esquema 3.37. Puede tener interes tanto a nivel industrial como en el
laboratorio de investigacion basica.
3) RCM (del acronimo ingles “ ring closing metathesis'\ metatesis con cierre de
anillo). Esta es quiza la variante que mas interes sintetico ha despertado en los
ultimos anos en los laboratories de investigacion de quimica organica. Permite
la creation de anillos monoinsaturados de tamanos muy variados a partir de
diolefinas.
4) ADMET (del acronimo ingles “ acyclic diene metathesis" , metatesis de

dienos aciclicos). Este es un proceso de interes industrial, en el cual una
diolefma aciclica se polimeriza con expulsion paralela de una olefina de bajo
peso molecular.
>
\
mk
I
; Q catalizador
i ROMP
' '
i •
* '
<
-/
•
MS iSlf li
t
catalizador
tSSSSStStr CRM
m
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:: C HjjpCHg
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*
=/7 = T catalizador. . #
w
. -- V i i i i iM l i
: :
W AOMET
>
:•
{,
> .
n w<>>
«
( ri- 1 ) CH 2=GH2
; ' 5 "
-
i 5 v
% Mft
Esquema 3.38
3.1.4.1. Metatesis intramolecular de olefinas (RCM)

De todas estas variantes, la que ha alcanzado un grado de desarrollo mayor en
la ultima decada es la RCM, por sus variadas aplicaciones en sintesis organica. En
tiempos ya mas recientes, la metatesis cruzada (CM) ha empezado tambien a
adquirir importancia en sintesis. Por ello, y aunque se mencionaran brevemente los
otros dos tipos de metatesis, es a los procesos RCM y CM, sobre todo al primero de
ellos, a los que se dedicara la mayor parte de la atencion en este apartado.
Los catalizadores de metatesis que se usaron en la industria petroquimica en
los comienzos del desarrollo del proceso, hace ya varias decadas, eran materiales
de naturaleza mal definida que se generaban in situ mezclando diversos
precursors, tanto en fase homogenea como heterogenea. Las temperaturas a las
que dichos catalizadores alcanzaban su maxima eficiencia variaban mucho pero en
general eran elevadas (hasta 300 °C).
El gran avance en este campo vino con el desarrollo de catalizadores
estructuralmente definidos, preparables en condiciones convenientes desde el punto
de vista sintetico y activos a temperaturas proximas a la ambiente. En este campo
han sido pioneros los grupos de R. R. Schrock y R. H. Grubbs, quienes prepararon
y aplicaron por primera vez en sintesis organica los catalizadores de rutenio
Capitulo 3 203
(Grubbs) y molibdeno (Schrock) mas usados hasta el momento, trabajo por el que
ambos fueron galardonados con el premio Nobel de Quimica en el ano 2005. De
los catalizadores publicados hasta la fecha, el esquema 3.39 representa los de uso
mas frecuente, todos los cuales son complejos metal-carbeno. El catalizador Ru-I
fue el primero de los desarrollados por Grubbs que alcanzo un uso muy difundido
por sus propiedades favorables, y es llamado a menudo catalizador de Grubbs “ de
primera generacion” . El catalizador Ru-II , primero de los que llevan un ligando de
tipo carbeno, es designado consecuentemente catalizador de Grubbs “ de segunda
generacion” . A. H. Hoveyda contribuyo en buena medida al desarrollo de
catalizadores como Ru-III , que carecen de ligandos de tipo fosfina, y es corriente
por ello denominarlo catalizador de Hoveyda-Grubbs (en este caso es tambien de
segunda generacion, dado que lleva un ligando de tipo carbeno). El catalizador Mo
no es el unico catalizador de molibdeno descrito aunque si el mas utilizado de los
que contienen dicho metal.
Catalizadores de Grubbs (Ru) Catalizador de Schrock (Mo)
PChx3 .NT%
Ar
/ \
r
'
.
Cl ,
/,
Cl ^ I
I Ph
Ru '
PChx3
— 01 I
PChx,
Ru -
• // \\ T
Me
Ph
pp
Ru-I
(Chx = ciclohexilo Ar
Ru-il Ru-III
- 2,4,6-trimetilfenilo o 2,6-diisopropilfenilo)
Mo
^
Me
3
3
Esquema 3.39
Aunque los catalizadores del esquema anterior son capaces de promover

procesos de metatesis, existen apreciables diferencias en cuanto a su reactividad,
estabilidad, compatibilidad con grupos funcionales y sensibilidad al medio. El
complejo de rutenio Ru-I, hasta la fecha el mas comunmente usado, es bastante
reactivo y funciona muy bien para formar enlaces dobles disustituidos y, con
bastante frecuencia, trisustituidos, aunque no tetrasustituidos. Los complejos Ru-II
y Ru-III son marcadamente mas reactivos y (en el caso de Ru- II) funcionan bien a
veces en la formation de enlaces tetrasustituidos. Finalmente, el complejo de
molibdeno Mo es el mas reactivo de todos, y permite con relativa frecuencia la
sintesis de olefinas tetrasustituidas. Las causas de la eficiencia de estos
catalizadores de metatesis y de las diferencias observadas entre los mismos es un
tema complejo desde el punto de vista mecanistico y no sera discutido aqui, siendo
aconsejable consultar al respecto las numerosas revisiones existentes en la
bibliografia. Cabe solo destacar que, en dicha eficiencia, influyen tanto el tipo de
metal como el tamano y la naturaleza de los ligandos unidos al mismo.
Los complejos de rutenio Ru-I a Ru-III comparten una incompatibilidad con
ciertas funciones organicas que contengan atomos que puedan coordinarse con el
atomo metalico, lo que lleva a la desactivacion del catalizador . Eso es el caso a
veces de funciones que lleven atomos de azufre o nitrogeno basico. A cambio,
toleran muchas otras funciones organicas, tales como carbonilo, hidroxilo e incluso
amina protonada Qno libre! ). El complejo Mo tolera bien atomos de azufre pero no
protones acidos de alcoholes, fenoles o grupos carboxilo. De hecho, es tan sensible
a protones acidos que ha de ser manejado en todo momento en atmosfera inerte
(caja seca), fuera de la cual se descompone con rapidez. Esto, su elevado precio y
la dificultad de preparation hacen que su uso no haya alcanzado tanta difusion
como el complejo Ru -I , menos reactivo pero mucho mas comodo de manejo y de
precio mas asequible. Los complejos Ru-II y Ru-III , aparecidos posteriormente,
son mas reactivos que Ru-I y menos que Mo, pero su manejo no plantea los
problemas practicos de este ultimo.
Se suele admitir de modo general que los procesos de metatesis transcurren de
acuerdo con el mecanismo propuesto en 1971 por Y. Chauvin, quien compartio el
premio Nobel de Quimica de 2005 con Grubbs y Schrock por sus contribuciones a
esta tematica. El mecanismo de Chauvin se representa en el esquema 3.40 para la
RCM, donde [M] representa al metal mas sus ligandos acompanantes permanentes.
Segun Chauvin, el paso inicial es la cicloadicion reversible [2+2] del doble enlace
carbono-metal del catalizador Q ( Z = fragmento organico) al enlace C=C dando un
metalaciclobutano I. Este experimenta ciclorreversion [ 2 +2] con extrusion de una
olefina, normal-mente de bajo peso molecular, para dar un nuevo complejo II con
un segmento de metal-carbeno incorporado a la estructura del sustrato. Una
segunda cicloadicion intramolecular [2+2] al otro enlace C=C genera un
metalaciclobutano biciclico III, que experimenta entonces ciclorreversion [2+2]
para dar la olefina ciclica final IV y un nuevo complejo metal -carbeno (Q, R = H,
ligeramente diferente por tanto del catalizador inicial, al cual habria que
considerar mas bien como un precatalizador), que reemprende el ciclo catalitico.
Capitulo 3 205
"W^^W
^ . ;
-
WAW W, AV " "A* yftyy yy y
& .> • * * * * •* - .-
y.; A;y y
>
WWW
Mecanismode Chauvin
siw
w
>:
»: > ;•
*
V;
) vm Q
£ i
Jj
z
>
--
j.
J:
» .
HJJC CH Z
II
:
I
Esquema 3.40
Todos los pasos del proceso son reversibles. Lo que hace que la RCM avance
hacia adelante es fundamentalmente el aumento de la entropia que se produce al
liberarse una molecula pequena gaseosa, que suele ser casi siempre etileno o
propeno. Otro aspecto clave para el exito del proceso es que la cicloadicion de la
especie intermedia [M]=CH2 al enlace 0=0, que es lo que mantiene el ciclo
catalitico, tenga lugar a mayor velocidad que otras posibles pautas de reaccion o de
descomposicion de dicha especie.
En lo referente a las condiciones de reaccion, las metatesis RCM se suelen
llevar a cabo bajo atmosfera inerte en un rango de temperaturas que va desde la
ambiente hasta el punto de reflujo de los disolventes comunmente empleados, que
son hidrocarburos aromaticos (benceno, tolueno), eteres (THF) o compuestos
policlorados (CH2C12, CHC13, C1CH2CH2C1), secados todos ellos del modo usual.
Si los tiempos de reaccion son largos (> 6 h), conviene tambien desoxigenar el
disolvente. La cantidad de catalizador puede variar entre 2 y 20% molar, segun los
casos, y la concentration del sustrato debe mantenerse relativamente baja (< 0.1 M
y, a veces, hasta < 0.005 M), para minimizar la intervention de procesos
intermoleculares de polimerizacion. El esquema 3.41 ilustra con diversos ejemplos
de la literatura reciente las amplias posibilidades que exhibe el proceso RCM,
-
usando aqui el catalizador Ru I. Como puede verse, pueden prepararse tambien
anillos de tamano grande, siempre y cuando se observen las usuales precauciones

de la alta dilucion. Es frecuente, sin embargo, sobre todo en anillos de 10 o mas
atomos, la formacion de mezclas de estereoisomeros E/Z. En un cierto numero de
casos pueden formarse tambien enlaces C=C trisustituidos, como muestra uno de
los ejemplos.
Ru4
^ J^l '
0ANAC02Me CH2CI;i2, A (93%) CT N 'C02Me
I PMB
PMB
TBSO TBSO
Ru-I
CH2CI2, A (78%) A-N

O O
MeO MeO
N M
I Ru-I
OMe OMe
CH2CI2 A (95%)
l
A Ru-I
o O
CH2CI2, A (87%)
«
Ru-I
tol, 80 °C ( 86%)
_ CCY
( E+2A
Esquema 3.41
El catalizador Ru-II exhibe todas las caracteristicas favorables de Ru- I

(aunque es marcadamente mas caro) y es mas estable termicamente, lo que permite
trabajar a temperaturas mas elevadas, acortando asi los tiempos de reaccion. Su
Capitulo 3 207
mayor reactividad le permite funcionar a menudo en casos donde el catalizador

Ru-I no lo hace o lo hace ineficientemente, como ocurre, por ejemplo, en la
formacion de enlaces olefmicos tetrasustituidos (esquema 3.42). En la formacion
de anillos de tamano medio es frecuente observar ademas que, en los casos en los
que ambos catalizadores funcionan, lo hacen a menudo con diferentes
estereoselectividades. Este fenomeno, observado por varios grupos, se atribuye a la
mayor reactividad del catalizador Ru-II , hecho que implica un mayor grado de
reversibilidad del proceso y una formacion preferente del producto final mas
estable ( control termodinamico) que, en anillos de tamano medio tales como el
representado en el esquema 3.42, suele ser el isomero Z.
E. E
cat. Ru (5%)
Ru-I (0% )
CH2CI2 A, 1.5 h Ru-II (90%)
(E = COOEt)
OBn OBn
cat. Ru (5%) Ru-I (< 45%)
_ V Ru-II (80%)
11
tolueno, 80 °C, 24 h 11 - ./
°Y
O
%
O
p-r E +Z pHr
P P
cat. Ru (20%)
•'t
0 CH2CI2, A, 24 h "O
OMOM OMOM
Ru-I (67%, E/ Z ~ 2: 1)
Ru-II (73%, E/ Z < 5:95)
Esquema 3.42
Los ejemplos referentes al uso del catalizador de Schrock Mo (esquema 3.43)

se centran, en este caso, en la sintesis de anillos de diversos tamanos, incluidos
medianos y grandes. Como puede verse, la presencia de atomos de azufre no inhibe
la reaccion, cosa que si ocurre a veces con los catalizadores de rutenio. Del mismo
modo, la formacion de enlaces olefmicos tetrasustituidos suele funcionar con este
catalizador, a diferencia de lo que ocurre siempre con el catalizador Ru-I y, en
segun que casos, con Ru-II .
~
rTx \= Mo (5 % )
&—
A N
2 h (79- 92% °
CH2 CI2, 25 °3C
'0 )) o
(X = O, NTs , S)
OH
Mo (4 % )
C 6H6 20 °C,
I
30 min. ( 84%)
TMS TMSO
Mo (3%)
2 •
«
hexano, 55 °C , i =
I H 3 h ( ~ 92 % ) 5 H
HN
O V
OTB S
'/
Mo ( 20 %)
C6H 6, 22 °C
4 h (90% )
- Cr -
HN * S
Esquema 3.43
3. I .4.2. Metatesis cruzada de olefinas

De los otros tipos de metatesis, el unico que ha encontrado uso frecuente en el
laboratorio de investigacion es la metatesis cruzada, CM. En esta se suele utilizar
un exceso de uno de los dos componentes (generalmente el que menos esfuerzo
cuesta obtener), para minimizar la metatesis homogenea con formacion de una
olefina simetricamente sustituida (homodimero). Las olefinas utilizadas son casi
siempre de tipo terminal, con lo que la reaccion se ve estimulada por la expulsion
de una molecula de etileno. En caso de olefinas con diferente grado de sustitucion,
se suele observar metatesis en la menos sustituida. Los ejemplos publicados
inicialmente hacian uso casi siempre del catalizador Mo pero, en tiempos recientes,
los catalizadores de rutenio de segunda generacion Ru-II y Ru-III se han
convertido en los mas frecuentemente usados en ese tipo de metatesis. Observese
asimismo que los catalizadores Ru-I y Ru-II pueden dar resultados marcadamente
diferentes en las metatesis cruzadas.
Capitulo 3 209
Mo (1%)
Ph (2 eq) + CH 2CI2, 23 °C,
1 h (89%) (E/Z > 95:5)
Mo ( 1 % )
Ph (2 eq ) +
CH2CI2, 23 °C, Ph
1 h (89%) (E/Z > 95:5 )
OBz
-
Ru ll (5%)
AcO OBz
( 2 eq) CH 2CI2, 23 °C,
1 h (81%) ( E/ Z 4:1)
C 02Me
-
Ru ll ( 5% )
OAc +
^ C 02Me
CH2CI2, 40 °C,
< (90%, E/Z > 95:5)
(1 eq) ( 1 eq ) 12 h
O ,
^ ^
V
ACO ( 10%
OAC
OAc +
-
Ru I (10% )
( 1 eq )
^ C02Me
(2 eq)
CH2C(2, 40 °C,
;
4
4 OAc
(93%)
12 h
"^^SiPha -
Ru lll (5% )
+
^^COOH CH 2CI2, 25 °C,
PhaSi
^/^^COOH
(3 ecl) 12 h (70 % , E/ Z > 97:3)
Esquema 3,44
Un proceso que tiene tambien interes sintetico en ciertas ocasiones combina la

metatesis ROMP ( jsin polimerizacion! ) con la metatesis cruzada, usandose a
menudo para designarlo el acronimo tandem ROM-CM. Usualmente, la ROM
constituye el paso inicial del proceso y se lleva a cabo con olefinas ciclicas que
exhiban tension de anillo. El catalizador se adiciona preferentemente al doble
enlace tenso de la olefina ciclica dando un complejo metal-carbeno que luego da la
CM con la otra olefina del modo usual. En el esquema siguiente, los dos primeros
ejemplos reflejan esta situacion. Por otra parte, es factible tambien que los enlaces
olefinicos tensos participen luego, una vez “ abiertos” por el catalizador, en una
ciclacion RCM, con lo que se tienen procesos tandem de tipo ROM-RCM,
,
llamados tambien RRM (acronimo de “ ring rearrangement metathesis '‘ ). La ultima
reaction del esquema 3.45 es un ejemplo de esta posibilidad .
n
(X
^
A
O +
+
^^ S\ Me 3 — -
Ru I ( 1% )
C6H6, 25 °C, 15 min

86% ( E / Z > 95 :5 )
-
Ru I (1 % )
*
SiMe3
( 2 eq) CH2CI2 , 25 °C
H
63 % ( Z/ E 2.3:1)
N -
Ru ll (10 % ) /ss N 's> ,C02Bn
—^
C02Bn
y
CH2 CI2, 25 °C ) \ H V" ^
CO 2M© (88%)
\ C02Me
Esquema 3.45
Como comentario final a los procesos de metatesis de olefinas, hay que

recordar que no estan limitados unicamente al campo de la investigacion basica,
sino que tambien tienen importancia en el campo industrial, y no solo en el
mencionado sector petroquimico sino tambien en el farmaceutico. Valga como
ejemplo relevante la sintesis del farmaco BILN 2061 ZW, activo contra el virus de
la hepatitis C (esquema 3.46). La firma Boehringer-Ingelheim lo fabrica a escala de
cientos de kilogramos en un proceso que implica como paso clave la metatesis de
cierre de anillo representada en el esquema 3.46, en el que tambien se representa la
estructura del catalizador empleado, que es del tipo Hoveyda Grubbs. -
Capitulo 3 211
OBs Bs
PChx3
CK .
i^y
^
Me N N . XC Me
0 ^
o _ ^-\°
iPr
(3%)
/“ NH > tolueno , 80 °C ,
(83 %, >99% Z,
VNO
escala > 400 kg)
Me
\ y- HHipr
s
H XO2 H
O
cx ,<o O
BILN 2061 ZW
o>- NH (activo contra la
hepatitis C )
Esquema 3.46
3.1.5. Sintesis de alquenos mediante reacciones de adicion a enlaces triples

C=C
Aunque la formacion de enlaces triples C=C se discute en el apartado
siguiente, en este se van a discutir metodos de convertir dichos enlaces en enlaces
olefinicos C=C mediante reacciones de adicion.
3.1.5.1. Sintesis de alquenos mediante hidrogenacion de enlaces triples CsC

La mas simple modificacion que cabe hacer en un enlace C=C es su reduccion
a enlace C =C por adicion de dos atomos de hidrogeno. Elio puede conseguirse de
dos maneras: a) por hidrogenacion catalitica, reaccion que lleva a enlaces C=C de
configuracion Z ( cis). b) por reduccion quimica con agentes tales como sodio en
amoniaco liquido, proceso que genera enlaces C=C de configuracion E ( trans ). En
ambos casos, el unico nuevo elemento estructural que se genera son dos enlaces
aC-H paralelamente a la desaparicion de un enlace 7iCc - La hidrogenacion se lleva a
cabo generalmente en presencia de catalizadores heterogeneos basados en metales
de transition aunque de actividad rebajada, para evitar que se produzca una

sobrerreduccion del enlace C=C asi formado. El mas frecuentemente usado es el
denominado catalizador de Lindlar, que es paladio depositado sobre un soporte
solido inorganico (CaC03 o SrC03) y parcialmente desactivado por adicion de
alguna base nitrogenada tal como quinoleina. Tambien se pueden usar en algunos
casos concretos catalizadores homogeneos (solubles) del tipo del complejo de
Wilkinson, ClRh(PPh3)3. En aquellos casos en los que el uso de tales catalizadores
resulta inaplicable o poco conveniente por alguna razon, la diimida, HN=NH,
especie inestable generada in situ a partir de precursores adecuados, constituye
tambien una altemativa util.
H2 , cat.
o
Rk H Na HN= NH
H
/ =\/R *
*
liq NH3
RI ^ R2
2 H H
E (trans ) Z (c /s)
Esquema 3.47
3. I .5.2. Sintesis de alquenos mediante reacciones de hidrometalacidn y

carbometalacion de enlaces triples CsC
Mas sofisticadas y conducentes ademas a un mayor aumento de complejidad
molecular son las adiciones al enlace C=C que implican la formation paralela de
enlaces C-C (esquema 3.48). El ejemplo arquetipico de tales reacciones son los
procesos de hidrometalacion y carbometalacion de enlaces triples.
Carbometalationes son procesos en los que el enlace carbono- metal de un
compuesto organometalico RM se adiciona al enlace multiple carbono-carbono de
una oleflna o acetileno dando un derivado alquil o alquenilmetalico,
respectivamente (si R es hidrogeno, el proceso se denomina hidrometalacion ). El
compuesto organometalico (alquenilmetalico) asi formado es consumido a
continuation in situ por reaction con una especie electrofilica. Para que el proceso
sea de utilidad sintetica, es preciso que el organometalico formado en segundo
lugar exhiba una reactividad menor y una estabilidad mayor que el usado como
reactivo de partida. Desde el punto de vista estereoquimico, la adicion del metal y
del fragmento organico asociado al mismo suele transcurrir de forma cis. Se
pueden utilizar tanto alquinos terminales como no terminales pero con estos
ultimos, si no estan sustituidos de manera simetrica, se suelen dar problemas de
Capitulo 3 213
falta de regioselectividad. Por tal motivo, el enlace triple pertenece la mayoria de

las veces a un alquino terminal ( R2 = H). Una excepcion se da cuando se hacen
reaccionar estos organometalicos con compuestos que tienen un grupo carbonilo
conjugado con el enlace C=C (R2 - COZ). En tales casos, la reaccion tiene
caracteristicas mecanisticas que la asemejan a una adicion de tipo Michael y el
fragmento carbonado del organometalico se une siempre al carbono p del sistema
conjugado, pudiendo ser el transcurso estereoquimico cis o trans. Sea una u otra la
situacion, se tiene con ello un metodo de sintesis estereoselectiva de olefinas
trisustituidas.
R1 Wm RM
carbometalacion 2
1* /2
R M R E
Esquema 3.48
Dado que el tema de este capitulo es la creacion de enlaces C=C, solamente se

dedicara atencion en este capitulo a la carbometalacion de compuestos acetilenicos
terminales. Son varios los elementos que han llegado a utilizarse formando parte
del reactivo organometalico en este tipo de reacciones pero Cu, Al y Zr son los mas
usados comunmente.
3.1.5.2.a. Carbocupracion
Las carbocupraciones de compuestos acetilenicos constituyen un metodo util
de obtener vinilcupratos. Los cupratos de partida se obtienen, como es usual, por
transmetalacion a partir de compuestos organometalicos de litio, magnesio o zinc
(esquema 3.49).
RMgX + CuX [RCuMgXal ^ f^CuMgX2

N‘ R 'Ns
|^Ê
R R
\ / R 3SnCt
E+ = RHal, RCOHal, H+, Hal2, C02 «
0
\O/
Esquema 3.49
Pueden llevarse a cabo de forma estequiometrica y tambien catalitica en el

cobre usando, por ejemplo, organomagnesianos en presencia de sales de Cu(I). La
adicion de los cupratos al enlace C=C de alquinos terminales tiene lugar de manera
completamente regio y estereoselectiva ( cis ).
3.1.5.2.b. Carboaluminacion
Una carbometalacion de gran interes sintetico es la carboaluminacion
catalizada por complejos de zirconio, debida a Negishi y su grupo (vease el
esquema 3.50).
| AlMe 3 Cp2ZrCl2>
RY^ , « ^ MU82
,
R
CICHzCHzCt, 25°C
A M82
^ Y |
Me Bu
- ,
:
Me
A Meg
B
gy
DU
/1:
CuCN -LSCI
R
I
E* R
rl
:
Y^CUCN
Me Me
Esquema 3.50
El proceso no implica una transmetalacion previa aluminio-zirconio sino que

se produce una interaccion directa entre la nube n y el enlace aC-Ai, actuando el
complejo de zirconio como catalizador basico de Lewis. La reactividad del
derivado de vinilaluminio intermedio A es relativamente limitada por lo que es
preciso convertirlo primero en un complejo de tipo “ ato” B por tratamiento con un
alquil-litio (BuLi o MeLi ), antes de hacerlo reaccionar con el electrofilo que muy a
menudo es yodo (I2). La reaccion es totalmente regio y estereoselectiva (adicion cis
del fragmento carbonado y del aluminio). El principal problema es que solo se
aprovecha uno de los tres restos organicos unidos al aluminio. Como ademas
grupos alquilo mayores dan lugar con frecuencia a otras reacciones laterales
competitivas, solo se usa el proceso en la practica con reactivos organoaluminicos
simples y comercialmente accesibles, generalmente R3A1 o R2A1C1 (R = Me, Et), y
se lleva a cabo en disolventes dorados del tipo del dicloroetano. A pesar de estas
limitaciones, es un metodo bastante util para la sintesis estereoselectiva de olefmas
trisustituidas de configuracion E con un metilo o un etilo unidos al enlace C=C,
Capitulo 3 215
situation estructural bastante comun en muchos productos naturales de tipo

policetidico. Como ademas es tambien posible una transmetalacion directa a otros
elementos, por ejemplo cobre, se abren entonces todas las posibilidades sinteticas
que permite este elemento (adiciones de Michael, acoplamientos, etc.).
3. I .5.2.C. Hidroaluminacion
Ademas de la carboaluminacion, exhibe tambien cierto interes sintetico la
hidroaluminacion de alquinos. Hace ya bastante tiempo que se sabe que los
alcoholes propargilicos se pueden reducir por tratamiento con LiAlH4 en Et20 o
THF a reflujo. El mecanismo de este proceso se indica en el esquema 3.51.
r
;
H2
t: :
;. v «Vv
UAIH4 J
:
R OH #*** R •
OAiH2
v
itaOofHF
,* , ..
v
• ::
**
* • .
} .
,« svw.
>*•> > AW
e\
R.
\ssss/ : H
^ AI' -.
m
E V (H . 12)
+
^ V< . HA0
—
: •
I m V
Esquema 3.51
El proceso es bastante general y conduce de manera estereoselectiva a

alcoholes ( E) alilicos. Desde el punto de vista mecanistico, se piensa que el paso
initial es la formation de un alcoxido de aluminio, seguida de reduction
(transference de hidruro) por una molecula de hidruro de aluminio, quiza con
asistencia electrofilica intramolecular del atomo de aluminio, dando un vinilalano
ciclico (esquema 3.50).
Si el vinilalanato se capta con agua u otro donador de protones como agente
electrofilico, se formara un alcohol ( E) alilico, pero tambien se puede afladir un
electrofilo diferente tal como yodo, formandose en este caso un alcohol (Z)-3 -
yodoalilico (esquema 3.52). En este ultimo caso, el resultado formal del proceso es
la adicion regioselectiva y estereoselectiva tram de HI al enlace OC dando una

olefina de configuration Z. El atomo de yodo es luego reemplazable por otros
fragmentos organicos, por ejemplo, por metalacion o mediante acoplamiento con
organocupratos u otros organometalicos bajo catalisis por metales de transition
( vease al respecto el capitulo 7). Por tal motivo, el proceso, desarrollado hace
varias decadas por el grupo de E. J. Corey en el transcurso de una sintesis de la
hormona juvenil del insecto Hyalophora cecropia , exhibe interes sintetico para la
preparation estereoselectiva de ciertos tipos de olefinas trisustituidas.
a c UAIH4
—
A ( 70D %)
(
~
^ (
PH
1. LiAIH4 NaOMe, THF

2. I2, -60°C ( 65 %)
Et 2CuLi, -30°C
Etl, 0°C (78% )
COOMe
Hormona juvenil del insecto

Hyalophora cecropia
Esquema 3.52
Se ha encontrado en tiempos mas recientes que se mejoran a menudo los

rendimientos y la estereoselectividad del proceso usando como agente reductor
bis(2-metoxietoxi)-aluminiohidruro sodico, de estructura NaAlH2(OCH2CH2OMe )2
(nombre comercial, Red-Al ), en vez de LiAlH4 (esquema 3.53). El mecanismo es
probablemente el mismo que con este ultimo reactivo. El DIBAL es asimismo otro
reactivo que puede llevar a cabo la misma transformacion .
OH OH
H Red- A
'
x
MOMO MOMO
Esquema 3.53
Capitulo 3 217
3.1.5.2.d. Hidrozirconacion
-
La hidrozirconacion de enlaces triples carbono carbono es una reaccion que se
lleva a cabo mediante el llamado complejo de Schwartz, Cp2Zr(H)Cl, reactivo
comercialmente accesible. Este se adiciona de modo estereoselectivo cis al enlace
C=C de alquinos, generalmente terminales, dando derivados de alquenilzirconio, en
los que el enlace C-Zr es luego escindible por electrofilos tales como I2 (esquema
3.54). El resultado formal es la adicion cis de HI al enlace OC dando por tanto
una olefina de configuracion E . Generalmente, el atomo de yodo es despues
sometido a metalacion o a sustitucion por otros nucleofilos carbonados mediante
acoplamientos cruzados de diversos tipos.
. Cp2Zr(H )Gi R l2 R
R R Zr{CI )Cp2 Nu
H
• i' H H
(R mSs votuminoso que R')
Esquema 3.54
En lo referente a la regioselectividad, el zirconio, y consiguientemente el yodo,

queda unido preferentemente al carbono que lleva el sustituyente mas pequeno
( R/ ) . En la gran mayoria de los casos en los que se ha usado esta reaccion, R ' es
casi siempre H y, algunas veces, Me o SiMe3.
3.2. Creadon de enlaces multiples carbono-carbono: alquinos

A diferencia de los enlaces dobles C=C, el numero de estrategias sinteticas
para crear enlaces triples C=C es relativamente pequeno. Dejando a un lado las
reacciones de eliminacion, de interes practico muy limitado por motivos similares a
lo visto en el caso de los enlaces dobles, hay fundamentalmente dos tipos de
metodologias sinteticas: a) reacciones de transposicion en sustratos oleflnicos
RCH=CXY (X,Y = heteroatomos electronegativos), y b ) metatesis de dialquinos.
3.2.1. Reacciones de transposicidn en derivados de formula general

RCH=CXY
Un ejemplo arquetipico de esta metodologia es el metodo de Corey-Fuchs,
descrito en 1972. Este metodo se basa en someter un aldehido a una olefinacion de
tipo Wittig con el iluro Ph3P=CBr2, generado in situ a partir de PPh3 y CBr4. El
dibromometilenoderivado resultahte se trata luego con BuLi a baja temperatura,
dando un litioderivado que experimenta extrusion de LiBr seguida de transposicion
esqueletal (esquema 3.55). Elio genera un enlace triple C^C terminal en forma del
correspondiente acetiluro de litio, que puede ser entonces simplemente protonado o
bien captado con un electrofilo diferente E+, carbonado o heteroatomico, dando un
enlace C=C no terminal . Las variantes con cloro (PPhVCCL ) y yodo (PPh3/Cl4)
*
existen tambien pero su uso es poco frecuente.
f ©
*| Ph3P-CBr3 Br
©
—
Ph3P RCHO Br
^
}
Ph3P + CBr4 =
» Ph3P CBr2
Br
Ph #> Bf2
;
- YBr BuU
i
ii
R^
u mtmrnrn
E*
.
•kLi \
• •
l null <3mi Br )
LiBr
Esquema 3.55
El procedimiento no fimciona bien en version “ one-pot” , siendo necesario

aislar, aunque no purificar, el dibromometilenderivado intermedio. Por tal motivo,
se han desarrollado otras variantes tales como las propuestas en anos sucesivos por
-
Seyferth, Gilbert, Bestmann y Ohira, que usan a diazofosfonatos y se llevan a cabo
en un solo paso operativo. Segun se cree, el primer paso es una olefinacion de
Capitulo 3 219
Wittig que da lugar a un diazoalqueno inestable (esquema 3.56). Este pierde

rapidamente nitrogeno dando un carbeno que experimenta luego transposition 1 ,2
del atomo de hidrogeno al alquino terminal.
f
Mtiodo de GHbert-Seyferth
l
Me(\ N2 BuU o
fBuOK
<
<
5
m
RCHO +
MeO
A
o 78 °C =
R ca H
Mecanismo
MeON _Ji 2
base
MeO. N2 _
RCHO MeON N2
© 1 Ao R
MeO o -H+ MeO o MeO
©*
o ©
(MeO)P=0
- N2 R
R H
transposicidn
H
carbeno
N2=c = < H
diazoalquenoj
Esquema 3.56
El metodo de Bestmann-Ohira es esencialmente una mejora experimental del

de Gilbert-Seyferth. Por un lado implica el uso de un reactivo mas estable y facil de
preparar, por otro evita el uso de bases fiiertes y bajas temperaturas.
r Metodo de Bestmanrt Ohira -

m
<
!
RCHO +
:: ' MeO
° K
o
*
C0Me °
2
°25°C -
*
MeOH
2
R -^-H
fe;
da
Mecanismo
MeOAc
MeO
Ad? ; MeOv .N 2
MeO O =0
f MeO
Ao ©
©
OMe
Esquema 3.57
3.2.2. Metatesis de dialquinos

Ademas de las diolefinas, los l ,co-dialquinos ( l ,co-diinos) son tambien capaces
de experimental metatesis similares a las del tipo RCM. No existen todavia muchos
ejemplos de este tipo de metatesis, designada a menudo con el acronimo RCAM
(“ ring-closing alkyne metathesis” ). La introduction del fragmento tetraatomico
=
lineal C-C C-C en un anillo da origen a una apreciable tension angular y, de
hecho, el rninimo cicloalquino capaz de existir como entidad aislable es el
ciclooctino. En la practica, la metatesis RCAM de dialquinos se circunscribe a la
preparacion de cicloalquinos de anillo grande ( > 12 eslabones).
La utilidad de la RCAM reside en el hecho de que las olefinas ciclicas de
anillo grande formadas mediante reacciones RCM de los correspondientes dienos
se obtienen por lo general en forma de mezclas de estereoisomeros E/ Z . Por dicho
motivo, la obtencion inicial de los correspondientes cicloalquinos, seguida de
conversiones estereoselectivas del enlace triple en enlace doble (hidrogenacion,
carbometalacion, etc.), aparece como una altemativa de interes. Los catalizadores
-
que promueven la RCAM son estructuralmente complejos metal carbino RC=MLn
o bien precursores que los generan directamente en el medio de la reaction.
Desafortunadamente, se trata de compuestos de preparacion laboriosa y delicada.
Alguno, como el complejo de wolframio indicado en el esquema 3.58, es
comercialmente accesible pero tambien muy caro, ademas de manejo delicado.
m -R *
R
eat. ®uC=W(OfBu )3
•9* .
X
Aniltos de 12-28 miembros
R
R (52-90%)
<R - Me , Et) ZMf.
%
Esquema 3.58
Una variante de esta metodologia, e interesante desde el punto de vista

practico, es la desarrollada por A. Mortreux, que implica el uso de especies
cataliticas generables a partir de precursores comerciales. Uno de tales
catalizadores es una especie organometalica de estructura no bien definida que se
genera in situ por calentamiento de Mo(CO)6 y diversos fenoles tales como p -
fluorofenol (esquema 3.59). Se supone que la especie originada contiene un
Capitulo 3 221
fragmento de complejo metal-carbino pero se desconoce por ahora cual es. En

cualquier caso, funciona en muchos casos con una eficiencia similar a la del
complejo de wolframio antes mencionado. La principal limitation esta relacionada
con las condiciones de reaccion que, al ser un tanto drasticas (medio acido y
temperaturas a menudo superiores a 100 °C), no son compatibles con moleculas
sensibles.
s
* «
catalizador
Me-
1 •Me
catal. W (69% )
catal. Mo in situ (71%)
Esquema 3.59
La reaccion de metatesis cruzada , vista antes en los alquenos, puede tambien

ser puesta en practica con alquinos pero el proceso no ha alcanzado por ahora un
uso muy difundido en sintesis. El esquema 3.60 presenta uno de los pocos ejemplos
descritos.
fBuC=W (OtBu)3 (10%)

tolueno , 100 °C (75%)
—
Me ~= Me
H 2 (1 atm ), cat . Lindlar

J
hexano , EtOH ( 96% )
Dehidrohomoancepse nolido
*
Esquema 3.60
La simetria del compuesto obtenido, precursor directo de un producto natural,

hace que no puedan formarse heterodimeros, lo que explica el notable rendimiento
observado. Tambien merece mencion el hecho de que el anillo pentagonal del
producto inicial fue creado mediante una metatesis RCM con un catalizador de
rutenio, lo que pone de manifiesto la “ ortogonalidad” de los enlaces C =C y C=C en
estos tipos de metatesis.
Capitulo 3 223

.
3.3.1 En una sintesis total del kijanolido 3.1, aglicon del compuesto natural
antitumoral kijanimicina, se preparo el ester trienico 3.2, necesario para la
construction del anillo ciclohexenico de la parte superior.
21
23 H
o OTPS
Me
17
QH- 21
O 23
H Me
17
COOEt
H
OH 3.1 3.2
La desconexion del sistema de ester (£)-a,|3-insaturado de 3.2 (esquema 3.61)
genera el aldehido 3.3 y el sinton anionico 3.4. El equivalente sintetico de este no
sera aqui un enolato como en capitulos anteriores, sino un reactivo olefinante de
tipo iluro de fosfonio o anion de fosfonato. El aldehido 3.3 se desconecta por el
doble enlace indicado al aldehido insaturado 3.5 y al sinton anionico 3.6, cuyo
equivalente sintetico sera tambien el correspondiente iluro o anion de fosfonato. El
aldehido 3.5 procedera del aducto Baylis-Hillman 3.7, obtenible a su vez del
acrilato 3.8.
OTPS OTPS
OTPS
c=c IGF COOR
> CHO « => OH
C=C 33 11 3.7
^ ^CHO 3.5
+ ©
^CHO
+
U
COOEt
©
COOEt 3.6
l COOR
3.4 3.8
Esquema 3.61
Sintesis (W. R. Roush, B. B. Brown, J. Org. Chem. 1993 , 58 , 2151 )

La reaccion de Baylis-Hillman de acrilato de metilo 3.8 con acetaldehido
proporciono el aducto esperado, el (3-hidroxiester conjugado 3.7 (esquema 3.62).
-
La reaccion de este ultimo con iV bromosuccinimida y sulfuro de dimetilo dio
-
estereoselectivamente el (Z) bromoester 3.9 , producto de la sustitucion del
hidroxilo por bromo con paralela isomerization alilica. El desplazamiento SN2 del
bromo por el anion acetato, seguida de metanolisis alcalina del resto de acetato,
condujo al hidroxiester 3.10 . La sililacion del hidroxilo dio el sililoxiester 3.11, el
cual, por reduction a alcohol seguida de oxidation, proporciono el aldehido 3.5 .
I CH3CHO , DABCO U NBS, SMe2

COOMe 7
25°C, 7 dias (88%)
"
T* COOMe
CH2CI2 (91 %) COOMe
3.8 OH 3.7
1 . NaOAc, MeOH, A
2 . K 2C 03 ( 82 %, 2 pasos)
OTPS 1. DIBAL, Et20 OTPS

2. MnQ2, CH2 CI2 TPSCI, imidazol
CHO (88%, 2 pasos ) COOMe DMF (90 % ) COOMe
3.5 3.11 3.10
Esquema 3.62
Los pasos finales en la sintesis del ester trienico 3.2 se indican en el esquema
3.63.
OTPS OTPS
^
\ 1. DIBAL, Et20
Ph3P=CHCQOMe 2. MnQ2, CH2CI2
^
CHO
CH2CI2 (90%Q) 3.12 (94%)
3.5 COOMe
OTPS O
Et0
:fk / COOEt
OTPS
B
° T 3.13
LiHMDS, THF, 0°C (89%)
CHO
3.2 COOEt
Esquema 3.63
Capitulo 3 225
La olefinacion de Wittig del aldehido 3.5 con el iluro estabilizado

Ph3P=CHCOOMe proporciono el ester conjugado 3.12 con alta estereoselectividad
E/Z (13:1). El ester 3.12 se convirtio en el aldehido 3.3 por reduction al alcohol
primario y subsiguiente oxidation de este. Finalmente, la olefinacion HWE de 3.3
con el anion litico derivado del fosfonato 3.13 genero el trienoato 3.2 , cuyo sistema
de ester a,P-insaturado exhibe una configuration casi exclusiva E ( E/Z , 28:1) en el
doble enlace recien formado.
Comentarios
En el esquema 3.64 se muestra la reaccion ajustada para la conversion del
hidroxiester 3.7 en el bromoester 3.9.
0
ii
COOMe + NBr + SMe2
COOMe + NH + / S
OH
3.7 3.9
Esquema 3.64
El mecanismo de esta reaccion se detalla en el esquema 3.65. El proceso

comienza con el ataque nucleofilico del sulfuro de dimetilo sobre el atomo de
bromo electrofilico de la vV-bromosuccinimida, reaccion que conduce al cation
bromosulfonio 3.14.
Por otro lado, el anion de succinimida abstrae un proton del hidroxiester 3.7
dando el anion alcoxido 3.15, que se transforma en el cation alcoxisulfonio 3.16
por ataque nucleofilico sobre el cation bromosulfonio 3.14. El anion bromuro
liberado en el proceso anterior ataca nucleofilicamente con inversion alilica (SN2 ')
al cation alcoxisulfonio 3.16, lo que conduce a la obtencion del bromoester 3.9 ,
junto con dimetilsulfoxido. La formacion exclusiva del isomero Z puede explicarse
a traves del estado de transicion indicado, en el que la nube TT es paralela al enlace
C-O que se escinde, y en el que ademas se minimizan las tensiones estericas.
0
1 > /
; S: N© +
©/
Br — S
2)
S N-Br
>
O
3.14
\
COOMe + N© COOMe + NH
OH 3.15 O
3.7 O
3)
'
COOMe COOMe ©
+ Br
6 ©. \® O
S©
^3'3.14
3.15 "/S 3.16
© t
4) 9 (
Br Br Br
c COOMe — C02Me
T COOMe
OSMe O 3.9
II
© s
Esquema 3.65
3.3.2. Sintesis del compuesto 3.17, preparado en forma racemica en el contexto de

una sintesis de pseudoiridolactonas, analogos no naturales de lactonas con
esqueleto iridoide.
/
YY°
Ph 3.17
La desconexion del sistema carbonilico a, (3-insaturado que contiene el
compuesto 3.17 genera el sinton 3.18, el cual, por escision de la fimcion ester,
conduce a la hidroxicetona 3.19 (esquema 3.66). Una operacion IGF en el grupo
hidroxilo de 3.19 origina el cetoester 3.20 que, por desconexion del grupo bencilo,
conduce al sinton anionico 3.21 y al cation bencilico 3.22. El equivalente sintetico
Capitulo 3 221
de este ultimo sera el correspondiente haluro de bencilo, mientras que el precursor

del sinton anionico 3.21 puede ser un 2-oxociclopentanocarboxilato de alquilo
3.23 .
s ©
/ fY° c=c > / ° >°
^vx0 == ^
\4
Ply Ph
c-o
Ph
OH
3.17 3.18 3.19

H
-
IGF
3.23
a 0
COOR
3.21
rf^°
^ © COOR
©
^^bcOOR
Ph^ )
PhCH2Br Phi/ 3.22 3.20
Esquema 3.66
Sfntesis (Z. Guerrab, B . Daou, S. Fkih -Tetouani, M. Ahmarb, B . Cazesb,

Tetrahedron 2007, 63 , 3367)
La C-bencilacion de 2-oxociclopentanocarboxilato de etilo 3.23,
comercialmente accesible, se llevo a cabo por enolizacion del compuesto con
carbonato de potasio, seguida de tratamiento con bromuro de bencilo, condiciones
que condujeron al P-oxoester 3.20 (esquema 3.67). Para conseguir la reduction
selectiva del grupo ester se llevo a cabo la protection del carbonilo cetonico por
reaction de 3.20 con etilenoglicol en presencia de cantidades cataliticas de acido p-
toluenosulfonico. Estas condiciones proporcionaron el etilidenoacetal 3.24, que se
redujo con LiAlH4 al alcohol 3.25, el cual, mediante elimination del grupo
protector, dio la P-hidroxicetona 3.19 .
<X
0
COOEt
K2C03, PhCHl;
2Br
o/ )\
Me2CO (77%
/ ~- f °
-
' ''" ''VCOOEt
'i
HO
^~ OH -
p- JsOH, tol , A
-O
/
M- C
COOEt
(
3.23 Ph 3.20 (91% )

PtT 3.24
LiAIH,
'4<
r>
(Et0)2P(0)CH2C00H
DCC, DMAP, CH2CI2 (91%)

Ph
3.19
HCI ac.
(94%, 2 pasos) CS
Ph 3.25
'
P(0)(OEt)2
O
O LiBr , Et3N
0
THF (80%)
Ph 3.26 Ph 3.17
Esquema 3.67
Para la construction del sistema carbonilico a, (3-insaturado se recurrio a la

reaction de olefinacion HWE en version intramolecular. Asi, la esterification de
3.19 con acido 2-(dietoxifosforil)acetico en presencia de diciclohexilcarbodiimida
(DCC) y DMAP, proporciono el fosfonato 3.26, que fue transformado en la lactona
conjugada 3.17 en forma racemica por tratamiento con trietilamina y bromuro de
litio a temperatura ambiente.
3.3.3. El oleocantal 3.27 es un secoiridoide aislado del aceite de oliva. Exhibe

actividad antiinflamatoria debida a su capacidad de inhibir la action de los enzimas
COX-1 y COX-2. En una sintesis de este compuesto se preparo en forma racemica
la lactona 3.28, que engloba parte de la estructura del producto natural.
mm
o rv
a o COOMe
3.27 3.28
Capitulo 3 229
La desconexion del sistema carbonilico oc,P-insaturado en la lactona 3.28 lleva
a acetaldehido y la lactona 3.29 (esquema 3.68). La desconexion del segmento 1,5-
dicarbonilico presente en este compuesto genera el sinton betainico 3.30, que
procedera del 5-aciloxiester conjugado 3.31 . La desconexion de la funcion acetato
conduce al 6-hidroxiester 3.32, el cual, por desconexion del doble enlace, genera el
sinton anionico olefmante 3.33 y 3-hidroxipropanal 3.34.
/ xCH; CH0
X 1
^ C=C
yy
( 1 , 5-diCO. s "
f lN/% ÔOMe
/
3.28
COOMe
3.29
COOMe 3.30
C
°M
2 ® 3.31
c-o
H iH
COOMe C=C
HO
3.34
O + ©
3.33
v "
3.32 ^
\
COO Me
Esquema 3.68
Sintesis ( B . J. English, R. M. Williams, Tetrahedron Lett . 2009, 50, 2713)

Para la sintesis de la lactona 3.28 se preparo en primer lugar una version O-
sililada del 3-hidroxipropanal. Asi, el 1,3-propanodiol 3.35 se convirtio en 3-
sililoxipropanal 3.36 mediante monosililacion seguida de oxidacion de Swem
(esquema 3.69). El P-sililoxialdehido 3.36 se transformo en el ester conjugado 3.37
mediante olefinacion HWE con el anion derivado del 2-(dimetoxifosforil)acetato
de metilo, que aqui viene a comportarse como el equivalente sintetico del sinton
3.33. La escision de la funcion silil eter con acido fluorhidrico llevo al 5-
hidroxiester conjugado 3.32, que se convirtio luego en el P-oxofosfonato 3.38 por
esterificacion con acido 2-(dimetoxifosforil)acetico en presencia de diciclohexil -
carbodiimida (DCC). Conviene senalar que, en este punto, la secuencia sintetica
diverge del analisis retrosintetico descrito en el esquema 3.68, puesto que en el
proceso de esterificacion se deberia haber empleado acido acetico en lugar del
acido 2-(dimetoxifosforil)acetico. Sin embargo, la utilizacion de este reactivo
permitio llevar a cabo en un solo paso operativo el subsiguiente proceso de adicion
de Michael intramolecular y la reaccion subsiguiente de condensacion con
230 Creadon de enlaces multiples carbono carbono -
acetaldehido. Asi, la ionizacion de 3.38 con carbonato de cesio genero el
correspondiente enolato de cesio 3.39, el cual se adiciono intramolecularmente de
forma conjugada al sistema de ester a, (3-insaturado. Este proceso genero el enolato
de cesio 3.40, que se equilibro con el enolato mas estable 3.41 a traves de una
transferencia de proton. La adicion de acetaldehido a la mezcla de reaccion produjo
la olefmacion HWE y la obtencion del deseado compuesto 3.28 , que se obtuvo, en
forma racemica, junto con su isomero Z (compuesto 3.42) en relacion mutua 1.6:1.
1. TBSCI, NaH, THF H

2. Swern (Me0)2P(0)CH2C00Me
°
H
,, °
,3.35 H
(98%, 2 pasos) TBS0
3.36
O
LiCI, DIPEA, CH3CN
(96%)
'
OTBS
(Me0)2P(0)CH2C00H OH HF, THF (90%)
COOMe COOMe
DCC, CH2CI2 (99%)
3.32 3.37
®
© Cs
Q
0
9 ..OMe 9 0Me
AJL '°
^
cO OMe
COOMe
Cs2C03, CH3CN
-*
OMe
COOMe
V
f Me
_®
Cs
O' ©
3.40 Me0> 0
‘
3.38 3.39
©
0 Cs n
O OMe ji^
o CH3CHO
OV- UMe
1
COOMe
+
COOMe
(42%) OC |
COOMe
3.28 3.42 341
Esquema 3.69
Capitulo 3 231
.
3.3.4 La axinellamina A file aislada en 1998 de una especie de esponja del genero
Axinella. Su estructura y configuration absolute han sido confirmadas por sintesis
total del enantiomero no natural 3.43 (e« /-axinellamina A).
N
3.43 H
El compuesto 3.43 contiene un sistema de 1,3-dieno con ambos enlaces
olefinicos de configuration E. La desconexion del doble enlace indicado conduce
al sinton anionico 3.44 y al aldehido conjugado 3.45 (esquema 3.70). Dada la
configuration E y la ausencia de grupos atractores de electrones, el uso de una
olefinacion de tipo Julia-Kocienski parece aconsejable en el presente caso. En tal
caso, el sinton 3.44 puede encontrar su equivalente sintetico en la hetarilsulfona
3.46, que debe ser preparable a partir de (S)-2-metilbutanol 3.47, comercialmente
accesible. Por otro lado, el aldehido conjugado 3.45 es desconectable en su enlace
C=C mediante una olefinacion HWE en el aldehido conocido 3.48, ademas del
sinton olefinante 3.6 (vease el esquema 3.61)
3.43 H 3.44 3.45 Boc

C =C
V
\ .OH IGF SOoAr S 02Ar OHC

N
© © Boc
3.47 3.46 3.6 3.48
Esquema 3.70
Smtesis (M. Seki, K. Mori, Eur. J. Org. Chem. 2001 , 503)

La C-alquilacion de tipo Friedel-Crafts del pirrol con ICH2COOEt, en
presencia de sulfato ferroso y peroxido de hidrogeno, condujo al ester pirrolico
3.50 que, mediante JV-proteccion y reduccion, se convirtio en el aldehido pirrolico
3.48 (esquema 3.71). La transformation de este en el aldehido (E)-a, (3-insaturado
3.45 se llevo a cabo mediante una olefinacion HWE. Asi, la reaction de 3.48 con el
anion sodico del fosfonato (Et0)2P(0)CH2C00Et condujo al ester conjugado de

configuration E 3.51, el cual , por reduction y oxidacion, se transformo en el
aldehido conjugado 3.45 .
O
fj
^
H
ICH2 COOEt, FeSQ4 - 7H2Q
H202, DMSO (72%) ^ o c J TN\
r ji 1 . B0C2O, DMPA
CH3CN (93% )
2 . DIBAL, CH2CI2
3 -49 3.50
EtOOC
y *
( EtO)2P( Q)CH2COOEt
OHC
N
NaH , THF (63 % , 2 pasos) Boc
3.51 Boc 3.48
DIBAL, CH2CI2
^ jL\
Mn0
^ CHCIi OHC
^3.52
un
HO N
Boc
N
Boc
Esquema 3.71
En el esquema 3.72 se indica la preparacion de la hetarilsulfona 3.46 y los

ultimos pasos en la sintesis de ewr-axinellamina A. Asi , la reaccion de S-alquilacion
de tipo Mitsunobu entre el alcohol 3.47 y l -fenil - l //-tetrazol -5 -tiol 3.53
proporciono el hetarilsulfuro 3.54 , que se transformo en la hetarilsulfona 3.46 por
oxidacion con peroxido de hidrogeno en presencia de molibdato amonico. La
reaccion de olefmacion de Julia-Kocienski se consiguio mediante ionizacion de la
sulfona 3.46 con LDA en THF a la sulfona litiada 3.55, seguida de adicion del
aldehido 3.45 . El resultado fue la obtencion de una mezcla del compuesto 3.56 y el
isomero geometrico Z en el enlace C=C recien formado (relacion mutua, 9: 1 ). Por
ultimo, la ruptura del grupo A-Boc con metoxido sodico en metanol proporciono
una mezcla 9 : 1 de ewf -axinellamina A 3.43 y su isomero Z.
Capitulo 3 233
Ph Ph
OH HS^/ % Ph 3P, DIAD k ( NH4 )6 Mo2407 4H 20 -
+
-
N N
3.53
THF (98%)
3.54
N-N H 202 , EtOH (99% )
3.47
r:
r
'
Ph
i = ° ?
vy I
Nv
aldehido 3.45 LDA , THF
,N
(58% desde 3.51 ) I [j N-N -78°C I N-N
(4E/4Z 9:1 )
3.55 3.46
1 \ NaOMe , MeOH / \
N *
E N
Boc THF (90% ) H
Esquema 3.72
Comentarios
El mecanismo de la reaction de S-alquilacion de Mitsunobu se indica en el
esquema 3.73.
1)
2)
^
/ PrOOC-N = N COO/ Pr
'
DIAD
^-
: PPh 3
'
-
/
PrOOCxN
Ph 3P®
/ —— ©
N COO/ Pr
3.57
'
/
PrOOCxN @N-COOEt
Ph 3P©
— ^-
57 R O
— ©
PPh3 + / PrOOC
'
©
-N — —H
N COO/ Pr '
3)
R' T D H
^ ©
3.58 3.59
P P h3
Ar SH- + =
0 PPh3
H 3.60
4)
—-
R
A r v If
H 3.60
+ /'PrOOC -N ——N
3.59
COO/ Pr' Ar
^s J
3.61
'
H H
3.62
-
+ l/ PrOOC N N COO/ Pr —— '
Esquema 3.73
El proceso se inicia con la adicion conjugada de tipo Michael de trifenilfosfina,

nucleofilo potente, al doble enlace de la molecula de azodicarboxilato de
diisopropilo (DIAD). Esta reaccion genera el intermedio betainico 3.57 que, por
ataque nucleofilico del alcohol, forma el alcoxifosfonio 3.58 y la base conjugada de
la hidracina- l ,2-dicarboxilato de diisopropilo de 3.59. La reaccion SN2 del tiol
sobre el alcoxifosfonio 3.59 genera el cation sulfonio 3.60 y oxido de
trifenilfosfina. Finalmente, la reaccion acido-base entre el cation sulfonio 3.60 y la
base 3.59 da el sulfuro 3.61 e hidrazodicarboxilato de diisopropilo 3.62.
.
3.3 5. La ulcera de Buruli es una enfermedad infecciosa tropical causada por la
bacteria Mycobacterium ulcerans , que ataca la piel y los tejidos blandos
produciendo su destruction y la aparicion de unas ulceras caracteristicas. Se han
atribuido estas acciones a determinadas toxinas segregadas por la bacteria, entre las
que destacan las micolactonas A y B, de estructura 3.63 (fragmento R variable). Un
producto intermedio en una sintesis de estos compuetsos fue el yodoalqueno 3.64,
que engloba el fragmento C14-C20 de la cadena lateral alquilica del anillo
macrolactonico.
13 14
m
OÔ 7
1 4
I 14
'/ TBSO OTBS
°YR
0
3.64
3.63 (R = fragmento polienico)
El presente ejemplo plantea la problematica de la creation de enlaces C=C
trisustituidos de configuration predeterminada y con un atomo de yodo unido al
carbono sp . La molecula objetivo 3.64 es formalmente el producto de adicion
regioselectiva y estereoselectiva cis de HI al enlace C=C del alquino 3.65, lo cual
sugiere el uso de un proceso de hidrometalacion-yodacion (esquema 3.74). Notese,
Capitulo 3 235
sin embargo, que el enlace triple requerible no es terminal ni tampoco forma parte
de un sistema de alcohol propargilico, lo cual debe tenerse en cuenta a la hora de
escoger la metodologia apropiada. En el presente caso, se utilizo una metodologia
de hidrometalacion-yodacion del 2-alquino 3.65 basada en la reaccion de
hidrozirconacion de Schwartz. El 2-alquino 3.65 se conecto retrosinteticamente con
el 1-alqueno 3.66 y este, con el aldehido quiral 3.67 mediante una reaccion de
crotilacion estereoselectiva (crotilo = 2-butenilo ).
r ''>
/
hTBSO
i
3- 64
i =
0TBS
>-
^'
^
LnM
VY TBSO
3.65
OTBS TBSO ^
OTBS OHC
M Ln
OTBS
3.66 3.67
Esquema 3.74
Sintesis (F. Song, S. Fidanze, A. B. Benowitz, Y. Kishi, Tetrahedron 2007, 63 ,

5739)
02Et 1. TBSCI, base HO (Z )-2 -buteno, fBuOK,

2. DIBAL. -78 °C nBuLi, THF, (-)- lpc2BOMe
-
3.68
OH .
(90 % 2 pasos)
OTBS
3.67
° .
BF3 Et 2 -78 °C ( 78 %) » H0
OTBS
3.69
TBSCI, imidazol,
DMF, 25 C (99%)
°
(Me 0)2P(0 )CH=N2,
tBuOK, THF O3 , CH2 CI2
OHC
OTBSde - 8
7 ® 0 °C
^
TBSO TBSO OTBS -78 °C (94%) TBSO OTBS
BuLi, Mel, THF ,

de -78 °C a 0 °C
(93% )
Cp2Zr( H)CI, THF, 50 °C ,
luego l2, 25 °C ( 65%)
TBSO OTBS TBSO OTBS

3.65 3.64
Esquema 3.75
-
El producto quiral de partida fue el ester ( R ) 3 -hidroxibutirato de etilo 3.68,
comercialmente accesible, cuya conversion en el aldehido protegido 3.67 se llevo a
cabo en dos pasos (esquema 3.75). La adicion estereoselectiva de un fragmento de
crotilo se llevo a cabo mediante la metodologia de alilacion asimetrica de Brown
(veanse los comentarios), dando lugar al alcohol 3.69 . Tras la sililacion del
hidroxilo libre de este compuesto, se obtuvo el producto 3.66 . La ruptura
ozonolitica del enlace C=C de este ultimo dio el aldehido 3.70, que fue sometido a
homologacion por el metodo de Gilbert-Seyferth para dar el alquino terminal ( 1-
alquino) 3.71 . Tras convertir este en el correspondiente anion acetiluro, la
alquilacion con yoduro de metilo dio el 2-alquino 3.65 . Finalmente, la
hidrozirconacion de 3.65 seguida de captacion in situ con yodo del compuesto de
organozirconio intermedio genero el yodoalqueno deseado 3.64 .
Comentarios
La alilacion asimetrica de Brown es un proceso que se usa para la adicion de
restos alilo o, como en el caso presente, crotilo, al carbonilo de aldehidos quirales o
aquirales (vease el esquema 3.76). El reactivo alilante (R=H) o crotilante ( R=Me)
es quiral por lo que, cuando se utilizan aldehidos aquirales, el proceso adquiere un
mayor o menor grado de enantioselectividad (generalmente elevado), dictado
unicamente por la quiralidad (+) o (-) del reactivo 3.72 o 3.73 .
Si el aldehido es quiral, su quiralidad puede cooperar o no con la del reactivo
alilante/crotilante, aunque generalmente suele imponerse la de este ultimo
(esquema 3.76).
En las reacciones de crotilacion (R=Me), la configuracion relativa de los dos
nuevos estereocentros ( syn o anti) viene dictada por la configuracion Z o E ,
respectivamente, del butenil-litio utilizado para preparar el agente crotilante. En
cambio, la configuracion absoluta del nuevo estereocentro (alilaciones) o de los
dos nuevos estereocentros (crotilaciones) viene determinada solo por la
configuracion ( +) o (-) del reactivo Ipc2BOMe utilizado (Ipc = isopinocanfenilo,
un fragmento derivado de un terpeno quiral natural).
El esquema 3.76 representa las cuatro situaciones que pueden darse segun sea
el reactivo alilante (R=H) o crotilante (R=Me). De las cuatro reacciones que
pueden tener lugar, la de abajo a la izquierda es la que corresponde a la conversion
de 3.67 en 3.69 (como es evidente, en el caso de las alilaciones, R=H, desaparece la
diferencia entre la columna de la derecha y la de la izquierda).
Capitulo 3 237
1 jK . pi
3.72 3.73
Preparadoa partir de Prepanado a partir de
(+)-|pc2BOMe / (ZKroti|Li
RCHo
Et20, T -78 °C *
WmSSSSm
(producto syn de ataque ( producto anti de ataque
a la cara Re del aldehido) a la cara Re del aldehido)
jM . SUB
Spill
ent- 3.72 ent -3.73

Prepanado a partir de QH Q"
pp
Preparado a parti r de
**
> >
^
(- P OMe / ( Z go|lU
RCHO
'^
Et20, T *78 °C '
R
*
RCHO
H- lpcfeBOMe / (E)-croilU
Et20, TS -78 °C
R Iplii
jl
(producto syn de ataque (producto anti de ataque
a la cara S/ del aldehido) a ia cara Si del aldehido)
Esquema 3.76
3.3.6. Stntesis en forma racemica del ester metilico de la preclavulona A, 3.74,

postulado como un intermedio en la biosintesis de prostanoides obtenidos de
ciertos corales blandos (aunque los compuestos quirales descritos en los esquemas
enantiomeros).
COO Me
3.74
La desconexion de un doble enlace C=C de la molecula 3.74 mediante una
retro-olefinacion, acompanada de modification y protection de grupo funcional (P
= grupo protector), da lugar al aldehido 3.75 (esquema 3.77). Otra operation
238 Creadon de enlaces multiples carbono- carbono
similar, acompanada tambien de cambio de grupo funcional, lleva al ciclopenteno

3.76. La escision del enlace C =C de este ultimo, basada en una reaccion de
metatesis ciclante, genera el dieno 3.77, obtenible de la lactona 3.78 mediante
reduction. La escision del sistema aldolico (1,3-diO) presente en esta proporciona
el sinton cationico 3.79, cuyo equivalente sintetico es acroleina, y el sinton
anionico 3.80, que provendra de la correspondiente p-vinil-5-lactona. La
desconexion de la agrupacion vinilo genera el sinton anionico 3.82 con un reactivo
vinilmetalico como equivalente sintetico, y el sinton cationico 3.81 cuyo
equivalente sera la correspodiente lactona conjugada.
PO
COOMe
^
C =c CT^ CHO
COOMe
3.74 3.75
IGF |J C=C
PO O PO 9H PO 9H
H
IGF
== >X ^ sjtj OH C=C
3.78 ' 3.77 3.76
1,3-diO |j Aldot
HO
3.79
O o 0
©
© c-c
fi ©
©
3.81
II 3.82
Esquema 3.77
Sintesis (H . Ito, M. Konishi, K. Iguchi, Tetrahedron Lett. 2004 , 45 , 1941 )

La adicion conjugada, catalizada por Cul, de cloruro de vinilmagnesio a la
lactona 3.82 proporciono la (3- vinilvalerolactona 3.80 (esquema 3.78). La siguiente
reaccion de la secuencia sintetica implicaba una reaccion de adicion aldolica entre
la lactona 3.80 y acroleina. Con este proposito, la lactona 3.80 se convirtio en el
enolato de boro mediante enolizacion con di -w-butilboril triflato en presencia de la
base DIPEA. La adicion de acroleina a la mezcla de enolizacion proporciono el
Capitulo 3 239
aldol 3.83 de manera estereoselectiva. En esta reaction, la acroltina se aproxima al

enolato de boro desde la cara opuesta a la ocupada por el grupo vinilo, lo que
explica la posicion relativa trans de las dos cadenas laterales.
O O OBBu2
CH2=CHMgCI, Cti An Bu2BOTf , DIPEA
THF, -78°C (69% ) CH2 CI2. -78°C
3.82 3.80
|
CH2=CHCHO ( 61 %)
PMBQ y j? CI3C
T ^Y^lO H9 djt
UAIH 4 3.84 ^ OMe
.
{ 49 %
2 pasos)
CSA, CH2 CI2
3.78 3.83
'
PChx3
PMBQ CI //.J Ph PMBQ
Cl TPChx -
•t
OH 3
Ru I
/^rÔH
to I, 50°C (76% ) OH
3.76
Esquema 3.78
Tras proteger el grupo hidroxilo del aldol como />-metoxibencileter (PMB)

mediante tratamiento con tricloroacetimidato de p-metoxibencilo 3.84 y acido
canforsulfonico (metodo de Iversen), el producto resultante 3.78 se convirtio en el
compuesto 3.77 por reduccion de la funcion lactonica con LiAlH4. El ciclopenteno
3.76 se consiguio finalmente, en forma racemica, cuando el dieno 3.77 se sometio a
metatesis RCM con el catalizador Ru -I ( vease la estructura en esquema 3.39).
El resto de la sintesis se describe en el esquema 3.79. En primer lugar, el diol
3.76 se transformo en el aldehido 3.85 por protection selectiva del hidroxilo menos
impedido, seguida de epoxidacion del otro hidroxilo a aldehido. La homologation
de 3.85 al aldehido 3.88 se llevo a cabo en dos pasos: olefinacion de Wittig de 3.85
con el fosforano 3.86, seguida de hidrolisis acida del enoleter 3.87 asi obtenido.
©
PMBO
«
1 . TPSCI , imidazol (40%)

PMBO
— CHO
Ph3PCH2OMe Cl
3.86
©
2. D-M (95%) OTPS BuLi THF -

3.76 3.85
’
© © PMBO PMBO
Ph3P(CH2)4COOH Br 1
3.89 /y CHO TsOH ,Me2CO
NaHMDS, THF (76% )
3.88
kQ-j-pg (50% , 2 pasos)
^ ^" ^
" '
'"
3.87
OTPS
PMBO PMBO
OTPS
COOH £8(3 «
3 . D-M (89%)
•
.CHO
COOMe
3.90
© ©
Ph3P(CH2 )5CH3 Br 3.91
NaHMDS, THF (87% )
<
1. DDQ , CH2CI2 , PMBq

COOMe H2 (95%)
° W.,,
COOMe
2. D-M (98% )
3.74 3.92
Esquema 3.79
-
La cadena de (Z)-5 heptenoato de metilo se completo mediante una reaccion
de Wittig Z-selectiva del aldehido 3.88 con el iluro no estabilizado 3.89 . Elio dio el
acido 3.90, que fue convertido mediante tres pasos standard en el aldehido 3.75 .
Finalmente, la cadena de (Z)-2-octeno se instalo mediante una nueva olefinacion de
Wittig Z-selectiva de 3.75 con el iluro no estabilizado 3.91. Elio genero el
compuesto 3.92 , que se transformo en el producto final 3.74 por escision del grupo
protector PMB , seguida de oxidation.
Capitulo 3 241
.
3.3 7. Sintesis de la haliclorensina 3.93, alcaloide marino aislado de la esponja
Haliclona tulearensis.
k ^ / NH
0 3.93
La haliclorensina 3.93 no contiene en su estructura ningun enlace doble. Una

posible estrategia retrosintetica implica la instalacion de una insaturacion olefinica
en el anillo (operacion AGF), de tal manera que la siguiente operacion
retrosintetica permita la desconexion del doble enlace mediante un proceso de
metatesis RCM.
De acuerdo con lo acabado de comentar, la introduction de un enlace C=C en
el anillo del alcaloide 3.93 (esquema 3.80) genera la diamina insaturada 3.94, que
se convierte iuego en el dieno 3.95 mediante escision retro-RCM del doble enlace.
La desconexion de la cadena de metilhexenilo da el compuesto electrofilico 3.96
(X=grupo saliente) y la diamina insaturada 3.97. La desconexion de la cadena de
pentenilo en este ultimo compuesto conduce al derivado electrofilico de pentenilo
3.98 ( X-grupo saliente) y a 1,3-diaminopropano 3.99.
I
AGF C=C
HN N HN
NH RCM
NH NH
3.93
X
3.96
r^
NH2
*
k NH 2
+
3.98
s
C-N
1
/
NH
rx
= ^
NH\
3.99 3.97
Esquema 3.80
Sintesis (M. R. Heinrich, Y. Kashman, P. Spiteller, W. Steglich, Tetrahedron

2001 , 57, 9973)
La diamina 3.99 fue convertida en la disulfonamida 3.100 por tratamiento con
cloruro de o-nitrobencensulfonilo (esquema 3.81). Con esta reaccion de N -
proteccion se consigue una disminucion de la densidad electronica sobre los
atomos de nitrogeno, evitando asi la formation de subproductos de polialquilacion
en etapas subsiguientes de la sintesis.
nh 2 2 -N 02C6H4S02CI / NHSO
Âr 3.98 / ^
02Ar
NH
N
NH2 K2C03 , THF (82 % ) ^^ NHS02Ar Rh 3P , DEAD, THF
(62%)
S02Ar
3.99 3.100 3.101
(Ar =2 -nitrofenilo)
HO 3.96
Ph 3P , DEAD , THF ( 69 %)
Ar 02S, Ar02S
HN ' J 1. PhSH, K2 C 03 \
- -
^ DMS (73 % ) Ru I, CH2CI2
*
NH 2. H 2, Pd/C N A (80% ) N
S 02Ar S02Ar
MeOH ( 90% )
3.93 3.103 3.102
Esquema 3.81
La primera reaccion de Y-alquilacion del disulfonato 3.100 se llevo a cabo con

la metodologia de Mitsunobu (vease el mecanismo de esta reaccion en el ejemplo
3.3.4). Asi, la reaccion de 3.100 con 4-penten- l -ol 3.98, en presencia de Ph3P y
azodicarboxilato de dietilo, condujo al compuesto 3.101, que se sometio de nuevo a
otro proceso de A-alquilacion de tipo Mitsunobu, esta vez con (5)-2-metil-5-hexen-
l -ol 3.96 . La reaccion proporciono la disulfonamida insaturada 3.102, que se
convirtio en el diazaciclotetradeceno 3.103 (mezcla de isomeros E/Z en relacion
7:3) por calentamiento a reflujo en diclorometano en presencia del catalizador Ru-
I , ya visto en el ejemplo 3.3.6. Finalmente, el alcaloide 3.93 se obtuvo por escision
de los dos grupos protectores iV-(2-nitrobencensulfonilo) de 3.103 por tratamiento
con PhSH y K2CO3, seguida de hidrogenacion del doble enlace.
Capitulo 3 243
Comentarios
El alcohol quiral 3.96, necesario para uno de los pasos de la sintesis, se
prepare a partir del ester comercialmente accesible (7?)-3-hidroxi -2-
metilpropanoato de metilo 3.105, mediante la secuencia de reacciones que se indica
en el esquema 3.82 (EE es el grupo protector 1-etoxietilo).
A;
1. EtOCH=CH 2, PPTS
A
. CH2 =CHCH2MgBr
2. LiAIH4 > Et20 Cul, Et20
COOMe
OH 3 . TsCI, pir EEO OTs 2. HCIac . 10 %
( 94% , 3 pasos ) (88 % , 2 pasos )
3.104 3 105
Esquema 3.82
3.3.8. La elisabetina, 3.106, es un diterpeno aislado de la especie de coral tropical

Pseudopterogorgia elisabethae y exhibe el poco comun esqueleto carbonado
tridclico del tipo denominado elisabetano. Varios de los miembros de esta familia
de diterpenos exhiben actividad anticancer, antiinflamatoria y antibacteriana.
Dentro de una aproximacion sintetica a dichos compuestos, se llevo a cabo una
sintesis del alcohol terciario 3.107, que contiene el nucleo central tridclico de esta
clase de compuestos.
% H
H
7
H
O OH
O
3.106 3.107
La desconexion simultanea de los dobles enlaces del anillo ciclopentenico y de
uno de los dos ciclohexenicos del alcohol tridclico 3.107 a traves de un proceso de
tipo retro-RCM conduce al compuesto pentaolefinico 3.108. La escision del enlace
C-C contiguo al carbinol terciario conduce a la ciclohexanona 3.109 y al sinton
anionico 3.110, cuyo equivalente sintetico sera el correspondiente reactivo
alilmetaiico (esquema 3.83).
H J H
H C=C
>
K'o
¥
, PoH RCM
J f
OH
J ) 5. ©
/
3.107 3.108
H
<
3.109
C- C I I 3.110
I H
3.114
x
sA I]
O 3.113 3.112
J 0 3.111
3.
Esquema 3.83
La desconexion de los dos restos alilicos en la ciclohexanona 3.109 lleva al

sinton anionico 3.111 y al sinton cationico 3.112 . Mintras que este ultimo se
corresponde obviamente con un haluro o sulfonato de alilo 3.114 (X=grupo
saliente), el sinton anionico 3.112 provendra de la cetona 3.113 , cuya estructura
corresponde a la del monoterpeno quiral (R)-carvona, comercialmente accesible.
Sintesis (A. Srikrishna , V. H. Pardeshi, G. Satyanarayana, Tetrahedron Lett. 2007,

48 , 4087)
La reaccion de C-alilacion del enolato cinetico derivado de (i?)-carvona 3.113
produjo el compuesto 3.115 como mezcla de diastereoisomeros. Una nueva C-
alilacion en identicas condiciones dio lugar a la cetona dialilada 3.109 (los autores
no explican por que no llevan a cabo la doble alilacion en una unica operacion).
r
Esta cetona se convirtio, con rendimiento practicamente cuantitativo, en el alcohol
terciario 3.108 por alilacion nucleofilica en condiciones de Barbier (bromuro de
alilo y zinc, en medio sonicado). El calentamiento de este ultimo compuesto en
diclorometano a reflujo en presencia del catalizador Ru-I (vease la estructura en
esquema 3.39) proporciono, con 40% de rendimiento, el alcohol 3.107, resultante
de una doble reaccion RCM (esquema 3.84).
Capitulo 3 245
LDA, THF, -15°C LDA, THF, -15°C H

H
luego r
luego
3.114 3.114
H mi "'
(95%) (95% )
O O O
3.113 3.115 3.109
H
Ru-I, CH2CI2 Zn, THF
'u A ( 40%) ultrasonidos (100 %)
OH
3.107
Esquema 3.84
El rendimiento global de la sintesis de 3.107 se mejoro apreciablemente

invirtiendo el orden de los ultimos dos pasos (esquema 3.85).
Ru-I, CH2CI2 |l CH2=CHCH2Br , Zn , THF

'b ,
A (99 % ) ultrasonidos ( 100 % )
O
3.109 3.116
Ru-I, CH 2CI2
OH A (78% )
3.117 r
3.107
Esquema 3.85
Asl, la enona monociclica 3.109 se convirtio en la cetona conjugada

espirociclica 3.116 mediante metatesis RCM regioselectiva utilizando de nuevo el
catalizador de Grubbs Ru-I . A continuation, la cetona 3.116 se sometio a las
mismas condiciones de ablation de tipo Barbier antes vistas. Elio dio el alcohol
terciario 3.117 , que se calento a reflujo en diclorometano con el mismo catalizador
-
Ru I . Esto dio lugar a un proceso secuencial apertura de anillo/cierre de anillo
(proceso ROM-RCM o RRM, vease el esquema 3.45), que proporciono el alcohol

tridclico 3.107 con 78% de rendimiento (vease el mecanismo en el esquema 3.87).
Comentarios
Aunque el mecanismo general de las reacciones de metatesis ciclante ha sido
explicado en detalle con anterioridad (esquema 3.40), las metatesis descritas en los
esquemas 3.84 y 3.85 justifican un pequeno comentario adicional que ilustra los
aspectos cineticos que caracterizan a estos procesos. Una primera cuestion que
salta a la vista es la diferencia entre los resultados de la metatesis de los
compuestos 3.108 y 3.109 (esquema 3.86). En el primer caso, el resultado que se
percibe es que ha habido dos conexiones RCM, la de dos de los restos alilo por un
lado, dando un anillo de ciclohexeno, y la del otro resto alilo y el isopropenilo por
otro, dando un anillo de ciclopenteno. En el caso de 3.109 solamente hay una
conexion RCM entre los dos restos alilo. Es evidente que en este ultimo caso no
puede haber mas que una sola metatesis pero < por que precisamente entre los dos
^
alilos? La respuesta es que la reaccion RCM es muy sensible a los efectos estericos
y elige siempre con preferencia los fragmentos olefinicos menos sustituidos, que en
el compuesto 3.109 son los dos restos alilo, no el isopropenilo.
\ H H
-
Ru I , CH 2CI 2
Tf
3.108
A (40% )
3.107
OH
I H I H
/ T A (99% )
/' U
Y
^ 0
3.109 3.116
Esquema 3.86
Otra pregunta que surge entonces es: t,por que no se da una circunstancia
similar en 3.108 y se forma un espirociclo? En realidad, es posible que tal
compuesto espirociclico (el intermedio 3.118 , esquema 3.87), cineticamente
favorecido, se forme tambien pero, al ser la metatesis un proceso reversible, dicho
Capitulo 3 247
intermedio se abre, se recicla luego a 3.119 (RRM, veanse los comentarios

mecanisticos mas adelante) y este finalmente da el producto 3.107. Tampoco hay
que descartar la posibilidad de que 3.108 se convierta directamente en 3.119 sin
pasar por 3.118. Sea por una via o por la otra, el proceso se ve impulsado a avanzar
en direction hacia 3.107 porque asi se pierden sucesivamente dos moleculas de
etileno, lo que implica una mayor ganancia entropica.
_
i
\
Ru l
CH 2CI 2, A I
/ \*9/
'<
I ) OH ) f 'OH )
OH
CH 2= CH2 CH 2 =CH 2
3.108 3.118 3.119 3.107
Esquema 3.87
El esquema 3.88 describe con detalle el ciclo catalitico del proceso tandem
ROM-RCM (RRM, vease tambien el esquema 3.45 ) que convierte el intermedio
3.118 en 3.119. La especie catalitica de rutenio se representa en el esquema de
manera abreviada como Ru=CH2, la cual, como se ha dicho antes (esquema 3.40),
no es el catalizador que se agrega al medio de reaction pero si la especie que
propaga el ciclo catalitico (al igual que en el diagrama 3.40, Ru representa el atomo
de rutenio junto con sus ligandos permanentes).
El compuesto 3.108 se convierte en 3.118 a traves de un proceso normal de
RCM. La especie catalitica Ru=CH2 se cicloadiciona entonces al doble enlace del
r
anillo ciclopentenico de 3.118 y genera el rutenaciclobutano I. Este experimenta un
proceso de ciclorreversion y se transforma en el complejo rutenio-carbeno II, que
luego evoluciona hacia el rutenaciclobutano III mediante una nueva cicloadicion
intramolecular. El proceso usual de ciclorreversion en el intermedio III forma el
alcohol biciclico 3.119, a la vez que regenera el catalizador Ru=CH 2. Finalmente,
el compuesto 3.119 se convierte en 3.107 por una metatesis RCM normal.
3.107
3.119
H
\ H
OH
ROM
m
7
ROM
'lit
V
H
^ V
OH
3.118
c OH
Ru
Ru 7 i
H
III I
¥ OH
Ru
Esquema 3.8$
3.3.9. Sintesis del acido lingbico 3.120 y de hermitamida A 3.121, metabolitos

aislados del alga Lyngbya majuscula.
QMe
3.120
QMe
3.121
N
H
Capitulo 3 249
La herbitamida A 3.121 es la amida del acido lingbico con 2-feniletilamina. La
primera desconexion retrosintetica debe ser, por consiguiente, la del enlace C-N de
la funcion amida, lo que genera el acido lingbico 3.120 y la mencionada 2-
feniletilamina, 3.122 (esquema 3.89).
HoN
OMe 3.122
f
C-N
QMe +
^H7 15
3.121
/ N
I
/
/
C 77H
n 15
3.120
c =c CM
T
St
C 7H 15 © OH OMe
\7
>S5 C 7H 15ÂnvX
©
3.126
C 7H 15
N ^
3.125
c=
l
3.124
^ ^ + ""
3.123
OH
3.111
Esquema 3.89
El acido lingbico 3.120 contiene un doble enlace de configuracion E, que se

podria construir mediante variaciones de la reaccion de Wittig, asi como tambien
mediante el uso de aniones derivados de sulfonas o heteroarilsulfonas ( metologia
Julia-Kocienski). Sin embargo, una altemativa reciente a estas dos metodologias se
basa en la reaccion de metatesis cruzada (CM) que, al ser aplicada a la desconexion
del doble enlace del compuesto 3.120, genera el acido insaturado 3.123 y la olefina
3.124 . La escision de la funcion metil eter en este ultimo compuesto conduce al
alcohol homoalilico 3.125 que, por desconexion del resto alilico, genera el sinton
cationico 3.126, cuyo equivalente sintetico sera el correspondiente aldehido ( n -
octanal), y el sinton anionico 3.111 , cuyo equivalente sintetico sera el reactivo
alilmetalico correspondiente.
250 Creadon de enlaces multiples carbono carbono -
Sintesis (M.-A. Virolleaud, C. Menant, B. Fenet, O. Piva, Tetrahedron Lett. 2006,

47 , 5127)
La adicion de bromuro de alilmagnesio a w-octanal 3.127 proporciono en
forma racemica el alcohol homoalilico 3.125, que por Ometilacion condujo al
metileter 3.124 (esquema 3.90). Cuando una mezcla formada por 5 equivaientes del
compuesto 3.124 y 1 equivalente de acido 4-pentenoico se calento a reflujo en
diclorometano en presencia del catalizador Ru-II (vease la estructura en esquema
3.39), se obtuvo el acido lingbico racemico 3.120 con un 84% de rendimiento
r
( razon E/ Z , 95:5). Este se transformo luego en hermitamida A 3.121 por conversion
en el cloruro de acido 3.128, seguida de reaction con la amina 3.122 ( todos los
compuestos a partir del alcohol 3.125 se obtuvieron en forma racemica).
Me
C 7H 15
1 H
CH 2= CHCH2MgBr
THF
C7H
H
Mel , NaH , eter
( 97 %, 2 pa sos)
C 77n
H 15
3.127 3.125 3.124
Me Me
Ru-II, CH2CI2
+
C 7H 15 ^ OH ~
A (84% )
C 7H 15' OH
3.124 (5 equiv . ) 3.123 3.120 (E/Z 95:5)
cloruro de pivaloilo
Et 3 N, CH2CI2
Me wD 3.122
Me
''
H 15
C ?7n N C 77n
H15
H 3.128
3.121
Esquema 3.90
Capitulo 3 251
3.3.10. El alcaloide triciclico afanorfina 3.129, aislado en 1988 de la cianobacteria

Aphanizomenon flos-aquae , ha despertado interes por sus potenciales
farmacologicas relacionadas con su parecido estructural con morfina y otros
analgesicos. En el curso de una sintesis del alcaloide, el iV-tosildihidropirrol 3.130
fue un intermedio avanzado, convertido luego en 4 pasos en el compuesto natural.
NMe N
Me
MeO
3.129 3.130
La desconexion del doble enlace de la estructura del Y-tosildihidropirrol 3.130,
basada en una reaccion RCM, genera la diolefina 3.131, la cual, por escision de
uno de los dobles enlaces olefinicos, conduce al Y-tosilaminoaldehido 3.132. Un
-
aumento del estado de oxidation lleva al Y tosil-iV-metalil-aminoester 3.133 que,
por desconexion de la cadena de metalilo, da lugar al AMosilaminoester 3.134. La
estructura de este ultimo es claramente referible al aminoacido D-tirosina 3.135.
Is
I
N C =C N C =C
.
/
A* v
MeO RCM N /
Wittig v
MeO MeO O
3.130 3.131 3.132
IGF
Is
i
HO
COOH
4 ,
MeO
fYY" COOR
MeO O
N ,/
OR
s
3.135 3.134 3.133
Esquema 3.91
Sintesis (X. Yang, B. Cheng, Z. Li, H. Zhai , Synlett 2008, 2821)

La esterificacion y A^- proteccion de D-tirosina 3.135 dio con muy buen
rendimiento el iV-Boc aminoester 3.136. La metilacion del hidroxilo fenolico
seguida de escision del grupo protector iV-Boc dio el O-metiltirosinato de metilo
3.137 (como clorhidrato), el cual proporciono la tosilamida 3.134 mediante N-
tosilacion. La N-metalilacion del ester 3.134 condujo al compuesto 3.133, que se

transformo en la diolefma 3.131 por reduction al alcohol 3.138, oxidation de este
al aldehido y metilenacion de Wittig del mismo. Cuando el compuesto 3.131 se
calento a reflujo en diclorometano en presencia del catalizador Ru-I , se produjo el
proceso RCM que proporciono el jV-tosildihidropirrol 3.130 con 86% de
rendimiento.
1 . Mel , K2C03
1 . CH 3COCI , MeOH
j SgSjaDH YYNHBoc
' '
2 - TFA’ CHzCI;
U j | |j^
COOH ( 99 %, 2 pasos) COOMe ( 97 %, 2 pasos)
HO H
3.135 ° 3.136
NHJS TsCi Et N
, ' 3
TBAI, DMF ( 90%o )
T
MeC
S
G >
^ 3.134
COOMe CH2Cl2 (93 % )
s
3.137
COOMe
1 . Swern
2 . Ph 3P= CH 2
MeO
3.133
O OMe (94 % )
^ go^ x
^ 3.138
_
Q| ) ( 92% , 2 pasos)
’'
N N
-
Ru ll , CH 2CI2
MeO A (86% ) MeO

3.130 3.131
Esquema 3.92
Comentarios
En el esquema 3.93 se describen los ultimos pasos de conversion del N-
tosildihidropirrol 3.130 en el alcaloide afanorfina 3.129. El paso clave en la
secuencia sintetica file la conversion de 3.130 en la JV-tosilamina triciclica 3.139
por alquilacion intramolecular mediada por vm acido de Lewis, proceso
mecanisticamente relacionado con la reaccion de Friedel-Crafts. El producto de la
reaccion se convirtio en la amina triciclica 3.140 por TV-destosilacion reductora, que
Capitulo 3 253
se llevo a cabo mediante tratamiento con NaAlH2(OCH2CH20CH3)2 ( Red-Al). El

compuesto 3.140 se convirtio en el alcaloide afanorfma 3.129 por A-metilacion a
3.141, seguida de O-desmetilacion con BBr3.
/
AICI3, CH 2 CI2
MeO 25 °C (89% )
Me AICI3 MeO
3.130 _MeO 3.139
Red-Al, xileno
A ( 96 % )
BBr 3, CH 2CI 2 HCHO , NaCNBH3

3.129
(86%) V^^ Me
Me0
MeOH, 25 °C (98% )
Me0
Me
3.141 3.140
Esquema 3.93
3.3.11. Sintesis del gleenol 3.142 , alcohol sesquiterpenico aislado de la conifera

Picea glehnii y de otras especies vegetales, que ha mostrado poseer propiedades
termiticidas y antihelminticas.
H
3.142
Una operacion IGF en la molecula objetivo 3.142 (cambio del nivel de
oxidacion de la fnncion hidroxilo) conduce a la espirocetona 3.143 , cuyo anillo
ciclopentenico se desconecta por el doble enlace OC, mediante una reaccion retro-
RCM, a la cetona diolefinica 3.144 . El sistema olefmico de 3.144 se construira a
partir del compuesto tricarbonilico 3.145 por olefinacion regioselectiva (esquema
3.94). La desconexion del enlace C-C indicado en el sistema 1,5-dicarbonilico del
compuesto 3.145 genera el sinton cationico 3.146, cuyo equivalente sintetico sera
la metilvinilcetona, y el sinton anionico 3.147, que procedera del P-oxoaldehido
r
3.148. Este ultimo presenta un fragmento 1,3-dicarbonilico cuya escision por el
enlace C-C indicado da lugar al sinton cationico 3.149, que corresponde a un

reactivo formilante, y el sinton anionico 3.150, que procedera de mentona 3.151,
monoterpeno quiral comercialmente accesible.
/ °N\ V
IGF c =c IGF. /
O ROM
OH O O
3.142 3.143 3.144 3.145
1 ,5 -diCO
O,
«
1 140
3.149 0 H o H
0
0 1 , 3-diCO
H < H ©
©
O O O
3.146
3.151 3.150 3.148 3.147
Esquema 3.94
Sintesis (K. Oesterreich, D. Spitzner, Tetrahedron 2002, 58 , 4331)

La a-formilacion de mentona 3.151 se llevo a cabo mediante tratamiento de
esta con formiato de etilo e hidruro sodico (esquema 3.95). El producto de
formilacion, que existia predominantemente en su forma enolica 3.152,
experimento adicion de Michael a metil vinil cetona en presencia de trietilamina.
En estas condiciones, se obtuvo una mezcla del compuesto tricarbonilico 3.145 y
su epimero en C* en proporcion 2:1, con un rendimiento global de 87%,
Sin separacion de los epimeros, la mezcla se sometio a metilenacion de Wittig
para dar la cetona diolefmica 3.144, aun como mezcla de epimeros en C*. El
calentamiento de una disolucion de dicha mezcla en diclorometano en presencia
del catalizador Ru-II, dio lugar a un proceso RCM que condujo a la formacion de
la correspondiente mezcla de espirocetonas. La purificacion cromatografica de esta
mezcla permitio ya la obtencion de la cetona 3.143 estereoisomericamente pura.
Finalmente, el gleenol 3.142 se obtuvo por reduccion estereoselectiva de 3.143 con
L -selectride (tri-sec-butilborohidruro de litio).
Capitulo 3 255
HCOOEt, NaH ^
tZ
^^
3.151
o (68%)
3.152
(87%, d.r. 2:1)
0
^ZZx
Q
Ph3PMe Br, fBuOK
3.145
)
(+ epimero)
100°C, 3 d, tol (60%) , ,
H
L-selectride 1. Ru-ll , CH2CI2
\ f
-^-- ^
THF (77%) 2 . Sep. cromat. " 7
OH O (64%) \ O (+ epimero)
3.142 3.143 3.144
Esquema 3.95
3.3.12. En una sintesis del alcaloide indolizidinico tashiromina 3.153, se preparo en

forma racemica el alilsilano 3.154, un intermedio avanzado de la secuencia
sintetica .
MesSi
& 3.153 3.154

N
0
El aumento del estado de oxidation de la funcion hidroxilo en la molecula
3.154 (IGF) conduce a la succinimida 3.155 que, por escision del doble enlace a
traves de una reaction de metatesis cruzada (CM), origina N-( 4-
pentenil)succinimida 3.156 y aliltrimetilsilano 3.157 (esquema 3.96). La
desconexion de la cadena de 4-pentenilo en el compuesto 3.156 genera el anion de
succinimida 3.158, que procedera de la propia succinimida 3.160, y el cation 4-
pentenilo, cuyo equivalente sintetico sera el correspondiente haluro o sulfonato
3.161 (X=halogeno o sulfonato).
'v
Me,Si / 'h
3.157
^'
MesSi Me3si
+ "
QH
u o \ O
U,
^
IGF C=C
N CM
0 3.155 3.156 O
3.154
C -N
*
O
+
1 HN' V © ©
N
x o
3.161 3.160 3.159 3.158
Esquema 3.96
Sintesis (A. D . McElhinney, S. P . Marsden, Synlett 2005, 2528)

La A-alquilacion de succinimida 3.160 se consiguio mediante ionization de
esta con hidruro sodico y reaction subsiguiente con bromuro de 4-pentenilo 3.161
(esquema 3.97).
+ NaH, DMF
O
-
Ru JI,
sj iMe3
(4 equiv . )
HN N
(98% ) CH 2CI2, A (73 % )
Br O
3.161 3.160 3.156
Me3Si Me 3Si
H
NaBH4, EtOH
2 N HCI (86 % ) N
3.154 O 3.155
Esquema 3.97
Cuando el compuesto 3.156 se trato con el catalizador Ru II en presencia de -

un exceso (4 equivalentes) de aliltrimetilsilano, se obtuvo una mezcla E / Z de
imidas isomericas 3.155, en relation 3:1 y con 73% de rendimiento global. La
Capitulo 3 257
reduction de dicha mezcla con borohidruro sodico en etanol y en medio acido

condujo a la correspondiente mezcla E/Z de hidroxipirrolidinonas 3.154 en forma
racemica.
Comentarios
En el esquema 3.98 se indica la secuencia sintetica que permitio la conversion
final del intermedio 3.154 en el alcaloide tashiromina 3.153 .
Me3Si '^ t
5?r
l
| H
OH
r TFA , CH2CI2 ' 3
(85%) Vi
H
3.154 3.162
HO -
H
LiAIH 4, THF
1 H
MeOH/CH 2CI2
H
N ( 36%, 2 pasos )
\ °
3>
luego NaBH4
N
3.153 3.164 O 3.163
Esquema 3.98
La construction del sistema heterobiciclico se puso en practica mediante

delation de 3.154 inducida por acido trifluoroacetico. Las condiciones acidas del
proceso causaron la deshidratacion inicial de la hidroxipirrolidinona 3.154, con
formation del cation vV-acilimio 3.162 . Este se transformo estereoselectivamente en
la indolizinona 3.163 a traves del estado de transition 3.162 con la geometria
indicada en el esquema. La ozonolisis reductora del doble enlace en 3.163
proporciono el compuesto 3.164 , que se convirtio en el alcaloide tashiromina 3.153
por reduction de la funcion lactama con LiAlfL* (aunque los compuestos quirales
descritos en el esquema 3.98 se obtuvieron en forma de racematos, solamente se
dibuja uno de los dos enantiomeros).
3.3.13. Sintesis en forma racemica de heliannuol D 3.165, sesquiterpeno aromatico

con propiedades alelopaticas aislado de la planta de girasol ( Helianthus annuus ).
3.165
O
La desconexion de los dos metilos del fragmento de dimetilcarbinol conduce al
ester 3.166 (esquema 3.99). La adicion de un doble enlace al anillo oxepanico
(AGF) lleva al compuesto 3.167, en el cual cabe practicar una operation retro-
RCM para dar el ester diolefinico 3.168. La desconexion de la cadena alilica
origina el derivado de acido glicolico 3.169, que se obtendra del fenol 3.171
(aunque los compuestos quirales descritos en los esquemas siguientes se obtuvieron
c-c P0
^rrS
3.165
X
ZÔH 3.166
C 00R
3.167
COOR
C=C RCM
V
PO
1 ,2 -diO C-C
/
O'A oi
3.171
+
' COOR
COOR
3.169 3.168
COOR
X
3.170
Esquema 3.99
Sintesis ( S. K. Sabui, R. V . Venkateswaran, Tetrahedron Lett . 2004, 45 , 2047)

La O-alquilacion del fenol 3.171 con bromoacetato de etilo en presencia de
carbonato potasico origino el compuesto 3.169 (esquema 3.100) La enolizacion de
este con LDA seguida de adicion de bromuro de alilo dio lugar al producto de C-
alilacion 3.168. Cuando este compuesto se trato con el catalizador de Grubbs Ru -
Capitulo 3 259
II, se obtuvo el producto de metatesis ciclante 3.167 con un rendimiento de 94%.

Conviene senalar aqui que, cuando la reaccion de metatesis se intento con el
catalizador Ru-I , se obtuvo unicamente el dimero resultante de la reaccion de
metatesis cruzada entre las cadenas alilicas.
La hidrogenacion del compuesto 3.167 proporciono el ester 3.166, con una
orientation cis de los dos sustituyentes del anillo de oxepano, acompanado de
menos del 5% del isomero trcms . El tratamiento de 3.166 con exceso de yoduro de
metilmagnesio dio el alcohol terciario 3.172, que se convirtio en heliannuol D
3.165 por desmetilacion con etantiolato sodico en DMF.
xx: 3.171
0H
BrCH nn.c f
B r n u.C
2 02Et , K2C 03
Me 2CO , A ( 80% )
°Y^V.
Me
„
3.169
^ COOEt
LDA , THF, -78°C
CH 2=CHCH2Br (78% )
MeO S'
H2 , Pd/ C Ru- H , CH2 CI2
^
/o )
EtOH (90 % ( 94%) O
3.167
COOEt 3.168 COOEt
'
MeO HO .
MeMgl Et20
, NaSEt , DMF
A (90 % ) A ( 93% )
COOEt
3.166 3.172 3.165 I 'OH
Esquema 3.100
.
3.3.14 Sintesis de muricatacina 3.173, compuesto natural con actividad citotoxica
aislado de Annona muricata. Ha sido objeto ya de multiples sintesis, dos de las
cuales se comentan a continuation.
O
3.173
Sintesis 1
La adition de un doble enlace en el anillo lactonico de 3.173, junto con la
instalacion de un grupo protector en la funcion hidroxilo dan lugar al compuesto
lactonico insaturado 3.174 (esquema 3.101). La escision del doble enlace de este
ultimo a traves de un proceso retro-RCM genera el ester acrilico 3.175, que
procedera del alcohol alilico 3.176.
CI 2H 25
3.173
O
O
AGF
> ,
C 2H 25'
^Y-^
3.174
O
7
O
RCM
-
C12H 25
3.175
^V— - ' /=
0 -! \
' o
0
C-
° Jl
CHH23
-
3 179 .?
©
p
CHO
c-c NV V?A
C 11 H23 X /
p
'
^
L
CHO
0
3.177
<=> C12H 25 XJI

Qp ..
OH
3.180 3.178 3.176
CH 0 OH OH OH
3.181 3.182
Esquema 3.101
La desconexion del resto vinilico de 3.176 mediante la escision del enlace

C-C indicado origina el sinton anionico 3.177, cuyo equivalente sintetico sera el
correspondiente reactivo vinilmetalico, y el a -alcoxialdehido 3.178. Una nueva
Capitulo 3 261
escision de enlace C-C en este ultimo compuesto da el sinton nucleofilico 3.179,

obviamente referible al organometalico correspondiente, y el sinton electrofilico
3.180, cuyo equivalente sintetico mas evidente es el a, p-epoxialdehido 3.181. Este
f
a su vez, o una forma sinteticamente equivalente, puede prepararse a partir de

diversos precursores, entre los cuales esta D-manitol 3.182, un hexaalcohol
comercialmente accesible y usado en la industria alimentaria (esquema 3.102).
Sintesis. Parte 1 (M. Carda, S. Rodriguez, F. Gonzalez, E.Castillo, A. Villanueva,

J. A. Marco, Eur. J. Org. Chem. 2002, 2649)
Los pasos iniciales de la ruta sintetica fueron descritos hace varios afios en la
biliografia La acetalizacion de D-manitol da facilmente un triple acetonido en las
tres parejas de hidroxilos 1/2, 3/4 y 5/6. Un tratamiento hidroiitico suave en medio
acido causa hidrolisis selectiva de los grupos acetonido extemos, dando lugar al
monoacetonido 3.183 (vease el esquema 3.102).
OH OH OH HO . O O v o
1. Me2CO, H2S04 A3 1. TsCI, pir
Aui
OH Au
UH Au
UH
2. AcOH/HzO I
OH
0o 1
OH
2. KOH, MeOH
(50%, 2 pasos ) 0 0
32o/o 2 pas0S)
3.182 ^ 3.183 3.184
CH3(CH2)10MgBr
Cul , THF (96%)
BnO \ 9 HO v O
A3
1, HCIac.
C H
2. Pb(OAc)4 12 25
(56%, 2 pasos) ^
O
O
3.186
.C12H 25
OBn
t
BnBr, NaH
TBAI, THF (85%)
10H
C12 n 25
0O
3.185
OH
CI 2 H 25
BnO OBn |i
CI 2H 25
<
^
,
3.178
s’
CHO
MgBr2 Et20, CH2CI2
CH2 =CHMgBr ( 90%)
(>95:5)
12 25
3.176
AH
CH2=CHCOCI, Et3N
DMAP , CH2CI2 (70%)
C12 H 25'
^VV>
OH
H2 Pd(OH)2/C
I
OBn
R 'IU
“ '
° C12H25
_
OBn n
AY^ =
3.173
0~i EtOH (90%)
3.174
(W 80°C (80%)
3.175
K
Esquema 3.102
La tosilacion de los grupos hiroxilo primarios, seguida de tratamiento basico,

permitio la obtencion del diepoxido 3.184. Cuando a este se le hizo reaccionar con
bromuro de undecilmagnesio en presencia de yoduro cuproso, se obtuvo el diol
3.185. La bencilacion de los grupos hidroxilo proporciono el derivado 3.186, el
cual, por hidrolisis de la funcion acetonido, seguida de ruptura oxidante del sistema
de 1,2-diol condujo al a-benciloxialdehido 3.178.
Para el proposito que se persigue en el diseno de la sintesis (esquema 3.101),
resulta crucial una selection adecuada del grupo protector de la funcion hidroxilo:
ademas de proteger dicha funcion a lo largo de toda la secuencia sintetica, el grupo
protector seleccionado debe ejercer un alto estereocontrol en el paso 3.178 » —
3.176, dirigiendo el ataque nucleofllico del reactivo vinilmetalico al carbonilo del
a-alcoxialdehido 3.178 de tal manera que se obtenga el estereoisomero deseado
3.176. El grupo protector bencilo mostro poseer tales cualidades. Cuando el
-
aldehido 3.178 se trato con el complejo MgBr2 Et20 en diclorometano y se anadio
a continuation bromuro de vinilmagnesio en el mismo disolvente, se obtuvo el
alcohol 3.176 con una relation diastereoisomerica superior a 95:5. La esterification
de 3.176 con cloruro de acriloilo condujo al acrilato 3.175, el cual se convirtio en el
-
lactona insaturada 3.174 por metatesis RCM con el catalizador Ru II. Finalmente,
la hidrogenacion de 3.174 en presencia de Pd(OH)2/C condujo directamente a
muricatacina 3.173 por saturation del doble enlace e hidrogenolisis de la funcion
bencileter.
Comentarios
Para un buen estereocontrol en adiciones nucleofilicas a a-alcoxialdehidos es
necesaria la presencia, en el atomo de oxigeno del estereocentro, de grupos
favorecedores del proceso de quelacion . El grupo bencilo es muy eficaz en este
sentido, porque aumenta la basicidad ( densidad electronica) del atomo de oxigeno
sin impedir paralelamente, por causas estericas , la coordinacion del oxigeno con el
atomo metalico del reactivo organometalico o de un acido de Lewis anadido como
coadyuvante.
El transcurso estereoquimico de la adicion de bromuro de vinilmagnesio al a-
benciloxialdehido 3.178 se explica en el esquema 3.103. Asi, la coordinacion
preliminar del acido de Lewis MgBr2 - Et20 al carbonilo del aldehido 3.178
genera el complejo 3.187, que exhibe un apreciable impedimento esterico en la
cara superior del carbonilo aldehidico, debido a la presencia del resto alifatico de n -
dodecilo. De esta forma, el ataque del bromuro de vinilmagnesio se produce casi de
Capitulo 3 263
forma exclusiva desde la cara inferior, estericamente mucho mas accesible y da

lugar, tras el procesado de la mezcla de reaccion, a la obtencion del alcohol 3.176.
OBn
1 MgBr 2 Et20 C12 H 25 Bn \
C12H25
3.178
CHO -
CH2CI2 J>
H .
<
0 ;
>^
=
H
0
;: MgBr
'
2
3.187
ataque CH2=CHMgBr
impedido
C12H 2S. 0'Bn
C12H25\ Bn *
H
O'
°O;:;MgBr
'
2
CH=CH2
3.176 3.188
CH2=CHMgBr
Esquema 3.103
Sintesis 2
La otra sintesis de muricatacina que se discute a continuacion se basa en un
concepto retrosintetico marcadamente diferente del usado en el ejemplo anterior.
Como entonces, el analisis se inicia aqui con la adicion de un doble enlace en el
anillo lactonico del compuesto natural 3.173. Este proceso AGF genera la lactona
insaturada 3.189 la cual, por desconexion del enlace C-0 lactonico, conduce al
diol insaturado 3.190. El sistema de 1,2-diol de este se obtendra del derivado de
acido ( E,Z)-dienico 3.191 por dihidroxilacion regioselectiva.
El siguiente paso del analisis retrosintetico implica la desconexion del doble
enlace E a traves de una reaccion de metatesis CM. Elio proporciona 1-tetradeceno
3.193 y el derivado diolefinico 3.192 ( R=H o Me, normalmente), cuyo doble enlace
Z provendra de la semihidrogenacion del enino 3.194. La escision de la fimcion
carbonilica de este ultimo origina el sinton cationico 3.195 y el sinton anionico
3.196 que, como se explicara en la parte de sintesis, se sintetizara a partir de
crotonaldehido 3.197 ( R=Me ).
C
OH
3.173
0 ~ \v
o
^ C H
--
3.189
OH
V
0
X
)
"i
1
'
O
cQH25'^
3.190
OH
y^
_ sl
r j ti rC
1 , 2-diO
O X
C= C
CI 2H 25 ^
3.193
+ R
3.192
^
COX CM
^^
C12H25
3.191
\\ r
COX
, IGF
R\ R
- \
3.197 3.196 G '' cox
3.195 0
V 3.194
Esquema 3.104
Sintesis. Parte 2 (L. Feme, S. Reymond , P. Capdevielle, J. Cossy, Synlett 2007 ,

2891)
De acuerdo con el diseno retrosintetico indicado en el esquema anterior, se
sometio el material de partida, crotonaldehido 3.197 (R '-Me), a una homologacion
de tipo Corey-Fuchs con Ph3P y CBr4 (esquema 3.105). Esta reaccion proporciono
la dibromoolefina 3.198, la cual, por reaccion con 2 quivalentes de «-BuLi, genero
el alquinil-litio 3.196 . La adicion in situ del cloruro de carbamoilo 3.199 a la
mezcla de reaccion permitio la obtencion de la amida 3.194 , que se transformo en
la Z,£-dienamida 3.192 por semihidrogenacion en presencia del catalizador de
Lindlar. Cuando este ultimo compuesto se hizo reaccionar con 1-tetradeceno 3.193
en presencia del catalizador Ru-III (vease la estructura en el esquema 3.39), se
obtuvo el producto de metatesis cruzada 3.191 con un 58% de rendimiento. La
dihidroxilacion regio y enantioselectiva de la dienamida 3.191 se llevo a cabo
mediante la aplicacion de la metodologia de Sharpless ( veanse los ejemplos 2.3.12
y 2.3.13). En las condiciones de la reaccion el diol 3.190, generado en el proceso
de dihidroxilacion asimetrica, se convirtio por lactonizacion espontanea in situ en
la 8-hidroxi -y-lactona insaturada 3.189 , de mas de 95% de pureza optica. La
hidrogenacion de este compuesto proporciono muricatacina 3.173 .
Capitulo 3 265
Cl
X7
n-BuLi (2 equiv .)
\ CHO
Ph 3P , CBr4
CH2CI2 (94% )
>
Br Br
THF
3.199 OMe
(85 % )
3.197 3.198 3.196
C12H 25 3.193 .0
/
H2 , cat . Lindlar
OMe KJ
Ru-ll, CH2Cl2 (58 % ) 0' N
1
AcOEt , quinolina ( 82% ) 7
3.192 3.194 OMe
^
1
(DHQ )2 PHAL , 0S 04 , K 3Fe( CN )6

H
Cl 2H 25 K 2C03, K 2C 03 , MeS02NH 2 C 12 H 25
1 9n
Ijl-
‘
OMe OMe
3.191 O t-Bu0H/ H 20 ( 83 %, > 95% ee ) 3.190 H0 O N
I
H
CioH
12n 25
3.173
- > Pd /C
AcOEt (100% )
-- C12H
3189
0 -^N
i
o O
Esquema 3.105
. .
3.3 15 Sintesis de radulanina H 3.200, metabolito aislado de Radula perrottetii que
exhibe capacidad inhibitoria de calmodulina y de ciclooxigenasa.
OH
HOOC
3.200
Ph o
La escision del doble enlace trisustituido de 3.200, a traves de una
transformation RCM, genera el compuesto aromatico diolefmico 3.201, el cual,
mediante desconexion de los enlaces C-C del resto de alilo y C-0 del resto de
metalilo, conduce al resorcinol sustituido 3.202. Este compuesto aromatico se
puede obtener por una condensation intramolecular en el trioxoester 3.203, cuyo

fragmento 1,3-dicarbonilico permite la desconexion de un enlace C-C al sinton
anionico 3.204 y al compuesto 3.205. La desconexion del resto bentilico en 3.205
genera, de nuevo, el sinton anionico 3.204 y el sinton cationico 3.206, cuyo
equivalente sintetico es obviamente un haluro de bencilo.
H00
CYV3
3.200
^ C =C R00
/ sAA.Ji^
Cv r ~^f
3.201
0 Ph‘
ROOC
3.202
^
JL
OH
1 , 5-diCO
v
ROOC
3.204
JL 0 1 ,3-diCO
R00C JL y
^
+
© O OR
O X
,3-diCO
Ph
3.206
C J
Ph' AA ) 3.203
3.204 ^ 3.205
Esquema 3.106
Sintesis (M.Yoshida, K . Nakatani, K . Shishido, Tetrahedron 2009, 65 , 5702)

La C-bencilacion regioselectiva del dianion 3.207 del acetilacetato de etilo
3.204 dio lugar al (3-oxoester 3.205 (para este tipo de reacciones, veanse los
ejemplos 1.3.1 y 1.3.2). A continuation, se protegio el carbonilo cetonico del
producto 3.205 como etilenocetal y el producto resultante, 3.208, se sometio a una
condensation de Claisen regioselectiva con el dianion 3.207, lo que proporciono el
(3,5-dioxoester 3.209 (esquema 3.107). Cuando este se trato con NaC104 en acido
acetico se provoco la escision de la funcion acetal y la formation subsiguiente del
trioxoester 3.203 . En el propio medio de la reaction, este experimento
espontaneamente in situ una condensation aldolica intramolecular con
aromatizacion subsiguiente, dando el resorcinol 3.202 . El tratamiento de este
ultimo con bromuro de alilo y K2CO3 en tolueno a reflujo causo C-alilacion del
anillo bencenico, dando con 57% de rendimiento el resorcinol 3.210 (en esta
reaction se formo tambien un producto de O-alilacion, que se pudo reciclar al
Capxtulo 3 267
producto de C-alilacion mediante transposition de Claisen (esta reaction se

comentara en los capitulos 4 y 5).
0
y
0
[j
NaH en THF,
luego n-BuLi
= n
/rv © ©
0° ° Na, Li
) /
'
PhCH2 Br
O O
OEt Ph‘ OEt

3.204 3.207 3.205
OH , TSOH
HO^^
HC( OMe ) 3
(81 %, 2 pasos)
EtOOC
NaCIO4
EtOOC
r^
J
~\
?
3.207 , THF
r\ ~
Ov .o o
u
oô
JXX
AcOH (48%).
^
v
( 55%) Ph^ ^ '
OEt
ph^ 0
3.203 3.209 3.208
- ocYS
°
3.202
9H
,
K CO3
tol, A (57% ) Ph'
"toocyV
^ -
v
^ J ^ sr
-^ ^ S
3.210
OH
0H
K2 CO3
Me2CO, A (88% )
HOOC > . —
OH
^ -^
>/ :\
(
1. Ru ll, -
2. KOH, EtOH/ THF
:~xc;T
EtO OC
Ph^ X/
^
3.200
Q (91%, 2 pasos ) Ph
3.201
"
Gsquema 3.107
La O-metalilacion regioselectiva del resorcinol 3.210 proporciono el

compuesto 3.201, que se convirtio en radulanina H 3.200 por reaction RCM con el
-
catalizador Ru II, seguida de saponification del ester etilico.
3.3.16. El alcaloide excentricina 3.211, aislado de la planta Stephania excentrica,

muestra, al igual que otros alcaloides relacionados aislados de especies de dicho
genero, una amplia variedad de propiedades farmacologicas. En una aproximacion
sintetica a miembros de este grupo de alcaloides, se preparo en forma racemica el
compuesto 3.212, cuyo sistema heterociclico de tipo ciclodeca[ij]isoquinoleina
engloba la parte esencial del esqueleto atomico de aquellos.
MeO MeO
MeO MeO
H
>I
•OH
OH
3.211 3.212
An&lisis retrosintetico
El compuesto 3.212 presenta en su estructura un sistema heterociclico de tipo
dihidroisoquinoleina que se debe poder obtener de la lactama 3.213 mediante algun
tipo de ciclodeshidratacion intramolecular acompanada de reduccion (esquema
3.108). La introduction de un doble enlace (AGF) en el anillo hidrocarbonado de
3.213 da lugar a la lactama 3.214. La colocation de dicho doble enlace en la
posicion indicada se debe a que, tras la siguiente operation retrosintetica (retro-
RCM), aparece en la posicion correspondiente un resto alilico, que se planeaba
introducir mediante una reaccion de transposition de Claisen (esta reaccion se
comentara en los capitulos 4 y 5). La transformation RCM conduce a la amida
3.215. La desconexion de un enlace C-N de esta (fragmento de 6-heptenoilo)
conduce a la ariletil amina 3.216, que se obtendra por reduccion de la nitroolefina
3.217. A su vez, dicha nitroolefina se sintetizara por reaccion nitroaldolica entre
nitrometano y el aldehido aromatico 3.218, cuya estructura remite a la vainillina
3.219, comercialmente accesible.
Capitulo 3 269
MeO MeO MeO
MeO
^ NH C- C
> MeO £H m MeO NH
O
\
* -
3.212 3.213 3.214
C =C J[ ROM
\
^y
Me N02 MeOs MeO\
^
Af
v^N
^^^
AJ
\
- IGF
Meo
a5S5/ /
3.217
J MeO
NH 2 C
3.216
<
^ Me0
MeO
3.215
C= C
v
Nitroaldol II
MeO- / s/ HO
iJ? ^ ^ ^
• CH 3N02 t
C-C
C-0
>
MeOVv^^CHO
JCr
s
3.218 3.219
Esquema 3.108
Sintesis (E. L. Larghi, T. S. Kaufman, Tetrahedron 2008, 64 , 9921)

La 0-alilacion de la vainillina 3.219 en condiciones standard proporciono el
alii fenileter 3.220 (esquema 3.109). El calentamiento de este producto a 185 °C en
o-diclorobenceno como disolvente dio lugar al o-alilfenol 3.221 a traves de una
reaccion de transposicion de Claisen (veanse los capitulos 4 y 5). Tras la metilacion
del hidroxilo fenolico, el derivado 3.218 se convirtio en la nitroolefina 3.217 por
condensacion nitroaldolica con nitrometano en presencia de diacetato de
etilenodiamonio como catalizador acido. El tratamiento de 3.217 con LiAlH4 en
THF provoco la reduccion de la funcion nitro a la vez que la saturacion del enlace
olefmico, lo que condujo a la ariletilamina 3.216. Este compuesto se transformo en
la amida 3.215 por reaccion con acido 6-heptenoico en presencia de DCC. Cuando
la amida se sometio a metatesis RCM con el catalizador Ru-I , se obtuvo
estereoselectivamente la fs -macrolactama 3.214, cuya hidrogenacion proporciono
r
3.213. Esta se convirtio en la dihidroisoquinoleina 3.222 por ciclodeshidratacion de
tipo Bischler-Napieralski inducida por oxicloruro de fosforo. Finalmente, la
reduccion del enlace C=N para dar la molecula objetivo 3.212 se llevo a cabo
mediante hidrogenacion catalitica.
- YYCH°
3.219
K 2C03
EtOH , A (99% )
MeO >N/5
TKJ ^
?
3.220
CHO
°-CI;C6H4
185 °C ( 85% )
CH3N02, f -BuOH „ _
^
MeOv CHO lin
MeO CHO
|^
©
©
^ ^
0 jj
( NH 3CH 2CH 2NH3) 2 AcO
J J
M e O' T^
Mel , K 2 C03, EtOH
7
4
AA (/ 100 a/ \
% ) HO
( 95 %)
\ 3.221
'i \ 3.2
MeO NO2 MeOvY/^^^^ N.

6cido 6-heptenoico
MeO
LiAIH4, THF
A (90 %) Me0 V i
NH'~2 DCC, DMAP
CICH2 CH 2CI, A
(54% )
3.217
MeO
^ 3.216
MeOvv^5sv^s
MeO
H 2 , Pt02, EtOH
(91% )
5? MeO
" - Ru-I, CH 2CI2
( 88% )
MeO
^
3.215
MeO
V
NH
O
N H 2, Pd/C
MeO MeO - MeO
A (77% ) MeOH
( 90%)
3.213 3.222 3.212
Esquema 3.109
Comentarios
El mecanismo de la reaccion de Bischler-Napieralski, que explica la
transformacion de la macrolactama 3.213 en la dihidroisoquinoleina 3.222 , se
indica en el esquema 3.110. El ataque nucleofilico del oxigeno amidico al
oxicloruro de fosforo forma el fosfato de imidoilo 3.324, tras perdida de HC1. La
Capitulo 3 271
expulsion del anion diclorofosfato genera la sal de nitrilio 3.225, que se transforma
en el intermedio biciclico 3.226 por ataque SEAr intramolecular. Finalmente, la
elimination de proton permite la recuperation de la aromaticidad con la
consiguiente formation de la dihidroisoquinolina 3.222.
MeO MeO ©
cn © Oj
NH I - Cl
MeO MeO
O Cl-P Cl P
o' A XI
Cl (pl
3.213 3.223
— n -o©
HCI
ci p
MeO MeO
Cl
h N© O' N OII
MeO MeO r> e Cl
o Cl
3.225 3.224
I
© MeO
H
is 3.226
MeO
Esquema 3.110
3.222
. .
3.3 17 La tubelactomicina A, 3.227, es un macrolido aislado de una cepa de un
hongo del genero Nocardia y ha mostrado poseer gran capacidad antibiotica frente
a bacterias resistentes del genero Mycobacterium. El compuesto 3.228 comprende
un fragmento C15-C24 del macrolido y file preparado en el curso de una sintesis
total del mismo.
H
20
H 21
17
Me OMPM
m 16
MOMO*.
Mev' T f
Me H Me
OH l
OH
3.227 3.228
El compuesto 3.228 es referible retrosinteticamente a la cetona 3.230 a traves
de una reaccion de olefinacion. Aunque cabe utilizar diversos metodos para este
proposito, los autores del trabajo seleccionaron la metodologia de Peterson
utilizando el reactivo 3.229 (esquema 3.111).
OMPM OMPM
MOMOA A'/ Me3SivN '\ MO MO

L
> ^ +
OH Y
3.229 3.230
OP
3.228
n IGF
OMPM
HO MOMO MOMO
c-c 0 '//
/L!>=0 c
0
HO PMBO -' I Me'

3.233 3.232 Me 3.231 OH
Esquema 3.111
Capitulo 3 273
La eliminacion del grupo protector y un paso de reduction convierten la

cetona 3.230 en el diol 3.231, en el cual una modification ftincional da lugar a la
lactona 3.232. Finalmente, esta es claramente referible, dada su estructura, a la
lactona 3.233, 2-desoxi-L-ribonolactona, que es comercialmente accesible .
Sintesis (S. Hosokawa, M. Seki, H. Fukuda, K. Tatsuta, Tetrahedron Lett. 2006,

47 , 2439)
-
La protection selectiva en forma de /7 metoxibencileter (PMB) del hidroxilo
primario del producto de partida 3.233 (esquema 3.112), se llevo a cabo mediante
el metodo de Iversen ya comentado en el ejemplo 3.3 . 6 .
1. Iversen
2. LDA, Mel,
: ?w
HA'
°>=O MWPMEA. MOMyfcro '
HO (60 %, 2 pasos ) pMBQ / —

' \
Me
l MeCN PMBO“
' Me
3.233 3.234 3.232
UAIH4 THF
(85 %, 2 pasos ), ,
OMPM OMPM OMPM
MOMO
0 IBX, DMSO M0M
°y""0H ,
TrCI, Et3 N M0
MOV^' oH V/
(90%, 2 pasos )
Me^k CICH 2CH2 CI
OTr OTr OH
3.230 3.235 3.231
-78° -> 25 °C
^ ! ^^SiMe
SlM 3
3
3.236 3.237 3.229 Li
-OMPM OMPM
•OH
3.229 M 0M 0 BF 3 Et20 MOMO
3.230
SiMe3
(65 % )
Me*" X
’ ’
0 °C (75% ). Me*"
0Tr 3.238 0 H 3.228
Esquema 3.112
La lactona 3.234 se enolizo con LDA y el enolato de litio formado se trato con
yoduro de metilo, lo que dio lugar a la lactona 3.234, en la que la mediation tuvo
lugar desde el lado menos impedido del anillo pentagonal (opuesto al hidroxilo). A
partir de este momento, se sucede una serie de pasos de proteccion y ajuste del
nivel de oxidacion. La proteccion del hidroxilo secundario como derivado MOM,
seguida de reduction con LiAlEL, genero el diol 3.231. Tras proteccion selectiva
del hidroxilo primario y oxidacion del secundario con IBX (veanse los comentarios
sobre este reactivo en el ejemplo 7.5.6), se obtuvo la cetona 3.230, necesaria para
la reaction de olefinacion de Peterson con el reactivo organolitico 3.229.
El reactivo 3.229 se genero en este caso por adicion de 3-butenil-litio 3.237 a
viniltrimetilsilano. Una vez generado in situ, 3.236 se adiciono al carbonilo de
3.230 dando el producto 3.238 con muy buena diastereoselectividad (configuracion
absoluta de los dos nuevos estereocentros desconocida). La olefinacion de Peterson
se completo por tratamiento de 3.238 con un acido de Lewis, lo cual dio finalmente
lugar a la olefina 3.228 de configuracion exclusivamente E en el enlace C=C recien
formado.
. .
3.3 18 Sintesis del compuesto 3.239, intermedio preparado en una sfntesis total de
la lactona antibiotica natural malingolido 3.240, aislada de la cianobacteria Lyngbia
majuscula.
O OBn
OBn
3.239 3.240
El compuesto 3.239 contiene un unico enlace C=C en su estructura, que exhibe
ademas la configuracion E , lo que implica la election de una metodologia que
proporcione con buena estereoselectividad dicha configuracion . Al no tratarse de
un doble enlace conjugado con una funcion atractora de electrones, la olefinacion
de Wittig estandar no parece en principio el metodo mas conveniente desde el
punto de vista estereoquimico. De hecho, la olefinacion de Wittig funciono aqui
con mal rendimiento, probablemente por el impedimento esterico del grupo
Capitulo 3 275
carbonilo, unido a un carbono cuatemario. Una altemativa es la olefinacion de tipo

Julia-Kocienski entre el aldehido 3.241 y la heteroarilsulfona 3.242, que contiene
un resto benzotiazol-2 -ilo (BT, esquema 3.113). La estructura del compuesto 3.241
sugiere algun derivado del acido L-glicerico tal como 3.244 como quiron de
partida, mientras que la sulfona 3.242 debe ser obtenible a partir del bromoalcohol
3.243, comercialmente accesible.
u\A \ I
// ;
^ v'OBn , °\y^CHO °* ° //
OBn
ft OB
OBn C 7H 15 0Bn BT
3.239 3.241 3.242
u
BT = K:Q o
COOR
3.244
Br \
^
3.243
ÔH
Esquema 3.113
Sintesis (T. Suzuki, K. Ohmori, K. Suzuki, Org. Lett. 2001, 3, 1741)

El tratamiento del material quiral de partida 3.244, derivado del L-glicerato de
metilo (esquema 3.114) con un exceso de trimetilsililacetiluro de litio, seguido de
la eliminacion de los dos restos sililo con fluoruro de potasio, dio con buen
rendimiento el carbinol terciario propargilico 3.245. La hidrogenacion trans de uno
de los dos enlaces C =C de este ultimo se llevo a cabo mediante hidroaluminacion
con DIBAL, y condujo con alta diastereoselectividad al alcohol alilico 3.246 . La
0-bencilacion del hidroxilo fue seguida de C-alquilacion del alquino terminal y
ruptura ozonolitica del enlace C=C, dando lugar al aldehido 3.241 .
''
/>
' Q
1. TMS =“Li , THF
>V
L-
/ 0
( 85%) O. „OH DIBAL, BuLi, THF
°N s
C02Me 2. KF, MeOH (94%) 0°C (79% )
3.244 3.245
>
'
/-o -- -
^ O. ^CHO
OBn
"
"
"HMPA, 0°C (91%° )
-
1 • BnBr NaH BU4 ni THF (94% )
1 BuLi 0 OC > lue9 C7 H 15I , THF , J
o
^ c
OH
'y
C 7H 1 5 3 . 03, CH 2CI2, -78 °C , Me 2S (95% )
3.241 3.246
Esquema 3.114
Aunque los autores no dan datos experimentales, cabe deducir del texto de la
publicacion que la sulfona 3.242 fue preparada mediante una secuencia de tres
pasos (O-bencilacion, sustitucion nucleofilica del bromuro por el anion BTS-,
benzotiazol-2- iltio, y oxidacion sulfuro-sulfona) a partir del bromuro quiral 3.243,
t
comercialmente accesible (esquema 3.116).
OH Br 3 pasos OBn
BT 1. LiHMDS, 0°C, THF
"/- Q .
V
3.243 3.242
O O
S
// \\ 2. 3.241 (90% )
( E/ Z 97:3) C7 Hf/
5
bBn
3.239
OBn
Esquema 3.116
Finalmente, la oleftnacion de Julia-Kocienski entre 3.241 y el anion de la

sulfona 3.242 dio lugar, con excelente rendimiento y elevada estereoselectividad
E/Z, al compuesto deseado 3.239.
Capitulo 3 111
.
3.3.19 Sintesis de bengamida E 3.247, metabolito citotoxico aislado de especies de
esponjas de la familia Jaspidae.
OH OMe O
• • H
",
N
OH OH O
3.247
La ruptura de un enlace C-N (aminolisis inversa de una lactona) en la
-
molecula de bengamida E llevo a L (-)-a-amino-e-caprolactama 3.248, accesible
comercialmente, y al compuesto 3.249, referible por retro-olefinacion al aldehido
3.250 (esquema 3.117). La molecula de 3.250 contiene una cadena con cuatro
estereocentros consecutivos, coincidentes en su configuration con la de cuatro de
los cinco estereocentros presentes en la y-lactona del acido D -glicero- D -
gw /oheptonico ( D-g/wcoheptono-1,4-lactona) 3.251, comercialmente accesible.
, OH OMe O
^
0
yVihN YJkNH 2
VSH
H o
6 6 * / \
H
3.247
^ w/
\
3.248
+
OH o
— r
OH
OHC
O
•t
"OMe
c =c
. .0
O
V
"OMe
OH OH OH
3.251 V 3.250 3.249
O
X
Esquema 3.117
Sintesis (F . R. Kinder, Jr., S. Wattanasin, R. W. Versace, K. W. Bair, J . Bontempo,

M. A. Green, Y. J. Lu, H. R. Marepalli, P. E. Phillips, D. Roche, L. D. Tran, R.-M.
Wang, L. Waykole, D. D. Xu, S. ZabludofT, J. Org. Chem. 2001 , 66 , 2118 )
El bis-acetonido 3.252 fue obtenido por tratamiento del precursor comercial,
D-g/ zcero-D-gw /oheptono-y-lactona 3.251, con acetona, seguido de metilacion del
hidroxilo libre en condiciones no basicas, para evitar la posible epimerizacion del
estereocentro contiguo al carbonilo. La escision hidrolitica selectiva del acetonido

menos impedido de 3.252, seguida de ruptura oxidante del 1,2-diol resultante con
NaI04, proporciono el aldehido 3.250 (esquema 3.118).
Los intentos de olefinacion de 3.250 mediante el empleo de diversas
metodologias, incluyendo las de Wittig, Julia y sus variantes, proporcionaron el
compuesto deseado 3.249 con rendimientos que no superaron el 10%. Finalmente,
la aplicacion del metodo de Takai genero la olefina 3.249 como una mezcla
separable de isomeros E/Z en proporcion 3:1 con un rendimiento global de 39%. El
compuesto 3.249 fue convertido luego en bengamida E 3.247 mediante dos pasos
simples: aminolisis de la lactona con L-(-)-a -amino-e-caprolactama 3.248 y
escision hidrolitica del resto de acetonido.
1 . Me 2CO, cat . I2 , O O
OH
— O
mm
25 °C ( 86 %) o V
%/ V
OH 2 . Mel, Ag 20 (82 %) OMe
c =
OH OH
3.251
OH
3.252
°X°
1. AcOH ac . (68% )
2. Nal04, MeOH ( 85%)
O
Q
Me 2CHCHI2 , CrCI2 0 HC '' /
' OMe
OMe
THF , DMF (29%)
°A°Y
3.249
° ° 3.250
H N
1. ^ AH OH OMe H
N%
3.248 '— ^ , / PrOH (85% )
OH OH O
2. TFA ac ., THF (54 % )
3.247
Esquema 3.118
Capitulo 3 279
3.3.20. En una sintesis del macrolido citotoxico dactilolido 3.253 se prepare el

compuesto intermedio 3.254, que corresponde al fragmento C3-C8 de la cadena
carbonada de dicho macrolido.
m i
m
OHC /,,;
8
H H TBSO
O 3
OTBS
8 CHO
3.253 3.254
Un enlace C=C trisustituido con el patron de sustitucion de la molecula
objetivo 3.254 es dificil de obtener con cualquiera de las metodoiogias usuales de
olefinacion de grupos carbonilo. En tales situaciones resultan de gran utilidad las
metodoiogias que implican la creation del enlace C=C por adicion estereoselectiva
de un nucleofilo carbonado organometalico (carbometalacion ) a un enlace C=C.
Elio se indica en el esquema retrosintetico 3.119 con la adicion del reactivo
organometalico al triple enlace que contiene la estructura 3.256 . Posteriormente, la
fision del enlace C-C indicado en 3.256 conduce al anion acetiluro 3.257, derivado
de propiolato de etilo, y a (i?)-glicidol 3.258, producto quiral comercialmente
accesible.
LnM \ Et02C
/ Me
,, Me
^/ S
¥ C
TBSO Me Et02C^ V\ Et02C
"
, 3.257 9
k >0H
3.254 CHO
OTBS FGI
3.255
^
OH
OP 3.256 0P
3.258
4 7DP
Esquema 3.119
Sintesis ( A . B. Smith III, I . G . Safonov, R . M . Corbett, J. Am. Chem. Soc. 2002,

124 , 11102)
El carbanion acetiluro 3.257 se genero por tratamiento de propiolato de etilo
3.259 con butil-litio a baja temperatura, haciendosele luego reaccionar in situ con
el epoxido quiral 3.258 . Elio condujo a la formacion del 5-hidroxi-a, f3-inoato 3.256
(esquema 3.120). La adicion estereoselectiva de dimetilcuprato de litio al triple
enlace C=C (carbocupracion ) de este ultimo compuesto proporciono el a , (3-enoato
3.255 , con la requerida configuration Z en el enlace C=C trisustituido asi formado.
La reduction de 3.255 al diol 3.260 fue seguida de protection de los dos hidroxilos
como silileteres y de desproteccion subsiguiente del bencileter por un metodo no
hidrogenolitico (LDBB), dada la presencia de un enlace C =C aislado. Elio condujo
al alcohol primario 3.261, el cual, por oxidation de Swem, se transformo en la
molecula objetivo 3.254 .
BuLi, -78 °C
& OBn
3.258
OBn
Et02C [ Et02 C ©
BF 3 Et20 (89%) C02Et
3.259 3.257 0H
3.256
Me2 CuLi, THF
-78 °C ( 78%)
1. TBSOTf , 2, 6-lutidina Bn
.
CH2CI2 -78 °C ( 88%) DIBAL C02Et
(91%) - -
2 LDBB THF -78 °C
HO Me
3.260
THF, 0°C (96% ) Me
3.255
Swem OHC
]
^ OTBS =/
'
HO OTBS
TBSO Me TBSO
3.261 3.254
Esquema 3.120
Comentarios
Al elegir metodos para llevar a cabo la eliminacion de grupos protectores, la
compatibilidad de las condiciones de desproteccion con otras funciones presentes
en la molecula es un factor que hay siempre que tener en cuenta. En el caso de los
restos de bencileter, los metodos de desproteccion de tipo reductor pueden no ser
Capitulo 3 281
compatibles con la presencia de funciones reducibles como, por ejemplo, enlaces

olefinicos, donde el metodo standard de hidrogenolisis catalitica no puede ser
utilizado. En casos asi, la reduccion quimica con metales activos puede ser la
altenativa de election, dado que dichas condiciones no afectan a enlaces C=C
aislados (aunque si conjugados con funciones atractoras de electrones).
El metodo mas antiguo, no hidrogenolitico, de llevar a cabo la desproteccion
de grupos bencilo es por tratamiento con un metal alcalino, generalmente litio o
sodio, en amoniaco liquido (esquema 3.121). Mecanisticamente, el proceso no es
otra cosa que una reduccion de Birch del anillo bencenico, con expulsion del grupo
saliente en position bencilica, que en este caso es el propio alcohol ROH.
©
OR
© D e ©
e © e H
ROH + C6H 5CH 3
etc .
alcohol tolueno
bencileter
Esquema 3.121
El metodo implica, sin embargo, el uso de amoniaco liquido, lo cual resulta

experimentalmente molesto. Por ello, se ha desarrollado una variante modema y
mas conveniente desde el punto de vista experimental, basada en el uso de
compuestos aromaticos como transmisores de la cadena electronica reductora. De
entre aquellos, 4,4 '-di- /-butildifenilo es el mas comunmente utilizado. En presencia
de litio metal, este compuesto forma un anion radical denominado en ingles
“ lithium di-tert-butyl diphenylide” (LDBB), que es el que pone en marcha el
proceso de transferencia de electrones. La ventaja es que todas las especies
implicadas pueden ser generadas y manipuladas en disolventes organicos normales.
© ©
e V \
-r\ //
Li
-
4,4 ' di-f- butildifenilo LDBB
Esquema 3.122
3.3.21. En una sintesis del macrolido espiroacetalico milbemicina E 3.262 se

requirio la preparation del compuesto 3.263, que corresponde al fragmento C 10-
C21 de la cadena carbonada policetidica de dicho macrolido .
/Av . , . . ..
y v v v‘v ;
H
-
m
r •
15 1A-
19 *
^ |
OH
10
15 2
HO. s
10 N OH
OTBS
OMe
3.262 3.263
Analisis retrosinttiico
La ruptura del enlace C-C indicado en la estructura 3.263 da lugar a la
yodoolefina 3.264 como equivalente de sinton nucleofilico ( el verdadero sinton
nucleofilico se obtendra tras intercambio yodo-litio) y al epoxido 3.265 como
sinton electrofilico (esquema 3.123). La molecula objetivo 3.263 se obtendra por
apertura nucleofllica del anillo de epoxido de 3.265 con el organolitico resultante
de la litiacion de 3.264 ) .
1 /'; ljjk .
-V
r' - 0H ' ,0
<1
A
OTBS
3.263
S>TBS
3.264 „
OH
3.265
ft Me
+ NMLn
/\ < J
OH OTBS OTBS
3.268 3.267 3.266
Esquema 3.123
Capitulo 3 283
Como ya se ha comentado en el ejemplo anterior, un enlace C-C con el patron

de sustitucion de la olefina 3.264 es dificil de obtener con las metodologias usuales
de olefinacion carbonilica. Como tambien se dijo entonces, resuitan de utilidad en
tales casos las metodologias de carbometalacion de enlaces C C. El alquino =
necesario 3.266 puede obtenerse por deshidrogenacion formal del alqueno 3.267
mediante una secuencia de adicion-eliminacion. En cuanto a este ultimo, su
estructura senala claramente al terpeno comercial (+)-citronelol 3.268 como quiron
de partida.
Sintesis (G. Khandekar, G. C. Robinson, N. A. Stacey, E. J . Thomas, S. Vather, J.

Chem. Soc. Perkin Trans. / 1993, 1507)
La protection del hidroxilo libre del citronelol 3.268, seguida de ozonolisis
reductora del enlace olefinico, dio lugar al alcohol primario quiral 3.269 (esquema
3.124).
1 . TBSCI, Et3 N, DMAP 1 . BU3 P, o-N 02C 6H4SeCN

CH 2CI2, 0 °C THF ( 94 %)
•* «/s 0H
2 . H 202, THF,
2. 03, CH 2CI2, -78 °C, 0 °C -> 25 °C (89% )
luego NaBH4, 0 °C
OH OTBS
(78% global)
3.268 3.269
Me;jAI, Cp2ZrCI2, CH2 CI2 1. Br 2, CCI4, 25 °C ( 52 %)

luego l2, THF, 0 °C ( 41% ) 2. tBuOK , 18- corona -6,
hexano, A (65%)
OTBS
3.266 OTBS 3.267
5 3.265,
r
I ^ BuLi -78 °C -> 0 °C
OH
\
'
I - 78°C ( 27 %)
OH S
OTBS OTBS . OTBS
3.264 3.270 3.263
Esquema 3.124
La deshidratacion de este ultimo mediante el metodo del o-nitrofenil

selenocianato condujo a la olefina 3.267. La oleflna fue convertida luego en el
alquino terminal 3.266 mediante adicion de bromo seguida de doble
deshidrobromacion inducida por /-butoxido de potasio. El enlace C=C trisustituido
E se formo mediante una carboaluminacion regio- y estereoselectiva (cis) del
enlace OC de 3.266 catalizada por el complejo de zirconio Cp2ZrCl2, con
captation in situ del vinilalano intermedio por ataque electrofilico con yodo
molecular (yodolisis del enlace C-Al). Esta secuencia de reacciones proporciono el
yodoalqueno 3.264.
La litiacion (intercambio yodo-litio) del enlace C-I de 3.264 genero el reactivo
organolitico 3.270, que reacciono con el epoxido 3.265 dando 3.263, el producto
esperado de apertura del anillo de oxirano, si bien con rendimiento bajo.
Comentarios
El otro componente clave para la sintesis del compuesto 3.263, el epoxido
3.265, se obtuvo en 7 pasos estandar a partir del compuesto comercial metil a-D-
glucopiranosido 3.271 (esquema 3.125 ).
on
Co OMe 0 ,
X> ^, >OMe
V / Ov xOMe
<4 ^ AC2 O, pir
S02 OI 2
HO' J
''/(
OH Na! >OH 2. H2 , Pd/C ,
OH OH KOH, EtOH
3.271 3.272 (93 % , 2 pasos ) 3.273
ss/ SH , HCI
HS^ (93 % )
l -
BuLffjc >S YsN jaoH
78°C
i 1
^ |
NaOH ,
OH
o acetona
OH
H
S
(87 % ) O (74 % ) (91 % )
OH
3.265 3.276 3.275

OH
3.274
Sv
^
Esquema 3.125
La doble cloracion de este para dar 3.272 se llevo a cabo mediante un

procedimiento ya antiguo de la literatura. Luego, la monodescloracion selectiva se
efectuo por hidrogenolisis del diacetato de 2.372 y proporciono el
Capitulo 3 285
monoclorodesoxiderivado 3.273 . El tratamiento de este con etanoditiol en medio

acido causo apertura del acetal ciclico y tioacetalizacion del aldehido resultante,
dando 3.274. La reaction con acetona y un catalizador acido dio lugar a la
formacion selectiva del acetonido 3.275 del segmento de 1,2-diol, que se ciclo en
medio alcalino al epoxido terminal 3.276. Finalmente, el tratamiento de este ultimo
con butil-litio causo ionization del segmento de tioacetal y expulsion del resto de
alcoxido en position p, con formacion del cetentioacetal 3.265 .
3.3.22. El escarabajo mejicano Epilachna varivestis se defiende en su fase de pupa

frente a ataques de hormigas mediante una secretion defensiva que contiene, entre
otros compuestos, el azamacrolido epilachneno 3.277. Este compuesto ha sido
objeto ya de varias sintesis previas, dos de las cuales, basadas en conceptos
retrosinteticos marcadamente diferentes, se comentan a continuation.
3.277
Sintesis 1
La desconexion del enlace C-0 lactonico en 3.277 , acompanada de N-
proteccion (P = grupo protector), lleva al hidroxiacido aciclico protegido 3.278
—
(esquema 3.126). La desconexion del enlace C C ( retro-Wittig) en el compuesto
3.278 genera el sinton fosforado 3.279 y el aldehido 3.280 . El primero representa
un compuesto facilmente preparable a partir de precursores comerciales y el
segundo se puede obtener por manipulaciones funcionales del alcohol 3.281.
La desconexion SN2 del enlace C-N en 3.281 lleva al compuesto 3.283 (X=
grupo saliente) y a etanolamina 3.282 . El compuesto 3.283 es derivable del
epoxido quiral 3.284 mediante metodologia conocida. Finalmente, este ultimo
compuesto es referible a los sintones 3.286 (electrofilico) y 3.287 (nucleofilico),
conectables mediante una sustitucion SN2. El primero se corresponde con un haluro
o sulfonato y el segundo, con un anion acetiluro derivado del alcohol propagilico.
286 Creation de enlaces multiples carbono-carbono
P CO2H
'0'
1NH gg i
COoH
l
C =C
> <g\
-
3 279
P
*' t
3.277 3.278
OHC
3.280
NH2
H
3.282
IGF P
C -N P
\.NH
,'0 \
OH
3.284 3.283 3.281
p © ©
OH
3.285 3.286 3.287
Esquema 3.126
Sintesis (B. V. Rao, V. S. Kumar, M. Nagarajan, D. Sitaramaiah, A. V. R. Rao,

Tetrahedron Lett. 1996, 37, 8613; M. R. Gronquist, J. Meinwald, J. Org. Chem.
2001, 66 , 1075)
Tras protection del hidroxilo de 5-bromopentanol 3.288 (equivalente sintetico
del sinton 3.286) como derivado THP, se llevo a cabo una sustitucion SN2 del
bromo por el dianion dilitico del alcohol propargilico, generado a partir de este por
tratamiento con amida de litio, lo que dio el alcohol propargilico 3.285 (esquema
3.127). La reduction del enlace triple C=C de este a enlace doble trans se hizo
mediante hidroaluminacion con LiAlH4, dando un alcohol alilico que fue sometido
a epoxidacion asimetrica de Sharpless (vease el ejemplo 2.3.9), proporcionando el
epoxialcohol quiral 3.284. La conversion del hidroxilo en cloro, seguida de
tratamiento con amida de litio causo apertura del epoxido y formation de un anion
acetiluro, que se capto in situ con yoduro de metilo, dando el alcohol propargilico
3.289 . La hidrogenacion de este ultimo genero el alcohol 3.283. La reaction de
3.283 con MsCl condujo al correspondiente mesilato, que reacciono luego con
etanolamina 3.282 para proporcionar el aminoalcohol 3.281. Los grupos amino e
hidroxilo de este se protegieron secuencialmente como TV-Boc derivado y acetato,
Capitulo 3 287
respectivamente . La eliminacion del grupo THP por hidrolisis acida, seguida de

oxidation del alcohol as! obtenido con PCC dio lugar al aldehido 3.280 . La
0
oleflnacion de Wittig de este con Ph3P=CH(CH 2)3COO ( iluro equivalente al
sinton 3.279) genero el compuesto olefinico 3.278 con la deseada configuration Z
en el enlace OC, como era esperable para un iluro reactivo. Tras saponification
del resto de acetato, la formation del anillo macrociclico se efectuo aplicando el
metodo de macrolactonizacion de Yamaguchi, que dio lugar a la lactona 3.290 .
Finalmente , la escision del grupo Y-Boc por tratamiento acido condujo al
epilachneno 3.277 .
1 . DHP, ©
. cat . H - , , 1 . LiAIH4 , THF
H
^
l i 2. =
^° . II OTHP A (76% ) OTHP
O
OH Br LiNH 2/liqNH3 2. DIPT , f-Bu 02H ,
OH Ti(0 /Pr )4 , CH2CI2 ,
3 288 THF- HMPA 3.285 3- 284
( 75% ) ° 90 %, 99 % ee )
- 20 C (
1 . PPh 3 CCI4, A
2 . LiNH 2, Mel
(50% , 2 pasos )
1. MsCI, py ,
CH2 CI2, 0 °C THPO
,*OH ,H 2- Pd / C
2. 3.282 , 80 °C (90 % ) HO OTHP
( 75% , 2 pasos )
3.283
3.289
H
1 . BOC 20 , Et 3N , CH2CI2 ( 80 %)
2 . AC20 , pir , DMAP (93% )
THP NH NBoc
3. PPTS , EtOH, A ( 90 %) OHC
4 . PCC , CH2CI2 , Celite (75 % )
3.281 3.280
© © ©
Ph 3PCH2 (CH2 )3COO Br ,
( 3.279 ), NaH, DMSO (62% ) ,
3.277 - TFA , 25 °C
( 90% )
If O
/s.
I
1
1 - K 2C03, IMeOH ,
'
( 95% ) -^
r ^ ° Hk
2 . 2 , 4, 6- C6 H2CI3COCI,
Et3 N , THF , 25 °C
!!l/
C 2
VV VNBoC
l
>
OAc
3.290 3 . DMAP , tol, A (70% ) 3.278
Esquema 3.127
Sintesis 2
El enfoque retrosintetico subyacente a la segunda sintesis que se va a comentar
para dicho producto natural (en forma racemica ), muestra grandes diferencias con
el planteado en la primera sintesis. En lugar de formar el enlace C=C endociclico
mediante una olefinacion de Wittig, se recurre aqui a la semihidrogenacion de un
enlace OC, siendo una metatesis de diinos con cierre de anillo (RCAM) el metodo
utilizado para la introduction de dicho enlace triple (esquema 3.128).
IGF O RCAM
>
NH V/ NP NP
'S
3.277 3.291 3.292
C- 0
NH 2 3.282
+ HO
COOH
OH C- N NH
+
3.296 3.295 3.294 3.293
Esquema 3.128
La modification funcional (IGF) o retroconversion del enlace C =C en un

enlace OC, acompanada de protection de la funcion amina, conduce al
cicloalquino 3.291 (P = grupo protector). La desconexion del enlace triple a traves
de una metatesis RCAM genera el diino aciclico 3.292, el cual, por escision del
enlace C-O del grupo ester, conduce al acido 5-heptinoico 3.293, comercialmente
accesible, y al aminoalcohol 3.294. Una desconexion SN2 del enlace C-N de este
ultimo lleva al alcohol 3.295 y a etanolamina 3.282. Finalmente, 3.295 es derivable
mediante metodologia sintetica simple del alcohol primario 3.296, 6-octinol,
comercialmente accesible.
Sintesis (A. Fiirstner, O. Guth, A. Rumbo, G. Seidel, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121 ,
11108)
La oxidacion del alcohol 3.296 al aldehido correspondiente, seguida de adicion
de bromuro de n-propilmagnesio, dio el alcohol secundario 3.295 (esquema 3.129).
Capitulo 3 289
Tras mesilar este ultimo, el calentamiento con etanolamina 3.282 en ausencia de

disolvente genero el aminoalcohol 3.294. La esterification de Fischer del resto de
alcohol primario, seguida de protection del grupo amino como derivado Fmoc,
produjo el dialquino 3.292. La metatesis RCAM de este ultimo para dar el alquino
ciclico 3.291 funciono tanto con el catalizador de wolframio de Schrock como con
el sistema catalitico de tipo Mortreux, siendo los rendimientos muy similares en
ambas condiciones. Finalmente, la semihidrogenacion cis del enlace OC con el
catalizador de Lindlar, seguida de desproteccion del grupo Fmoc, proporcionaron
el epilachneno 3.277 en forma racemica.
1. PDC, CH2CI2, 1. MsCI, Et3N,

OH 25 °C (76 %) OH CH 2CI2, 0 °C (98%)
2. nPrMgBr , THF, 2 NH2

3.296 3.295 HO
0 °C ( 94%) 3.282
A (84 %)
HO
1. 3.293, TsOH
NFmoc toI ( 74 %)
2 . FmocCI, NaHC03,
3.292 THF ac, 0 °C (84%) 3.294
( fBuO )3 W=C - /Bu, C 6H5CI, A ( 71%)

o
Mo (CO)6 P-CIC6H 4OH, C6H5CI, A ( 67 %)
0
1. H2 (1 atm) , Lindlar , 25 °C (94%)
% NFmoc
2. TBAF, THF, 25 °C (62% )
3.291 3277
Esquema 3.129
Capitulo 4
Sfntesis mediante reacciones peririclicas (I)

Capitulo 4 293
4. Sintesis mediante reacciones peririclicas

Se denominan reacciones periciclicas aquellas que transcurren mediante
estados de transition ciclicos y concertados. Las reacciones periciclicas se dividen
en cuatro grupos:
4.1. Reacciones de cicloadicion

4.1.1. Reacciones de cicloadicion Diels-Alder (cicloadiciones [4+2])
-
4.1.2. Reacciones de cicloadicion 1,3 dipolar (cicloadiciones [3+2])
4.1.3. Reacciones de cicloadicion [4+2] de cationes y aniones
4.1.4. Reacciones de cicloadicion [8+2] y [6+4]
4.2. Reacciones Electrodclicas
4.3. Transposiciones Sigmatropicas

4.3.1. Transposiciones sigmatropicas [ l ,n]
4.3.2. Transposiciones sigmatropicas [m,n]
4.4. Reacciones de transferencia de grupos

4.4. Reducciones con diimida y reacciones relacionadas
4.5. Reacciones enicas y retro-enicas
4.1. Reacciones de cicloadicion

En las reacciones de cicloadicion periciclica se forma un anillo mediante la
ruptura concertada de dos o mas enlaces K y la formacion de dos enlaces a. Las
reacciones periciclicas son procesos de equilibrio: el proceso inverso de una
cicloadicion periciclica es una ciclorreversion periciclica, en la cual se produce la
apertura de un anillo mediante la ruptura concertada de dos enlaces a y la
formacion de dos o mas enlaces n.
En el esquema 4.1 se indican tres ejemplos de cicloadicion/ciclorreversion
electrociclica. El numero de electrones 7i que participan en la reaction se indica
entre corchetes. Cada una de las flechas curvas representa el movimiento formal de
un par de electrones.
294 Sintesis mediante reacciones periciclicas (I )
Ctcfoadicidn Z. Cidorreversibn
8 Wsi ' - l yi
II =* W0 :
yx :
;;
IS®® Ilf .
£a
:.* *. :
*
-
<6 > . . . . . . .
Cr$ = O .
Esquema 4.1
\
4.1. 1. Reacciones de cicloadicion Diels-Alder (cicloadiciones [ 4+2])

La cicloadicion [4+2], conocida tambien como reaccion de Diels-Alder, es,
con mucho, la reaccion de cicloadicion periciclica mas empleada en sintesis
organica . Los quimicos alemanes Otto Diels y Kurt Alder descubrieron en 1928
que los alquenos y alquinos conjugados con grupos electroatrayentes (dienofilos),
reaccionaban con dienos conjugados para formar anillos de seis miembros. En
1950, O. Diels y K. Alder fueron galardonados con el premio Nobel de Quimica
por el descubrimiento de dicha reaccion .
En la reaccion de cicloadicion Diels-Alder, el dieno y el dienofilo se
aproximan en pianos paralelos. Como todo el proceso de ruptura y formation de
enlaces tiene lugar desde el mismo lado del sistema n del dieno y del sistema n del
dienofilo, la aproximacion es suprafacial para ambos componentes de la reaccion
(esquema 4.2).
dieno
CN
H
H" liVs xJsJ 'CN
><
'
CN hi
NC
H
dienofilo
Esquema 4.2
Capitulo 4 295
Las reacciones de Diels-Alder se pueden clasificar atendiendo a las

caracteristicas electrodonantes o electroatrayentes del dieno y del dienofilo.
a) Reaction de Diels-Alder con demanda electronica normal. Es aquella en la que
participa un dieno que contiene grupos electrodonantes (nucleofilo) y un dienofilo
que contiene grupos electroatrayentes (electrofilo). En este caso, las interacciones
orbitales clave son HOMOdieno-LUMOdiendfiio -
b) Reaction de Diels-Alder con demanda electronica neutra. Es la que se establece
entre un dieno y un dienofilo que no contienen grupos electrodonantes ni tampoco
electroatrayentes.
-
c) Reaction de Diels Alder con demanda electronica inversa. Es aquella en la que
participa un dieno que contiene grupos electroatrayentes (electrofilo) y un dienofilo
que contiene grupos electrodonantes (nucleofilo). En este caso las interacciones
orbitales clave son LUMOdieno-HOMOdienofiio -
En el esquema 4.3 se indican los tres tipos de reacciones de Diels-Alder.
D- A Normal D- A Neutra D- A Inversa
DG WG
f
EWG
r EDG
LUMO
LUMO
LUMO
LUMO
*
4
HOMO l It if
HOMO t HOMO
HOMO
If
If
4 AE m& s pequefia =
Interacddn molecular dominante
Esquema 4.3
296 Sintesis mediante reacciones periciclicas (I)
4.1.l .a. Estereoquimica de la reaction de Diels-Alder

La reaction de Diels-Alder es estereoespecifica en determinados aspectos,
puesto que transmite con total fidelidad la estereoquimica del dieno y del dienofilo
al producto de la reaction. Asi, si el dienofilo tiene dos sustituyentes en position
relativa cis (trans) , esos mismos sustituyentes quedaran tambien en position
relativa cis (trans) en el cicloaducto. Similar fidelidad estereoquimica se da con los
- - -
sustituyentes del dieno: con dienos 1 ,4 trans ,trans o 1 ,4 cis, cA disustituidos, los
sustituyentes se colocaran del mismo lado del anillo ciclohexenico, mientras que
con dienos 1 ,4-cis,trans, los sustituyentes acabaran en lados opuestos del anillo
ciclohexenico (esquema 4.4).
t
COOMe •s COOMe
C +
/ 1
l
COOMe
^^ ^
MeOOC I*
'COOMe
MeOOC
t
COOMe
+
ii -
COOMe MeOOC
COOMe
6c COOMe
COOMe
-it
6c
COOMe
+ II - . £pXOOMe COOMe
COOMe COOMe
MeOOC
Esquema 4.4
4.1.1.b. Selectividad endo-exo

Cuando un dieno reacciona con un dienofilo se pueden formar dos productos
Diels-Alder isomericos denominados endo y exo. Cuando el grupo electroatrayente
del dienofilo se encuentra proximo al doble enlace del anillo ciclohexenico, el
compuesto se denomina endo. Si el grupo electroatrayente del dienofilo se
encuentra lejos del enlace doble del anillo ciclohexenico, el producto de la
cicloadicion se denomina exo (esquema 4.5).
Capitulo 4 297
O „Az * //
endo exo
Esquema 4.5
El producto endo suele ser el que se forma mas rapidamente, lo que se expresa
diciendo que es el producto de control cinetico. A menudo, sin embargo, es
tambien menos estable termodinamicamente que el exo. En tal caso, se dice que el
producto exo es el producto de control termodinamico.
A titulo de ejemplo, las reacciones de Diels-Alder entre ciclopentadieno y
anhidrido maleico, o entre ciclopentadieno y acroleina, forman mezclas de
productos con predominance del endo (esquema 4.6), incluso a temperatura
ambiente. Dado que cabe afiimar en estos casos que el isomero exo es el mas
estable termodinamicamente (menores tensiones estericas intramoleculares), puede
tambien afirmarse que los isomeros endo son los de control cinetico.
^0" +
^
H CHO
/
CHO
endo (mayoritario)
H + 7 CHO
exo (minoritario)
o
H
7 7 0
+ o H + \
H
O
o
endo (mayoritario) exo (minoritario)
Esquema 4.6
La formacion preferente del aducto endo se explica mediante la intervention

de interacciones orbitales secundarias en el estado de transicion de la reaccion de
cicloadicion. Cuando el dieno y el dienofilo se aproximan en pianos paralelos, se
pueden orientar de dos formas altemativas. En una de ellas, el dienofilo, que
contiene un enlace n en el grupo electroatrayente (CHO, COR, COOR, CN, N02,
etc), se situa de tal forma que los orbitales p de este grupo se acercan a los atomos
centrales del dieno (C2 y C3). Esta proximidad provoca un solapamiento

secundario, que no da lugar a la formation de enlaces pero estabiliza el estado de
transicion. A esta disposition del dieno y del dienofilo en el estado de transicion de
la reaccion de Diels-Alder se la denomina aproximacion endo y el producto de
cicloadicion resultante es precisamente el producto endo (esquema 4.7).
El solapamiento orbital secundario estabilizante no se puede dar en la
aproximacion exo y, por tanto, el estado de transicion asociado a esta aproximacion
no esta tan estabilizado como el estado de transicion endo . Por tal motive, en
condiciones de control cinetico la reaccion sigue el camino que implica la menor
energia de activation, que es la que lleva al producto endo .
Estado de transicion endo Estado de transicion exo
interaction
orbital
secundaria V v
H CHO
H CHO H H
H H
H aducto endo H aducto exo

H
Esquema 4.7
Es tambien forzoso decir aqui, de todos modos, que no existe acuerdo en la

comunidad cientifica sobre la existencia de tales interacciones orbitales secundarias
en los estados de transicion endo de las reacciones Diels-Alder, y que muchos
grupos han propuesto explicaciones teoricas altemativas.
4. I . I .C. Regioselectividad en la reaccion de Diels-Alder

Cuando un dieno 2-sustituido reacciona con un dienofilo se puede generar una
mezcla de cicloaductos denominados producto 1,4 y producto 1,3 (esquema 4.8).
X * iz
X
z
.w
producto 1,4 producto t ,3
Esquema 4.8
Capitulo 4 299
La reaccion de Diels-Alder suele ser bastante regioselectiva y proporciona, de

manera predominante el producto 1,4, tal como se observa, por ejemplo, en la
-
cicloadicion entre 2-metoxi l ,3-butadieno y acroleina (esquema 4.9).
XX
MeO
X * i CHO
-
ft*
CHO
producto 1,4
,
Esquema 4.9
Por otra parte, la reaccion de cicloadicion con un dieno 1-sustituido puede

proporcionar una mezcla de cicloaductos denominados producto 1,2 y producto 1,3
(esquema 4.10).
X X X
z
* 1z +
z
producto 1,2 producto 1,3
Esquema 4.10
En estos casos, la reaccion de Diels-Alder es tambien regioselectiva y

proporciona muy predominantemente el cicloaducto 1,2, como se da en la
cicloadicion entre l -metoxi- l ,3-butadieno y acroleina (esquema 4.11).
OMe OMe
A .C H O
+
l
CHO u
producto 1,2
Esquema 4.11
Por analogia con las reacciones de sustitucion electrofilica aromatica (SEAr),

suele decirse que las reacciones de Diels-Alder son orto y para dirigentes. Esta
preferencia de la reaccion de Diels-Alder se puede explicar asumiendo que el
estado de transition favorecido sera el que presente una mayor interaction HOMO -
LUMO, que es la que tiene lugar entre los atomos de carbono con los mayores
coeficientes orbitales (en valor absoluto).
Los coeficientes orbitales del orbital molecular HOMO en l -metoxi-1,3-
butadieno son 0.523 y -0561 en C- l y C-4 respectivamente. Los coeficientes
orbitalicos del LUMO de acroleina son -0.577 y 0.593 en C-2 y C-3,
respectivamente. La orientation favorecida entre dieno y dienofilo es la que solapa
el carbono C-4 del dieno (0.561 en valor absoluto) con el carbono C-3 del dienofilo
(0.593) (esquema 4.12).
Aproximacidn orto Aproximacidn meta

-0.561 0.532
OMe
0. 2 OMe -0.561 OMe
A .C H O
MeO
ai
v 'CHO
H
OHC 0.593 mayoritario OHC 0.593 minoritario
H H
-0.577 -0.577
Esquema 4.12
4.1.2. Reacciones de cicloadicidn 1,3-dipolar (cicloadiciones [3+2])

Existe una clase especial de compuestos denominados 1,3 dipolos que pueden
'
cicloadicionarse a enlaces multiples carbono-carbono (alquenos, alquinos) o

tambien a enlaces multiples heteroatomicos (C=0, C=N, C =N) para dar lugar a
anillos heterociclicos. Los compuestos insaturados que reaccionan de esta manera
con 1,3-dipolos se denominan dipolarofilos. En el esquema 4.13 se esquematizan
las dos reacciones de cicloadicion de dos clases de 1,3-dipolos, cuyas estructuras
son isoelectronicas con las de un anion alilo o propargilo.
Capitulo 4 301
m
r0 e %sQ. \IMs/
li
^
’
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=B
A vim
O © .>
-= ^
VNV N
-
X= Y-2 \ .
A
s
\
«
YA-B/
A B
Esquema 4.13
Las reacciones de cicloadicion 1,3-dipolar se denominan tambien

cicloadiciones [3+2] porque, en el estado de transicion de la reaction, el compuesto
1,3-dipolar participa con tres atomos y el dipolarofilo con dos. Sin embargo, las
cicloadiciones 1 ,3-dipolares se puede clasificar tambien como cicloadiciones [4+2]
i
por que, en el estado de transicion, el compuesto 1,3-dipolar aporta 4 electrones n y

el dipolarofilo, dos electrones n. En la tabla 4.1 se indican las estructuras de los
compuestos 1,3-dipolares mas importantes.
Tabla 4.1
© © © © © ©
HC=N CH2 - HCEN NH - HCEN-0
iluros de nitrilo iminas de nitriio oxidos de nitrilio
© © © © © ©
H2C=N=N HN=N=N N=N-0
diazoalcanos azidas 6xido nitroso
H© H
,N © © ® ®
H2C"
©
XCH2
iluros de azometino
H2C" NH
^
iminas de azometino
H 2C'
'
M
nitronas
N
0
e „N
HN" vNH
©
aziminas
H® © ©
U® Q
HN *\
azoxicompuestos
N
o" " oe
nitrocompuestos
H 2C'
„
0. ©
'CHJ
iluros de carbonilo
- H2C"
0.
' NH
©
iminas de carbonilo
© © © ©
0. ©
„ 0 ©
H2C \) *°G
oxidos de carbonilo
HN vNH HN^ °NOG ^
0 0
nitrosiminas nitrosdxidos ozono
Algunos de los compuestosde la tabla 4.1 son estables, como es el caso del
ozono, el diazometano, las azidas, las nitronas o los oxidos de nitrilio. Otros, sin
embargo, como los iluros de carbonilo, las iminas de carbonilo o los oxidos de
carbonilo no son estables y hay que generarlos in situ en el seno de la reaccion.
4.1.3. Reacciones de cicloadicion {4+3} de cationes y aniones

Los cationes y aniones alilicos y pentadienilicos tambien pueden intervenir en
reacciones de cicloadicion, como en la reaccion que se indica a continuacion en el
esquema 4.14.
Esquema 4.14
4.1.4. Reacciones de cicloadicion [8+2] y [6+4]

Las cicloadiciones [4+2] tienen lugar mediante la intervencion de estados de
transicion aromaticos, con un total de seis electrones n. Las reacciones de
cickmdicion [8+2] y [6+4], que de forma generica se indican en el esquema 4.15,
se producen tambien mediante la participacion de estados de transicion aromaticos,
en este caso con participacion de diez electrones n.
Esquema 4.15
Capitulo 4 303
Algunos ejemplos de esta clase de reacciones son la cicloadicion [6+4] entre

tropona y ciclopentadieno, y la cicloadicion [8+2] entre 8-aril-8-azaheptafulveno y
dicianoestireno, que se indican en el esquema 4.16.
Cr
°Q — 4]
.
f \
S'
7 r ??Ns
^ ^ OMe \
N
NC
CN
NC OMe
Esquema 4.16
4.2. Reacciones electrociclicas

Las reacciones electrociclicas son aquellas en las que se genera un anillo por
formation de un enlace a en los extremos de un sistema conjugado aciclico. La
reacciones inversas se denominan aperturas de anillo electrociclicas y, en ellas, se
produce la apertura de un anillo por ruptura de enlaces a situados en los extremos
de un sistema conjugado ciclico. Algunos ejemplos genericos de reacciones
electrociclicas se indican en el esquema 4.17.
a) b)
6
^
..
c)
mm""*'
•
!±3 B +*nr*.
Sjy
! . •• •
-. . .
y vsv vy sv •
- « • •• ... • • .
r\
il
R Q
:< .
»:: cV :
y -.
Esquema 4.17
4.3. Transposiciones sigmatropicas

Las reacciones sigmatropicas son aquellas en las que un enlace a se desplaza
desde un extremo a otro de un sistema 7i conjugado. Estas reacciones se describen
con dos numeros, agrupados dentro de un corchete y separados por una coma.
Estos dos numeros indican la posicion relativa, en atomos, de los dos extremos del
enlace a desplazado desde su posicion original a su posicion final.
4.3.1. Transposiciones sigmatropicas [l ,n]

Se conocen transposiciones sigmatropicas [ fin] con n=2, 3, 4, 5, 6, 7 e incluso
mas, y con estados de transicion tanto aromaticos, que implican un total de 4n+ 2
electrones, como antiaromaticos, con 4n electrones.
La transposicion sigmatropica [ fin] mas usual es la denominada [ fin] de
hidrogeno, que puede ser suprafacial, como ocurre en la transposicion sigmatropica
[1,5] del apartado a del esquema 4.18, que implica seis electrones, o antarafacial,
como en la transposicion sigmatropica [1,7] del apartado b del esquema 4.18, que
involucra ocho electrones en el estado de transicion.
i
|1
S) 1u »
Ay
JL- 1 . > (1 31 suprafacial , .
^ \
<
6 electrones 4n +2)
;
l
, 6
[1 ,7] antafacial ,
1 3
PL / 8 electrones ( 4n ) 3 < 7H* 1
2 1 2 1
Esquema 4.18
No solo los atomos de hidrogeno pueden experimentar desplazamientos

sigmatropicos [ fin]. Los grupos alquilo tambien pueden participar en esta clase de
reacciones periciclicas, como ocurre en el desplazamiento sigmatropico [1,7] que
se describe en el esquema 4.19. Dadas las reglas de seleccion para este tipo de
procesos, uno de los componentes debe participar en el modo antara. Este no
puede ser el sistema de electrones n , pues tal salto espacial del grupo que migra
Capitulo 4 305
seria sumamente dificil desde el punto de vista esterico. Es entonces el grupo que
emigra (el enlace C-C del anillo de ciclopropano) el que participa en el modo
antara, lo que se manifiesta en la inversion de configuracion del carbono
ciclopropanico unido a la funcion nitrilo.
\ 1>CN
^ TCN
1
2
b_
2
7 |
3
4 5
6
Esquema 4.19
3
V- 5
/ 4
^ 6
La importante transformation biologica que convierte la provitamina D3 (7,8-

didehidrocolesterol) en vitamina D3 se explica a traves de una secuencia de dos
reacciones periciclicas. La primera de ellas es un proceso de apertura electrociclica
fotoquimica (conrotatoria) del anillo de ciclohexa- l ,3-dieno, que da lugar a un
trieno conjugado denominado previtamina D3 (vease el esquema 4.20), La segunda,
un desplazamiento sigmatropico [1,7] termico de hidrogeno, que da lugar a la
vitamina D3. Aqui, el hidrogeno migrante tiene que participar necesariamente en el
modo supra por lo que es ahora el sistema de electrones K el que participa en el
modo antara.
\ H
•I H H "H !mH
hv [1.7 H
H
apertura ur\
DQ H H
A
electrociclica
provitamina D3 previtamina D3 vitamina D3
(7,8-didehidrocolesterol ) (confdrmero s-cis)
Esquema 4.20
4.3.2. Transposiciones sigmatropicas [m,n ]

Las reacciones de transposicion sigmatropica [m,n] mas empleadas en sintesis
organicas son las transposiciones sigmatropicas [3,3], En esta clasificacion se
encuadran las reacciones de Cope, de Claisen y sus variantes asociadas.
La reaccion de Cope es una transposicion sigmatropica [3,3] supra-supra
termica de un 1,5-dieno que se convierte en otro 1,5-dieno isomerico. Una variante
de esta reaccion es la denominada transposition de oxi Cope, que es una reaction -

de Cope en la que una de las posiciones alilicas entre ambos enlaces C=C esta
ocupada por un grupo hidroxilo. La fuerza impulsora de la reaccion de oxi Cope es -
la tautomerizacion que tiene lugar subsiguientemente sobre el enol resultante de la
transposition, pues asi se desplaza el equilibrio hacia el compuesto carbonilico de
manera practicamente irreversible (esquema 4.20). Cuando la reaccion de oxi-Cope
se lleva a cabo sobre el sustrato previamente ionizado (desprotonado) en el grupo
hidroxilo, se dice que es una reaccion oxi Cope anionica y es mucho mas rapida, -
1015 veces mas aproximadamente, que la reaccion oxi-Cope neutra. La gran
velocidad de esta reaccion permite incluso que tenga lugar a velocidad apreciable
ya a temperatura ambiente (esquema 4.21).
r r r v r r .TnivMv. .iv/ AV/MMnm

/ ”! V - '
:: ? - . . T ? V.T
.
.
.
1
- \ ''''
. . .
—
a ) TransposicibndeCope
%• ^
Wgwi
A
*
; y S&P'
' v ; |
r z
:
:
^
b ) Transposicidn oxi Cope neutra - :
; , gl
ft * 1
;
: 1
2' - ^ : ^
c ) Transposicidn oxl* Cope anibnica
ONJX
^- 2
J. 3
2'
3;
H 30 1
Esquema 4.21
En la reaccion de Claisen, que es la variante oxa de la reaccion de Cope y fue

descubierta incluso antes que esta, los alilvinileteres se convierten en compuestos
carbonilicos insaturados (esquema 4.22). Cuando la reaccion se lleva a cabo sobre
un arilalileter, el producto final de la reaccion es un o-alilfenol. Si la position orto
esta ocupada, el producto de la transposition de Claisen experimenta a
Capitulo 4 307
continuacion una transposition de Cope y, tras el proceso de tautomerizacion, se

obtiene un /?-alilfenol (vease el apartado c del esquema 4.22).
AVXUMtMMM .....
»M. •» *AM •** *•*•»M * W W»W •» •••••W^WWAWA* M.M W*M *A •*•» > •»W » MWAMMV/MVWAMWA»
-
>V
M
a ) Transposition de Claisen
lilii |j i i i i gtstigg
i| 2
2
’ «> V o
^
3
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, sQe», * .- >:
2 2 *
• :
b) Transposition de Claisen aromOtica - -

“
|
nj 1 i iXtA i
1
2
1
2 ^ i 2
HO >* - Xv.;
r R3 1 | i
i
•Xv
# 1
:
^
m tatioroerizatiOt]
!'•
-if
c) Transposition de Clateeft« ope arom6tica mmmm -
' v'.o :
• •
- s > '
. "' > ' V
H
.»
m
m
Claisen
i .
S*
Cope
I I tautomerizaddn i
H
_
;.!XX ‘vXw"sl;
Esquema 4.22
Las reacciones de transposicion alilica de Claisen requieren temperaturas de

mas de 100° C para que tengan lugar. Sin embargo, la presencia de grupos
electroatrayentes en el carbono C-2 de la parte vinilica provocan un aumento del
rendimiento y de la velocidad. Esta observacion esta en la base del desarrollo de las
variantes de la reaccion de transposition de Claisen denominadas Ireland-Claisen,
Eschenmoser-Claisen y Johnson-Claisen, que se indican en el esquema 4.23.
. ; • '
a ) Transposfcton do Ireland-Claisen
\.*>' <• * gjggg$ ,|
• . ,,, "
- Wi
^ " " '
Q 9S«a
" ^'&SS&
jBMbwi 25-55*0 h30
mmm* O
m
2.R3SiCI flu
:: .
< >« . \v
•:}
b) TranspostekSn do Eschenmoser CIaisen - X;

:<•:
•
|
|
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|
JSS
* ISMB
OH MoOlyOMe 2 IteOH
+ AD
mi
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mm® : '
-
'
/
'
-• •
Mm
•
;
..
: it
'
••
.
-
;>;• ; «!S$HMM
c) Trans posicidn do Johnson Claisen :
mSMmm
m
R R
<
2 RON
OH ROwOR
V?
'
+
XoR mmm .
A
> >:•>: KS®
O
X:': *:•:&.>
•
-i • '
Esquema 4.23
Las reacciones de transposition de Claisen y sus variantes tienen lugar a traves

de estados de transition ciclicos de seis eslabones que adoptan preferentemente la
conformation de silla, lo que permite la transmision de information estereoquimica
con alto grado de estereocontrol (vease el esquema 4.24).
—
R3
V l H V R2
^ JL
^ ^
R2 2
o !
R R1
r
H
% R3 H
rRi R
H
3
H
f=' Vir R1 0
R3
R3
H H * ? R2
o' V / -
H
^
O R2 R2 R3
I R1 . R Z>
OR 5
H R
I
C
R I
H
3
R
H 3 1 H R1 R1 O
R
Esquema 4.24
Capitulo 4 309
En las transposiciones de Cope, el estado de transition mas favorecido es el

que implica un mayor solapamiento orbital. Aunque se piensa que normalmente
tiene una geometria de tipo silla, la geometria de tipo bote puede ser la mas
favorable en casos concretos, tal como se muestra en el esquema 4.25.
a) OH OH *
H H
ET de silla
Y\,
b)
t
^=
f >K
oC H H J H H
2
ET de bote
Esquema 4.25
Las reacciones de transposicion [3,3] sigmatropica no son privativas del

ambito de la quimica organica sintetica. En el mundo biologico tambien se pueden
encontrar ejemplos de este tipo de reacciones, tal como la que explica la
transformation del acido corismico en el acido prefenico. Esta reaccion, que esta
catalizada por el enzima corismato mutasa , es una reaccion de transposicion [3,3]
sigmatropica de tipo Claisen (esquema 4.26). El acido prefenico que se forma en el
proceso es el precursor biogenetico del producto natural acido shiklmico, precursor
a su vez de los aminoacidos fenilalanina y tirosina (en el esquema se muestran las
formas anionicas de los acidos, presentes en el pH fisiologico del medio).
© ©
© COO 00
OOC
1
© corismato ©
COO mutasa
COO
1 KJ [3,3] sigmatropica \
OH
OH OH
corismato prefenato shikimato
Esquema 4.26
4.4. Transferencia de grupos

4.4.1. Reducciones con diimida y reacciones relacionadas
La hidrogenacion con diimida de enlaces dobles y triples carbono carbono es-
una altemativa al metodo tradicional que emplea hidrogeno molecular en presencia
de catalizadores metalicos. La diimida no resulta envenenada por compuestos que
contienen nitrogeno o azufre y, ademas, el proceso es muy quimioselectivo hacia
enlaces dobles homonucleares, tales como C=C o C=C , frente a enlaces dobles
heteronucleares como los enlaces C=0.
La hidrogenacion con diimida transcurre de forma estereoespecifica con
selectividad sin , lo que se corresponde con una reaccion periciclica suprafacial , tal
como se indica en el esquema 4.27.
-A
a :*
N
H
+
* m
N R
R H R
&
Esquema 4.27
4.4.2. Reacciones enicas y retro-enicas

Las reacciones enicas son aquellas en las que se produce la transferencia de un
atomo de hidrogeno en posicion alilica a una olefina hacia un enlace multiple
denominado enofilo (esquema 4.28). En la reaccion, que puede ser intermolecular o
intramolecular, se forman dos nuevos enlaces a (C-X y Y-H) a expensas de la
ruptura de un enlace CT (C-H) y de un enlace n (aparte de otro que cambia de
posicion). Por estas circunstancias, el proceso es globalmente favorable en
terminos energeticos ( AH0 < 0) aunque no en terminos entropicos, a no ser que la
reaccion sea intramolecular. La reaccion retroenica corresponde naturalmente al
proceso inverso (de derecha a izquierda) y solo tiene interes practico cuando es
intermolecular, produciendose la eliminacion de un fragmento pequeno (AS0 > 0).
Puede tambien tener interes cuando es intramolecular, si la reaccion lleva aparejada
el relajamiento de algun tipo de tension angular o si va seguida de otro proceso
irreversible. El uso de la expresion “ reaccion retroenica” , que se corresponde con
Capitulo 4 311
una reaction real, no debe llevar a confusion con la introduction conceptual de una
reaction enica (“ transformation” ) en el curso de un analisis retrosintetico.
rS. # : T : ;> 5 ,
es — t
:
| : :
n
' :
i* ;
•
••
:
11 xY
Y H' H ;
X =Y = C=C, C=C, c =0, C=S, C=N, N — N, N=0, etc
Esquema 4.28
Desde el punto de vista practico, la mayoria de las ocasiones en la que resulta

interesante incorporar este tipo de transformaciones a un analisis retrosintetico
implican estructuras objetivo con fragmentos de tipo alqueno o alquino (X,Y = C) o
bien de alcohol homoalilico (X = C, Y = O).
A1 igual que ocurre con las reacciones de Diels- Alder, las reacciones enicas se
ven favorecidas por la presencia de grupos electrodonantes en la parte alilica y de
grupos electroatrayentes en el enofilo, asi como tambien por acidos de Lewis.
En el estado de transition de la reaction enica participa un total de seis
electrones. El estado de transition asociado a la reaction tiene una geometria de
tipo sobre, en la que el componente alilico y el enofilo se aproximan en pianos
paralelos del mismo modo que ocurre en las reacciones de Diels-Alder (esquema
4.29).
orbital 7i
endfilo -i t
+
orbital n
R
orbital o
olefina
Esquema 4.29
En el apartado a del esquema 4.30 se indica un ejemplo de reaction enica. El

apartado b de este esquema describe una reaction enica en la que el enofilo de la
reaccion es el grupo carbonilo, razon por la cual esta clase de reacciones se

denominan carbonil-enicas.
O O
o
H
OH
b)
A
H '0
o V
H A
Esquema 4.30
En las reacciones retro-enicas se rompe un enlace ac-x y otro QH-Y a expensas

de la formacion de un enlace OC-H y de la reorganizacion de la densidad electronica
asociada al movimiento formal de cuatro electrones. Estas reacciones estan
favorecidas cuando el proceso de formacion y ruptura de enlaces implica la
liberacion de la tension de anillo asociada a un ciclo pequeno (esquema 4.31).
—
t
<G
Esquema 4.31
De todo el amplio grupo de reacciones periciclicas, la que mas impacto ha

tenido, y continua teniendo, en el campo de la sintesis organica, es la cicloadicion
de Diels-Alder. Por esta razon, el resto de este capitulo se dedica al estudio de
Capitulo 4 313
ejemplos sinteticos en los cuales dicha reaccion juega un papel clave. En el

siguiente capitulo se examinaran ejemplos sinteticos en los cuales intervienen el
resto de reacciones periciclicas.

4.5.1. La coprinolona 4.1 es un compuesto sesquiterpenico que se ha aislado del
hongo Basidiomycota. En una aproximacion a la sintesis de este producto natural en
forma racemica, se preparo el (3-oxoester 4.2 .
HO,,
"H
COOMe
H
OPMB
4.1 4.2
El P-oxoester 4.2 contiene un fragmento 1,3-dicarbonilico cuya desconexion
genera el diester 4.3 (esquema 4.32).
X-
I COOMe 1 ,3 -diCO'
OMe
IGF
'
V OPMB
OPMB
COOMe %
OPMB
4.2 4.3 4.4
IGF
Ol4.6 *
D-A
J
v
ROOC ROOC
4.7 4.5
Esquema 4.32
El compuesto 4.3 presenta un fragmento 1,6-dicarbonilico que se puede

analizar mediante una estrategia de reconexion. Asi, la union en forma de doble
enlace de los dos carbonos carbonllicos del diester conduce al compuesto 4.4, cuyo
anillo ciclohexenico se desconectaria mediante una transformacion Diels-Alder a
-
butadieno y a 2-metil-2 propen- l -ol en forma protegida. Sin embargo, este no es un
buen dienofilo, al carecer de grupo electroatrayente conjugado con el doble enlace.
Por ello, es mejor anadir a la desconexion Diels-Alder del compuesto 4.4 una
operacion de intercambio del grupo funcionai eter, elevando el estado de oxidacion
Capitulo 4 315
de este hasta el nivel de ester, tal como se representa en la estructura 4.5. La

desconexion del anillo ciclohexenico de esta ultima, mediante una transformation
-
Diels Alder, genera butadieno 4.6 y el ester metacrilico 4.7, que es un buen
dienofilo en reacciones de Diels-Alder intermoleculares.
Sintesis (A. L . Lawrence, V. Lee, R. M. Adlington, Synlett 2008 , 2087)

La cicloadicion de Diels-Alder entre butadieno 4.6 en exceso y metacrilato de
metilo 4.7 se llevo a cabo por calentamiento de la mezcla de ambos compuestos a
180°C en presencia de 5 mol% de hidroquinona, anadida a la reaction como agente
neutralizador de trazas de especies radicalarias, que podrian causar polimerizacion
olefinica. El aducto Diels-Alder 4.5, que se obtuvo con un rendimiento del 92%, se
redujo con LiAlH4 al alcohol 4.8 .
LiAIH 4, THF
f
(
^ 4
4.6
. 180 °C (92%)
hidroquinona
la
[ ] 0 °C ( 89 %)B
MeOOC
MeOOC OH
4.7 4.5 4.8
PMBCI, NaH ( 100% )

-
n Bu4NI, THF u
CO OH
—f
COOH
Mel, K2 C 03 0s 0 4, oxone
( 74%, 2 pasos ) PMBO DMF
OPMB
4.9 4.4
COOMe
COOMe
I -
f BuOK, THF COOMe
\ (99 %)
OPMB 43 OPMB 42
Esquema 4.33
Cuando el compuesto 4.8 se eterifico con cloruro de /7-metoxibencilo en THF,

en presencia de NaH y de una cantidad catalitica de yoduro de tetra-«-butilamonio,
se obtuvo el p-metoxibencil eter 4.4 con rendimiento practicamente cuantitativo. El
compuesto 4.4 se transformo luego en el diacido 4.9 por ruptura oxidante del doble
enlace con Os04 y Oxone® (2KHS05 KHS04 K2S04), debido a que la ozonolisis
directa no fimciono bien. La esterification de 4.9 condujo al diester metilico 4.3,

que se convirtio en el (3-oxoester 4.2 por ciclacion de Dieckmann regioselectiva
inducida por f-butoxido de potasio en THF a temperatura ambiente.
4.5.2. En una sintesis de (3-aminoacidos ciclicos requeridos para la preparation de

peptidos conformacionalmente rigidos, se llevo a cabo la sintesis del aminoester N -
protegido 4.10 en forma racemica.
a
^^COOEt
OAc
NHBoc 4.10
La desconexion del grupo acetilo en el compuesto 4.10 para dar 4.11, seguida
de una reaction retrosintetica de Michael conduce al hidroxiester 4.12 (esquema
4.34). Para facilitar la comprension del analisis retrosintetico efectuado se ha
indicado mediante flechas su conversion en el compuesto biciclico 4.12. En el
sentido sintetico, la conversion de 4.12 en 4.11 implica una apertura del puente de
eter a traves de una elimination de tipo ElcB. Tras una modification funcional del
carbamato, se llega al p-nitroester 4.13, que se desconecta, mediante una
transformacion Diels-Alder, a fiirano 4.15 y al p-nitroacrilato 4.14 (aunque los
compuestos quirales descritos en los esquemas siguientes se obtuvieron en forma
de racematos, solamente se dibuja uno de los dos enantiomeros).
COOEt COOEt HQ
NHBoc
r
C-0
•^
V^
OH
*NHBoc
NHBoc
v
H
H
NHBoc
COOEt
OAc
4.10 4.11
O 3 +
/
COOEt
D-A (irtsrCOOEt
M uj ,
'(
IGF
OX ^x^COOEt
,
O2N Ky ' m2 NHBoc
4.15 4.14 4.13 4.12
Esquema 4.34
Capitulo 4 317
Sintesis (I. B . Masesane, P. G. Steel, Tetrahedron Lett. 2004 , 45 , 5007)

La sintesis del compuesto 4.10 se inicio con la preparation de uno de los
precursores requeridos para la cicoadicion de Diels Alder, (FES-nitroacrilato de -
etilo 4.14 (esquema 4.35). Este compuesto se obtuvo por conversion del acrilato de
-
metilo 4.16 en 2-yodo-3 nitropropanoato de etilo 4.17 por reaction con tetroxido
de dinitrogeno (N204) y yodo molecular, seguida de elimination formal de HI con
diisopropiletilamina.
COOEt M 2 Q4 , | 2 Iv COOEt COOEt

^ rj''
^
DIPEA
4.16
Et20 (91 % )
0
^ 4
4.17 i
Et 2
° (730/ )0
G>
4
4.14
>
CHCI3,
-20°C
——
4.15
CK«. „,
rv COOEt .,xCOOEt
^^
4.13
*
(4 : 1)
^ 4.20
N 02 < 90% > 0 2N
— H
4.18
+
\J&~~COOEt EtOOC- j- -H
N <<
H
4.19
^N 02
1 . Separadon cromatogr .
2. Zn, HCI , EtOH , A
f £fCOOEt BOC2Q . EI3N pycooa

[ KHMDS . THF
<77%. 2 Pasos > ^^ " '

NHBoc
-
50°C kN
^ '/ NHBoc
4.21 4.12 4.22
|(7 i % )
COOEt AC20 COOEt
•v ( 77 %)
NHBoc NHBoc
OAc OH
4.10 4.11
Esquema 4.35
Cuando el ester 4.14 se hizo reaccionar con furano en cloroformo a -20°C, se

obtuvo una mezcla de cicloaductos Diels-Alder 4.14/4.21 en proportion 4:1. El
producto deseado 4.13 es el resultado de la orientation nitro-endo 4.18 en el estado
de transition de la reaction de cicloadicion. La separation por cromatografia de

columna de la mezcla de isomeros permitio obtener el compuesto 4.13 puro.
La reduction quimioselectiva del grupo nitro en el nitroester 4.13, por
tratamiento con zinc metalico en medio acido, condujo al aminoester 4.21, que se
convirtio en el carbamato 4.12 por reaction del grupo amino con dicarbonato de di-
r-butilo ( BOC20). La apertura del puente eter se consiguio mediante reaccion del
compuesto 4.12 con hexametildisilazida potasica. El tratamiento basico de 4.23
condujo al compuesto 4.11 mediante un proceso de elimination tipo ElcB en el
enolato potasico intermedio 4.22. Finalmente, el compuesto 4.10 se obtuvo por
acetilacion del hidroxilo libre de 4.11.
.
4.5 3. La escifostatina, 4.23, fue aislada del extracto micelial de una cepa del hongo
Dasyscyphus mollissima. Este metabolito exhibe una potente action inhibidora de la
esfmgomielinasa neutra, lo cual le confiere una capacidad potencial como farmaco
anti-inflamatorio y contra afecciones del sistema inmunologico. El compuesto 4.24
fue preparado en forma racemica en el marco de una aproximacion a la sintesis del
nucleo ciclohexenico de este y otros compuestos naturales relacionados.
OH
OH OH
HN
3 OH
OH
4.23 4.24
Analisis retrosinterico V
La conversion retrosintetica de la trihidroxiciclohexenona 4.24 en el

compuesto 4.25 (en una u otra de sus dos formas tautomericas ) implica, al igual
que en el ejemplo anterior, una reaccion retrosintetica de Michael. Como entonces,
la conversion de 4.25 en 4.24 implica en el sentido sintetico una apertura del
puente de eter a traves de una elimination de tipo ElcB (esquema 4.36).
Capitulo 4 319
0 H
o'
H2C=C=O
'/ o o -
1,2 diO
"
V D-A
+
428
OH OH
OH OH
4.25 4.26
4.27
Esquema 4.36
El segmento de 1,2-diol de la dihidroxicetona biciclica 4.25 se obtendra por

dihidroxilacion del doble enlace de la cetona biciclica 4.26 . La desconexion,
mediante una transformacion Diels-Alder, del anillo ciclohexenico de 4.26 lleva a
2-metilfurano 4.27 y a cetena 4.28 . El problema que aqui se plantea, sin embargo,
es que las cetenas son, por un lado, malos dienofilos en reacciones de cicloadicion
[4+2] y por otro, compuestos muy inestables. Cuando se las genera en presencia de
olefinas, dan lugar a productos de cicloadicion [2+2] (derivados de ciclobutanona ).
Elio obliga a que, cuando se quieren hacer participar cetenas en cicloadiciones
[4+2], haya que usar equivalentes sinteticos de las mismas, como se vera en esta
sintesis (aunque los compuestos quirales descritos en los esquemas siguientes se
enantiomeros).
Sintesis (N. G. Stevenson, C. De Savi, J. P . A. Harrity, Synlett 2006 , 2272)

El equivalente sintetico de cetena 4.28 utilizado en esta sintesis fue 2 -
acetoxiacrilonitrilo 4.29 . La cicloadicion de Diels-Alder entre este compuesto y 2-
metilfurano 4.27 se llevo a cabo en presencia del acido de Lewis Mgl 2, dando tras
24 horas la mezcla de cicloaductos endo/exo 4.30 con un rendimiento global de
57% (esquema 4.37). La diferencia de configuration entre los dos epimeros es aqui
irrelevante, dado que ambos confluiran luego en la misma cetona 4.25 .
La dihidroxilacion de 4.30 se llevo a cabo en presencia de cantidades
-
cataliticas de 0s04, en agua y con N oxido de /V-metilmorfolina (NMO) como
reoxidante estequiometrico. En las suaves condiciones del proceso de dihidro-
xilacion se produjo no solo tal reaccion sino tambien la hidrolisis de la parte de
acetoxinitrilo, obteniendose con 76% de rendimiento la mezcla de cetonas
biciclicas 4.31/4.25 , de la que la primera es un derivado monoacetilado de la
segunda. La metanolisis basica de la mezcla anterior dio la dihidroxicetona 4.25
pura , que se convirtio en el derivado disililado 4.32 mediante reaccion con t-
butildimetilclorosilano e imidazol. Cuando el compuesto 4.32 se trato con triflato
de trimetilsililo (TMSOTf ) en presencia de un ligero exceso de trietilamina, se

obtuvo la ciclohexenona conjugada 4.33 con un rendimiento de 95%. La
desililacion de este ultimo compuesto mediante hidrolisis acida proporciono la
ciclohexenona trihidroxilada 4.24.
K2C03, MeOH
(79%) 1
NC. OAc O O
0
^
\
NC
^
OAc ,
Mg 2 0s04, NMO
o o
+
I (57%)
O
H20 (76%) OH OH
4.27 4.29
4.30 OAc 4.31 OH 4.25
TBSCI, imid.
DMF (69%)
O
OH PTMS
AcOH.THF TMSOTf, Et3N
O
OH HCI (83%) OTBS benceno (95%) OTBS
OH OTBS OTBS
4.24 4.33 4.32
Esquema 4.37
Comentarios
En el esquema 4.38 se indica el mecanismo que explica la transformation del
compuesto 4.32 en la ciclohexenona 4.33. Asi, el acido de Lewis TMSOTf se
coordina con el atomo de oxigeno carbonilico de 4.32 y genera el complejo 4.34.
Este intermedio es atacado por la base y se convierte en el silil enoleter 4.35, el
cual se fragmenta al intermedio 4.36. Finalmente, la migracion de un resto sililo en
el intermedio 4.36 proporciona la ciclohexanona 4.33,
Capitulo 4 321
D © /SiMe3
©
'
v
«« *'' CF3S03
0 O
+ F3 C~ $f” 0 -SiMe3
OTBS O OTBS
OTBS OTBS
4.32 4.34
2) © / SiMe3 SiMe3
c s
^° 3
O
© ©
+ Et3NH + CF3S 03
jj ÔTBS OTBS
0TBS 4.34 OTBS
4.35
3)
0
, ^ siMe 3
c? SiMe 3
m
OSiMe 3
“ HI
OTBS OTBS OTBS

OTBS OTBS OTBS
4.35 4.36 4.33
Esquema 4.38
4.5.4. El Tamiflu, 4.37, es un potente inhibidor de neuraminidasa y uno de los

farmacos de eleccion en infecciones graves por gripe. Los compuestos 4.38 y 4.39
fueron intermedios clave en una de las sintesis publicadas recientemente para el
Tamiflu. De ellos, el primero file obtenido a partir del segundo.
0
AcHN!
©
©
H2P 04
XX
H3N' ^'eooEt
4.37
,
BocHN ’ ^ a
4.38
'
COOEt BocHN'' ^ c
4.39
OH
'CH2OH
*SSs *NCOOEt
De los dos intermedios arriba indicados, se analiza con detalle unicamente el
segundo, 4.39, dejando la sintesis del primero para el comentario final , dada su no
tan evidente inmediatez .
El analisis retrosintetico de 4.39 se inicia con una interconversion de grupo
funcional (IGF, alcohol primario — » acido), seguida de reconexion de los grupos
amino y carboxilo en forma de amida (esquema 4.39) . Esta operacion genera el
compuesto biciclico 4.40, que se desconecta por el anitlo ciclohexenico mediante
una transformation Diels -Alder a la piridona 4.41 y a acrilato de etilo 4.16 ( aunque
en forma de racematos, solamente se dibuja uno de los dos enantiomeros ) .
-
/ \ Hp QOOEt
-^£
; EtOO
^ CH2OH IGF . D- A
,
BocHN''
k COOEt
,
_
C N
AV
o N
/
4.39 P 4.40 P 4.41 4.16
Esquema 4.39
Sintesis (N. T. Kipassa, H . Okamura, K . Kina , T. Hamada, T. Iwagawa, Org. Lett .

2008 , 10 , 815 )
El componente dienico de la reaccion Diels-Alder, 4.41, se sintetizo a partir de
3 -hidroxi -2 -piridona 4.43 por sililacion, A-proteccion con cloruro de nosilo (NsCl ,
cloruro de /?-nitrobencenosulfonilo) y desililacion ( la sililacion temporal del
hidroxilo fenolico tiene por objeto evitar su reaccion con cloruro de nosilo). La
reaccion Diels- Alder entre 4.41 y acrilato de etilo 4.16 se llevo a cabo en medio
acuoso en presencia de NaOH , y proporciono, con 83% de rendimiento, el aducto
endo 4.40, previsiblemente a traves del estado de transicion 4.43 (esquema 4.40) .
El efecto del medio basico es convertir el hidroxilo de tipo fenolico de 4.41 en un
anion, elevando la energia del HOMO del segmento dienico y acelerando con ello
la cicloadicion . La ruptura reductora del enlace C N del resto de A-sulfonilamida
-
se consiguio por tratamiento con NaBFL en THF , condiciones que proporcionaron

F
el dihidroxiester 4.44 . Este se transformo en el compuesto A-protegido 4.39 por

desproteccion del grupo nosilo con tiofenol y carbonato potasico , seguida de
tratamiento con Boc20 .
Capitulo 4 323
EtOOC _
> Hh.
,
t
a |vj'
H
^
o
1 . TBSCI, imid.
2 . BuLi, NsCI
3. acAcOH , H 2SO4
(48 %, 3 pa sos)
^ 5
Ns
VÔH
Uh1 ^C02E*4.16
- ° (83% )
Na0 H H2
>
Ns
oi
OH
4.42 4.41 4.43
H COOEt phSH , K 2 C03 OOEt OH OOEt

OH
_
H
BocHN
_. .
kOH
ll Juego B0C2 O
( 55% ) H^
NsHN
/ kOH
NaBH4, THF
( 77% ) ^
HH
NsN O
1
4.39 4.44 4.40
Esquema 4.40
Comentarios
El intermedio 4.39 se convirtio en el aminoester dienico 4.38 a traves de la
secuencia de reacciones indicada en el esquema 4.41.
cc
OH
rjTCH ^ H NalO4 ° NaBH4

BocHN ' ^ COOEt THF-H20 BocHN'' ^COOEt EtOH
4.39 4.45
BocHN '
, a v
4.38
.COOEt
MsCI, Et3 N
DMAP, CH 2CI2
(33%, 3 pasos) BOCHN
, or
^
4.46
'COOEt
Esquema 4.41
La ruptura oxidante del segmento de 1,2-diol de 4.39 por reaccion con NaI04
proporciono el (3-oxoester 4.45, el cual se redujo al p-hidroxiester 4.46 . Cuando
este se sometio a reaccion de mesilacion en presencia de DMAP y trietilamina, se
obtuvo directamente el producto de deshidratacion 4.38 .
324 Sintesis mediante reacciones periciclicas ( I)
4.5.5. En una sintesis de diversos sesquiterpenos con esqueleto carbonado de tipo

eremofilano, se preparo la cetona biciclica 4.47 en forma racemica.
4.47
El compuesto 4.47 contiene un sistema de cetona conjugada cuya desconexion
conduce al oxoaldehido 4.48 (esquema 4.42). Una doble operacion AGF/IGF
(adicion de un doble enlace e intercambio de una cetona por un ester) genera el
compuesto 4.49, cuyo anillo ciclohexenico se desconecta mediante una
transformation Diels- Alder al aldehido tiglico 4.50 y al ester insaturado 4.51
obtuvieron en forma de racematos , solamente se dibuja uno de los dos
enantiomeros).
da ~
CHO
CHO
D-A 4.50
H H ° r
+
U
4.47 4.48 4.49 ° E'
C 2 C02Et
4.51
Esquema 4.42
Sintesis (P . Srinivas, D . S. Reddy, K . S. Kumar, P . K . Dubey , J . Iqbal , P. Das,

Tetrahedron Lett. 2008, 49 , 6084)
El dieno de partida 4.51 necesario para la reaccion de Diels-Alder se obtuvo
por desconjugacion de los enlaces C=C en la molecula de sorbato de etilo 4.52, lo
cual se llevo a cabo por enolizacion con LDA , seguida de protonacion cinetica del
trienolato de litio formado 4.53 con acido acetico . La disponibilidad comercial del
sorbato de etilo fue la causa de elegir el ester 4.53 como sustrato de partida para la
cicloadicion.
La reaccion de Diels-Alder entre el dieno 4.51 y el aldehido tiglico 4.50 se
llevo a cabo a baja temperatura (-78 °C) en presencia del acido de Lewis BF3 Et20, *
y proporciono el aducto endo 4.49 con un rendimiento de 75%.

Capitulo 4 325
En el esquema 4.43 se indica el estado de transition de la reaction de

cicloadicion, en el que se indica la coordination del acido de Lewis con el
carbonilo aldehidico. Esta coordination provoca un aumento tanto de la velocidad
de la reaction como de la selectividad endo.
O Li
LDA, HMPA AcOH
OEt de -78 a 0 °C OEt
4.52
t CHO
501 BFa
^ÂOB
4 '
EtOOC OEt
H CH2CI2 ( 75%)
4.51
- F B- -0
/ 4
'
3
<SC\ (CH2 OH )2 > TsOH AA7

-
^N2r k .
^ . k
^
Et00C ”
s / COOEt PhH A (71% ) v^COOEt
H
°HC 4.49
H 4.54
LiOH, MeOH
H20 (85%) ,
° MeMqCI
MeMgCI
[
_ _
T
_ _
M
Q _- MeNHOMe HCI, EDO-

HOBt , Et 3N, CH2Cl2
k
H
4.57
I H , Pd/C (90%)
2
T H F (9 0 %
H
4.56
N OMe
Me
(90% )
^ H
^COOH
s
4.55
H
4.58
0 HCI 6M
A
H
CHQ
4.48
KOH ac„MeOH
( 85% , 2 pasos ) rYi H
4.47
Esquema 4.43
Para la subsiguiente conversion de la funcion de ester etilico de 4.48 en metil

cetona file necesaria la protection previa de la funcion aldehido, lo cual se llevo a
cabo por tratamiento con etilenoglicol en presencia de cantidades cataliticas de
acido /7-toluenosulfonico. El acetal 4.54, resultante de la reaction de protection, se
326 Sintesis medianle reacciones peridclicas (I)
saponified al acido 4.55 y este se transformo luego en la amida de Weinreb 4.56

(veanse los comentarios) por reaccion con clorhidrato de A O-dimetil-
^
hidroxilamina, en presencia de trietilamina y de los agentes de acoplamiento EDC ,
iV-etil-7V-(dimetilaminopropil)carbodiimida, y HOBt (vV-hidroxibenzotriazol),
ambos muy utilizados en la sintesis de uniones peptidicas. Cuando la amida 4.56 se
trato con cloruro de metilmagnesio se obtuvo la metilcetona insaturada 4.57, cuya
hidrogenacion genero el compuesto 4.58 . La hidrolisis acida de la funcion acetal
dio el oxoaldehido 4.48 , el cual se convirtio en la enona biciclica 4.47 por
condensation aldolica intramolecular catalizada por hidroxido sodico.
Comentarios
Las N-metoxi-TV-metilamidas 4.59 se denominan amidas de Weinreb y se
convierten eflcientemente en cetonas por reaccion con reactivos organometalicos
de tipo organo-litico o Grignard. En estas reacciones no se produce, como ocurre
en otros derivados de acidos carboxilicos, la doble adicion del reactivo
organometalico porque el alcoxido metalico 4.60 (esquema 4.44), que se genera
tras la adicion del reactivo organometalico al grupo carbonilo, se estabiliza por
quelacion del atomo metalico con el atomo de oxigeno del grupo metoxilo. Este
intermedio es lo suficientemente estable como para no experimentar expulsion del
fragmento de amina. El procesamiento acido de la mezcla de reaccion genera el
aminal 4.61, que se descompone rapidamente a la correspondiente cetona 4.62 y a
N, O-dimetilhidroxilamina.
H OMe
Br N
Me
Me Me 4.62
4.59 4.60 4.61
Esquema 4.44
Capitulo 4 327
4.5.6. En el curso de una sintesis del sesquiterpeno biciclico chiloscifona 4.63,

aislado de la especie de Hepatica Chiloscyphus polyanthos , se preparo la lactona
conjugada 4.64 en forma racemica.
oAo/
4.63 4.64
Aunque el compuesto 4.64 contiene un anillo ciclohexenico, la desconexion
del mismo mediante una transformacion Diels-Alder no conduciria a una situation
sinteticamente provechosa ya que, como es facil ver, se formaria un sistema
- -
dienico deficiente en electrones (un 2-acil l ,3 dieno) y un dienofilo asimismo
pobre en electrones (un ester alilico). En cambio, la modification funcional
indicada (IGF, diminution del nivel de oxidation del carbonilo cetonico e
isomerizacion del doble enlace, esquema 4.45), conduce a la lactona insaturada
4.65 , en la que la transformacion Diels-Alder da lugar a la molecula 4.66, que
exhibe un sistema dienico y un segmento dienofilico con la reactividad
complementaria adecuada. Otra operacion de intercambio funcional genera la
dihidroxilactona 4.67, la cual origina el trihidroxiacido 4.68 por escision del enlace
lactonico. Este compuesto contiene un fragmento 1,3-dioxigenado que se puede
desconectar al sinton anionico 4.69 y al sinton cationico 4.70, este ultimo referible
al aldehido glicolico. Una operacion de intercambio de grupo funcional sobre 4.69
conduce al diol 4.71, que se desconecta al sinton anionico 4.72, referible
directamente a un reactivo de tipo organometalico, y al sinton cationico 4.73, cuyo
equivalente sintetico sera el 5-hidroxialdehido protegido 4.74 (aunque los
IGF D -A IGF
> >
o o oAo/ 0 o 0' \ >

o
4.64 4.65 4.66 4.67
C- 0
HO HO
C- C ^ IGF 1 ,3 -diO
H
A 2 / roH
4.72
HO O
HO
4.71
0
°
4.69
H
©
r 0H
OH
4.70
ÔHVOH
O
4.68
© H
HO PO
4.73 4.74
Esquema 4.45
Sintesis ( J . Shiina, R . Obata, H. Tomoda, S. Nishiyama, Eur. J. Org. Chem. 2006,

2362)
El 5-sililoxialdehido 4.74 se preparo a partir del 1,5-pentanodiol comercial
mediante monosililacion y oxidacion del hidroxilo primario con clorocromato de
piridinio (PCC) (esquema 4.46). La reaccion de 4.74 con butadienil-litio,
equivalente del sinton 4.72 , condujo al alcohol 4.77, que se transformo en el
derivado disililado 4.78 por reaccion con /-butildifenilclorosilano (TPSC1) e
imidazol en DMF. La escision selectiva del grupo /-butildimetilsililo de 4.78 se
llevo a cabo por hidrolisis acida en condiciones suaves, dando lugar al alcohol
primario 4.79, oxidado luego en dos pasos al acido carboxilico 4.80 . La
esterificacion de este compuesto al metilester 4.81 se llevo a cabo en condiciones
no acidas para evitar la escision del grupo TPS. La enolizacion del ester 4.81 con
LDA, seguida de adicion del aldehido glicolico protegido THPOCH2CHO
(THP=tetrahidropiranilo), equivalente del sinton 4.70, condujo al hidroxiester 4.82
como mezcla de estereoisomeros. La escision del grupo THP por metanolisis acida,
seguida de lactonizacion catalizada por trietilamina dio lugar a la (3-hidroxilactona
Capitulo 4 329
4.83 , que se deshidrato a la lactona conjugada 4.84 por acetilacion seguida de

elimination de acido acetico con DBU.
TPS
1 . NaH• TBSCI
2. PCC >-H 4.76
TPSCI , imid .
, THF , -78 °C DMF (92% )
/ (93 % )
HO TBSO TBSO TBSO
4.78
4.75 4.74 4.77
PPTS, EtOHj (95%)
THLPD0ACHTHCH0
2
TPS
.
K2C 03 Me
DMF (91% )
. OTPS
2 . PDC, DMF
TPS
OMe
O
_<
^ OH ( 92 % , 2 pasos) HO
4.80 4.79
TPS OTPS OTPS
\ II 1 - PPTS , MeOH Pi
\ ||
1 . AC20, pir .
2 . DBU. tol Pij|( TBAF , AcOH
OTX0THP °
° Y
^ °H (93% 4 pasos)
H 2 Et N Me H 3 ’ (83% )
0
OMe
4.82
'
o
4.84
4.83
t OH
BHT , to I
H
tubo sellado / I
HO O /\ —
O'
HOv
° \7
180 °C ( 65% )
O \ /
O
4.66
Swern DBU , tol , 0 °C

(64% , 2 pasos )
i H H
O O
A
O O
A
O O
;
4.65 4.85 4.64
Esquema 4.46
Cuando el compuesto 4.84 se calento a 180°C en tubo sellado, se obtuvo

fundamentalmente producto de partida, acompanado de una pequena proporcion
del producto de cicloadicion deseado. El bajo rendimiento en la formation del
330 Sintesis medicmte reacciones periciclicas ( I)
producto de cicloadicion Diels-Alder intramolecular fue achacado al impedimento

esterico provocado por el voluminoso grupo /-butildifenilsililo (TPS). Esta
hipotesis quedo reforzada cuando el alcohol 4.66, resultante de la desililacion de
4.84, proporciono un 65% del producto de cicloadicion 4.65 tras calentamiento a
180 °C en tolueno en tubo sellado en presencia de BHT (2,6-bis-f -butil-4-
metilfenol), anadido al medio como agente neutralizador (“ quencher” ) de especies
radicalarias. La oxidacion de la funcion alcohol de 4.65 por el metodo de Swem
dio la cetona correspondiente 4.85 que, sin aislamiento, fue sometida a
isomerizacion del enlace C=C inducida por una base (DBU), proporcionando la
molecula objetivo 4.64.
..
4.5 7 Sintesis del y-oxoaldehido biciclico 4.86 en forma racemica.
OHg
La desconexion del anillo ciclohexenico de 4.86 por medio de una
transformation Diels-Alder genera el y-oxoaldehido insaturado 4.87 (esquema
4.47). Notese que la configuracion del doble enlace de la parte dienofilica tiene que
ser Z para que los dos estereocentros que se formen queden con la configuracion
relativa requerida en el producto de cicloadicion. El compuesto 4.87 contiene un
fragmento 1,4-dicarbonilico, que se puede analizar retrosinteticamente por
reconexion de los dos grupos carbonilo en forma de anillo furanico llevando a 4.88
(para una estrategia similar vease el ejemplo 2.3.9). El compuesto furanico 4.88 se
desconecta luego por el carbono contiguo al alcohol al sinton anionico 4.89 y al
sinton cationico 4.92. El equivalente sintetico del sinton anionico sera el
compuesto 2-furilmetalico 4.90 que procedera de la metalacion de furano 4.91. El
equivalente sintetico del sinton cationico 4.92 sera el aldehido 4.93, cuya sintesis
se explicara en la siguiente seccion (aunque los compuestos quirales descritos en
Capitulo 4 331
OHg
H
3
. • iS-
D-A
>
CU
,
UJ
4-diCO OH
H
4.86 4.87
o
4.88
o a a
4.91 4.90
Met
4.89
+
© / OH
4.93 4.92
Esquema 4.47
Sintesis (F. Richter, C. Maichle-Mossmer, M. E. Maier, Synlett 2002, 1097)

El aldehido insaturado 4.93 , que engloba el sistema dienico de la proyectada
reaccion de Diels-Alder, se sintetizo a partir de divinilcarbinol 4.94 (esquema
4.48). Una transposicion [3,3]-sigmatropica de tipo Johnson-Claisen ( para mas
ejemplos sinteticos con aplicaciones de las reacciones de transposicion [3,3]-
sigmatropica, vease el capitulo 5) dio lugar al ester 4.95 . La reduccion de este al
aldehido 4.93 se llevo a cabo en dos pasos, reduccion al alcohol primario con
DIBAL, seguida de oxidation con el reactivo de Dess-Martin.
Por otro lado, la C-metalacion de furano 4.91 a 2-furil-litio 4.90 se llevo a
cabo por tratamiento con «-BuLi en THF en presencia de 2,2 '-bipiridilo. La adicion
del reactivo organometalico al aldehido 4.93 proporciono el alcohol 4.88, que se
sometio a la reaccion de Achmatowicz de apertura oxidante del anillo fiiranico
( vease al respecto el esquema 2.33 y el ejemplo 2.3.9). El resultado de este proceso
fue la obtencion de la hidroxipiranona 4.96, que se calento durante 48 horas a
reflujo en tolueno, formandose el derivado decalinico 4.86 con un 47% de
rendimiento (vease el estado de transicion endo de la cicloadicion en el esquema
4.48). El proceso forma inicialmente el cicloaducto hemiacetalico 4.97, que se
convierte in situ en la forma abierta 4.86.
CH3C(OEt) 3,
ac . propionico
,
0 Et 1- DIBAL (86%)
2. D-M ( 92 %)
OH A (71%)
4.94 4.95 4.93
O
4.91
n-BuLi, THF
2,2 ' -bipiridilo au
4.90
( 75%)
OH
tol, A f -Bu02H, VO (acac)2

Cl *OH
,
(47% ) CH2CI2 ( 70 %)
4.96 4.88
O
t
0> H £HOH ? ^ H OHC
(
. H J H
* , OH
-
I
I O 0 H
O *
H Vr I
H U
H
4.97 4.86
Esquema 4.48
4.5.8. La tetronotiodina 4.98 , aislada de una cepa de una bacteria del genero
Streptomyces , es un receptor antagonista de la hormona gastrointestinal
colecistoquinina. Su estructura se determino sobre la base de estudios
espectroscopicos, pero la configuracion relativa de dos de sus ocho estereocentros
no ha sido asignada, como tampoco la configuracion absoluta. En el curso de la
sintesis de un fragmento de la estructura del compuesto 4.98, se preparo la
espirolactona 4.99 en forma racemica .
Capitulo 4 333
Jl
H OI P
/>
O
HOOC>
v>- s » EtO O
O
O
4.98 4.99
Analisis retrosintStico
La espirolactona 4.99, que pertenecc a la clase de los acidos tetronicos (vease
el ejemplo 2.3.2), coexiste en equilibrio con su tautomero cetonico 4.100 (esquema
4.49).
co
“"
cy
y
O
"
L
.
1,3 -diCO
*
t.. ROOC
6 _ P,
"
O
4.99
EtO -
^ o
4.100
Q
0 =0°
4.101
OB
H
4.105
D -A
cy"^ cy. 0H
V COOR
4.104
ROOC
4.102 O
OEt
°
CO R 4.106
4.103
Esquema 4.49
El fragmento 1,3-dicarbonilico presente en el compuesto 4.100 permite su

desconexion al triester 4.101 . La escision del segmento de malonato genera el
derivado de acido malonico 4.103 y el dihidroxiester 4.102 , cuyo fragmento 1,2-
dioxigenado puede desconectarse al hidroxiester 4.104. Finalmente, el anillo
ciclohexenico de 4.104 se desconecta, mediante una transformacion Diels-Alder, al
dieno 4.105 y al ester acrilico 4.106 (aunque los compuestos quirales descritos en
Sintesis (P. C. B. Page, H. Vahedi, K. J. Batchelor, S. J. Hindley, M. Edgar, P.

Beswick, Synlett 2003, 1022)
El dieno 4.105 se preparo por olefinacion de Wittig del aldehido tiglico, (E)-2 -
metil-2-butenal, comercialmente accesible, con la sal de fosfonio 4.108 , preparada
a su vez a partir del 3-bromopropanol 4.107 (esquema 4.50).
»H
n- BuLi, luego
Ph3P, tol, A H
© © (E)-CH 3CH=C (CH3 )CHO OH
Br (97% ) PPh3 Br (74%)
4.107 4.108 4.105
CH 2=CHCHO ,
H20, 2 dias
H
t
\
76 % ) N
H
O H OHC H OHC
O OH
4.110 OH 4.109
I
PDC, (64%)
DMF
N
VJ o '
H 4.112 4.103
CI^ÔEt
H
O O
NaHMDS (57%)
Q' -Q 2 ,6-di- f-butil-4 -metilpiridina (98 % )
4.111 4.113
KHMDS
/H (91%) °
K \\ -78
°C
OEt
EtO O O
O O
4.99 4.114
Esquema 4.50
Capitulo 4 335
La proyectada cicloadicion de Diels-Alder del dieno 4.105 con acrilato de etilo

4.106 no funciono. Sin embargo, el tratamiento de 4.105 con 5 equivalentes de
acroleina durante 2 dias en agua a temperatura ambiente, proporciono, via el
hidroxialdehido 4.109 , el endo-cicloaducto 4.110, con 76% de rendimiento, como
mezcla de diastereoisomeros 2:1 en el grupo hidroxilo hemiacetalico. La oxidacion
del lactol 4.110 condujo a la lactona 4.111 , que se sometio a un proceso de a-
hidroxilacion con la oxaziridina quiral de Davies 4.112 . Esta reaccion proporciono
estereoselectivamente la a-hidroxilactona 4.113 , la cual se transformo en el diester
lactonico 4.114 por esterification con 3-cloro-3-oxopropanoato de etilo en
presencia de 2,6-di-f -butil-4-metilpiridina. Cuando el compuesto 4.114 se sometio
a la ciclacion de Dieckmann, por tratamiento con 2 equivalentes de KHMDS
(hexametildisilazida potasica) se obtuvo, tras procesado acido, el espirotetronato
4.99 con 91% de rendimiento. Merece la pena senalar que el rendimiento del
proceso de ciclacion de Dieckmann es muy dependiente del contraion de la base
empleada en la reaccion. De hecho, cuando la ciclacion de 4.114 se intento con
LiHMDS, no se formo 4.99 .
Comentarios
1 . En la sintesis del espirotetronato 4.99 se consiguio la a-hidroxilacion de la
lactona 4.111 por tratamiento de su enolato sodico con la oxaziridina 4.112 . En el
esquema 4.51 se indica el mecanismo general de a-hidroxilacion de enolatos con
oxaziridinas, que se comportan como dadores electrofilicos de oxigeno.
R2
M
1
R' 7
^ < 34-116 Ac"
2 4.118 . N =<
y
^ © QH
3.,
R
- R1 OO
R3
_ , OM
R4
Rx R4 R6
p W
o
R6 O —M R6 0 O 4.120
4.115 4.117 4.119
Esquema 4.51
El proceso de hidroxilacion comienza con el ataque electrofilico de la

oxaziridina 4.116 al enolato 4.115 . Esta reaccion genera el intermedio 4.117 , cuya
fragmentacion forma la imina 4.118 y el alcoxido correspondiente 4.119 del
compuesto a-hidroxicarbonilico, convertido luego en este ultimo, 4.120, tras el
procesado acido de la reaccion . El ataque de la oxaziridina sobre el enolato suele

ser muy diastereoselectivo y tiene lugar por la cara menos impedida de aquel. F.A.
Davis desarrollo luego una variante asimetrica de este proceso en la que se emplea
una oxaziridina quiral (4.112, vease el esquema 4.50), que es capaz en principio de
diferenciar entre caras enantiotopicas de un enolato.
En el esquema 4.52 se indica el mecanismo de a- hidroxilacion en el caso
concreto del enolato sodico 4.121 derivado de la lactona 4.111. La aproximacion
de la oxaziridina a la cara superior del enolato esta favorecida sobre la
aproximacion a la cara inferior, que esta bloqueada por la presencia del grupo
metilo pseudoaxial. Elio genera el intermedio 4.122 , cuya fragmentation genera la
sulfonilimina 4.123 y la a-oxidolactona 4.124 . La protonation de este intermedio
durante el procesado de la reaccion conduce a la a-hidroxilactona 4.113.
-LA
4.111
NaHMDS
0
4.121
ONa
OÔ 4.112
r N
/
o OAH
o
O
CH3
— Na CH
H
Os
's
-
A JTOH
u
O
N 4.123
f NN:
O\\
0
© ©<H. u
VS>
4.113
\ /
O
^< o
H
CH 3
Na
\
O
CH3
H
CH 3
4.122 -
4.124
Esquema 4.52
Es conveniente sefialar que la reaccion de a-hidroxilacion tuvo lugar sobre la

lactona 4.111 en forma racemica. Ahora bien, la oxaziridina 4.112 es una molecula
quiral y deberia en teoria reaccionar preferentemente con una de las dos formas
enantiomericas del enolato 4.121, dando lugar a la a-hidroxilactona 4.113 mas o
Capitulo 4 337
menos enriquecida en uno de sus dos enantiomeros. Desafortunadamente, no fue

este el caso, pues la oxaziridina 4.112 no mostro un grado resenable de
discrimination entre los dos enolatos enantiomericos. El resultado foe la
generation de la a-hidroxilactona 4.113 en forma asimismo racemica.
2. En el esquema 4.53 se dibuja el mecanismo que explica la conversion del
diester lactonico 4.114 en el espirotetronato 4.99 . El proceso se inicia con la
enolizacion del segmento de diester por la base KHMDS. Esta reaccion genera el
enolato 4.125, que experimenta una reaccion de tipo Dieckmann que conduce a la
espirolactona 4.127 . Un segundo equivalente de base forma el dianion 4.128, que
se transforma en el espirotetronato 4.99 durante el procesado acido.
,0 KHMDS
Q Cb
o'No ( =
O
^
/ 0
COOEt
0 0 f° e°) COOEt
COOEt
4.114 _ 4.125 4.126
cy ..»• ? rr -
©
'H f cf
tr -—
KHMDS
“ D » '
» 5 © o^ 'p
o
EtO“
< 0
o Et02C Et 02C
4.99 4.128 4.127
Esquema 4.53
4.5.9. En el marco de unas sintesis de micotoxinas fungicas con anillos de indol

polisustituidos, se llevo a cabo una sintesis del indol 4.129 .
CHO
4.129
La desconexion hidrolitica formal del sistema de enamina inserto en el anillo
pirrolico lleva a la TV-tosilanilina sustituida 4.130 (esquema 4.54). La reconexion de
-
los dos carbonilos del fragmento 1,6 dicarbonilico, a traves de una ozonolisis
inversa formal, conduce al compuesto biciclico 4.131 . El anillo aromatico presente
en la estructura de este se generara mediante una reaccion de eliminacion de HX en
el intermedio 4.132 (X=grupo saliente), cuyo anillo ciclohexenico se desconecta a
su vez, mediante una transformacion Diels-Alder, a 1,3-pentadieno 4.134 y a la
ciclohexadienimina 4.133 . Este compuesto se obtendra mediante oxidacion de N -
-
tosil-p toluidina 4.135 .
CHO CHO
IGF
L > CHO 0
NH
4.129 4.130 Ts 4.131 Ts
.13
D-A
[O]
j
N
NH N i
4.135 4.133 4.132 Ts
Ts
Esquema 4.54
Capitulo 4 339
Sintesis (P . V . Zawada, S . C. Banfield, M. A . Kerr, Synlett 2003 , 971 )

La oxidation de la jV-tosilanilina 4.135 con BAIB, bis(acetoxi)yodobenceno,
4.136 en metanol dio la ciclohexadienonimina 4.133 (esquema 4.55). El
calentamiento de una mezcla de esta y 1,3-pentadieno 4.134 en tolueno en tubo
sellado a 140°C durante 5 dias proporciono el producto de cicloadicion de Diels -
Alder 4.132 . Este no se aislo sino que, tras eliminar el disolvente, se anadio al
residuo THF y unas gotas de HC1 acuoso concentrado, agitando la mezcla durante
1 hora a temperatura ambiente. Este tratamiento acido del cicloaducto 4.132
provoco la elimination de metanol y la subsiguiente tautomeria imina-enamina,
con formation del dihidronaftaleno 4.131.
4.135
+
NHTs
Phl(OAc ) 2
4.136
MeOH
( 82%)
MeO i
4.133
i
N
I
Ts
^^
4. 34
140°C
t
XI ^
HCI cone.,THF
(72 %, 2 pasos )
'
/ /
i
NH MeO '
NTS MeO NTs
i
4.131 Ts 4.132
0s 04, NMO
H
CHO CHO
Nal04/SiO THF, H 2S04

MeO CHO
(77%, 3 pasos)
N NH
4.137 Ts 4.130 Ts 4.129
Esquema 4.55
La conversion de 4.131 en el indol 4.129 se consiguio mediante una secuencia

de tres pasos. En primer lugar, se llevo a cabo la dihidroxilacion del doble enlace
olefinico por reaction con 0s04 (cantidad catalitica) y NMO como oxidante
estequiometrico. Curiosamente, la reaction de dihidroxilacion viene acompanada
de una adicion de MeOH al anillo bencenico, con desaromatizacion del mismo,
dando el compuesto 4.137. Sin purification, este ultimo se sometio en forma cruda
a ruptura oxidante del sistema de 1,2-diol con NalCVSiC en diclorometano. El
^
dialdehido 4.130, supuestamente formado en esta reaccion, no se aislo tampoco
sino que se trato en forma cruda con unas gotas de H2S04 concentrado en THF. El
resultado fue la condensation del fragmento de tosilimida con el grupo aldehido
mas proximo, con formation del indol 4.129 en un 77% de rendimiento global
desde el intermedio 4.131.
Comentarios
En el esquema 4.56 se indica el mecanismo de oxidacion de la yV-tosil-/?-
toluidina 4.135 con BAIB (4.136) en metanol. El proceso comienza con el ataque
nucleofilico del atomo de nitrogeno de 4.135 al atomo de yodo de 4.136, un
reactivo denominado de yodo hipervalente, en el que dicho elemento exhibe el
estado de oxidacion formal +3. Esta reaccion forma el intermedio 4.138, que se
fragmenta para dar yodobenceno y la ciclohexadienonimina intermedia 4.139 . Esta
especie se transforma finalmente en la ciclohexadienonimina 4.133 por ataque
nucleofilico de una molecula de metanol, con expulsion de una molecula de AcOH.
+ AcOH
^ N — | — OAc
4.135 Ts 4.136 4.138 Ts Ph
AcO — H
+ Ph- I + AcOH
Ts Ph
4.138 4.139 Ts
+ MeOH + AcOH
4.139 Ts 4.133 Ts
Esquema 4.56
Capitulo 4 341
4.5.10. La annuionona B 4.140 , un producto natural con propiedades alelopaticas,

se aislo en 1998 de la planta del girasol ( Helianthus annuus ). En una sintesis de
dicho compuesto natural y de otros de similar esqueleto carbonado, se preparo el
cetoaldehido biciclico 4.141 en forma racemica.
4.140 4.141
El compuesto biciclico 4.141 contiene un fragmento 1,6-dicarbonilico, que se
puede analizar mediante reconexion de los dos carbonilos en forma de doble enlace
(esquema 4.57). Esto genera el compuesto triciclico 4.142, que se convierte en la
cetona triciclica 4.143 por adicion de un grupo carbonilo.
H P
> f/
O 4.141
I H 4.142
AGF
4.145
C-0 D-A
+ < Q
7
© /
H O 0
4.144 4.143
4.146
Esquema 4.57
La desconexion clave es la que convierte el compuesto 4.143 en el o-quinol

alileter 4.144 , lo que se consigue mediante una transformacion Diels-Alder sobre el
anillo ciclohexenico de este ultimo. Por ultimo, la escision del enlace C-O
indicado en 4.144, genera el sinton anionico 4.145, cuyo equivalente sintetico sera
el correspondiente alcohol, y el sinton cationico 4.146, generable mediante

oxidacion de un fenol con un reactivo apropiado (aunque los compuestos quirales
Sintesis (H-Y. Shiao, H-P. Hsieh, C-C. Liao, Org. Lett. 2008, 10 , 449)
El tratamiento de 2,5-dimetilfenol 4.147 con jV-bromosuccinimida (NBS) dio
lugar a la bromacion del anillo aromatico, formandose el bromofenol 4.148
(esquema 4.58). La instalacion de un atomo de bromo en la posicion para al grupo
hidroxilo fenolico se llevo a cabo a fin de bloquear esta posicion en la subsiguiente
reaction de oxidacion del anillo fenolico.
Phl (OAc )2
NBS 4.136
O
OH OH O
4.147 4.148 4.145 4.149
I EtOAc, A
j (48%, 2 pasos)
H P t
Bu 3SnH, AIBN Br
HP O
7 7
1
O ( 95% )
H H O
4.143 4.150
I NaBH 4
H P H P
NaH, CS2, Mel Bu 3SnH, AIBN
7 7
( 81 %, 3 pasos)
H OH
4.151 . ...
4.152
SMe
o3, CH2CI2
\ H O Hp luegoSMe2 H P
'0
\
H (75% )
7
H H
4.141 4.142
Esquema 4.58
Capitulo 4 343
La oxidation del anillo aromatico se efectuo por reaction de 4.148 con BAIB
4.136 en alcohol metalilico 4.145 como disolvente. Bajo estas condiciones de
reaction se genera el o-quinol alileter 4.149 que, sin aislamiento ni purification, se
sometio a calentamiento en acetato de etilo, dando lugar a la formation de la
bromocetona triciclica 4.150 a traves de una cicloadicion de Diels-Alder
intramolecular. En este momento, y una vez cumplida la mision para la que se le
requeria, se elimino reductoramente el atomo de bromo del compuesto 4.150 en
condiciones radicalarias por tratamiento con hidruro de tributilestano en presencia
de 2,2 '-azobisisobutironitrilo (AIBN) (vease el capitulo 6 para el mecanismo de
esta reaction). El producto de esta transformation, la cetona 4.143 , fue sometido a
un proceso de elimination reductora en dos pasos del grupo carbonilo. Para ello se
redujo el carbonilo cetonico de 4.143 con NaBH4, dando el alcohol secundario
4.151 , que se transformo en el tioxantato 4.152 por reaction con sulfuro de
carbono, hidruro sodico y yoduro de metilo. El tratamiento de 4.152 con hidruro de
tributilestano y AIBN provoco un proceso de elimination reductora radicalaria que
condujo al eter triciclico 4.142 . Finalmente, la ozonolisis de 4.142 proporciono el
cetoaldehido biciclico 4.141 .
Comentarios
En el esquema 4.59 se indica el mecanismo que explica la conversion del fenol
4.148 en el o-quinol alileter 4.149 .
1)
C?Ac.
//
^
—
\ J Ph + AcOH
OAc o
4.148 H 4.136 4.153 OAc
2)
Br
\
—
..Jo ' Br
O + Ph — I + AcOH
0 O
4.153 4.149
^ 0 Ac
Esquema 4.59
El mecanismo del esquema 4.59 guarda claras similitudes mecanisticas con el

visto en el ejemplo anterior para un derivado de anilina y que se inicia con el
ataque nucleofilico del hidroxilo fenolico al atomo de yodo del BAIB, 4.136 . Esta
reaction genera el intermedio 4.153, el cual experimenta un ataque nucleofilico de
una molecula de alcohol metalilico, dando el o-quinol alii eter 4.149 junto con
yodobenceno y acido acetico.
4.5.11. Las sarcodictyinas A y B, cuyas estructuras respectivas son 4.154 y 4.155 ,

pertenecen a una familia de productos naturales marinos que han mostrado tener
una potente actividad citotoxica asociada a la estabilizacion de los microtubulos.
La lactona 4.156 fue un intermedio clave en una sintesis formal de algunos
miembros de esta clase de compuestos.
| OTBS
N N I H HJT
Q I ^
H \ OH
COOR
4.154 R = Me 4.156
4.155 R = Et
La lactona biciclica 4.156 contiene un anillo ciclohexenico cuya desconexion,
mediante una transformation Diels-Alder, genera el ester trienico 4.157 (esquema
4.60). La escision del enlace C-0 del ester en el compuesto 4.157 proporciona el
acido conjugado 4.158, de configuration E en el doble enlace, y el dieno 4.159 . La
desconexion del ffagmento diolefinico en este ultimo conduce al sinton anionico
4.160, cuyo equivalente sintetico debe ser una especie organometalica, y al sinton
cationico 4.161, cuyo equivalente sintetico es el lactaldehido sililado 4.162 .
Capitulo 4 345
I
I H H
OTBS
X 1 H ?
/Vsp\
TBS
AX 1 11 4.158
OH
w 4.156
D-A .J
Vn H
H
4.157
0
J c-o H
\
O
0
^0
’
TBS
H OH
4.159
C- C
OTBS OTBS
©
0 OH
4.162 4.161 4.160
Esquema 4.60
Sintesis (N. Ritter, P. Metz, Synlett 2003, 2422)

El lactaldehido protegido 4.162 se sintetizo en tres pasos a partir de acido (5)-
lactico comercial 4.163 mediante esterification, O-sililacion y reduction (esquema
4.61). Como equivalente sintetico del sinton anionico 4.160 se empleo el
correspondiente reactivo organolitico 4.165 obtenido mediante metalacion de 3-
metilpenta- l ,4-dieno 4.164 con «-BuLi. El reactivo organolitico 4.165 es de tipo
pentadienilo y tiene una estructura probable de tipo par ionico, como se indica en el
esquema 4.61, con la carga negativa deslocalizada sobre el sistema de cinco
orbitales n , aunque concentrada predominantemente en los dos carbonos extremos
(C- l , C-5) y en el central (C-3). La adicion de dicho reactivo organolitico al
aldehido 4.162 proporciono la mezcla de isomeros 4.159/4.166 ( 1.2:1, 43%) y
4.167/4.168 (1.2:1, 31%), separables cromatograficamente. La mezcla de
regioisomeros 4.167/4.168 se pudo reciclar a la mezcla 4.159/4.166 por tratamiento
con hidruro sodico, con lo que el rendimiento global en la obtencion de esta mezcla
fue del 77%. Despues de la separacion cromatografica, el compuesto 4.159 se
convirtio en el ester 4.157 por reaccion con acido (£)-4-metil-2-pentenoico 4.158
en presencia de DCC y DMAP.
Cuando el ester 4.157 se calento a 200°C durante 15 horas en un tubo sellado
en presencia de 2,6-di-/et-butil-4-metilfenol (BHT), se obtuvo una mezcla
separable de las lactonas 4.156 y 4.169 , en relacion 5:1, con un rendimiento global
de 66% con respecto a producto de partida recuperado. Este rendimiento se pudo
mejorar hasta 94% cuando la reaccion se llevo a cabo a 80°C en 1,2-dicloroetano
en presencia de bis[cloro(metil)aluminio]trifluorometanosulfonamida, un acido de

Lewis bidentado de estructura TfN(AlMeCl)2. La relacion 4.156 / 4.169 se elevo
ademas hasta 8:1.
En el esquema 4.61 se indican tambien los dos estados de transicion, endo y
exo , que explican la formacion de los cicloaductos 4.156 y 4,169 . El cicloaducto
mayOntario 4.156 se forma a traves del estado de transicion endo, mientras que el
cicloaducto minoritario 4.169 lo hace a traves del estado de transicion exo.
QH 1 . MeOH , H 2S04 OTBS

HO V\ 2 . TBSCI
t
H> X
O 3. DIBAL O
4.163 4.162 NaH, 18 -corona -6 ( 40% )
OR ' OR '
Li
n-BuLi © +
2 4 -78 °C H OR . / OR
H
- 78 °C 1 3 5
4.159 R= H R '= TBS 4.167 R =H R '=TBS
4.164 4.165 4.166 R= TBS R ' =H 4.168 R =TBS R '=H
H
DCC , DMAP
( 75 %) 4.158
'' O
TBS
t OTBS t
Sxf
TBS
o=.^r‘rO H
>rV H O
H
endo 4.157 exo
OTBS TBS
H H H H
O O
H H
O O
4.156 4.169
Esquema 4.61
Capitulo 4 347
Comentarios
1. La adicion del anion pentadienilo al lactaldehido sililado 4.162 es muy
diastereoselectiva y solo se obtienen los productos resultantes del ataque a la cara
Re del carbonilo aldehidico. El estereocontrol de esta reaccion viene determinado
por el lactaldehido, que contiene un estereocentro en position a al carbonilo. El
modelo mecanistico que explica el transcurso estereoquimico de esta reaccion es el
denominado modelo de Felkin-Ahn. En este modelo, el enlace C-0 del grupo
sililoxi del estereocentro se coloca perpendicular al grupo carbonilo, y anti respecto
de la trayectoria del nucleofilo atacante (esquema 4.62). El estado de transition
mas favorecido es el que se genera cuando el nucleofilo ataca a la conformacion
que coloca el grupo metilo del esterocentro sin con respecto al grupo carbonilo. En
esta disposition el nucleofilo ataca la cara Re del aldehido, porque en su trayectoria
de aproximacion la interaccion esterica es minima.
En la conformacion altemativa, el ataque del nucleofilo esta desfavorecido
porque en su trayectoria de aproximacion al grupo carbonilo se produce una
interaccion esterica desestabilizante con el grupo metilo del estereocentro.
t
o PH3 HO CH3 OH
0
Nu TBSO TBSO Nu Nu
H H OTBS
producto mayoritario
v- O
OTBS
H
4.162
ataque favorecido
a la cara Re
?
V-
H OH
Nu
©
— OTBS HV OTBS
Nu / Nu
H3C 'H OTBS
ataque desfavorecido producto minoritario
a la cara Si
Esquema 4.62
En la reaccion de adicion del anion metilpentadienilo al lactaldehido 4.162 se

obtuvo una mezcla formada por cuatro compuestos, todos ellos resultantes del
ataque a la cara Re del aldehido. Como se ha dicho antes, el par ionico
representado por la estructura 4.165 (esquema 4.61), tiene su carga negativa

concentrada fundamentalmente en los dos carbonos extremos y en el carbono
central del sistema pentadienilico.
Los compuestos 4.159 y 4.166 provienen del ataque electrofilico del carbonilo
del lactaldehido 4.162 a uno u otro de los carbonos terminales (C- l , C-5) de 4.165;
ambos se forman e interconvierten mutuamente mediante un proceso de trans-
sililacion del correspondiente alcoxido litico, generado en la adicion del reactivo
organolitico.
Los compuestos 4.167/4.168 proceden del ataque electrofilico del carbonilo de
4.162 al carbono central (C-3) de 4.165. Como en el caso anterior, ambos se
forman e interconvierten mutuamente por fraws-sililacion del correspondiente
alcoxido litico.
2. La conversion de la mezcla 4.167/4.168 en la mezcla 4.159/4.166 tiene
lugar por tratamiento de aquellos con hidruro sodico en presencia del agente
complejante de cationes 18-corona-6. En el esquema 4.63 se indica el mecanismo
de esta conversion particularizado en el caso del alcohol 4.167. La ionizacion con
hidruro sodico genera el alcoxido 4.170, el cual experimenta un proceso de
aparente transposition [ l ,3]-sigmatropica, que aqui transcurre con retention de
configuration y que conduce al alcoxido 4.171. El tratamiento acido de la mezcla
de reaction proporciona el alcohol 4.159.
OTBS
NaH
H OH 18-c-6 3 ONa
4.167 4.170 4.171 4.159
4.172 4.162
Esquema 4.63
Capitulo 4 349
En realidad, todos los datos experimentales sugieren que el proceso no es una

transposicion sigmatropica en sentido estricto (es decir, una isomerizacion
concertada), sino mas bien una reversion del proceso de adicion con fragmentacion
del enlace Cl -Cl ', dando el aldehido de partida 4.162 y el par ionico 4.172, similar
a 4.165 aunque ahora con sodio en vez de litio . La readicion de 4.172 al carbonilo
de 4.162 por el extremo del sistema pentadienilico regenera el enlace C-C (ahora
C3 -C 1 ') y da lugar al alcoxido 4.171 , que luego se convierte en 4.159 . El equilibrio
global se ve desplazado preferentemente hacia la derecha (hacia 4.159), a causa de
la relajacion esterica que acompana al proceso de fragmentacion del enlace C-C y
de la mayor estabilidad de 4.159, que tiene los dos enlaces C=C conjugados . Se
sabe tambien que el estado de agregacion de los pares ionicos intermedios juega un
papel importante , hecho evidenciado por el efecto acelerador de disolventes tales
como , por ejemplo, HMPA y de sustancias como los eteres corona, todos los cuales
tienen una fuerte capacidad complejante de cationes .
4.5.12. La platensimicina 4.173 , aislada de una cepa de la bacteria Streptomyces

platensis , exhibe una potente accion antibacteriana contra una amplia gama de
bacterias Gram-positivas. En una sintesis total formal de este antibiotico , se
preparo la dicetona biciclica 4.174 en forma racemica .
4.173 4.174
La adicion formal de Michael de una especie indeterminada XH al sistema
conjugado de la dicetona 4.174, junto con la fijacion del tautomero enolico como
enoleter da lugar al intermedio 4.175, en el cual X representa un grupo saliente
eficaz (esquema 4.64). El anillo ciclohexenico de 4.175 permite su desconexion
mediante una transformation Diels-Alder al dieno 4.176 y al dienofilo 4.177, este
referible mediante retro-esterification a la enona 4.178 . Una retro-adicion formal
intramolecular de Michael transforma 4.178 en la p ,y-epoxicetona 4.179. En el
sentido sintetico, la hidroxienona 4.178 se formara a partir de la epoxicetona 4.179
350 Sintesis mediante reacciones periciclicas ( I )
mediante una apertura intramolecular del anillo de epoxido. Este ultimo compuesto
se sintetizara a partir de 1,3-diclohexadieno 4.180 mediante una metodologia que
se comentara luego (aunque los compuestos quirales descritos en este esquema y en
los siguientes se obtuvieron en forma de racematos, solamente se dibuja uno de los
dos enantiomeros).
R
4.176
+ X
H /„ J
.
BzO /,
•• •I
IGF BzO/,,
X
.
D- A BzO/, .
4.174 4.175 4.177
••
U
HQX$
^
C-C
4.180 4.179 4.178
Esquema 4.64
Sintesis ( J . Matsuo, K . Takeuchi, H . Ishibashi. Org. Lett. 2008, 10. 4049)

El sililoxidieno 4.176 necesario para la reaccion de Diels-Alder se sintetizo a
partir de 4,4-dimetoxibutan-2-ona 4.181 (esquema 4.65). Este compuesto se
transformo primero en (£)-4-metoxi-3-buten-2-ona 4.182 por eliminacion termica
de metanol. Luego, la enolizacion con KN(TMS)2, seguida de 0-sililacion con t -
butildimetilclorosilano, proporciono el sililoxidieno 4.176 .
O 0
.
KN (TMS )2 THF
J°
V TBS
TBsci -ys . ^^
^
NaOAc, toI
MeOv
A (82% ) ( 68% ) I
OMe OMe OMe
4.181 4.182 4.176
Esquema 4.65
Para la sintesis del dienofilo, el material de partida (el dieno conjugado 4.180)
se convirtio en el alilciclohexenol 4.183 por alilboracion con CH 2=CHCH2BBr2,
Capitulo 4 351
seguida de transposition oxidante (esquema 4.66). La epoxidacion regio y

estereoselectiva del enlace homoalilico en el compuesto 4.183 se consiguio por
tratamiento con hidroperoxido de t-butilo en presencia del complejo acetilacetonato
de vanadilo, dando estereoselectivamente el epoxialcohol 4.184 . Este se transformo
por oxidation en la epoxicetona 4.179 .
BBr
^
^ Q , NaOH 2
Q' „.
04.180
luego H O 2 2
( 71% )
4.183
^ fBuQ 2H , VO (acac)2
( 89%)
H
4.184
D- M |
Qv
| | a
BzCI, pir | jT ^
gel de sllice
( 97%) ( 84%, 2 pasos)
4.177 4.178 4.179
.
1.4 176, 180°C
2 . TFA, CH2CI2
( 83 %, 2 pasos)
BzO/„ .H „/
4.174
Esquema 4.66
•tth
(11 :
-
1)
Xk
"
4.185
La apertura intramolecular del anillo de oxirano se llevo a cabo por

calentamiento a 60°C del compuesto 4.179 suspendido en gel de silice . La
hidroxienona 4.178 , resultante de la reaction anterior, se convirtio en el benzoato
4.177 , y este se sometio a las condiciones de una cicloadicion de Diels-Alder
( calentamiento con el sililoxidieno 4.176 durante 7 horas a 180°C en ausencia de
disolvente ) . La mezcla cruda resultante de la reaction anterior se disolvio en
diclorometano y se agito en presencia de acido trifluoroacetico (TFA) durante 2
horas a temperatura ambiente. Estas condiciones de reaction proporcionaron, con
un rendimiento global de 83%, una mezcla de compuestos 4.174 (producto endo ) y
4.185 (producto exo ) en relation 11 : 1 .
Comentarios
1. Las reacciones de alilboracion de olefmas con alilboranos son procesos
relativamente poco utilizados. Mecanisticamente tienen lugar mediante la
intervention de un estado de transition de seis eslabones en conformation de silla,
tal y como se indica en el esquema 4.67. Este mecanismo explica la adicion cis al
sistema dienico de 4.180 y genera el intermedio alildibromoborano 4.186 (esquema
4.67). La reaccion de este intermedio con Na0H/H202 provoca un proceso de
transposition oxidante que conduce al alcohol 4.183.
Br t
CH2=CHCH2BBr2
4.180
-
H
H
:
&rv
>
H
CC 4.183
i Br
4.186
Esquema 4.67
2. Los enlaces dobles de sistemas alilicos y homoalilicos se pueden epoxidar

quimioselectivamente, en presencia de enlaces dobles aislados, mediante reaccion
con hidroperoxido de /-butilo y el complejo bis(acetilacetonato) de vanadilo,
VO(acac)2, 4.187. El mecanismo de esta reaccion se indica en el esquema 4.68. El
intercambio de uno de los ligandos de acetilacetona del complejo 4.187 por el
alcohol homoalilico y el hidroperoxido de /-butilo forma el intermedio 4.188. Este
experimenta un proceso de transferencia intramolecular de oxigeno que conduce al
complejo de vanadio 4.189, el cual proporciona el epoxialcohol final 4.190.
Capitulo 4 353
s
0''v"‘
0 + ° - -
+ fBu O OH
s r
4.187 4.188
O
ori| Q OH
tBuO v - -o
,
- 0
O O
<1/ N/
O 4.190
+ tBuOH
4.188 4.189
Esquema 4.68
3 . La formation mayoritaria del producto 4.174 durante la cicloadicion de

Diels-Alder se explica en el esquema 4.69.
TBSO
t
BzO
^
T . 4 U6
|
TBSO
i
TBSO
vH \
^ + OMe MeO
0 OBz
\
MeO
1
H
H
s U 177
‘
endo
OBz
BzO
BzO
= H MeOH Bz
9H u
O
-
AsIx
l l
'V OTBS
^ ^
^
Q \ OMe
TFA
w
£ \ OMe
4.174 4.192 ll 4.191
Esquema 4.69
La cicloadicion de Diels-Alder entre el sililoxidieno 4.176 y la ciclohexenona

4.177 genera el cicloaducto 4.191 a traves del estado de transition endo indicado.
El tratamiento de este ultimo producto con acido trifluoroacetico (TFA) forma la (3-
metoxicetona biciclica 4.192 por hidrelisis acida de la funcion silil enoleter. La

eliminacion subsiguiente de metanol proporciona la enona conjugada biciclica
4.174.
.
4.5 13. Los basiliolidos son dilactonas policiclicas aisladas de la especie vegetal
Thapsia garganica. Estos metabolitos han demostrados ser potentes inductores de
la apoptosis celular debido a su capacidad de inhibition selectiva del enzima Ca "
-
ATPasa del reticulo sarcoendoplasmico. En una aproximacion a la sintesis del
basiliolido B (compuesto 4.193), se prepare la lactona 4.194 en forma racemica.
MeO
O
VQ o O
0
COOMe
UH
o O
H : M
5 H I H
COOMe COOEt
4.193 4.194
El tautomero enolico del compuesto 4.194, la lactona 4.195 contiene un anillo
ciclohexenico que permite la aplicacion de una transformacion Diels-Alder, lo cual
da lugar a la a-pirona 4.196. Una modificacion funcional en el tautomero cetonico
4.197 de esta ultima origina el hemiacetal ciclico 4.198, que esta en equilibrio con
su forma abierta, el y-oxoaldehido 4.199. El fragmento 1,4-dicarbonilico presente
en este se puede reconectar al compuesto furanico 4.200 ( vease el ejemplo 2.3.9) y
este, tras desconexion del enlace C=C, al compuesto 4.201. La desconexion del
fragmento 1,3-dicarbonilico de este ultimo genera el sinton cationico 4.202 y el
sinton anionico (enolato) 4.203. El equivalente sintetico de 4.202 sera el furfural
(2-furaldehido), mientras que 4.203 se generara a partir del correspondiente ester
enantiomeros).
Capitulo 4 355
O COOMe H OOMe
HO Q 900 Me H OOMe
0 O
O
i H l H
COOEt
EtOOC -w*^/
COOEt 0
4.194 4.195 4.196
COOEt
OOMe OOMe OOMe

IGF
OH O O
CHO
OH O
4.199 COOEt 4.198 COOEt 4197 COOEt
1 , 4-diCO JJ
COOMe ^ COOMe OOMe
1 ,3-diCO ©
* V0 @
+
OP
^
OP
4.200 ( COOEt
4.201 4.202 4.203
Esquema 4.70
Sintesis ( X. Zhou, W. Wu, X. Liu, C .-S. Lee, Org. Lett . 2008, 10 , 5525)
El material de partida file el to-sililoxiester 4.203 (equivalente sintetico del
sinton de igual numero en el esquema 4.70), facilmente preparable a partir de 1,6-
hexanodiol a traves de una secuencia estandar de monosililacion, oxidacion y
esterificacion (esquema 4.71). La enolizacion del ester 4.203 con LDA al
correspondiente enolato de litio, seguida de adicion de furfural, proporciono con
90% de rendimiento quimico una mezcla de aldoles diastereoisomericos racemicos
de estructura 4.201 , en relacion aproximada 1:1 . La separacion cromatografica de
la mezcla proporciono los correspondientes esteres diastereoisomericos puros, que
se llevaron adelante en paralelo en la secuencia sintetica, pues ambos convergen en
el paso inmediatamente anterior a la cicloadicion de Diels-Alder. No obstante, en el
esquema 4.71 se representa la sintesis como si se hubiera llevado a cabo con la
mezcla de diastereoisomeros, algo tambien factible en principio.
00 Me COOMe —
n ^ COOMe
.
LDA THF
luego furfural
//
O ' TBAF, THF
(90% )
OH (80%) ony
4.201 4.204
OTBS OTBS OH
4.203
TEMPO , BAIB CH 2CI2
COOMe
-ft— .COOEt //
i
COOMe
NBS, THF
H20 (78% )
O
OH
MeO P
I
OMe ^
LiOH , THF
3.13
O
OH
(85%, 2 pasos )
4.200 cOOEt 4.205 CHO
X
COOMe COOMe COOMe
c-Hex 2NMe ,
Cr 03 , H2SO4 fBuOH
Me2CO O
\
OH O EtOOC -endo
^
4.198 COOEt 4.197 COOEt
(50% , 2 pasos )
COOMe
loHOE
4.194
. ^ rnnct
4.195
EtOOC
Esquema 4.71
La desililacion de 4.201 produjo el ester dihidroxilado 4.204 . La oxidacion

selectiva del hidroxilo primario al aldehido correspondiente 4.205 pudo llevarse a
cabo por tratamiento con BAIB y cantidades catallticas de TEMPO. El aldehido
crudo file sometido directamente a olefinacion HWE) con el anion derivado del
fosfonato 3.13 (vease el ejemplo 3.3.1), proporcionando el diester 4.200. Este se
trato entonces con A-bromosuccinimida (NBS) en THF acuoso, lo que tuvo como
resultado la apertura oxidante de tipo Achmatowicz del anillo furanico ( vease el
Capitulo 4 357
esquema 2.33), formandose el hemiacetal 4.198 con 78% de rendimiento. La

oxidacion de Jones del hemiacetal proporciono la y-oxolactona 4.197, que ya tiene
todos los elementos necesarios para la cicloadicion de Diels-Alder intramolecular.
El tratamiento de la lactona 4.197 con la base diciclohexilmetilamina (0.3
equivalentes) en -butanol indujo el comienzo de un equilibrio quimico de la
^
lactona con su tautomero enolico. Este contiene un fragmento dienico con
sustituyentes donadores de electrones y un doble enlace con sustituyentes
-
atractores de electrones, lo que pone en marcha una cicloadicion de Diels Alder
intramolecular. Esta tiene lugar en el espacio de 10 dias de agitacion a temperatura
ambiente, dando con 50% de rendimiento el aducto correspondiente en su forma
enolica 4.195, que luego se tautomeriza rapidamente a la forma carbonilica 4.194.
En el esquema 4.71 se indica tambien el estado de transition endo que se
asume para la reaccion de Diels-Alder intramolecular del compuesto 4.197 .
Comentarios
La reaccion ajustada para el proceso de oxidacion de alcoholes con la
combination de reactivos TEMPO/BAIB se indica en el esquema 4.72.
pAc ••
RCH 2OH +
cr VOAc
* TEMPO ff.
RA H + 2 AcOH Cr*
Esquema 4.72
Como se puede apreciar en el esquema anterior, el TEMPO actua como un

catalizador y no se consume en el proceso de oxidacion. En realidad, la especie que
provoca la oxidacion del alcohol es un intermedio generado en el seno de la
reaccion a partir del TEMPO, encargandose el BAIB (bis-acetoxiyodobenceno),
4.136, de reoxidar la forma reducida del TEMPO, tal y como se indica en el
esquema 4.73.
El proceso de oxidacion comienza con la generation de acido acetico por
intercambio de ligandos sobre el atomo de yodo de la molecula de BAIB (etapa 1
del esquema 4.73). El acido acetico cataliza la dismutacion de TEMPO 4.207 a la
/
A-hidroxilamina 4.208 y sal de oxoimonio 4.209 (etapa 2). Esta ultima es la

verdadera responsable de la oxidacion del alcohol, a traves de un mecanismo que
implica el ataque nucleofilico de la molecula de alcohol al atomo de nitrogeno
(etapa 3). Este proceso va seguido del ataque basico del anion acetato, lo que
conduce a la formacion del aldehido y a la reformacion de la iV-hidroxilamina
4.208. En la etapa 4 se produce la regeneracion del TEMPO por reaccion de dicha
jY-hidroxilamina con BAIB 4.136 . Si se suman las etapas 2 , 3 y 4 del esquema
anterior se obtiene la reaccion global ajustada.
1)
OAc
: /0 R
•*
° Ac + 2 RCH2OH rr-u° R
+ 2 AcOH
4.136 4.206
©
AcO
•« + + AcOH •• + ©
N N is
I
:0: o: 0
**
4.207 4.207 4.208 4.209
3) ©
AcO O
r \\
©
N
/ \
:0 : O
AcOH + N
I
A
o:
••
4.209 4.208
AcO0 ^
4)
OAc
2 N + OAc N
I 2 + 2 AcOH +
H' .o.: :o:
4.208 4.136 4.207
Esquema 4.73
La selectividad en la oxidacion preferente de hidroxilos primarios en presencia

de secundarios se explica mediante el mecanismo que se describe en la etapa 3 del
esquema anterior, y se debe al fuerte impedimento esterico que presenta la sal
oxoamonica al ataque nucleofilico del alcohol , que es mucho mas lento si el
hidroxilo atacante corresponde al de un alcohol secundario.
Captiulo 4 359
4.5.14. La neovibsanina B , 4.210 , se ha aislado del arbusto Viburnum awabuki, y

ha mostrado poseer actividad neurotrofica. El ciclohexenol 4.211 fue un intermedio
clave en una sintesis total del compuesto natural en forma racemica .
MeO' 1
O
OH
O'"
4.210 4.211
La presencia del anillo ciclohexenico en el compuesto 4.211 induce a efectuar
una desconexion del mismo mediante una transformacion Diels- Alder. Sin
embargo, antes de llevar a cabo este tipo de desconexion es mejor efectuar una
reconexion de los dos grupos hidroxilo mediante su transformacion en un sistema
lactonico como el que presenta la estructura 4.212 (esquema 4.74).
O O
H o t
/
i
IGF D -A C-0
d > I > +
4.215
4.211 4.212 4.213 4.214
Esquema 4.74
Aparentemente, la operacion de reconexion de los grupos hidroxilo no ha

disminuido la complejidad estructural del compuesto analizado, puesto que se ha
pasado del alcohol monociclico 4.211 al compuesto biciclico 4.212 . Sin embargo,
la desconexion del anillo ciclohexenico en la lactona 4.212 implica, en la direccion
sintetica, una reaccion de Diels-Alder intramolecular, con las ventajas entropicas y
cineticas que este tipo de reacciones ofrecen. La transformacion Diels Alder -
produce el ester insaturado 4.213 que, por escision del enlace C-O, genera el
derivado de acido 4.214 y el dienol 4.215 (aunque los compuestos quirales

Sintesis ( H. Imagawa, H. Saijo, T. Kurisaki, H.Yamamoto, M. Kubo, Y.Fukuyama,

M. Nishizawa, Org. Lett. 2009 , 11 , 1253)
El sinton 4.214 corresponde a un derivado del acido homogeranico, por
ejemplo el cloruro (X=C1). Este compuesto se obtuvo a partir del bromuro de
geranilo 4.216 mediante una secuencia sintetica que comenzo con el acoplamiento
del bromuro con el reactivo de Grignard ( zPrO MeSiCFLMgCl en presencia de
^
'
Cul (esquema 4.75). El producto de la reaccion, el intermedio 4.217, se transformo

en el alcohol 4.218 por reaccion con H 2O2 y KF (oxidacion de Tamao). La
oxidacion del alcohol a aldehido con el reactivo de Dess-Martin (DM), seguida de
oxidacion de este al acido carboxilico, proporciono el acido homogeranico 4.219 .
Este compuesto se convirtio en el cloruro de acido 4.214 por tratamiento con
dicloruro de oxalilo.
PrON ÔiPr
'
/
( /- PrO )2 MeSiCH2MgCI H202 > KF
.
Cul THF (90% ) DMF (91% )
4.216 4.217
OCI COOH
( COCI ) 2 1 . DM
PhH 2 . NaCI02
4.214 4.219 4.218
Esquema 4.75
La sintesis continuo con la preparation del ester 4.213 , que es el compuesto de

esterificacion formal entre el acido homogeranico 4.219 y el dienol no aislable (£)-
1,3-butadien- l -ol 4.215 . En la practica esta esterificacion se llevo a cabo del
siguiente modo: el crotonaldehido 4.220 se convirtio en el (J5)-silil dienoleter 4.221
por reaccion con triflato de t-butildimetilsililo y trietilamina (esquema 4.76).
Cuando el silil dienoleter 4.221 se trato con metil-litio se genero el (£)- l ,3-
butadien- l -olato de litio 4.222, el cual reacciono con el cloruro de acido 4.214 para
Capitulo 4 361
dar lugar al ester enolico 4.213. Cuando este ester se calento a 200°C durante 10
horas en presencia de mesitileno en un tubo sellado, se obtuvo con solo 18% de
rendimiento una mezcla formada por los cicloaductos 4.212/4.224 en relacion
82:18. El rendimiento quimico se mejoro apreciablemente cuando la reaccion se
- -
llevo a cabo en l ,3 dimetil-2 imidazolidinona 4.223 como disolvente. De hecho, el
calentamiento del ester 4.213 a 200°C durante 3 horas proporciono con 58% de
rendimiento la mezcla 4.212/4.224 en relacion 90:10. Por ultimo, la reduction de la
mezcla de los dos cicloaductos con DIBAL condujo a la mezcla de dioles
4.211/4.225. La mezcla no se separo en sus dos componentes estereoisomericos
pues ambos confluyeron en la misma cetona 4.226 (P = grupo protector), tras
protection selectiva del hidroxilo primario y oxidation del secundario.
TBS Li
r| H TBSOTf , Et3 N MeLi, DME 4.214

CH2 Cl2 (91 % ) (71% )
4.220 4.221 4.222 “
Q
t
H H — N N— 4.223
/ V
\ o - + R~
N
\
\
/
* *
H 200°C (58% )
4213
i
Q H OH
DIBAL 2 pa sos
+ » + *
4.212 4.224 4.211 4.225 4.226
Esquema 4.76
En el esquema anterior se indican tambien los estados de transicion que

conducen a la formacion de los cicloaductos 4.212 y 4.224. Muy probablemente, la
imidazolidinona 4.223, disolvente polar aprotico, provoca un efecto solvofobico en
el sustrato que se traduce en un mayor empaquetamiento del ester 4.213. La mayor
compactacion del sustrato redunda en ultima instancia en un aumento de la

velocidad de la reaccion por disminucion de barreras entropicas.
.
4.5.15 El acido valerenico 4.227, aislado de las raices de la planta Valeriana
officinalis , es un potente modulador de los receptores GABAA del cerebro, que
-
interaction con el importante neurotransmisor acido y aminobutirico (GABA). En
una sintesis total del acido valerenico se preparo el hidroxiester biciclico 4.228.
HO H
4.227 COOH 4.228 COOEt
La desconexion del sistema de ester conjugado (retro-Wittig) en el hidroxiester
biciclico 4.228 conduce al hidroxialdehido 4.229, cuyo anillo ciclohexenico se
-
desconecta mediante una transformacion Diels Alder al acrilato de metilo, que es
aqui el dienofilo, y al dieno conjugado 4.230 (esquema 4.77).
H
C =C
IGF
D-A
r
COoM ©
+
HO
4.228
Y
COOEt 4.229
CO 2M 6
4.230
M
© Me©
M 4.234 © -
V
\
4.232 N
©. c-c s
A
C
O>
/ ÔH =
4.235
I
OH
OH
HO
4.231
4.233
Esquema 4.77
Capitulo 4 363
La desconexion de este ultimo al enino 4.231 no es, desde luego, algo evidente
a primera vista y requiere sin duda de una metodologia especial, que se discutira
mas adelante. Finalmente, la escision secuencial de dos enlaces C-C en el enino
4.231 lleva a los sintones cationicos Me® ( haluro de metilo) y 4.233, cuyo
equivalente es el quiron comercial (fl)-glicidol 4.235, a la vez que al doble sinton
nucleofilico 4.232, cuyo equivalente sera una especie organometalica 4.234.
Smtesis (J. Ramharter, J. Mulzer, Org. Lett. 2009, 11 , 1151)

La reaction de (R )-glicidol 4.235, compuesto quiral comercialmente accesible,
con un exceso de bromuro de propargilmagnesio, condujo, tras apertura del anillo
oxiranico, al diol 4.236, el cual se sometio a tosilacion selectiva en el hidroxilo
primario (esquema 4.78).
MgBr —y ^
/ d#?
0H
Bu2SnO, TsCI
Et3N, CH 2CI2 , ( CH 3) 3S
© ©
t
O' Et20 (94%) ., <

H0
( 80% ) OTs nBuLi, THF
4.235 HO
4.236 4.237
Ru4 , CH2CI2 BuLi, Mel, THF TBSOTf , Et 3N

etileno (77%) ( 58%, 2 pasos )
24 h ( 86 %) TBSO TBSO
4.240 4.230 4.238
OMe
t
\
J
/
02Me
^S^L
t
\ TBAF. THF; BrMg
TBSO 4 (95 %) MgBr 2, DIPEA

4.241 4.230 CH2 CI2 (74 %) H
Me
PhsPy 000 Et BrMg- -
\
\
o
DIBAL O
H
PhH ( 83%, \H [ H
H
2 pasos )
* O
4.228 COOEt 4.243 OH 4.242
Esquema 4.78
El tratamiento del tosilato 4.237 con el iluro generado a partir de yoduro de

trimetilsulfonio y w-butil-litio proporciono el alcohol alilico 4.238. Este se sometio
a continuacion a sililacion del hidroxilo, desprotonacion del alquino terminal y
-
subsiguiente C metilacion del carbanion acetiluro con yoduro de metilo, dando el
enino 4.240. Como puede verse, el sinton dinucleofilico 4.232 no se ha
suministrado de una vez como tal (la hipotetica especie organometalica 4.234 ) sino
de manera secuencial, formandose primero un enlace C-C y luego el otro.
La transformation directa del enino 4.240 en el dieno conjugado 4.241 se
consiguio mediante cicloisomerizacion inducida con el catalizador de Grubbs Ru-I
(vease la estructura en el esquema 3.39) en atmosfera de etileno. Tras desililacion
con TBAF se obtuvo el ciclopentenol 4.230, uno de los componentes de la prevista
cicloadicion de Diels-Alder. Sin embargo, todos los intentos por conseguir la
reaccion de cicloadicion termica entre el dieno 4.230 y acroleina o diversos esteres
del acido acrilico fallaron. Finalmente, se consiguio el objetivo mediante la
precoordinacion de 4.230 y acrilato de metilo con el acido de Lewis bromuro de
magnesio en diclorometano, en presencia de diisopropiletilamina . Tras 5.5 horas de
agitation a temperatura ambiente, se obtuvo directamente la lactona 4.242, como
unico diastereoisomero y con 74% de rendimiento. El hidroxiester biciclico 4.228
objetivo se consiguio mediante reduction de 4.242 al lactol 4.243, seguida de
olefinacion de Wittig con el fosforano apropiado.
En el esquema 4.78 se indica tambien el estado de transition endo que se
asume para la reaccion de Diels-Alder entre el ciclopentenol 4.230 y acrilato de
metilo en presencia de bromuro de magnesio. Este se coordina con el resto de
alcoxido derivado de 4.230 y tambien con el grupo carbonilo del acrilato de metilo,
con lo cual la cicloadicion adquiere caracter intramolecular, con el consiguiente
favorecimiento entropico.
Comentarios
1. La conversion del hidroxitosilato 4.237 en el eninol 4.238 se explica en el
esquema 4.79. En primer lugar se genera el correspondiente iluro de sulfonio por
ionizacion del yoduro de trimetilsulfonio con w-butil-litio (paso 1). El medio basico
de la reaccion provoca tambien la ionizacion del hidroxilo del hidroxitosilato 4.237
y la subsiguiente formation del oxirano 4.244 por desplazamiento intramoleular
del tosilato ( paso 2). A continuacion, el ataque nucleofilico del iluro de sulfonio
sobre el carbono menos sustituido del anillo oxiranico forma la betaina 4.245, la
Capitulo 4 365
cual, tras eliminacion de sulfuro de dimetilo, conduce al alcoxido alilico 4.246. El

procesado hidrolitico acido proporciona finalmente el alcohol alilico 4.238.
D © ®
S I
© CH3
+ n-BuLi
H C
xs
©
2 ^^
+ Lil + n-BuH
2)
+ n-BuLi
OTs
HO ©O o
4.237 4.244
—
3)
xH H C
o ^ o
4.244 4.245
4)
©
VtrC
©/ r
© H3 O
Me3s
r~
^
©
O H i O HO
®
^ 45
H -si 4.246 4.238
Esquema 4.79
2. La conversion del enino 4.240 en el dieno ciclico 4.241 es un proceso

incluido dentro del amplio grupo de las denominadas cicloisomerizaciones
cataliticas de eninos. Como el proceso esta catalizado por el complejo de rutenio
(Cy3P)2(Cl2)Ru=CHPh (Ru-I), la reaccion se denomina tambien , quiza no del todo
apropiadamente, metatesis de eninos (para reacciones de metatesis de alquenos y
alquinos, vease el capitulo 3). Aunque hay datos que indican que no hay un
mecanismo unitario para este tipo de procesos, el que a continuacion se discute es
uno que se piensa que tiene lugar en un alto porcentaje de los casos.
El proceso se inicia con la cicloadicion del catalizador (representado aqui
como en casos anteriores de manera simplificada como Ru=CH2) al triple enlace
del enono 4.240 (esquema 4.80). Esta reaccion conduce al rutenaciclobuteno 4.247,
que experimenta una reaccion de retrocicloadicion y se transforma en el complejo
rutenio-carbeno 4.248. La cicloadicion intramolecular de 4.248 al doble enlace del
enino forma el rutenaciclobutano 4.249, el cual, por una nueva retrocicloadicion,

regenera el catalizador y forma el dieno 4.241.
Si se observa el ciclo catalitico se puede apreciar que, a diferencia de las
metatesis de alquenos y alquinos, la de eninos transcurre con completa economia
atomica, pues todos los atomos del enino de partida permanecen en el producto de
la reaccion.
TBSO =
RU CH 2 TBSO
4.240
4.241
Ru
TBSO Ru
TBSO
4.249 4.247
/- CRu
TBSO
^4.248
Esquema 4.80
A guisa de regia mnemotecnica util para incorporar esta reaccion a los analisis
retrosinteticos, una sugerencia es someter mentalmente el dieno objetivo a una
reaccion electrociclica para dar un ciclobuteno, seguida de ciclorreversion [2+2] de
este ultimo al enino progenitor.
\
I
I
- C&o
Esquema 4.81
*
I
Capitulo 4 367
4.5.16. En un estudio de cicloadiciones secuenciales (tandem) de tipo Diels- Alder

con trienos conjugados en cruz (dendralenos) , se llevo a cabo la sintesis de la
molecula tetraciclica 4.250 en forma racemica .
\
N
H
4.250
V O
^
El compuesto tetraciclico 4.250 contiene un anillo ciclohexenico en su
estructura . La desconexion del mismo mediante una transformacion Diels -Alder
genera 7V-metilmaleimida 4.251 y el dieno lactonico 4.252 (esquema 4.82 ). Este se
convierte luego en el hidroxiester monociclico 4.253 por escision del enlace C-O
del ester .
w° 4251
+
>
C
4.250
"
°;> Y °
OR
4.252 4.253
-
DA
^
OH
© IGF
+
© / OH c j
> C-0H C +
COOR
4.257
4.256 QP 4.255 Qp
4.254
Esquema 4.82
El compuesto 4.253 contiene tambien un anillo ciclohexenico por lo que una

nueva transformacion Diels-Alder conduce a un ester del acido acrilico y al trieno
368 Sintesis mediante reacciones peridclicas (I)
4.254, convertido luego mediante una operation de intercambio de grupo funcional

(deshidratacion inversa) en el alcohol 4.255 (P-grupo protector). Este compuesto
se desconecta al sinton cationico 4.256, cuyo equivalente sintetico sera el aldehido
correspondiente, y al sinton anionico 4.257, cuyo equivalente sintetico sera un
reactivo organometalico (aunque los compuestos quirales descritos en este
esquema y en los siguientes se obtuvieron en forma de racematos, solamente se
Sintesis (M . S. Souweha, A . Arab, M. ApSimon, A . G. Fallis, Org. Lett . 2007, 9 ,

615)
El dialcohol 1 ,3 -propanodiol 4.258, comercialmente accesible , se transformo
en el 3-sililoxipropanal 4.256 por monosililacion seguida de oxidation (esquema
4.83 ) . La reaccion de Y-pentadienilacion se consiguio por agitation de una mezcla
del aldehido 4.256, (£)-5 -bromo- l , 3-pentadieno e indio metalico en DMF a
temperatura ambiente . En estas condiciones se obtuvo el alcohol homoalilico 4.255
con un rendimiento de 70%. La mesilacion del hidroxilo seguida de reaccion de
elimination E2 de MsOH con DBU proporciono el sililoxitrieno 4.260 .
Las reacciones de Diels- Alder de 4.260 con acrilato de metilo en presencia de
acidos de Lewis tales como Et2AlCl , no funcionaron o lo hicieron con muy bajo
rendimiento. Sin embargo, cuando la reaccion se ensayo sobre el trieno hidroxilado
4.254 en presencia de Et2AlCl, se obtuvo directamente la lactona biciclica 4.252
con un rendimiento de 74%, que se aumento hasta el 85% cuando la reaccion se
llevo a cabo con bromuro de metilmagnesio y «-pentanol . Esta particular
combination de reactivos convierte al alcohol 4.254 en el correspondiente alcoxido
de bromomagnesio, en el que el atomo metalico se coordina ademas con el grupo
carbonilo del acrilato (vease el estado de transition endo en el esquema anterior) .
El efecto de plantilla (“ template” ) que se deriva de ello hace que la cicloadicion se
convierta in situ en una reaccion intramolecular, con las consiguientes ventajas
entropicas y cineticas asociadas a este tipo de reacciones.
Finalmente, el compuesto tetraciclico 4.250 se obtuvo por cicloadicion de
Diels-Alder entre el lactona 4.252 y A'-metilmaleimida 4.251.
Capitulo 4 369
HO HO O H
TBSCI , n-BuLi Swern ^1 ln , DMF , H 20
THF (97% ) ( 96% ) ( 70 %)
OH OTBS OTBS
4.258 4.259 4.256 I
1 . MsCI, Et3 N
TBAF , THF 2 . DBU, PhH
( 67 %) ( 91 %, 2 pasos)
4.254 OH 4.260 OTBS 4.255 OTBS
,;
5s CH3MgBr , pentanol
^C02Me
It
r^ H ( 85% )
r ^r
S
EtO *V O
9
_3rMg/endo V
- BrMg 4.252
J O Hl - /
H
*
«
4.251
CH2CI2 (81% )
4.250
k /0
endo
Esquema 4.83
Comentarios
En la sintesis anterior se lleva a cabo una reaccion de y-pentadienilacion con
indio metalico y el haluro de tipo alflico (£)-5-bromo- l ,3-pentadieno, bajo las
condiciones de reaccion denominadas de tipo Barbier (vease el ejemplo 3.3.8). El
reactivo organometalico que se genera en estas particulares condiciones implica
muy probablemente una especie de indio(I) y el enlace carbono-metal tiene
caracteristicas covalentes. Aunque la regioselectividad de esta clase de reacciones
de alilacion nucleofflica varia mucho segun la naturaleza del metal, en el caso de
derivados de tipo alilindio, la adicion al carbonilo da lugar casi exclusivamente a
productos de ataque en y (esquema 4.84). Este es tambien el caso con el derivado

de pentadienilindio aqui comentado, que solo da lugar al producto de ataque en y,
no observandose productos de ataque en a ni en e.
RCHO
e Y a
y-pentadienilaci6n
Esquema 4.84
.
4.5.17 Los alcaloides decahidroquinolinicos tales como la pumiliotoxina 4.261,
aislado de la rana Dendrobates pumilio , o el alcaloide 4.262, aislado de la hormiga
Solenopsis azteca, exhiben una gran variedad de actividades biologicas. El
compuesto 4.263 fue preparado en el contexto de estudios sinteticos dirigidos a la
obtencion de este tipo de alcaloides.
MeOOC
H H
u I
H
N "C O O M e
r N
H H H H
4.261 4.262 4.263
La presencia de un anillo ciclohexenico en el compuesto biciclico 4.263
permite su desconexion a traves de una transformacion Diels-Alder al diester
triolefinico 4.264 (esquema 4.85). La desconexion del enlace C=C del ester
conjugado genera el aldehido 4.265, que procedera del alcohol protegido 4.266. La
escision del enlace C-N de la amida en 4.266 conduce a la dienamina 4.267, la
cual, por desconexion del segmento dienico, proporciona el a-aminoester 4.268. La
estructura de este ultimo compuesto remite al acido (i?)-glutamico 4.269 como
material quiral de partida .
Capitulo 4 371
C02Me
$ MeOOC "^\ O.
< X H f 'COOMe
D-A
±>
^
N '''COOMe
C =C
1
H
•j
3 ''COOMe
CO /'Pr COiPr COiPr
4.263 4.264 4.265
IGF
P
IGF C-N C-N
HOOC ] C: 1 C
-
/
''COOMe JL. COOMe

H2N ''COOH H2N ''COOMe ( H
i
COiPr
4.269 4.268 4.267 4.266
£squema 4.85
Sintesis (E. J. Banner, E. D. Stevens, M. L. Trudell , Tetrahedron Lett. 2004, 45

4411)
En el esquema 4.86 se muestra la secuencia sintetica que permitio la
conversion del acido (7?)-glutamico en el sililoxiaminoester 4.268.
OOH OOH COOH

(CH20)n > TsOH ,
CbzCI, NaHCO tol, A
l
H2 N
4.269
\OOH H2
° > 16 h
CbzHN
4.270
''COOH (91% , 2 pasos) CbzN
4.271
iLo>°
BH 3 THF , THF
( 75%)
TBSO HO
1 . TBSCI, imid. HO
DMF, 24 h NaOMe , MeOH
* V
CbzN
H2N' ''COOMe 2 /C . CbzHN ''COOMe < 99%) O
( 81%, 2 pasos) 0
‘
4.268 4.273 4.272
Esquema 4.86
La protection del grupo amino por reaction con cloroformiato de bencilo dio
el compuesto 4.270, que fue luego tratado con paraformaldehido y acido p-
toluenosulfonico para dar la oxazolidinona 4.271. La reduction quimioselectiva de
la funcion de acido carboxilico con borano permitio la obtencion del alcohol 4.272.
La metanolisis basica de este provoco la apertura del anillo de oxazolidinona y la
obtencion del a-aminoester 4.273, que se convirtio en 4.268 por sililacion seguida
de elimination hidrogenolltica del grupo benciloxicarbonilo.
El tratamiento del a-aminoester 4.268 con crotonaldehido en presencia de
tamices moleculares condujo tras 11 dias de reaccion a la dienamina 4.267, que se
-
convirtio luego en la iV dienilamida 4.266 por reaccion con cloruro de isobutirilo y
trietilamina (esquema 4.87).
TBSO TBSO
CHO, 11 dias Me 2CHCOCI, Et3N
tamices % (67% 2 paS
H 2N
'-
'COOMe
°)
'
S
Ajuivie
moleculares fj COOMe ’
4.268 4.267
(0001)2 , DMSO
TBSON
DIPEA, CH2CI2
AcOH, H 20 II >
N' '
"'COOMe « <
THF 88% }
COOMe
(84%)
O O
4.274
MeOOC - -% ~ _ 4.266
H (MeO)2POCH2COOMe || | BSA , tol

N "'COOMe LiCI, CH3CN , DIPEA N 'COOMe reflujo
(69% )
°4.265 4.264
O
MeOO -I *
H
H
^
''COOMe
MeOOC
V
H
COOMe MeOOC
~ yX < \
^9X 0
COOMe
4.263
Esquema 4.87
La escision del grupo protector sililo, seguida de oxidation de Swem del

alcohol primario en el intermedio 4.274 proporciono el aldehido 4.265. La
olefinacion de Homer-Wadsworth-Emmons de 4.265 con el anion derivado del 2-
(dimetoxifosforil)acetato de metilo dio el ester conjugado 4.264. Cuando este se
Capitulo 4 373
calento en tolueno a reflujo durante 7 dias, en presencia de

bis(trimetilsilil)acetamida (BSA) como acido de Lewis suave, se obtuvo con 89%
de rendimiento global una mezcla de isomeros exolendo en relation 70:30. La
formation del isomero mayoritario 4.263 se explica mediante la intervention del
estado de transition exo indicado, que aqui exhibe menor tension esterica que el
endo.
.
4.5.18 El compuesto 4.275 pertenece a la familia de productos naturales
denominados sordarinas. Estos metabolitos se han aislado del hongo Sordaria
araneosa y han mostrado ser potentes agentes antifungicos. En una aproximacion
sintetica a esta clase de productos naturales se preparo el cianoester triciclico 4.276
en forma racemica.
COOMe
H OH
OTBS
/ TBSO
l
H r / /
NC COOH NC 0Me
4.275 4.276
Analisis retrosintStico
La desconexion del anillo ciclohexenico del compuesto triciclico 4.276 a
traves de una transformacion Diels-Alder genera el intermedio monociclico 4.277
(esquema 4.88). Dos modificaciones funcionales adicionales en este ultimo
compuesto conducen a la enona conjugada 4.278. El fragmento de a-metileno- p -
hidroxinitrilo puede desconectarse mediante una transformacion de tipo Baylis -
Hillman, que lleva al aldehido 4.279. Este compuesto exhibe un fragmento 1,5-
dicarbonilico, que se construira mediante adicion conjugada de Michael del y -
oxoester 4.280 a acroleina. La escision de la funcion metoxicarbonilo en 4.280
genera la (3-alcoxienona conjugada 4.281, el cual se podra obtener de 2-
isopropilciclopentan- l ,3-diona 4.282 (aunque los compuestos quirales descritos en
374 Sintesis mediante reacciones periciclicas (1)
COOMe COOMe COOMe

OTBS OTBS O
</
^
D-A TBSO
TBSO
> / , IGFN HO ^'
NC OMe NC 0Me """" NC OMe
4.276 4.277 4.278
C-C
900Me
^
1,4 -diCO o 1 ,5-diCO
’ COOMe
£ C 0
/j 1
O H /
OMe OMe OMe
4.282 4281 4.280 4.279
Esquema 4.88
Sintesis ( A . Schule, H. Liang, J . -P . Vors, M . A. Ciufolini, J. Org. Chem . 2009 , 74 ,

1587).
-
La 2 isopropilciclopentan- l ,3-diona 4.282 se convirtio en el metil enoleter
4.281 por reaccion con sulfato de dimetilo en medio basico. La enolizacion de
dicho enoleter con LiHMDS genero el correspondiente dienolato litico que, por
tratamiento con cianoformiato de etilo, proporciono regioselectivamente el y -
oxoester 4.280 . Este compuesto se convirtio en el aldehido 4.279 por adicion
conjugada a acroleina inducida por la base DBU (esquema 4.89). La adicion de
Baylis-Hillman de acrilonitrilo al aldehido 4.279 en presencia de la base DABCO
( vease el ejemplo 1.3. 13) necesito varios dias de reaccion y proporciono, con 68%
de rendimiento quimico una mezcla 1:1 de alcoholes diastereoisomericos 4.278.
Cuando la adicion se llevo a cabo en presencia de DABCO, el acido de Lewis
La(OTf )3 y trietanolamina como cocatalizador, se logro reducir notablemente el
tiempo de reaccion, que paso a ser de 11 horas, si bien a costa de una disminucion
del rendimiento, que fue de 50%. Finalmente , cuando el compuesto 4.278 se trato
con triflato de r-butildimetilsililo en presencia de diisopropil etil amina ( DIPEA),
se genero, por sililacion del hidroxilo libre y del hidroxilo del tautomero enolico, el
compuesto 4.277 que, tras agitacion durante 12 horas a temperatura ambiente,
evoluciono in situ hacia el cicloaducto Diels-Alder deseado 4.276 a traves del
estado de transicion endo representado en el esquema 4.89.
Capitulo 4 375
M cr
°- OLi
J Y-
O SO 4M 62 LiHMDS \ h
K 2C 03 (99% )
’"' . -" t MeO
4.282 4.281
NCCOOMe (81 % )
COOMe
CH2=CHCN Me OOC
DABCO, La (TfO )3
O acroleina , DBU \— f
( HOCH2)3N (50%) O N
(100% ) MeO
OMe
4.279 4.280
COOMe
COOMe
0 TBSOTf, CH2C (2 OTBS 12 h, 21°C

TBSO
OMe CH2CI2 0°C
I
NC Me
4.278
NC
°
4.277
r
t
COOMe COOMe
~
OTBS (45<>/0 2 pasos ) f r\ /OTBS
^/ f =^^r
j
TBSO // TBSO' '
OMe oMe
NC Nc
4.276 endo
Esquema 4.89
Comentarios
En el esquema 4.90 se indica el ciclo catalitico de la reaccion de Baylis-
Hillman entre acrilonitrilo y el aldehido 4.279 en presencia de La(OTf )3 y de
trietanolamina. La adicion de Michael de la base DABCO al acrilonitrilo forma la
betaina 4.284, que se coordina con el complejo 4.283 mediante enlaces de
hidrogeno y forma el complejo 4.285. La coordinacion de dicho complejo con el
aldehido 4.279 genera el complejo 4.286, cuyo efecto plantilla favorece el ataque
nucleofilico de la betaina al carbono aldehidico. La expulsion del aducto Baylis-
Hillman 4.278 de la esfera de coordinacion del atomo de lantano regenera el
catalizador 4.283 , que inicia un nuevo ciclo catalitico.
COOMe
O
-
N
:
: Hr
,0
' 0
®
r"I cs) N
Yr' xOH N
NC OMe
K
L"
HO'^ :
j OH
'C
^ eN/-y \N
t~
k/ vdJ
—
4.278 V
f 4.283 4.284 \
^
t
N NI
e e
’N=C
;-:-LU;;-OHV = =
^^
0
;; N C
'
L N ^/ ' N :U NvAN
HO'
'
r i °
H0-|--- =0
; HO = CHR
< HO" ! rioOH
4.286 4.285
, COOMe
Afcr7
4.279 0Me
Esquema 4.90
. .
4.5 19 El alcaloide neosimbioimina 4.287, aislado de una especie de dinoflagelado
del genero Symbiodinium, pertenece a una rara clase de productos que aparecen
como sales intemas de grupos hidroxilo sulfatados. El nitrilo 4.288 fue preparado
como un intermedio clave en el curso de una sintesis del mencionado alcaloide.
©
0S03 OMe
3A
NC
TBS
?H
OMe
H
4.288
La presencia de un anillo de ciclohexeno en 4.288 permite en principio una
desconexion via una transformacion Diels-Alder. Sin embargo, el dienofilo que
resultaria de dicha desconexion no tendria los sustituyentes cuya reactividad
Capitulo 4 111
complementaria garantizaria un buen resultado en la cicloadicion . Sin embargo,

una modification funcional sencilla lleva al ester 4.289, en el que la pauta de
sustituyentes ya permite esperar que se de dicha reactividad (esquema 4.91). Se
llega consiguientemente al ester conjugado aciclico 4.290, en el cual la
desconexion de un enlace C=C conduce al aldehido-ester 4.291.
Me Me
NC
TBSO „ C02Et
TBS
?H IGF
= H ’
OMe i OMe
H 4.288 H 4.289
D-A
»
TBSO TBSO TBSO

C 02 Et C= C C02Et C= C C 02Et
< ' J/ / Ar
r—
CHO K
CHO
N
4.292 4.291 4.290
IGF
vP
TBSQ f" TBSO

~tff ~ C02 Et
^ "CHO
^
4.293
c=c j
4.294 4.295
Esquema 4.91
La desconexion del enlace C=C del sistema de enal conjugado proporciona el

aldehido 4.292. Una operacion de intercambio de grupo funcional en el carbonilo
aldehidico conduce al compuesto 4.293, que se desconecta por el sistema de ester
conjugado al dihidroxialdehido protegido 4.294. La estructura de este compuesto
remite al quiron comercialmente accesible (S)-citronelol, 4.295.
Sintesis (G. N. Varseev, Martin E. Maier, Org. Lett. 2007, 9 , 1461)

La sililacion del monoterpeno quiral comercial (5)-citronelol 4.295 seguida de
ozonolisis del enlace olefinico dio el aldehido 4.296 (esquema 4.92).
NHPh
1. TBSCI, imidazol Q'
nitrosobenceno
DMF (95 %) CHO D -prolina, DMSO CHO
OH 2. 03, CH2Cl2/MeOH OTBS 20 °C, 25 min
4.295
luego Me (93%)
^ 4.296 4.297
( EtO )2P(0) CH 2COOEt
OTBS
.
DBU LiCI
NHPh
TBSCI, imidazol CU (OAC)2,
DMAP, CH 2CI2 COOEt NH4 CI, MeOH COOEt
( 88%) OTBS ( 55%, 3 pasos)
OTBS
4.299 4.298
OTBS OTBS
COOEt 1 CSA , MeOH
2 . D -M COOEt Ph 3P=C (CH3)CHO
OTBS ( 82 %, 2 pasos) CHO tol, A (88 % )
4.293 4.292
TBSQ QTBS
C02Et ( Et0)2P( 0)CH 2Ar
CHCI3, A COOEt
-f BuOK , THF \
( 86%, 2 pasos )
^ i ^ ^YCHO s
4.290 4.291
V
t
VJL _\- TBSg C 02Et
Me
^ - iCV
\ ~CO OEt VCC 00
>< O O IE t
TBSO" H
OMe
Hiiiuy H
endo 4.289
DIBAL, ( 88% )
CH2CI2 , ,
Me Me
NC OH
TBS
?H 1 . MsCI, Et3N, CH 2CI2
2 . NaCN, DMSO, A
TBSO
- y
OMe -*
• OMe
(92 %, 2 pasos)
H H
4.288 4.300
Esquema 4.92
Capitulo 4 379
La reaction de a-hidroxilacion de este ultimo se llevo a cabo por un metodo

organocatalitico: tratamiento con nitrosobenceno y D-prolina en dimetilsulfoxido
como disolvente . Tras 25 minutos de agitation a temperatura ambiente se obtuvo el
producto de a-oxiaminacion 4.297 , que se sometio a olefinacion HWE con 2-
(dietoxifosforil)acetato de etilo en presencia de DBU. Este proceso condujo al ester
insaturado 4.298, transformado luego en el hidroxiester 4.299 por ruptura del
enlace N-0 con acetato cuprico . La sililacion del hidroxilo condujo al bis -
sililoxiester 4.293, que experimento desililacion selectiva en el hidroxilo primario
por metanolisis acida. La oxidation del alcohol resultante con el reactivo de Dess-
Martin ( D -M) proporciono el aldehido 4.292, que se sometio a olefinacion de
Wittig para dar estereoselectivamente el (£', £)-aldehido-ester 4.291. La
subsiguiente reaction de olefinacion de este ultimo se llevo a cabo mediante 3,5-
dimetoxibencilfosfonato de dietilo y /-butoxido de potasio en THF (-78°C — > 0°C) .
En estas condiciones se obtuvo una mezcla 1 : 1 del producto de olefinacion 4.290 y
el producto de ciclacion de Diels-Alder 4.289, ya formado en parte durante el
propio proceso de olefinacion. La reaction de cicloadicion se completo por
calentamiento de la mezcla anterior en cloroformo a 60°C, lo que permitio el
aislamiento del cicloaducto 4.289 . En el esquema 4.92 se dibuja el estado de
transition endo propuesto para esta cicloadicion de Diels -Alder intramolecular.
Los tres pasos representaron metodologia standard. La reduction de 4.289 con
DIBAL proporciono el alcohol primario 4.300 . La mesilacion de este, seguida de
desplazamiento SN2 del mesilato con anion cianuro, dio el compuesto 4.288 , en el
cual el atomo de nitrogeno de la funcion nitrilo es el que luego aparece incorporado
a la estructura del producto natural 4.287 .
Comentarios
En el esquema 4.93 se indica el ciclo catalitico para las reacciones de a-
oxiaminacion de aldehidos con D-prolina y nitrosobenceno . En si , el proceso fue
disenado y concebido inicialmente como asimetrico (enantioselectivo), siendo D-
prolina el catalizador (organocatalizador) quiral inductor. Asi , la condensation de
D -prolina 4.301 con un aldehido de formula general RCH2CHO forma en equilibrio
la enamina 4.302 . La reaction de esta con una molecula de nitrosobenceno, que se
comporta aqui como dador electrofilico de oxigeno, da lugar a la sal interna 4.303,
muy posiblemente a traves del estado de transition ciclico de seis eslabones que se
indica en el esquema. La hidrolisis de la sal 4.303 forma el producto de a-
380 Sintesis medicmte reacciones periciclicas (I)
oxiaminacion RCH(ONHPh)CHO en forma opticamente enriquecida y regenera la

D-prolina, que vuelve a entrar en un nuevo ciclo catalitico.
O O
R
A R
-AH
^^
O
PhHN HOOC N H 2O
H
H20 4.301
HOOC
^^
* N
J30 C
^ . Ph
—
H"V N
PH
'
H
' R
N O
t
R
4.302
Ph
/1=0
Esquema 4.93
En el caso presente, dado que el aldehido de partida 4.296 es ya quiral, pues

contiene un estereocentro previo, la oxiaminacion no es aqui enantioselectiva sino
unicamente diastereoselectiva.
.
4.5 20. El aminoalcohol biciclico denominado amaminol A, 4.304, se ha aislado de
un tunicado de la familia Polyclinidae. El amaminol A se caracteriza por exhibir
una potente accion citotoxica contra la linea de celulas tumorales de leucemia
murina. En una sintesis total de este metabolito, el aldehido biciclico 4.305 fue un
intermedio clave.
Capitulo 4 381
y
'
,vH
H
yvy
/ OHC
6H v
. / / <VW<
4.304 4.305
La desconexion del anillo ciclohexenico del aldehido biciclico 4.305 via
transformation Diels-Alder conduce al tetraenal 4.306, la configuracion de cuyos
enlaces dobles debe ser todo-fs , a fin de conseguir la configuracion correcta de los
nuevos centros estereogenicos que se han de generar en dicha reaction de Diels-
Alder intramolecular (esquema 4.94).
OHC
HX)d
\ H
D- A '1 =
C= c .
IAO
(' +
PPh 3
CHO f * c
COOR
4.307 4.308
4.305 4.306
a IGF
o 4.310
* j
O
4.309
o
Esquema 4.94
La desconexion del segmento de trieno conjugado de 4.306 junto con una

modificacion funcional origina el aldehido conjugado 4.307 y el fosforano 4.308.
La mencionada modificacion funcional implica un aumento del nivel de oxidacion
de la fimcion aldehido, asegurando de esta manera la quimioselectividad en la
olefinacion de Wittig de 4.307. La desconexion del enlace C=C del ester conjugado
conduce a pentanodial 4.309 el cual, mediante reconexion de los grupos carbonilo,
lleva a ciclopenteno 4.310.
Sintesis (E. T. T. Kumpulainen, A. M. P. Koskinen, K. Rissanen, Org. Lett. 2007,

9, 5043)
La ozonolisis del ciclopenteno 4.310 se llevo a cabo en condiciones especiales
en una mezcla CLLCb/MeOH, seguida de adicion secuencial de acido p-
toluenosulfonico y de sulfiiro de dimetilo (esquema 4.95). El objetivo de ello era
permitir una diferenciacion de los dos extremos fiincionales que resultan de la
flsion ozonolitica del enlace C=C (en las condiciones usuales en las que se llevan a
cabo las ozonolisis, el ciclopenteno se convierte en glutaraldehido 4.309 ).
o
03, CH 2CI2, MeOH
luego TsOH, SMe2 \
y.
H
\
CH (OMe )2
Ph
^ CHCOOMe O^ OMefe
O COO Me
4.310 4.311 4.312
.
HCI 1M THF
( 88 %, 2 pasos)
1 . DIBAL , THF
Mn 02 2.12 MeOH
l
4.308 , THF 5s
MeCN ( 47 %, 3 pasos) C02Me
HO COOMe
4.314 ( E/ Z 4:1) 4.313 (E/2 2:1 ) 4.307
CHO
Bn" <
,
<
°rsNA /
H
'/
1
4.315 H
^ OHC
TFA , H20 , MeCN
( 35%, 2 pasos, 98% ee )
4.306 4.305
Esquema 4.95
El producto que se obtuvo en la ozonolisdis fue 5,5-dimetoxipentanal 4.311 ,

que no es sino una forma monoprotegida de glutaraldehido. A continuacion, la
olefinacion de Wittig de 4.311 con Ph3P=CHCOOMe condujo estereo -
selectivamente al ester a,(3- insaturado 4.312 con configuracion exclusiva E en el
doble enlace. La hidrolisis acida de la funcion acetal proporciono el aldehido-ester
4.307, que se sometio a una nueva olefinacion de Wittig con el iluro 4.308 . En este
proceso se obtuvo una mezcla de esteres tetraolefinicos E/Z 4.313 en relacion
mutua 2:1. La reduccion de la mezcla con DIBAL al alcohol primario 4.314,
Capitulo 4 383
seguida de tratamiento con yodo molecular en metanol, permitio aumentar la

proportion del isomero E de dicho alcohol hasta una relation 4:1. La oxidation de
4.314 con MnC>2 genero el tetraenal 4.306 , que se sometio a una cicloadicion de
Diels-Alder asimetrica (enantioselectiva) en presencia del organocatalizador 4.315,
de acido trifluoroacetico (TFA) como cocatalizador y de agua (2% en volumen ).
Tras 18 horas de agitation a -18°C y de purification del crudo de reaction por
cromatografia de columna, se obtuvo el aldehido biciclico 4.305 con un
rendimiento quimico de 35% desde el alcohol 4.314 y con un exceso enantiomerico
de 98%.
Comentarios
La formation del dialdehido monoprotegido 5,5-dimetoxipentanal 4.311 en la
ozonolisis de ciclopenteno 4.310 se explica en el esquema 4.96.
1)
cicloadicion retro-cidoadicion
inr^° e
Life
4.310
W 5 [3 +2 ]
4.316 4.317
2) MeO
C5.° > © MeOH , TsOH /

-w
--1- OMe
MeO
OH
4.317 4.318
Me MeOH
3) OMe MeO MeO
OH
SMe2 /^ LOMe --L-OMe
/"
O Me
OMe
4.318 Me"
0
H
Q -./
S,
Me Me2 SO 4.311
O
Esquema 4.96
En primer lugar, la cicloadicion [3+2] (cicloadicion 1,3-dipolar) de ozono al

ciclopenteno genera como es usual el ozonido primario (1,2,3-trioxolano) 4.316
( vease el apartado 4.1.2). Este intermedio es extremadamente inestable incluso a
-
muy bajas temperaturas, y experimenta una retro cicloadicion [3+2] dando la
especie 1 ,3-dipolar (oxido de carbonilo) 4.317, que experimenta una rapida adicion
de metanol, catalizada por el acido, dando lugar al hidroperoxiacetal 4.318 .
Finalmente, este es reducido por sulfiiro de dimetilo, formandose 5,5 -

dimetoxipentanal 4.311 y dimetilsulfoxido.
2. La cicloadicion de Diels-Alder intramolecular del aldehido 4.306 para dar el

cicloaducto 4.305 se llevo a cabo en presencia del organocatalizador quiral 4.315 y
de acido trifluoroacetico como cocatalizador. El ciclo catalitico de este proceso se
indica en el esquema 4.97.
4.305
H 20
4.320 4.319
Esquema 4.97
El proceso de cicloadicion comienza con la condensacion, promovida por el

acido trifluoroacetico, entre el organocatalizador 4.315 y el aldehido 4.306. Esta
reaccion forma la sal de iminio 4.319, que experimenta entonces el proceso de
cicloadicion ewdo-Diels-Aider. En esta reaccion es la cara Re del dienofilo la que
interacciona con el dieno, pues la cara Si esta estericamente bloqueada por los
grupos isopropilo y bencilo del catalizador. La cicloadicion genera la sal de iminio
4.320, cuya reaccion con agua forma el aldehido biciclico 4.305 y regenera el
organocatalizador 4.315.
Capitulo 5
Sintesis mediante reacciones periciclicas (II)

Capitulo 5 387
En el capitulo anterior se han visto ejemplos de secuencias sinteticas en las

cuales juega un papel predominante la cicloadicion Diels-Alder, que es, con
mucho, la reaccion periciclica mas empleada en sintesis organica . Aunque el resto
de reacciones periciclicas no son tan ampliamente utilizadas, su importancia no es
tampoco desdenable y, por tanto, este capitulo esta dedicado al estudio de casos
sinteticos en los cuales intervienen reacciones periciclicas diferentes de la reaccion
de Diels-Alder.

..
5.1 1 En una sintesis de compuestos modelo de tipo espiroacetal aromatico tales
como el indicado con la estructura 5.1, se preparo el aldehido fenolico protegido
5.2 (MOM = metoximetilo).
W*.
o OMOM
5.2 CHO
La diminution del estado de oxidation (IGF) de la funcion aldehido del
compuesto 5.2 conduce al alcohol 5.3, que se obtendra del o-alilfenol 5.4 mediante
hidratacion del doble enlace acompanada de proteccion (esquema 5.1).
IGF iGF
OMOM , OMOM , *s
5.4
CHO
OH
c-o li Claisen
1
5.6
X 9
i=
5.5
Esquema 5.1
388 Sintesis mediante reacciones periciclicas ( II )
Si se dibuja el tautomero cetonico del fenol 5.4, viendo a este como al

componente enolico del equilibrio, se puede entonces aplicar ahora una
transformacion basada en la transposicion [3,3]-sigmatropica de Claisen, operation
que lleva al alii arileter 5.5. Por ultimo, la desconexion del grupo alilo mediante
-
ruptura del enlace C-O (retro alquilacion) en alii fenileter 5.5 conduce a fenol 5.6
y a un agente alilante electrofilico, normalmente un haluro de alilo.
Sintesis (M . A. Brimble, C . L. Flowers, M . Trzoss, K . Y. Tsang, Tetrahedron

2006, 62, 5883)
El alii fenileter 5.5 se obtuvo por O-alilacion del fenol 5.6 en las condiciones
usuales de una reaccion de Williamson (esquema 5.2). El calentamiento del alileter
5.5 a 180°C provoco la transposicion de Claisen, que fue seguida in situ del
proceso de tautomerizacion. El resultado file la obtencion de o-alilfenol 5.4, que
fue protegido como su derivado MOM 5.7. La hidratacion anti Markovnikov del -
doble enlace de este ultimo compuesto via hidroboracion para dar 5.3, seguida de
oxidacion del hidroxilo primario con perrutenato de tetra-rc-propilamonio (TPAP) y
iV-oxido de A-metilmorfolina (NMO), condujo al aldehido fenolico protegido 5.2.
MOMCI, DIPEA
K2c CH 2CI2, 0 °C
°
3 180°C
OH acetona , A (86%) ( 72% ) (50 %)
5.6 5.5
1
OMOM TPAP, NMO

CH 2CI2 (51%)
CHO 5.2
OMOM
-
BH3 SMe 2, THF
luego NaOH , H202
( 60% )
a 5.7
OMOM
Esquema 5.2
Capitulo 5 389
5.1.2. El sesquiterpeno laurokamureno B , compuesto 5.8, ha sido aislado del alga

roja Laurencia okamurai. En el curso de una sintesis total de este metabolito, se
preparo la cetona aromatica 5.9 en forma racemica.
o
I
o
N \
5.8 5.9
La ruptura del enlace C-C entre el carbonilo y el anillo aromatico genera el
sinton anionico 5.10 , cuyo equivalente sintetico sera el correspondiente reactivo
organometalico, y el sinton cationico 5.11 , cuyo equivalente sintetico puede ser el
ester y,5-insaturado 5.12 (esquema 5.3). Esta ultima caracteristica estructural
sugiere aplicar una transformacion de Claisen, la cual genera el enoleter 5.13 ,
sintetizable a partir del ester 5.14 La desconexion del enlace C-0 del ester genera
acido isobutirico 5.15 y el alcohol crotilico 5.16.
En lo sucesivo del capitulo la denominacion Claisen englobara genericamente
los procesos mecamsticamente relacionados de tipo Johnson-Claisen,
Eschenmoser-Claisen, etc.
5.9
H
HO
JOS S
5.10
C-0
"
- 5.11
IGF
RO
5.12
Claisen
3C
,3
'
N
H
o +
<
RO
5.15 5.16 5.14 5.13
Esquema 5.3
390 Sintesis mediante reacciones periciclicas (II )
Sintesis (A. Srikrishna, I . A. Khan, R . R . Babu, A. Sajjanshetty , Tetrahedron 2007,

63 , 12616)
La reaction SN2 entre la sal potasica del acido isobutirico 5.15 y el cloruro de
(£)-crotilo 5.17 proporciono el ester alilico 5.14 (esquema 5.4). Este metodo de
sintesis de la funcion ester (formacion del enlace oxigeno-alquilo) difiere en un
pequeno matiz de lo indicado en el esquema retrosintetico (esquema 5.3), en el cual
se preveia sintetizar dicho ester por esterification del acido isobutirico con el
alcohol crotilico 5.16 (formacion del enlace oxigeno-acilo).
K 2CO3 LDA, THF, 70 °C

-
Me 2CO, A luego TMSCI , Et3 N

( 80% )
5.15 5.17 5.14
1. HCIac.
M e02C
2 . CH 2N2
TMSO
A
TMSO
<i
(91 %, 3 pasos)
5.20 5.19 5.18
1 . LiAIH4
(75%, 2 pasos)
2. PCC
H
O
p-CH3 C 6H 4Li PCC , CH2 CI2
o o
s'
THF ( 84% ) (90% )
5.21 5.22 5.9
Esquema 5.4
La transposition de Claisen del ester 5.14 se llevo a cabo con ayuda de la

variante Ireland-Claisen. Asi, por tratamiento del ester 5.4 con LDA en THF a
-70°C, seguido de O-sililacion con TMSCI, se convirtio en el trimetilsilil enoleter
5.18. Este no se aislo sino que se dejo subir la temperatura de la mezcla de
reaction, calentando a reflujo durante 4 horas, lo cual provoco la transposition
[3,3]-sigmatropica y la formacion subsiguiente del sililester 5.19. Tampoco este se
llego a aislar como tal, sino que la mezcla cruda de reaction se sometio a hidrolisis
acida , seguida de mediation, proporcionando el ester y,5-insaturado 5.20. Este se
transformo en el aldehido 5.21 por reduction al alcohol (LiAlH4), seguida de
Capitulo 5 391
oxidacion de este con clorocromato de piridinio (PCC). La reaccion del aldehido

5.21 con /?-metilfenil-litio dio el alcohol 5.22, que file luego oxidado con PCC a la
cetona racemica 5.9.
..
5.1 3 En un programa encaminado a la sintesis de P-aminoacidos 2,3-disustituidos,
se preparo el compuesto modelo 5.23 en forma racemica.
5.23 Ph
Como en el ejemplo anterior, la presencia de un sistema de ester y,5- insaturado
senala hacia la aplicacion de una transformacion de tipo Claisen . Dada la facilidad
con la que esta ocurre en el caso de los esteres sililicos, la primera operacion es una
transformacion IGF sobre 5.23 que lo convierte en el silil ester 5.24 (esquema 5.5).
Sobre este se aplica la transformacion de Claisen que lleva al enol silileter 5.25,
obtenible del ester 5.26. Observese que la configuracion de los enlaces C=C del
enol silileter 5.25 debe ser la indicada en el esquema, a fin de de que se obtenga el
compuesto 5.24 con la configuracion relativa requerida en los dos estereocentros
(vease el estado de transition del proceso en el esquema 5.6). La escision del
enlace C-O del ester proporciona el alcohol alilico 5.27, preparable a partir de la
enona conjugada 5.28. La position en esta de un resto de oxazolidinonilo en p con
respecto al grupo carbonilo permite una desconexion, basada en una reaccion de
adicion de tipo Michael, a etinil metilcetona 5.29 y oxazolidin-2-ona 5.30 (aunque
392 Sintesis mediante reacciones periciclicas (II)
X) o
OSiMe3 N OSiM©3
5 23
Ph
^ 5.24
^ 5.25
5.29
IGF
a
\ J \'NJ J ô
\KIH
0
^ 5.30
C-N
<=
Michael
°
s
^
< J
5.28
)
^=
<
IGF
°/\^J
5.27
C-0
<= A'N ^
°vJ
5.26
f ph
Esquema 5.5
Sintesis (P. M. Ylioja, A. D. Mosley , C. E. Chariot, D. R. Carbery . Tetrahedron

Lett . 2008, 49, 1111 )
La adicion conjugada de la oxazolidinona 5.30 a la inona 5.29, catalizada por
la base DABCO, condujo a la (£)-enaminona 5.28 (esquema 5.6). La reduction de
esta con NaBH4 dio el alcohol 5.27, que se esteriflco con acido fenilacetico en
presencia del agente de acoplamiento EDCI, l -etil-3-(3-dimetilaminopropil)-
carbodiimida, y de las bases DMAP y Et3N. La reaction proporciono el ester 5.26,
que se enolizo con LiHMDS en THF a -78°C, en presencia de TMSC1. Cuando el
(£)-silil enoleter 5.25 generado en este proceso se calento hasta temperatura
ambiente, experimento la transposicion de Ireland-Claisen, lo que provoco su
transformation en el sililester 5.24 . Este compuesto se convirtio por hidrolisis
acida en el correspondiente acido carboxilico, el cual se transformo en el ester
deseado 5.23 por esterification con trimetilsilildiazometano.
El compuesto 5.23 se obtuvo con una relation diastereoisomerica anti/ sin de
>95:5. En el esquema 5.5 se propone una explication para la formation del
compuesto 5.23, que se basa en la generation del £-enolato 5.25, y en la
intervention del estado de transition indicado, que adopta una conformation de
tipo silla en el proceso de transposicion [3,3]-sigmatropica.
Capitulo 5 393
O O
^°xJ~
/ NH +
DABCO cat. °« NaBH4 ’ H20 /"- N
5.30 5.29
( 50% )
°vJ5.28 (99% ) °V^ 5.27
PhCH2COOH
EDCI , DMAP , Et3N
CH2CI2 (35 % )
O
de - 78 ° a 23°C HMDS , TMSCI
TMS THF , -78°C

5.25 5.26
t
Hr
OTMS
0 r^ \
"
—Y
~
0
u"/
H
—
OTMS
1 . HCI ac .
2 . TMSCHN;
.
(62 % 3 pasos)
0
Jf ^ 9
5.24 5.23 Ph
ET de tipo silla
Esquema 5.6
La conclusion mas definida que se puede extraer de la sintesis anterior es que,

en los productos resultantes de la transposicion [3,3]-sigmatropica de sustratos
aciclicos, la configuracion relativa de los estereocentros formados depende de la
configuracion del enolato y del doble enlace en estos.
En la tabla 5.1 se indica, a modo de regia mnemotecnica, la relation entre las
configuraciones de los enlaces dobles en el enolato aciclico de partida, y la
configuracion relativa de los centros estereogenicos generados en el producto de la
reaction de transposicion [3,3]-sigmatropica.
Tabla 5.1
Configuracion Configuracion Estereoquimica relativa del
C=C enolato C=C resto alilico producto de transposicion
E E anti
Z Z anti
E Z sin
Z E sin
394 Sintesis mediante reacciones periciclicas ( II)
..
5.1 4 La antascomicina B, 5.31, es un macrolido que antagoniza la action de
agentes inmunosupresores tales como la rapamicina. En una aproximacion hacia la
sintesis de este metabolito, se preparo el compuesto modelo 5.32 en forma
racemica.
_ •.* > ’ **
'
•
HO - *
0
o COOH
H
HO OTBS OBn
5.32
El compuesto 5.32 contiene un sistema de acido y,8-insaturado lo que, como
en ejemplos anteriores, dirige el analisis retrosintetico hacia las transposiciones
[3,3]-sigmatropicas del tipo de las de Ireland-Claisen. Para tal objetivo, la primera
operation (IGF) es su conversion en el silil ester 5.33 (esquema 5.7).
OSiM© 3 pSiMe3
PSi
Q°
/V
0
^
:
COOH JGF Claisen OBn
c/ ""°Bn >
TBSO OBn TBSO TBSO
5.32 5.33 5.34
U IGF
OH
Ck
ri\
TBSO
OH IGF
<=
TBSO TBSO
OBn
5.38 5.37 5.36 5.35
Esquema 5.7
Capitulo 5 395
La configuracion relativa anti de los dos estereocentros de 5.33, segun la tabla

5.1, indica la necesidad de una configuracion E/ E o Z/Z de los dos enlaces dobles
del silil enoleter que experimentara el proceso de transposicion. Con estas
premisas, la transformation [3,3]-sigmatropica de Claisen sobre 5.33 conduce al
Z/Z silil enol eter 5.34. Este compuesto se obtendra del ester 5.35 , el cual, por
escision del enlace C-O del ester, proporciona el ciclohexanol insaturado 5.36 .
Una operation IGF sobre el doble enlace Z conduce al alcohol propargilico 5.37,
que se obtendra por adicion del propino metalado a a-hidroxiciclohexanona 5.38
enantiomeros).
Sintesis (W. Qi, M. C. McIntosh, Tetrahedron 2008, 64 , 7021)

La adicion de bromuro de propinilmagnesio a a -hidroxiciclohexanona 5.38 ,
compuesto comercialmente accesible, condujo a una mezcla de dioles
diastereoisomericos (relation 1:1.1 ), de la cual se aislo el compuesto 5.39 por
separation cromatografica (esquema 5.8).
r
1.
— MgBr
r V
^ r
HO
^
T
5.38
ô
THF (88% )
2. Separacidn
HO
%
5.39
OH TBSCI, imi
'
imid
on %
DMF (90 or \)
^
TBSO
5.37
'’
‘S’.
OH BnOCH2COCI
.
n-BuLi (95 %)
LTMP , TMSCI
THF, -78°C
- Cy L ~
0 Bn Qrt OBn
YL/ /PrOH, pir (95%) VT
TBSO
5.35
TBSO
5.40\X N
OTMS t
O
OBn de -78°C a 23°C TMSQ
•n
A /OBn
TBSO k
TBSO
5.34 '
©
H3O TMSO
COOH H
(80 % , 2 pasos ) OBn
TBSO OBn TBSO o
5.32 5.33 H
Esquema 5.8
La sililacion selectiva del hidroxilo secundario, el menos impedido de los dos,

seguida de esterificacion del hidroxilo terciario con cloruro de benciloxiacetilo dio
el ester 5.40, que se transformo en el (Z)-silioxiester 5.35 por semihidrogenacion
en presencia del catalizador de Lindlar. Sobre el ester 5.35 se llevo a cabo la
-
reaccion de transposicion de Ireland Claisen por conversion inicial en el silil
enoleter 5.34 mediante reaccion con 2,2,6,6-tetrametilpiperiduro de litio y TMSC1
en THF a -78°C. A1 dejar subir la temperatura hasta la ambiente, el silil enoleter
5.34 experimento la transposicion de Ireland-Claisen, convirtiendose en el sililester
5.33, transformado finalmente en el acido 5.34 mediante hidrolisis acida . La
formation del compuesto 5.33 con la configuration indicada se explica mediante la
participation del estado de transition de tipo silla representado en el esquema 5.8.
5.1.5. El alcaloide halogenado denominado flustramina C, 5.41, ha sido aislado del

invertebrado marino Flustra foliacea. La indolona 5.42 fue un intermedio avanzado
en una sintesis del alcaloide en forma racemica.
Br -0 2
5.41
* .-c& 5.42
H
La aplicacion de una transformacion de Claisen al compuesto 5.42 origina el
indol funcionalizado 5.43, en el que se ha instalado ademas un grupo protector en
el nitrogeno (esquema 5.9). La clave para continuar con el proceso de desconexion
es la isomerizacion del doble enlace indolico de la posicion endociclica a la
posicion exociclica. Este proceso origina el compuesto 5.44 que, por desconexion
del enlace C=C ( retro-Wittig), conduce a la indolona 5.45. La escision del enlace
C-0 del eter en este compuesto proporciona el alcohol prenilico 5.46 y el
haloderivado 5.47 (X= grupo saliente), que se sintetizara de la bromoindolona 5.48.
Capitulo 5 397
NC NC NC
Br '
f
N
^
O
Claisen
' Br
N
O
>
N
\
O
H P P
5.42 5.43 5.44
C=
O
t
Br X
N N HO
P P
5.48 5.47 5.46 5.45
Esquema 5.9
Sintesis (T. Kawasaki , M. Shinada, M. Ohzono, A. Ogawa, R. Terashima, M.

Sakamoto, J. Org. Chem. 2008 , 73 , 5959)
El producto de partida 5.48 (P=Ac) se preparo a partir del acido 4-
bromoantranllico 5.49 a traves de la secuencia indicada en el esquema 5.10.
> COOH CICH2COOH .x'WCOOH

Ij ^
/
Br ^^^NHa
Na2C03 ac .
80°C (51% ) Br JU N
H
COOH
5.49
AqjO, NaOAc ( 65 %)
60°C
Ac
Na2S03, H20
90°C (82% ) Br N
5.48
Esquema 5.10
La bromacion en C-2 de la 3-indolona 5.48 se llevo a cabo por tratamiento con

bromo molecular, dando el dibroderivado 5.52 (esquema 5.11 ). Este se convirtio en
el prenileter 5.45 por sustitucion del bromo por el resto de alcohol prenilico en
acetonitrilo como disolvente y en presencia de tamices moleculares. El compuesto
5.45 se convirtio directamente en la 2-indolona 5.42 por reaction con
cianometilfosfonato de dimetilo, en presencia de f -butoxido de potasio en DMF a
-78°C , seguida de calentamiento de la mezcla de reaction hasta llegar a

temperatura ambiente. Estas condiciones provocaron una serie de reacciones en
cascada que se iniciaron con la olefinacion HWE para dar 5.44, seguida de
isomerization del doble enlace hacia la position endociclica (-> 5.43),
—
transposition de Claisen ( » 5.53) y N-desacetilacion, proporcionando 5.42 con un
rendimiento de 90% desde el intermedio 5.45.
OH
Br2 5.46
lN CH2CI 2 Br tamices 4A , MeCN

( 89% , 2 pasos )
NC
( Et0)2 P(0) CH 2CN , f- BuOK
DMF . de -78 a 23°C
O O
\
Ac
5.44
CN NC NC
7 ( 90% ) ft
\N O Br
N N
H
Ac
5.53 5.42
Esquema 5.11
.
5.1.6 La micrandilactona A, 5.54, es un nortriterpeno altamente funcionalizado
aislado de Schisandra micrantha, planta utilizada en medicinal tradicional china
para el tratamiento de diversas afecciones. En una aproximacion a la sintesis de la
micrandilactona A, se preparo en forma racemica la cetona modelo 5.55, que
contiene el segmento carbobiciclico 7,8 del compuesto natural.
Capitulo 5 399
,0H
»
—
OH
O
i H OH
H O
>
o
H
c
H
sH
O
CO, o
5.54 5.55
Una transformation de Claisen en el sistema de cetona y,8-insaturada de 5.55
la convierte en el enol eter 5.56, que se podra obtener de la lactona 5.57 mediante
metilenacion del grupo carbonilo (ssquema 5.12).
Claisen C=C V
JC > 0
H
l 0
.o +
OH COOR
5.60 c-C <£
= l
In c R
C-0
C-C
5.57
if
V
V/
©
5.59
OH
°° 5.58
°
5.61
Esquema 5.12
La desconexion del metilo conduce a la lactona 5.58, que da lugar al

hidroxiester 5.59 por escision del enlace C-O lactonico. La desconexion del
segmento de ciclohepteno genera el sinton cationico 5.60 y el sinton anionico 5.61,
cuyos equivalentes sinteticos se veran con mas detalle en el apartado de sintesis
( aunque los compuestos quirales descritos en este esquema y en los siguientes se
enantiomeros).
Sintesis (Y.-D. Zhang, W.-W. Ren, Y. Lan, Q. Xiao, K. Wang, J. Xu, J.-H. Chen,
Z. Yang, Org. Lett. 2008, 10 , 665)
La condensation de cicloheptanona 5.62 con trisilhidrazina (2,4,6-triisopropil -
bencensulfonilhidrazina) dio la hidrazona 5.63. El tratamiento de esta con «-BuLi
-
genero el cicloheptenil litio 5.61, el equivalente sintetico del sinton anionico del
mismo numero visto en el esquema 5.12. La adicion de dicho compuesto
organolitico al aldehido 5.64 proporciono el alcohol 5.65, que se transformo en el
diol 5.66 por desililacion . La oxidation quimioselectiva del hidroxilo primario de
este ultimo compuesto se llevo a cabo con TEMPO y BAIB (vease ejemplo 4.5.13),
y proporciono la lactona 5.58 . La enolizacion de esta con LDA, seguida de adicion
de Mel al enolato de litio, condujo a una mezcla de lactonas diastereoisomericas
5.67/5.57 en relation 1:1 con 55% de rendimiento global en los tres ultimos pasos
(esquema 5.13).
.NHTrisil
r\ _pj BS
5.62
TrisilNHNH 2
TsOH
5.63
n-BuLi, THF
- 78°C a 5.61
" OHC
5.64
( 70 %)
TEMPO , BAIB TBAF, THF

OH OH OH OTB S
5.66 5.65
LDA, THF, -78°C
IF \
luego Mel f No +
l, O
O ( 55%, 3 pasos) O
5.58 5.67 1 : 1 5.57
Cp2TiMe2, toI ( 63%)
UJ??CQ-.
/
H
5.55
\
v 2 pasos)
5.68
OH
= 5.56
Esquema 5.13
Capitulo 5 401
La mezcla de lactonas diastereoisomericas se separo por cromatografia de

columna, y la lactona 5.57 pura se transformo en el enoleter 5.56 mediante
metilenacion con el reactivo de Petasis. La subsiguiente transposicion de Claisen
tuvo lugar simplemente por tratamiento de una disolucion del enoleter 5.56 en
diclorometano con triisobutilaluminio desde -78°C hasta temperatura ambiente. En
estas condiciones de reaccion, el producto inicial resultante de la transposicion
sigmatropica se convirtio in situ en el alcohol 5.68 al experimentar una reduccion
-
de tipo Meerwein Ponndorf -Verley. La cetona 5.55 se obtuvo por oxidacion del
alcohol 5.68 con el reactivo de Dess-Martin.
Comentarios
1. La transformacion de la trisilhidrazona 5.63 en el cicloheptenil-litio 5.61
(esquema 5.13) es un caso particular de una reaccion mas general (esquema 5.14)
conocida como reaccion de Shapiro y detallada en el esquema 5.13. En esta
reaccion, el tratamiento de arilsulfonilhidrazonas con dos equivalentes de una base
fuerte, generalmente reactivos organoliticos comerciales (MeLi, BuLi, etc.),
-
conduce a intermedios alquenil liticos, susceptibles de ser usados en reacciones
con electrofilos de muy diversos tipos (incluido el proton).
Esquema 5.14
2. En el esquema 5.15 se explica mecanisticamente la transformacion del enol

eter 5.56 en el alcohol 5.68 en presencia del / BU3A1. El proceso se inicia con la
coordinacion del acido de Lewis /BU3A1 al grupo carbonilo, lo que desencadena
una transposicion [3,3]-sigmatropica que tiene lugar mediante la intervencion del
estado de transition 5.69. El producto de esta reaction es el complejo acido-base

de Lewis 5.70, que experiment una reduction de tipo Meerwein-Ponndorf-Verley,
que implica una transference intramolecular de hidruro (->5.71) y se transforma
en el alcoxido de aluminio 5.72. El procesado de la mezcla de reaction da
finalmente el alcohol 5.68.
i Bu
t Bux, /BU
/ Bu 'v
-
(
AI /BU
<
/
~~
, AI /BU
5.56
/BUIJAI AUH D
A H
H
I
X
H Me
X
H Me
O
t
r
5.68 - > . V
' / Bu
A1 1
\
‘
/ 7Bu /Bu
5.72 5.71
Esquema 5.15
Ejemplo 5.1.7. El tripanavir, 5.73, es un inhibidor de proteasas del HIV cuyo uso
clinico ha sido recientemente autorizado. En un programa destinado a la sintesis y
evaluation biologica de analogos de tripanavir, se ha preparado en forma racemica
el derivado de acido tetronico 5.74.
H
N O H
o N N O
*
O o
OH
OH
Ph
5.73 5.74
Capitulo 5 403
La desconexion del grupo bencensulfonilo en el compuesto 5.74 conduce a la
anilina 5.75, referible mediante una operacion IGF al nitroderivado 5.76 (esquema
5.16). La desconexion del anillo ciclopropanico en 5.76 , juntamente con la
interconversion ceto-enolica en la parte de acido tetronico, conducen a la
cetolactona insaturada 5.77 . Este compuesto contiene un sistema de cetona y,6 -
insaturada cuyo analisis, mediante una operacion retro-Claisen, origina el enol eter
5.78 . La escision del enlace C-O del eter en este ultimo compuesto proporciona el
haluro de tipo alilico 5.79 y el acido tetronico 5.80, que se sintetizara a partir del
acido a-hidroxiisobutirico 5.81 , compuesto comercialmente accesible.
5.74 5.76
Ciclop-IGF
v
2H
HO3 YC° Q I
OH
<
C-0
O Ar
C aisen
< oreo
Ar
5.81 5.80
+
° i OJ'«
Ar X 5.78 5.77
5.79
Esquema 5.16
Sintesis ( R . Schobert, R . Stehle, H . Walter, Tetrahedron , 2008, 64 , 9401)

La reaccion de 5.82 , el ester bencilico del acido a-hidroxiisobutirico, con
cetenilidenotrifenilfosforano (Ph3P=C=C=0) proporciono directamente el tetronato
de bencilo 5.83 , reaccion comparativamente rara cuyo mecanismo se explica mas
adelante. El compuesto 5.83 se convirtio luego en el acido tetronico 5.80 mediante
desbencilacion hidrogenolitica (esquema 5.17). Para la conversion de 5.80 en el O -
cinamiltetronato 5.78 se utilizo el bromuro 5.79 , preparado a partir de m -
nitrocinamato de etilo por reduccion a alcohol seguida de bromacion de este con
PBr3. La reaccion SN 2 entre el acido tetronico 5.80 y el bromuro 5.79 se consiguio
por calentamiento durante 5 minutos a 130°C bajo irradiacion con microondas en
404 Sintesis mediante reacciones perictclicas (II)
presencia de DBU. Estas condiciones de reaction proporcionaron el aliltetronato

5.78 con 55% de rendimiento.
Ph3P=C =C=0 <5 %

OBn
THF’ A
(71%)
» cQl H Pd /C
*
MeOH (99 %)
»
<1 OH
5.79
DBU, Me2 CO
130°C (55%)
5.82 5.83 5.80
'
t
*
•* v « . Yb(TfO)3, DMF
I
*
I
0 0 0 \
I
0
%
130°C (95 %) 0
OH 0
5.84 5.77 5.78
ZnEt2, CH2I2
CH 2CI2 ( 73 %)
0 H
N02 1. Zn, HCI, THF
I 2. PhS02CI, Et 3N
o. I
OH ( 41%, 2 pasos)
5.76
Esquema 5.17
La transposition de Claisen sobre el compuesto 5.78 requirio la activation por

acidos de Lewis. Asi, el calentamiento de una disolucion de 5.78 en DMF y
Yb(OTf )3 a 130°C durante 15 minutos, nuevamente bajo irradiation con
.
microondas, proporciono el acido tetronico 5.84 Se asume que dicha conversion
tiene lugar a traves del estadio de transition indicado con formation de la (3 -
oxolactona 5.77. La tautomerizacion de esta da el acido tetronico 5.84. Este se
convirtio luego en el ciclopropilderivado 5.76 mediante ciclopropanacion con
dietilzinc y diyodometano (reaction de Simmons-Smith). El compuesto objetivo
5.74 se obtuvo mediante reduction del grupo nitro de 5.76 con zinc y HCI, seguida
de sulfonilacion del grupo amino formado.
Capitulo 5 405
Comentarios
El cetenilidenotrifenilfosforano (Ph3P=C=C=0) se prepara por tratamiento de
(metoxicarbonilmetileno)trifenilfosforano con hexametildisilazida sodica, a traves
del proceso que se muestra en el esquema 5.18.
Me 0
v=o
to I, 60°C
Ph 3P = V= ( 75 %)
Ph3P=C=C =0 + NaOMe + ( TMSfeNH
/ N%
TMS TMS
Esquema 5.18
-
El mecanismo que explica la conversion del a hidroxiisobutirato de bencilo
5.82 en el 5.83 por reaccion con Ph3P=C=C=0 se muestra en el esquema 5.19. El
proceso se inicia con el ataque nucleofilico del grupo hidroxilo al grupo carbonilo
del fosforano. Esta reaccion forma el intermedio 5.85 que, por transference de
r
proton, se convierte en el fosforano 5.86. Este inicia un proceso de oleflnacion de

Wittig intramolecular con participation del grupo carbonilo del ester bencilico,
reaccion muy poco corriente. La reaccion genera, mediante la intervention del
estado de transition 5.87, el oxafosfetano 5.88 y luego el tetronato de bencilo 5.83,
juntamente con oxido de trifenilfosfina.
r\
K
Ph 3P=C =C =0
1 ' 3
-
H O
OBn
OBn OBn
5.82 5.85
t .
vp
i
oL.
O
II ph3PO
pph 3
V / f
O
I OBn OBn OBn OBn
5.83 5.88 5.87 — 5.86
Esquema 5.19
.
5.1.8 Sintesis del alcaloide toxico a-conhidrina 5.89, aislado de la planta de la
cicuta.
5.89
HN
La adicion de dos nuevas caracteristicas funcionales a la molecula de 5.89, un
grupo carbonilo y un doble enlace, conduce a la lactama insaturada 5.90 (esquema
5.20). Este proceso permite continuar la retrosintesis con la apertura del ciclo a
traves de una transformation RCM, que conduce a la diolefina 5.91. Esta molecula
-
contiene un fragmento de tipo JV alilamida, lo cual permite introducir en el analisis
una transposition [3,3]-sigmatropica del tipo denominado aza-Claisen. Elio origina
el imidato 5.92, que puede derivarse del alcohol alilico 5.93. La escision del doble
enlace (retro-olefinacion ) en este ultimo conduce al aldehido quiral 5.94, que se
puede obtener a partir de (£)-glicidol 5.96, compuesto quiral comercialmente
accesible.
P
.. C- C
1 -
aza Claisen
> /Vj I
RCM
> H 5X£>=
HN HN
-
HN <sA 0
5.89 5.90 o 5.91 5.92
C-0
P P
?>^ OH J
c =c
* J
5.96 5.95 5.94
Esquema 5.20
Sintesis (A. J . Jamieson, A. Sutherland, Org. Lett . 2007 , 9 , 1609 )

La sililacion de (S)-glicidol 5.96 fue seguida de apertura del anillo oxiranico
con bromuro de metilmagnesio en presencia de bromuro cuproso (esquema 5.21).
Capitulo 5 407
Esto proporciono el alcohol 5.97 que, tras protection en forma de metoximetileter

( MOM) seguida de des dilation se convirtio en el alcohol primario 5.95.
1. TBSCI, imid . 1 Swem

2. MeMgBr OH
1 . MOMBr , DIPEA 9M0M 2 . (Et0) 2P0CH 2C 02Et
CuBr - SMe2
>
A. 2 . TBAF, THF r DBU , LiCI
596
( 80% , 2 pasos ) I oTBS
5.97
-
(50% 2 Pasos) |
5.95
QH (86% , 2 pasos)
OMOM
OMOM OMOM
HN
5.92 rCCI
CI3CCN, DBU
5.93
DEAL , E120 r
1,95% )
^^
_
-
j 9g
cOjEt
PdCI2 (MeCN )2
1 tol (55% , 2 pasos )
\ t
?1
[Pd ]~ - O —
H
/
\
°^
°/N/H = _ OMOM 1 . NaOH 2M
2 . CICOCH 2CH =CH2
Et 3N (52 % , 2 pasos)
BH 3 - THF
CCI3
OMOM
^ H CC13
H2 , Pd /C
5.99
rrv
HN
OMOM
^
O
CCI3
Ru-I , CH2Cf 2
iMOM
HN AcOEt ' A (99% ) HN

THF , A
5.100 0 5.90 0 5.91
MOM
HCI 6M
HN ( 42 %, 3 pasos) HN
5.101 5.89
Esquema 5.21
La oxidation de Swem de este ultimo, seguida de olefinacion de HWE con el

anion derivado de 2-(dietoxifosforil)acetato de etilo, dio lugar al ester conjugado
5.98, que tue luego reducido al correspondiente alcohol alilico 5.93 por tratamiento
con DIBAL. La reaccion de 5.93 con tricloroacetonitrilo en presencia de cantidades

cataliticas de DBU genero el tricloroacetimidato 5.92, que se sometio a
transposicion de tipo aza-Claisen mediante tratamiento con una cantidad catalitica
del complejo PdCl2(MeCN)2 en tolueno a temperatura ambiente.
En el esquema 5.21 se indica el estado de transition propuesto para esta
transposicion sigmatropica, que explica como se genera estereoselectivamente la
tricloroacetamida anti 5.99 a traves de una coordination del atomo metalico del
catalizador con los atomos de oxigeno del grupo MOM y con la cara superior doble
enlace.
La saponification de 5.99, seguida de amidacion con cloruro de 3-butenoilo,
proporciono la amida 5.91, que se convirtio en la lactama insaturada 5.90 con
rendimiento casi cuantitativo por metatesis RCM con el catalizador de Grubbs Ru-
I. La hidrogenacion de 5.90, seguida de reduction de la funcion lactama con el
complejo borano-tetrahidrofurano condujo a la piperidina 5.101, que se transformo
-
en el alcaloide a conhidrina 5.89 por escision del grupo protector MOM.
..
5.1 9 La (-)-arteannuina M, 5.102, pertenece a un grupo de sesquiterpenos con
esqueleto de cadinano aislados de la planta Artemisia annua, algunos de los cuales
han mostrado poseer una importante action antimalarica . En una sintesis del
enantiomero no natural de 5.102, se preparo como producto intermedio el
compuesto biciclico 5.103.
O OTPS
5.102 5.103
Una simple transformacion de tipo IGF convierte el epoxido 5.103 en el
hidroxidieno 5.104. El fragmento de alcohol homoalilico presente en este permite
una transformacion enica (vease el esquema 4.28 y texto asociado) que genera la
enona conjugada 5.105, a la cual cabe considerar en equilibrio formal con el enol
5.106 (esquema 5.22). Esta aparente modificacion funcional es clave, puesto que
Capitulo 5 409
permite seguir el proceso de analisis retrosintetico mediante la aplicacion de una

transformacion oxi-Cope sobre 5.106, que conduce al ciclohexenol 5.107.
H H H TPS
H
IGF
/
6"" HO = HO I ( C*
H"
5.103
ÔTPS
OTPS
^ 5.104
OTPS
TPS
V
r . emca
H TPS
H
/' V oxi- Cope
•m
/ /
//
I x O
OHN
5.106 5.105
c-c © S' M
+ +
^ Î ilr
HO OH O
OTPS
5.107 5.108 5.109 OTPS 5.110 5.111
OTPS
Esquema 5.22
La desconexion de la cadena con el resto sililo genera los sintones 5.108 y

5.109. El equivalente sintetico del sinton cationico 5.108 sera la ciclohexenona
5.110, mientras que el equivalente del sinton anionico 5.109 sera el reactivo
organometalico correspondiente, 5.111 (Mumetal).
Sintesis ( L . Barriault, D. H. Deon, Org. Lett. 2001, 3, 1925)

La ciclohexenona de partida 5.110 se obtuvo mediante oxidacion alilica del
- -
(i?) (+) limoneno 5.112, compuesto quiral comercialmente accesible, oxidacion
que se llevo a cabo con el complejo Cr03-piridina. La adicion del organolitico
5.111 a la cetona 5.110 proporciono estereoselectivamente el alcohol 5.107
(esquema 5.23).
XJTPS
Cr03 pir 5.111
Et20 , -90 °C
( 91%)
JZ6 HO I
OTPS
5.112 5.110 5.107
.
DBU tol,
220 °C ( 60%) ,
k> oxi- Cope V
TPSO H
5.105 5.106
OTPS OTPS
6nica
H H
VO (acac) 2
fBu02H , CH2 CI2
TPSO H
HO =v
"
OTPS
( 95%) —.o
O' HO §
\ OTPS
5.104 ^ 5.103 ^
Esquema 5.23
Cuando este compuesto se calento en tolueno a 220°C en presencia de DBU, se

desencadeno una serie secuencial de reacciones periciclicas que se inicio con una
-
transposicion oxi Cope neutra (vease el capitulo 4). El producto de esta reaccion
fue el dienol 5.106, que se tautomerizo a la enona conjugada 5.105 . Notese que, en
esta reaccion de equilibracion, la cadena de silioxietilo adopta la orientacion
ecuatorial, de minina interferencia esterica. En el propio medio de la reaccion, la
enona 5.105 experimento una reaccion enica que causo su transformacion en el
alcohol terciario biciclico 5.104 , siendo 60% el rendimiento global de la secuencia.
La conversion de este en el epoxido 5.103 se llevo a cabo mediante el metodo de
Sharpless (veanse los ejemplos 2.3.12 y 2.3.13) y exhibio completa regio-
selectividad y tambien seleccion diastereofacial, de acuerdo con la esperada
asistencia anquimerica del hidroxilo alilico vecino.
Capitulo 5 411
Comentarios
El reactivo organolitico 5.111 se obtuvo a partir del 3-butin - l -ol 5.113
mediante la secuencia de reacciones indicada en el esquema 5.24.
1. HI
2 . TPSCI, THF,
- u
| OTPS
imidazol QTPS
\'
— OH a-
t- BuLi, pentano
5.113 5.114 5.111
Esquema 5.24
5.1.10. El acido wiedemannico, 5.115, es un diterpeno triciclico aislado de Salvia

wiedemanii , planta nativa de Turquia. En el marco de estudios relacionados con la
sintesis de dicho compuesto natural, se prepare el compuesto biciclico 5.116.
H
OH OH
»
O
tw
COOH TBSO
5.115 5.116
A1 contener el compuesto 5.116 un fragmento de alcohol homoalilico, resulta
apropiado incluir en el analisis retrosintetico una transformacion enica (esquema
5.25). El resultado es la generacion de la cetona monociclica 5.117 , cuyo sistema
carbonilico y,5-insaturado sugiere a su vez una transformacion de Claisen, que da
el alii vinileter 5.118. El sistema 1,5-hexadienico de este ultimo compuesto
conduce a la aplicacion de una transformacion de Cope, que genera el 1,5-dieno
5.119 . La desconexion del resto alilico de este compuesto da lugar al alcohol 5.120.
La escision de la cadena con el resto sililo genera los sintones 5.121 y 5.122 . El
equivalente sintetico del sinton cationico 5.121 sera la traHs-isopulegona 5.123 ,
mientras que el equivalente sintetico del sinton anionico 5.122 sera el
correspondiente reactivo organometalico 5.124 (M=metal).
OH
a cv ^ r . enica
>
H
/
J
1
4/ L / OTBS OTB S
^H
1 I i
H
TBSO 5.116 5.117
Claisen
H
/
OTBS
v' n OTBS
Cope
'L OTBS
i
H
5.120 5.119 5.118
C-C
\ OH
nri ® © /
OTBS i + OTBS
H
5.121 5.122 5.123 5.124
Esquema 5.25
Sintesis (E. L. 0. Sauer, L. Barriault, Org. Lett . 2004, 6 , 3329)

La adicion del reactivo alquenil-litico 5.124 a la fra«s-isopulegona 5.123
produjo el alcohol terciario 5.120 que, por Oalilacion, se convirtio en el alii vinil
eter 5.119 (esquema 5.26). El calentamiento de este compuesto en tolueno a 210°C
provoco un proceso tandem de reacciones periciclicas que comenzo con la
transposicion de Cope en el sistema 1,5-hexadienico (vease el estado de transicion
correspondiente). El producto de esta reaccion fue el enoleter 5.118 que, en el
propio medio de la reaccion, experimento una reaccion de Claisen, convirtiendose
en la cetona 5.117 . Este compuesto se transformo finalmente en el alcohol biciclico
terciario 5.116 al experimentar la ultima reaccion periciclica de la secuencia, que
en este caso fue de tipo enico.
Capitulo 5 413
H
Et20, -100°C
^ Br
KH, DME
+ <
H I 0TBS (50% )
0 TBS (98%)
5.123 5.124 5.120
t
it ' nOTBS tol, microondas = '/An OTBS
i 210°C (90%)
Cope 5.119
*
t
1OTBS 9 1
'
i
OTBS
H
I
OTBS
H H
5.118 Claisen 5.117
( no aislado) ( no aislado)
H
H -- t
OH 1OTBS 1OTBS
H
TBSO
5.116 r . Gnica
Esquema 5.26
Comentarios
El reactivo alquenil-litico 5.124 se genero a partir del 2-butin- l -ol 5.125
mediante la secuencia de reacciones indicada en el esquema 5.27. Asi, la sililacion
de 5.125, seguida de cw-hidroaluminacion con DIBAL, genero el alquenilalano
5.127 el cual, por yodolisis, se convirtio en el yoduro de alquenilo 5.128 . El
-
reactivo alquenil litico 5.124 se formo mediante intercambio metal-halogeno entre
el yoduro 5.128 y f -BuLi.
PH TBSCI OTBS
/ DIBAL (/ -Bu )2AI y OTBS
Et3N H
5.125 5.126 5.127
Li OTBS ,NBuLl’ Et2 ° OTBS

2
- 100°C
H H
5.124 5.128
Esquema 5.27
Ejemplo 5.1.11. Sintesis de febrifugina 5.129, alcaloide piperidinico aislado de

Dichroa febrifuga, que presenta propiedades antimalaricas.
XNOH
N
f
N
H
5.129
La primera operacion del analisis retrosintetico convierte el sistema de [3-
aminocetona de 5.129 en un anillo de oxazolina (esquema 5.28 ).
»H
N
•T >
*OP
Gf
, 4as e
» CTJO
N N
H
O N
r IGF.
> 'tr
(
\^ N
r N
=
5.129 O 5.130 5.131 o 5.132
IGF
HOOC
n . 'NH2
S
COOH
<
[O ]
HO
'
yVs1"'x0P
/ \rA ° Q IGF C- N r/vY"
N
i
0P
5.136 5.135 5.134 OH 5 .!33

+ NH2 OH
Esquema 5.28
Capitulo 5 415
Esta operaci6n genera el compuesto 5.130, cuyo anillo oxazolinico se

desconecta, mediante la aplicacion de una transformation 1,3-dipolar, en la nitrona
quiral 5.131 y la quinazolinona 5.132 . La nitrona 5.131 se obtendra de la N-
hidroxipiperidina 5.133, que por escision de los enlaces C-N conduce a
hidroxilamina y al alcoxiderivado 5.134 (X=grupo saliente). Este ultimo
compuesto se formara por una doble sustitucion nucleofilica del diol 5.135, que se
obtendra a su vez del acido (5)-glutamico 5.136 .
Sintesis (A. Ashoorzadeh, G. Archibald, V. Caprio, Tetrahedron 2009, 65, 4671 )

La reaction de acido (£)-glutamico 5.136 con acido nitroso proporciono la
carboxilactona 5.137 (esquema 5.29), procedimiento conocido desde antiguo en la
bibliografia.
n
1 . MeOH , HCI
fyNH » NaNQ 2, HCI y° 2 . BnBr , Ag2Q „OBn
, \
HOOC COOH H20 (55% ) COOH ( 73% . 2 pasos) MeOOC COOMe

5.136 5.137 5.138
1 . LiAIH 4, Et20
2 . TsCI , DMAP , Et 3N
(76 % , 2 pasos )
^V©J tMn°60
l CH 2CI 2 k. J
+ .© 2’ NH 2OH HCI
J |
^
1
I© ( %) 1 Et 3 N , A ( 74 %) TsC> '
OTs
O (6 ; 1) O OH
5.131 5.139 5.133 5.134
QBn
5.132 , tol , A
^ f^\ 1 Zn , AcOH (53 % )
(48% ) ^ 5.130
2 . BOC20 , Et 3N (80% )
*OH
,, /\. ,,''OBn
1 . Dess- Martin ( 99 % )
N 2 . HCI ac. 6 M ( 67 %)
H ^Ny\
i
O N
'
H O'" X N -
5.129 O 5.140 O
Esquema 5.29
La metanolisis de 5.137, seguida de bencilacion de la funcion hidroxilo,

proporciono el diester 5.138, convertido por reduction y tosilacion en el ditosilato
5.134. Cuando este compuesto se calento con hidroxilamina en presencia de
trietilamina, se obtuvo la iV-hidroxipiperidina 5.133 que, por oxidacion con dioxido
de manganeso, condujo con 60% de rendimiento global a una mezcla de las dos
nitronas regioisomericas 5.131/5.139 en proportion 6:1. La formation mayoritaria
de la nitrona 5.131 se explica por la mayor polarization del enlace C-H en la
posicion C-2 de la N-hidroxipiperidina 5.133, provocada por la presencia vecinal
del grupo benciloxi, lo cual facilita la desprotonacion cinetica selectiva en la
posicion C-2.
La separation cromatografica de la mezcla de nitronas permitio la obtencion de
la nitrona 5.131 pura. Este compuesto se sometio a calentamiento con la
alilquinazolinona 5.132 en tolueno a reflujo, produciendose una cicloadicion 1,3 -
dipolar que genero una mezcla de dos oxazolinas diastereoisomericas, de las que
5.130 era la mayoritaria. Tras purification cromatografica, la oxazolina 5.130
experimento ruptlira reductora del enlace N-0 por tratamiento con zinc, dando una r
amina que fue sometida luego a jV-proteccion como derivado Boc 5.140. Este se
transformo en febrifugina 5.129 mediante oxidacion y 7V-desproteccion.
Comentarios
La cicloadicion 1,3-dipolar entre la nitrona 5.131 y la Af-alilquinazolinona
5.132 proporciona una mezcla en relation 2.7:1 de las dos oxazolinas 5.130 y
5.141, de las cuales 5.130 es la mayoritaria (esquema 5.30). En lo referente a los
aspectos estereoquimicos del proceso, el dipolarofilo 5.132 tiende a rehuir el
ataque por la cara de la nitrona en la que esta el voluminoso resto benciloxi.
Ademas de ello, el no menos voluminoso fragmento heterociclico R de quinoxalina
de 5.132 tiende asimismo a evitar una interaccion esterica con el segmento
metilenico de la nitrona. Sobre la base de los resultados observados, el segundo de
estos dos factores parece ser completamente dominante y lleva a proponer los dos
estados de transicion mostrados en el esquema 5.30. En el estado de transicion que
conduce a la oxazolina mayoritaria 5.130, el dipolarofilo se aproxima a la nitrona
desde el lado opuesto al ocupado por el grupo benciloxi. La oxazolina minoritaria
5.141, en cambio, se forma a traves de un estado de transicion en el que hay una
interaccion esterica entre el doble enlace del dipolarofilo y el grupo benciloxi.
Capitulo 5 417
,v\OBn
</ ? JiX n
o — o I NVÎ
W
N
° ET exo
0
' ^^
" NY
'
0
O 5.131
favorable 5.130 o
+
t
too o ©
<Q
/
N *
<
H
H OBn
^SsÔBn
N
t
0
\/
r M
5.132 N
H V 5.141
ET endo
desfavorable x
interaction estdrica
desestabilizante
Esquema 5.30
5.1.12. El alcaloide (19/?)-ibogamin-19-ol, 5.142 , es un miembro de una familia

con mas de 80 representantes aislados de especies del genero Iboga y
caracterizados por una amplia gama de actividades farmacologicas. En el curso de
una sintesis total de dicho alcaloide, se preparo la isoxazolidina triciclica 5.143.
\ // \ H
N •••HI
N
H H
H
OBn
5.142 5.143
La retrosintesis del compuesto 5.143 se inicia con la desconexion del anillo de
isoxazolidina mediante la aplicacion de una transformation 1,3-dipolar (esquema
5.31). Este proceso genera la nitrona 5.144, que se generara mediante condensacion
intramolecular en el 5-hidroxilaminoaldehido 5.145 . El intercambio del grupo
funcional hidroxilamino por oxima, junto con la protection de la funcion aldehido,
conduce a la oxima 5.146, que se obtendra por condensacion de hidroxilamina con
el aldehido 5.147, obtenible a su vez del ester 5.148. Este ultimo compuesto
contiene un sistema carbonilico y,8-insaturado, por lo que una transformacion de
tipo Ireland-Claisen conduce, a traves del cetenacetal 5.149, al ester insaturado
5.150. La escision del enlace C-O del ester lleva al alcohol 5.152 y el acido
funcionalizado 5.151, este obtenible de la carboxilactona quiral 5.137, cuya sintesis
ya se ha explicado en el ejemplo anterior.
e.oS
l
OBn 0 Bn 5.144 OBn 5.145
u-
5.143
IGF
OH
RO ' H
H \-£
mi GF
OBn
- CH(OP)2
C
IGF
OBn
CH ( OP )2
OBn 5.147 5.146

5.148
Claisen
V HO /
^
R 'O
H
i
OBn
-Z
=> 2P
5.149
H °V
° B" 5.150
T H
°
-} 9C<02H
B"
^
X
CH (OP)2
5.151
5152
IGF
O
V
5.137
V
V/
COOH
Esquema 5.31
Sintesis (S. Hock, H-J. Borschberg, Helv. Chim. Acta 2006, 89 , 542)
La reduccion quimioselectiva del grupo carboxilo de la carboxilactona 5.137
se consiguio con el complejo BH3 THF, proporcionando la correspondiente
hidroximetil-lactona que se convirtio, por oxidacion de Swem y acetalizacion, en la
lactona 5.153 (esquema 5.32). La saponificacion de la lactona con hidroxido
potasico, seguida de O-bencilacion, condujo al benciloxiacido 5.151, que se
transformo en el ester 5.150 por esteriflcacion de Mitsunobu (vease el ejemplo
3.3.4) con (5)-3-buten-2-ol ( jen esta reaccion se produce la inversion de
configuracion del estereocentro del alcohol! ). Cuando dicho ester se enolizo con
LDA en THF/HMPT a -78°C en presencia de TBSC1, se genero el (£)-silil enoleter
Captiulo 5 419
5.149, que experimento transposition de Ireland-Claisen al ser calentado a 65°C. El

resultado de esta reaction file la formation altamente estereoselectiva (d .r. 96:4)
del (£)-sililester 5.148 , con Z=(CH(OMe)2. Este, por reduction a alcohol,
oxidation a aldehido y condensation con hidroxilamina, se convirtio en la oxima
5.146
.
1 BH3THF
2 . Swern
NaH, H20, 15- C- 5 V°H
\
"COOH
o . MeOH
3 ivieun, AcCI
Ad ,
HC( OMe )3
PhH , luego BnCI
CH( OMe) 2
UBn '/CH( OMe )
2
5.137 ( 41% , 3 pasos ) 5 153
i
5.151
ON! 5.152 2 pasos )

( 61 %,
Ph 3P , DIAD, THF
O ..
Hi£T—
TBSO
^ TBSO LDA , THF, HMPT,
TBSCI., -78°C
0
nv
U <V/ Y""
i ° =
d. r . 96 :4 'CH (OMe )
2
OBn
5.148 “ V
5.149 0Bn 5.150
:
2 Swem
| 3. N H2OH -HCI
OH
^
NH
H NaBH3CN :N, AcOH H. ^nu niL. ,
-CH(OMe )2 .
THF ( 65°/t< 4 pasos)
/
H;SQ 4 ac .
OBn OBn
5.146 5.154
/
OH
(67% )
H rNH
OBn H OBn
OBn
5.143 5.144 5.145
Esquema 5.32
La reduction de la oxima condujo a la hidroxilamina 5.154, con un

rendimiento global de 65% en los cuatro pasos desde el ester 5.150 . El tratamiento
acido de 5.154 causo primero la hidrolisis del resto de dimetilacetal, liberando un
420 Sintesis mediante reacciones periciclicas ( II )
—
grupo aldehido ( >5.145) que reacciono con el fragmento de hidroxilamina dando
r
la nitrona 5.144. Esta experimento in situ cicloadicion 1,3-dipolar intramolecular al
enlace C=C, dando lugar a la formacion de la isoxazolidina triciclica 5.143.
Comentarios
La conversion del ester 5.150 en el ester y,5-insaturado 5.148 mediante la
transposicion de Ireland-Claisen implica, por un lado, la destruction del centro
estereogenico del fragmento de alcohol alilico y la formacion por otro de un nuevo
estereocentro en position alfa al carbonilo del ester. Para que la instalacion del
nuevo estereocentro (transferencia de quiralidad) se produzca de manera altamente
estereoselectiva es necesario construir de forma estereocontrolada el doble enlace
del silil enoleter que va a experimentar el proceso de transposicion. En el esquema
5.33 se indican los estados de transition asociados a los dos silil enoleteres
isomericos que se pueden formar a partir del ester 5.150.
it
TBSO O
" TBSA X CHs TBSO H
H ^>^
5.149
enolato E
HT0 R
ET- £
tH
* HV /
R ^ O
5.148
/^C H
H
3
OMe t
BnO
OMe TBS TBSO H
TBSOv .0 .,^
5.150 ^ ^ 7 O
0=H
R
% H H H H
5.155
enolato Z ET- Z 5.156
Esquema 5.33
El producto de transposicion requerido para la sintesis de la isoxazolidina

5.143 es el ester 5.148, con configuracion R en el nuevo estereocentro. Este
compuesto proviene del (£)-silil enoleter 5.149, que tiene que generarse por tanto
de manera muy estereocontrolada a partir del ester 5.150. Esta transformacion se
consiguio mediante enolizacion de 5.150 con LDA en THF en presencia de TBSC1
y HMPT. Al final, el sililester 5.148 se formo con una predominance de 96:4 sobre
su estereoisomero 5.156.
Capitulo 5 421
5.1.13. En el curso de un programa de investigation de aplicaciones sinteticas para

aductos de reacciones de Baylis-Hillman, se llevo a cabo una sintesis de la
-
cromeno[4,3 b]pirrolidina 5.157 en forma racemica.
/
Me
Me02 c \
5.157
La desconexion del anillo de pirrolidina de la cromenopirrolidina 5.157 a
traves de una transformation l ,3-:dipolar genera el iluro de azometino 5.158, que
provendra de la reaction de descarboxilacion de la betaina 5.159 (esquema 5.34).
A -H
” Me
— ©.Me
N
OO _
x ®\. Me
Ph Ph
sJ 1, 3-dipolar © IGF
M 6O2C >
M6O 2C M 6U2C
O o o
5.157 5.158 5.159
C=N
Ph
0H
if'
COOMe
=
|GF
-^ -C O O M e
v
kx
Y
QHO
I <=
C- 0
Ph
COOMe
"'O
CHO COOH
X
V
X—
< +
0 +
]
1.150 5.163
^ " H
5.162 5.161 5.160
Esquema 5.34
La escision del enlace C=N de esta ultima proporciona Af-metilglicina

(sarcosina) 5.160 y el benzaldehido funcionalizado 5.161 . La desconexion del
enlace C-O de eter de este conduce a salicilaldehido 5.162 y al derivado alilico
5.163 (X=grupo saliente), que se obtendra del aducto Baylis-Hillman 1.150, cuya
sintesis ya se ha comentado en el ejemplo 1.3. 14.
Sintesis (M. Bakthadoss, N. Sivakumar, G. Sivakumar, G. Murugan, Tetrahedron

Lett. 2008, 49, 820)
El (Z)-bromometilacrilato 5.163 se obtuvo por reaction del aducto racemico de
Baylis-Hillman 1.150 con HBr (esquema 5.35). El bromuro 5.163 reacciono luego
en una reaction de sustitucion nucleofilica con el anion fenolato derivado del
salicilaldehido 5.162, lo que genero el (£)-a-(ariloximetil)cinamato 5.161.
? H
p, /V/COOMe
Ph^ vL,COOMe9 H 0
ph
/k COOMe HBr, H2SQ4
N^1.150 _ T 5.162, K2 CQ3 OyL
1j
5.163
Br MeCN (v95% )
5
5.161
161
^
5.160, MeCN , A
MeOOC QOOMe
ooc ©
H Me ^ CO 2
MeN
N~
(91 % ) K © CLH \
N '
Ph
H
O O Me 02C
o
5.157 5.158 5.159
Esquema 5.35
La reaction del compuesto 5.161 con sarcosina 5.160 en acetonitrilo a reflujo

formo la betaina 5.159, que dio lugar al iluro de azometino 5.158 por
descarboxilacion . La cicloadicion 1,3-dipolar intramolecular in situ de dicha
especie intermedia proporciono diastereoselectivamente el compuesto heterociclico
5.157 en forma racemica. Observese como las caracteristicas estereoquimicas del
iluro (disposition trans de los grupos fenilo y carbometoxilo) se transmiten con
completa fidelidad al aducto final.
Capitulo 5 423
5.1.14. La espirotriprostatina B, 5.164, es un metabolito con una importante

actividad antimitotica aislado de Aspergillus fumigatus. En una sintesis total de
espirotriprostatina B se preparo la indolopirazina 5.165.
O
H
MeO
O .H
1
N N
O
- .N
h o
HN. 1 COoEt
5.164 5.165
La escision de un enlace C-N lactamico del anillo de pirazinona de 5.165
genera el intermedio 5.166, que por desconexion del fragmento de prolina conduce
a la indolinona 5.168 (esquema 5.36).
MeoA MeO
RO 2C «
^ \
N
N/
RO 2C
5.167
^^ V
+
H
—U^
s's
' * , NV 1
_ O COOH
C N . O C-N
->X ' H
V
U^ u
HN 2Et
HN C02 Et HN wk CO 2Et
\^ s ^° N
5.165 5.166 5.168
P* MeO
HN
^5.172
02C R
© P* Me 04 p*
MeO +
<==
C= N ^N ^ /
u-
s -N
5.170 V o Ky \ *CO,2 R
0^CO2 R
5.173 CHO +
1 ,3 dipolar v
C HN c
N
O C
c =c
V C02Et
^ u
5.169
° Et 2
H
5.174 5.171
Esquema 5.36
Una operacion de iV-proteccion sobre el intermedio 5.168 conduce al

compuesto 5.169. A continuation, una transformation 1,3-dipolar genera el iluro
de azometino 5.170 y la 3-alquilideno-2-indolinona 5.171. La desconexion de la
funcion iminio en el iluro 5.170 proporciona el derivado de glicina 5.172 y el
aldehido 5.173. Paralelamente, la desconexion del sistema de ester a,p-insaturado
de 5.171 conduce a isatina, 5.174.
Sintesis (P. R . Sebahar, H . Osada, T. Usui, R. M . Williams, Tetrahedron 2002, 58 ,

6311)
La 3-alquilideno-2-indolinona 5.171 file preparada a partir de isatina 5.174 por
olefinacion de Wittig en las condiciones usuales de este tipo de reaction (esquema
5.37).
Ph
^
Ph
Et02C O
Â0
HN
—^°
Ph3P=CHCQ2Et 5.173 5.175
N ^ 0
diglime, A (84%) N
H
=
tol, 60°C, tamices mol.
5.174 5.171 (82%)
Ph
Ph,
^^
?
Bn 02C* |
Me 04
/^
Qv VNwrnH
H
H2, PdCI2
MeO -k-
\
/ r>o
5.167
H
<VC 2H ° THF., EtOH O ^ N.
H
I
BOP, Et3N, MeCN (99%)
fc02Et
'
(74%)
u 5.168
HN
u C02Et
5.176
^^^
Bn02C*
O H
Me0
ô
H
YM0 1. H2, Pd/C, EtOH
2. BOP, Et3N, MeCN
( 94%,, 2 pasos )
/
dVN
0
jy\A
HN X WR
o
N
O
^
C02Et
Sj
5.166 5.165
Esquema 5.37
Capitulo 5 425
La proyectada reaction de cicloadicion 1,3-dipolar se llevo a cabo utilizando

la oxazinona quiral 5.175, desarrollada por R . M . Williams, como unico inductor
quiral del proceso. Asi, la agitation de una disolucion de la indolinona 5.171 , el
aldehido 5.173 y la oxazinona 5.175 en tolueno a 60 °C y en presencia de tamices
moleculares proporciono, con total estereocontrol y 82% de rendimiento quimico,
el cicloaducto 5.176 , que contiene cuatro estereocentros ademas de los dos que ya
portaba el auxiliar quiral 5.175. El control de la temperatura de la reaction mostro
ser un factor relevante, pues a temperaturas mas elevadas se formaban otros
productos secundarios en proporciones crecientes. Cuando el compuesto 5.176 se
hidrogeno en presencia de PdCL como catalizador, se obtuvo con rendimiento casi
cuantitativo la indoloespiropirrolidina 5.168 por escision hidrogenolitica de los dos
enlaces C-N y C-0 del anillo de oxazinona, ambos en position bencilica . La
amidacion con D-prolinato de bencilo 5.167 condujo al compuesto 5.166, que se
transformo en la molecula objetivo 5.165 por escision hidrogenolitica del resto de
bencilester, seguida de lactamizacion.
Comentarios
En el esquema 5.38 se muestra el mecanismo de formation del cicloaducto
5.176.
Ph Et02C.
CHO Ph /,.
Ph
\
PhvAn
© 9 i
I
MeO ry
5.173
+
^ MeO
© 0
5.177 5.171
N
H
5.175
X
Et02C /**7
/ Et02C ,„
NH
Hs^X/ NH
l
H /
jf £
l
^
MeO
O
oA o^ ei ©J
O
i \C
V
H
o
# p\oJ , O
H N
H
H
OMe
HN
Y
^ ° Et 2
5.176 ct
* > \
Esquema 5.38
En primer lugar se genera el iluro de azometino 5.177 por condensation del

aldehido 5.173 con la oxazinona quiral 5.175. La cicloadicion 1,3-dipolar entre
5.177 y la indolinona 5.171 se produce desde el lado opuesto al ocupado por los
voluminosos grupos fenilo, dando lugar de forma totalmente estereoselectiva al
compuesto 5.176.
. .
5.1 15 Sintesis en forma racemica de smenocromeno D 5.178, compuesto
macrociclico aislado de una esponja del genero Smenospongia.
lit* . O OMe
5.178
La aplicacion de una transformation de tipo electrociclacion 6TC al anillo de
pirano de 5.178 da lugar a la ciclohexadienona 5.179 (esquema 5.39).
OMe OMe O OMe

electrocicl. CHO ©
=>
\
t
6«
5.178 5.179 5.180

OMe
P 'O OMe H Ovy^'

5.184 C-0 IGF
CHO
^ ÔM e
j
+ C
OP
OP 5.182 5.181
X
5.183
Esquema 5.39
Capitulo 5 427
La desconexion del enlace C=C del sistema carbonilico a, p~ insaturado

( aldolizacion ) genera el sinton anionico 5.180 , que en realidad es la forma ionizada
del fenol 5.181. Una operation IGF acompanada de protection del hidroxilo
fenolico proporciona el derivado 5.182, en el cual la escision del enlace C-O del
eter conduce al trieno funcionalizado 5.183 y al fenol 5.184 .
Sintesis ( B . S. Olson, D . Trauner, Synlett 2005 , 700)

El material de partida para la sintesis fue famesol 5.185 (esquema 5.40). La
acetilacion de este compuesto, seguida de oxidacion alilica con Se02, proporciono
el alcohol alilico 5.183 (para el mecanismo de la oxidacion alilica, vease el ejemplo
2.3.9).
H 1 . A O, pir
^
. 2. Se02, TBHP
QAc
5.185 (57% , 2 pasos ) 5.183

HO
DEAD , PPh3
MeO OCHO THF ( 75% )
5.184
1. K2C 03, MeOH, H20 OHC 0 OMe
^^x
UC
^
2. S03, Et3 N, DMSO
(67%)
OAc
5.182
H
°Y ^Y 0 MB
CHO
O PhB(OH)2, toI
A (26% )
. cboc II \ J
5.181 5.178
Esquema 5.40
Cuando el alcohol 5.183 se sometio a alquilacion de Mitsunobu (para esta

reaccion, vease el ejemplo 3.3.4) con el formiato fenolico 5.184 , se obtuvo el aril
alileter 5.182 el cual, tras saponificacion de los grupos ester, seguida de oxidacion
de Parikh-Doering, se convirtio en el aldehido conjugado 5.181, situado en
principio a dos pasos del objetivo sintetico previsto. De hecho, el tratamiento de
5.181 con acido fenilboronico en tolueno a reflujo proporciono directamente el

smenocromeno D 5.178 en forma racemica, a traves de una secuencia que implica
una macrociclacion inicial seguida de cierre electrociclico 6 n. El esquema 5.41
explica el transcurso mecanistico del proceso.
Comentarios
El mecanismo que explica la conversion del fenoxialdehido 5.181 en el
smenocromeno D 5.178 se indica en el esquema 5.41 . La transesterificacion del
acido fenilboronico con el hidroxilo fenolico genera un acido arilfenilborico, que se
coordina intramolecularmente con el carbonilo aldehidico y forma el quelato 5.186 .
Esta union preorganiza el sustrato y promueve una reaccion de transposicion [3 ,3]-
sigmatropica intramolecular que da lugar al acido fenilboronico 5,187 . Este ultimo
compuesto experimenta una eliminacion de acido fenilboronico y se convierte en la
ciclohexadienona 5.179, la cual , mediante un proceso de electrodelacion 671 se
convierte en el smenocromeno D .
PhB ( OH )2 H
0
MeCf
°
X^
1
5.181
%
'
OH H2
°
°
MeCf XX\('
^
5.186
o
^
OH
Ph
5.187
° B OH
N
/
— K ° vx^r^ 0Me
' ' Ox /5wOMe
MeO
5.178 5.179 5.188
Esquema 5.41
Capitulo 5 429
5.1.16. Sintesis de mollugina 5.189, compuesto con actividad antitumoral aislado

de la planta Rubia cordifolia.
cccL J I (
O2 M e
5.189
Como se ha visto en el ejemplo anterior, la aplicacion de una transformacion
de tipo electrociclacion 67c al anillo de pirano de 5.189 genera la a-
alquilidenociclohexenona 5.190, la cual no es sino una forma tautomerica de la 1,4-
naftoquinona 5.191 . La escision de la cadena isoprem'lica de esta ultima genera el
sinton anionico 5.192 y 2-carbometoxi - l ,4-naftoquinona 5.193.
H OH
CO2 M 6
electrocicl . ^^^ r^C02Me
6n
5.189
oiO
CO2 M 6
C-C C02Me
+ c
I
I
5.193 0 ©
O
5.192 5.191
Esquema 5.42
Sintesis (J.-P. Lumb, D. Trauner, Org. Lett. 2005, 7, 5865 )

La instalacion del resto de isopropenilo en el carbono C-3 de la 1,4-
naftoquinona 5.193 no se llevo a cabo exactamente del modo anticipado en el
esquema 5.42. Para conseguir dicha transformacion se utilizo una via menos
directa, en la cual se empleo una cadena de alilo como precursora de la cadena de
isopropenilo (esquema 5.43). Asi, la adicion conjugada de tipo Sakurai de
430 Sintesis mediante reacciones periciclicas ( II)
aliltributilestannano a la naftoquinona 5.193, en presencia del acido de Lewis

BF3 Et20, genero la tetrahidronaftalendiona 5.194, cuyo tautomero fenolico 5.195
se convirtio en el 1,4-dimetoxinaftaleno 5.196 mediante O-metilacion de los dos
grupos hidroxilo fenolicos. La metatesis cruzada de 5.196 con 2-metil-2-buteno
permitio instalar el resto isopropenilico en el anillo naftalenico y condujo al
compuesto 5.197. La oxidacion de este compuesto con nitrato de cerio y amonio
(CAN) proporciono la naftoquinona 5.191.
H
C02Me C 02Me C02Me
SnBu 3
BF3 Et 20, CH2 CI2
O O OH
5.193 - 5.194 5.195
K 2C03, Mel, (40 % , 2

Me 2CO, A w pasos )
Me
C 02Me
. „ OMe
JL /C 02Me
^
Ru 5
CAN, MeCN /H20
(95% ) CH2 CI2 (87% )
^
OMe
OMe
5.197 5.196
t
H
C 02Me C 02Me C02Me
Et3N, CH 2CI2 (81 % )
O o\5 O
5.191 5.198 5.189
Esquema 5.43
Al tratar la naftoquinona 5.191 con trietilamina, se produjo un proceso de

equilibrio de aquella con el enolato extendido 5.198. Esta especie intermedia se
convirtio en mollugina 5.189 al experimentar in situ la reaccion 6 jE electrociclica. -
Capitulo 5 431
Ejemplo 5.1.17. Sintesis en forma racemica del esterekuntal B , 5.199 , metabolito

con actividad antimalarica aislado de la planta Stereospermum kunthianum.
CHO
VH
O 5.199
La desconexion del anillo ciclohexenico del compuesto 5.199 a traves de una
transformation Diels- Alder lleva al compuesto 5.200, que se convierte en la
tricetona 5.201 mediante la aplicacion de una reaction 67r -electrodclica en el anillo
piranico (esquema 5.44). Por ultimo, la desconexion del sistema carbonilico a, (3-
insaturado conduce al dialdehido 5.202 y a 2- hidroxi- l ,4-naftoquinona 5.203.
, CHO
v f .
*J H
D -A
0
5.199 ° 5.200
electrocicl . 6 TC
v
O
+ /
CHO CHO
5 J203 O
OHC
5.202 5I 5.201
Esquema 5.44
Sintesis ( J . P . Malerich, T. J . Maimone, G. I . Elliott, D . Trauner, J . Am. Chem. Soc.

2005 , 127, 6276)
Como precursor sintetico de una forma monoprotegida del dialdehido 5.202 se
utilizo geraniol 5.204 ( esquema 5.45) que, mediante sililacion y epoxidacion
regioselectiva, se convirtio en el oxirano 5.206 , transformado luego en el aldehido
5.207 por tratamiento con acido peryodico. La olefmacion Z-selectiva de 5.207 se
llevo a cabo por el metodo de Still-Gennari ( vease el esquema 3.20) utilizando el
fosfonato 5.208 y condujo al Z-ester conjugado 5.209 que, por reduction y

protection del hidroxilo primario, llevo al diol doblemente protegido 5.210.
TPSCI,
imidazol MCPBA
*»
(99%) TPSO ( 87 %) TPSO
5.204 5.205 5.206
. ioCH CF THF-Et20 l < 87 /« >

2 3
1. DIBAL T OCH2 3 CF
2. DHP, PPTS
TPSO
EtOOC
COOEt "*
5 208
TPSO
_ fY I
CHO
(93%, 2 pasos ) 5.209 KHMDS, 18 -C-6
( 76 %) 5.207
1. TBAF, THF H
2. Mn02, CH2CI2 5.203 , EDDA
TPSO O tol. A (86 %)
THPO ( 73%, 2 pasos) THPO
5.210 5.211
1. TsOH , MeOH
2. (COCI)2, DMSO
Et3N, CH 2CI2
O
6
(76 %, 3 pasos) THPO THPO
5.213 5.212
t
temp . amb.
O 100 dias OHC
V OHC //
0 O
CHO (70% ) I
O \ /y
k
5.200 5.199
Esquema 5.45
La desililacion de 5.210, seguida de oxidation con Mn02, proporciono el

aldehido conjugado 5.211, que se condenso con 2-hidroxi- l ,4 nafloquinona 5.203 -
en presencia de diacetato de etilenodiamina (EDDA). El producto resultante de esta
reaccion, el compuesto 5.212, experimento in situ un proceso de electrociclacion -
.
6TI y se transformo en la benzocromendiona 5.213 La hidrolisis acida del grupo
Capitulo 5 433
THP, seguida de oxidacion de Swem, condujo al aldehido 5.200, que se convirtio

lentamente en esterekuntal B racemico 5.199 mediante cicloadicion Diels-Alder
intramolecular. En el esquema 5.45 se muestra tambien el estado de transition que
se propone para la cicloadicion de Diels-Alder intramolecular y que explica la
configuration relativa de los tres nuevos centros estereogenicos.
Comentarios
El mecanismo que explica la conversion del epoxido 5.206 en el aldehido
5.207 se describe en el esquema 5.46. El anillo de epoxido experimenta primero
apertura hidrolitica catalizada por el medio acido, dando el diol 5.214. Este
experimenta entonces escision oxidante para dar el aldehido 5.207 .
5.214
Esquema 5.46
Capitulo 6
Sintesis mediante reacciones radicalarias

Capitulo 6 437
6. Sintesis mediante reacciones radicalarias

6.1. M6todos de generacion de radicales
Se denomina radical libre a toda especie que contenga un electron
desapareado. Aunque se han descrito radicales libres lo bastante estables como para
ser aislados, lo normal es que se trate de especies intermedias de vida muy corta .
Los radicales libres pueden aparecer como resultado de procesos de tipo primario o
secundario. En los de tipo primario (esquema 6.1), el radical se forma por ruptura
homolitica de un enlace en una molecula con todos sus electrones apareados.
ruptura homolitica
X— Y — - X * + Y*
35
Esquema 6.1
Las maneras de inducir la ruptura homolitica anterior pueden ser variadas. En

muchos casos se trata de un proceso puramente termico, es decir, provocado por
calentamiento. Su facilidad dependera entonces de la fortaleza del enlace que ha de
romperse (su energia de disociacion D ), siendo los mas debiles ( menor valor de D)
los primeros en romperse. En sustancias tales como los peroxidos (esquema 6.2),
por ejemplo, el mas debil es siempre el enlace 0-0 (D ~ 30-40 kcal/ mol, segun
sean los sustituyentes de los atomos de oxigeno).
r O
Peroxido de diacetilo
A ( < 1 Q0 °C ) ohV
| 2
v
^
0
O*
2 Me * + 2 C 02
A ( > 65 °C ) 0 hv
, 2 NCsy^ + N2
AIBN
Esquema 6.2
Los enlaces C-N exhiben normalmente una energia de disociacion (D ~ 75-85

kcal/mol) relativamente elevada. En contraste con ello, los enlaces C-N de los
azocompuestos tales como AIBN (azobisisobutironitrilo, esquema 6.2) se ven
debilitados por la funcion azo contigua, debido a que la ruptura homolitica
438 Sintesis mediante reacciones radicalarias
simultanea de ambos va acompanada de la expulsion de N2, molecula gaseosa y

muy estable (D = 226 kcal/mol). Elio, sumado a la estabilizacion del centro radical
por la funcion ciano (vease mas adelante), rebaja notablemente el valor de la
energia de activation del proceso de ruptura homolitica (AE ~ 30 kcal /mol) y hace
que la descomposicion termica de dicha molecula comience ya a temperaturas poco
por encima de 65 °C (esquema 6.2).
Ademas de la excitation termica, un segundo metodo igualmente frecuente de
generar radicales consiste en inducir la ruptura homolitica de enlaces covalentes
debiles mediante fotolisis. A tal fin, se utiliza una radiation de longitud de onda y
energia apropiadas para romper los enlaces covalentes requeridos, como muestra el
ejemplo del esquema 6.3. Algunos tipos de enlaces covalentes escindibles por via
termica pueden serlo tambien por via fotoquimica, como ya se ha indicado en el
esquema 6.2 .
X hv
A. < 300 nm
XO*
Proceso fotoquimico
estado
excitado CH 3
Esquema 6.3
Finalmente, un tercer procedimiento para generar radicales es mediante

oxidation o reduction monoelectronica de diversos tipos de iones o moleculas
precursoras (esquema 6.4). Elio incluye tambien la posibilidad de formar radicales
por via electroquimica.
Capitulo 6 439
© ©
2 RS + l2 ' 2 RS* + 2 I
Oxidaci6n
monoelectrbnica
Mn++ + H*
.
fBuOOH + Fe+ +
- tBuO +
o0
©
OH + Fe+++
„ Reduccion
monoelectrbnica
X + Sm ++
+ Sm + ++
©
© -e Prace so
RCOO RCOO * electroquimico
( anodo )
Esquema 6.4
Los procesos de tipo secundario son aquellos en los que se genera un radical
por interaccion entre un radical precursor y una molecula con electrones apareados,
ya sea mediante abstraction de un atomo o bien por adicion a un enlace multiple
( esquema 6.5).
fBuO* + Me - * tBuOH + H 2C — <]

R + R 'N=0
?
NN
R R'
Esquema 6.5
6.2. Clases de procesos radicalarios

Un radical libre es, salvo excepciones, una especie de vida media muy corta
que tiende a desaparecer rapidamente por recombinacion consigo misma o
mediante otros tipos variados de procesos (esquema 6.6).
I I I
?-?
x2
-
?
<p * + R* -c R
I — > Recombinacion
— c*
I
+ o2 - — p- - ( O -O
2 - I -?I • I I \ /
?
H H
Dismutacion
(
p* + X~R —p ( X + R* Abstraction
-<f
|
+ /C
v
=Cs
/
- Adicibn
Fragmentacion
~
| | |
R. ^ R
.
# Transposicion
( cambio esqueletal)
Esquema 6.6
En algunos de estos casos, el radical inicial se convierte en otro radical, que

puede evolucionar a continuacion de cualquiera de los modos anteriores. Todos
estos procesos implican la formacion de nuevos enlaces (resaltados en grueso) y
son por ello fuertemente exotermicos, sin practicamente mas barrera cinetica que la
impuesta por el proceso de difusion.
Los procesos radicalarios se pueden subdividir con criterios paralelos a los
empleados en procesos cationicos o anionicos. A1 igual que en estos ultimos, se
observan adiciones, sustituciones y transposiciones. Ademas, las reacciones
radicalarias pueden ser tambien tanto intermoleculares como intramoleculares. En
lo que sigue se comentan algunos de estos tipos de reacciones, con mayor enfasis
en las que conllevan utilidad sintetica. La discusion se inicia con las reacciones de
tipo intermolecular y se continua luego con las de tipo intramolecular.
Capitulo 6 441
6.2.1. Procesos intermoleculares

6.2.1.1 . Sustituciones homoliticas
Uno de los primeros tipos de reaction radicalaria que recibio atencion
mecanistica son las reacciones de sustitucion homolitica. El ejemplo arquetipico de
esta clase de procesos es la halogenacion de hidrocarburos saturados (esquema
6.7).
i in i
— -
C H + X2 — C— X + H— X
I Aohv T
(X = F, Cl, Br in = iniciador )
Esquema 6.7
En dicha reaction, un enlace simple C-H experimenta sustitucion por un

enlace C-X (X = Hal) mediante reaction termica o fotoquimica con el halogeno
correspondiente, con o sin la presencia de determinados aditivos denominados
iniciadores (in ). Estos ultimos son compuestos caracterizados por poseer al menos
un enlace covalente de facil ruptura termica o bien fotoquimica, dando lugar a la
formation de una especie radical que pone en marcha el proceso. Ejemplos
caracteristicos de iniciadores de uso muy frecuente en sintesis organica son los ya
mencionados peroxidos y los azocompuestos como el AIBN. Otros de uso menos
frecuente son algunos reductores monoelectronicos (Sml2) y ciertos compuestos
organometalicos (Et3B, Me6Sn2, Me2 Zn).
La reaction de halogenacion funciona bien con fluor, cloro y bromo, y no tiene
lugar con yodo. La velocidad decrece ademas muy marcadamente en el orden F »
Cl » Br y tiene interes fimdamentalmente a escala industrial, para la fabrication
de disolventes dorados. Como muchas reacciones radicalarias (aunque no todas),
esta sigue un mecanismo del tipo denominado reacci6n en cadena . Este tipo de
proceso se acomoda al esquema general siguiente, denominado mecanismo SH 2 ,
acronimo de sustitucion homolitica bimolecular (esquema 6.8).
r
i-
l
t
V*
'
•
A2 + BC
i
^ AB + AC (proceso global) SbaiyJ
Mecanismo
micio
i
in *
in
in * + A2 inA + A *
IniciaciOn *
/
/
/
A*
/
,/ AC
A * + BC — AB + C * 1
C * + A‘2 — AC + A * I ProPa9ac' n \ ®
\> A AB
\
\
2 A* A2 1
2 C* C2 >
Terminacion
C * + A* AC
Etc.
Esquema 6.8
6.2.1.1 .a. Halogenacion de radicales

Aplicando el mecanismo del esquema 6.8 al caso de la antes mencionada
halogenacion de hidrocarburos, A2 corresponderia a la molecula de halogeno y BC
al enlace C-H que experimenta la sustitucion (B = hidrogeno, C = carbono). En
adelante y a lo largo de este tema, el ciclo de propagacion de estos procesos
radicalarios en cadena se representara del modo que se observa en la parte derecha
del esquema 6.8. En todos los casos, se senalara con una flecha (inicio) la especie
que se genera en la fase de iniciacion y que pone luego en marcha el ciclo de
propagacion.
Un aspecto relevante de las halogenaciones homoliticas es la selectividad en la
sustitucion de los distintos tipos de hidrogenos (primarios, secundarios, etc.). En
terminos generales se observa que, en hidrocarburos saturados, los hidrogenos
terciarios sufren abstraccion con mayor velocidad que los secundarios, y estos a su
vez con mayor rapidez que los primarios. Esto se pone facilmente de manifiesto al
comparar la proporcion de los diferentes haluros formados con la que cabria
esperar si el ataque fuera puramente estadistico. Asi por ejemplo, la cloracion del
2-metilpropano en fase gaseosa a 25 °C (esquema 6.9) proporciona una mezcla en
proporcion ~1.75:1 de l -cloro-2-metilpropano y de 2-cloro-2-metilpropano,
proporcion que hay que comparar con la relacion 9:1 que seria de esperar de una
abstraccion aleatoria de ambos tipos de hidrogeno. Corrigiendo el efecto estadistico
derivado de la diferente proporcion de uno y otro tipo de hidrogeno, se llega a la
Capitulo 6 443
conclusion de que, en el presente caso, los hidrogenos terciarios son unas 5 veces
mas reactivos que los primarios. La velocidad relativa de abstraccion (selectividad)
depende ademas, en gran medida del sustrato, de las condiciones de reaccion y,
sobre todo, del halogeno, siendo maxima para el bromo y minima para el fluor. El
esquema 6.9 muestra que, bajo las mismas condiciones de reaccion de antes, la
bromacion de hidrogenos terciarios tiene lugar a una velocidad al menos 900 veces
mayor que la de hidrogenos primarios. En otras condiciones y con otros sustratos,
las diferencias pueden ser aun mayores.
Me
Me Me
x2 >
25 °C
hv
MeA
Me
/ x +
Me
J< Me
X
2- Metilpropano 1 -Halo -2- metilpropano 2- Halo- 2-metilpro pa no

9 hidrog. primarios X = Cl 64% 36%
1 hidrog. terciario X = Br <1% >99 %
Esquema 6.9
La explicacion del orden de reachvidad Hterc > Hsec > Hpnm es que, a mayor
grado de sustitucion del radical resultante, mayor es la estabilidad termodinamica
del mismo y, en consecuencia, menor la energia de disociacion del enlace C-H
correspondiente ( D ~ 100 kcal/mol para hidrogenos primarios y ~ 95 kcal/ mol para
los terciarios). La razon de esta diferencia es fundamentalmente esterica: cuanto
mas sustituido esta el radical, mayor relajacion esterica se produce durante su
formacion .
Particularmente rapida es la abstraccion de hidrogenos alilicos y bencilicos (D
< 90 kcal/ mol ). Aqui aparece un factor adicional de tipo nuevo: la marcada
estabilizacion del radical causada por la deslocalizacion mesomerica. Por el
contrario, la abstraccion de hidrogenos unidos a carbonos con hibridacion sp2 (D >
100 kcal/mol) o sp ( D > 120 kcal/ mol) es mucho mas lenta que en el caso de los
carbonos sp3 , lo que pone de manifiesto que los radicales correspondientes son
mucho menos estables y, consiguientemente, mucho mas reactivos. Los motivos de
esto son aqui, probablemente, de tipo electronico. Todos estos valores de energias
de disociacion de los enlaces C-H, que se reflejan en la facilidad relativa de
formacion de radicales carbonados por abstraccion de hidrogeno, dan lugar a la
secuencia comunmente aceptada de estabilidad de los mismos, secuencia que, a su
vez, es la inversa de la secuencia de reactividad relativa de dichos radicales.
Estabilidad relativa de radicales

sp < sp~ < prim sp < sec sp < terc sp < alilo ~ bencilo
1 1 1
Aparte de los efectos de sustitucion por restos puramente hidrocarbonados, los

grupos funcionales contiguos a un carbono radical ejercen tambien un efecto sobre
la estabilidad del mismo, efecto que difiere notablemente del que ejercen las
mismas funciones sobre la estabilidad de aniones y cationes. Mientras que los
carbaniones se ven estabilizados por sustituyentes atractores de electrones y los
carbocationes por sustituyentes dadores de electrones, los radicales se ven
estabilizados por sustituyentes de uno u otro tipo, y mejor aun si ambos tipos
actuan de manera simultanea. Aunque este hecho parece sugerir la idea de que los
radicales no exhiben un caracter calificable inequivocamente de electrofilico o
nucleofilico, lo cierto es que existe una relacion contrastada entre los sustituyentes
de un radical y la clase de moleculas con las que reacciona de manera preferente.
Por ejemplo, los radicales con sustituyentes atractores de electrones (C=0, C N, =
etc.) reaccionan preferentemente con moleculas, o zonas de las mismas, ricas en
electrones, motivo por el cual se les denomina radicales electrofilicos. A la
inversa, los radicales con sustituyentes donadores de electrones (alquilo, OR, NR)
reciben el nombre de radicales nucleofilicos porque reaccionan preferentemente
con moleculas, o zonas de las mismas, pobres en electrones. Se han propuesto
diversas explicaciones teoricas para estos hechos, pero no existe aun un modelo
satisfactorio definitivo.
6.2.1 . l .b. Reduccion de radicales

Ademas de la halogenacion de enlaces C-H, que representa una conversion
—
C-H » C-X (X = halogeno), otro tipo de sustitucion homolitica de notable interes
—
sintetico es la opuesta, C-X > C-H: la reduccion de halogenuros y otras diversas
funciones organicas (sulfuros, seleniuros) por hidruro de tri-rc-butilestano
( BusSnH), proceso que tiene lugar en condiciones homoliticas a traves de un
proceso en cadena que se muestra en el esquema 6.10. En el caso de los
halogenuros, por ejemplo, el radical tri -«-butilestannilo (Bu3Sn * ), formado en el
paso de iniciacion, abstrae selectivamente un atomo de halogeno del sustrato y no
uno de hidrogeno. La razon es que el enlace Sn-X (D = 80-95 kcal/mol) es mas
fuerte que el Sn-H ( D = 74 kcal /mol) y tambien que el C-X ( D = 50-70 kcal/mol),
con la excepcion del enlace C-Cl. El segundo paso de propagacion es asimismo
exotermico, pues el enlace C-H es bastante mas fuerte que el Sn-H . En general, la
Capitulo 6 445
reaction fimciona muy bien con yoduros y bromuros, aunque da resultados

variables con cloruros. No fimciona, sin embargo, con fluoruros a causa de la
elevada energia del enlace C-F, que hace que el primer paso sea muy endotermico.
i u-
-
^ In, A © hv
R X + BujSnH * R - H + subproductos de estafto
-
.*< «
SAr SeAr) .
in in*
‘ Iniciacibn
Bu3SnH + in • inH + Bu3$n »
Bu3Sn * + XR Bu3 SnX + R *

Propagacibn
R * + HSnBu 3 ‘ — R H + B u3S n *
J
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Bu3Sn #:
R H
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V»tW»m<VmWmn%\WAV»»y»WviviW llY» . - . .*
wi y i i«v•••'•«v*v
Esquema 6.10
Los alcoholes (X = OH) no reaccionan en el proceso anterior a causa de la

elevada energia de disociacion del enlace C-O. Sin embargo, la reaction de
desoxigenacion funciona bien si el alcohol se convierte previamente en un ester de
un acido xantogenico (metodo de Barton-McCombie) o tionocarbonico, o tambien
del acido oxalico (esquema 6.11).
in, Aohv
R -OH + Bu3SnH X R~ H
X
11
( Cl R' in , A o hv
mm base R' Bu3SnH
X = S R' = SMe Xantogenato (Barton-McCombie )
X = S R ' = Ph Feniltionocarbonato
X = 0 R ' = COOMe Oxalato
•WU'.VW.VW/yW •» ***^*»,
r • •**.*.****.***•* •*,* M *A*• IM ••• MAM MMM* MAMMA MA*AWMV*M*AV
inicio
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I
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•
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• '
•.•Vj
•£>>>>:
•
Esquema 6.11
Elio es debido a que el paso poco favorable de abstraction de oxigeno por

parte del radical Bu3Sn es sustituido por un paso de adicion de dicho radical al
*
enlace OO o C=S. Esto tiene que ver con la apreciable fortaleza del enlace Sn-0
y, mas aun, del enlace Sn-S. Se expresa esto ultimo diciendo que el estano exhibe
una elevada tiofilia , es decir, afinidad por el azufre. Tras el paso de adicion, se
produce la ruptura homolitica (fragmentation) de un enlace C-0 con formation de
un grupo carbonilo (esquema 6.11).
Un proceso que guarda relation con el anterior es la descarboxilacion de
acidos carboxilicos a traves de sus esteres tiohidroxamicos (esquema 6.12). La alta
tiofilia del atomo de estano es nuevamente la clave del exito del metodo.
Capitulo 6 447
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£Mr<£-3?'. ..WAVXV ^,.. i.- iivwxuv . viiw>x
AV / <
Esquema 6.12
Una variante relacionada es hacer la reaction en presencia de un donador de

halogeno, por ejemplo Cl3CBr, en lugar de Bu3SnH. Se tiene con ello un metodo
suave de bromodescarboxilacion de acidos carboxilicos. La abstraction selectiva
de un atomo de bromo de Cl3CBr y no uno de cloro se debe logicamente a que el
enlace C-Br ( D < 70 kcal/mol) es mas debil que el C-Cl (D > 75 kcal/mol)
(esquema 6.13).
Ci 3cer r
R — COOH R^
Y
—N // AIBN
+ co 2
N SCCI 3
O s
Esquema 6.13
El principal inconveniente que tienen las reacciones con Bu3SnH es la

toxicidad de los reactivos organicos de estaiio, que generan ademas subproductos
no solamente toxicos sino tambien dificiles de eliminar. Por dicho motivo, una
variante de interes practico que funciona bien en muchos casos consiste en utilizar
el haluro de estano Bu3SnCl en cantidades cataliticas, juntamente con una cantidad
estequiometrica de un reductor de tipo hidruro, tal como NaBH4 o NaCNBH3. Esto
da lugar a que el intermedio Bu3SnX, generado en la reaction, sea reducido de
manera continua a Bu3SnH, manteniendose asi el ciclo radicalario (esquema 6.14).
R -H
Bu3Sn” W
NaBH4 R» Bu3Sn » — inido

o
NaBH3 CN
Bu3Sn — X
X R— X
Esquema 6.14
Una altemativa interesante al uso de hidruros de estano, desarrollada en

tiempos recientes, es su sustitucion por hidruros de silicio tales como (Me3Si)3SiH
( reactivo de Chatgilialoglu ), algo menos reactivos que los de estano pero que no
generan subproductos toxicos.
6.2. I . I .C. Cianacion de radicales

Aunque la captation terminal de los radicales carbonados por reduction con
Bu3SnH u otros hidruros es la variante sintetica mas comun, no es la unica que
existe. Otra variante digna de mencion es la cianacion de dichos radicales por
tratamiento con isonitrilos, que reaccionan con radicales simples para dar radicales
imidoilo (esquema 6.15). Si estos ultimos llevan un resto /-butilo o bencilo unido al
nitrogeno, se fragmentan espontaneamente para dar nitrilos y el mencionado
radical ( -butilo o bencilo), que es reducido luego por al hidrocarburo
^
correspondiente.
Capitulo 6 449
fII
i
5«
R~X t&uHC • -
ft CN 4- «uH
<£** Z/J/C&
1
ffiuH 1 R~X
\ Bu3Sn
BU SHH -
^ Y BugSnX
mu* R*
R~CN
<
K
O A
= -«u
C N
N
!
Esquema 6.15
6.2.I.2. Adiciones homoliticas

Aparte de las reacciones de sustitucion, el otro principal proceso radicalario de
interes sintetico general lo constituyen las reacciones de adicidn a enlaces
multiples, usualmente enlaces C=C y OC, aunque tambien pueden ser enlaces
multiples carbono-heteroatomo. La denominada adicion anti Markovnikov de HBr -
a alquenos fue una de las primeras reacciones radicalarias en ser estudiadas desde
el punto de vista mecanistico. En presencia de peroxidos u otros iniciadores y luz
visible o mejor aun UV, el bromuro de hidrogeno HBr se adiciona a los alquenos
con una regioselectividad opuesta a la observada cuando la misma reaction tiene
lugar en frio y en la oscuridad (esquema 6.16). Como es bien sabido, este ultimo
proceso sigue un mecanismo ionico cuyo transcurso es predecible por la conocida
regia empirica formulada ya hace mas de un siglo por Markovnikov.
<•
R HBr HBr
Sr m oscuridad hv Br
regioselectividad regioselectividad
Markovnikov anti- Markovnikov
Esquema 6.16
La regioselectividad opuesta fue atribuida correctamente a la existencia de un

nuevo tipo general de mecanismo radicalario en cadena, mostrado en el esquema
6.17.
S'
AS + VR
In, A o hv . ^Y A
B
R
(pro ceso global)
(A a e, Br, S, Sn B * H, Cl, Br)

'"' " M
Mecanismo
in in *
Iniciacion
—
in * + AB inB + A *
A^VR 0)
> Propagation
R
A^VR AB A' T + A* ( 2)
B
initio
I '
- I- i- v
!
m 1.
• •• •• •
.
{'
t:
i:
A*
B VR ivA - . iv ;
'
i: =
5:
i
A m
:<
-
•"I** v.i •
Esquema 6.17
La etapa clave es el paso 1, la adicion del radical A * al enlace C=C, paso

exotermico por implicar la ruptura de un enlace nCc (~ 55 kcal/mol) y la formacion
paralela de un enlace a (> 60 kcal/mol, segun el tipo de radical atacante).
Inicialmente se creia que el elemento de control era la formacion preferente
del radical de maxima estabilidad, terc > sec > prim, es decir, el mismo criterio
utilizado para explicar el transcurso de las adiciones electrofilicas, en las que
participan carbocationes. Sin embargo, hoy en dia el criterio imperante es otro. Es
Capitulo 6 451
cierto que la naturaleza de los sustituyentes del doble enlace tiene una clara
influencia sobre la velocidad de la reaccion. Asi por ejemplo, los radicales de tipo
nucleofilico reaccionan preferentemente con olefinas pobres en electrones (olefinas
electrofilicas), y los radicales de tipo electrofilico, con olefinas ricas en electrones
(olefinas nucleofilicas). Sin embargo, la regioselectividad de la adicion viene
dictada fundamentalmente por factores estericos, es decir, el ataque del radical
tiene lugar en la posicion menos impedida del doble enlace . Elio se debe a que, al
no llevar carga electrica, un radical debe aproximarse mas que un carbocation a la
nube 7T antes de poder alcanzar el estado de transition. Como consecuencia de ello,
se ponen mas de manifiesto en el mismo los factores de repulsion esterica no
enlazante .
El exito del proceso de adicion requiere que el radical carbonado formado en
el paso ( 1) reaccione unicamente con la molecula AB en el paso de abstraccion (2)
y no compita con el radical A en adicionarse al doble enlace C=C, pues ello daria
*
lugar a una polimerizacion de la olefina. Para evitar esto, es necesario que los
sustituyentes del radical y de la olefina sean tales que ambos exhiban reactividades
opuestas (nucleofilica frente a electrofilica). Por ejemplo, si el resto R es donador
de electrones, la olefina RCH=CH2 es rica en electrones y , por consiguiente,
nucleofilica . Si, como suele ocurrir, A * es ademas un radical electrofilico (por
ejemplo, Br ), se adicionara bien a olefinas nucleofilicas como implica el paso (1).
En cambio, el radical resultante de dicha reaccion lleva ahora un sustituyente R
donador de electrones, por lo que sera nucleofilico y no competira con el radical
-
Br en adicionarse a la olefina RCH=CH 2 .
Otras moleculas con enlaces X-H que se adicionan a enlaces C=C o C=C por
el mismo mecanismo homolitico son las que tienen enlaces S-H , tales como tides
RSH y tiolacidos RCOSH . No se adicionan, en cambio, el fluoruro de hidrogeno ni
tampoco el yoduro de hidrogeno. El primero de ellos no reacciona por la elevada
fortaleza del enlace F-H, que hace endotermico el segundo paso de propagacion
( paso 2 ). El yoduro de hidrogeno no reacciona por la baja reactividad del radical I * ,
cuya adicion al enlace C -C ( primer paso de propagacion) es asimismo
endotermica. El cloruro de hidrogeno tiene tambien un enlace Cl-H bastante fuerte
por lo que la abstraccion del atomo de hidrogeno (paso 2 ) no es demasiado rapida
en comparacion con procesos altemativos de polimerizacion radicalaria. Por tal
motivo, la adicion de HC1 no suele funcionar de manera eficiente.
Un interesante caso particular de adiciones radicalarias a enlaces olefinicos es
el de los alilestannanos. Aunque muy utilizados en sintesis organica por sus
reacciones polares con grupos carbonilo, los alilestannanos pueden participar

tambien en reacciones radicalarias con haluros. Aunque la reaccion es formalmente
una sustitucion (reaccion S#2 '), el paso clave es la adicion del radical carbonado al
enlace C=C del alilestannano, con fragmentation subsiguiente y expulsion del
radical Bu3Sn ' , que mantiene el proceso en cadena (esquema 6.18).
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W^* V»V«W V
^ iVV*
^Vi'. '- '.
Iv V W W*
Esquema 6.18
La reduccion de haluros y sustratos relacionados con Bu3SnH es tambien

combinable con ataques radicalarios intermoleculares a enlaces multiples C=C o
=
C C. Al igual que antes, hay que seleccionar los componentes del proceso de tal
manera que la adicion del radical carbonado intermedio R * al enlace multiple sea
mas rapida que la reduccion prematura del mismo causada por el hidruro de estafio.
Como ya se ha dicho, puede conseguirse esto mediante una adecuada selection de
los sustituyentes del radical y de la olefina, de tal modo que ambos tengan
reactividades complementarias (nucleofilica/electrofilica). Conviene asimismo usar
bromuros y, mejor aun, yoduros como generadores de radicales dado que, con otros
precursores menos reactivos, la reaccion es mas lenta y mas proclive a dar
productos secundarios. El esquema 6.19 muestra tres ejemplos representatives de
este tipo de reaccion: los dos primeros a) y b) implican la adicion de radicales
nucleofilicos a olefinas electrofilicas y el ultimo c) la adicion de un radical
electrofilico a una olefina nucleofilica.
Capitulo 6 453
^-
a) OAc
— —
OAc
AcO A^
^
\
AcOT
-T\A
- - ^ AcO
'
CN . AcO" V ^ °\
-
'
^ '
AcO iBr Bu3SnH, hv
*
AcO A^ T - AI
'
(72 %)
CN
b)
a I
^^COzMe
Bu3 SnCI ( 20%),
NaBH4 hv
C02 Me
( 85 %)
c)
I
Et02C C02Et
OBu
Bu3SnH, hv
' Et 02C
OBu
C 02Et (60%)
Esqueraa 6.19
6.2.2. Procesos intramoleculares

Tanto las sustituciones como las adiciones homoliticas muestran una variante
intramolecular, ademas de la intermolecular. Suelen funcionar muy bien a causa
del favorecimiento entropico que acompafia a los procesos intramoleculares, al
menos a aquellos que dan lugar a productos, intermedios o estados de transicion
ciclicos de 5-7 eslabones.
6.2.2.1. Sustituciones homoliticas intramoleculares

En el caso de las reacciones de sustitucion, llamadas aqui SHi , un radical
generado en un determinado paso puede abstraer un hidrogeno de la misma
molecula, casi siempre a traves de un estado de transicion ciclico con un
pseudoanillo de 6 atomos. Este proceso de transference intramolecular de
hidrogeno suele denominarse translocation radical y, como en cualquier tipo de
transferencia homolitica de hidrogeno, la geometria ideal del estado de transicion
correspondiente es la lineal (angulo Z • H - C de 180°). Elio, sin embargo, no es
'
alcanzable en procesos intramoleculares salvo que el tamano de anillo sea lo

bastante grande (> 10 atomos). A pesar de ello, se ha visto que la geometria del
estado de transicion admite desviaciones apreciables de la linealidad (angulos
-
Z - - H - C de hasta 150°). Las translocaciones de hidrogeno que se han descrito
tienen lugar casi siempre a traves de estados de transicion de 6 o, a veces, 7
atomos, pero raramente con otros tamanos de anillo (esquema 6.20). Con menos de
6 atomos se da lugar a una geometria demasiado deformada del estado de
transition (angulo Z - H • - C demasiado pequeno) mientras que, por encima de 7

atomos, aquel empieza a tropezar ya con marcadas dificultades entropicas (mayor
numero de grados de libertad de la cadena atomica ). Para casos en los que Z = O, N
la translocacion es practicamente irreversible, dado que los enlaces O-H y N-H
son mucho mas fuertes que los enlaces C -H. En cualquier caso, el radical
^
formado tras la translocacion puede evolucionar luego de diferentes maneras, como
tambien la molecula resultante de dichas transformaciones.
z
H
-- H .
it
z' H •
n n
(Z = C, N, O ...)
(n = 1 o 2 )
Esquema 6.20
Un ejemplo ilustrativo es la clasica reaccion de Hofmann-Loffler-Freytag, en

la cual se fotolizan jV-haloaminas en medio acido para dar 4-haloalquilaminas. En
la mayoria de los casos, estas ultimas se transforman luego en pirrolidinas, tras
alcalinizar el medio, a traves de una sustitucion nucleofilica intramolecular
( esquema 6.21). El proceso implica la formation de un radical iminilo protonado,
que es el que da lugar a la translocacion radical. El radical iminilo sin protonar no
es lo bastante reactivo para ello, por lo cual la reaccion requiere un medio acido.
t hv
R
•/
\®
/ N*
H
YRR
H
/V- haloamina radical iminilo
protonado
translocacion
VI
CIVR
l-N'". H
I ©
N© Y JH
<N «'U
pirrolidina
l- H *
Esquema 6.21
Una reaccion interesante, debida al premio Nobel de Quimica D. H . R. Barton,

es la fotolisis de nitritos de alquilo para dar 8-hidroxi nitrosoderivados, que se
Capitulo 6 455
isomerizan luego a oximas de y-hidroxialdehidos o y-hidroxicetonas. La etapa de

iniciacion y el ciclo de propagation de la reaccion anterior se indican en el
esquema 6.22.
I
NO
.. .. ..
t:
hv
R OH
Nitrito de alquilo © jdma
NO
hv
N0
.
Iniciacidn
R
Nitrito de alquilo
t MdtSi
»
i
R
•H
OH | \ irartsfocacidn
Nitrosoderivado
\H
1i:;
OH Oxima
J H
R
m
u/ R
.U . Xy
•;
*v
.
> •:
O* 1111
v.
i;
Esquema 6.22
La ruptura homolitica de la timeion nitrito genera monoxido de nitrogeno (una

molecula radical) y el radical alcoxilo. Este experimenta entonces una reaccion de
translocation de hidrogeno y se transforma en un radical carbonado. La adicion de
este ultimo al enlace N=0 del nitrito genera un radical nitroxido, que luego se
fragmenta para dar el nitrosoderivado final y el radical alcoxilo de partida, el cual
regresa al ciclo radicalario ( la reaccion directa del radical carbonado con la
molecula de NO no tiene apenas lugar en condiciones normales). En algunos casos,
la reaction da ademas, en proporciones variables, otros productos secundarios

resultantes de procesos de dimerization, dismutacion, transposition, etc. de los
posibles radicales carbonados y oxigenados intermedios.
Barton hizo un amplio y notable aprovechamiento de esta reaction radicalaria
intramolecular para la funcionalizacion de carbonos remotos en esqueletos
esteroidales y triterpenicos. Un ejemplo es la conversion representada en el
esquema 6.23, en la que se produce la funcionalizacion del carbono C 18 en un -
esqueleto esteroide.
O
18
1
ONO HO o
hv 2-propano!
H H (50% global )
H
H MeCN A
H H H H H
no aislado
Esquema 6.23
6.2.2.2. Adiciones homoh'ticas intramoleculares

Se conocen tambien reacciones de adicion radicalaria intramolecular. El
radical iniciador se genera normalmente por homolisis de enlaces C-Br, C-I, C-S
o C-Se y el proceso se lleva a cabo de manera que el radical resultante del paso de
adicion intramolecular sea consumido de manera irreversible en una
transformation intermolecular posterior, la mayoria de las veces una reduction con
Bu3SnH o proceso similar. La clave del exito reside en que el paso de adicion
intramolecular sea mas rapido que el de reduction de los radicales intermedios por
el hidruro. En general, esto ocurrira siempre que el anillo que se forme en dicho
paso sea de 5 o 6 miembros y tendra lugar a traves de ciclaciones usualmente de
tipos 5 -exo o 6 -exo cineticamente favorecidos por motivos estereoelectronicos
(veanse los tres primeros ejemplos del esquema 6.24). No obstante, se han
observado a veces tambien otros tipos de transcursos, como muestra el ultimo
ejemplo del mismo esquema, en el cual se pone ademas de manifiesto que, como
siempre ocurre con la sintesis de anillos de tamano medio o grande, se requieren
condiciones de alta dilution.
Capitulo 6 457
a)
Bu3SnH, AIBN
( 60%)
^ 5- exo -trig
H H
C5H11
fc ) C 5 H11
Br< /9 -
C5 H H ,
C 5HI -
V Bu 3SnH, AIBN
(99%)
*
5- exo-dig
0
c)
C02 tBu Bu3 SnH, AIBN (75%) C02fBu
fBu Br C6H 6, A fBu
(6-exo- trig)
d)
Bu 3SnH, AIBN ( 45%)

C6H 6 ( 0.006 M )
(15 -endo- trig)
Esquema 6.24
La facilidad de formacion de anillos de 5 miembros es tan pronunciada que se

han descrito incluso ejemplos de adiciones radicalarias intramoleculares multiples
en precursores poliinsaturados, con formacion de compuestos policiclicos, como
muestra el ejemplo del esquema 6.25.
Bu nH, AIBN %
^
H
cm* mm *
H H .
. viwiviv.
‘• ..
V*viviiW*4 w V ‘ *v,,V M,•
• :y
t .
iztz \ / \ /
H H
Esquema 6.25
6.3. Analisis retrosinteticos en reacciones radicalarias

Refiriendose a la nomenclatura de sintones de Seebach, cabe designar a los
radicales libres como sintones rn, donde n es el numero de enlaces que median
entre el heteroatomo mas proximo (X) y el carbono con el electron desapareado
(los radicales alquilo simples sin ninguna funcion heteroatomica se denominan
sintones alquil-r ) . En enlaces multiples carbono-carbono aislados, ambos carbonos
pueden en principio adoptar el papel tanto de radical donador potencial como
tambien de centro aceptor de un radical. El esquema 6.26 muestra varios ejemplos
de esta nomenclatura.
X = heteroatomo
-
Enlace entre C y X simple , doble o triple
’
* X x
T x r x V '
xV
J
alquil r - r° r1 Y
2
Y
r3
* — - '— ° •= carbono radical potencial 0 = carbono aceptor de radical
Esquema 6.26
Resulta evidente que combinaciones adecuadas de sintones radicales pueden

dar lugar en principio a diversos tipos de compuestos mono o bifuncionales. El
esquema 6.27 muestra ejemplos variados de posibles combinaciones de tales
sintones (en trazo grueso, el nuevo enlace C-C). El ultimo ejemplo representa una
Capitulo 6 459
reaction de tres componentes (o menos de tres, si el proceso es intramolecular) en

el que se crean simultaneamente dos enlaces covalentes.
Conviene tener en cuenta, sin embargo, que no todas las combinaciones que
cabe imaginar tienen que resultar necesariamente igual de eficientes desde el punto
de vista sintetico, y a menudo sera necesario recurrir a combinaciones equivalentes
de sintones polares (an/dn). Aparte de ello, y sea cual sea el concepto elegido para el
analisis retrosintetico, sera siempre necesario seleccionar adecuadamente los
enlaces estrategicos que han de romperse, de acuerdo con las directrices generales
desarrolladas por Corey.
a) + fragmento sin funciones

A (dimerizacion radicalaria )
alquil-r alquil-r
b) *
+ X
fragmento monofuncional
alquil-r r2
c) X X
fragmento 1, 2-difuncional
r1 r1
d)
• + x r fragmento 1,4-difuncional
r2 r2
o)
X *
r I x fragmento 1,4-difuncional
r1 r3
f) O Reacdon de tres
+ + X X componentes ( pueden ser
menos, si el proceso es
alquil- r intramolecular )
°
r
Esquema 6.27

6.4.1. Para una sintesis del malingolido 6.1 (vease tambien el ejemplo 3.3.18),
lactona antibiotica natural aislada del alga Lyngbya majuscula , se requirio la
preparacion previa del ester 6.2 .
«
v
6.1
C9H 19
°'v
^ 5^LI -
6.2
COOMe
Centrando la atencion en el segmento 0-C-C-C-C-C(=0) enmarcado en la
estructura 6.2 (esquema 6.28), cabe ver la molecula objetivo como un compuesto
1,5-difuncional. La escision homolitica del enlace C-C indicado lleva a los dos
2 3
sintones radicalarios 6.3 (r ) y 6.4 (r ). El segundo de ellos es luego referible al
ester conjugado 6.6, mientras que el primero tiene como equivalente al compuesto
6.5, en el que X debe ser tal que permita una facil ruptura homolitica del enlace
C-X. En el sentido sintetico, se trata de la adicion homolitica de un radical
nucleofilico a una olefina electrofilica, proceso cineticamente favorecido.
|
| COOMe c
=> O2^ "’
~ - v
^ -Y
9 9
pv
00
<
_
6.5
6.2 ^ 6.3
Esquema 6.28
COOMe
6.4
COOMe
6.6
Sintesis (B. Giese, R. Rupaner, Liebigs Ann. Chem. 1987, 231)

El epoxido quiral 6.7 se obtuvo a partir de la olefina correspondiente por
medio de una epoxidacion asimetrica de Sharpless (sobre esta reaccion, veanse los
ejemplos 2.3.9 y 3.3.22). Dos conversiones funcionales standard (apertura del
anitlo de epoxido con HI y acetalizacion) lo transformaron en el haluro 6.5
(esquema 6.29). Cuando este ultimo 6.5 se irradio en presencia de metacrilato de
Capitulo 6 461
metilo 6.6 y de hidruro de tri-w-butilestano, generado cataliticamente a partir de

Bu3SnCl y NaBH4, se obtuvo el ester 6.2 con 73% de rendimiento.
1 . Lit , AcOH
_ Î -
p < COOMe ph
2 . Ph( OMe )2 \/ ~Q ,C H
C9H 19
HOJ<? cat . H + 9 19
66
Bu3SnCI , NaBH 4
, >-o
Ov A
C 9H19
X COOMe
( 73 %, 2 pasos)
6.7 6.5 hv (73 % ) 6.2
Esquema 6.29
Comentarios
Como puede verse en el ciclo radicalario del esquema 6.30, iniciado por el
radical Bu3Sn * , el paso de adicion homolitica no da lugar a la generation de un
nuevo estereocentro, puesto que el carbono radicalario tiene hibridacion sp . El
estereocentro es generado, en cambio, en el paso subsiguiente de transferencia de
—
hidrogeno por Bu3SnH (6.8 > 6.2), si bien practicamente sin estereocontrol, como
cabia anticipar.
)~~ 9 .SC 9H 19 micio

o. 3C v. COOMe o
t
6.2 Bu3 Sn* 6.5
Bu 3Snl
Bu3SnH
Ph
\ o
—
1 yxCqH ig
o. 3c vl
' ® '
. COOMe
•TV 6.3
xCgHig
^ Î COOMe
• v
6.6
Esquema 6.30
.
6.4.2 Sintesis del C-disacarido 6.9 mediante conexion de dos fragmentos de tipo
monosacarido.
6.9
AcO OAc
La primera operacion del analisis retrosintetico del disacarido 6.9 implica la
conversion del grupo acetoxilo anomerico en un grupo carbonilo (esquema 6.31).
El compuesto 6.10 resultante de dicha operacion IGF se puede considerar como un
compuesto 1,4-difuncional. Centrando la atencion en esta funcionalidad (vease el
recuadro), la escision homolitica del enlace C-C indicado lleva a los sintones 6.11
(rl ) y 6.12 (r3). Este ultimo es referible a la lactona conjugada 6.14, mientras que el
primero tiene como equivalente al derivado de glicosilo 6.13 (P = grupos
protectores, X - halogeno o grupo saliente similar). La adicion homolitica implica,
por tanto, a un radical nucleofilico y a una olefina electrofilica, proceso asimismo
favorecido cineticamente.
AcO OAc AcO AcO OAc O

6.9 /> 6.10
PO OP PO OPH 2
6.13 6.11 6.12 6.14
Esquema 6.31
Capitulo 6 463
Sintesis (B . Giese, T. Witzel, Angew. Chem. Int. Ed. 1986, 25 , 450)

El bromuro de glicosilo 6.13 y la lactona conjugada 6.14 se prepararon
facilmente a partir de monosacaridos comercialmente accesibles. El acoplamiento
radicalario de 6.13 con 6.14 dio la 8-lactona 6.15, convertida luego en 6.10 por
acetilacion (esquema 6.32). El rendimiento global de los dos pasos fixe 81%. La
lactona 6.10 se trasnformo en el disacarido 6.9 por reduccion con Red-Al seguida
de acetilacion .
AcO AcO OR
OH
. HO„„ AcO/ . RO,„/\
AcO/
V
Bu3SnH
AcO Br
AIBN A . AcQ CH2'
\x
OAc 0
OAc O
6.13 6.14 6.15 R = H —\A 0
( 81 %, 2 pasos)
AcO OAc
1. Red-Al
AcO/ . AcO/,,,
-
2. AC20
AcO r cHf V
OAc
"
OAc
(56 %, 2 pasos )
6.9
Esquema 6.32
Comentarios
Como en el caso anterior, el paso de adicion homolitica no genera ningun
nuevo estereocentro pero si lo hace el paso subsiguiente de reduccion homolitica
(6.16 — > 6.15) (vease el esquema 6.33). Asi, la reduccion del radical 6.16
transcurrio de modo altamente estereoselectivo, posiblemente por ataque de
Bu3SnH (transferencia de H) por el lado menos impedido del radical carbonado,
aunque no cabe tampoco descartar algun tipo de influencia estereoelectronica del
hidroxilo contiguo.
AcO — %
—
AcO % HQj pH
micio
,,
Aco "
y3
AcO""\
AcO
) (
— / "CH '*’
6Ac
^
O
fr~
° ^
Bu3Sn #
AcO
6.13
OAc
Bu 3SnBr
Bu3SnH AcO
AcO — \ HQ AcO 'in
M>
-<:
*
,,
AcOM ( AcO OAc
"CH2 y° 6.11
AcO OAc 0
6.16 .
HQ
! ,PH
A A i
VV
| I
s j
H2C
•
0
HO OH O 6.14
Esquema 6.33
..
6.4 3 Sintesis del derivado tetrahidrofuranico 6.17, empleado como intermedio en
la sintesis de azucares ramificados.
S-q
NC 6.17
El tetrahidrofurano 6.17 se puede considerar como un compuesto 1,5-
difuncional. Centrando la atencion en esta flmcionalidad (vease el recuadro), la
escision homolitica del enlace C-C indicado en el esquema 6.34 origina los
3
sintones 6.18 (r2) y 6.19 (r ).
Capitulo 6 465
V°
" " V 0
..» 0
mm/ V .
0S/
^
6.18
'W'0N .„, o *
^" SQ S7 / •» .
-
u X O
îjiii
NC
NC
> > NC ~VQ
6.21
*
6.17 6.19 6.20
,
\ / miO
6.22
Esquema 6.34
El sinton 6.19 es referible al nitrilo conjugado 6.20 (acrilonitrilo), mientras que

el otro tiene como equivalente al derivado de monosacarido 6.21, en el cual el
atomo o fragmento X debe corresponder a un fragmento reactivo en procesos
homoliticos. El compuesto 6.21 es facilmente obtenible a partir del diacetonido de
D-galactosa 6.22, compuesto comercialmente accesible. La adicion homolitica
implica aqui a un radical nucleofilico y a una olefina electrofilica, con lo que se
trata nuevamente de un proceso cineticamente favorecido.
Sintesis (B. Giese, J. A. Gonzalez-Gomez, T. Witzel, Angew. Chem. Int. Ed. 1984,
23 , 69)
El diacetonido de D-galactosa 6.22 fue primero convertido en una forma
reactiva a efectos de la ruptura homolitica del enlace C3-0. Elio se consiguio
mediante tratamiento con sulfuro de carbono y yoduro de metilo en medio basico,
lo que dio lugar al xantogenato 6.23 (esquema 6.35). La reaccion de este ultimo
con acrilonitrilo 6.20 y Bu3SnH en tolueno a reflujo y en presencia de AIBN como
iniciador, proporciono la molecula objetivo 6.17 con un rendimiento de 75%.
CS2 , Mel
O NaOH ac ..u0 - -!
Bu3snH 6 2<
x °
y , u
sv \
Ml
' S AIBN, A (75%)

HO "o
MeS
Vcf "o
NC
f
6.22 6.23 6.17
Esquema 6.35
Coinentarios
En el esquema 6.36 se indica el ciclo radicalario que explica la conversion del
xantogenato 6.23 en el nitrilo tetrahidrofuranico 6.17 . A diferencia de los casos
anteriores, es el paso de adicion el que crea aqui un nuevo estereocentro y ademas
de manera altamente estereoselectiva, con ataque de la olefina al radical
tetrahidrofuranico 6.18 por el lado del anillo pentagonal con menor impedimento
esterico.
Mil
'
"o
inicio
t
i
i
MeS
VOMOT 6.23
'
Bu3 Sn ®
Bu3 SnH
Hr( V
°> >YVO
6.25
Oô
A
1^
Sn~S
Bu 3
MeS ^^
/
6.24
^
'' Q \
£
•
•
6.20 0 Bu3 SnS

l SMe
D
6.18
Esquema 6.36
Capitulo 6 467
6.4.4. Sintesis del a-(ariltio)ester 6.26 .
- YCOOMe
^
C15H 3i
S 6.26
La escision homolitica de los dos enlaces C-C y C-S indicados en la
estructura de 6.26 (esquema 6.37) lleva a los dos sintones radicales 6.27 (alquil-r) y
6.28 (r°), asi como a la oleflna 6.29 (acrilato de metilo). Los radicales 6.27 y 6.28
pueden generarse en la descomposicion homolitica del tiohidroxamato 6.30 .
Ademas, si la generation radicalaria se lleva a cabo en presencia de la olefina
electrofilica 6.29 sera el radical nqcleofilico C15H3 L , y no el radical electrofilico
ArS * , el que participe en el paso de adicion homolitica.
6.26 6.28 6.30

Esquema 6.37
Sintesis ( D. H . R. Barton, D. Crich, G. Kretzschmar, Tetrahedron Lett. 1984 , 25 ,

1055)
El tiohidroxamato 6.30 se preparo por reaction de cloruro de hexadecanoilo
con Ar-hidroxipiridin-2-tiona, ambos comercialmente accesibles. La fotolisis de
6.30 en presencia de acrilato de metilo 6.29 dio lugar al a-(2-piridiltio)ester 6.28
en forma racemica con muy buen rendimiento (esquema 6.38).
COOMe
hv
+ <5! 5;/ COOMe
* (83% )
6.29
Esquema 6.38
Comentarios
El mecanismo que explica la formation del compuesto 6.26 se indica en el
esquema 6.39. La fotolisis del tiohidroxamato 6.30 genera el radical alquilo 6.27,
junto con el radical 2-tiopiridilo 6.28 y dioxido de carbono. La subsiguiente adicion
del radical alquilo 6.27 a la olefina 6.29 genera el radical intermedio 6.31, que
ataca a continuation al atomo de azufre del grupo tiocarbonilo del tiohidroxamato
6.30. Este ataque va seguido de fragmentation y expulsion de CO2, con
regeneration del radical 6.27 y mantenimiento de la cadena radicalaria.
D
Jio C5H11
•S
X 6.30
) hv
CO 2 + C15H31 +
6.27
t) 6.28
2)
/ COOMe
H31 \^
C15H 31 +
6.27
'
^^ 6.29
COOMe C«
15n
6.31
,
/ ^ ^COOMe
3) Cl 5 H 31 Y
rVC°° % 6.30 M
C 15 H3
6.31
6.26
u + CO 2 + C 15H 3
6.27
^
Esquema 6.39
Capitulo 6 469
..
6.4 5 Sintesis de la pirrolidina bidclica 6.32 en forma racemica.
La escision homolitica del fragmento alilico en la molecula 6.32 lleva a los
sintones radicales 6.33 (r2) y 6.34 (alquil-r). El primero de ellos puede generarse
por fision homolitica del enlace C-X en la molecula 6.35 mientras que el otro, de
-
tipo alilico, puede referirse al alii tri w-butilestannano 6.36 (esquema 6.40). El paso
clave corresponde aqui a una adicion radical al doble enlace C=C, seguida de
extrusion del grupo estannilo.
H H
Cbz
Esquema 6.40
El precursor 6.35 puede derivarse de una adicion electrofilica intramolecular

(proceso polar) en el alqueno 6.37. Para el exito de la sintesis es crucial la eleccion
de un electrofilo X que funcione bien, tanto en la ciclacion polar como en la
radicalaria (aunque los compuestos quirales descritos en este esquema y en los
enantiomeros).
Sintesis (R. R. Webb, S. Danishefsky, Tetrahedron Lett. 1983, 24 , 1357)

La reaccion de selenoaminacion electrofilica de la olefina ciclica 6.37 con N -
fenilselenoftalimida 6.38 lleva a la amina bidclica 6.35, en la que los anillos
pentagonales exhiben una fusion cis , favorecida tanto termodinamica como
cineticamente. La alilacion radicalaria de 6.35 conduce estereoselectivamente al

compuesto deseado 6.32 con 82% de rendimiento global desde 6.37.
H N- SePh b Bu3 Sn J H
_ CD
^
6.38 6.36 / T\
N =
CH2CI2 (82 % )
> /
'
, • H SePh hv (82%) H
Cbz Cbz Cbz
6.37 6.35 6.32
Esquema 6.41
Comentarios
El transcurso estereoquimico del proceso anterior se explica en el esquema
6.42. Asi, el ataque del alilestannano 6.36 a la especie radicalaria intermedia 6.33
para dar el radical biciclico 6.39, tiene lugar por el lado convexo del sistema
biciclico, que exhibe un menor impedimento esterico.
micio H
CD
i
H i
t
/ H
N I
/ H
_
L| \
Bu3 Sn * Cbz
6.35
oaPh
SePh
Cbz
6.32
\
Bu3 SnSePh
Cbz ' Cbz-N

H C \ • H
6.39 H H
SnBu3
6.33
Bu3SnVs/?
6.36
^
Esquema 6.42
Capitulo 6 471
..
6.4 6 El acido pseudomonico C, compuesto 6.40, es un metabolito de origen
fungico con propiedades antibioticas. En una aproximacion a la sintesis de este
compuesto, se preparo el derivado tetrahidropiranico 6.41.
'
i-o
H
8
COOH
°vV OBn
Yv OH
\ i
6.40 6.41
La escision homolitica del resto alilico en el tetrahidropirano 6.41 lleva a los
sintones radicales 6.42 (r2) y 6.34 (alquil-r), ya visto en el ejemplo anterior. El
primero de ellos puede generarse mediante fision homolitica del enlace C-X en un
precursor tal como 6.43, mientras que el otro puede referirse como antes al alii tri-
«-butilestannano 6.36 (esquema 6.43).
OBn O OBn
OBn
6.43
_
^ vv/
? SnBu 3
<! 5
6.41
6.34 6.36
Esquema 6.43
El paso clave corresponde aqui a una adicion homolitica del radical 6.42 al
doble enlace C=C de 6.36, seguida de extrusion del grupo tri-« butilestannilo. La -
estructura del precursor 6.43 sugiere su obtencion a partir de algun monosacarido
Sfntesis (G. E. Keck, D. F. Kachensky, E. J . Enholm, J. Org. Chem. 1985, 50 ,

4317)
El monosacarido L-lixosa 6.44, comercialmente accesible, se convirtio en dos
pasos standard (glicosilacion y acetalizacion) en el (9-bencil glicosido 6.45, que
luego se transformo en el tionocarbonato 6.46 mediante tratamiento con
clorotionoformiato de fenilo. El acoplamiento radicalario de 6.46 con alii tri-«-
butilestannano dio el compuesto deseado 6.41 con 80% de rendimiento.
0H I. BnOH, cat. H+ _
X/ _ 0
^ vV°
HO OH 0 Bn
luego PhOC (=S)CI
HO
6.44
( 72%, 2 pasos5)
HO
^ °
6.45
(90% )
O OBn Q
rQ OBn
<J#fss^SnBu3 6.36
O
hv ( 80 %) p|-) Q O
6.41 6.43
Esquema 6.44
Comentarios
En el esquema 6.45 se indica el ciclo radicalario que explica la formacion del
tetrahidropirano 6.41, ciclo iniciado por el radical Bu3Sn * que ataca al atomo de
azufre del tionocarbonato 6.43 para dar el radical intermedio 6.46. Este expulsa un
fragmento estable dando un nuevo radical 6.42.
La configuracion del nuevo estereocentro deriva del ataque de 6.36 al radical
6.42 desde el lado convexo, estericamente menos impedido, del sistema biciclico
tetrahidropirano/dioxolano.
Capitulo 6 473
micio
i
i
OBn O OBn
Bu3Sn *
PhO O
6.41 6.43
OBn
O Bu3Snv OBn
H O
o* O
C PhO
’
o"
6.46
Bu3Sn 6.47
SnBu3
6.36
0
H /•
OBn
O
Bu 3SnS
x OPh
Esquema 6.45
..
6.4 7 Sintesis del nitrilo tetrahidrofuranico biciclico 6.48, intermedio clave en una
sintesis de prostaglandinas.
r\
TBSO
a 6.48
Anaiisis retrosintetico
Las reacciones radicalarias intramoleculares de mayor valor sintetico son las
que implican uno o mas pasos de adicion a enlaces multiples C=C o C=C, lo cual
puede llegar a originar estructuras policiclicas bastante complejas. En estos casos
es conveniente empezar el anaiisis retrosintetico con la ruptura homolitica de un
enlace simple seleccionado de tal manera que permita una fragmentacion lo mas
extensa posible del radical asi formado. En el sentido inverso (sintetico), ello se
corresponde con el termino mecanistico de cascada de radicales.
La molecula objetivo 6.48 (esquema 6.46) puede considerarse formalmente

-
como un compuesto 1,4 difuncional si se centra la atencion en el segmento
0-C-C-C-C(=N) resaltado en el recuadro.
Et
OEt OEt
O HQ
<SS jy
V
Q
"4 *
' s
O Ô
TBSO 6.52
X
TBSO 6.53
TBSO TBSO
*
6.48 6.49 CN = fBuNC
6.50 6.51
Esquema 6.46
La escision homolitica del enlace C-C del grupo ciano generaria un sinton de
tipo r3 y el sinton 6.50 ( r 1 ). Sin embargo, y de acuerdo con lo expresado en un
parrafo anterior, es preferible llevar a cabo directamente una fragmentacion
adicional en 6.48 y llegar asi, mediante ruptura de un segundo enlace C-C, al
sinton radical 6.49 (r2), que contiene un enlace olefinico C=C en su estructura.
El primero de los sintones (radical ciano) tiene al isonitrilo 6.51 (2-isociano-2-
metilpropano) como reactivo equivalente, mientras que el segundo es referible al
ciclopenteno 6.52, obtenible a su vez a partir del ciclopentenol 6.53. En el sentido
sintetico, el cierre del anillo de tetrahidrofurano corresponde a una adicion
homolitica intramolecular con transcurso 5-exo-trig.
Sintesis (G. Stork, P. M. Sher, H. L. Chen, J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 303,
6384)
El ciclopentadieno 6.54 se convirtio en 6 pasos standard, detallados en el
esquema 6.47, en el alcohol alilico quiral 6.53. La fotooxigenacion de 6.54 seguida
de reduccion dio el diol meso 6.55, que fue luego convertido en 6.53 en forma
enantiopura por medio de 4 reacciones, una de ellas una hidrolisis enzimatica del
diacetato meso de 6.55, que fue la reaccion que introdujo la quiralidad en la
secuencia sintetica. Por reaccion de 6.53 con yV-yodosuccinimida (NIS) y etil
vinileter 6.56 se obtuvo 6.52, que fue sometido luego a acoplamiento radicalario
reductor con isocianuro de /-butilo e hidruro de tri-w-butilestano, este generado in
Capitulo 6 475
situ a partir de Bu3SnCl y NaBH3CN. Elio dio lugar al compuesto deseado 6.48 con
71% de rendimiento.
1. AC 20, pir
2. Hidr 6l. enz.
1.02 , hv HQ 3. TBSCI, imid HQ
2 . NaBH4 4. Saponific.
_
85<? %
(/ Q 0/ >1 n a c n e \
, 4 pa so s) *
6.54 HO 6.55 TBSO 6.53
OEt
0
As/ I 6.56
OEt
Bu3SnCI, NaBH 3CN, AIBN NIS, -20°C

6.51, fBuOH, A (71% ) ( 96 %)
TBSO TBSO
6.48 6.52
Esquema 6.47
Comentarios
La configuracion de los dos nuevos estereocentros formados es facilmente
explicable mediante criterios estericos (esquema 6.48). El primero se forma de tal
modo que la fusion de los dos anillos pentagonales en el radical 6.57, resultante de
la ciclacion 6.49 — > 6.57 sea cis , dado que la fusion tram exhibiria demasiada
tension. La configuracion del segundo estereocentro ( paso 6.57 -» 6.58) deriva del
hecho de que el ataque de la funcion isonitrilo al radical carbonado 6.57 tiene lugar
por el lado convexo, menos impedido estericamente, del sistema biciclico
ciclopentano/tetrahidrofurano.
OEt
micio
OEt i
i
fBuH
Bu3 SnH 6.52
Bu3 Sn *
TBSO
CN Bu3 Snl
TBSO
6.48
OEt
fBlV
N=
H
H
cA.
H
6.58 TBSO 8
S
O 6.49
OEt H TBSO
H
H
t Bu-N=C TBSO
6.51
6.57 OEt
Esquema 6.48
6.4.8. En una sintesis del antibiotico natural pamamicina-607, 6.59, se preparo el

oxoester tetrahidrofuranico 6.60.
",
O %
o c
N
O 0 NMe
O %
o o .COOMe
>
6.59 6.60
AnAlisis retrosintetico
La escision homolitica del enlace C-H indicado en el compuesto 6.60 lleva a
un radical fragmentable luego, mediante escision de un enlace C-C, al sinton
radical r3 6.61 (esquema 6.49), ademas del necesario donador radical de hidrogeno,
generalmente, Bu3SnH. En el sentido sintetico, esto equivale a una adicion
homolitica intramolecular con un transcurso 5-exo-trig. El producto de partida
Capitulo 6 All
necesario, el yoduro primario 6.62, debe ser obtenible mediante manipulaciones

funcionales en un precursor quiral adecuado.
0=\ _ Os_ ,COOMe

*
glH ,
v
° .COOMe
H* \
6.60
^^
O 'Q .COOMe
0 =Wo
o
COOMe
6.62 6.61
Esquema 6.49
Smtesis (E. J. Jeong, E. J. Kang, L. T. Sung, S. K. Hong, E . Lee, J. Am. Chem. Soc.
2002, 49 , 14655)
El (3-hidroxiester 6.63, obtenido en 4 pasos a partir de precursores comerciales,
se convirtio en el enoleter 6.64 por tratamiento con 6.65 bajo catalisis acida,
condiciones que causaron primero transacetalizacion y luego eliminacion de
metanol (esquema 6.50).
O OMe
H
COOMe
^ ^
^6.65 OMe
.COOMe
TsO -
cat . H + , PhH ,
A (94% ) 6.64
TsO
Nal, Me2 CO
r ( 95% )
0^ .COOMe Bu3SnH , AIBN

A ( 97% )
COOMe
6.60
Esquema 6.50
478 Sintests mediante reacciones radicalarias
Tras la sustitucion nucleofilica del resto tosilato por yodo, el yoduro primario
resultante 6.62 experimento ciclacion radicalaria para dar el compuesto deseado
6.60 con excelerite rendimiento.
Comentarios
El transcurso estereoquimico de estas ciclaciones radicalarias en compuestos
p-alcoxicarbonilicos a, p-insaturados, que dan origen de manera casi general a
tetrahidrofuranos cis-2,5-disustituidos, se puede explicar proponiendo que el estado
—
de transition de la ciclacion 6.61 » 6.66 adopta una conformation tal como la
1 ,3
indicada en el esquema, en la que se minimizan tensiones torsionales de tipo A
(esquema 6.51).
.COOMe
i me to
O COOMe
6.60 Bu 3Sn • 6.62
Bu 3SnH Bu 3Snl
COOMe
O COOMe
6.66 O 6.61
5-exo-trig
H
H
O
ail H
HP ^
COgMe
H
O H .oCC^ Me
H
w- estado cfe transiddn
Esquema 6.51
Capitulo 6 479
.
6.4.9 En una sintesis de analogos del antibiotico nucleosidico aristeromicina 6.67
se prepare como compuesto intermedio el ciclopentanol 6.68.
NH 2
HO OH
La escision homolitica del enlace C-H indicado en la estructura 6.68 lleva a
un radical fragmentable, mediante escision de un enlace C-C, al sinton radical 6.69
(r2), ademas del donador de hidrogeno, usualmente Bu3SnH (esquema 6.52). En
sentido sintetico, esto equivale a una adicion homolitica intramolecular,
nuevamente con transcurso 5-exo-trig, en el haloester o derivado similar 6.70. Este
ultimo debe derivar, dada su estructura, de un precursor de tipo monosacarido.
Esquema 6.52
Sintesis (M. F. Jones, S. M. Roberts, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 11988, 2927; C.
S. Wilcox, L. M. Thomasco, J. Org. Chem. 1985, 50, 546)
El material de partida fue L-ribonolactona 6.71, compuesto comercialmente
accesible (esquema 6.53). Este compuesto se convirtio primero en el lactol 6.72,
que luego se sometio a una olefinacion de Wittig Z-selectiva que dio lugar al
bromoalcohol 6.70. La reaccion de este con proporciono el deseado producto de
ciclacion 6.68 con buen rendimiento.
HO OH 6.71
1. Me2CO , cat. H+
OH 2. NBS , PPh3 CH2CI2
’
3. DIBAL, -70°C
J |Q
\
(82%, 3 pasos)
— -O Ph3 P=CHC02Et,
PhC02H
(67 %)
6.72
X02Et
Et02C
Bu 3SnH, AIBN
( 5 Br
OH
OH
A (76%)
6.68 A °X° 6.70
Esquema 6.53
Comentarios
El nuevo estereocentro que se crea aparece tras el paso de delation homolitica
6.69 — » 6.73 (esquema 6.54).
Et 02C micio
l
s
t Et02C
Bu3Sn # O O
6.68 ^
A 6.70
Bu3SnH Bu3SnBr
Et02C
H
°
6.73
v
A
Et 02C
O
^
A ^
O
6.69
5 -exo- trig
;r r~:
H
t
YYT>° mmmm
HO
O fl °\ Et
^ i• 4 -•* iv .. . . . .... , lv-
Vi V V V
-
v ’lvi .I
’m
A
—
«
..
I ' :;::..:
''
Esquema 6.54
Capitulo 6 481
El transcurso estereoquimico de dicho paso es explicable mediante un estado

de transition tal como A, donde se evitan las tensiones de tipo 1,3-alilico presentes
en el estado de transition altemativo B.
6.4.10. Sintesis del derivado P-lactamico 6.74, empleado como intermedio en la

sintesis de antibioticos de tipo carbapenem tales como la tienamicina 6.75.
H AGQ
NHAc 1H jLcH (SPh)2
s
O
COOH
O rPh
Me
6.74 6.75
La molecula objetivo 6.75 puede considerarse formalmente como un
compuesto 1,4-difuncional si se centra la atencion en el segmento O-C-C-C-C-S
resaltado en el esquema 6.55. La ruptura homolitica del enlace C-C endociclico
indicado, aparejada a la del enlace C-H geminal a los atomos de azufre, lleva a la
entidad intermedia 6.76, un sinton radical de tipo r2. Dado que este radical es de
tipo electrofilico (COCH ), cabra esperar que reaccione bien con el fragmento de
*
olefina nucleofilica NCH=C(SPh)2. El proceso de ciclacion del precursor 6.77 es

una adicion homolitica intramolecular, que tomaria en este caso el poco corriente
transcurso 4-exo-trig.
9^ H iTT - (y
Ac
"
^
Sl^C SPb)2
.
AcQ
r
O C (SPh ) 2
ACQ ph$
r Ph
Me
o
N
r
Ph
0 ^ ^Nj Ph
-
^ Me
6.75 6.76 6.77
Esquema 6.55
Sintesis (H . Ishibashi , C. Kameoka, K. Kodama, M. Ikeda, Tetrahedron 1996, 52 ,

489)
El producto quiral de partida 6.77 necesario para la ciclacion se obtuvo a partir
-
de (5) a-metilbencilamina 6.78, con 21% de rendimiento global . La reaction de
6.78 con el difeniltioacetal del glioxal, 6.79 , dio la enamina 6.80 . El tratamiento de
esta con el cloruro de acido 6.81 proporciono la amida 6.77, sustrato de la ciclacion
radicalaria. Esta transcurrio con rendimiento mediano y dio lugar a una mezcla 4:1
de dos diastereoisomeros, 6.75 (mayoritario) y otro que tiene las dos cadenas
vecinales con configuration opuesta.
QAc
Ac
PhS 9 ?Ph
Nh2
(PhS )2CHCHO X ^Br / COCI Br
\ SPh
~
6.79 SPh 6.81 . base^
* HNv ^ Me Nv Me
Phi Me
CeHe, A i
Ph
(21% , 2 pasos ) o' Y
Ph
6.78 6.80 6.77
AcQ
' o'
~y
n N
6.75
jLcH ( SPh )2
-y Me
Ph
-
Bu3 SnH , AIBN,
PhH , A (40% )
(d. r. ~ 4 :1 )
Esquema 6.56
Comentarios
El curso estereoquimico del paso de ciclacion 6.76 — » 6.82 se explica mediante
la minimization de las tensiones estericas entre los diversos sustituyentes del
pseudociclo de 4 miembros en el estado de transition mas favorecido, representado
en el esquema 6.57.
Capitulo 6 483
AC
'
^
?H Hf
- f ^' SPh
6'
6.75
V
Ph
micio
BusSn *
i
t
ACQ
-
V/ ,
^ ^ Q
Rr
6.77 Ph
SPh
NN
SP
Me
Bu3 SnBr
BuaSnH
Ph AcQ phS
SPh -'Y r
• |
SPh
0^NyMe
6.82
Ph >Ss
'v. 4 - exo-trig 6.76
Ph
t
IS* '
PhSv'H SPh
MeNi H KACH
YE Me
Ph
-
Esquema 6.57
6.4.11. Smtesis de la ciclohexenona conjugada 6.83, intermedio clave en la sintesis

de diversos tipos de ciclitoles y carbaazucares.
O.
O
X
O 6.83
La escision homolitica del enlace C-H indicado en la molecula objetivo 6.83
lleva a un radical fragmentable luego, mediante escision de un enlace C-C, al
y •“
sinton radical acetilenico 6.84 (r~ ), junto con el donador de hidrogeno. En el

sentido sintetico, esto equivale a una adicion homolitica intramolecular en la
molecula 6.85, donde (O) representa una funcion oxigenada de naturaleza no
especificada. El transcurso del proceso toma en este caso la comparativamente no

- -
muy corriente modalidad 6 endo dig . La fision polar de un enlace C-C en la
molecula 6.85 lleva al sinton electrofilico 6.86, equivalente de un aldehido, y al
anion acetiluro.
H
/VNlvrt»Q
'
6.83
O
O
C-C
C-H
>
H -
itVx
A°
6.84
tVk
-r° -
=* i
6.85
o
(
6.86
Esquema 6.58
Sintesis (J. Marco-Contelles, M. Bemabe, D. Ayala, B. Sanchez, J. Org. Chem.

1994, 59 , 1234)
El producto quiral de partida, el yoduro primario 6.89, equivalente sintetico de
6.86, fue obtenido en 4 pasos estandar a partir del D-tartrato de dimetilo 6.87
(esquema 6.59). La acetalizacion de este, seguida de reduccion de las funciones
ester con LiAlFLt dio el diol 6.88 . La sustitucion de uno de los hidroxilos primarios
por yodo, seguida de oxidacion del otro alcohol primario a aldehido proporciono el
yodoaldehido 6.89. La reaccion de este ultimo con bromuro de etinilmagnesio,
seguida de acetilacion, dio el alquino terminal 6.90 como una mezcla de
diastereoisomeros, mezcla que se sometio a ciclacion radicalaria para dar con buen
rendimiento 6.91, asimismo como mezcla de diastereoisomeros. El ester alilico
6.91 fue luego transformado en la molecula objetivo 6.83 por hidrolisis del resto de
acetato y oxidacion de arnbos alcoholes secundarios epimericos a la cetona.
Capitulo 6 485
1. PPh3, l2,
Me00 ,i VO
imidazol
.Q
«>»
Cy >0H 2 pasos |
HO
H
' 2. Swern I
MeOOC
6.87
0H
° 6.88
o (47%, 2 pasos) OHC'
6.89
0
1. =~MgBr (75%, 2
2. AC20, pir pasos )
„rtO . 1 . Et3N , MeOHac. Q . Bu 3SnH , .

,
X 2 . PDC , CH2 CI2 [I I X , AIBN, tol A . [ X
O
O
(45%, 2 pasos) j
OAc
^ ( 66% )
OAc
°
6.83 6.91 6.90
Esquema 6.59
Comentarios
El paso de delation radicalaria 6.84 — » 6.92 toma el transcurso 6-endo-<X\% del
modo representado en el esquema 6.60.
..*'0,
micio
6.83 — O
I
i
i
t
OAc Bu3Sn * OAc
6.91 6.90
Bu3Snl
BuaSnH
6.92 OAc 6 -endo- dig

OAc 6.84
Esquema 6.60
6.4.12. Sintesis del derivado ciclopentanico 6.93, empleado en la preparation de

diversos ciclopentitoles nitrogenados (aminociclitoles) de interes farmacologico.
y^NHOBn
°^
HO
^
.
5
X° 6.93
Ademas de los enlaces C-H, tambien los enlaces Z-H (Z = N,0) pueden ser
escindidos en analisis retrosinteticos de procesos homoliticos. Asi, la escision del
enlace N-H indicado en el esquema 6.61 lleva a un radical fragmentable luego,
mediante escision de un enlace C-C, al sinton radical 6.94 (r2), equivalente a su
vez al precursor 6.95. En el sentido sintetico, esto equivale a una adicion
homolitica intramolecular a un enlace C=N con transcurso 5-exo-trig.
V& y •
H* X
\
- ^
0
°^^
HCK ' NOBn N -H HO/ , , / o NOBn HO' , / NOBn
!1
c -c ., \5 JT^
i i ^ '
i = 1
C
% •
5.
°X °X° °X°
6.93 6.94 6.95
Esquema 6.61
Sintesis (J. Marco-Contelles, P. Gallego, M. Rodriguez-Femandez, N. Khiar, C .

Destabel, M. Bemabe, A. Martinez-Grau, J. L. Chiara, J. Org. Chem. 1997, 62,
7397)
El producto quiral de partida necesario, el haluro primario 6.95, fue obtenido a
partir del monosacarido comercial D-ribonolactona 6.96. La secuencia seguida fue,
en sus tres primeros pasos, la misma que la vista en el ejemplo 6.4.9 para su
enantiomero L-ribonolactona. El lactol 6.97 reacciono con O-bencil hidroxilamina
para dar la oxima 6.95. La ciclacion radicalaria de 6.95 dio lugar al producto
deseado 6.93 con buen rendimiento.
Capitulo 6 487
HO —\ - Br
OH
y Q-~
ysQ 3 pasos
O s .0
6.96 H0 0H
X 6 97
NH 2OBn -HCI, (95% )

pir, CH 2C 1, A
. * NHOBn
HO /, /N HO ,.
\ f^ ^ NOBn
/
c
Bu SnH i
, AIBN 3
6^ .6 toI, A ( 75 %) O O
A 6.93 6.95
Esquema 6.62
Comentarios
El ciclo radicalario que interviene en la formacion del compuesto 6.93 se
indica en el esquema 6.63.
y micio
A
^ ^NHOBn
HO/ ,. HO / NOBn
t
Bu3Sn* O o
6.95
A
Bu 3SnH Bu 3SnBr
HO /, . NOBn
.<
2- HO /, / L NOBn
Lr
°^ ^
%
* m m
5
« C
° 0 6.94
^
6.98
5-exo-tng
X
+ t
pi
HO
^JV
0
VNOB"
A mm B
Esquema 6.63
—
El transcurso estereoqmmico del paso 6.94 > 6.98 se explica mediante la
intervention del estado de transition A, que exhibe menores tensiones estericas que
el altemativo B.
.
6.4 13. En estudios sinteticos encaminados a la obtencion del metabolito de origen
marino tetrodotoxina 6.99, se preparo el compuesto heterotriciclico 6.100.
OH
H"/
6.99
NH
6.100
HO
^
iHN SnPh ,
La presencia en la molecula 6.100 del resto trifenilestannilo unido a un
carbono sp2 sugiere una adicion del radical Ph3Sn ‘ a un triple enlace C=C
(esquema 6.64). La ruptura retrosintetica del enlace C-Sn y de los enlaces C-C y
N-H indicados lleva a proponer una cascada de radicales que comenzaria con la
=
adicion intermolecular de Ph 3Sn * al enlace C C del alquino terminal 6.101 e iria
seguida de una adicion homolitica intramolecular 5-exo-trig al enlace C =N .
C- C
O
-
N H O
C-Sn
/ o *SnPh
3
HOfHy/\ vSnPh
OMP
3 HO
H OMe
N* rm
OH
NOMe
OMe
6.101
6.100
Esquema 6.64
Sintesis (B . Noya, M . D. Paredes, L. Ozores, R . Alonso, J. Org. Chem. 2000 , 65 ,

5960)
El producto de partida necesario 6.101 se obtuvo a partir del azucar comercial
D-manosa 6.102 (esquema 6.65). La tosilacion selectiva del hidroxilo primario en
medio basico fue acompanada de sustitucion nucleofilica intramolecular por el
Capitulo 6 489
hidroxilo anomerico, dando un 1,6-anhidroazucar, protegido luego como el

acetonido 6.103 . La sililacion del hidroxilo libre de 6.103 fue seguida de hidrolisis
acida del segmento de acetonido, dando el 1,2-diol axial-ecuatorial 6.104 . La
oxidation selectiva del hidroxilo axial, mas reactivo, de este ultimo compuesto
proporciono una a-hidroxicetona, cuyo tratamiento con O-metilhidroxilamina dio
la oxima 6.105. La O-propargilacion del hidroxilo libre, dando el eter 6.106, fue
seguida de desililacion con TBAF al alcohol 6.101 , sustrato de la ciclacion
radicalaria prevista. Esta tuvo lugar con buen rendimiento, generando el producto
deseado 6.100 con 68% de rendimiento, junto con pequenas cantidades de
productos secundarios de reduction sin ciclacion.
1 . TsCI , NaOHac ac. - PS.

* Cr x ^
1 . TPSCI, imid
2 . Me 2C (OMe )2 2 . AcOH ac. , 80°C
OH (43 % , 2 pa soss ) (92 % , 2 pasos )

HO OH OH
6.102 6.103
1 [0]
O
rV. .0 2 . NH2OMe HCI , / >vÔ H
4 V
OH
H
4?
^
Br
D
^^. NaH ^
pir , CH2 CI2 |
H
NO Me
OTPS
(99 % ) .
OTPS
NOMe (78% , 2 pasos ) =
0TPS°
6.106 6.105 6.104
—
TBAF, THF
(82% )
4 V
^T ^NOMe
OH
Ph3 SnH , Et3
PhH, A (68% )
Bi
= HN
H0
V
SnPh 3
OMe
6.101 6.100
Esquema 6.65
Comentarios
En el esquema 6.66 se indica el proceso radicalario que transforma el
compuesto 6.101 en el derivado triciclico 6.100 . En el primer paso se produce la
adicion intermolecular del radical Ph3Sn * al triple enlace C=C, generandose el
radical 6.107 . Este experimenta a continuation adicion intramolecular 5-exo-trig al
—
enlace C =N (6.107 » 6.108), proceso que lleva a la formation exclusiva del
producto de fusion cis de los dos anillos. Este transcurso estereoqulmico viene
impuesto por la necesidad del ataque desde el lado superior del anillo de 6
miembros, debido a la configuration p del resto propargiloxilo.
O
micio O
* 5 I
Vk t
HO /NH '
SnPh3
Ph3 Sn »
NOMe
MeO OH
6.100 6.101
Ph3 SnH Ph 3Sn

SnPh 3
h
y\ r **
/ .
OMe CiN
P=£r *
O’
OMe
< H I O I
OH H
6.108 \ 5- exo-trig OH 6.107
Esquema 6.66
.
6.4.14 Sintesis del derivado tetrahidropiranico 6.110, intermedio empleado en la
creacion del fragmento de 8-lactona del antimitotico natural rhizoxina D 6.109.
Me
O O
Z
HO,, H
Me O OEt
N e e TBSO
>Meo
COOMe
OMe
6.109 6.110
Capitulo 6 491
La escision homolitica del enlace C-H indicado en la molecula objetivo 6.110
lleva a un radical fragmentable, mediante escision de un enlace C-C, al sinton
radical 6.111 y su equivalente sintetico 6.112, ademas del donador de hidrogeno
(esquema 6.67). En el sentido sintetico, esto equivale a una adicion homolitica
intramolecular con un transcurso 6 -exo-trig.
Me Me Me
rr° j / lo,OY°Et JXoyOE'

TBSO
H '
6.110
COOMe H*
X * =
COOMe
TBS0
vx COOMe
6.112
6.111
Esquema 6.67
Sfntesis (J. D. White, P. R. Blakemore, N. J. Green, E. B. Hauser, M. A.

Holoboski, L. E. Keown, C. S. N. Kolz, B. W. Phillips J. Org. Chem. 2002, 67 ,
7750)
El producto de partida necesario, en este caso el haluro primario 6.112, se
obtuvo en forma enantiopura a partir de 2-buten- l ,4-diol 6.113 (esquema 6.68). La
proteccion de uno de los dos hidroxilos fue seguida de epoxidacion asimetrica de
Sharpless (sobre esta reaccion, vease el ejemplo 2.3.9) y apertura regioselectiva del
anillo de epoxido con un organocuprato. Esta secuencia dio el 1,3-diol 6.114, que
fue sometido a sililacion selectiva del alcohol primario, escision del grupo
protector bencilo y cierre del anillo de epoxido a partir del segmento de 1,2-diol,
formandose 6.115. La apertura del epoxido de este con un vinilcuprato dio el
alcohol homoalilico 6.116 .
1. TBSCI, Et3N
1 . BnBr , NaH 2 . Na, liq NH3
A
2 . Sharpless I QBn 3 . MsCI, base ,
HO OH 3. MeMgBr, Cuj luego , K 2C03
( 40 %, 3 pasos) (73% , 3 pasos ) OTBS
OH OH 6.115
6.113
6.114
.
MgBr Cul
(90 % )
1. 0s04 , Nal04
2 . (CF3 CH20 )2 P(0)CH 2C 00Me
KH, THF, -78°C NIS, CH2=CHOEt
-
4
TBSO 0 -20°C (92% ) OH

I TBSO
( 63 %, 2 pasos)
6.117 OEt 6.116
. COOMe
rW
COOMe
Bu3SnH, AIBN
tol, 80°C
TBSO (93% ) TBSO Oy
OEt OEt
6.112 6.110
Esquema 6.6$
La eterificacion del hidroxilo libre de 6.116 se llevo a cabo por tratamiento

con etil vinileter en presencia de jV-yodosuccinimida (NIS) proporcionando el
yoduro primario 6.117. La escision oxidante del enlace C=C dio un aldehido que
-
file sometido a olefinacion Z selectiva de Still-Gennari (vease el esquema 3.20) t
dando el enoato conjugado 6.112, necesario para la delation radicalaria. Esta

genero fmalmente el producto deseado 6.110 con rendimiento excelente.
Comentarios
El nuevo estereocentro originado se forma en el paso de adicion intramolecular
del radical 6.118 generado inicialmente a partir de 6.112 (esquema 6.69). El
transcurso estereoquimico de dicho paso (6.118 — > 6.119) se explica formulando
los tres estados de transition altemativos A , B, y C. De estos, solo el primero, que
es el que da lugar a la formacion del producto 6.110, esta exento de tensiones
estericas significativas.
Capitulo 6 493
Me OOMe Me COOMe
TBSO O TBSO
rV O
I
Bu3Sn*
6.110 OEt 6.112 OEt
Bu 3Snl
Bu 3SnH
Me COOMe Me COOMe
TBSO Ov > TBSO O

rm
6.119 OEt
mm :
>: MeOs O t TBSO.

^
OEt
_LH
6.118
H OEtl °yh
OEt
Me' ?Sv
OTBS
BOQjfsMe
O
A (favoreddo)
. /. v «v» v .
gp: (desfavorecido)
••*« *W# I
.
^
__
C (desfavorecido)
Esquema 6.69
6.4.15. Sintesis de la cetona biciclica 6.120 en forma racemica a partir de 4,4-

dimetilciclopent-2-enona 6.121 .
OH
H \ 6.120 6.121
Analisis retrosint6tico
Admitiendo, como parece mas probable, que el anillo de la izquierda de la
molecula objetivo 6.120 procede de la ciclopentenona inicial 6.121, hay que centrar
la fragmentacion retrosintetica en el otro anillo pentagonal. De acuerdo con los
conceptos antes expresados, se plantea la propuesta retrosintetica indicada en el
esquema 6.70.
H PH H H 0. H. PH a OH
ft — ©
- t
I •^ •o xX i
H —H * *H
©
^
6.120 6.122 6.123
6.121
Esquema 6.70
La escision homolitica del enlace C-H indicado en la estructura de 6.120 lleva

a un radical fragmentable, tras escision paralela de un enlace C-C, al sinton radical
6.122, equivalente al precursor 6.123, junto con el donador de hidrogeno. En el
sentido sintetico, esto es equivalente a una adicion homolitica intramolecular con
un transcurso 5-exo-trig. El precursor 6.123 necesario para dicha adicion
homolitica es obtenible por adicion de Michael de un nucleofilo X a la enona
6.121, seguida de captura in situ del enolato intermedio con un aldehido (sinton
polar a 1 ). El nucleofilo X debe set elegido de tal modo que el enlace C-X sea
escindible homoliticamente con facilidad (aunque los compuestos quirales
Sintesis ( W . R. Leonard, T. Livinghouse, Tetrahedron Lett. 1985, 26 , 6431 )

La (3-selenenilcetona 6.123 (esquema 6.71) se preparo por adicion conjugada
0
del anion PhSe a la enona 6.121, seguida de captation del enolato intermedio en
una reaction aldolica con 2,2-dimetil-3-butenal 6.124. La ciclacion radicalaria de
6.123 transcurrio con buen rendimiento para dar la molecula objetivo 6.120.
Q H OH 0. H H
1. PhSeAIMe2 Bu 3SnH, AIBN
- 00*0
2 * V
SePh
tol, A (80% )
H '
6.124
6.121 ( 63 %, 2 pasos) 6.123 6.120
Esquema 6.71
Comentarios
El nuevo estereocentro se genera en el paso de adicion homolitica (6.122 » —
6.125) y viene controlado por el hecho de que la adicion genera un sistema
Capitulo 6 495
biciclico pentagonal, lo que fuerza que la fusion de los dos anillos pentagonales sea
cis. La fusion altemativa trans conlleva una excesiva tension, que ya se hace
patente en el estado de transition que conduce al intermedio resultante de la
adicion.
H PH Q H PH
H
'5
-
CH
o'
SePh
Bu3Sn #
6.120 6.123
BuaSnH Bu3SnSePh
QH Me QH Me
Me
S \ » \
Me H CH H \\
H 2 H CH2
6.125 6.122
5 -exo- trig
Esquema 6.72
6.4.16. En una sintesis del antibiotico natural estreptazolina 6.126 , se preparo como
intermedio clave el compuesto triciclico 6.127 .
f J
SnBu3
""'OH
N V ""'OH
\) H 0/ H r,
N H
O
r 6.126
y-o 6.127
o
La situacion que se plantea a la hora de abordar el analisis retrosintetico del
compuesto 6.127 es claramente reminiscente de la vista en el ejemplo 6.4.13. La
fragmentacion homolitica del enlace C-H, del enlace C-C y del enlace C-Sn
indicados en la molecula objetivo lleva al enino 6.128, ademas del radical estannilo
-
Bu3Sn y el donador de hidrogeno, (esquema 6.73). En el sentido sintetico, esto
equivale a una doble adicion secuencial homolitica inter/ intramolecular en el
mencionado enino, la segunda de ellas con un transcurso 5-exo-trig.
v H
fjri
_
N
S n B u3 H* # SnBu 3
ok k
i
"'OH , N , OH
M
N " ‘
" OH
"
H / H N r
H / H \H rH
6.127 6.128 O
Esquema 6.73
Sintesis ( J . Cossy, I. Pevet, C. Meyer, Synlett 2000 , 122 )

El producto de partida 6.128 necesario para la delation radicalaria se obtuvo a
partir del acetonido de D-gliceraldehido 6.129, que fue convertido en dos pasos en
la alilamina 6.130 (esquema 6.74).
J
OHCs
T
0
6.129
P
o
1. PMBNHjEfeO
2- vlnilM9CI
(84%, 2 pasos )
- THf PMBHN'
6.130
^SJ
]
<W — \
Is°
K 2C Q 3
(74%)
DMF kMA
-
[ \
pMB 0 ^-< 0
CIC02Me, C 6H6 ( 85 %)
Na2C 03 A
."
, 'H PH Ru-I, PhH, A >H
AcOH ac. A,
N
(90%) N
y-i OH ,
luego KOH
80%) V
6.134 ° 6.133
Me0
f„, %
6.132 1
1. Swern
2. =”MgBr
% H SnBu3
THF, -40°C ""OH Bu3SnH, AIBN

N = V
yLo' ' u
/ '
A ( 82% )
O 6.128 O 6.127
Esquema 6.74
Capitulo 6 497
La alilamina 6.130 se convirtio a su vez en la oxazolidinona 6.134 tras N -

alquilacion, intercambio del grupo protector del nitrogeno, escision hidrolitica del
acetonido y metatesis RCM (vease el capitulo 3). La oxidacion del alcohol
primario a aldehido y la adicion de bromuro de etinilmagnesio a este genero el
deseado alcohol propargilico 6.128. La subsiguiente ciclacion radicalaria a 6.127
tuvo lugar con buen rendimiento.
Comentarios
El transcurso estereoquimico del paso de ciclacion radicalaria 6.135 -» 6.136
fue el que cabia esperar: formacion del isomero triciclico de fusion cis ,cis , dada la
marcada tension angular que exhibirian otros isomeros altemativos tales como el
cis,trans (esquema 6.75). Nuevamente cabe notar las similitudes existentes entre
este ejemplo y el 6.4.13.
«J SnBu3
%
micio
"' OH
"
—
i
Nr V/ i
V O
O
-
\H / H t
BujjSn *
\hH orH
o
6.127 6.128
Bu 3SnH
•H SnBu3 SnBu3
rj
N
_ ""'OH
/'•> r »
N H
"" OH
'
\ H < H H
6.136 0
O 6.135
5 -exo frig-
Esquema 6.75
.
6.4.17 Sintesis de la y-cetolactona triciclica 6.137.
H AH
0
/ "" H
6.137
A1 iniciar el analisis retrosintetico de la y-cetolactona 6.137, es clave proponer
un proceso de escision homolitica que coloque el radical que inicia el proceso de
ciclacion en el carbono metilenico unido a las funciones carbonilicas de cetona y
lactona. De esta manera se generara una especie radicalaria estabilizada por
resonancia entre ambas funciones electroatrayentes. Asi, la escision homolitica de
los enlaces C-0 y C-C indicados en la molecula objetivo 6.137 lleva al radical
monociclico 6.138, estabilizado por los dos carbonilos de la cetona y del acido
carboxilico (esquCma 6.76). En el sentido sintetico, esto equivale a una ciclacion
homolitica intramolecular con un transcurso 5-exo-trig. El radical 6.138 necesario
para dicha ciclacion se genera mediante activacion formal del enlace C-H en el P-
oxoacido precursor 6.139, lo cual se puede conseguir mediante oxidacion
monoelectronica de este ultimo con una sal de Mn(III ).
C-C
N u C-0
•u 0
\'\
HA' H
Z i /'
H o o
O
O
6.137 6.138 6.139
Esquema 6.76
Sintesis ( E . J. Corey, M. C. Kang, J. Am. Chem. Soc. 1984, 106 , 5384)

La activacion formal del enlace C-H en el P-oxoacido 6.139 (en realidad en su
forma enolica ) se llevo a cabo tratando dicho compuesto con acetato de
manganeso(III) (esquema 6.77). El radical monociclico resultante 6.138 se cicla
para dar un radical biciclico intermedio 6.140, que es oxidado a continuacion por la
misma sal de Mn(III), dando el carbocation 6.141. Este conduce a la y-cetolactona
triciclica 6.137 por reaccion intramolecular con el grupo carboxilo. Conviene
Capitulo 6 499
resaltar aqui el hecho de que, a diferencia de la mayoria de las reacciones

radicalarias vistas con anterioridad, esta no constituye un proceso en cadena.
rrr- H
6.139
cooH
Mn (lll), AcOH
RT, 20 min ( 63% ) o

H H
6.137
O
o
H
© © i
©
-H
t ,- e
-H
H
CJ>° CCf ° * H / H © H H
HO
6.138
X) HO ô
6.140
HO
6.141
O
Esquema 6.77
6.4.18. En estudios sinteticos relacionados con la preparation del macrolido

citotoxico lasonolido A 6.142, se sintetizo el compuesto heterobiciclico 6.143.
OH
O -!
7"~ "
v o ! EtOOC
o
OBn
•v
HO
'
x A ,o
Si
/ \
6.142 ""
X
6.143
La escision homolitica del enlace C-H y de los dos enlaces C-C indicados en
la molecula objetivo 6.143 lleva al radical 6.144, equivalente al |3-alcoxienoato
6.145, ademas del donador de hidrogeno (esquema 6.78). En el sentido sintetico,
esto equivale a una doble adicion secuencial homolitica intramolecular, la primera
- -
de ellas con un transcurso 6 endo trig y la segunda, 6-exo-trig.
1J H*
^^ ''' Bn
^ '°v ^ VOBn
S '
^^
' 'Y" 'OBn
EtOOc' t
Y
> ° EtOOC’
] EtOOc
A A A
6.143 6.144 6.145
Esquema 6.78
Sintesis (H. Y. Song, J. M. Joo, J. W. Kang, D.-S. Kim, C.-K. Jung, H. S. Kwak, J.
H. Park, E. Lee, C. Y. Hong, S. W. Jeong, K. Jeon, J. H. Park, J. Org. Chem. 2003 ,
68 , 8080)
El producto quiral de partida fue el diester etilico del acido L-malico 6.142 .
Este se convirtio en dos pasos standard ( reduccion de una de las funciones ester y
bencilacion selectiva del hidroxilo primario) en el P-hidroxiester 6.147 (esquema
6.79). A continuacion, el ester se transformo primero en una amida de Weinreb y
esta se trato con bromuro de isopropenilmagnesio dando la enona conjugada 6.148 .
La conversion de esta en el compuesto 6.149 se llevo a cabo con elevado
rendimiento en tres pasos (reduccion estereoselectiva del segmento de p-
hidroxicetona al si«- l ,3-diol, formacion del p-metoxibencilidenoacetal de este y
reduccion regioselectiva subsiguiente al monoPMBeter). El tratamiento de 6.149
con propiolato de etilo en presencia de iV-metilmorfolina (NMM) causo la adicion
conjugada del grupo hidroxilo al sistema de inoato conjugado, dando lugar a un P-
alcoxi-a, p-enoato, que se sometio a desproteccion del grupo PMB para dar el
alcohol alilico 6.150 .
La sililacion de 6.150 con cloruro de dimetil(bromometil)sililo dio el precursor
r
6.145, necesario para la ciclacion radicalaria. Esta ultima transcurrio con muy buen
rendimiento (80% global desde 6.150) para dar 6.143.
Capitulo 6 501
Bn 1. MeNH(OMe) HCI,
H0/ /
HOwCOOEt HO ,,
* MesAI, THF
j 2 pasosa 2. H 2C =C(Me)MgBr, THF
1»
EtOOC (72%) EtOOC (57%, 2 pasos ) o
6.146 6.147 6.148
1. Et3B, NaBH4, -78°C
( 90%, 3
2. ( p-MeO) PhCH( OMe) 2, CSA pasos )
.
3 DIBAL , CH2CI2
Bn OBn
„J
/0/ , 1. HC=CC02Et , NMM, MeCN H 0/
",
^
/
EtOOC
BrCH2SiMe2CI -
2 . DDQ , CH2CI2 H20
Et3N , DMAP OPMB

6.150 6.149
9Bn OBn
0 *
^ ""
EtOOC ^ > Bu3SnH, AIBN, A
80% ( 2 pasos)
EtOOC
^. V
Vj
0
V/
'
Br Si
/ \ A
6.145 6.143
Esquema 6.79
Comentarios
El paso de ciclacion radicalaria 6.144 -> 6.151 transcurre muy probablemente
del estado de transition A (esquema 6.80), en el cual estan minimizadas los
diversos tipos de tensiones estericas no enlazantes.
EtOOC<VVÔBn mi cio
EtOOC^
45
^0 Bn
t
Br
6.143
F\ Bu 3Sn *
A 6.145
Bu3 SnH Bu3 SnBr
EtO 2 CyX5!V0V'ÔBn
r>V
x
6.151
°
6-enc/ o-trig /
6-exotrig
A
6.144
X
H
BnO
III
H
p <
BusSnr-H
km
Esquema 6.80
. .
6.4 19 Sintesis en forma racemica del haluro 6.153, producto intermedio de una
sintesis de la lactona 6.147, compuesto modelo precursor de ciertos terpenos
naturales.
C7
' Cl
CP H H
6.152 6.153
Capitulo 6 503
La escision homolitica del enlace C-H y de los dos enlaces C-C indicados en
la molecula objetivo 6.153 lleva al sinton radical 6.154 , equivalente al acetal 6.155,
ademas del donador de hidrogeno (esquema 6.81). En el sentido sintetico, esto
equivale a una doble ciclacion secuencial homolitica intramolecular, la primera de
-
ellas con un transcurso 5 -exo-dig y la segunda, 5 exo-trig. Es esencial para el exito
del proceso que el enlace C-X se escinda homoliticamente con mayor velocidad
(es decir, sea mas debil) que el enlace C-Cl, para que este ultimo no compita en el
proceso de ciclacion radicalaria. El compuesto 6.155 se obtendria a partir del
bromuro primario 6.156 (aunque los compuestos quirales descritos en este esquema
y en los siguientes se obtuvieron en forma de racematos, solamente se dibuja uno
de los dos enantiomeros).
O
^^
O J
T
Cl
0
^J 0
\i vw H o
x
o
H H
H H
6.153 6.154 6.155 6.156
Esquema 6.81
Sintesis (G. Stork, R . Mook, J. Am. Chem. Soc. 1983 , 105 , 3720)
El bromuro primario 6.156 fue obtenido en tres pasos standard, uno de ellos
una transposicion sigmatropica de Johnson-Claisen (vease al respecto el esquema
4.23), a partir de 2-metil-2-ciclohexen- l -ol 6.157, comercialmente accesible
(esquema 6.82). Este fue convertido a continuacion en dos pasos en el bishaluro
6.155, que luego experimento ciclacion radicalaria para dar 6.153 con buen
rendimiento
1. MeC(OEt)3 H+, A
r 2. UAIH4 Br LiC=CCH2OLi
OH 3 - TsCI, luego LiBr NH3 liq (95 % )

6.157 6.156 6.158
V^CI base,
CH2CI2
^Br (96 % )
--
I
0\
,0 sr»
^ Cl
X 0
° s/\
Cl
BugSnH, PhH, A
(75%)
6.153 6.155
Esquema 6.82
Comentarios
El paso de ciclacion radicalaria 6.154 — » 6.159 da lugar a la formacion de un
nuevo estereocentro en el carbono de fusion de los carbociclos pentagonal y
hexagonal (esquema 6.83).
mi cio Cl
Cl
t
Bu3Sn •
6.153 6.155
H H
Bu 3SnBr
Bu 3SnH
Cl AT ci
o
6.159
5- exo-dig/ 6.154
5- exo-trig
Esquema 6.83
Capitulo 6 505
La configuration que toma dicho estereocentro se basa en la tendencia a la

formation preferente de un sistema de tipo cw-hidrindano, menos tenso que su
analogo trans.
6.4.20. Sintesis en forma racemica del a-cianoester triticlico 6.160, intermedio

modelo en la sintesis de diversos sesquiterpenos triquinanicos.
HH N
i*
C02Et
6.160
De manera similar a lo visto en el ejemplo 6.4.17, el analisis retrosintetico del
-
a cianoester triticlico 6.160 debe considerar como hipotesis util colocar el radical
iniciador del proceso de ciclacion en el carbono unido a las dos funciones
electroatrayentes ciano y ester (esquema 6.84).
?
H N
-
VUr COoEt
2 .- N
U COoEt
/ V-COoEt
CN
H
'H H H
6.160 6.161 6.162
Esquema 6.84
De acuerdo con este concepto, el analisis comienza con la escision homolitica

del enlace C-H y de los dos enlaces C-C indicados en la molecula objetivo 6.160 .
Elio lleva a la especie 6.161 en la que el radical se ve estabilizado por las funciones
nitrilo y ester, y cuyo equivalente sintetico seria el dieno monociclico 6.162. En el
sentido sintetico, esto equivale a una doble ciclacion secuencial homolitica
intramolecular, la primera con un transcurso 5-exo-trig y la segunda, con un
-
transcurso 5 endo-trig . El radical precursor necesario para dicha ciclacion se
genera mediante activation de un enlace C-H por un radical iniciador apropiado.
El radical triticlico final sera reducido por un donador de hidrogeno (aunque los

Sintesis (J. D. Winkler, V. Sridar, J. Am. Chem. Soc. 1986, 108 , 1708)
La sintesis de 6.160 se llevo a cabo mediante calentamiento del compuesto
6.162 en presencia de peroxido de di-/-butilo (DTBP) en ciclohexano a 150 °C
(esquema 6.85).
/~ V^CQ Et
~
2 HH N
C02Et
DTBP , ciclohexano
J| || CN
150 °C (45% )
6.162 6.160
Esquema 6.85
Comentarios
El calentamiento del peroxido de dw-butilo genera un radical /-butoxilo inicial
rBuO % que abstrae un atomo de hidrogeno del compuesto 6.162 y forma el radical
6.161 (esquema 6.86). El radical 6.161 experimenta una doble delation 6.161 > —
—
6.163 > 6.164 para dar el radical triciclico 6.164, que experimenta luego
transferencia de un atomo de hidrogeno, muy probablemente del propio
ciclohexano utilizado como disolvente, puesto que es la molecula donadora mas
abundante que hay en el medio de reaction. El proceso de donation de hidrogeno
genera paralelamente el radical ciclohexilo, que contribuye tambien a propagar y
mantener la cadena radicalaria, puesto que el proceso globalmente es una
isomerization (no hay cambio de formula molecular).
El producto final 6.160 exhibe tres nuevos estereocentros, ademas del
inicialmente presente (no se tiene en cuenta el estereocentro unido a las funciones
nitrilo y ester, que se forma como una mezcla de estereoisomeros). El transcurso
estereoquimico del proceso, que da lugar a la formacion de un producto triciclico
con una fusion de anillos cis-anti-cis , se explica proponiendo que, en la segunda
adicion radicalaria intramolecular, el radical 6.163 adopta una conformacion tal
como la representada en el esquema 6.86.
Capitulo 6 507
055 -
/ syC02Et
H
“ '' (\ /
] CN
6.162
H 6.160
s- fBuO
. —A (f f i u O )2
inicio l
BuOH
"
Hu VN 02Et
gJrC / VC02Et
6.164 6.161
5 -endo- trig 5-exotrig
H
C02Et
V
/ CN
H H =
NC C Et
02
6.163
Esquema 6.86
.
6.4 21. Sintesis en forma racemica de la cetona triciclica 6.165, empleada como
intermedio modelo en la preparacion de diversos diterpenos policlclicos.
H H
H H 6.165
Analisis retrosint tico

^
El objetivo logico de un analisis retrosintetico es conseguir que conduzca al
precursor mas simple posible en el menor numero posible de pasos. En el caso del
compuesto tetraciclico 6.165, la escision de los dos enlaces C-C comunes a los
anillos de 5 y 7 miembros y, ademas, de otro enlace C-C adicional, daria lugar a
una molecula lineal (aciclica ) de 13 carbonos. De acuerdo con este concepto, que
supone claramente una marcada simplification, cabe plantear las tres posibilidades
a, b y c, representadas en el esquema 6.87.
La escision homolitica del enlace C-H indicado en cualquiera de las tres vias
propuestas lleva a un radical fragmentable luego, mediante escision de otros tres
enlaces C-C (no los mismos en las tres opciones), a un radical aciclico con tres
enlaces C=C. En el sentido sintetico, esto equivale a una triple ciclacion secuencial
homolitica intramolecular, con transcursos respectivos 13-e«do-trig, 5-exo trig y 5 - -
-
exo trig. El radical triciclico final es reducido luego por un donador de hidrogeno
(Bu3SnH). La variante a se ha llevado a la practica (aunque los compuestos
quirales descritos en este esquema y en los siguientes se obtuvieron en forma de
racematos, solamente se dibuja uno de los dos enantiomeros).
.0
a
H ..I .0
o
oh
b Hs/
H
H H
H
^s rt
*• . o •o
X
6.165
\£X kl
H H
1 c
o /Tlk-
H H
Esquema 6.87
Sintesis (M. J. Begley, G. Pattenden, A. Smithies, D. Tapolczay, D. S. Walter, J.

Chem. Soc. Perkin Trans. 11996, 21 )
La enona conjugada 6.166 file convertida en un solo paso operativo, con
aceptable rendimiento, en la molecula objetivo 6.165, a traves de una secuencia de
tres adiciones intramoleculares radicalarias consecutivas (esquema 6.88).
Capitulo 6 509
,0
H H
Bu3SnH, AIBN
»
PhH, A (55%)
I H H
6.166 6.165
Esquema 6.88
Comentarios
El proceso de delation radicalaria parte de la molecula aquiral 6.166 y da
conduce a la cetona triticlica 6.165, en forma racemica y con cuatro estereocentros,
muy probablemente a traves de las cuatro especies radicalarias 6.167-6.170 , con las
conformations respectivas indicadas en el esquema 6.89.
H micio
i
Y
rt
/S —
6.165
H H
Bu3Sn *
^ \
6.166
Bu 3SnH Bu3Snl
0 H
H
I /
•
6.170 6.167
13-endo- trig
y5-exo-trig
H
H 5- exo-trig
6.169 6.168
Esquema 6.89
.
6.4.22 Sintesis en forma racemica del compuesto tetradclico 6.172, empleado
como intermedio modelo en una sintesis de morfina 6.171 y otros alcaloides
similares.
HO
JX y-A
H ^ \ HJ H
NHOMe
HO
6.171 6.172
El analisis retrosintetico propuesto para el compuesto tetradclico 6.172
escinde el enlace N-H y los dos enlaces C-C indicados en el esquema 6.90. Esta
operacion genera el sinton radical 6.173, o su molecula equivalente 6.174, mucho
mas sencilla desde el punto de vista estructural. En el sentido sintetico, esto es
equivalente a una doble ciclacion secuencial homolitica intramolecular a partir del
-
radical inicial 6.173, con transcursos respectivos 5 exo-trig y 6-exo- trig. El radical
triciclico final es reducido luego por el donador de hidrogeno Bu3SnH (aunque los
MeO MeO MeO
O r > o
sy :
Br
NOMe
\ HH : H
NOMe NOMe
6.172 6.173 6.174
Esquema 6.90
Sintesis (K. A. Parker, D. M. Spero, J. Van Epp, J. Org. Chem. 1988, 53, 4628)
La ciclacion radicalaria del precursor 6.174 tuvo lugar con buen rendimiento
para dar el compuesto tetradclico 6.172 (mezcla de epimeros), que contiene tres
nuevos estereocentros y exhibe ya los elementos esenciales del esqueleto atomico
de los alcaloides del grupo de la morfina.
Capitulo 6 511
MeO
Q Bu3 SnH , AIBN
H
Br
NOMe 140 °C ( 71 %) , HVMTVH^
Hn
'
NHOMe
6.174 6.172
Esquema 6.91
Comentarios
Las restricciones estericas impuestas al estado de transicion del paso de
ciclacion 6.173 — > 6.175 conducen a la creacion completamente selectiva de los
dos primeros estereocentros, aunque no del ultimo de ellos (el unido al atomo de
nitrogeno), que se forma sin practicamente estereoselectividad (d.r. ~ 1.3 : 1 ).
MeO MeO\/V
micio
l °
\
Ak Br
NOMe
6.172
NHOMe I
t
Bu 3Sn •
hO 6.174
Bu3SnH Bu 3SnBr
MeO MeO
N'OMe NOMe
H H rH
III
N- OMe
=^
N-OMe
H
MeO O
H
H 5
MeO
6.175 5 -exo- trig/ 6.173
6 -exo- trig
Esquema 6.92
.
6.4 23. Sintesis del compuesto 6.177, empleado como intermedio en una sintesis
del alcaloide licoricidina 6.176.
OH OH
PhS
OH O O
<
O
II NHOBn
COOMe
0
6.176 6.177
Andlisis retrosintetico
2
La presencia del resto feniltio unido a un carbono sp sugiere una adicion del
radical PhS * a un triple enlace OC (esquema 6.93). La escision retrosintetica del
enlace C-S y de los enlaces C-C y N-H indicados en la estructura 6.177 lleva a
proponer una cascada de radicales que comienza con la adicion intermolecular de
PhS * al enlace C=C del compuesto 6.178 , seguida de adicion intramolecular 6-exo-
trig del radical intermedio al enlace C=N. El radical nitrogenado resultante puede
ser reducido finalmente por PhSH (tiofenol), regenerando el radical PhS * y
manteniendo asi la cadena radicalaria.
OH
PhS ./ PhS 0
JcQ< o
0
X
= \p
0
Cu »4 ° < '
COOMe
6.177
~ 0
°
\
H
•*
NOBn
COOMe
6.178
O
COOMe
NO Bn
O
Esquema 6.93
Sintesis (G. E. Keck, T . T. Wager, J. F. D . Rodriquez, J. Am. Chem. Soc. 1999,

121 , 5176)
El precursor quiral file D-gulonolactona 6.179 , comercialmente accesible. La
escision del fragmento de 1,2-diol, fue seguida de homologacion de Corey-Fuchs al
dibromometilenoderivado 6.180 (esquema 6.94). Tras reduccion de la lactona a
lactol y tratamiento de este con O-bencilhidroxilamina, se formo la oxima 6.181 .
Capitulo 6 513
La reaction de esta con BuLi causo la conversion al acetileno terminal 6.182

(vease el esquema 3.55), que se convirtio en 6.178 mediante un acoplamiento de
tipo Sonogashira con el bromoareno 6.183 (sobre esta reaction, vease el capitulo
7). La delation radicalaria de 6.178 a la molecula objetivo 6.177 tuvo lugar con
excelente rendimiento por irradiation fotoquimica a temperatura ambiente en
presencia de tiofenol.
OH 1. Nal04 1 . L- selectride
2. CBr4 PPh3
i
|
.
2 BnONH2 HCI, pir -
Br
HO HO OH
(80% 2 Pasos)
'
l \ ( 90%, 2 pasos
F )
HO OH
6.179 6.180
I OH
6.183 OH
O^^SCOO Me
"0 O
Pd (OAc )2, NEt3,
PPh 3 Cul (91%)
iIIr ( 93 %>
NOBn NOBn
6.182 6.181
''
HQ OH
O PhS
O PhSH, hv , tol O
-
* >
NOBn NHOBn
COOMe ( 90% )
COOMe
6.178
6.177
Esquema 6.94
Comentarios
La conversion de 6.178 en 6.177 implica una adicion inicial del radical PhS * al
enlace triple C =C de 6.178 (esquema 6.95). Dicha adicion tuvo lugar de modo no
regioselectivo pero solo uno de los dos radicales vinilo posibles (6.184)
experimento adicion 6-exo-trig al enlace C=N para dar el radical 6.185, luego
reducido a la molecula objetivo 6.177.
QH OH
PhS
^
r
K
0
<o ]
.
NHOBn
COO Me
micio
t
PhS *
° xy COOMe
6
6.177 6.178
PhSH
OH
OH
PhS PhS 0
O
NOBn
•NOBn COOMe
COOMe
6.185 6.184
6 -exotrig
Esquema 6.95
6.4.24. Sintesis en forma racemica de la cetona tetraciclica de tipo esteroide 6.186 .
H H
6.186
El analisis retrosintetico de la cetona tetraciclica 6.186 implica la escision
de cuatro enlaces C-C, ademas de un enlace C-H (esquema 6.96). Esta operacion
da lugar al radical 6.187 , que remite a su vez al precursor 6.188. En este, el atomo
X debera ser de un tipo tal que genere facilmente mediante ruptura homolitica el
radical 6.187. Como se ve en el esquema 6.97, dicho atomo fue selenio. La sintesis
requiere ademas un donador radical de hidrogeno (aunque los compuestos quirales
descritos en este esquema y en los siguientes se obtuvieron en forma de racematos ,
Capitulo 6 515
/
M M I
r
1
: 5ST A
-H£ H
l
I
\ z i
‘H o O X
6.186 6.187 6.188
Esquema 6.96
Sintesis (A. Batsanov, L . Chen, G . B. Gill, G . Pattenden, J. Chem. Soc. Perkin

Tram. 11996, 45 )
El seleniuro de acilo 6.188, necesario para la ciclacion radicalaria, se preparo a
partir del alcohol alilico 6.189 , obtenido a su vez por reaccion de 5-pentenal con
bromuro de isopropenilmagnesio (vease el esquema 6.97).
1 . EtOCH=CH 2
Hg(OAc)2 A
2 . CH2=C( Me)MgBr
OH
HO
6.189 6.190 6.191
1. EtOCH =CH2
Hg (OAc )2 A
2. MeOCH=PPh 3
5s. 1 . PCC
Bu3SnH , AIBN 2 . K 2CQ3, MeOH
PhH, A (78%) 3 . Ph2Se2, PBU3
O SePh OMe
6.188 6.192
Me e
H H
O H H
6.186
Esquema 6.97
La conversion de 6.189 en el alcohol 6.190 se llevo a cabo mediante una

secuencia de transeterificacion, transposicion de Claisen (vease el esquema 4.22) y
adicion de bromuro de isopropenilmagnesio. La repetition de esta misma secuencia
dio lugar a la formacion del alcohol 6.191. Una nueva transposicion de Claisen,
seguida esta vez de olefmacion de Wittig, dio lugar al enoleter 6.192, convertido
luego en tres pasos en el deseado seleniuro de acilo 6.188. Este compuesto
experimento finalmente ciclacion, en un solo paso operativo y con buen
rendimiento, a la molecula objetivo 6.186.
Comentarios
La conversion de 6.188 en la molecula objetivo 6.186 se produjo a traves de
una secuencia de cuatro adiciones intramoleculares radicalarias consecutivas. El
proceso, que parte aqui de una molecula aquiral, da lugar a la formacion de siete
estereocentros, seis de los cuales lo son con completa estereoselectividad. Con toda
'
probabilidad , el proceso global de ciclacion tiene lugar a traves de los radicales

intermedios 6.187 y 6.193 (esquema 6.98).
Esquema 6.98
En los compuestos 6.187 y 6.193 la cadena poliolefinica se pliega adoptando

una conformation de tipo todo-silla, del mismo tipo que la propuesta en las
Capitulo 6 517
ciclaciones cationicas del mismo tipo de sustratos. Independientemente del mayor

o menor grado de sincroma (simultaneidad) que pueda existir en la formacion de
los cuatro enlaces C-C, se trata formalmente de una secuencia de tres ciclaciones
6 -endo-trig y una final 5-exo-trig.
.
6.4.25 Sintesis del compuesto heterobiciclico 6.194, empleado como intermedio en
una sintesis del polieter de origen marino ciguatoxina.
BnO
h «"Y T 1
°
MeO C -
2
^ °H °
6.194
-
La presencia de un fragmento de y hidroxiester en la molecula objetivo 6.194
sugiere la ruptura retrosintetica indicada en el esquema 6.99. Esta escision implica
la adicion conjugada intramolecular del radical cetilo 6.195, equivalente a la
molecula 6.196.
n OBn OBn
Ao __ V/ rvi o=av"
—
,* Ph
—
K
0" ‘V
M |
*
A^ o *
Me02C o fH Me02C So ~° H
0 MeOzC 0H
6.194 6.195 6.196

0
2-desoxi-D-glucosa
0 0 HC
A1.-
A NL^ OH
nw
C 5
Bn
O
^Ph
2-desoxi-D- mannosa T'sx'Un
HO'H HO H
6.198 6.197
Esquema 6.99
El compuesto 6.196 es generable mediante reduccion monoelectronica de un

grupo carbonilo, a un sistema carbonilico a,p-insaturado. Haciendo abstraccion de
los diversos tipos de grupos protectores ( bencilo, bencilideno) y del resto de acido
acrilico, la molecula 6.196 muestra una cadena de 6 carbonos altamente
funcionalizada de tipo monosacarido (resaltada en grueso), lo cual sugiere buscar
un compuesto de dicha clase como compuesto quiral de partida. Dadas las
configuraciones de los estereocentros de la cadena, debe tratarse de un derivado de
2-desoxi-D-glucosa o 2-desoxi-D-manosa 6.198.
Sintesis ( H . Takakura, K . Noguchi, M . Sasaki, K . Tachibana, Angew. Chem. Int .

Ed. 2001, 40 , 1090; M . Sasaki, T. Noguchi, K . Tachibana, J. Org. Chem. 2002 , 67 ,
3301)
El producto de partida fue a-D-mannopiranosido de metilo 6.199, comercial-
mente accesible (esquema 6.100). Tras acetalizacion y bencilacion selectiva del
hidroxilo secundario ecuatorial se obtuvo el compuesto 6.200, que fue sometido
luego a eliminacion reductora del hidroxilo en C-3 por el metodo radicalario de
Barton-McCombie ( vease el esquema 6.11) dando 6.201 .
H BnO
BnO
HO JloN / h 12.- NaH , cs2 , Mel
^
HO
2 pasos ^ ^ 1I Bu3SnH , AIBN ,A OyPh
*
"
I
MeO O MeO O r. (24%, 4 pasos)
H MeO O
6.199 6.200 6.201
1. HS(CH2 )3SH,
aq HCI, CHCI3 ( 46 %,
2. PhCH (OMe )2 2 pasos )
'
CSA, CH2CI2
1. HC=CC02Me , NMM,
.
BnO
OHC (97%)
Ph
Me 02C
_
2. Mel , NaHC03,
S
T I
Sml2 MeOH
6.196
ll MeCN ac (98%) HO'H
6.202
^°
/
'
THF, 0°C
'
JH
/"VjÔ Ph
Bn
H
0 .,* Ph
HO '"" < I Î UAIH4 , THF, 25 °C
(72%, 2 Pasos)
HO * llll
^
o
M 6 O 2C o
6.194 6.203
Esquema 6.100
Capitulo 6 519
El tratamiento de 6.201 con propano- l ,3-ditiol en medio acido provoco la

apertura hidrolltica del fragmento de metilglicosido y la conversion del grupo
aldehido liberado en propilenoditioacetal (1,3-ditiano), formandose el compuesto
6.202 (estas condiciones causaron tambien paralelamente la eliminacion hidrolltica
del resto de bencilidenoacetal, por lo que fue preciso regenerarlo).
La reaccion de 6.202 con propiolato de metilo bajo cataiisis basica dio lugar a
la adicion de Michael del hidroxilo libre al enlace triple conjugado, formando un (3-
alcoxiacrilato. A continuacion, se llevo a cabo la apertura hidrolltica del resto de
propilenoditioacetal en el compuesto resultante, lo que proporciono el aldehido
deseado 6.196. Ambos pasos tuvieron lugar con elevado rendimiento. Finalmente,
el tratamiento de 6.196 con Sml2 en metanol a 0 °C dio el producto 6.194 con el
requerido anillo heterociclico de tetrahidrooxepano (el producto solo pudo
purificarse debidamente tras reduction al dialcohol 6.203).
Comentarios
En la conversion de 6.196 en la molecula objetivo 6.194 se forman dos nuevos
estereocentros de configuration defmida. Elio se explica mediante un estado de
transition como el representado en el esquema 6.101, en el cual se minimizan las
diversas tensiones estericas no enlazantes.
6.196 6.194
©
1e
Me02C
O© H H H
Esquema 6.101
Capitulo 7
Creadon de enlaces C-C mediante

reacciones catalizadas por paladio
Capitulo 7 523
7.1. Complejos de paladio

El empleo de complejos de metales de transicion en sintesis organica ha
permitido la construccion de determinados tipos de enlaces C-C dificilmente
obtenibles mediante el empleo de metodologias convencionales.
De entre los metales de transicion utilizados en sintesis organica, el paladio
ocupa sin duda el lugar preponderante. La configuration electronica del paladio en
su estado fundamental es [Kr]4J10 y su aplicacion en sintesis organica se basa muy
fundamentalmente en el uso de compuestos de coordination en los que el metal
circula entre los estados de oxidation Pd(0) y Pd(II). El Pd(0) forma complejos
preferentemente con ligandos neutros de tipo donador a rales como las fosflnas. El
Pd( II) forma complejos estables usualmente con ligandos negativamente cargados,
aunque tambien puede aparecer coordinado a ligandos neutros.
En el esquema 7.1 se indican algunos ejemplos de complejos de paladio(O )
empleados en reacciones de acoplamiento C-C.
PPh 3
i
/ -
Pd ' / Pph 3 *
-PPho
+PPh 3
Pd(PPh3 )3 .+-PPh
3
PPh
Pd(PPh3 )2
Ph3P PPh3 3
Tetraquis (trifen ilf osfina )pa ladb(0 )
O Ph + 2 PPh3
-Pd.,„|i - Pd(PPh3 )2 + 2 dba
Pd( dba )2
Bis (d ibencilid ena cetona )paladio(0 )
+4 PPh3
Ph ^\l Ph 2 Pd (PPh3 )2 + 3 dba
Pd Pd
Ph^
^ L ^ PU
o
Pd2(dba) 3
Tris( dibencilidenacetona) dipa!adio(0 )
Esquema 7.1
524 Creadon de enlaces C-C mediante reacciones catalizadas por paladio
En todos esos complejos, el paladio se encuentra coordinativamente saturado

(18 e9). Antes de efectuar su action catalitica, estos complejos de paladio se
convierten in situ en las autenticas especies cataliticas mediante descoordinacion de
alguno de los ligandos. Tal es el caso del complejo Pd(PPh 3)4 que, antes de
participar en ciclos cataliticos, pierde primero dos restos de fosfina y se convierte
ee
en Pd(PPh3)2 (14 ).
Los complejos Pd(dba)? y Pd2(dba)3 se usan generalmente en presencia de
fosfinas que los convierten in situ en la verdadera especie cataliticamente activa.
La preparation de los complejos de paladio(O) es comparativamente sencilla pero
su inestabilidad, incluso frente a trazas de oxigeno, los hacen poco adecuados para
el almacenamiento a largo plazo, por lo que conviene prepararlos poco antes de ser
utilizados. Desde un punto de vista practico, lo mejor es generar el complejo de
paladio(O) por reduction in situ de una sal de paladio(II) pues, al contrario que los
complejos de paladio(O), las sales de paladio(II) suelen ser estables al oxigeno y a
la humedad por largos periodos de tiempo. Las sales de paladio(II) que mas se usan
son sales inorgariicas sencillas, tales como PdCl2 o Pd(OAc )2, o bien complejos
estables de estas con diversos ligandos organicos, tales como PdCl2(PPh3)2 o
PdCl2(MeCN)2.
Las fosfinas, las aminas, e incluso las olefinas son capaces de reducir las sales
de paladio(II) a complejos de paladio(O). Estas especies, que suelen estar presentes
en la propia reaction de acoplamiento, reducen in situ a los complejos de paladio
mediante los mecanismos que se describen en el esquema 7.2.
Capitulo 7 525
1) Reduction con fosfinas

x} ,pph 3
2 PPh3 + PdX 2 Npd
Ph3P'
\ -
PPh3
Pd(PPh3 )2 + X2PPh3
2) Reduccibn con aminas

®
Et2NCH2CH3 + PdX2
- Et2N~ PdX "HPdX" + Et2N=CHCH3
H3C
I ^ -HX
Pd(0)
3) Reduccion con olefinas
+ PdX2 "HPdX" Pd(0) + HX
x > (via p-eliminacion)
Esquema 7.2
7.2. Reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por complejos de paladio

Aunque la palabra “ acoplamiento” no tiene una definition sistematica ni
unitaria desde el punto de vista mecanistico, se designan con tal nombre a aquellas
reacciones en las que dos moleculas organicas se unen con elimination de un
fragmento pequeno, con frecuencia de tipo inorganico (esquema 7.3). Los
acoplamientos que se discuten en este capitulo son procesos cataliticos, tales como
el indicado en el esquema siguiente, en los que un derivado de un organoelemento
’
R M reacciona con un agente alquilante XR2, a menudo un haluro o sulfonato, bajo
catalisis de un compuesto de coordination de un metal de transition (MT, casi
siempre paladio y, a veces, niquel), formandose un nuevo enlace covalente C-C,
resaltado en grueso en el esquema. El aspecto clave de la reaccion anterior es que
generalmente funciona mal o no funciona en ausencia del catalizador metalico.
Con reactivos organometalicos de muy alta reactividad (derivados de litio o
magnesio) suele haber descomposicion o reacciones laterales poco definidas,
debidas casi siempre a la elevada basicidad del reactivo. En cambio, con
compuestos organometalicos menos reactivos (estano, boro, zinc), es frecuente que
no haya reaccion en absoluto si no hay catalizador. Hay que decir ademas que el
componente nucleofilico R ' M puede ser tambien un nucleofilo heteroatomico, en
cuyo caso se da lugar a la formacion de un enlace C-X (X = O, N, etc.).
El esquema muestra los heteroelementos y tipos de grupos salientes que mas a

menudo aparecen en este tipo de reacciones. Dado que las moleculas que se
acoplan pertenecen a tipos estructurales y fimcionales marcadamente diferentes, es
comun referirse a estos procesos con el nombre de acoplamientos cruzados (“ cross
couplings" ).
cat. MT
R M 4* x R2 mm
RWR2 + X M
component© component© producto de
electroflllco acoplamiento
Vi
nucleofiiico
i
:
iT itri ii nii n ini rf n Mifinifl
^
i
'
." .
* . .
"A W V W;
J
M (heteroatomo) = Zn, Sn, B (los mas usuales) , Cu, Zr , Si, In ...
X (grupo saliente) = I, Br, OSO2R ( los mas usuales ), Cl, OCO2R .. .
MT = Pd (el mas usual), Ni ...
Esquema 7.3
De entre todos los metales de transicion, el paladio ocupa una posicion central,
dada su enorme frecuencia de uso en acoplamientos cataliticos. Elio refleja: a) su
enorme versatilidad mecanistica, que le permite catalizar una muy amplia gama de
reacciones; b) su precio, ciertamente mas alto que el del niquel pero aun no
excesivo, y c) la ausencia de aspectos graves de toxicidad que si se dan, por
ejemplo, en el mas barato niquel. Por estos motivos, este capitulo se centrara de
manera exclusiva en el uso del paladio.
10
Los complejos de Pd(0) son muy ricos en densidad electronica (W ), lo que
explica su facil conversion en complejos de paladio(II) mediante reacciones de
adicion oxidante con sustratos tales como haluros o sulfonatos (en este ultimo caso,
casi siempre triflatos). En el esquema 7.4 se muestran los intermedios que aparecen
en el ciclo catalitico que explica el mecanismo generico de las reacciones de
acoplamiento C-C catalizadas por complejos de Pd(0).
Capitulo 7 527
WAVWMVA»AWA'' . % vWv!VVWWW v y •
II pi
r; :v ; X ~R2
, '
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*«
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sv V * V»v «» ' «V V . . . . . ..
V W V A VAV V A\ ..
vvCvvv i V ..•
«*» .
AV '
*
Esquema 7.4
El ciclo comienza con una primera etapa de adicion oxidante del componente
electrofilico al complejo de paladio( O), simbolizado en el esquema 7.4 de manera
simplificada como PdL 2. La reaccion de adicion oxidante genera el complejo I, cis -
plano cuadrado de paladio(II). A continuation se produce una rapida isomerizacion
al complejo trans II , que experimenta entonces el proceso de transmetalacion con
el correspondiente reactivo organometalico para dar lugar al complejo III , trans-
plano cuadrado de paladio(II). Una etapa de isomerizacion al complejo cis IV ,
seguida de elimination reductora, forma el producto de acoplamiento y regenera la
especie catalitica PdL2. No obstante la importancia de estos pasos de isomerizacion
cis-trans , seran suprimidos en lo sucesivo de los ciclos cataliticos en aras de una
mayor simplification de los mismos.
Los ciclos cataliticos como el del esquema 7.4 presentan en general una serie
de limitaciones que deben ser tenidas en cuenta a la hora de planear un proceso de
acoplamiento:
a) El paso de transmetalacion suele ser, en la mayoria de casos, el mas lento
del proceso y, por tanto, el determinante de la velocidad global de reaccion del
528 Creadon de enlaces C -C mediante reacciones catalizadas por paladio
mismo. Por tal razon, suele ser tambien el responsable del fallo de la reaccion de
acoplamiento, si se da tal circunstancia.
b) Los fragmentos R y R pueden ser, en principio, de cualquier tipo
estructural, es decir, alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, propargilo, arilo y, en el
caso de R , incluso acilo. Sin embargo, puede presentarse un problema en el caso
de fragmentos R del electrofilo organico que sean restos alquilo con hidrogenos en
posicion p, problema que tiene dos origenes. Por un lado, los enlaces C 3-X son
^
mas ricos en densidad electronica y menos proclives a dar adiciones oxidantes que
los enlaces Csp2-X . Por otro, los complejos de tipo a-alquilpaladio(II) con atomos
de hidrogeno en posicion p con respecto al metal experimentan facilmente P-
eliminacion de hidruro de paladio a temperaturas por encima de -20°C (esquema
7.5), lo que daria lugar a la interruption del ciclo catalitico.
P-eliminadon de hidnjro en complejos de paladio
^
dLn
„ , + HPdLn
Esquema 7.5
Estos factores han constituido durante mucho tiempo un factor limitante en la

election del componente electrofilico, pues hizo forzoso excluir el uso de
derivados alquilicos que mostrasen hidrogenos en la posicion p. Esta situation
desfavorable cambio cuando el grupo de G.C. Fu, junto con otros, descubrio que,
cuando el catalizador de paladio lleva como ligandos fosfinas electronicamente
ricas y estericamente voluminosas, tales como las que se indican en el esquema 7.6
(o-tol = o-tolilo; Chx = ciclohexilo), el proceso de p-eliminacion de hidruro del
complejo de paladio(II) se ve muy ralentizado, haciendo posible, por tanto, realizar
el acoplamiento cruzado incluso con electrofilos alquilicos primarios que lleven
hidrogenos en p (los derivados alquilicos secundarios y terciarios reaccionan mal
por motivos estericos). Otra faceta positiva del uso de estas fosfinas voluminosas
es que su mayor nucleofilia permite la activacion de los comparativamente poco
reactivos enlaces C-Cl, extendiendo con ello el ambito de aplicacion de estos
procesos.
r
Capitulo 7 529
p Ph
< MeP( fBu)2
i Ph P(o-tol )2
Fe P(o-tol )2 P(7BU)2
P(Chx)3
P Ph•
Ph
Esquema 7.6
c) En el caso de compuestos organometalicos de alta reactividad , tales como

los de litio o magnesio, se han observado en ocasiones reacciones laterales de
homoacoplamiento reductor del componente electrofilico R -X, promovidas por el
sustrato organometalico. Estas reacciones laterales indeseadas no tienen en cambio
practicamente relevancia utilizando compuestos organometalicos de boro, estano y
cine.
La efectividad relativa de los grupos salientes en el sustrato electrofilico es:
yoduro > triflato > bromuro » cloruro
Cuando las reacciones de acoplamiento cruzado dan lugar a enlaces C-C que
implican a carbonos con hibridacion spz , suelen mostrarse estereoespecificas y
tienen lugar con retention de la configuration E 6 Z , si la hay, del enlace C =C,
tanto en el electrofilo como en el nucleofilo.
7.3. Acoplamientos carbonilantes

Una variante interesante del anterior tipo de acoplamiento catalitico consiste
en lievarlo a cabo bajo una atmosfera de monoxido de carbono (CO). Cuando se
procede de este modo, el compuesto final es un derivado carbonilico (vease el
esquema 7.7). Este particular transcurso de la reaction se debe a la gran facilidad
con la que la molecula de CO se inserta en ciertos enlaces covalentes a carbono-
metal, particularmente carbono-paladio, incluso a temperaturas tan bajas como
-20°C.
El ciclo catalitico modificado aparece representado en el esquema 7.7. El
intermedio I, formado inicialmente tras la adicion oxidante del paladio al enlace
R2-X, acepta reversiblemente una molecula de CO como ligando del metal, dando
el complejo intermedio II. Se produce entonces una insertion de la molecula de
CO en el enlace paladio-alquilo para dar III, un derivado de acilpaladio(II). Un
proceso de sustitucion nucleofilica en este ultimo da el intermedio IV que, tras
2
elimination reductora, da lugar al compuesto final en el que los dos fragmentos R
y Nu estan unidos a traves de un grupo carbonilo C=0. Se forman por consiguiente
dos nuevos enlaces a, resaltados en grueso en el esquema.
Tambien aqui, el componente NuZ puede ser un nucleofilo tanto carbonado
como heteroatomico. Si es carbonado, el producto final sera una cetona (formation
de dos nuevos enlaces <Jc-c )> y si es heteroatomico, un derivado de acido
carboxilico (formation de un enlace cC -c y un enlace aC-x) Como los procesos de -
coordination e insertion de CO tienen cierto grado de reversibilidad, ocurre en
ocasiones que las acilaciones de Stille entre derivados de estano y haluros de acilo
tengan que ser llevadas a cabo bajo atmosfera de monoxido de carbono (vease el
esquema 7.13). El proposito en tales casos no es inducir la insertion de una
molecula de CO sino, al contrario, inhibir la desinsercion de la misma .
f
Nu —Z + R2-X
i
<
Pd 0) cat .
CO H i i R2 1 2 + ZX
r
R 2-CO Nu — Pd0. S>
'N
/
adicibn
\\oxidant
R2 X"
eliminacion ©
i:i reductora • •
‘ * \
\
-
l -:
—
R 2 pd11— C0~Nu
v R 2~Pdl ~“ X *
.
•*
I
1
—Z
It
Nu
R^CO Pd^X -
% insercidn
R^jjd1 X
CO )i
—
s;
*%
-
!;
!
* *iiii m ^
'
?* ^ *
u
A . -CO
Esquema 7.7
Capitulo 7 531
7.4. Tipos de reacciones de acoplamiento

7.4.1. Acoplamiento de Stille
Cuando se . usa un reactivo organico de estano(IV) (estannano) como
componente nucleofilico de un proceso de acoplamiento catalitico, este recibe el
nombre de reaccion de Stille (esquema 7.8).
R1~ SnR 3 + R2~ X R1-R2 + R3Sn-X

iiwttwiiwiww ^>wiiii»ii»iiiiwWo
^
iiiimi« iniifiiirfifliiimiMraMtMi>ii» iiiiiiiMW8agwBgiwi« GWIMIGHBHAAEAFLIGNANROANOIIICIQABMAMIMIAIII:iooaoooa<e80oo<ioo<KK«KMaMwaa»oa»cwwi^^ 8 MA
Esquema 7.8
Este proceso es muy empleado en sintesis organica modema debido a la

tolerancia que exhiben en la reaccion grupos funcionales muy variados tales como
aldehidos, cetonas, esteres, nitrilos, aminas y alcoholes. En el esquema 7.9 se
indica el ciclo catalitico del acoplamiento de Stille .
f3:
) i
.
R 2- X
v
•
:
R2-R 1
'
'
v •* .... ;
•
adicibn
eliminacibn oxidante
reductora
R2-Pd -R 1
" —
R 2 PdIL— X
transmetalacibn
>:
R 3Sn~ X R1“ SnR3
4
Esquema 7.9
En los procesos de acoplamiento de Stille hay que considerar los siguientes

elementos:
a) Componente nucleofilico. En el acoplamiento de Stille se emplean
organoestannanos, en los que el atomo metalico esta en estado de oxidacion formal
+4 y exhibe por tanto cuatro enlaces covalentes. Sin embargo, solo uno de los
restos unidos al estano ( R 1 ) es transferido en el proceso de acoplamiento. En la
practica, se ha comprobado que la velocidad relativa de transferencia de grupos R

sigue el orden siguiente: alquinilo > alquenilo > arilo > alilo > H » alquilo. De ahi
que los reactivos de estano mas usados sean del tipo RSnBu3 o RSnMe3, que dan
lugar siempre a la transferencia selectiva del grupo R, siempre y cuando este sea un
resto alquenilo, arilo, alquinilo, alilo, acilo e incluso hidrogeno.
La principal desventaja del proceso de Stille esta relacionada con la toxicidad
y dificil elimination cromatografica de los derivados de estano, ya sean estos los
propios organoestannanos, usados como componentes nucleofilicos del proceso, o
bien los haluros o sulfonatos de trialquilestannilo, formados en la etapa de
transmetalacion.
b) Componente electrofilico. A causa del problema de la |3-elimination, antes
mencionado, el componente electrofilico se ha limitado durante mucho tiempo a
derivados no alquilicos (con exception de restos alilo y bencilo), por lo que el
acoplamiento de Stille se ha utilizado mayoritariamente en la creation de enlaces
entre carbonos sp o sp2 , y solo mas raramente sp3. Es, por tanto, un metodo muy
util para la preparation de dienos o eninos conjugados, arilolefmas y arilacetilenos,
como se muestra en el esquema 7.10.
1) Dienos conjugados
X +
2) Eninos corqugados
C-C .>
v
* X + R 3Sn — R'
R'
3) Arilolefinas
l ArX +
l 1
ArSnR3 +
4) Arilacetilenos
C-C
Ar R' t> ArX + R3Sn R'
Esquema 7.1
Capitulo 7 533
No obstante, y como tambien se ha comentado antes (apartado 7.2), el

-
problema de la j3 eliminacion ha encontrado recientemente una solution con el uso
de fosfinas volnminosas.
Dos aspectos de gran utilidad sintetica que caracterizan a los acoplamientos
cruzados de Stille son los siguientes:
a) Estereoespecificidad. En procesos que implican derivados olefinicos con
estereoisomeria en los dobles enlaces, la configuration E ,Z de estos se transmite
con total fidelidad al producto de la reaccion (vease el esquema 7.11).
z
+
Bu3 Sn
k
z
1
-
OH PdCI2(MeCN) 2
DMF, 25°C ( 78% )
E ^ Z
PdCI2(MeCN )2
+ Bu3Sn
DMF , 25°C (74%)
OH
Esquema 7.11
b) Compatibilidad con grupos funcionales. La gran suavidad de las

condiciones de la reaccion hace que esta sea compatible con una gran variedad de
funciones organicas, como ilustran bien los ejemplos del esquema 7.12.
Bu3Sn
b o
PdCI2(PPh3 )2
DMF, 70°C
(70%)
a 1
* Bu3Sn
CO 2Et PdCI2(MeCN )2
DMF, 25°C
( 69%)
( X"
C 02Et
9Me ( alilPdCI)2
CypPPirr2
Br C 02Et +
MeOfBu, 25°C Et02C
Bu3 Sri (61%)
Esquema 7.12
El tercero es un acoplamiento de Stille que origina un enlace C-C del tipo sp -

sp3 que implica a un haluro primario con hidrogenos en (3, hecho posible gracias al
uso de una fosfina voluminosa como ligando del atomo de paladio (Pirr =
pirrolidinilo).
Se ha dicho en un parrafo anterior que la reaccion de Stille permite tambien el
empleo como componente electrofilico de haluros de acilo. El empleo de tales
componentes electrofilicos en acoplamientos de Stille constituye un metodo muy
util para la obtencion de cetonas saturadas o insaturadas (esquema 7.13). La
reaccion hay que llevarla a cabo en determinadas ocasiones bajo atmosfera de CO,
para impedir la descarbonilacion competitiva del haluro de acilo (vease al respecto
el apartado 7.3 y tambien el esquema 7.15), como se pone de manifiesto en el
segundo ejemplo del esquema.
^
Ph' 'CI +
O
Pd (PPh3 )4
dioxano, 100°C
(52% )
SnBu 3 O
BnPd( PPh3 )2CI
O PhMe , CO
9 D
100°C ( 70% ) 9
Esquema 7.13
Se ha dicho tambien que el componente electrofilico en acoplamientos de

Stille no estaba limitado exclusivamente a haluros, sino que incluia tambien
sulfonatos. De estos, el uso esta restringido casi exclusivamente, por su mucha
mayor reactividad, a los triflatos de vinilo (enol triflatos), pues estos pueden ser
preparados facilmente por triflacion de tautomeros enolicos de aldehidos y cetonas
en condiciones tanto termodinamicas (enol mas sustituido) como cineticas (enol
menos sustituido), como se indica en el esquema 7.14.
Capitulo 7 535
.
1. EUN THF
2. PhNTf 2
?Tf Me3Sn ^SnMea
/ SnMe 3
condiciones Pd(PPh3 )4, LiCI (100%)

O termodmina micas
Tf
1. LDA, THF X55N SnMe3
Me3Sn ^ SnMe 3
2. PhNTf 2
condiciones Pd( PPh3)4, LiCI (90%)
cineticas
Esquema 7.14
Como se ha indicado en el; apartado 7.3, las reacciones de acoplamiento

cruzado pueden llevarse a cabo en condiciones carbonilantes, es decir, bajo
atmosfera de monoxido de carbono. Elio incluye tambien al acoplamiento de Stille,
como muestran los tres ejemplos del esquema 7.15, dos de ellos intermoleculares y
el tercero, intramolecular.
OEt
TV '
( Me3Sn \ ÔEt Pd (PPh3 )4/CO
U +
T
^
(67% tras ozonblisis
a glioxilato de etilo)
no se forma
Pd(PPh3) 4, THF
y +
^
B u 3Sn^
CO (4 atm) (63%)
' ••
/
HIM* PdCI2(dppf ) , LiCI

OTf
CO, DMF (36% )
t
SnMe 3
Esquema 7.15
En el primer ejemplo cabe resaltar ademas que el a-etoxiestireno, unico

producto de acoplamiento cuando la reaccion se lleva a cabo en ausencia de
monoxido de carbono, no se forma en presencia del mismo, lo que pone claramente
de manifiesto la velocidad del paso de insercion de CO en el enlace C-Pd.
7.4.2. Acoplamiento de Negishi

A principios de los anos ochenta, Negishi demostro que los reactivos
organicos de zinc podian dar lugar a reacciones de acoplamiento cruzado con
haluros de arilo, alquenilo, alilo y acilo en presencia de cantidades cataliticas de
complejos de paladio(O). Este tipo de acoplamiento cruzado, al igual que el de
Stille, combina un suficiente nivel de reactividad del componente organometalico
con una buena tolerancia a una amplia gama de grupos funcionales.
Esquema 7.16
En el esquema 7.17 se indica el ciclo catalitico de la reaccion de acoplamiento

de Negishi, practicamente identico al del acoplamiento de Stille.
transmotalacidn
ZnX2 R1~ 2nX
Esquema 7.17
Capitulo 7 537
a) Componente nucleofilico. La relativamente baja reactividad de los reactivos

de zinc permite que lleven en su estructura grupos funcionales tales como cetonas,
esteres, nitrilos, aminas protegidas, amidas, silanos de diferentes tipos, estannanos
y esteres boronicos, entre otros.
b) Componente electrofilico. Como componente electrofllico del proceso, cabe
utilizar en esta reaccion las mismas especies que se usan en los acoplamientos de
Stille. Tambien aqui, el uso de catalizadores de paladio que lleven como ligandos
fosfinas estericamente muy voluminosas inhibe en buena medida la reaccion lateral
de P-eliminacion de hidruro de paladio y permite realizar el acoplamiento cruzado
utilizando electrofilos alquilicos que contengan hidrogenos en p.
En relacion con el acoplamiento de Negishi, cabe afirmar que comparte con el
de Stille la estereoespecificidad, en los casos en que procede, y la compatibilidad
con grupos funcionales variados. En el esquema 7.18 se muestran algunos ejemplos
de la aplicacion de la reaccion de Negishi en la creacion de enlaces C-C entre
carbonos en variados estados de hibridacion. Notese el empleo de fosfinas
voluminosas en la formation de enlaces Csp3-Csp3 .
2 3
Creacion de enlaces Csp -Csp
OTf O
Pd(PPh3 )4
^ Bu
+
Ph
Znl
( 67 %) Bu
+ -
IZn ^ YNHB 0C
PdCI2(o- tol3P) C02 Bn
N Br 02 C Bn ( 50%) NHBoc
2
Creacion de enlaces Csp2-Csp
Cl + ClZn — (
\
=\
/7
/
3 U 3 )2
Pd(PfBu “
0=%
(92% )
^
{ -c , + Znc - Q
Esquema 7.18
538 -
Creadon de enlaces C C mediante reacciones catalizadas por paladio
Creacion de enlaces Csp3-Csp3
Ph
O
Br +
+
1
BrZn
^X
n-BuZnBr
^ ) Pd2(dba) 3
PCyp3 (83% )
Pd2 (dba )3
Ph
N
PCyp3 (48 %)
O O
Esquema 7.18 (cont.)
7.4.3. Acoplamiento de Suzuki :

El acoplamiento de organoboranos, acidos y esteres boronicos con haluros o
triflatos organicos, catalizado por complejos de paladio(O), se conoce con el
nombre de reaccion de Suzuki (esquema 7.19).
.
irvw mw*
_
—
R1 BL2 +
mmrnam
;
Pd(0 ) cat.
rrnnb-
RO
,
R2 * t~ ~OR
. .
^
V.
X
..
1 , 1
R 1 BL2
^
r1 f ?
= r1 ”
°r )
b( 2
Esquema 7.19
En el esquema 7.20 se indica el ciclo catalitico de la reaccion de acoplamiento

de Suzuki, cuya principal diferencia con respecto a los de Stille y Negishi es el
requerimiento de un equivalente de una base, generalmente un hidroxido o un
alcoxido alcalino.
Capitulo 7 539
, R2“ X
Pd° -^sY
»ynaef6n \\ OXkf
adicidn
»
reductora te: :<
•J
R2-Fdl Ri - ^-Pd
;
8
— X
•;<
:x •X '
*
1
transmetalacidn
;;y:-V: 5
- -: > .
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RO
RH -QR -BN
^
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•
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•
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RO
•
<. « ;•>
.
vJ
achvacidn da la nucleofiiia
V .
y *;
.
tivivo i
-
:t .....
. <
Esquema 7.20
a,) Componente nucleojllico . En los acoplamientos de Suzuki hay que emplear

un equivalente de una base nucleofilica, normalmente un hidroxido o un alcoxido,
cuya mision es cuatemizar el componente nucleofilico y convertirlo en un borato.
De esta forma, el proceso de transmetalacion tiene lugar a velocidad apreciable,
cosa que no ocurre cuando con el atomo de boro es trivalente.
Los derivados de boro en los que R 1 es de tipo alquilico o alquenilico
‘
(organoboranos, R BL2) son preparados usualmente mediante reacciones de
hidroboracion. En estos casos, los restos alqullicos primarios, al igual que los
alquemlicos o arilicos, son transferidos muy preferentemente sobre los alqullicos
secundarios. Por dicho motivo, se suelen utilizar boranos obtenidos mediante
hidroboracion de olefinas terminales con 9 BBN o Sia2BH (disiamilborano), asi -
‘
como tambien boratos R B(0L)2 preparados por hidroboracion con catecolborano.
Con los boratos no se plantean problemas pues solo es transferido el resto R 1.
b) Componente electrofilico . Como componentes electrofilicos pueden actuar
en esta reaction los mismos tipos de sustratos vistos en los acoplamientos de Stille
y Negishi.
El acoplamiento de Suzuki se emplea mayoritariamente en la creation de
enlaces entre carbonos sp2 o sp\ lo que permite la sintesis de biarilos, dienos
conjugados, alquilolefinas y arilolefmas. Al igual que los acoplamientos de Stille y
Negishi, el de Suzuki presenta tambien estereoespecificidad cuando da lugar a la
creacion de enlaces C-C en los que participan carbonos sp . Asimismo, exhibe

tambien suavidad de condiciones de reaccion y compatibilidad con una amplia
variedad de grupos funcionales. Algunos ejemplos de acoplamientos de Suzuki se
indican en el esquema 7.21.
2 2
Creacion de enlaces Csp -Csp
° V
H
^
O _ HOV''H HO E 2
(T y T o'
/
,BH
RH
H ^ VB( 0H )2 Pd (PPh3 )4 , NaOEt ,
C6H6, A (82%)
8
Bombicol
catecolborano
2 3
Creacion de enlaces Csp -Csp.
/
O , Pd(PPh3)4
B
O NaOH, ac. THF, A
(99% )
catecolborano
Esquema 7.21
La reaccion de Suzuki permite la sintesis de biarilos a partir de haluros de arilo

y acidos o esteres arilboronicos. Aunque estos no se pueden preparar por
hidroboracion, se pueden obtener a su vez mediante reacciones de tipo Suzuki con
esteres del acido diboronico, comercialmente accesibles (esquema 7.22).
+ i
°'
ATVV —
PdCI2 (dppf)
XT
NC.
NCY /=\ J=\
o +
UI
^ PdfOAcfe, TPPTS
Na2C03 ac .
A n n o / n n o/ \
120 ° (90%)
* Mi
Esquema 7.22
Capitulo 7 541
La reaction del esquema 7.23 pone de manifiesto la necesidad de una base

para que se produzca la “ transmetalacion ” boro-paladio, ya que se produce un
acoplamiento a traves del atomo de estano (acoplamiento de Stille), quedando
intacto el de boro.
lN °V9 °
0
XXX
TMSO
O
O
+
Pd(PPh3 < >-
tol , A (79%) - TMSO.\ ^0
TMSO OTMS
SnBu3 TMSO OTMS
Esquema 7.23
7.4.4. Acoplamiento de Sonogashira

La reaction de Sonogashira permite la sintesis de eninos conjugados y otros
derivados de alquinos mediante el acoplamiento de alquinos terminales con haluros
o sulfonatos en presencia de un complejo de paladio(O) y de sales de cobre (I), que
actuan de cocatalizador (la reaction de Sonogashira puede llevarse a cabo en
ausencia del catalizador de paladio, pero se ha demostrado que el paladio acelera el
proceso y mejora los rendimientos).
r
>
Pd (0 cat
R 1^C =C
^H + R2“ X
amma
» —
R1 C~C“ *R2
Esquema 7.24
El derivado acetilenico terminal genera con la sal de cobre (I) una sal de tipo
organocuprato por lo que, a diferencia de los acoplamientos anteriores, se
establecen en el de Sonogashira dos ciclos cataliticos separados e interdependientes
(vease el esquema 7.25):
-Ciclo I, en el que tiene lugar la reaction de acoplamiento propiamente dicha,

catalizada por el paladio.
-Ciclo II, en el que se produce la generation del alquinilcuprato a partir del

alquino, la base (generalmente una amina) y la sal de cobre (I). En el paso de
transmetalacion del ciclo I se regenera la sal de cobre (I) necesaria para mantener
en marcha el ciclo II.
R 1-C=C “ R 2 X
.
; .sy
< •
eliminacidn adicion
reductora oxidante
— —
>
i
- R2 -p d 8 X
Cv
.
y
R1 C=C-PdH“ R2 cicfo|
/
55 :
< :
. ‘* • * *•* 11 . •!
I
.&i
'f W
mm
>>
i ;,-- transmetalacidn
:>
activaddn del
alquino
•
C y> y
K.
fcS
- _
C
;
rfv
-x
Cu ciclo II -
R 1 C«C~CU
m I
>
*:
.y
-
::: vi-ivivivi;:
:>V - iiiipii i
s
«
SlfiL
=
R 1~ C
'
C~ H + R 3N
:
RaN HX
' '
.wwiwJwwvl .. .
• »« * 11
v
Esquema 7.26
El acoplamiento de Sonogashira se emplea mayoritariamente en la creation de

enlaces entre carbonos sp2 y sp , lo que permite la sintesis de eninos conjugados,
arilalquinos, etc. Como los anteriores acoplamientos, este es tambien compatible
con una muy amplia variedad de grupos funcionales. Ademas el proceso transcurre
de manera que, en el caso de sustratos olefinicos, se conserva la configuration de
los dobles enlaces de los sustratos de partida (veanse los ejemplos del esquema
7.26).
Capitulo 7 543
Creacidn de enlaces Csp-Csp 2
CcH
5n 11
H
C Cl
+
C 5Mn11
Pd(PPh3)4 /Cul
BuNH 2
Cl
. Cl
H
Pd (PPh3 )4 /Cul
CcH
5n 11
Cl
/ +
C5 HI -,
BuNH2
Cl
TMS
TMS
H .OR
C
/
Pd( PPh 3) 4/ Cul H
Cl
+
II BuNH2 Pd(PPh3)4/Cul
TMS Cl OR
BuNH2
Esquema 7.26
7.4.5. Acoplamiento con nucleofilos no organometalicos

Las reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio(O) funcionan tambien
con nucleofilos no organometalicos, tanto carbonados como heteroatomicos. En el
ciclo catalitico de estas reacciones no tiene lugar la etapa de transmetalacion sino
una de sustitucion nucleofilica o intercambio de ligando (esquema 7.27). Pueden
tambien llevarse a cabo estos acoplamientos en el modo carbonilante.
a) Componente nucledfilo. Puede intervenir cualquier tipo de nucleofilo de
tipo no organometalico, tanto carbonado (aniones enolato) como heteroatomico
(grupos hidroxilo, amina, etc. ).
b) Componente electrofilico. Pueden utilizarse aqui los mismos tipos de
electrofilos vistos en los acoplamientos anteriores.
544 Creadon de enlaces C C mediante reacciones catalizadas por paladio -
.
liilll
mi &«?
•
-
mMi .*:
<
liit- m \M
Acoptamiento normal
- -
J '
pp|
: :
m
-
i,, *
mmmrnrnm
:
Nu Z
-- ..•
•••••
-
R2 X
•
-
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°) Cal
'
i
Nu R2
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-
. .. :
Vv - •
'
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gg|Jgglii % : -
• • • •
* §| j| " "K' ' '
R^ rNu - rcr
R2- X
eliminactdnK
radudora / ^ \\adicl6n
R2 Pd1* Nu
— —
KM*;
i
5
^ p^ x
j 2
— <
#
—
sustituc»6n
*
>.
nucteofillca
V*
iiirz ;
;V ;
Acoplamtento carbon Hants

tliia
IHiBIIIH
%
GO Nir ^ R2
r •;
it 1
:?
-X
•• • j
R2
3f -v j
Vl d# ^Nu mmm;
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X
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ZX ~4 IHHJ
da ligando :
K
sustltuddn
- - <v
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l—
nucleofitica
<v T
t
R2 f »d « X
Nu ~ Z
mppmui jin
^^
*
T PD ® X
R2 carbonilacfdn
iiisif I
I
.. .. ^
V V . .^
V I »AWAV ..
AVIV'AV Sv’W/ Vwi'iAV
,vsyiw <w»
si
"
AV/A/ / AA'
Esquema 7.27
Capitulo 7 545
El esquema 7.28 muestra ejemplos de estas reacciones, tanto en version

intermolecular como intramolecular.
Pdl2(PPh3)2
OBu
CO, BuOH ( 75%)
Pd (OAc)2/PPh3
NHBn Ph
BU3N / HMPA
CO (1 atm) (76%)
Ph Br o Bn
OCH 3 PdCI2(PPh3 )2 OCH 3
^ks^*^Ly^°
K 2CQ 3, DMF HsCOy
^
Uk I
CO ( 4 atm) (78% ) 2S
0
Bn
N^ Pd( OAc)2/PPh3
.
Br Et3N, CO (63 %) N
Esquema 7.28
7.4.6. Acoplamiento de Heck

Se denomina reaccion de Heck al acoplamiento de electrofilos R-X con
olefinas (esquema 7.29). En esta reaccion se forma un nuevo enlace C-C entre el
carbono unido a X y uno de los carbonos sp1 de la olefina, normalmente el menos
sustituido. El resultado suele ser, en general, una alquenilacion o arilacion de una
olefina, es decir, un acoplamiento entre dos carbonos sp . Como la reaccion de
Suzuki, el acoplamiento de Heck requiere tambien del empleo de un equivalente de
una base, normalmente una amina terciaria, pero en este caso con el unico objetivo
de neutralizar el acido HX generado en la reaccion.
. .-
--r
,, .^..^ ^ ^ rrrrm^ rr - . - - . - .-. -
r r r r r rrrr r - .~-- - - - - - - - -
r r r rT r r r r p r•
1
-
X R X H
Z = H , R , Ar , CN, COR , COOR, OR , OCOR , etc .

X = I , Br , OTf ( los masfrecuentes), Cl ...
Esquema 7.29
En el esquema 7.30 se muestra el ciclo catalitico de la reaccion de Heck. La

adicion oxidante de complejo de paladio(O) al enlace C-X genera el intermedio I.
Esta reaccion va seguida de la formation del intermedio II por coordination del
paladio con la olefina y subsiguiente insercion de esta ultima en el enlace C-Pd
( carbopaladacion intermolecular ). Este suele ser el paso mas lento del proceso y el
responsable, muy frecuentemente, de un posible funcionamiento ineficiente del
mismo. La p-eliminacion de hidrogeno en el intermedio II, proceso facil en
derivados de alquilpaladio(II), genera el producto de acoplamiento y un hidruro de
paladio, que regenera la especie catalitica por reaccion con la base.
!•:
•
. .
© , :
BH x
'
_ Pdo
R- X
I
\ adicibn
la
eliminacibn f
\ oxidante
| »
reductora
-PdH— x —
t;:
>**• :
;
;
H R Pd^X
; I
r;
Z
/
.f
" " . \
!
: |3-eliminad6n ”
T Insarclbn
5: ;
de H { sin )
RAM
II
( carbopaladacibn)
. .•>
•• «
••••••••••»V» A'*V'A •••••••••
*
Esquema 7.30
Los limites en la aplicacion de esta reaccion estan ligados a las caracteristicas

estructurales de la olefina, sobre todo a factores de tipo esterico. No se pueden
utilizar haluros o sulfonatos de alquilo en la reaccion de Heck salvo aquellos que
carezcan de hidrogenos en posicion (3 al atomo de halogeno. Cuando estan
presentes tales hidrogenos, la p -eliminacion de hidrogeno en la especie intermedia
I compite con el proceso de insercion de la olefina que da lugar a II . Por otra parte,
no hay que olvidar que la conversion del intermedio II en la olefina final implica
precisamente una P-eliminacion de hidrogeno, por lo que no debe haber tampoco
ningun factor que dificulte o impida dicho proceso.
Capitulo 7 547
En esquema 7.31 se indican una sene de ejemplos de reaccion de Heck que

emplean haluros de alquenilo y de arilo, y en los que se pone de manifiesto la
suavidad de las condiciones de reaccion .
Pd( OAc / PPh 3

+
^ COOCH3
^
Et3N , 100°C (75 % )
^
Pd( OAc)2/TBACI/DMF CHO

+ CHO >
^ K 2 C03, 18°C ( 89 %)
PdtOAO TBACI/DMF,
X/X/V- l +
^ CHO ^
K2C 03, 20° ( 90 %)
Qf .
COOH
Pd( OAc )2
Et 3N , 100°C ( 67%)
V COOH
2Me
or
^^ NHAc
+
Pd (OAc )2/ (P( o-tol) 3
Et3 N, 100°C (65% ) oe: Ph
NHAc
Esquema 7.31
Cuando el componente electrofilico ( RX) exhibe isomeria geometrica E/ Z en

el doble enlace unido al atomo X, esta suele conservarse de modo estereoespecifico
en el producto de la reaccion. En cambio, la formacion del otro enlace C=C tiene
lugar de manera solamente estereoselectiva, con predominancia del isomero mas
estable, que suele ser generalmente el de configuracion E , como se aprecia en los
ejemplos del esquema anterior.
Preferiblemente, las olefinas deben poseer una estructura tal que no permitan
pautas altemativas de P-eliminacion de hidrogeno, ya que ello daria lugar a la
formacion, a partir de II, de isomeros de posicion del doble enlace, ademas del
producto deseado o en lugar del mismo. Un ejemplo caracteristico se muestra en el
esquema 7.32, donde se observa la formacion de 3-fenilciclohexeno en vez del
esperado 1-fenilciclohexeno.
CX 0 *
PdjOAgg/KOAc
R 4N + Cl" / DMF
Esquema 7.32
La regioselectividad en la posicion del doble enlace se explica mediante la

estereoquimica sin que exhiben tanto el proceso de insercion de la olefina como el
de p-eliminacion de hidrogeno. En el esquema 7.33 se observa que, por la
imposibilidad de aproximacion del paladio al hidrogeno geminal al grupo fenilo, no
es posible la abstraction de dicho hidrogeno, a pesar de que ello daria lugar en este
caso a la olefina termodinamicamente mas estable.
! n
Pd( 0) +
Esquema 7.33
Cuando se emplean alquenos asimetricamente sustituidos es posible la

formacion de varios productos regioisomericos. El complejo de paladio(II), que se
forma despues de la adicion oxidante, puede insertarse en la posicion a o p del
alqueno para dar, respectivamente, los correspondientes alquenos 1,1 o 1,2 -
disustituidos. Puesto que la insercion tiene lugar de forma sin , el alqueno 1,2 -
disustituido deberia ser el producto favorecido debido a que los efectos estericos
son menores. Sin embargo, en el caso de enol eteres o enaminas no se da esta
regioselectividad , ya que la existencia en el alqueno (R CHNCH2) de grupos
electrodonantes, tales como eteres o aminas, provoca la insercion del Pd(0) en el
extremo menos sustituido del alqueno, que en estos casos es el carbono
electronicamente mas rico. Por tanto, la insercion de la olefina en el complejo de
paladio(II) esta aqui influenciada sobre todo por factores electronicos mas bien que
por factores estericos, lo que lleva a la formacion de la olefina 1, 1-disustituida
(esquema 7.34).
Capitulo 7 549
a c '-Sr
Pd( OAc )2
+
OTf Et 3N (82%)
Gsquema 7.34
La variante intramolecular de la reaccion de Heck ofrece una via

extremadamente util para generar estructuras policiclicas muy congestionadas. En
el esquema 7.35 se observa como se construyo un complejo esqueleto tetraciclico
con 60% de rendimiento mediante una reaccion de Heck intramolecular (el nuevo
enlace C-C esta resaltado en grueso). El catalizador empleado file el complejo
Pd(OCOCF3)2(PPh3)2 y la reaccion se llevo a cabo en tolueno a reflujo en presencia
de la base 1,2,2,6,6-pentametilpiperidina (PMP).
OMe
N
DBS OBn
H
Pd( QCOCF3)2( PPh 3) 2 (10 mol%)
tol, PMP, 120° C (60% )
r
N
MeO DBS
OBn
DBS =
OYO )
*A/W J
Esquema 7.35
Este ejemplo ilustra tambien otro aspecto relacionado con el antes mencionado
problema de la regioselectividad del nuevo enlace olefinico en las reacciones de
Heck. Como puede verse, el enlace C-C final no esta en la misma position dentro
del anillo de ciclohexeno que en el producto de partida, hecho debido a que, al
formarse un nuevo enlace C-C entre el carbono aromatico y un carbono sp
cuatemario, el paladio se ve obligado a dar la P-eliminacion con un hidrogeno del
carbono siguiente.

7.5.1. Sintesis de botrillazina B 7.1, alcaloide citotoxico aislado del organismo
marino Botryllus leachi .
7.1
La desconexion del enlace arilo-arilo de la estructura 7.1 indicado en el
-
esquema 7.36 (desconexion sp sp ) genera el reactivo arilmetalico 7.2 (esquema
7.36) y el haluro de arilo 7.3 (X=halogeno o tambien sulfonato). A continuation, la
escision del enlace acilo en el intermedio 7.3 (desconexion sp~ sp ) forma el -
derivado de acido 7.4 (X =halogeno) y el reactivo arilmetalico 7.5 . Este ultimo
compuesto se preparara por metalacion directa ( intercambio hidrogeno-metal) en 2-
cloropirazina 7.6, producto accesible comercialmente .
N N
!X JL.
\ N
0
C- C
M
c> +
PO
7.2
7.1
C-C
X) -
N
XI
metalacion
.
cr N X N M
7.6 7.5
Esquema 7.36
Capitulo 7 551
Sintesis (R. Saito, M. Tokita, K. Uda, C. Ishikawa, M. Satoh, Tetrahedron 2009 ,

65 , 3019)
La 2-cloropirazina 7.6 se convirtio en el derivado hetaril-lftico 7.7 por litiacion
regioselectiva con 2,2,6,6-tetrametil-piperiduro de litio en tetrahidrofurano a baja
temperatura (esquema 7.37). La transmetalacion del derivado organolitico 7.7 por
reaccion con cloruro de tributilestannilo proporciono el arilestannano 7.5 .
X
N
cr N
) Li
THF, -75°C Cl N
Bu 3SnCI
L THF, -75°C CL N SnBu 3
7.6 7.7 (64% ) 7.5
COCl
^f^j
'' SyX'
MeO ^ 7.2
Cl
Xu N MeO 7.4
Pd(PPh3 )4 K 2 C03
i
Pd( PPh 3)4 toI, A
dioxano ac ., A (90%)
(96% )
OMe
1
-
N
V
MeCT
jf
^
^
7.8
^ OMe
ce
,
210°C (92%)
Esquema 7.37
1
7.1
N
-
El acoplamiento sp2 sp2 de Stille entre el estannano 7.5, como componente
nucleofilico del proceso, y el cloruro de p-metoxibenzoilo 7.4 como componente
electrofilico, se llevo a cabo en presencia de Pd(PPh3)4 como catalizador. La
reaccion genero con buen rendimiento la diarilcetona 7.3 , que se empleo como
especie electrofilica en la siguiente reaccion de acoplamiento. Para este segundo
acoplamiento se utilizo la reaccion de Suzuki, con el acido p-metoxifenilboronico
7.2 , accesible comercialmente, como componente nucleofilico. La reaccion se llevo
a cabo en presencia de Pd(PPh3 )4 y de carbonato potasico en dioxano acuoso,
proporcionando el compuesto 7.8 con excelente rendimiento. La botrillazina B 7.1
se obtuvo por desmetilacion de 7.8 mediante tratamiento con cloruro de piridinio a

210°C.
Comentarios
.
1 En el esquema 7.38 se indica el ciclo catalitico del acoplamiento de Stille
en el caso particular de la reaccion entre el cloruro de acido 7.4 y el arilestannano
7.5 (vease la discusion general en el apartado 7.4.1). La adicion oxidante del
paladio(O) al enlace C-Cl del cloruro de acido genera el intermedio I. A
continuacion tiene lugar el proceso de transmetalacion entre el complejo I y el
estannano 7.5, lo que conduce al complejo de paladio II. Por ultimo, la etapa de
eliminacion reductora forma el producto de acoplamiento 7.3 y regenera el
catalizador.
MeO
NU
/4
^Cl
MeO
fA
°
Pd L2 7.4
eliminacion adicidn
reductora oxidante
MeO
N
- ^Cl
II MeO
transmetalacion
Bu 3SnCI
7.5
CT NT '
SnBu3
Esquema 7.38
2. En el esquema 7.39 se indica el ciclo catalitico del acoplamiento de Suzuki

en el caso particular de la reaccion entre la cloropirazina 7.3 y el acido boronico
7.2 (ver discusion general en el apartado 7.4.3). La adicion oxidante del paladio(O)
al enlace C-Cl del segmento de cloropirazina da el intermedio I. Paralelamente, la
activation del acido boronico por reaccion con el anion hidroxido forma el borato
Capitulo 7 553
II, que participa en el proceso de transmetalacion para dar lugar al complejo III.
Por ultimo, la tapa de eliminacion reductora forma el producto de acoplamiento 7.8
y regenera el catalizador.
N
r 1i XJLO
Cl
MeO A
7.8 V
OMe OMe
eliminacion adicion
reductora oxidante
N
y i
N N M S
III OMe
OMe
MeO
transmetalacion
© ©
B(OH)3 + KCI
+ KHC 03
MeO II
activacion del borano
yB(OH)2
MeO ^ 72
+ K2C03 + H20
Esquema 7.39
554 Creadon de enlaces C-C mediante reacdones catalizadas por paladio
7.5.2. Sintesis de aristolactama BII , compuesto 7.9, perteneciente a la familia de las

aristolactamas, metabolitos con propiedades anticancerigenas y antiinflamatorias
aislados de diversas especies de las familias Aristoloquiaceas, Annonaceas,
Piperaceas y Saururaceas.
MeO
IAA /
NH
“ W 7.9
La escision del doble enlace de 7.9 a traves de una transformation aldolica
viniloga intramolecular lleva al intermedio 7.10 ( esquema 7.40). La desconexion
-
sp sp ~ del enlace arilo-arilo en este ultimo genera el haluro de arilo 7.11
( X= halogeno) y el compuesto organometalico 7.12 .
MeO
:0
AX^
"W
'
NH
C=C
Y X N'^H
MeO' Y c-c
MeO
X ^
"XcHO
711 X
CT
79
HO
710
7.12
MeO MeO
C-N OR c-N OR c-Y
7.11 «=> >
MeO J MeO
L
MeO
X NH? X
7.13 7.14
c-x SEAT
cc MeO
-X
^
-
X
^
r
. IGF OR
. ‘
^
’ £
MeO \
Me0 MeO
7.18 7.17 7.16
Esquema 7.40
Capitulo 7 555
La apertura del anillo de butirolactama de 7.11 conduce al compuesto 7.13,

cuya funcion amino se instala mediante desplazamiento nucleofilico del halogeno
en el haluro bencilico 7.14 (X=halogeno). El halogeno se introduce por
funcionalizacion de la posicion bencilica del compuesto 7.15, obtenible a su vez
por sustitucion electrofilica del anillo aromatico de 7.16. Este compuesto se
obtendra de la acetofenona sustituida 7.17, que se sintetizara a partir de 3,4-
dimetoxitolueno 7.18, comercialmente accesible.
Sintesis (J. K. Kim, Y. H. Kim, H. T. Nam, B. T. Kim, J.-N. Heo, Org. Lett. 2008,
10 , 3543)
La acetilacion de Friedel-Crafts de 3,4-dimetoxitolueno se llevo a cabo por
tratamiento con anhidrido acetico en presencia de perclorato de litio (esquema
7.41). La reaccion proporciono la acetofenona 7.17, que se sometio a escision
oxidante del enlace CO-Me mediante la reaccion del bromoformo (tratamiento con
hipobromito sodico en dioxano).
^
£co; Me°
JCX 7.18
(82 % ) MeO
^ Q
7.17
1NaQBr, diox .
2. TsOH, MeOH
( 98 %)
MeO
7.16
OMe
Br 2, CHCI3
( 92% )
NH4OH, THF
MeO
V^VÔMe .
NBS AIBN MeO
^YV OMe
( 92%) MeO
Br 7.14
( 96 %)
MeoY^ Br 7.15
O
0 vB( OH )2 MeO
^ CHO 7.12
f
MeO
MeO
YVL
XJJ U
Pd( PPh3 )4 CS2 C03
MeO
NH
Br tol/EtOH, (JW,
7.11 150°C , 10 min. (81 % )
Esquema 7.41
El acido carboxilico generado en la reaccion del bromoformo se convirtio en el

ester metilico 7.16, el cual se transformo en el derivado halogenado 7.15 por
bromacion electrofilica con bromo molecular. La regioselectividad del proceso se

explica porque la posicion que experimenta la sustitucion es meta con respecto al
resto electroatractor COOMe.
La introduction del atomo de halogeno en la posicion bencilica se consiguio
por bromacion radicalaria con A-bromosuccinimida (NBS) y AIBN como iniciador
radicalario (vease el capitulo 6). Cuando el bromuro de bencilo 7.14 se trato con
hidroxido amonico se obtuvo directamente la isoindolinona 7.11 . Este compuesto
se sometio a un acoplamiento de Suzuki con acido 2-formilboronico 7.12 en
presencia de Pd(PPh3)4 y de carbonato de cesio, con una mezcla tolueno/etanol
(2:1) como disolvente. El calentamiento durante diez minutos a 150°C bajo
irradiation con microondas dio lugar al acoplamiento de Suzuki y a la reaction de
condensation aldolica intramolecular, generando directamente la aristolactama BII
7.9 .
Comentarios
En el esquema 7.42 se explica la conversion de la isoindolina 7.11 en
aristolactama BII . El proceso comienza con la formation del compuesto 7.10,
resultante del acoplamiento de Suzuki entre el bromoareno 7.11 y acido 2-
formilboronico 7.12 .
MeO MeO
MeO 7.12
N-H N-H
NH Pd(PPh 3)4 MeO CS2CO3
MeO ©
MeO CS 2CO 3 CHO CHO
Br
7.11
MeO MeO MeO

N-H
H2O
MeO MeO J 7)
a
H
OH 0
7.9 7.20 7.19 -
Esquema 7.42
Capitulo 7 557
En las condiciones basicas de la reaccion de acoplamiento se produce la

desprotonacion del compuesto 7.10 y la formacion del dienolato 7.19, que
experimenta adicion aldolica vimloga intramolecular al grupo carbonilo aldehidico .
Esta reaccion genera el aldol 7.20, que se convierte luego en aristolactama BII 7.9
por deshidratacion .
7.5.3 . La glicinoeclepina A 7.21 , metabolito aislado de las raices de soja, es capaz

de estimular la incubation de los huevos del nematodo predador Heterodera
glycines . Aunque el compuesto puede ser un producto muy util desde el punto de
vista agroquimico, es biosintetizado en infimas cantidades por la planta de la soja,
lo cual hace muy interesante su sintesis en el laboratorio. El grupo de Corey y
colaboradores desarrollo una sintesis del compuesto 7.22 , analogo simplificado de
la glicinoeclepina A .
H
CO2H ,^\ co H
0.
^ 2
I I I H*
.
1111 »'
CO2H CO2H
7.21 7.22
Una operacion de adicion de doble enlace AGF convierte al compuesto 7.22 en
7.23 (esquema 7.43). Tal operacion permite la desconexion del sistema carbonilico
a, p- insaturado de 7.23 mediante una transformation aldolica, con la subsiguiente
generation de 2,2-dimetilciclohexanona 7.24 y del fragmento aldehidico 7.25 . Una
modification funcional en este ultimo genera el triester 7.26 .
La conversion del anillo aromatico de 7.26 en anillo ciclohexadienico genera
la estructura 7.27 , en la que la presencia de un anillo ciclohexadienico , permite una
transformacion Diels-Alder que da lugar al dieno 7.28 y al dienofilo 7.29 . La
escision del enlace C-C de la agrupacion vinilo en el dieno 7.28 sugiere una
reaccion de acoplamiento catalitico y genera el reactivo vinilmetalico 7.30 y el
componente electrofilico 7.31 ( X =halogeno o sulfonato). Una operacion IGF en
7.31 proporciona la ciclopentanona 7.32 que, por desconexion del sistema 1,5-
dicarbonilico, se convierte en 2-metilciclopentanona 7.33 .
558 Creadon de enlaces C - C mediante reacciones catalizadas por paladio
COOR
AGF
>
N
I
>
C=C
I
/
aldol 0
o CO2H O COOR
7.24
7.22 7.23
+
ROOC
COOR
IGF
ROOC
VO
(
L
^Y ^
II ) COOR rVO
^ ^
O H C'V
>I |j COOR
COOR COOR COOR

7.27 7.26 7.25
v
D-A
VM,
-Vo I
7.3 +
^
OOR
C-C
°v '
COOR
IGF 1 ,5-diCO^ O
COOR =>
c
X
7.28
sp 2~ sp 2 A\
+ 7.31 7.32 7.33
ROOC
7.29 COOR
Esquema 7.43
Smtesis (S. Giroux, E. J. Corey, Org. Lett. 2008, 10, 5617)

El ester quiral 7.32 se preparo a partir de 2-metilciclopentanona racemica 7.33,
que se transformo en la correspondiente imina por reaccion con ( R ) a~ -
metilbencilamina 7.34 . La adicion Michael de dicha imina al acrilato de /-butilo dio
un producto que, tras hidrolisis acida, proporciono el (S)-5-oxoester 7.32 (esquema
7.44). Este compuesto se transformo en el triflato 7.31 por enolizacion con
NaHMDS y tratamiento subsiguiente con jV-feniltriflimida. La reaccion del triflato
7.31 con tributilvinilestannano 7.30 en presencia de Pd(PPh3)4 proporciono el dieno
conjugado 7.28, que se sometio a reaccion de Diels-Alder por calentamiento con
acetilenodicarboxilato de dimetilo en tolueno a 120°C. En estas condiciones se
obtuvo el cicloaducto 7.27 que, sin purificacion, se transformo directamente en el
triester aromatico 7.26 por deshidrogenacion con dioxido de manganeso. La
saponificacion selectiva del ester metilico estericamente menos impedido se
r
consiguio por tratamiento de 7.26 con LiOH, dando lugar al acido 7.34. Este se
transformo en el correspondiente aldehido 7.25 por conversion en el cloruro de
acido y reduccion subsiguiente con LiAlH(/BuO) 3.
Capitulo 7 559
La reaction aldolica del aldehido 7.25 con 2,2-dimetilciclohexanona 7.24 se

llevo a cabo por enolizacion de esta ultima con LDA y adicion del correspondiente
enolato litico al aldehido 7.25. El aldol intermedio se lactonizo in situ dando la
cetolactona 7.35 como mezcla de diastereoisomeros. El tratamiento basico de dicha
mezcla dio lugar a una elimination de tipo ElcB, generando la enona 7.36 (como
sal sodica) que, sin aislamiento, se sometio in situ a hidrogenacion, seguida de
saponification total de todas las funciones ester para dar el compuesto deseado
7.22 .
U
0 Ph
^ NH 2 7.34
2. CH 2 =CHC02 fBu
I
^
> C 02 fBu
NaHMDS ,
PhNTf2
(89 % )
TfO
|| > C 02 fBu
7.33 3. AcOH 4M , THF 7.32 7.31

(73% , 3 pasos )
Bu3SnCH=CH2
Pd( PPh3 )4 , LiCI
( 89% )
Mn 02 PhH
(77% , 2 pasos ) Me02C-s-CO2 Me
C02!f BU
Pll ^ T\ C02/ BU
Me02C tol, 120°C
C 02Me 7.27 7.28
„
„ , LiOH 1. (COCI)2
C02tBu
D
* C02 tBu
Me 02C <83% > HO2 C
2. LiAIH( OtBu )3
(79 % )
C 02Me 7 2 6 C02Me 7.34
*
2®u
NaOH
C
° LDA , 7.24 C02fBu
EtOH ac., (84% ) 0HC
25 °C o O 7.35 C 02Me 7.25
'
1. H2, Pd / C
2. NaOH ac .,
C02 tBu CO2H
EtOH, A
(42% , 3 pasos)
COONa o CO 2H
7.36 7.22
Esquema 7.44
Comentarios
La formation enantioselectiva del oxoester 7.32 se explica del siguiente modo.
La 2-metilciclopentanona 7.33 racemica se condensa con <7?)-a -metilbencilamina
7.34 para dar lugar a la imina 7.37 (esquema 7.45), que existe en sus dos formas
tautomericas. De ambas, la forma reactiva, el tautomero enammico, adopta la
conformation de minima compresion esterica indicada en el esquema 7.45. La
adicion de Michael de la enamina al acrilato de r-butilo se produce desde la cara
con menor impedimento esterico, que es la ocupada por el grupo metilo. Esta
reaction genera la imina 7.38, cuya hidrolisis proporciona el oxoester quiral 7.32 .
Ph
^ NH 2
TsOH , tol, A
7.34
-ft" N HN
X> CH2= CHC02fBu
fH fH
'
O
7.33 ( 89% ) H 3C' H 3C'
Ph Ph
' 7.37 'I
t
tBuo2c^ %;
’X
*
\
AcOH 4M
THF ( 73%)
Mil
*
. ?//
H ••
/ BU 02 C \/ fBu02C
7.32
O
/
H 3C" \
7.38
Esquema 7.45
&
'
7.5.4. Sintesis de la tetraeninona 7.39, poliacetileno natural aislado de la planta

Falcaria vulgaris.
Una operacion IGF en la enona 7.39 conduce al alcohol 7.40 que, por escision
del enlace C-C indicado, genera el sinton anionico 7.41 y el sinton cationico 7.42,
Capitulo 7 561
este equivalente a acroleina (esquema 7.46). La desconexion del enlace sp-sp2 en

7.41 genera acetileno y el halotrieno 7.43 , como componente electrofilico de un
acoplamiento de Sonogashira. El halotrieno 7.43 se desconecta por el enlace sp 2 -
sp3 al {D,co'-dihalotrieno 7.44 , y al compuesto organometalico 7.45 La desconexion ,
del enlace C=C indicado en 7.44 conduce finalmente al 5 halopentadienal 7.46, -

preparable facilmente en dos pasos a partir de precursores comerciales.
OH
IGF
L >
7.39 7.40
/
H - SD
SD H
2 N/N/
7.43 7.41 7.42
C- C sp 2- sp 3
v
W VX
^
/
X H
7.44 C=C
M S X o
+
7.46
7.45
Esquema 7.46
Sintesis (W. Bentoumi, J . Helhaik, G . Pie, Y . Ramondenc, Tetrahedron 2009, 65 ,

1967)
La reaccion de Wittig de (2£,4£)-5-bromopentadienal 7.46 con el iluro
generado in situ por reaccion de cloruro de trifenil(clorometil)fosfonio y / butoxido -
potasico, proporciono una mezcla de bromoclorotrienos E/ Z , en relacion 55:45, de
la cual se separo por cromatografia de columna el isomero todo-£ 7.44 . La cadena
de hexilo se instalo por reaccion de Negishi entre 7.44 y cloruro de hexilzinc en
presencia del catalizador Pd(PPh3)4. Esta reaccion fue quimioselectiva ya que se
produjo exclusivamente por activacion del enlace C-Br, mas reactivo que el enlace
C-Cl.
562 Creadon de enlaces C -C medianle reacciones catalizadas por paladio
© ©
- * ntn
1. Ph 3PCH2 CI Cl
*-
BuOK THF . _ ^ ^ n
C 6H13ZnCI
(E/Z, 55 :45) (67% ) Pd( PPh 3) 4

7.46 2 . Separacion
7.44 (85%)
SiMe3 ” SiMe 3
Pd( PhCN)2CI2, Cul
piperidina (80% ) 7.43
7.47
1. K2C 03, MeOH

2. n-BuLi, CH2=CHCHO ( 60% , 2 pasos )
H
MnQ2, THF
( 94 %)
7.40 7.39
Esquema 7.47
A continuacion, se introdujo la unidad acetilenica mediante acoplamiento de

Sonogashira entre el clorotrieno 7.43 y trimetilsililacetileno. Esta reaccion se llevo
a cabo en presencia del complejo Pd(PhCN)2Cl 2, de Cul y de piperidina como base,
y proporciono el trienino 7.47. La desililacion de este compuesto, seguida de
ionization con «-BuLi y adicion a acroleina genero el alcohol 7.40. El producto
natural 7.39 se obtuvo finalmente por oxidation alilica de 7.40 con dioxido de
manganeso.
Comentarios
1. En el esquema 7.48 se muestra el mecanismo que explica el acoplamiento
de Negishi en el caso particular de la reaccion entre la bromooleflna 7.44 y el
cloruro de hexilzinc (vease la discusion general en el apartado 7.4.2). El ciclo
catalitico comienza con la adicion oxidante selectiva del paladio(O) al enlace C-Br
de 7.44, mas reactivo que el enlace C-Cl. A continuacion, la transmetalacion del
complejo I con cloruro de hexilzinc forma el intermedio II, que por reaccion de
eliminacion reductora proporciona el producto de acoplamiento 7.45 y regenera el
catalizador.
Capitulo 7 563
Br
7.43 Pdo 7.44
eliminacion adicion
reductora oxidante
II
Br
transmetalacibn
ZnCIBr ZnCI
Esquema 7.48
2. En el esquema 7.49 se muestra el mecanismo que explica el acoplamiento

de Sonogashira en el caso particular de la reaccion entre la cloroolefina 7.43 y
trimetilsililacetileno (vease la discusion general en el apartado 7.4.4).
El ciclo catalitico principal (ciclo I) se inicia con la generation del complejo
III , formado en el proceso de adicion oxidante entre el clorotrieno 7.43 y el
complejo de Pd(0). Por otro lado, en el ciclo catalitico secundario se produce la
especie de cobre IV por metalacion de trimetilsililacetileno con yoduro cuproso y
piperidina. La reaccion de transmetalacion del complejo de paladio con el
trimetilsililacetileno de cobre genera el intermedio V el cual, mediante el proceso
de eliminacion reductora, se transforma en el producto de acoplamiento 7.47 y
regenera el catalizador de paladio(O ).
SiMe 3
7.47 Pdo 7.43
eliminacion
reductora adicidn
oxidante
SiMe 3
ciclo I
transmetalacidn
ciclo II
CuX Me 3Si Cu
IV
activacion del alquino
Me3Si'
N
H
N . HX
Esquema 7.49
.
7.5.5 Sintesis de 7.48, compuesto tetradclico no esteroidal relacionado con los
pterocarpenos, con potencial actividad antiestrogenica.
7.48
O
La escision del enlace C-C indicado en el anillo furanico de 7.48 (esquema
7.50) conduce al enol eter 7.49. Esta desconexion sp -sp~ puede basarse en un
acoplamiento de Heck. El compuesto 7.49 se obtendra por deshidratacion del
Capitulo 7 565
alcohol 7.50, en el cual la desconexion del enlace C-0 del eter da lugar al sinton
cationico 7.51, y el sinton anionico 7.52, que procedera del correspondiente fenol.
El equivalente sintetico de 7.51 es el oxirano 7.53, obtenible a partir de 1 ,2-
dihidronaftaleno 7.54, comercialmente accesible.
C-C IGF
> X ' OH
Heck O
O
7.48 7.49 7.50
\ A
C -O jj 1,2-dD
7.54 7.53
oo
7.51 ©
X
7.52
Esquema 7.50
Sfntesis ( D . P. Sant’ Ana, V. D. Pinho, M. C. L. S. Maior, P. R. R . Costa,

Tetrahedron Lett. 2009, 50 , 3753)
La epoxidacion del dihidronaftaleno 7.54 con acido m-cloroperbenzoico en
presencia de bicarbonato sodico proporciono el epoxido 7.53, obviamente en forma
racemica. El epoxido se hizo reaccionar con o-yodofenol en medio basico, lo que
condujo al alcohol 7.50, asimismo en forma racemica. La deshidratacion de este
compuesto se consiguio mediante su conversion en el tosilato 7.55, seguida de
eliminacion E2 con /-butoxido de potasio. Finalmente, el enol eter 7.49 se convirtio
en la molecula objetivo 7.48 por reaccion de Heck intramolecular en las
condiciones indicadas.
jo CQ*.
00 7.54
—
MCPBA
NaHC03
1
( 95% )
»
7.53
0
NaOH
( 75 %)
7.52
7.50
Q
% J
,/ 1 TsCI, pir.
(84 % >
\ h
__J
N\
Pd( OAc )2
JBACI, NaHC 03
ocx
f:BuOK , THF o I
,
7.48
DMF, 100°C
( 86 %)
7.49
O (90%)
7.55 u
Esquema 7.51
Comentarios
En el esquema 7.52 se indica el mecanismo de la reaccion de Heck, que aqui
es intramolecular, que convierte el enoleter 7.49 en el compuesto 7.48 .
Nal + C02 + H20

Pd o
NaHC03 7.49 O
-Pd -H
0 ~~C > \
"
Pd H
O
7.48
I O V
Esquema 7.52
El proceso comienza con la adicion oxidante del complejo de Pd ( 0) al enlace

C-I de 7.49 . Esta reaccion genera el intermedio I , el cual se convierte en el
complejo II mediante carbopaladacion intramolecular del doble enlace, que aqui
Capitulo 7 567
tiene lugar a traves del menos usual curso estereoquimico tram, probablemente por
-
motivos estericos. El proceso de P eliminacion de hidruro sobre el complejo II
proporciona el producto de acoplamiento 7.48 y el hidruro de paladio III, el cual,
mediante reaccion de elimination reductora, regenera el catalizador de paladio(O) y
forma acido yodhldrico, que es neutralizado por bicarbonato sodico.
..
7.5 6 La lancifodilactona G, 7.56, es un nortriterpeno aislado de la planta
medicinal Schisandra lancifolia. En una aproximacion sintetica a este producto
natural se preparo la cetona biciclica 7.57.
O *
H H H
o
o »*
0 H
z
H OH o O OMe
7.56 7.57
La desconexion de la funcion acetal en 7.57 conduce a la dicetona 7.58, que
contiene un fragmento 1,2-dicarbonilico. La escision de este ultimo, basada en una
reaccion de acoplamiento pinacolinico, lleva al dialdehido 7.59. Una modificacion
funcional en este ultimo genera el diester 7.60, que se obtendra por hidratacion
regioselectiva del doble enlace en el ester conjugado 7.61. La escision del enlace
C-C indicado en 7.61 genera el compuesto 7.62 (X= halogeno o sulfonato) y el
reactivo organometalico 7.63, conectables mediante algun tipo de acoplamiento
catalitico (aunque los compuestos quirales descritos en este esquema y en los
enantiomeros).
568 -
Creadon de enlaces C C mediante reacciones catalizadas por paladio
rVd- c-c
>\
nrr1 l
7.57 O OMe 7.53 Q ' 'o

1
1, 2-diCO
^ H' CHO
7.59
GF
CHO
% ofctr UA
HO
^
COOR
7.62 <
+ COOR COOR « COOR COOR
H
7.61 7.60
M
.
X XOOR
7.63
Esquema 7.53
Sintesis (L. A. Paquette, K.W. Lai, Org. Lett. 2008, 10, 3781)
El borano 7.63, componente nucleofilico necesario para el acoplamiento sp2 -
sp3, en este caso una reaccion de Suzuki, se preparo por hidroboracion con 9-BBN
del enoester 7.64, comercialmente accesible. El componente electrofilico de la
reaccion, el triflato de enol 7.62, se obtuvo a partir de cicloheptanona 7.65 por
metoxicarbonilacion del enolato de litio dando el p-oxoester 7.66, seguida de
enolizacion termodinamica de este ultimo y captura del enolato con anhidrido
triflico.
La reaccion de acoplamiento de Suzuki entre 7.62 y 7.63 se llevo a cabo en
presencia del complejo [ l , r -bis(difenil-fosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) y
fosfato potasico, y proporciono el enoato conjugado 7.61 con 95% de rendimiento.
La hidratacion regioselectiva del doble enlace de 7.61 se consiguio en dos pasos.
En el primero, el enlace OC se epoxido con acido m-cloroperbenzoico dando el
a,P-epoxiester 7.67. En el segundo, el epoxiester se transformo en el hidroxiester
7.60 mediante apertura reductora del anillo oxiranico con diyoduro de samario. La
reaccion fue totalmente regioselectiva y funciono ademas con muy buena
diastereoselectividad, obteniendose una relacion 10:1 de isomeros cis-trans de
fusion de anillo. La sililacion del hidroxilo de 7.60 fue seguida de reduccion de los
dos grupos ester a alcohol y posterior reoxidacion, dando el dialdehido 7.69,
necesario para la proyectada reaccion de acoplamiento pinacolinico intramolecular.
Esta se consiguio por tratamiento de 7.69 con diyoduro de samario, en presencia de
hexametilfosforamida como aditivo y -butanol como fiiente de protones. El
^
Capitulo 7 569
proceso genero una mezcla inseparable de dioles diastereoisomericos que se oxido

con IBX a la a-dicetona 7.70. Finalmente, esta se convirtio en la molecula objetivo
7.57 por tratamiento con acido clorhidrico en metanol, condiciones que causaron
hidrolisis del resto sililo, hemiacetalizacion del hidroxilo con uno de los grupos
carbonilo y formacion del fragmento de metilglicosido.
COOMe 9 ~ BBN,
R2 g^ OÔcOOMe
—^ ^
7.64 THF 7.63
/
/ J
LiHMDS ,
NCC02Me
,
[
s
\
- 0 NaH , Tf 20
Et2Q , 0°C // Y-
\ OTf
/i'
^
<
THF ,- 78°C ' / ScOOMe

COOMe (/69%
0/-
2 pasos)
,°
CQ
COOMe
7.65 7.66 7.62
7.63 , PdCI 2 (dppf ) ,
K3PO4 , DMF (95% )
Sml2
THF- H20
(81% )
\ Uvsl
7.67
l
V
COOMe COOMe
J MCPBA, CH 2 CI 2
<88%i>)
rv
' A
~i
-
7.61
COOMe
COOMe
TM SQ
Tf
TMSOTf , ? 1. UAIH4 Et20
( *' COOMe
2 ,6-lutid .
'
VJv kCOOMe
2. IBX , DMSO
l - * **
? *)
H COOMe H COOMe
7.60 7.68
I f
5“
TMSQ . TMSQ #
1 . smi 2, HMPA , / ^4/ \Z
H V
0
9>
\
0Me
HCI/MeOH <
( 77 %) '
I
o o
\ f- B u O H
2 . IBX , DMSO
( I
(65% , 2 pasos )
'l' H CHO
^ CHO
7.57 7.70 7.69
Esquema 7.54
Comentarios
.
1 En el esquema 7.55 se indica el mecanismo del acoplamiento de Suzuki
entre 7.62 y 7.63 para dar 7.61. En la reaccion se emplea como precatalizador el
complejo l , r -[bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), el cual genera in
570 Creadon de enlaces C-C mediante reacdones calalizadas por paladio
situ la verdadera especie catalitica I , r -[bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(0)

(estractura I del esquema 7.55). La adicion oxidante del triflato de enol 7.62 al
complejo de paladio(O) forma el complejo II, con el paladio en estado de oxidation
+2. Por otro lado, la reaction entre el alquilborano 7.63 y el hidroxido potasico
genera el borato III , que se transforma en el complejo IV por el proceso de
transmetalacion. La eliminacion reductora en IV forma el producto de
acoplamiento 7.61 y regenera el catalizador.
Con respecto al caso discutido en el ejemplo 7.5.1, hay que hacer notar una
diferencia digna de mention y es el catalizador empleado. La estructura rigida del
catalizador de paladio utilizado aqui, l , r -[bis(difenilfosfmo)ferroceno]paladio(0),
facilita la etapa de eliminacion reductora, puesto que en el complejo intermedio IV
los grupos que se van a unir en dicha etapa ya se encuentran en position cis en el
complejo piano cuadrado.
* Ph OTf
Ph
i
COOMe Pd 0
7.61
COOMe Fe __ s
f 7.62
COOMe
Ph
Ph \ adicion
eliminacion \ oxidante
j
reductora
«v f COOMe
OTf
Ph ll / COOMe
Fe
pY COOMe
Ph
Ph \ /
Ph PhI \ ) II
IV
transmetalacion °sfÔiOcOOMe
H
^
HO OTf
A K® K + 2 HpQ4
K. ^COOMe
7.63
+ K3P
° + H 20
4
Esquema 7.55
Capitulo 7 571
2. En el esquema 7.56 se indica el mecanismo para la apertura reductora del

epoxido 7.67 con SmI? en THF acuoso. El Sml2 , introducido por H.B. Kagan en
1980 como agente reductor monoelectronico, es capaz de generar radicales alquilo,
arilo y alquenilo a partir de los correspondientes haluros. Tambien puede generar
radicales cetilo a partir de aldehidos y cetonas. Su debil caracter reductor le permite
promover reacciones de creacion de enlaces C-C, tales como acoplamientos
pinacolinicos, ciclaciones radicalarias, reacciones de Barbier y Reformatsky,
adiciones conjugadas, etc.
El proceso comienza con una transferencia monoelectronica de Sml 2 al
carbonilo del ester, acompanada de ruptura reductora del enlace C-0 del anillo
oxiranico, generandose el (3-oxidoenolato de samario(III) 7.71 . Este intermedio es
luego protonado por moleculas de agua a traves del estado de transicion 7.72,
proporcionando mayoritariamente el hidroxiester 7.60 .
Sm(ll) Sm(lll)
^ ig
COOMe
COOMe COOMe OMe
Sm(ll ) —^ 7 67
Sm(lil)0
7.71
H20
t
H 9
(T
-q
' "
'
7.60
/
> *
COOMe C00Me
O
I
/
,
OMe
rSm~osm
COOMe
7.72
H
Esquema 7.56
.
3 En el esquema 7.57 se muestra el mecanismo del acoplamiento pinacolinico
del dialdehido 7.69 promovido por Sml 2. Como se acaba de indicar en el parrafo
anterior, este reactivo es capaz de generar radicales cetilo mediante transferencia
monoelectronica al grupo carbonilo de aldehidos y cetonas. En contacto con 7.69,
el diyoduro de samario(II) causa la formacion del doble radical cetilo 7.74, que
experimenta un proceso de acoplamiento intramolecular dando el bisalcoxido de
/
samario( III) 7.75 . Este da lugar al diol 7.73 tras el procesado acuoso de la reaccion.
art
TMSO TMSO
Sm II
=
H
pun
CHO P
CHO
H / H
7.69 7.74 ° Smm... ^Sm "
\ 1
TMSg TMSO
i
1
H20
H H
7.73 HO OH 7.75 °Sm 0
\
v* qmiil
Sm
" 1
Esquema 7.57
4. En la sintesis del compuesto 7.57 se llevaron a cabo dos oxidaciones con

acido o-yodoxibenzoico (IBX). Este reactivo se prepara por oxidacion del acido o -
yodobenzoico con bromato potasico y acido sulfurico (esquema 7.58).
OH
a COOH
acido o-yodobenzoico
KBrO3
H2s
° 4
o'
acido o-yodoxibenzoico
°
©
(IBX)
Esquema 7.58
El principal inconveniente del IBX es su baja solubilidad en disolventes

organicos, lo que obliga a su utilizacion en disolventes polares tales como el
dimetilsulfoxido. Otro de los inconvenientes del IBX es su posible detonacion al
ser sometido a choques o a calentamiento por encima de 200°C. Se ha demostrado
que las explosiones con IBX se deben a la presencia de restos del bromato potasico
empleado en su preparacion. El IBX comercial se estabiliza mediante la adicion de
acidos carboxilicos como acido benzoico o acido isoftalico.
El IBX existe como una mezcla de dos estructuras en equilibrio, una ciclica y
otra abierta de tipo acido carboxilico (esquema 7.59). La acidez del IBX (pKa en
Capitulo 7 573
agua 2.4; pKa en DMSO 6.65) puede afectar a sustratos sensibles durante la
oxidacion.
OH °W o
> i
.OH
O O
Esquema 7.59
Recientemente se ha propuesto un mecanismo para la oxidacion de alcoholes

con IBX. Este mecanismo, basado en calculos mecano-cuanticos, sugiere que la
etapa lenta, determinante de la velocidad global del proceso, es la denominada
rotation hipervalente, que es el giro coordinado de ligandos alrededor del yodo.
Este proceso esta impulsado por la necesidad de generar la forma estable plana del
IBA (acido yodosobenzoico), que es el producto resultante de la reduccion del IBX
(vease el esquema 7.60).
1) Intercambio de ligandos R
H
H
H
O r
II y
L .0 -
O
IBX
I
••
OH
+ R
+ OH o •• + H2O
2 ) Rotacibn hipervalente
H R
y = 7 0
II O o
•• o
H
O •• O R
3) Eliminacion
-P ryH
-
y
VU 0 S'
o 0
R
or
••
••
bcido yodosobenzoico
+ VR H
H (IBA)
Esquema 7.60
El mecanismo de la oxidacion comienza (paso 1) con el proceso de

intercambio de ligandos, en el que se reemplaza la agrupacion hidroxilo del IBX
por el alcohol, simbolizado como RCH2OH en el esquema anterior. Este paso
forma el intermedio I, que experimenta la etapa de rotacion hipervalente (paso 2) y
se convierte en el intermedio II . Sobre este ultimo se produce el paso de
elimination (paso 3), que tiene lugar mediante un proceso concertado ciclico de
cinco eslabones que conduce al aldehido y al acido yodosobenzoico (IBA).
..
7.5 7 Sintesis de los alcaloides monoterpenicos acido boschniakinico 7.76 y su
enantiomero plantagonina 7.77, aislados, respectivamente, de las plantas Castilleja
miniata y Pedicularis olgae.
^D
HOOC ' ••lit
HOOC
4
/
N N
7.76 7.77
Dado que los dos enantiomeros 7.76 y 7.77 unicamente contienen un centro
estereogenico, su analisis retrosintetico se puede llevar a cabo en principio sin tener
en cuenta la configuration del mismo. Como se vera luego, la sintesis se lleva a
cabo de manera paralela, con ambos enantiomeros en forma de dos derivados
diastereoisomericos que se separan al final.
Una operation IGF en la(s) estructura(s) objetivo conduce al nitrilo 7.78,
transformado luego en el compuesto 7.79 por adicion de un doble enlace. La
-
desconexion del enlace sp sp , basada en una reaction de acoplamiento de Heck,
lleva al intermedio 7.80. La desconexion de la cadena de butenilo en este ultimo
genera el sinton anionico 7.81, equivalente al reactivo organometalico apropiado, y
el sinton cationico 7.82, cuyo equivalente sintetico puede ser el derivado de
piridina 7.83.
Capitulo 7 575
~9
BOOCX ^ T
N
"° ~
7.76 (7.77)
9
7.78
AGF
*
NCVvxC>
u N
7.79
C-C sp2-sp2
V
©
7.81
N
NCYVX XNJ
7.80
7.83 7.82
Esquema 7.61
Sintesis (N Robert, C. Hoarau, F . Marsais, Tetrahedron 2007, 63 , 3702)

El compuesto de partida , 3-ciano-5-bromopiridina 7.83 , fue condensado con
(7?)-fenilglicinol dando la oxazolina quiral 7.84 (esquema 7.62 ). El fragmento de
oxazolina se comporta a efectos funcionales igual que el resto nitrilo representado
en el analisis retrosintetico (esquema 7.61), a la vez que permite la introduction de
la quiralidad propia de los productos finales.
La instalacion del anillo oxazollnico facilito por un efecto anquimerico la
subsiguiente adicion de la cadena de butenilo al anillo piridinico, proceso que se
llevo a cabo por reaccion de 7.84 con bromuro de 4-butenilmagnesio. El esquema
7.65 muestra el estado de transicion de la reaccion de adicion del resto butenilo,
controlada y favorecida por la coordinacion del reactivo organometalico con el
atomo de nitrogeno oxazolinico, formandose la sal de magnesio 7.85 . Tras el
procesamiento acuoso, se obtuvo la dihidropiridina 7.86, que se deshidrogeno a la
piridina 7.87 por reaccion con oxigeno molecular. Sobre esta ultima se llevo a cabo
una reaccion de Heck intramolecular mediante tratamiento con diacetato de paladio
en presencia de l ,3-bis( difenil-fosfmo)propano (dppp) y carbonato de plata en
acetonitrilo como disolvente, condiciones que proporcionaron el compuesto 7.88 .
Ph
NCv
^^ ^ h Br
H0
Ph
H H2 BrMg
^^s ^
X J TJN
.
N
Et20
-
(89%)
7.83 7.84
fr -, t
©
P
b' ? ' ~
Y
s
* V*7
O
N
H
Br ,H 3O
Sgrs nty"
7.86 7.85
02, AcOEt
(95% , 2 pasos )
P
H2, Pd/c
O Br
Pd ( OAc )2 , dppp
Ag2C 03> MeCN
d
'
1 rA
n \A/ ^ MeOH ( 96% )
N
( 83 %) IJN
7.87 pfo 7.88
.0 0
(
HOOC
I 01 '
"
HCI 4M VUC
II I
X (45% ) P
oV>
N V
^ N
< A ( 72%)
^^
N
7.90 ..
/
7.76 separaaon || I
N
7.89
NjXX
KJ
" tHCI
.
" 4M
A ( 72% ) (43%)
N N
7.77 7.91
Esquema 7.62
Hasta este momento de la sintesis, todos los intermedios quirales lo eran en

virtud del centro estereogenico de la cadena lateral, heredado del (7?) fenilglicinol -
precursor. La hidrogenacion de 7.88 con catalizador de paladio sobre carbono dio
lugar, sin ningun tipo de estereocontrol, a una mezcla de dos diastereoisomeros
7.89, en relacion practicamente 1:1. La separacion de la mezcla de isomeros por
Capitulo 7 577
cromatografia de columna permitio obtener el diastereoisomero ( R ,R ), compuesto

7.90, con un 45% de rendimiento, y el isomero ( R ,S ), compuesto 7.91, con un 43%
de rendimiento. La hidrolisis acida de 7.90 proporciono el acido boschniakinico
7.76, con un 21% de rendimiento global desde el material de partida. La misma
reaccion de hidrolisis efectuada sobre 7.91 dio lugar a la plantagonina 7.77, con un
20% de rendimiento global desde el material de partida.
Comentarios
En el esquema 7.63 se indica el mecanismo de la reaccion de Heck
intramolecular llevada a cabo sobre el compuesto 7.87 para dar el compuesto 7.88.
Pd (OAc)2
dppp |
AgHC03 + AgBr ^ Ph
Ag 2C 03 O 7.87 N
eliminacion
reductora
l
^
Ph
Ph adicidn
oxidante
P \ Ph
*
v_r / 'PdH / H
/
.
V
Ph
Br
rA
Ph
\ ||
Pd
^
\ Br N
Ph Ph
Ph IV
ArV
IJ
;
Phlp.Ph
inserdbn
(carbopaladaddn)
7.88 N
p-eliminacion \
Pd
, i
de H N
P Br
III
Esquema 7.63
El diacetato de paladio, en presencia de l ,3-bis(difenilfosfino)propano,

genera el complejo de paladio(O) I, que es la verdadera especie catalitica. La
adicion oxidante de la bromopiridina 7.87 al complejo I genera el complejo II, el
cual experimenta la reaccion de insercion migratoria (carbopaladacion
intramolecular) y se transforma en el complejo III. La p-eliminacion de hidruro de

paladio en la especie III forma el producto de la reaccion 7.88 y el hidruro de
paladio IV. La elimination reductora, promovida por el carbonato de plata,
regenera la especie cataliticamente activa y neutraliza al mismo tiempo el bromuro
de hidrogeno que se forma en el proceso.
.
7.5.8 Sintesis de la dieninona 7.92, aislada de extractos de las raices de Echinacea
pallida y que presenta actividad citotoxica selectiva hacia ciertas lineas celulares.
7.92
Una modification funcional en la estructura 7.92 (IGF) conduce al alcohol
protegido 7.93 (P=grupo protector) que, por desconexion sp-sp~ , basada en una
reaccion de Sonogashira, genera el alquino terminal 7.95 y el haluro de vinilo 7.94.
El doble enlace de configuration Z que contiene el compuesto 7.95 se formara por
semihidrogenacion regio y estereoselectiva del 1,4-diino 7.96, en el que se ha
introducido temporalmente un resto R apropiado para controlar dicha selectividad.
La escision del enlace C-C indicado en la estructura 7.96 conduce al haluro de
propargilo 7.97.
Una operacion IGF sobre 7.97 origina el alcohol propargilico 7.98, referible al
alquino terminal 7.99 tras escision del enlace C-C indicado. La siguiente operacion
del analisis retrosintetico implica una isomerizacion del triple enlace terminal, que
pasa a ocupar la position interna indicada en la estructura 7.100. Esta
isomerizacion permite la desconexion del segmento de isopropanol, que se
introducira por apertura del anillo de oxirano en el oxido de propileno 7.101 por el
alquinuro derivado de 1-hexino 7.102.
Capitulo 7 579
P P
IGF C-C
> 7.95
7.93
sp- sp 2
k /X
+ #
IGF R
v
i
p p
IGF .C-C
'<
7.97 7.96
C- C
P P
Isomer i .
> V
V
, c % +
7.99 7.100 7 101 7102
Esquema 7.64
Sintesis (S. Morandi, F. Pellati, S. Benvenuti, F. Prati, Tetrahedron 2008, 64 ,

6324)
La reaccion entre el oxido de propileno 7.101 y el alquinuro de litio generado
por metalacion del 1-hexino 7.102 se llevo a cabo en eter etilico en presencia del
-
acido de Lewis BF3 Et20, y proporciono el alcohol homopropargilico 7.100 con
85% de rendimiento. El enlace triple C=C de 7.100 se isomerizo a la posicion
terminal por tratamiento con 3-aminopropilamiduro de potasio, dando el alquino
7.103 , que se protegio a continuacion en el grupo hidroxilo como derivado THP
(tetrahidropiranilo). El compuesto protegido 7.99 se sometio a C-metalacion con
bromuro de etilmagnesio y luego a reaccion con formaldehido, proporcionando el
alcohol propargilico 7.98 . La conversion de la funcion hidroxilo en yoduro por
tratamiento con yodo y trifenilfosfina, seguida de reaccion con trimetilsililacetiluro
de cobre dio lugar al 1,4-diino 7.96 con muy buen rendimiento. El siguiente paso
sintetico tenia que abordar la hidrogenacion regioselectiva del triple enlace intemo
del compuesto 7.96. Este objetivo se consiguio por reaccion con hidrogeno
molecular en presencia de un catalizador de niquel (“ nickel boride” ) generado in
situ por reduccion de Ni(0Ac)2 - 4H20 con borohidruro sodico en etanol y
envenenado con etilenodiamina. El catalizador generado en estas condiciones es de
baja actividad y muy sensible al impedimento esterico en el triple enlace. Por tal
580 Creadon de enlaces C ~C mediante reacciones catalizadas por paladio
motivo, la hidrogenacion del diino 7.96 tiene lugar de manera selectiva en el triple
enlace mas intemo, alejado del voluminoso grupo trimetilsililo.
/ <5 ,7.101 H
NH2( CH 2) 3NH2
KH ( 85% )
>H
n-BuLi, BF3 Et 20
7.102 (85% ) 7.100 7.103
n , PPTS
CH2CI2
' f
(85% )
ITHP iTHP
ITHP
EtMgBr, THF
.
l2 PPh3 luego HCHO
7.97
(92% )
7.98
( 87 %)
7.99 II
I HO
TMS-
( 96% )
Cul , K 2C 03
ITHP
1. H2 NaBH4I
THP 7.94
Ni(OAc)2, Br
( NH2CH 2)2 Pd (PPh3 )4
7.96 2 . AgN03, KCN 7.95 Cul , piperidina
MeOH ac. (96%)
(80%, 2 pasos )
TMS
’
THP
1 . PTSA , MeOH
2 . Swem
«
(74 %, 2 pasos)
7.92 7.93
Esquema 7.65
El alquinilsilano obtenido en la anterior reaccion de hidrogenacion se sometio

a desililacion con nitrato de plata y cianuro potasico, proporcionando el enino 7.95.
El acoplamiento de Sonogashira de este ultimo con (Z)- l bromopropeno 7.94 se -
Capitulo 7 581
llevo a cabo en presencia de Pd(PPh3)4, yoduro cuproso y piperidina, y condujo al

dienino 7.93. Finalmente, la dieninona objetivo 7.92 se obtuvo por metanolisis
acida del grupo tetrahidropiranilo, seguida de oxidacion de Swem.
Comentarios
En el esquema 7.66 se indica el mecanismo de la isomerizacion del alquino
7.100 a 7.103 con la base 3-aminopropilamiduro de potasio, designada con el
acronimo KAPA.
Q^
1)
© ©
H-N > NH \ K K
© © I INH
NH N 2
R Hvr
-1 CH
ZZ 't ( 2) 2CH 3
H
C
H
H R (CH2) 2CH3
I
2)
fl
H ~ NT) NH\ K
© ©
K © NH N 2
NH
pp I (CH 2) 2CH3
R
H
H II
( CH 2 )2 CH 3
3)
(
NH 2 NH K
Ie ©
K
e
^
r^l
NH NH
N 2
H
R- pasos 1 y 2_
( CH 2) 2CH3 ^ R( CH 2)4 = H
H II m
4)
©
K © NH NH 2
n n
NH 2 NH 2
©
R (C H2 )4 — —H R (CH2 )4 - = © K
III IV
Esquema 7.66
El KAPA es una superbase con una actividad excepcional en reacciones de

tipo tautomeria prototropica. Aunque estas isomerizaciones tienen lugar en pocos
segundos a 0°C, llama la atencion a primera vista el hecho de que convierten
alquinos no terminales en alquinos terminales, de estabilidad termodinamica
inferior. Por este motivo se designa a veces a estos procesos con el nombre de
contratermodinamicos. Se supone que la fuerza impelente de la isomerization es la
formation del correspondiente alquinuro metalico, que precipita irreversiblemente
en forma de sal potasica en el medio de la reaccion, constituido por el propio 1,3-
diaminopropano, que hace tambien de disolvente.
En el primer paso del mecanismo se genera el aleno I por reaccion del sistema
propargilico con la base KAPA. En el paso 2 el aleno experimenta un proceso de
desprotonacion-protonacion y se transforma en el alquino II. La repetition de la
misma secuencia de reacciones lleva al alquino terminal III, que forma, por
reaccion con la base, el alquinuro potasico IV, el cual precipita en el seno de la
reaccion. En el procesado hidrolitico de la reaccion el alquinuro se convierte con
gran rapidez en el alquino terminal, lo que impide la reversion del proceso.
.
7.5 9. Sintesis de la ariltetralona 7.104, agonista del receptor opioide delta .
Et2N
7.104 '
N
H
La desconexion del enlace C-C indicado en la estructura 7.104 a traves de una
transformation de Suzuki separa el anillo de arilamida en forma del acido
arilboronico 7.105 por un lado, y el compuesto espirociclico 7.106 por otro
( esquema 7.67). El intermedio 7.106 se obtendra de la cetona aromatica 7.107, que
se sintetizara a su vez a partir del cloruro de acido 7.108 mediante una reaccion de
acilacion de Friedel-Crafts intramolecular. Una doble operation IGF-AGF
convierte el cloruro de acido 7.108 en el malonato 7.109 el cual, por desconexion
del fragmento bencilico, se transforma en el alquilidenomalonato conjugado 7.110.
t
Este es el producto de una condensation de Knoevenagel entre el ester malonico

7.112 y la piperidona 7.113.
Capitulo 7 583
B( OH )2
Et 2N
t
/
\
/
/ C-C NEt2 IGF
7.105 >
sp2-sp2
N N
7.104 7.106 i p 7.107
P
C
RC Cx R
^ ^CC
7.112
^ 7.111
M
RO2C
Cl
+ +
R 02CV C02R
cc
C=C
^ <
-
N
AGF
IGF N
P P
V 7.113 i 7.110 7.109 7.108
P P
Esquema 7.67
Smtesis (G.-H. Chu, B. Le Bourdonnec, M. Gu, C . T. Saeui, R. E. Dolle,

Tetrahedron 2009 , 65 , 5161 )
En una variante de la reaction de Knoevenagel, la piperidona N-protegida
7.113, comercialmente accesible, y el acido de Meldrum 7.132 ( vease el esquema
1.45) reaccionaron en medio basico para dar el alquilidenomalonato 7.110
(esquema 7.68). Este se transformo en el compuesto 7.109 por adicion conjugada
de cloruro de bencilmagnesio en presencia de yoduro cuproso. El calentamiento del
compuesto 7.109 a reflujo en una mezcla DMF/H20 1 : 1 causo hidrolisis del
acetonido y descarboxilacion subsiguiente del acido malonico formado, dando el
acido 7.114 , que se convirtio luego en el cloruro de acido 7.108 por tratamiento
con dicloruro de oxalilo. La reaccion de acilacion Friedel-Crafts intramolecular en
este ultimo proporciono la tetralona 7.107 con elimination paralela del grupo
benciloxicarbonilo, motivo por el cual el producto de acilacion tuvo que ser
reprotegido. La enolizacion de 7.107 con LiHMDS seguida de adicion de PhNTf2
dio el enoltriflato 7.106 , que se sometio a las condiciones de una reaccion de
Suzuki con el acido arilboronico 7.105 en presencia de Pd(PPh3)4, carbonato sodico
acuoso y cloruro de litio en dimetoxietano. Esta reaccion proporciono con muy
bien rendimiento el producto de acoplamiento 7.115, el cual, por escision del grupo
protector N-Cbz con yodotrimetilsilano, se transformo en la ariltetralona objetivo

7.104 .
i
i
AocwfcO
7.112
pir ( 82 %)
i
7.111 ,
Cul , THF
I
i
*
DMF, H2Q , A
( 92% , 2 pasos )
Cbz Cbz Cbz
7.113 7.110 7.109
LiHMDS , PhNTf 2
YJ A.
k. s
,
I. AICI3, CH2CI2
2 . CbzCI , Et 3N
(93% , 3 pasos )
OCI
(COCI) 2
CH 2CI2
HO
k )
N
Cbz
N V
Cbz Cbz
7.107 7.108 7.114
Et 2N
TfO
7.105, Pd (PPh3 )4
Na2C03, LiCI , DME, A
(92 % , 2 pasos )
N N
Cbz R
TMSI , CH 2 CI2
7.106 7.115 R = Cbz
7.104 R = H
( 93% )
Esquema 7.68
Comentarios
El acoplamiento de Suzuki entre el enol triflato 7.106 y el acido arilboronico
7.105 se llevo a cabo en presencia, entre otros componentes, de cloruro de litio
(vease el esquema 7.69). Cuando se emplean enol triflatos en las reacciones de
acoplamiento catalizadas por paladio, estas suelen llevarse a cabo en presencia de
una fuente de haluro, usualmente cloruro (LiCI). Esto es debido a la baja
Capitulo 7 585
nucleofilia del anion triflato, cuya coordination con el metal es muy debil y genera
con facilidad un complejo cationico de paladio(II) (complejo II del esquema 7.69),
que es inerte a la reaccion de transmetalacion. La presencia de aniones cloruro,
buenos donadores a, hace que estos se coordinen con mas fuerza con el metal,
elevando la estabilidad y la solubilidad de los complejos intermedios, activando el
metal frente al proceso de transmetalacion e impidiendo su precipitation como
paladio elemental.
\ A N"Cbz y ~ cbz
TfO
7.104 7.106
\ A Pd (0 )
I
adicion
NEt2 oxidante
eliminacion
reductora
“ Cbz
f -
xv ^Pd (ll)
TfO Pd (ll) II
V
,
Et N
LiCI
B( OH)3 + NaCI intercambio
de ligando
transmetalacion V
LiOTf
Pd(ll) in
Cl
Et 2N ©
© Na
B(OH)3 + NaHC03
activacion de
la nucleofilia
Et2N
+ Na 2C 03 + H20
B ( OH ) 2
7.105
Esquema 7.69
7.5.10. El sesterterpeno neomangicol C, compuesto 7.116, se ha aislado de un

hongo marino del genero Fusarium. En el marco de una aproximacion a la sintesis
del nucleo central del neomangicol C, se preparo en forma racemica el compuesto
intermedio 7.117 .
v
•
HO = H
V>
OH
£ OH OMe
7.116 7.117
El analisis retrosintetico del compuesto 7.117 se inicia con una operacion de
interconversion de grupos funcionales que conduce al ester 7.118 (esquema 7.70).
La desconexion del enlace C-C indicado en la estructura 7.118 lleva, bajo la
suposicion de un acoplamiento catalitico, al compuesto 7.119, como componente
electrofilico, y al compuesto 7.120 como componente nucleofilico, obtenible en
principio a partir del derivado halogenado 7.121 ( X=halogeno).
,CHO /
7.117 7.118
ST ^7.119 7.120
X)Me
IGF
HO
LCOOR /
^xrvcooR ^xrVCO OHc xr

^
X
<J
^ < -°
7.124
OMe
^^ 7.123
OMe
7.122
OMe SEAT
7.121
OMe
Esquema 7.70
Capituio 7 587
La escision del enlace acilo, basada en una transformacion Friedel-Crafts

intramolecular, proporciona el acido 7.122, el cual, por adicion del grupo funcional
ester, conduce al malonato 7.123. Este ultimo compuesto se obtendra a su vez del
aldehido aromatico 7.124 (aunque los compuestos quirales descritos en este
Smtesis (J. L. Wood, B. G. Pujanauski, R. Sarpong, Org. Lett. 2009, 77 , 3128)

El plan retrosintetico del compuesto 7.117 incluia la conexion del fragmento
ciclopentenico 7.119 con el fragmento aromatico 7.120 a traves de un
acoplamiento de Suzuki. El componente electrofilico de dicho acoplamiento, el
enol triflato 7.119, se sintetizo en dos pasos standard a partir del compuesto
comercial 2-oxociclopentanocarboxilato de etilo 7.130. Por su parte, el componente
-
nucleofilico se sintetizo a partir de 2-bromo 4-metoxibenzaldehido 7.124 (esquema
7.71).
La condensation de Knoevenagel del aldehido 7.124 con el acido de Meldrum
7.112 proporciono el alquilidenomalonato 7.125, que se transformo en el
compuesto 7.126 por reduccion conjugada con triacetoxiborohidruro sodico. La C-
metilacion de 7.126 con yoduro de metilo y carbonato potasico condujo al
compuesto 7.123, que se transformo directamente en la indanona 7.121 por
calentamiento a 80°C en presencia de acido polifosforico (PPA). Bajo estas
condiciones se produjo una secuencia de reacciones que comenzo con la hidrolisis
de la funcion acetonido, seguida de descarboxilacion al acido 7.122 y de acilacion
SEAr intramolecular. La reduccion de la funcion carbonilo, seguida de proteccion
del alcohol resultante como derivado MOM, proporciono el bromuro de arilo
7.127, que se convirtio en el borato 7.120 por metalacion con /-BuLi al compuesto
organolitico 7.128, seguida de transesterificacion con el borato 7.129, compuesto
588 Creadon de enlaces C- C mediante reacciones catalizadas por paladio
v
r
NaBH( OAc )3
MeONa , MeOH — EtOH
T
OMe
( 85% )
° °' OMe
7.124 7.125 7.126
Mel , K 2C03
M 62 CO
1. DIBAL
2. MOMCI j |[ )—
S^ ^X
'
CO2H (80% , 3 pasos )
(89% , 2 O O'
pasos ) 0Me O OMe OMe
7.121 7.122 7.123
f -BuLi
OMOM
THF ( 93%) l A OMe
OMe OMOM OMe OMOM ^^
7.120
7.127 7.128
COOEt QEt \ COOEt

Mel, K 2CQ 3
rVC° LDA, PhNTf 2 r ““ \
(100%) ^^0 THF, -78°C (71 %)
OTf
7.130 7.131 7.119
Esquema 7.71
El acoplamiento de Suzuki entre el borato 7.120 y el enol triflato 7.119 se

llevo a cabo en presencia del catalizador PdCl2(PPh3)2 y de carbonato sodico
acuoso en isopropanol, y proporciono el compuesto 7.118 con 80% de rendimiento
(esquema 7.72). La reduction de 7.118 con DIBAL condujo al alcohol 7.132 , que
se transformo en el indeno 7.133 mediante elimination de MOMOH por
calentamiento con /?-toluensulfonato de piridinio (PPTS). El aldehido 7.117 se
obtuvo finalmente mediante oxidation del alcohol 7.133 con el reactivo de Dess-
Martin.
Capitulo 7 589
~
9B r~(
M0 M
_Lco2Et
/ f
^
pdci2 ( pph 3)2
Na2C03, / -PrOH
d "
C02Et
r\
/
° ° IX, OMOM
^
+
OMe OTf ( ao%>
OMe
7.120 7.119 7.118
_
DIBAL, CH2CI2
T
<X%
. /'‘OH /
LLxL LAAA
PPTS, f-BuOH \s^\ x5
LA ^ UL
"OMOM
X^
/
^ TA
(72% ) (84% ' 2 pasos) f Uvu OMe
7.117 7.133 7.132
Esquema 7.72
Comentarios
La formation del sistema tetraticlico propio del neomangicol C se consiguio
mediante tratamiento basico del aldehido 7.117 con triton B (hidroxido de bencil
trimetilamonio) La desprotonacion de un enlace bentilico por parte de la base
genero el anion indenuro 7.134, que se adiciono de manera intramolecular al
carbonilo aldehidico ( esquema 7.73).
û
7.117
T
OMe
^ XxS
IX
DMF ( 92% )
ZL < ^“
7.134
OMe
O H
did
LX
D-M
(100% )
LA
+
OMe OMe OMe

7.137 7.135 7.136
Esquema 7.73
Tras deshidratacion, se formo una mezcla de las dos olefinas hidroxiladas

regioisomericas 7.135 y 7.136, cuya oxidacion con el reactivo de Dess-Martin
proporciono el compuesto 7.137, en el que ya esta presente el sistema
tetracarbodclico del producto natural.
.
7.5.11 Sintesis del derivado dihidroisoquinolinico 7.138.
7.138
La desconexion simultanea de los dos restos fenilo, lo que supone la escision
-
de dos enlaces sp2 sp2 (esquema 7.74), genera el componente nucleofilico 7.139,
equivalente a un reactivo organometalico, y el componente electrofilico 7.140
(esquema 7.74).
7.138 7.139 7.139

=
C C
7.143 7.141
Esquema 7.74
Capitulo 7 591
La desconexion del doble enlace de 7.140 , mediante una transformation RCM

(vease el capitulo 3), origina el dieno 7.141, el cual conduce al derivado alil-
metalico 7.142 y a la piridina polihalogenada 7.143 por desconexion de las dos
unidades de alilo a traves de un acoplamiento catalltico.
Sintesis (A. van den Hoogenband, J . A. J. den Hartog, N. Faber-Hilhorst, J. H. M.

Lange, J. W. Terpstra, Tetrahedron Lett. 2009 , 50 , 5040)
El material de partida fue 2,6-dicloro-4-yodopiridina 7.144 , comercialmente
accesible. La reaction de 7.144 con 2,2,6,6-tetrametilpiperiduro de litio provoco la
litiacion regioselectiva del anillo aromatico y la formation del intermedio
organolltico 7.145, el cual se transformo en la tetrahalopiridina 7.143 por reaction
con yodo (esquema 7.75).
^
nBu 3
N
H
L l2, - 78°C 7142 . CsF
CL N 'Cl nBuLi, THF
7.144 ( -78°C)
N
7.145
Cl (70% ) ci
^^ N
7.143
C| Pd ( PPh 3) 4 (70% )
PhB( OH)2 ( 7.139),

Pd( OAc)2, S-Phos
-
K 3P04 H 20 A/ Ru-I, CH2CI2
^^
N
( 85 %) (75% )
CI N CI cr N
7.138 7.140 7.141
Esquema 7.75
La introduction de los restos alilo en la tetrahalopiridina 7.143 fue llevada a

cabo mediante acoplamiento selectivo de Stille. El tratamiento de 7.143 con aliltri-
«-butilestannano 7.142 en presencia de Pd(PPh3)4 y fluoruro de cesio dio lugar a la
activation selectiva de los atomos de yodo y proporciono la dialildicloropiridina
7.141 con 70% de rendimiento. Este compuesto se sometio a metatesis RCM con el
catalizador Ru-I , lo cual condujo a la dihidroisoquinolina 7.140 . El acoplamiento
de Suzuki de esta con acido fenilboronico en presencia de diacetato de paladio,
fosfato potasico y del ligando 2-diciclohexilfosfmo-2',6'-dimetoxibifenilo (SPhos)
proporciono el producto deseado 7.138 .
Comentarios
En el esquema 7.76 se muestra el mecanismo de la reaction de Stille entre
7.142 y 7.143 en presencia de fluoruro de cesio.
Cl N Cl
N Cl Pd( 0) 7.143
7.141
I
adicidn
eliminacion oxidante
neductora
Pd (ll)
Pd( ll )
N Cl
Pd( ll)
Cl
JOT
N Cl
IV II
transmetalacidn
2Csl + 2 Bu3 SnF Bu

|Q © activacidn de $nBu3
u Sn — F 2Cs
2 _
^ la nudeofilia 0
Bu
^ 7 2 CsF
7142
Esquema 7.76
Las sales de fluor aumentan el rendimiento quimico de los acoplamientos de

Stille porque reaccionan con los componentes nucleofilicos de estafio tetravalente y
forman especies organometalicas III de estafio hipervalente, mucho mas reactivas
en la etapa de transmetalacion. En este aspecto, el ciclo catalitico adquiere
similitud con el de un acoplamiento de Suzuki, con una etapa previa a la
transmetalacion que implica activacion de la nudeofilia del componente
organometalico.
Capitulo 7 593
. .
7.5 12 El acido licoperdico 7.146, aminoacido aislado de Lycoperdon perlatum, es
capaz de intervenir en los procesos de transmision sinaptica excitatoria neuronal.
En el curso de una sintesis de analogos de esta clase de aminoacidos de origen
natural, se prepare el compuesto 7.147.
COOH COOH
O ^
O tOOH
7.146
NH2
COC
7.147
COOH
^
La desconexion del enlace C-O indicado en la estructura 7.147, basada en una
reaction de sustitucion nucleofilica, conduce al derivado fenolico 7.148 (X=grupo
saliente), el cual conduce al diol 7.149 mediante una interconversion de grupo
funcional. Este ultimo compuesto se podra obtener del alqueno 7.150 por
dihidroxilacion del doble enlace. La escision del enlace C-C indicado en la
estructura 7.150 origina el fragmento nucleofilico 7.151 (M=metal o metaloide) y
el fragmento electrofilico fenolico 7.152, conectables mediante un acoplamiento
catalitico (esquema 7.77).
7.147
j
NH
0 *COOH
COOH
C-0
7.148
OH
x '
COOR
COOR
NPz .
t
=: IIÎOCY
IGF ..
:>
OP
I H NP
0
7.149 _
.
— .
s COOR
^
2
|
|1,2-diO
M V .w
+ IVYC 00R
asr COX
C-C
* sp2-sp
^^ ^C00R
^ NDH
7.152
"
7.151
Np2 3
^ 'OP
7.150
Claisen
J
7.153 7.154 7.155
Esquema 7.77
La estructura del o-alilfenol 7.152 sugiere claramente una transformation de

Claisen que lleva al aril alileter 7.153. Finalmente, la escision del enlace C-0 del
eter conduce a fenol 7.154 y al haluro de alilo 7.155.
Sintesis ( W. R . F. Goundry, V. Lee, J. E. Baldwin, Synlell, 2006, 2407 )

Los autores planearon la formation del enlace Csp -Csp de la molecula 7.150
mediante un acoplamiento de Negishi . El reactivo organico de zinc 7.151,
necesario para tal fin, se preparo a partir del aminoacido L-serina 7.156 (esquema
7.78). Tras esterification con alcohol bencilico, seguida de protection como
derivado A-Boc, el ester 7.157, el cual se transformo en el yoduro 7.158 por
mesilacion y reaction con yoduro sodico. La metalacion de 7.158 para dar el
reactivo organometalico 7.151 se llevo a cabo mediante tratamiento con el par
zinc/cobre en una mezcla benceno/dimetilacetamida (DMA ).
Bn
HO" YCOOH
NH2
1. BnOH , TsOH
2. B0C2O
HO^
YC°°
NHBoc
7.156 7.157
1 . MsCI , Et3N
2 . Nal , Me2CO , i
00Bn Zn/Cu COOBn

IZn'^
YCNHBoc PhH/ DMA , 60°C
\
| X^ ^
NHBoc
7.151 7.158
Esquema 7.78
El componente electrofilico del acoplamiento de Negishi, el bromuro vinilico

7.152, se sintetizo a partir de fenol 7.154 por tratamiento con l ,2-dibromo-2-
propeno 7.155 en DMF (esquema 7.79). El calentamiento de 7.153 en N ,N -
dietilanilina a 200°C provoco la reaction de transposition [3,3]-sigmatropica de
Claisen y condujo a la obtencion del fenol 7.152 . Este compuesto se protegio luego
como su derivado sililado 7.159.
Capitulo 7 595
t
H
XT 1 h
Br
^
Br NaH, DMF
+
(91% )
^ Jl /V, A/- dietilanilina
200°C
7.154 7.155 7.153
[3,3 ]
sigmatrbpica
OTBS H Br
O
Br
JBSCI, imid. tautomerizacidn
I
7.159
' ( 82 %)
7.152
(76 % ) H
Esquema 7.79
El acoplamiento de Negishi entre el reactivo 7.151 y el bromuro vinilico 7.159

se llevo a cabo en presencia del complejo bis[(o-tolil )fosfina]dicloropaladio(II) en
tetrahidrofurano bajo irradiacion con ultrasonidos. Estas condiciones de reaccion
proporcionaron el producto de acoplamiento 7.150 con 90% de rendimiento
(esquema 7.80). Los siguientes pasos de la secuencia sintetica implicaban procesos
de oxidacion asi que, para evitar reacciones indeseadas sobre el grupo A-Boc, el
compuesto 7.150 se convirtio primero en el correspondiente doble derivado N ,N -
diBoc. Este proceso fue seguido de la dihidroxilacion del doble enlace con OsCL y
NMO, y proporciono una mezcla de dioles diastereoisomericos 7.149 . Esta mezcla
de dioles se convirtio en la mezcla de hidroxiacidos 7.161 mediante oxidacion
secuencial a traves del aldehido 7.160 . La esterificacion de 7.161 proporciono la
mezcla de diesteres bencilicos 7.162 , que fue sometida primero a desililacion y
luego a separacion cromatografica, dando el diester 7.163 estereoisomericamente
puro. La ciclacion de este compuesto fue llevada a cabo mediante una reaccion de
Mitsunobu en version intramolecular (vease el ejemplo 3.3.4). El tratamiento de
7.163 con tributilfosfma y azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) proporciono el
compuesto biciclico 7.164 , que se convirtio en el aminodiacido 7.147 mediante
hidrogenolisis de los dos grupos bencilo, seguida de escision de los grupos
protectores A-Boc.
OTBS Znl OTBS

Br k COOBn PdCI2[P(o-tol )3]2 J COOBn
+
^
NHBoc THF, )) (90%)
^^^^ ^ NHBoc
7.159 7.151 7.150
1. (BOC)20
2. 0s04, NMO (80%)
OTBS OTBS
NaCt02 KH2P04
l
2-metil-2-buteno
)
OH
COOBn S pir
03 -
I OH
.COOBn
(82%, 2 pasos) NB C2 DMSO NE 2
NBOC
Or H °
7.160 7.149
OTBS
0TBS
Aj
I OH rtll
A ? C00Bn
K J^-AOH^
Op ^v COOBn BnBr, Et3N
fi^ ^° 1. TBAF
- NBoc
°
7.161
2
^
\
0
ôBnNB
I
Ubn
C2
2 seParaC
(42%)
OH
COOBn
H2, Pd/C
MeOH (100%))
- CX>Crc 7.164
O COOBn
2
tol (85%) CQTCT O
7.163
<CBn
COOH COOH
CQC
^ - OCX
HC02H, resina
interc. ionico NH2
(100% ) COOH
7.165 7.147
Esquema 7.80
Comentarios
En el esquema 7.81 se muestra el mecanismo de la reaccion intramolecular de
Mitsunobu 7.163 -> 7.164, obviamente muy relacionada mecanisticamente con la
version intermolecular vista en ejemplos anteriores. El proceso se inicia con la
adicion nucleofilica de la tributilfosfina a la molecula de azodicarboxilato de
diisopropilo (DIAD), reaccion que genera la betaina I. Esta se protona por reaccion
con el fenol y genera el derivado de fosfonio II y el fenoxido III.
Capitulo 7 597
/-PrOOC. ©
\
=N-COO /-Pr Bu3P :
— N- COO /'-Pr
/- PrOOC-N +
BU 3P© I
OH
/-
PrOOCN COOBn
HO Cl
V + N — N-COO /- Pr
HO COOBn / 7.163
Bu 3P©
III II
1 e ©
? p ~PBu
3
H
IV
H
/ PrOCO-N — N- COO/Pr t rr / "'R
COOBn
V >
PBU 3 -
G
coc
COOBn
0 ^ ' COOBn
NB0C2 f COOBn
BU 3P O — VI
7.164
Esquema 7.81
El ataque nucleofilico de la funcion alcohol de III al atomo de fosforo forma

el intermedio V, que experimenta ataque nucleofilico intramolecular, con inversion
de la configuracion, y da lugar al furano biciclico 7.164, junto con oxido de
tributilfosfina. Es digno de mencion el hecho de que la reaction de sustitucion
nucleofilica que conduce a 7.164 tiene lugar con total inversion de la configuracion
del estereocentro, a pesar de que este se encuentra sobre un atomo de carbono
terciario.
7.5.13. En una sintesis del alcaloide y-licorano 7.166, se preparo en forma racemica
la aminocetona pentaciclica 7.167.
H HJ >H
< JLW
0 <
7.166 7.167
^
La desconexion del enlace C-C sp sp2 indicado en la estructura 7.167, basada
en una reaccion de acoplamiento catalizada por paladio, lleva al enolato 7.168
(X=halogeno). Este compuesto procedera de la (3-aminocetona 7.169, cuyo atomo
de nitrogeno permite una descopexion del anillo pirrolidinico a traves de una
transformation de Michael, dando la enona 7.170. Una interconversion fimcional
en 7.170 conduce a la imina 7.171, que se obtendra mediante condensation entre el
aldehido 7.172 y la amina 7.173 (aunque los compuestos quirales descritos en este
M O. . .
O
7.167 7.168 7.169
^ ^
NH
*
:« CQL
c
7.173
7.171
Esquema 7.82
~ CGG 7.170
$
Capitulo 7 599
Smtesis (Z. Shao, J. Chen, H. Jingbo, R. Huang, C. Wang, L . Li, H. Zhang, Synlett
2003, 2228)
La reduccion de Birch de 2-(/?-metoxifenil)etilamina 7.174, comercialmente
accesible, produjo el ciclohexadieno 7.173. La condensacion de este con el
aldehido 7.172 dio la imina 7.171 que, sin aislamiento, se sometio a reduccion con
NaBFL* proporcionando la amina secundaria 7.170 (esquema 7.83).
Na , NH3 (I ) \ J A 7.172
THF , EtOH Br
MeO (98% ) MeO EtOH, 50°C
7.174 7.173
H
N NaBH
HCI , MeOH EtOH*
Br Br
MeO (92% , 2 MeO
pasos )
7.170 7.171
K 2C 03 . MeOH
JR
HJ 3
N H20 (80% )
^
^0
H
N
7.169
f -BuONa , Pd2 (dba )3
BINAP , tol
7.175
© Gn ^
Na
°Nj^s
( 81 %)
CC0T 7.167 Br 7.168
Esquema 7.83
La metanolisis acida de 7.170 genero la aminocetona a, p-insaturada 7.175

que, sin aislamiento, se trato con carbonato potasico en metanol. Esto provoco la
adicion de Michael de la funcion amino al sistema de enona, dando la (3-
aminocetona 7.169. La aminocetona objetivo 7.167 se obtuvo por reaction de
7.169 con f -butoxido sodico, el complejo tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), y

el ligando 2,2'-bis(difenilfosfino)- l , r -binaftilo (BINAP) en tolueno.
Comentarios
El mecanismo que explica la conversion de 7.169 en 7.167 se muestra en los
esquemas 7.84 y 7.85. El proceso comienza con la generation de la especie
cataliticamente activa (estructura I del esquema 7.84), que se forma mediante
intercambio de ligandos entre el complejo tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) y
-
el ligando 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 ' binaftilo (BINAP). La formation de la
especie nucleofilica que intervendra en el ciclo catalitico catalizado por el
complejo de paladio(O), el enolato 7.168, tiene lugar in situ por enolizacion de la
cetona 7.169 con /-butoxido sodico.
1 ) Generadon del catalizador
Ph Ph Phph
I/
Pv.
Ph
Pd
^<Pd/ Ph +
^
PPh2
PPh2 R
Pd + 3 dba
P h P h
\
Ph
Ph
O
BINAP I
2 ) Generadon del nucleofilo
O . NaO
H r
f -BuONa O
H
N <O II H
N
Br 7.169 7.168
Esquema 7.84
En el esquema 7.85 se muestra el ciclo catalitico de la reaccion de sustitucion

nucleofilica intramolecular catalizada por paladio. La adicion oxidante del enolato
7.168 al complejo de paladio(O) I genera el intermedio II, que experimenta el
proceso de sustitucion nucleofilica intramolecular (intercambio de ligando) y se
transforma en el intermedio III. Finalmente, la etapa de elimination reductora
conduce al producto de reaccion 7.167 y regenera el catalizador.
Capitulo 7 601
7.169
O
NaOfBu NaO
H
H PhPh r
N I/ H
N
Pv
7.167 Pd( 0)
R\
7.168
elimmacion Ph
reductora Ph adicion
oxidante
H
NaO
0 ti
L N L- Pd'Br
L'
0
Pd
9
— \
/
H
.N
t k0
III H II
H
sustitucidn
NaBr u <CBTH J"I

L^PddBr
nudeofflica
Esquema 7.85
La estereoquimica relativa todo-cis del producto de reaction se debe a la

forma alabeada del sistema biciclico del enolato 7.168, que hace que la adicion del
paladio tenga lugar desde la cara inferior del enolato, como se pone de manifiesto
en el estado de transition representado en el esquema 7.85.
.
7.5 14. Sintesis en forma racemica de la tridachiahidropirona 7.176, metabolito
aislado del molusco Tridachia crispata.
7.176
O OMe
La tridachiahidropirona 7.176 contiene un anillo ciclohexadienico cuyo
analisis, mediante una transformacion del tipo 67r -electrociclico, origina el com-
puesto 7.177 (esquema 7.86). La desconexion del enlace C-C sp2 sp2 indicado en -
la cadena lateral implica una transformacion de tipo acoplamiento catalitico y
proporciona el componente nucleofilico 7.178 (Mumetal o metaloide) y el
electrofilico 7.179, que derivara a su vez de la pirona 1.14 (sobre este compuesto,
vease el ejemplo 1.3.2).
El compuesto 7.178 puede prepararse a partir del alquino 7.180 el cual, por
escision del triple enlace, lleva al aldehido a , j3-insaturado 7.181. La desconexion
del sistema carbonilico a,P-insaturado conduce a isovaleraldehido 7.182.
O 0
6TI (conr. ) C-C X
0 OMe
7.176
r
\*o
7.177
OMe SP V
2
M
7.178
3v^0
+
7.179
OMe
IGF C
C= C C=C
CHO C , CHO <
7.182 7.181 V O‘
OMe
7.180 Me 1.14
Esquema 7.86
Caphulo 7 603
Sintesis (P. Sharma, N. Griffiths, J. E . Moses, Org. Lett. 2008 , 10 , 4025)

El plan retrosintetico incluia la union de los fragmentos 7.178 y 7.179
mediante un acoplamiento de Suzuki, cuyo componente nucleofilico 7.178 es un
derivado de boro. Para la sintesis de dicho intermedio, el material de partida file
isovaleraldehido 7.182 (esquema 7.87). La olefinacion de Wittig de 7.182 con el
iluro Ph3P=C(Me)C02Et proporciono el ester 7.183, el cual file transformado en el
aldehido 7.181 en dos pasos, primero reduccion al alcohol primario con DIBAL y
luego oxidacion de este al aldehido con Mn02. Este ultimo se convirtio en el 1,3-
enino 7.185 via el gem-dibromoderivado 7.184 (sobre esta reaction de Corey-
Fuchs, vease el capitulo 3). La hidroboracion regioselectiva del triple enlace con
catecolborano proporciono el requerido ester boronico 7.178 .
Et02Cv PPh 3 1. DIBAL, CH2CI2

CHO T^ CO Et .
2- Mn02 CHCI3
J CHO
CH2CI2 (95% ) (66% )
7.182 7.183 7.181
PPh3 , CBr 4, CH 2CI2 ( 86% )
r
n-BuLi, Mel
( > 99%) ( 70 %)
7.185 7.184
O O
7.178
\ /
Esquema 7.87
El componente electrofilico para el acoplamiento de Suzuki, la pirona 7.179,

se sintetizo a partir de la pirona 1.14, ya vista en un ejemplo anterior.
.0
/
^
Ph
Ph0
LiHMDS 7.187
HO
O OMe 0 OMe ( 76%) O OMe
1.14 7.186 7.188
Swern
I
© ©
r Ph 3PCH2Br Br
+
O OMe O OMe KHMDS, tol, 0°C O OMe
7.179 (10% ) 7.190 ( 31%) 7.189
Esquema 7.88
La secuencia de slntesis comenzo con la desprotonacion de la pirona 1.14 con

hexametildisilazida de litio, seguida de tratamiento del enolato extendido 7.186 con
la oxaziridina de Davies 7.187 (vease el ejemplo 4.5.8). Esta secuencia de
reacciones condujo a la hidroxipirona 7.188, que se convirtio en la acetilpirona
7.189 por oxidation de Swern . La olefinacion de Wittig de 7.189 con el iluro
generado a partir de bromuro de trifenil(bromometil)fosfonio proporciono una
mezcla EIZ de olefmas 7.179/7.190 en relation 1:2. La separation cromatografica
de la mezcla permitio la obtencion de la Z-bromoolefina 7.179, si bien con bajo
rendimiento.
El acoplamiento de Suzuki entre el ester boronico 7.178 y la bromolefina
7.179 se llevo a cabo por tratamiento con Pd(PPh3)4 e hidroxido potasico en
tetrahidrofurano acuoso (esquema 7.89).
V
7.178 +
Pd(PPh 3) 4> KOH MeOH , hv
ac . THF ( 30 %) ( 67% )
r O OMe O OMe
O OMe 7.177 7.176

7.179
Esquema 7.89
Capitulo 7 605
La reaction de acoplamiento proporciono el compuesto 7.177 , que se disolvio

en metanol y se dejo bajo la luz solar durante tres dlas. El resultado fue la
formation con 67% de rendimiento del compuesto deseado 7.176 en forma
racemica, con constantes espectroscopicas identicas a la del producto natural.
Comentarios
La position relativa cis entre la cadena lateral y el grupo metilo angular se
consiguio mediante una reaction 671-electrociclica en condiciones fotoquimicas. En
la tabla 7.1 se indica el modo de ciclacion (conrotatorio vs disrotatorio) de las
reacciones electroticlicas, segun sean estas inducidas termica o fotoquimicamente.
Tabla 7.1
Sistema Induction termica Induction fotoquimica
(estado basal ) (estado excitado)
4n electrones n Conrotatoria Disrotatoria
4n + 2 electrones K Disrotatoria Conrotatoria
En el esquema 7.90 se indica el mecanismo de la reaction 67i electrociclica -

conrotatoria que tiene lugar sobre el compuesto 7.177 .
t
hv
O (cierre
conrotatorio ) H OMe
H A
0 OMe o
7.177
O OMe
7.176
HSH/ ~
vl r
'
— O
°y
— OMe
Esquema 7.90
El estado de transition contiene el sistema orbital del estado excitado que

participa en el proceso de creation del nuevo enlace sigma. El resultado del
movimiento conrotatorio, en los extremos del sistema conjugado JT, es la
colocacion de la cadena lateral y del grupo metilo angular en configuration relativa
cis (como el precursor 7.177 es aquiral, el producto de la fotociclacion 7.176 es
quiral pero racemico).
. .
7.5 15 El compuesto 7.192 file un intermedio en la sintesis de la hazimicina 7.191,
potente agente antifungico de origen natural.
HO OH AcO OAc
© =* 7 \ = ©
c' V \ A C
\ // \ A
N OHCHN NHCHO
©N C*
H2NOC CONH2 M0O2C C02Me

7.191 7.192
La desconexion del enlace C-C sp2-sp indicado en la estructura 7.192 genera
2
los compuestos 7.193 (X=halogeno o sulfonato) y 7.194 (M=metal o metaloide),

conectables mediante un acoplamiento catalitico. Ambos intermedios pueden
obtenerse del yodotirosinato de metilo 7.195 (X= I), compuesto comercialmente
accesible.
AcO OAc AcO OAc

I
I X M
C-C
P +
sp2-sp2
OHCHN ^
NHCHO OHCHN ^ NHCHO
C02Me C02Me C02Me C02Me
7.192 7.193 7.194
OH
Me02C JCXX 7.195
Esquema 7.91
Capitulo 7 607
Sintesis (S. Achab, L. Velay, Tetrahedron Lett. 2005, 46 , 2627)

El yodotirosinato de metilo, comercialmente accesible como su clorhidrato
7.195, fue convertido en el A-formilderivado 7.193 por reaccion con ortoformiato
de metilo, seguida de acetilacion del hidroxilo fenolico con cloruro de acetilo
(esquema 7.92).
H Ac Ac
SnBu3
1 . HC( OMe )3 (Bu3Sn ) 2
2 . AcCI, DIPEA Pd ( PPh 3 )4
-
HCI H2N
(75%)
OHCHN
(71%)
OHCHN
C02Me C 02Me C02Me
7.195 7.193 7.194
Ac
PdCI2(PPh 3)2
Cut , AsPh3, NMP
7.193 + 7.194 OHCHN ,,\ NHCHO
(56% )
C02Me C02Me
7.192
Esquema 7.92
El acoplamiento de Stille de 7.193 con hexa-w -butildiestannano en presencia

de Pd( PPh 3)4 dio lugar al arilestannano 7.194 . El acoplamiento de Stille final entre
el yoduro de arilo 7.193 y el arilestannano 7.194 se llevo a cabo por calentamiento
a 100°C en presencia de PdCl2(PPh3)2, AsPh3 y Cul en A-metilpirrolidona (NMP)
como disolvente. Estas condiciones proporcionaron la molecula objetivo 7.192 con
56% de rendimiento.
Comentarios
1. La conversion final del compuesto 7.192 en hazimicina 7.191 (esquema
7.93) se llevo a cabo por tratamiento inicial con POCl3/Et3N, formandose las
funciones isonitrilo, seguida de amonolisis de las funciones ester con amoniaco en
metanol.
JMHCHO P0 CI 3
C02M6
7.192
e
R
©
=
N C© NHyMeOH
©
=
N C©
^
CONH 2 C02Me
7.191 7.196
Esquema 7.93
.
2 En algunas ocasiones, los acoplamientos de Stille pueden no funcionar en
las condiciones de reaccion usuales (paladio/fosfina), debido por lo general a
factores de impedimento esterico existentes en el componente electrofilico, en el
nucleofilico o en ambos. En tales ocasiones, puede constituir una solution al
problema la sustitucion de las fosfinas por arsinas AsR3, casi siempre trifenilarsina
AsPh3 (esquema 7.94).
La reaccion de Stille de 7.193 con 7.194 se llevo a cabo empleando el
complejo de paladio(II) PdCl2(PPh3)2, trifenilarsina y yoduro de cobre(I) en un
disolvente polar, A-metilpirrolidona (NMP). El papel de la trifenilarsina es
favorecer el proceso de transmetalacion. Hay que recordar que, antes de la etapa de
transmetalacion, se ha de producir la disociacion de uno de los ligandos del
paladio. Esta disociacion es desfavorable desde el punto de vista termodinamico
para ligandos como las fosfinas pero, con ligandos mas blandos como las arsinas,
dicha disociacion es un proceso termodinamicamente mas favorable. Por otro lado,
la funcion del cobre (I), cuando se emplea en ausencia de ligandos fuertes y en
disolventes muy polares como NMP, es la de convertir el estannano en un
organocuprato, que participara luego en la etapa de transmetalacion.
El catalizador de paladio(O) que participa en el ciclo catalitico se genera por
reduction inicial de Pd(II ) a Pd(0), seguida de intercambio de los ligandos fosfina
por AsPh3 (complejo I del esquema 7.94). La etapa de adicion oxidante con el
yodoareno 7.193 forma el intermedio II, que experimenta disociacion de uno de los
ligandos de trifenilarsina y genera el complejo III, tricoordinado en el paladio.
Capitulo 7 609
Por otro lado, el alquenilestannano 7.194 reacciona con yoduro cuproso y se

transforma en el reactivo de cobre IV, que interviene en la etapa de transmetalacion
con el complejo tricoordinado de paladio. Este proceso, junto con la coordination
con un ligando arsina, forma el complejo tetracoordinado V. Este intermedio,
despues de la isomerization translcis (no indicada en el esquema), experimenta
elimination reductora y genera el producto de acoplamiento 7.192, junto con el
complejo de paladio(O) dicoordinado, que inicia un nuevo ciclo catalitico.
PdllCI2L 2
| (L = PPh3)
Pd L2
°
—
2 AsPh3
- J
Ar Ar
7.192
|^ 2oL Ar— I
7.193
Ph3 As~Pd ~ AsPh 3
IA eliminadbn
reductora
I adicibn
oxidante
Ar =
OHCHN
C02Me Ph 3As
f
Pd AsPh3 Ph 3As —
tr —
1 ii
Pd AsPh 3
I V
Ar > II
AsPh3
Ar — SnBu 3
/ disociacibn
7.194
fr•
PhaAs — Pd
II AsPh3
I III
transmetalacibn
Ar ~Cu coordinacibn
Bu 3Sn I
IV
Esquema 7.94
7.5.16. Las antocianidinas, a cuya familia pertenece la cianidina 7.197 , son las
sustancias responsables de la pigmentation de un gran numero de flores . En una
aproximacion sintetica a antocianidinas , se preparo la sal de flavilio 7.198 .
OH
y-
©
'°f
OH
c 0 Me
^
Cl © @
^
O
OH 0 “
7.197 7.198
La escision del enlace C-0 en el compuesto 7.198 conduce a la enona 7.199 ,
-
que , tras desconexion del enlace C-C sp sp~ indicado , basada en una reaccion de
Heck , proporciona la aril vinilcetona 7.201 y el haluro de arilo 7.200 (esquema
7.95).
©
.OMe \ OMe
^ ^ ^
7.198 7.199
C-C
X , sp2- sp2
PO
+
OMe
7.200 7.201 OMe
Esquema 7.95
Sintesis ( A . Bianco, C. Cavarischia, M . Guiso, Nat. Prod. Res. 2006, 20, 93 )

El tratamiento de veratrol 7.202 en condiciones de una acilacion de Friedel -
Crafts con cloruro de 3 -bromopropanoilo 7.203 en presencia de tetracloruro de
titanio, condujo a la obtencion de la arilcetona 7.204 ( esquema 7.96) . La
eliminacion de HBr por tratamiento de 7.204 con DBU proporciono la enona
conjugada 7.201 . Este compuesto se sometio a reaccion de Heck con 2-
Capitulo 7 611
acetoxiyodobenceno 7.200 en acetonitrilo en presencia de diacetato de paladio,

trifenilfosfina y trietilamina . El producto de esta reaction fue la enona 7.205, que
se convirtio por desacetilacion en la chalcona 7.199. Por calentamiento de la
chalcona 7.199 en acido acetico a 65°C en presencia de HC1, seguido de adicion de
HC104 a la mezcla de reaction, se obtuvo fmalmente la sal de flavilio 7.198 en
forma de perclorato.
OMe
-
OMe
OMe
MeO -^-L MeOv J
. XXII xI
\
u
Cl
7 203
TiCI4, CH2CI2 ( 78 %, 2 pasos)
^ H
7.202 7.204 O Br O
7.201
Me OMe XN,
MeO HO
MeoNa
MeO
^
X
^1
ÛLII ^JO
AcO' y
ACO >
7.200
u
MeOH Pd( OAc )2> PPh3
0 Et 3N (87% )
7.199 7.205
HCI , AcOH
65°C
ci
°40© fyou*
luego HCIO4
(87 % )
7.198
Esquema 7.96
7.5.17. Sintesis de lissoclinolido 7.206, lactona con propiedades antibioticas aislada

del organismo marino Lissoclinum patella.
7.206
O
'
0
-
Una doble desconexion de enlaces C-C sp2 sp2 indicados en la estructura
7.206, basada en un acoplamiento catalitico, da lugar a dos moleculas del reactivo
organometalico 7.207 (M=metal o metaloide) y la haloolefina 7.208 (X=haluro o
sulfonato), que derivara a su vez del butenolido 7.209.
OH 7.207
C-C
sp2 - sp2 •'Q
7.206 ° 7.208 O 7.209 O
+
7.207
Esquema 7.97
Sintesis ( A . Sorg, F. Blank, R. Bruckner, Synletl 2005, 1286)

El tratamiento del butenolido 7.209, comercialmente accesible, con bromo,
seguido de adicion de quinoleina proporciono el y-metileno-a , p-butenolido 7.210
(esquema 7.98).
1. Br 2, CCI4, 0°C t . Br2 ( 2 eq ), CCI4, 0°C
2. quinoleina , 0°C O 2. Et3N, 0°C

0 (37%, 2 pasos ) (73%, 2 pasos)
7.209 7.210 7.211
\
Br.
Bu3 Sn OH 7.207 Et3N, hidroq .
I
Pd( dba )2, AsPh3
THF (66% )
Br
O
7.208
O
( 78%) 0
7.212
-4O
7.206
o
Esquema 7.98
Capitulo 7 613
Una nueva adicion de Br2, seguida de eliminacion de HBr inducida por

trietilamina a 0°C, dio lugar a la tribromolactona 7.212, a traves del
tetrabromoderivado 7.211. Finalmente, el tratamiento de este ultimo compuesto
con trietilamina y cantidades cataliticas de hidroquinona, causo eliminacion de HBr
y dio la lactona dibromada 7.208. Cuando este compuesto se hizo reaccionar con
2.2 equivalentes del vinilestannano 7.207, en presencia de Pd2(dba)3 y AsPh3, se
obtuvo directamente el lissoclinolido 7.206.
.
7.5.18 Sintesis en forma racemica de la cetona furanica 7.214, intermedio clave en
una sintesis de guanacastepeno 7.213, diterpeno con propiedades antibioticas
aislado de un hongo endofitico.
HO
m " OAc AS— ' O
7.213 7.214
La desconexion del enlace C-C sp -sp indicado en el compuesto 7.214,
2 3
basada en una reaction de Heck, conduce al compuesto 7.215 (X-halogeno o

sulfonato). Una nueva escision de un enlace C-C, esta vez del resto acilo, genera el
derivado de acido 7.216 y el reactivo organometalico 7.217 (esquema 7.99).
C-C X C-C
»» >
t
o
SD 2- Sp3
OX'O
< t
O X
o
7.214 7.215 7.216 7.217
X
X
7.220
X' * HO
^
7.219
xX
T <£^^ 7.218
C en
Esquema 7.99
El compuesto 7.216 contiene un sistema carbom'lico y,5-insaturado que se

analiza mediante la aplicacion de una transformation de Claisen. Esta operation
retrosintetica conduce al alii vinil eter 7.218 , cuya desconexion proporciona el
alcohol alilico 7.219 y el alqueno funcionalizado 7.220 .
Sintesis (S. N. Gradl, J . J . Kennedy -Smith, J . Kim, D. Trauner, Synlett 2002, 411 )
Al calentar el dimetilacetal de A iV-dimetilacetamida 7.221 , comercialmente
^
accesible con morfolina a reflujo, se obtuvo el aminal de cetena 7.220, a traves del
intermedio 7.222 tras elimination termica de dimetilamina y metanol . Sin
separation ni purification, el compuesto 7.220 se mezclo con el alcohol alilico
7.219 y se calento en benceno a reflujo, generando el A, Oacetal de cetena 7.218 ,
el cual experimento in situ una reaccion de transposition [3 , 3]- sigmatropica del
tipo Claisen- Eschenmoser. El resultado de toda esta secuencia de reacciones fue la
obtencion de la amida y, 5-insaturada 7.216 con un 90% de rendimiento global .
Me )Me
6
N M e O, O M e. O „„XN
N
7.219
^^
H |
N 0
N M e2 A f
O
7.221 7.222 7.220 7.218
7J V
>
Pd r ( o-ioi
dba;)3 ,, P
ra 2( aDa tol;) 3 o >.
O'
^
^W O
^ ^
C s 2 C0 3 , MeCN, H 20
0
±
xC
lL ' Et20 (37%)
f^
NO
* ^J 7.216
7.214 <74 %) 7.215 °
Esquema 7.100
Las amidas derivadas de morfolina se comportan igual que las amidas de

Weinreb ( vease el ejemplo 4.5.5 ). Consiguientemente , la adicion del yodofuril -litio
7.217 a la amida 7.216 proporciono directamente la furilcetona 7.215, si bien con
rendimiento un tanto bajo (37%). La reaccion de Heck intramolecular de 7.215 por
tratamiento con Pd2(dba)3, tri(o-tolil )fosfina y carbonato de cesio permitio la
obtencion del compuesto 7.214 con 74% de rendimiento .
Capitulo 7 615
Comentarios
En el esquema 7.109 se muestra el mecanismo de la reaccion de Heck que
transforma 7.215 en el compuesto 7.214. El proceso comienza con la adicion
oxidante del paladio(O) al enlace C-I del yodofurano 7.215 . Esta reaccion genera el
intermedio I , el cual se convierte en el complejo II por insercion intramolecular
(carbopaladacion) en el doble enlace.
CSHC 03 + Csl
CS2CO3
Pd0
0
1
7.215
eliminacion adicion oxidante
reductora
H-Pd I
I
— \
\
\ /
Pd "
Hv
O
H3C H \
7.214 J I
p-eliminacion II
de hidruro Pd carbopaladacibn
Esquema 7.101
El proceso de p-eliminacion de hidruro en el complejo II da el producto de

acoplamiento 7.214 y el hidruro de paladio III, el cual, por eliminacion reductora,
regenera el catalizador de paladio(O) y proporciona acido yodhidrico, luego
neutralizado por el carbonato de cesio.
En esta reaccion de Heck, el doble enlace final aparece en una position
distinta a la de la olefina inicial, debido a que el atomo de paladio, al estar contiguo
a un carbono cuatenario, tiene necesariamente que participar en el proceso de P-
eliminacion de hidruro con los hidrogenos del grupo metilo terminal.
. .
7.5 19 Sintesis de perrottetineno 7.223, un bisbenciltetrahidrocannabinol aislado
de la hepatica Radula perrottettii.
OH
7.223
An£lisis retrosint£tico
La desconexion del enlace C-O en el compuesto 7.223 origina el triol 7.224,
en el que la escision del doble enlace, basada en una reaction de metatesis RCM,
conduce a la diolefma 7.225 (R = Ho alquilo, esquema 7.102). La desconexion de
la agrupacion gem-dimetilica de este ultimo compuesto lo transforma en el ester
-
S,y insaturado 7.226.
HO - 4
o *
N
\
s
C-0
^ c=c
HO
HO
;> >
RCM OH R
7.223 7.224 7.225
OR ' OR
Claisen PO '"
rfto
OS 5
7.228 7.227 7.226

OH
Ilc-° ^
^
PO
( S) R 7.231
HO
+
0 C-0
r Vl ' ^ '
R *• PO
OH + sp2 - sp 2 X
7.229 7.230 7.232
OP
Esquema 7.102
Capitulo 7 617
La aplicacion de una transformation del tipo Ireland-Claisen sobre 7.226

conduce al enol eter 7.227, que derivara del ester 7.228, derivable a su vez, por
escision del enlace C-0 del ester, del acido 7.229 y el alcohol alilico 7.230. La
-
desconexion del enlace C-C sp sp‘ indicado en 7.230 genera el reactivo
organometalico 7.231 (M=metal o metaloide) y el haluro de vinilo 7.232
(X=halogeno o sulfonato), conectables mediante un acoplamiento catalitico.
Sintesis (Y. Song, S. Hwang, P. Gong, D. Kim, S. Kim, Org. Lett. 2008, 10 , 269)
El 3,5-dimetoxibenzaldehido 7.233, comercialmente accesible, se sometio a
olefmacion de Wittig con el iluro generado a partir del bromuro de
benciltrifenilfosfonio (esquema 7.103), lo que proporciono una mezcla E/Z de las
olefinas de estructura 7.234 en relation 60:40. La desmetilacion de esta mezcla con
tribromuro de boro en diclorometano, seguida de hidrogenacion, condujo al
derivado de resorcina 7.236. Este compuesto se transformo en el yododerivado
7.237 por tratamiento con yodo molecular en presencia de bicarbonato sodico. Por
ultimo, la benzoilacion de los grupos hidroxilo proporciono el yodoareno 7.232,
componente electrofilico del proyectado acoplamiento catalitico.
QMe @
OMe OH
jA PhCH2 PPh 3 Brf ph BBr3, CH2CI2 Ph
OHC
^ 7.233
OMe "^ ^ ^
0 96
^^ 7.234
OMe
( 51% )
7.235
H 2, Pd/ C | (97%)
Bz H H
l2, NaHC 03
Ph BzCI, NaH Ph H20, THF Ph
^
OBz (98%) OH (85% )
7.232 7237 7.236
Esquema 7.103
Para conseguir la sintesis del perrottetineno en forma enantiopura, era

necesaria una sintesis del hidroxiestannano quiral 7.231 con la configuration S
indicada en el esquema 7.102. La sintesis de este compuesto se initio con la
hidroestannilacion, catalizada por paladio, del 3-butin-2-ol racemico 7.238. Esta
reaction condujo al vinilestannano racemico 7.239, el cual se sometio a un proceso
de resolution cinetica mediante esterification con acetato de vinilo, catalizada por
el enzima comercial Lipozima en diisopropileter (esquema 7.104). El resultado fue

la formation de una mezcla constituida por el (5)-hidroxiestannano 7.231 y el
acetato de su enantiomero R , 7.240. La separation cromatografica de la mezcla
anterior permitio la obtencion de (S)-7.231 con mas de 99% de exceso
enantiomerico.
PdCI2(PPh3 )2 OH
Bu3SnH, THF
Bu3Sn‘
( 97%) 7.239
7.238
0
xA.0 ^ II
x 5!
!f
lipozima , DIPE
OH OAc
Bu3Sn'^ :V
^
5;
Bu3Srf ( S) + )s'
( S)-7.231 7.240
(48%, >99% ee ) (49% , >99% ee )
Esquema 7.104
El acoplamiento de Stille entre el estannano (5)-7.231 y el yoduro de arilo

7.232 se llevo a cabo en presencia de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), tri-( r-
butil)fosfina, yoduro de cobre y fluoruro de cesio. En estas condiciones se obtuvo
el compuesto 7.230 con 78% de rendimiento (esquema 7.105).
La esterificacion del alcohol 7.230 con el acido 7.229 , mediada por DCC
(diciclohexilcarbodiimida) y dimetilaminopiridina, proporciono el ester 7.228 , que
se sometio a un proceso de transposicion [3,3]-sigmatropica de tipo Ireland-
Claisen. Pare ello, el ester 7.228 se convirtio primero en el (Z)-silil enol eter 7.227
por tratamiento con LDA, seguida de adicion de cloruro de f -butildimetilsililo en
THF a -78°C. El calentamiento de la mezcla de reaccion hasta temperatura
ambiente provoco la transposicion sigmatropica, a traves asumiblemente del estado
de transicion indicado. El resultado fue la formacion del silil ester y,6-insaturado
7.241 , que se convirtio en el acido 7.242 tras el procesado acido de la mezcla de
reaccion . La esterificacion del acido proporciono el ester metilico 7.226, el cual,
por reaccion con un exceso de bromuro de metilmagnesio, condujo al alcohol
terciario 7.225 . Este compuesto experimento metatesis RCM en presencia del
catalizador Ru-II , dando el trihidroxicompuesto 7.224 . Este se transformo en el
perrotetineno 7.223 por eterificacion SN 1 intramolecular, catalizada por acido p-
toluenosulfonico.
Capitulo 7 619
OH
Bz Bz H
Bu 3Sn'
( S)- 7.231 7.229
0B Pd2 {dba)3, P( fBu) 3 OBz DCC, DMAP

Cul, CsF (78%) ( 98%)
7.232 7.230
t
OTBS
Ar
temp . amb. rA LDA, TBSCl
Bz
TBSO H R H Ar HMPA, THF

-78°C OBz
7.227 7.228
\ y
Vtfr Ar
(60%)
t
RV" '
OH MeOH, DCC || Bz OMe
/HR
TBSO ,
H Ar DMAP ( 91% )
7.241 7.242 OBz

7.226
MeMgBr
\ (90% )
7.223
TsOH
(55%)
o
*
7.224
. Ru 4l, CH 2CI2, A
Esquema 7.105
^l
(j HO
7.225
Comentarios
En el esquema 7.106 se muestra el mecanismo de la reaccion de
hidroestannilacion, catalizada por paladio, de 3-butin-2-ol 7.238. El ciclo catalitico
comienza con la adicion oxidante del paladio(O) al enlace H-Sn del hidruro de
tributilestano. Esta reaccion genera el intermedio I, que se coordina con el triple
enlace de 7.238 y forma el complejo II. Este experimenta una reaccion de cis-
estannilpaladacion del resto acetilenico y se transforma en el complejo III, que por
eliminacion reductora da el alquenilestannano 7.239 , regenerando el catalizador. La
configuracion tram del enlace C=C del producto final se deriva del transcurso cis
del paso de estannilpaladacion y de la retencion de configuracion en el paso de
eliminacion reductora.
H SnBu3
BusSnH
H
HO 7.239
Pd ° adicion
eliminacion oxidante
reductora
H N II
Pd SnBu3 H — Pd— SnBu3
I H
H
#
7.238
tnsercion
(c/'s- estannilpaladacion )
v r I )
—
H "- Pd SnBu 3 OH
\ — !— . , ^ coordination
H
HO II
Esquema 7.106
.
7.5 20. Sintesis de la molecula de estructura 7.243, perteneciente a una familia de
r
polialquinilarenos denominados nanoputienses. Estas recibieron tal nombre por su

aspecto general antropomorfico y su logicamente pequeno tamano (unos 2 nmde
longitud ), caracteristicas que hacen recordar al nombre de los habitantes de Liliput
del libro Los viajes de Gulliver de Jonathan Swift.
/ ~\
O O
7.243
2 nm
Capitulo 7 621
La mejor manera de llevar a cabo la sintesis de moleculas del tipo de 7.243 es
usar un concepto “ modular” en el que se fragmenta la molecula objetivo en
“ bloques de construccion” , que luego se van yuxtaponiendo mediante reacciones
de transcurso predecible (esquema 7.107). En el presente caso, la abundancia de
enlaces C-C del tipo sp-sp (6 en total) sugiere claramente la utilizacion de
acoplamientos de Sonogashira para dicho proposito.
o o HO
O O IGF
>
C-C . 7.244 7.246 Br

/
sp-sp2
V r
t
/
/
(
\
*
t t
7.243 7.245 7.247 Br

sp- sp
c sp-sp2
r
7.249
Br 7.249
Br 7.248
Br' ^
7.250
7.251 7.251
Esquema 7.107
La escision del enlace C-C indicado en la estructura 7.243 conduce a los

fragmentos 7.244 y 7.245, conectables mediante un acoplamiento de Sonogashira.
Dichos fragmentos siguen conteniendo enlaces C-C del tipo sp-sp", por lo que cabe
aplicar sucesivas transformaciones de Sonogashira que llevan fmalmente a los
precursores mas sencillos 7.248-7.251.
Sintesis (S . H . Chanteau, J. M. Tour, J. Org. Chem. 2003 , 68 , 8750)

La parte superior de la molecula 7.243 (los “ brazos” y la “ cabeza” ) se
prepararon a partir del tetrahaloareno 7.247, facilmente preparable por yodacion
del /7-dibromobenceno comercial 7.251 . El compuesto 7.247 ofrece dos tipos de
halogeno de reactividad claramente diferenciada, lo que permite por ejemplo
acoplamientos selectivos de Sonogashira, como muestra el esquema 7.108. Un
acoplamiento de Sonogashira con dos equivalentes de /-butilacetileno 7.250 dio el
dialquinilareno 7.246 . La monolitiacion de este ultimo, seguida de formilacion con
DMF , proporciono el bromoaldehido 7.245. La protection de la funcion aldehido
como etilenoacetal, seguida de intercambio bromo-yodo llevo fmalmente al
yodoareno 7.244 (en este esquema y los siguientes se resaltan en grueso los nuevos
enlaces C-C formados con ayuda de acoplamientos de Sonogashira).
Unioh de los "brazos"
r Br Br
l2 , HsSQj V ] 7.249
(81 %) PdCI2( PPh 3)2, Cul
Br Br Et3N ( 70 %) Br
7.252 7.248 7.247
( 83% ) /7-BuLi,
luego DMF
i
/ \ Construccion de la "cabeza"
O .0 HO
1. (HOCH 2) 2, p-TsOH
2 . /7-BuLi, (CH2I)2
( 66% , 2 pasos)
7.244 Br
7.246
Esquema 7.108
Para la construccion de la parte inferior del “ cuerpo” (“ tronco” y “ piemas” ) se

emplearon asimismo dos acoplamientos de Sonogashira (esquema 7.109). El
trihaloareno de partida, 7.250, se preparo en 4 pasos a partir de /?-nitroanilina
comercial 7.253 . La doble bromacion del anillo aromatico fue seguida de
desaminacion reductora a traves de la sal de diazonio, dando el nitroareno
dibromado 7,254. Tras reduccion de la funcion nitro a amina primaria, esta se
sometio a reaccion de Sandmeyer dando lugar al yodocompuesto deseado 7.250 .
Capitulo 7 623
Este se sometio a un doble acoplamiento de Sonogashira con trimetilsililacetileno,

proprocionando el alquinilareno 7.255. Finalmente, un nuevo acoplamiento de
Sonogashira utilizando 1-pentino, seguido de desililacion en condiciones alcalinas
dio lugar al trialquinilareno 7.245.
NO
NO 2
1 . Br2 AcOH 1. SnCI2 EtOH
l
2. NaN02, H2 S04 2. NaN02 H 2S04, Kl

l
(77%, 2 pasos) Br ^ ^Br

NH2 ^ ( 62%, 2 pasos) Br‘ ^ Br
7.253 7.254 7.250
-TMS
PdCI2( PPh 3)2 Uni 6n del
" tronco"
Cul, Et3 N (91%)
Unidn de las "piemas tl MS
1.
7.245
PdCI2(PPh3 )2 ,
Cul , Et3N (78 % )
2. K2CO3 Br
A^
7.255
Br
Esquema 7.109
La union entre la parte superior y la inferior de la molecula 7.243 se llevo

tambien a cabo haciendo uso de un acoplamiento de Sonogashira (esquema 7.110).
or o
\ rA
O O
7.244 PdCI2(PPh3)2 Cul

»
Et3N, THF (85%)
7.243
7.245
Esquema 7.110
9
Indice general 627
—-
( ) arteannuina M, 408
--
(2£,4£) 5 bromopentadienal, 561
-
dcido (£ ) malico, 117
acido (5)-glutamico, 415
--
(£) 3 nitroacrilato de etilo, 317 -
acido 2 ( dietoxifosforil )acetico, 228
- -
(£) (+) limoneno, 409 -
acido 3 oxooctanoico, 53
-- -
(£) 3 hidroxi-2 metilpropanoato de metilo, -
dcido 4 bromoantranilico, 397
243 acido 6-heptenoico, 269
(£)-3-hidroxibutirato de etilo, 236 acido acetico, 31 , 133, 229 , 266 , 324 , 329,
(£ )-carvona, 64 , 244 344 , 357 , 611
acido boschniakinico, 574
-
(£) fenilglicinol , 575
(£ )-glicidol, 363 acido de Meldrum, 54 , 583, 587
acido dimetilfosfonoacetico, 229
(£)-a-metilbencilamina, 558
acido fenilboronico, 428
-
(S) citronelol, 377
acido formico, 21
-
(S) glicidol, 406
acido hexanoico, 53
(5)-valinol, 143
acido hipurico, 141
-
(S)-a metilbencilamina, 482
acido homogeranico, 360
(£,S)-reboxetina, 144
acido isobutirico, 390
(Z)- l -bromopropeno, 580
acido licopdrdico, 593
-
(Z)-4 ' cloroaurona , 66
acido lingbico, 248
-
1, 1 ' carbonildiimidazol, 54
acido oxalico, 445
-
1.4 dimetoxinaftaleno, 430 acido /7-metoxifenilboronico, 551
1-hexino, 579
acido polifosforico, 587
2.5-dimetilfenol, 342 acido prefenico, 309
2.5-dimetoxitolueno, 75 acido pseudomonico C, 471
- --
2.6 bis-t-butil 4 metilfenol, 330 acido shikimico, 309
2-bromobutanoato
acido valerenico, 362
de etilo, 49
acido wiedemannico, 411
2-cloropirazina, 551
acido a -hidroxiisobutirico, 403
-
2 hidroxiacetofenona, <56
2-metilciclopentanona, 558
acidos tetronicos, 112
aciloina, 94
2-O-metilneovibsanina H, 166
acoplamiento
2 -pentenoato de etilo, 23
carbonilante con complejos de paladio,
3.4-dimetoxitolueno, 555 529
3.5-dimetoxibenzaldehido, 617 de Heck, 545 , 565 , 575 , 577 , 610 , 614
3-ciano-5-bromopiridina, 575
de Negishi , 536 , 561 , 594 , 595
3-metilbutan -2-ona, 97
5-bromopentanol , 286 de Sonogashira, 541 , 562 , 580, 622
acetalizacion, 93 , 116 , 261 , 418 , 460 , 472, de Stille, 531 , 551 , 591, 607 , 618
de Stille con arsinas, 608
484 , 518
acetato de etilo, 23
de Suzuki, 538 , 551 , 556 , 568, 583 , 587 ,
588 , 591, 603 , 604
acetato mercurico, 67
acetilacetato mediante complejos de paladio, 525
pinacolinico intramolecular, 568 , 571
de etilo, 43
de metilo, 57
reductor de cetonas, 93
acrilato de metilo, 62 , 64 , 317 , 461 , 467
acetilacetonato de vanadilo, 131
acrilonitrilo, 75 , 375
acetilenodicarboxilato de dimetilo, 558
acroleina, 42 , 75 , 238, 335 , 364 , 562
acetofenona, 40 , 41 , 136
adicion
Achmatowicz
aldolica, 7, 43
reaction de, 108 , 131 , 132 , 331 , 356
aldolica de Mukaiyama, 127 , 152
acido (+)-erigeronico A, 117
acido ( 2S,3iS)-3-hidroxipipecolico, 146 aldolica intramolecular, 122
anti-Markovnikov, 449
-
acido (£ ) glutamico, 371
t
628 Indice general
adicion conjugada Baylis-Hillman

a inona, 392 reaccion de, 70, 122 , 167 , 169, 224 , 374 ,
de cloruro de vinilmagnesio, 238 421 , 422
de HCN, 101 bencilamina, 49, 85
adicion oxidante bengamida E, 277
en complejos de paladio, 527 benzaldehido, 20, 29, 70, 92
afanorfina, 251 benzodiazepina, 56
AIBN, 343, 437 , 441 , 556 -
Bestmann Ohira
alcaloides, 48, 241 , 251, 255, 268 , 370 , 376 , reaccion de, 218
396 , 406 , 414, 417 , 512, 550, 574 , 598 betaina, 41 , 422
alcohol crotilico, 390 Birch
alcohol prenilico, 397 reduccion de, 281 , 599
aldehido glicolico, 328 bisabosqual A, 137
aldehido tiglico, 324 , 334 Bischler-Napieralski
aldol, 8 , 36 , 45 , 127 , 239 , 355 , 557 reaccion de, 269
aliltributilestannano, 430 borohidruro de sodio, 111, 124 , 131
aliltrimetilsilano, 256 botrillazina B, 550
amaminol A, 380 bromacion, 126
aminociclitoles, 486 radicalaria, 556
aminolisis bromoacetato de etilo, 99, 111 , 155 , 258
de lactona , 278 bromoformo
anion pentadienilo, 347 reaccion del, 555
annuionona B, 341 bromuro de alilo, 105
antascomicina B, 394 bromuro de geranilo, 360
antocianidinas, 610 bromuro de prenilo, 64
apertura -
bromuro de tnms cinamoilo, 145
de anillo oxiranico, 92, 139, 262, 363, Brown
406 , 565 alilacion asimetrica de, 236
de anillo oxiranico con Sml2, 568 , 571 Burgess
SN2 ', 170 reactivo de, 178
apertura regioselectiva butadieno, 315
de sulfato ciclico, 149 butanal, 26
Arbuzov cadinano, 408
reaccion de, 188
aristeromicina, 479
-
C alilacion, 244 , 258, 266
C-alquilacion, 111 , 120, 124 , 167 , 231 , 275
aristolactama BII, 554 de enolato, 77
aromatizacion, 123 , 266 camptotecina, 48
autocondensacion Cannizzaro
aldolica, 9, 15, 16 reaccion de, 21
aldolica del propanal, 23 carboaluminacion
axinellamina A, 231 de triple enlace, 214 , 284
azida sodica, 149 carbocation
azlactona, 141 bencilico, 138
azodicarboxilato de dietilo, 242 carbocupracion
BAIB, 339 , 343 , 344 , 356 , 357 , 400 de triple enlace, 213 , 280
Barbier carbometalacion
alilaci6n de, 244 de triple enlace, 212
reaccion de, 369, 571 carbopaladacion
Barton en el acoplamiento de Heck, 546
reaccion de, 454 carboxilacion
-
Barton McCombie reaccion de, 45
reaccion de, 445, 518 catalisis
basiliolidos, 354 mediante complejos de paladio, 526
w
Indice general 629
cation condensacion intramolecular, 113

epimercurinio, 67 transposicion de , 197 , 267 , 269 , 306 , 388 ,
C-bencilacion, 227 , 266 398, 401 , 404 , 412 , 516 , 594
C-carbometoxilacion, 159 Claisen-Eschenmoser
centrolobina, 79 transposicion de , 614
cetenilidenotrifenilfosforano, 405 cloruro de 3-bromopropanoilo, 610
Chatgilialoglu cloruro de hexanoilo, 54
reactivo de, 448 cloruro de isobutanoilo, 75
Chauvin cloruro de metanosulfonilo, 149
mecanismo de metatesis, 204 cloruro de metoximetilo, 116
chiloscifona, 327 cloruro de nosilo, 322
cianacion cloruro de sulfurilo, 149
de radicales, 448 cloruro de tionilo, 149
cianidina, 610 C-metalacion, 331
cianoborohidruro de sodio, 54, 85 C-metalilacion, 141 , 159
cianocarbonato de metilo, 159 C-mediation, 141 , 155 , 159 , 274 , 364 , 400 ,
delation radicalaria 587
13 -endo- trig , 508 estereoselectiva, 143
4 - exo - trig, 481 complejos de paladio, 523
5 -endo- trig , 505 acoplamiento carbonilante , 529
5 -exo , 456 acoplamiento de Heck , 545
5-exo-dig, 503 acoplamiento de Negishi, 536
5 -exo- trig , 476 , 479 , 486 , 488 , 494 , 496 , acoplamiento de Sonogashira, 541
498 , 503 , 505 , 508 , 510 , 517 acoplamiento de Stille , 531
6 -endo-dig , 484 acoplamiento de Suzuki , 538
6 -endo-trig, 499 , 517 adicion oxidante, 527
6 -exo , 456 catalisis en acoplamientos cruzados, 526
6 -exo- trig , 491 , 499 , 510 deshidrogenacion con, 576
cicloadicion eliminacion de hidruro, 528
[2+2], 204 eliminacion reductora, 527
[4+2], 302 estructura de , 523
[6+4], 302 fosfinas de Fu, 528
[8+2], 302 reduction de, 524
1 , 3-dipolar, 300 , 416 , 422 , 425 transmetalacion en, 527
Diels- Alder, 294 condensacion
fotoqufmica, 76 aciloinica, 94
cicloheptanona, 400 , 568 aldolica, 10 , 60 , 126
ciclohexan- l , 3 -diona, 124 aldolica cruzada, 13 , 15 , 19 , 67
ciclohexanona, 20 , 26 , 46 aldolica intramolecular, 17 , 50 , 100 , 143 ,
cicloisomerizacion 266 , 556
con el catalizador de Grubbs, 364 benzoinica, 91
de enino, 365 de Claisen, 16
ciclopent -2-enona, 31 nitroaldolica, 269
ciclopenteno Cope
ozonolisis de , 383 transposicion de , 305 , 412
cierceno A, 44 coprinolona, 314
ciguatoxina, 517 Corey
citral, 62 , 138 sintesis de hormona juvenil, 216
citronelol , 283 Corey-Fuchs
Claisen, 3 reaction de, 218 , 264 , 512 , 603
adicion intramolecular, 38 CP2Z1CI2, 284
autocondensacion de , 68 cromenona, 69 , 72
condensacion de, 3 , 4 , 134 , 266 crotilacion, 236
r
630 Indice general
crotonaldehido, 372 dimedona, 38 , 39 , 51 , 58 , 60 , 69, 70 , 72 , 155

DABCO, 70, 71 , 374 , 375 , 392 dimerization
dactilolido, 279 radicalaria, 93
Davies dimetildioxirano, 164
oxaziridina de, 335, 604 diosfenol, 161
DBU, 64 , 71 , 100 , 122, 379, 404 , 410 , 610 dioxido de selenio, 133 , 135
DCC, 111 , 228 , 229, 269 , 345, 618 DIPEA, 238
DDQ, 149 di- t-butildicarbonato, 149
dendralenos, 367 diterpenos, 411
descarboxilacion, 39, 64 , 80, 102, 141 , 149 , Diyoduro de samario, 193
422 , 468, 583 , 587 D-manitol , 261
deshidratacion, 8 D-manosa, 488
con DBU, 329 DMAP, 71 , 111 , 169, 171 , 228
de alcohol, 180, 284 dodecilsulfonato sodico, 167
deshidrogenacion -
D prolina, 379
con Mn02, 558 D- ribonolactona, 486
con oxigeno molecular, 575 D-tartrato de dimetilo, 484
desmetilacion, 259 D-tirosina, 251
desproteccion EDC, 326
de bencil eter, 280 , 281 electrociclacion
de Fmoc, 289 6 n, 428, 430 , 432, 605
de grupo MOM, 116 , 125 , 138 , 408 electrofilo
de grupo PMB, 149 , 240, 500 blando, 32
de grupo THP, 287 eliminacion
de N-BOC, 232, 251 , 287, 416 , 595 de MOMH, 588
de nosilo, 322 de selenoxidos, 179
-
Dess Martin
oxidacion de, 171 , 331 , 360 , 379 , 401 , 590
de sulfoxidos, 179
ElcB, 156 , 177 , 318 , 559
desulfuracion E2, 10, 22, 177 , 368, 565
hidrogenolitica, 80 eliminacion de hidruro
- -
D -glicero D-guloheptono y- lactona , 277 en complejos de paladio, 528
D-gulonolactona, 512 en el acoplamiento de Heck, 546
DIAD, 234 , 595, 596 eliminacion reductora
DIBAL, 75 , 216 en complejos de paladio, 527
Dieckmann elisabetina, 243
delation de, 159, 316 , 335 , 337 enamina, 26 , 40, 47 , 98
Diels-Alder enaminacion, 98
cicloadicion enantioselectiva, 383 enokipodina B, 140
cicloadicion intermolecular, 315 , 317 , enolato, 4
319 , 322, 324 , 339 , 350, 364 , 368 , 558 de boro, 239
cicloadicion intramolecular, 330, 335 , de cesio, 230
343 , 357 , 374 , 379 , 384 , 433 enolizacion
con demanda electronica inversa, 295 bajo catalisis acida, 17
con demanda electronica neutra, 295 cinetica, 111 , 117
con demanda electronica normal, 295 cinetica con LDA, 77, 167
estereoquimica de la cicloadicion, 296 con LDA, 155
regioselectividad de la cicloadicion, 298 con Bu 2BOTf, 238
selectividad endo/ exo , 296 con etoxido sodico, 38
dihidroisoquinoleina, 268 con K2C03, 227
dihidroisoquinolina, 271 con LDA, 77, 111 , 141 , 155 , 258 , 274 ,
dihidroxilacion, 92 324 , 328 , 355 , 390 , 400 , 420, 559, 618
asimetrica de Sharpless, 145 , 147 , 264 con LDA y TMSC1, 126
con 0s04, 92, 319, 339 , 595 con LiHMDS, 374 , 392, 568, 583
Indice general 631
con NaH, 143 fluoruro de cesio

con NaHMDS, 558 en el acoplamiento de Stille, 592
con .s BuLi, 144
- flustramina C, 396
con /BuONa, 600 formaldehido, 20 , 58 , 60 , 105 , 134
doble con LDA, 43 fotolisis, 438 , 467
regioseiectiva, 155 de nitritos , 454
termodinamica, 78 , 568 fotooxigenacion, 474
epilachneno, 285 Friedel-Crafits
epimerizacion, 120 , 165 reaccion de, 75 , 115 , 136 , 231 , 252 , 555 ,
epoxidacion, 92 583 , 610
asimetrica de Sharpless, 130 , 286 , 460 , frondosina A, 119
491 Fu
-
con hidroperoxido de f butilo, 351 , 410 fosfmas en complejos de paladio, 528
con MCPBA, 139 , 565 , 568 furfural, 355
regioseiectiva, 431 garsubellina A, 77
eremofilano, 324 gentisaldehido, 119
Erlenmeyer geraniol, 431
sintesis de, 141 Gilbert-Seyferth
Eschenmoser-Claisen reaccion de, 218 , 236
transposition de, 307 gleenol, 253
escifostatina, 318 glicinoeclepina A, 557
espirotriprostatina B, 423 glicolato de metilo, 113
espirovibsanina A, 161 Grignard
esterekuntal B, 431 reactivo de, 115 , 162 , 326 , 360
estereocontrol Grubbs
en adiciones a a-alcoxialdehidos, 262 catalizador de, 202 , 245
estereoselectividad reactivo de, 196
de la olefinacion de Wittig, 186 guanacastepeno, 613
en deshidratacion, 11 haliclorensina, 241
-
en la reaccion de C metalilacion, 160 halicondrinas , 129
esterificacion halogenacion
con DCC, 229 radicalaria, 442
con DCC y DMAP, 228 , 345 , 618 hazimicina, 606
con EDCI y DMAP, 392 Heck
con trimetilsilildiazometano, 392 acoplamiento de, 545 , 565 , 575 , 577 , 610 ,
de Fischer, 24 , 289 614
de hidroxilo terciario, 396 heliannuol D, 258
de Mitsunobu, 418 Hell-Volhard-Zelinsky
enzimatica, 617 reaccion de, 90
estreptazolina, 495 hermitamida A, 248
etanolamina, 286 , 289 hexametildisilazida
etantiolato sodico, 259 de litio, 65
eterificacion hidratacion
oxidante, 67 de triple enlace, 91
excentricina, 268 hidroaluminacion
famesol, 427 de triple enlace, 215 , 275 , 286 , 413
febrifugina, 414 hidroboracion, 388
-
Felkin Ahn de doble enlace con 9-BBN, 568
modelo de, 347 de triple enlace con catecolborano, 603
fenil metil cetona, 20 hidroestannilacion
fenil vinil cetona, 40 , 41 de triple enlace, 619
Fischer hidrogenacion
esterificacion de, 24, 289 con un complejo de paladio, 576
r
632 Indice general
de doble enlace, 143 , 242, 259, 262 , 264 , isomerization

269 , 559 cisttrans en complejos de paladio, 527
de imina, 269 de doble enlace, 123
de triple enlace, 103, 105 , 211 , 286 , 289 , de doble enlace exo/ endo , 72 , 398
396 de triple enlace, 579
enantioselectiva, 133 de triple enlace (mecanismo), 581
estereoselectiva, 124 isopropil metilcetona, 29
selectiva de triple enlace, 579 Iversen
trans de triple enlace, 275 , 286 protection de, 239 , 273
hidrogenolisis -
Johnson Claisen
de bencil eter, 262, 595 transposicion de, 307 , 331, 503
hidrolisis Jones
enzimatica, 118 oxidacion de, 49, 357
hidrometalacion reactivo de, 49
de triple enlace, 212 -
Julia Kocienski
-
hidroperoxido de / butilo, 130 olefinacion de, 195 , 232, 276
hidroquinona, 315 -
Julia Lythgoe
olefinacion de, 193
hidrozirconacion
de triple enlace, 217, 236 Kagan
--
hidruro de tri n butilestano, 343, 444 , 447 , reduction de, 571
448 , 452 , 461 , 463, 465, 476 , 479, 508, KAPA, 581
510 kavaina, 42
hiperforina, 61 kijanimicina, 223
HMPA, 141 , 349 kijanolido, 223
HN02 Knoevenagel
elimination de, 123 condensation de, 54
HOBt, 326 reaccion de, 24 , 81 , 583 , 587
-
Hofmann Loffler-Freytag lactacistina, 158
reaccion de, 454 lactaldehido, 345
homologation lactonizacion, 43
de aldehido, 239 lancifodilactona G, 567
reductora de aldehldos, 184 lasonolido A , 499
-
Homer Wadsworth-Emmons laurokamureno B, 389
olefinacion de, 187 , 225, 228 , 229, 231 , LDA, 43 , 45, 127
356 , 372 , 398 LDBB, 281
olefinacion intramolecular, 189 -
L glicerato de metilo, 275
-
Hoveyda Grubbs LiAlH4, 257 , 269 , 274 , 286
catalizador de, 210 licoricidina, 512
IBX Lindlar
deshidrogenacion con, 162 catalizador de, 264 , 289, 396
mecanismo de oxidacion con, 573 lissoclinolido, 611
oxidacion con, 274 , 569, 572 litiacion, 284
iluro, 182 regioselectiva, 138
imidazol, 56 -
L lixosa, 472
imina -
L ribonolactona, 479
sintesis de, 558, 560 , 599 -
L selectride, 254
inotilona, 125 lucidona, 150
Ireland-Claisen malingolido, 274 , 460
transposition de, 307 , 390 , 392 , 396 , 419 , malonato
420 , 618 de dietilo, 38 , 63
isobutiraldehido, 103 malonato de dietilo, 35 , 83
isomeria Mannich
E/Z , 11 reaccion de, 21 , 58
w
Indice general 633
Martin monoproteccion
sulfurano de, 178 de diol, 147
MCPBA, 139 , 565 , 568 monosililacion, 229
mecanismo -
de 1,6 hexanodiol, 355
ElcB, 12 , 37, 47 morfina, 510
SN2, 27 morfolina, 98
-
Meerwein-Ponndorf Verley Mortreux
reduction de, 401 , 402 catalizador de, 289
mentona, 254 metatesis de diinos, 220
mesitileno, 361 Mukaiyama
metacrilato de metilo, 64 , 315 reaction de, 126
metalacion muricatacina, 260
-
con « BuLi, 345 A-alquilacion, 242 , 256
de 1-hexino, 579 nanoputienses, 620
de anillo aromatico, 551 , 591 A-Boc
de yoduro de alquilo con Zn/Cu, 594 desproteccion, 251
metatesis A-bromosuccinimida, 225 , 342
ADMET, 201 NBS, 108
cruzada, 201 , 208 , 249, 256 , 259 , 264 Nef
RCAM, 220 , 289 reaction de, 99 , 120
RCM, 201 , 202 , 239, 244 , 252 , 254 , 258, Negishi
262 , 267 , 269, 408, 497 , 591 , 618 acoplamiento de, 536 , 561 , 594 , 595
reaction de, 131 carboaluminacion de, 214
ROM-CM, 209 neomangicol C, 586
ROMP, 201 neosimbioimina, 376
ROM-RCM, 246 neovibsanina, 359
RRM, 210, 247 A-fenilselenoftalimida, 469
metil vinil cetona, 37 , 68 , 254 Nicolaou
metil-litio, 63 deshidrogenacion de, 162
metoxicarbonilacion, 568 niquel
micela, 169 catalizador en la hidrogenacion de triple
Michael enlace, 579
aceptor, 60 niquel Raney, 81
adicion de, 31, 35, 37, 51 , 63, 68, 72, 75 , nitroalcanos, 99
83, 84 , 120 , 131 , 234 , 254 , 375 , 494 , nitrometano, 120
558, 560, 599 nitropropano, 100
adicion intramolecular, 38 , 47 , 66 , 78 , -
A metalilacion, 252
A-oxido de A-metilmorfolina, 319
156 , 170, 229
micolactonas, 234 -
N ozaki Lombardo
reachvo de, 198
micrandilactona A, 398
milbemicina E, 282 A-proteccion, 242 , 251 , 322
Mitsunobu A-tosilacion, 252
alquilacion de, 427 nucleofilo
ciclacion de, 595 blando, 32 , 38 , 40
esterification de, 418 Oalilacion, 266 , 269
-
mecanismo de S alquilacion, 233
A-alquilacion de, 242
O-alquilacion, 258
O- bencilacion, 275
S-alquilacion de, 232 O-desmetilacion, 253
Moffatt o-fenilenodiamina, 57
oxidation de, 164 oleocantal, 228
mollugina, 429 O-metalilacion, 267
MOM Ometilacion, 430
protection, 138 o-nitrofenilselenocianato, 180
634 Indice general
O-propargilacion, 489 Petasis

orcinol, 137 reactivo de, 198
organocatalizador, 379 Peterson
organocatalizadores, 84 olefinacion de, 191, 274
0-sililacion, 127 piperidina, 98
oxidacion piridina, 67
alilica, 409 pirrol, 231
alilica con Mn02, 562 pirrolidina, 26 , 41 , 46 , 47 , 98
alilica con Se02, 133 , 427 plantagonina, 574
con BAIB, 339, 340 plantilla
con BAIB y TEMPO, 400 efecto en la cicloadicion Diels-Alder, 368
con CAN, 430 platensimicina, 349
con Dess-Martin, 588 , 590 PMB
con IBX, 274 , 569 proteccion, 239
con Mn02, 383, 416 , 432 preclavulona A, 237
con nitrato de cerio y amonio, 143 Prins
con PCC, 147, 287 , 328, 391 reaccion de, 161
con PDC, 288 propanal, 23
con RuCl3/NaI04, 149 propanoato
con S03 pir, 595 de etilo, 45
con TPAP y NMO, 388 propiolato de etilo, 280
de alcohol a acido carboxilico, 328 proteccion
de alcohol con Mn02, 603 de carbonilo cetonico, 227
de anillo aromatico con BAIB, 343 de cetona, 116
de anillo fenolico, 342 de hidroxilo enolico, 124
de Dess-Martin, 171 , 331 , 360 , 379 , 401 MOM, 124 , 138 , 274 , 407 , 587
de Jones, 49, 357 PMB, 239 , 273
de lactol con PDC, 335 selectiva de hidroxilo, 239
de Moffatt, 164 pseudoiridolactonas, 226
-
de Parikh Doering, 427
de Rubottom, 164
pseudopironina A, 52
pterocarpenos, 564
de Swem, 229 , 280 , 330 , 372 , 407 , 418 , -
/7 toluidina, 58
419 , 433, 581 , 604 pumiliotoxina, 370
de Tamao, 360 pygmaeocina C, 154
de Wacker, 104 , 116 quelacion
monoelectronica, 438 , 498 -
en a alcoxialdehido, 262
selectiva con BAIB y TEMPO, 356 quimioselectividad
oxido de propileno, 579 en condensacion aldolica, 15
ozonolisis, 236 , 257 , 283 , 343 , 382 quinina, 145
pamamicina-607, 476 racemizacion, 118
/7-anisaldehido, 80 radical
paraformaldehido, 59 cetilo, 93
Parikh-Doering radulanina H, 265
oxidacion de, 427 reaccion
Patemo-Biichi enica, 135 , 410
reaccion de, 76 SEAr intramolecular, 271
-
p clorobenzaldehido, 57 , 66
SH2, 441, 452
p-cresol, 116
SHi, 453
-
/? dibromobenceno, 622 SNI , 618
perclorato de litio, 555
perclorato mercurico, 168
SN2, 148 , 224 , 234 , 286 , 379, 390, 403
peroxido de hidrogeno, 141
SN2 \ 69
Reaccion
perrottetineno, 616 electrociclica, 303
/
Indice general 635
enica, 310 epoxidacion asimetrica, 130, 286 , 460,

-
retro enica, 310 491
-
Red Al, 143, 146, 216 , 253 epoxidacion de, 410
reduction Simmons-Smith
con BHj - THF, 418 ciclopropanacion de, 404
con DIBAL, 331 , 361 , 379, 382, 407 , 603 5- indaceno, 68
con diimida, 310 sinton
con LiAlH4, 156 , 315 , 390, 484 no natural, 89
con NaBH4, 392 smenocromeno D, 426
-
con Red Al, 463 Smiles
de cloruro de acido con LiAlH( /BuO)3, transposition de, 195
558 Sonogashira
de complejos de paladio, 524 acoplamiento de, 513, 541 , 562, 580, 622
de grupo nitro con zinc, 318 sorbato de etilo, 324
de oxima, 419 sordarinas, 373
de radical, 444 , 463 Stille
monoelectronica, 438, 517 acoplamiento con arsinas, 608
Reformatsky, 25 acoplamiento con CsF, 592
reaction de, 49, 571 acoplamiento de, 531, 551, 591, 607, 618
regioselectividad Still-Gennari
de la olefinacion de Wittig, 186 olefinacion de, 189, 431 , 492
en condensation aldolica, 16 succinato de dimetilo, 68
en el acoplamiento de Heck, 548, 549 sulfato
en la enaminacion, 99 ciclico, 149
resorcinol de dimetilo, 43
4,6-diacetil, 46 sulfito
rhizoxina D, 490 ciclico, 149
Robinson sustitucion
anelacion de, 36 , 38 homolitica radicalaria, 441
Roush-Masamune Suzuki
olefinacion de, 189 acoplamiento de, 538, 551, 556 , 568, 583,
Rubottom 587 , 588 , 591 , 603 , 604
oxidation de, 164 Swem
ruptura oxidante oxidation de, 229, 280, 330, 372 , 407 ,
-
de 1,2 diol, 262, 278, 340
de doble enlace, 315
418, 419, 433, 581, 604
Takai
Sakurai olefinacion de, 199, 278
adicion conjugada de, 429 Tamao
saponification oxidation de, 360
selectiva con LiOH, 558 Tamiflu, 321
sarcodictyinas, 344 tashiromina, 255
Schrock tautomerizacion
catalizador de, 202 ceto-enolica, 150, 357 , 404
catalizador de wolframio, 289 imina-enamina, 339 , 560
Seebach tautomero, 53, 112 , 126 , 171 , 333, 349, 354 ,
sintones de, 458 374 , 388 , 430, 534 , 560
selenoaminacion, 469 TBAB, 78
sesquiterpeno, 389, 408 TBAF, 131
triquinanico, 505
Shapiro
-
r butoxido de potasio, 113 , 120
Tebbe
reaction de, 401 reactivo de, 196
Sharpless TEMPO, 356 , 357 , 400
dihidroxilacion asimetrica, 145 , 147 , 264 tetraisopropoxido de titanio, 131
636 Indice general
tetrametilpiperidida de litio, 163 veratrol, 610

-
tetra-H butilamonio
hidroxido de, 75
vinilalanato, 215
vinilalano, 215 , 284
tetrodotoxina, 488 Wacker
tetronotiodina, 332 reaccion de, 104, 116
tetroxido de osmio, 92 Weinreb
tioacetal amida de, 326 , 500 , 614
hidrolisis de, 168 Wilkinson
trachyopsano, 64 catalizador de, 212
fraws-isopulegona, 412 Williamson
translocacion reaccion de, 388
de hidrogeno, 453 Wittig
radical, 453 metilenacion de, 254
transmetalacion, 213 olefinacion de, 75 , 92 , 95 , 101 , 131 , 147 ,
boro-paladio, 541 , 553 , 570 , 585 168, 181 , 225 , 239 , 287 , 334 , 364 , 379 ,
cobre-paladio, 542 , 563 382 , 405 , 424 , 479 , 516 , 561 , 603 , 604 ,
cobre-paladio en el acoplamiento de Stille, 617
608 xilocetal D, 132
en complejos de paladio, 527 Yamaguchi
estafio-paladio, 531 , 552 , 592 macrolactonizacion de, 287
litio-boro, 587 yodolisis, 413
litio-estafio, 551 -
de enlace C Al, 284
zinc-paladio, 536 , 562 yodotirosinato de metilo, 607
transposition yoduro de metilo, 22
[2.3] sigmatropica, 135 a-butilidenociclohexanona, 26
-
[3.3] sigmatropica, 428 a-conhidrina, 406
-
aza Claisen, 408 a-D-glucopiranosido de metilo, 284
-
oxi Cope neutra, 410 a-formilacion, 254
fra w-sililacion, 128 , 165
/ a-hidroxi &cidos, 89
trasesterificacion, 113
-
tricloroacetimidato de p metoxibencilo, 239
-
a hidroxicetona, 90
tricloruro de aluminio, 75
-
a hidroxiciclohexanona, 395
a-hidroxilacion, 163
tricloruro de cerio, 111 , 124 , 131 a-metilenacion, 133 , 135
tridachiahidropirona, 602
a-metilenociclohexanona, 20
trifenilarsina, 608
triflato de iterbio, 80 a-naftaldehido, 51
trimetilamina, 126 a-oxiaminacion, 379
trimetilclorosilano, 126 -
y licorano, 598
tripanavir, 402 y-pentadienilacion, 368
tubelactomicina A, 272 y-pirona, 45
vainillina, 269

Analisis Retrosintetico y Sintesis Organica - Resolucion de Ejemplos Practicos 2010 PDF

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Colleccio

Miguel Carda, J. Alberto Marco,

An&lisis retrosintetico y sintesis organica : resolucidn de ejemplos practicos / Miguel

Qualsevol forma de reproduced, distribucio, comunicacio publica o transformacio

© Del text: els autors, 2010

© De la present edicib : Publicacions de la Universitat Jaume I, 2010

Edita: Publicacions de la Universitat Jaume I. Servei de Comunicacib i Publicacions

Capitulo 2. Sintesis de compuestos 1,2- y 1,4-diX

Capitulo 3. Creacion de enlaces multiples carbono-carbono: sintesis de alquenos

Capitulo 4. Smtesis mediante reacciones periciclicas (I)

Capitulo 5. Sintesis mediante reacciones periciclicas (II )

Capitulo 6. Sintesis mediante reacciones radicalarias

Capitulo 7. Creadon de enlaces C-C mediante reacciones catalizadas por paladio

Anexo. Estructuras de moleculas objetivo

Analisis Retrosintetico: metodologia conceptual ideada por el premio Nobel E. J.

Desconexion : proceso de ruptura formal de enlaces que genera fragmentos

Sinton: fragmento estructural que surge en el proceso de desconexion y que puede

Tipos de sintones: los sintones electrofilicos o aceptores (a ) y los nucleofilicos o

Sintones dadores Sintones aceDtores

Equivaiente sintetico: reactivo real que se emplea en la practica como fuente de

Interconversidn de grupo funcional (IGF): operacion retrosintetica en la que se

TFA Acido trifluoroacetico

Sfntesis de compuestos 1,3- y 1,5-diX

1.1. Compuestos 1 ,3-difuncionalizados

sinton equivalente sintetico

1.1 .1. Condensacion de Claisen

pKa=25 pKa= 15.9

Como la base NaOEt no consigue la ionizacion completa del ester se genera

del mecanismo no se ha consumido, se produce una reaccion acido-base entre la

El p-oxoester no se reconvierte en los productos de partida en el

Perfil de energia de la reaccion de condensacidn de Claisen

1.1.2. Condensation aldolica

Los equivalentes sinteticos de los dos sintones son:

sint6n equivalents sintetico

La reaccion que explica la desconexion anterior es la adicion aldolica. La

El pKa de un aldehido es de alrededor de 20 y cuando reacciona con el anion

Perfil de energia de la reaccion de adicidn aldolica

Como la reaccion aldolica que conduce al compuesto p-hidroxicarbonilico es

Los compuestos carbonilicos a, P-insaturados se pueden obtener a partir de los

funcional (IGF), en la cual la funcion carbonilica conjugada se convierte en un

Los equivalentes sinteticos de los sintones son:

sinton equivalente sintdtico

El mecanismo de las reacciones de condensacion aldolica catalizada por acidos

carbonilo. Consiguientemente, el paso de deshidratacion tiene una alta constante de

1.1.2.a. Estereoseiectividad en el proceso de deshidratacion de aldoles

En medio acido, la estereoseiectividad de la reaccion de deshidratacion en

En el esquema anterior se puede apreciar que el estado de transicion ET I, que -

Mecanismo de eliminacton E1cB

El requisito clave para que tenga lugar la reaccion ElcB es la presencia de un

1.1.2.b. Control en las condensaciones aldolicas

Los equivalentes sinteticos serian acetona, para el sinton cationico, y 3-

sinton equivalente sintdtico

Sin embargo, la mezcla de reaccion no estaria constituida unicamente por el

La formacion de los cuatro compuestos anteriores se explica del siguiente

Como consecuencia de la ionizacion de las dos cetonas se forma una mezcla

especies electrofilicas ( las dos cetonas ). La coexistencia de dos nucleofilos y de

Adicidn alddlica cruzada

Las dos especies nucleofilicas atacan indistintamente a los dos electrofilos

que se puede acudir a fin de efectuar las reacciones de condensacion carbonilica en

1.1.2.b. l . Control en las reacciones de autocondensacion aldolica

rr' OEt r~~

Un problema que puede darse en algunas reacciones de autocondensacion es el

Es factible enolizar 2-butanona de manera regioselectiva si se eligen