Sie sind auf Seite 1von 12

Herz-Kreislauf: Pharmakologie – Zusammenfassung

Therapie der Herzinsuffizienz


Herzinsuffizienz: Akute vs. Chronische
Akute: Infarkt -> Expansion des Infarktes (h-d) -> Global remodeling (d-m)
Chronische:
1. Diastolische Insuffizienz: Hypertrophiertes Herz
2. Systolische Insuffizienz: Dilatiertes Herz
Klassifikation der Herzinsuffizenz nach New York Heart Association (NYHA)
a) NYHA I: Keine körperliche Einschränkung, keine Luftnot etc.
b) NYHA II: Leichte Einschränkungen (nicht bei Ruhe, aber bei stärkerer Aktivität)
c) NYHA III: Deutliche Einschränkungen (nicht bei Ruhe, aber bei geringer Aktivität)
d) NYHA IV: keine körperliche Aktivität ohne Beschwerden (tlw. Auch bei Ruhe)
Mit steigendem NYHA-Level intensivere Maßnahmen:
Nichtmedikamentöse Maßnahmen -> ACE-Hemmer, AT-1-Antagonisten -> Betablocker ->
Diuretika (Thiazide, Schleifen-) -> Aldosteronantagonisten -> Digitalis

Circulus vitiosus der Herzinsuffizienz:


Geringere Herzleistung (Hypertrophie und Entzündung des Myokards) führt zu geringerem
Blutdruck und geringerer Durchblutung, diese führen aber zu einer Hochregulierung über
das Renin-Angiotension-Aldosteron-System und den Sympathikus, dieser führt zu höherer
Gefäßverengung, Nachlast, HF und damit zu den erstgenannten Vorgängen (Schädigung des
insuffizienten Herzens)

Phänotyp der Herzinsuffizienz:


1. Salz- und Wasserretention im Gewebe -> Ödeme
2. Pumpversagen -> Verringerter Kontraktionskraft
3. Neurohumorale Aktivierung -> Noradrenalin, Angiotensin II, Vasopressin
4. Apoptose, Fibrose -> Entzündung, Zytokine, Wachstumshormone
1: Salz und Wasserretention im Gewebe: Therapie
Mittel: Diuretika (Höhere Ausscheidung in der Niere)
a) Schleifendiuretika: Hemmen Na/K/Cl-Cotransporter (Henle-Schleife)
Beispiel: Furosemid
Wirkung: weniger Rückresorption von Salzen, höhere Wasserausscheidung
Anwendung: Ödeme (Hirn/Lunge), Hyperkalzämie, akute HI
Nebenwirkungen:
- Thromboseneigung
- Störung Elektrolythaushalt
- Hörstörungen
- Hyperurikämie
- Calcium/Natrium/Kalium – Verlust
b) Thiazide: Hemmen Na/Cl-Cotransporter (aufsteigender Ast der
Henleschleife/frühdistaler Tubulus)
Beispiel: Thiazide
Wirkung: weniger Rückresorption von Salzen, höhere Wasserausscheidung,
geringerer Widerstand nach 1-2 Wochen
Anwendung: essentielle Hypertonie, Herzmuskelinsuffizienz
Nebenwirkungen:
- Kaliumverlust bei chronischer Gabe
c) Kaliumsparer: Hemmen Na/K-Antiporter (distaler Tubulus)
Beispiel: Amilorid, Triamteren
Wirkung: höhere Natriumausscheidung, Kaliumretention
Anwendung: Bluthochdruck
Nebenwirkungen:
- Hyperkaliämie
- Störungen der Magen-Darm-Funktion
WICHTIG: Oft in Kombi mit Thiaziden (größerer Effekt wegen höherer
Natriumkonzentration im distalen Tubulus)
d) Aldosteronantagonisten: Hemmen beide Na/K-Antiporter (distalen Tubulus)
Beispiel: Spironlolacton, Eplerenon
Wirkung: Höhere Natriumausscheidung, Kaliumretention
Anwendung: primärer und sekundärer Hyperaldosteronismus, schwerste HI
Nebenwirkungen:
- Hyperkaliämie
- Gynäkomastie (m)
- Libidoverlust (m)
- Amenorrhoe
- Stimmveränderungen (m/w)
WICHTIG: Bei Eplerenon treten diese UAW nicht auf!
2: Pumpversagen: Therapie
Mittel: Digitalis und andere positiv inotrope Substanzen
Steigerung der Kontraktionskraft…
- Physiologisch: Catecholamine (auch pos. Chronotrop)
- Therapeutisch: Herzglykoside (chronisch), Catecholamine, PDE-III-Inhibitoren,
Calcium-Sensitizer (akut)
Herzglykoside
Wirkung: Hemmung der Na/K-ATPase der Herzmuskelzellen
-> mehr Natrium in der Zelle, es gelangt weniger Calcium raus
Aufbau der Herzglykoside:
- Zucker (Digitoxose) + Aglykon (Steroidgerüst + Lacton)
Mit steigender Polarität:
Digitoxin -> Digoxin (beta-Methyldigoxin > alpha-Acetyldigoxin) -> Strophantin
 Schlechtere enterale Resorption
 Niedrigere Eiweißbindung
 Niedrigere Gewebeakkumulation
 Kürzere Wirkdauer
 Größere renale Elimination
Nebenwirkungen (erhöhtes Risiko bei Hypokaliämie!):
- AV-Blockierungen
- Ventrikuläre Tachykardien
- Farbsehstörungen
- Übelkeit
Kontraindikationen:
- AV-Block II. und III. Grades
- Hypokaliämie
- Bradykardie
- Überempfindlichkeit gegenüber Herzglykoside
- Akuter Herzinfarkt
- Schwangerschaft und Stillzeit
3: Neurohumorale Aktivierung: Therapie
Problem: Circulus vitiosus -> Herzinsuffizienz führt über neuroendokrine Aktivierung zu
terminaler Schädigung des Myokards
Herzinsuffizienz -> neuroendokrine Aktivierung ->
1) + Sympathikus, Noradrenalin
-> Katecholaminrefraktärität, geringere beta-Rezeptoren, Arrhytmien
-> Vasokonstriktion, ventrikuläres Remodeling, Apoptose
2) + Renin/Angiotensin/Aldosteron-System
-> erhöhte Vasopressin Freisetzung
-> Vasokonstriktion, ventrikuläres Remodeling, Apoptose
-> Na+ und Flüssigkeitsretention (-> Ödeme)
3) + Vasopressin-Freisetzung
-> Durst, Na+ und Flüssigkeitsretention
Therapieansätze: Unterbrechung der neuroendokrinen Aktivierung
- Betablocker (hemmen Sympathikus, blockieren Rezeptoren)
- Hemmung im RAA-System
- ACE-Hemmer
- AT-1-Antagonisten
- Reninhemmer
- Diuretika

Vasorelaxantien

Pharmakotherapie der Hypertonie – Rezeptoren der Gefäße


- ACE-Hemmer, AT-1-Antagonisten, Renin-Hemmer
- Eikosanoide
- Endothelin-Antagonisten
- Alpha- und Betablocker

ACE-Hemmer, AT-1-Antagonisten, Renin-Hemmer:


Wirkung: Angiotensin II bindet am AT-1-Rezeptor von Gefäßen und führt zur
Vasokonstriktion. -> Hier setzen AT-1-Rezeptor-Antagonisten an
Kontraindikation ist hier eine beidseitige Nierenarterienstenose.
Die Wirkstoffe enden auf …sartan (zum Beispiel Candesartan)
Es wird aus Angiotensin I im Gefäßendothel durch das Angiotension-Conversions-Enzym
gebildet. -> Hier setzen ACE-Inhibitoren an
Das Angiotensin-Converting-Enzym ist eine Zinkprotease.
Die Wirkstoffe enden auf …pril (zum Beispiel Ramipril)
Angiotensin I wiederum entsteht aus Angiotensinogen (Leber) und Renin (Niere).
-> Hier setzen Renin-Inhibitoren an
Beispiel: Aliskiren

Natriuretische Peptide: ANP/ BNP / CNP


rBNP: Brain natriuretic peptide (Nesiritid)
rANP: Atrial natriuretic peptide (Anaritide)
 Hemmen Aldosteronfreisetzung, Vasopressinfreisetzung und Endothelinbildung
Aldosteron wird in der Nebennierenrinde gebildet und führt in der Niere zu verringerter
Natrium- und Wasserausscheidung, ebenso wie Vasopressin (gebildet im Gehirn).
Wirkungen: Hemmung von Durst, Relaxation der Gefäße, verstärkte Diurese, Hemmung
antagonistischer Hormone -> Blutdrucksenkung (funktionelle Antagonisten zum RAAS)
Indikation: akut dekompensierte Herzinsuffizienz
Eikosanoide
Synthese: ausgehend von Arachidonsäure über COX1/2 zu PGH2, von da zu Thromboxan
(Thrombozytenaggregation -> Kontraktion) oder Prostaglandin-I2 (Prostacyclin; macht
Relaxation).
Therapeutikum: Iloprost (Analogon, chemisch und biologisch stabiler)
Indikation: Infusion bei peripherer Durchblutungsstörung
UAW: Flush, Hypotension, Kopfschmerzen

Endothelinsystem
Endothelin (ET-1) -> bindet an ET-A-Rezeptor (führt zu Vasokonstriktion)
ET-A-Blocker momentan in der Erprobung -> pulmonale Hypertonie

Calciumblocker
L-Typ-Calciumkanäle (glatt: auch ligandengesteuerte Kanäle) können blockiert werden, um
die Kontraktion der Muskulatur zu verhindern
Nicht-selektive Wirkstoffe: Phenylalkylamine wie Verapamil (Endung …pamil),
Benzothiazepine wie Diltiazem
Glatt-selektiv: Dihydropyridine wie Nifedipin (Endung … pidin!)
Nebenwirkungen:
- Knöchelödeme
- Schwindel, Kopfschmerzen, Flush
- Orthostatische Hypotonie
- Bradykardie, AV-Block
Kontraindikationen:
- Instabile Angina pectoris
- AV-Block II und III. Grades
- Herzinsuffizienz

Kaliumkanal-Öffner
Kaliumkanäle gleichen bei Calziumeinstrom in glatte Muskelzellen den Ladungsunterschied
aus -> Vasokonstriktion
 Öffnung der Kanäle führt zu Hyperpolarisation und geringerem Ca-Einstrom
Beispiel: Diazoxid (Gabe: Intravenös) zur akuten Blutdrucksenkung bei RR-Krise
UAW: Hyperglykämie
Beispiel: Minoxidil (Metabolit dilatiert Arteriolen, Reserve-Antihypertensivum)
UAW: Hypertrichose, Kopfschmerz, Reflextachykardie

Vasodilatatoren mit unbekanntem Mechanismus:


Hydralazin, Dihydralazin
UAW: Aktivierung von Sympathikus und RAAS

Sympathikus
Welche Rezeptoren wo mit welcher Wirkung?
ZNS:
- Beta-2/Alpha-2: Antrieb, Aufmerksamkeit
Bronchien:
- Beta-2/Alpha-2: Erweiterung
Herz:
- Beta-1: Frequenz, Kraft, Blutdruck
Pancreas:
- Beta-2: Insulinsekretion wird gefördert
- Alpha-2: Verminderte Insulinsekretion
Leber:
- Beta-2: Glykogenabbau, Glukosefreisetzung
Magen-Darm:
- Beta-2: Weniger Peristaltik, höherer Sphinctertonus, weniger Durchblutung
Skelettmuskel:
- Alpha-1/Beta-2: Durchblutung, Glykogenabbau
Blase:
- Beta-1/Alpha-1: Sphinctertonus höher, Wandmuskeltonus niedriger
Fettgewebe:
- Beta-1/2/3: Tryglycerid-Abbau, Fettsäurefreisetzung
Beta-2-adrenerge Signaltransduktion:
- GPCR-alpha-stimulierend: alpha-Untereinheit aktiviert Adenylatzyklase -> cAMP
Beta-Rezeptoren am Herzen:
- cAMP führt zur Aktivierung der HCN-Schrittmacherkanäle
- cAMP führt zur Aktivierung der PKA -> Aktivierung von L-Typ-Kalziumkanälen und RyR
 positiv:
- chronotrop: Sinusfrequenz
- dromotrop: Leitungsgeschwindigkeit (AV-Knoten)
- inotrop: Kontraktionskraft
- lusitrop: Erschlaffungsgeschwindigkeit
Therapieansatz: Betablocker mit unterschiedlicher Rezeptorspezifität
Endung … olol
Indikationen:
- Blutdruck
- Hyperthyreose
- KHK
- Herzinfarkt ohne Schocksymptomatik
- Tachykardie, Tremor
- Glaukom
- Phäochromozytom
- Somatische Auswirkungen von Angstzuständen
- Tremor
- Herzinsuffizienz (nur für einige Betablocker!)
Kontraindikationen:
- allergisches Asthma bronchiale
- Dynamisch obstruktive COPD
- Bradykardie
- AV-Störungen
- Kardiogener Schock
- RR unter 90mmHg
- Schlecht eingestellter Insulinpflichtiger Diabetes
Cave: Rebound-/Entzugssyndrom: Tachykardie, Arrhythmien, Angina-pectoris-Anfälle,
Gefahr des Myokardinfarkts bei plötzlichem Absetzen
 Prinzipiell Ausschleichen (über 4 Wochen)
Alpha-1-adrenerge Signaltranduktion
- GPCR-q-stimulierend -> PLC-beta -> IP3 und DAG -> Calcium+ und PKC
Therapieansatz: Alphablocker
Endung … zosin
Indikation:
- Hypertensive Krise/Hypertonie
- Weniger auch für benigne Prostatahyperplasie
Kontraindikationen/UAW:
- Abnehmende Drüsensekretion
- Abnehmende Insulinsekretion
- Blase: abnehmende Sphinkterkonstriktion
- Abnehmende Vasokonstriktion
- Orthostatische Dysregulation
- Ausgeprägte Tachyphylaxie
- Müdigkeit, Unwohlsein, Schwächegefühl
- Ödeme
- Verstopfte Nase, Nasenbluten
- Harninkontinenz
- KI: Schwangerschaft, HI, NI, KHK #
Alpha-2-adrenerge Signaltransduktion
- GPCR-i-stimulierend -> hemmt präsynaptisch N-Typ-Calcium-Kanäle ->
Transmitterausschüttung gestört
Therapieansatz: Alpha-2-Agonisten
Beispiel: Clonidin
Effekt: Venöse und Arterielle Dilatation, Senkung von Vor- und Nachlast, metabolisch günstig
Indikation:
- Hypertensive Krise
- Raynaud-Syndrom
- Drogenentzugssyndromen, Narkose (schwer gefäßkranker Patienten)
- Schmerztherapie: Weniger Opioide
Kontraindikationen:
- AV-Block 2. Grades
- Schwere arterielle Verschlusskrankheit
- AV-Block 3. Grades!
- Depressionen!
UAW:
- Mundtrockenheit, Verstopfung, verminderte Drüsensekretion
- Müdigkeit
- Depressionen
- Benommenheit
- Orthostatische Dysregulation

Weitere Therapieansätze:
Reserpin -> hemmt präsynaptisch die nicht-selektiven Monoamintransporter -> keine
Wiederaufnahme der Neurotransmitter in Vesikel -> keine Regeneration der Transmitter
Methyldopa -> hemmt Synthese von DOPA zu Dopamin -> weniger Adrenalinbildung

Stickstoffmonoxid – NO
Arginin + Ca2+ + O2 über NO-Synthase zu Citrullin + NO + H2O

Drei Formen der NO-Synthase:


- nNOS (NOS I): neuronal – Neuratransmitter, Long-term-potentiation, Plastizität
- iNOS (NOS II): induzierbar – Immunabwehr (Leukozyten)
- eNOS (NOS III): endothelial – Blutdruckregulation, Aggregationshemmung
endotheliales NO steuert…
- vaskulären Tonus
- Proliferation glatter Muskelzellen
- Hemming Plättchenaggregation
- Zellmigration
- Angiogenese
Kontrolle der NO-Synthase durch Calcium/Calmodulin abhängige Signalwege
Beispiele für Nitravasodilatoren (NO-Donatoren):
- Nitroglycerin
- Isosorbit-dinitrat (ISDN)
- 5‘ – Isosorbit-mononitrat (ISMN)
- Pentaerythritol-tetranitrat (PETN)
- Molsidomin (nicht enzymatisch) -> senkt auch Nachlast (Angina + LinksHI)
- Nitroprussid-Na (nicht enzymatisch)
Anwendung von NO-Donatoren:
- Vasospastische Angina pectoris (5% der Fälle)
-> direkte Lösung des Koronarspasmus
- Arteriosklerotisch bedingte Angina pectoris (95% der Fälle)
-> indirekte Lösung durch Dilatation der Kapazitätsgefäße
-> Verminderung der kardialen Vorlast -> Abnahme des ventrikulären Füllungsdrucks
Wirkungsweise:
- Vorlastsenkung durch NO (niedrige Dosis: nur venöse Gefäße und koronare
Kollateralgefäße) – keine arteriellen Gefäße, kein coronary steal!
 Venöses Pooling -> Abnahme des zirkulierenden Volumens, Abnahme des O2-Bedarfs
des Herzen, Verringerung der Wandspannung, verbesserte Durchblutung
Charakteristische sieht man dann im EKG eine Hebung der ST-Strecke
 NO antagonisiert die Senkung der ST-Strecke und damit die Beschwerden/Symptome
bei myokardialer Ischämie
Pharmakokinetik:
- Intestinal rasch resorbiert, rasch denitriert, Metaboliten renal eliminiert
- Ausgeprägter First-Pass-Effekt
Nebenwirkungen:
- Blutdruckabfall
- Kopfschmerz
- Orthostatische Hypotension
PDE-5-Hemmstoffe
- Verhindern Abbau von cGMP
- Beispiel: Sildenafil (Viagra): Oral anwendbar und selektiv
 Erhöhter Blutstrom ins Corpus cavernosum
- Verstärkung der physiologisch erektionsauslösenden Mechanismen
-> Keine Wirkung bei fehlender NO-Bildung!
Nebenwirkungen:
- Mäßiger Blutdruckabfall
- Kopfschmerz, Schwindel, Flush
- Störung des Blau/Grün-Sehens (2-3%)
- Reflektorische sympathische Stimulation des Herzens
- Infolge des Blutdruckabfalls -> RISIKO bei Vorschädigung!!
KEINE gemeinsame Anwendung mit anderen NO-Donatoren!

Rigociguat
Wirkung: verbesserte Bindung zwischen NO und Guanylatzyklase -> direkte Stimulation
UAW: Kopfschmerz, Schwindel, periphere Ödeme, Hypotonie, Übelkeit, Blutungsrisiko
Anwendung: bei pulmonaler Hypertonie
KHK bis Herzinfarkt:
- Stabile KHK: Atherosklerose mit Plaquebildung
- Instabile Angina pectoris: Plaqueruptur ohne kompletten Gefäßverschluss
- Herzinfarkt: Thrombotische Okklusion des Koronargefäßes
Nekrose des Subendokards: Binnen ca. 40 Minuten
Nekrose des Subepikards: 4-6 h
Therapie des Myokardinfarkts:
- M=Morphin 5mg
- O=Oxygenierung mind. 8l/min
- N=Nitrospray sofern RR über 100 und HF über 50 (Vorlastsenkung)
- AS=ASS – Aspirin zur Hemmung der Thrombozytenaggregation
- B=Beta-Blocker um den kardialen O2-Verbrauch zu senken (Metoprolol)
- H=Heparin zur Antikoagulation
Zusammenfassung: Pharmakotherapie der KHK
- Steigerung des O2-Angebots
- Dilatation großer Koronargefäße (Nitravasodilatoren, Calciumantagonisten)
- Vorlastsenkung (ACE-Hemmer, Nitrovasodilatoren)
- Nachlastsenkung (ACE-Hemmer, Calciumantagonisten)
- Verlängerung der Diastolendauer (Beta-Blocker, Calciumantagonisten)
- Auflösung intravasaler Hindernisse (Thrombolyse)

Lipidsenker und das metabolische Syndrom


Hyperlipidämien können genetisch bedingt oder ernährungsbedingt entstehen.
Triglyzeridgehalt am Größten bei Chylomikronen.
Cholsterinester am größten bei LDL.
Phospholipid am Größten bei HDL.
Cholesterin – Aufgaben:
- Aufbau stabiler Zellwände
- Herstellung von Gallensäure
- Produktion von Vitamin D (Knochenaufbau)
- Produktion von Geschlechtshormonen (Testosteron, Östrogene, Cortison)
Verschiedene Hyperlipidämien:
- Gemische familiäre Hypercholsterolämie: vermehrt LDL, hohes KHK-Risiko
Ursache: LDL-Rezeptordefekt
- Hyperlipidämie: vermehrt LDL und VLDL
Ursache: Lipoproteinlipase/Apolipoproteine
- Familiäre Hyperlipidämie: Hypertrigylceridämie: vermehrt VLDL, wenig HDL.
Ursache: Lipoproteinlipasedefekt
- Polygenetische Hyperlipidämie: vermehrt LDL, wenig HDL
Ursache: Multifaktoriell
Therapieansätze:
1. Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs
Stimulation des LDL-Rezeptors, Steigerung des LDL-Abbaus
Anionenaustauschharze -> Bindung saurer Gallensäure
Nebenwirkungen: Obstipation, Übelkeit, Anorexia, Meteorismus, Sodbrennen
2. Hemmung der Resorption im Darm
Selektive Hemmung der Resorption von Cholesterin am Bürstensaum
Ezetimib -> Abnahme von Gesamtcholesterin und LDL
Nebenwirkungen: Magendarmbeschwerden
3. Hemmung der HMG-CoA-Reduktase
Kompetitive Hemmung des Enzyms -> verringerte hepatische Ch-Synthese
Statine -> Abnahme von Gesamt- und LDL-Cholsterin im Plasma, wenig oxidiertes LDL
Nebenwirkungen: Myopathie, MagenDarmBeschwerden, mehr Serumtransaminasen
4. Hemmung der Cholsterin/Triglyzerid transportierenen Lipoproteine
a) Bindung an HM74 -> Hemmung der Lipolyse
Nikotinsäuren (in Kombi mit Laropiprant)
Nebenwirkungen: Flush
b) Bindung an PPARalpha-Rezeptoren -> weniger Lipide
Fibrate
5. Recyceln von LDL-Rezeptoren
PCSK9-Inhibitoren (… cumab) -> Senkung von LDL (subkutane Injektion)
6. Hemmung der Bildung von VLDL: Hemmung MTP
Lomitapid: Hemmt Mikrosomales Triglycerid-Transfer-Protein
Senkung des LDLs um 40-60%
Nebenwirkungen: gastrointestinale Beschwerden, Anstieg der Leberenzyme
7. Hemmung von Transferasen
a) Acetyl-COA-Transferasen
b) Cholsterin-Ester-Transfer-Protein