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Research Collection

Doctoral Thesis

Ueber Herstellung und Eigenschaften einiger Ephedra-


Zubereitungen

Author(s):
Eichenberger, Kurt

Publication Date:
1944

Permanent Link:
https://doi.org/10.3929/ethz-a-000095072

Rights / License:
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ETH Library
Über

Herstellung und Eigenschaften


einiger Ephedra-Zubereitungen

Von der

Eidgenössischen Technischen Hochschule


in Zürich
zur Erlangung der

Würde eines Doktors der Naturwissenschaften

genehmigte

Promotionsarbeit
vorgelegt von

KURT EICHENBERGER
dipl. Apotheker
aus Beinwil a/See

Referent: Herr Prof. Dr. J. Büchi


Korreferent : Herr Prof. Dr. H. F 1 ü c k

Ernst Lang, Zürich 2 -


1944
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Meinen lieben Eltern.
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Die vorliegende Promotionsarbeit wurde in der galenischen Ab¬

teilung des Pharmazeutischen Institutes der Eidgenössischen Tech¬

nischen Hochschule ausgeführt. Meinem verehrten Lehrer

Herrn Professor Dr. J. Büchi

danke ich herzlich für die wertvollen Ratschläge sowie das rege Inter¬

esse, das er dieser Arbeit entgegenbrachte.


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INHALTSVERZEICHNIS.
Seite

Einleitung .............
9

Allgemeiner Teil ............


11

a) Ausgangsmaterial (Geschichtliches, Stammpflanze) . .


11

b) Inhaltsstoffe 13

c) Physiologische Wirkung und therapeutische Anwendung .


17

d) Die Ephedra-Zubereitungen der Pharmakopoen und der Li¬


teratur ............
18

Spezieller Teil ............


23

A. Arbeitsplan: Beabsichtigte Untersuchungen ......


23

B. Untersuchungsverfahren ..........
24

a) Bestimmung der Gesamtalkaloide in der Droge und den


Ephedra-Präparaten ........
24

b) Getrennte Bestimmung der Ephedra-Alkaloide ...


50

c) Bestimmung des Gerbstoffgehaltes in der Droge und im


Trockenextrakt .........
51

d) Extraktivstoffbestimmung ....... 53

e) Feuchtigkeitsgehalt ........
53

f) Aschengehalt .......... 53

g) Siebanalyse .......... 53

h) Hygroskopizität ......... 54

C. Charakteristik der verwendeten Droge ....... 54

D. Untersuchungen zur Extraktbereitung ....... 56


I. Extraktionsstudien .......... 56
1. Versuchsreihe: Einfluß der Weingeistkonzentration des Lösungs¬
mittels 56

a) Arbeiten der Literatur ........


56

b) Vorschriften der Arzneibücher und Ergänzungsbücher . .


57

c) Vorversuche: Extraktion durch Mazeration ....


58

d) Extraktion durch Perkolation ......


59
2. Versuchsreihe: Einfluß des Zerkleinerungsgrades der Droge .
63

a) Arbeiten der Literatur ........


63

b) Vorschriften der Arzneibücher ......


64

c) Extraktion verschieden feiner Pulver durch Mazeration .


64

d) Extraktion durch Perkolation ......


66

3. Versuchsreihe: Einfluß des Säurezusatzes zum Extraktions¬


mittel 70

a) Arbeiten der Literatur ........


70

b) Vorversuche: Extraktion mit Säurezusatz durch Mazeration 70


II. Versuche zur Aufarbeitung zum Trockenextrakt ....
71

III. Eigenschaften der Trockenextrakte .......


78

a) Alkaloid- und Gerbstoffgehalt ...... 78


b) Löslichkeit .........
78

c) Hygroskopizität .........
80

7
IV. Vorschlag für eine Arzneibuchvorschrift zur Darstellung von Ex
tractum Ephedrae siccum ........

E. Die Bereitung von Ephedra-Fluidextrakt, -Tinktur und -Sirup


a) Arbeiten der Literatur ....

b) Bereitungs- und Prüfungsvorschriften .

c) Mischbarkeit der Präparate .

d) Haltbarkeit der Präparate


F. Die Bereitung von Infusum und Decoctum Ephedrae
a) Arbeiten der Literatur ....

b) Vorversuche durch Mazeration

c) Die Bereitung des Infuses


d) Die Bereitung des Dekoktes .

e) Der Vergleich zwischen Mazerat, Infus und Dekokt

f) Ersatz von Mazerat, Infus oder Dekokt durch eine wässerige


Trockenextraktlösung ....

G. Zusammenfassung der Resultate ....

Literaturzusammenstellung ......

8
Einleitung.
Die steigende Verwendung von Ephedrin in der Therapie sowie
die Aufnahme einiger Ephedra-Präparate in die neueren Ergänzungs¬
bücher ausländischer Pharmakopoen veranlaßten uns, die Herstel¬
näher zu
lung von Arzneidrogenzubereitungen aus Herba Ephedrae
untersuchen.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war, die günstigsten Extraktions¬
und Aufbereilungsbedingungen für die Herstellung eines Trocken¬
extraktes zu studieren. Das Trockenextrakt sollte so beschaffen sein,
daß es als Stammsubstanz zur Bereitung von Fluidextrakt, Tinktur
und Sirup dienen konnte. Die Herstellung und Eigenschaften dieser

Präparate waren einer näheren Ueberprüfung zu unterziehen. Im

weiteren war die Bereitung von Decoctum und Infusum Ephedrae


abzuklären.

9
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Allgemeiner Teil.

a) Ausgangsmaterial.

Die Stammpflanze gehört zur Gattung Ephedra (Ephedraceen-


Gnetaceen), die über viele Gebiete der Erde verbreitet, in 50 bis

60 Arten vorkommt. Die Droge, die in China unter dem Namen Ma

Huang bekannt ist, fand dort schon vor 5000 Jahren arzneiliche Ver¬
wendung. Nach Tang-Teng-Han (1) ist Ma Huang schon 3217 v. Chr.
im Pen-Tsao-Tsin (Arzneipflanzenkunde) von Shen-Nung beschrie¬
ben. Spätere Kräuterbücher, so das 1595 erschienene Werk Pen-Tsao-

Kang-Mu, enthalten nähere Angaben über Morphologie, geographi¬


sche Verbreitung und Anwendung.

Die Droge wurde in China als schweißtreibendes Mittel, gegen


Durchfälle, Husten, Fieber usw. verwendet.

In Europa wurde die Bedeutung der Ephedra erst 1837 mit der
Entdeckung und Isolierung des Ephedrins durch TV. Nagai (2) be¬
kannt. Das Ephedrin, dessen mydriatische Wirkung bald nachher
durch verschiedene Forscher festgestellt worden war, erlangte in der

Folge in der Medizin vorerst keine große Bedeutung. Erst die im


Jahre 1923/24 von K. K. Chen und C. F. Schmidt (3) durchgeführten
pharmakologischen Versuche, welche die adrenalinähnlichen Eigen¬
schaften des Ephedrins entdeckten, regten zu intensivem Studium
dieses Stoffes an. Seither hat sich das Ephedrin im Arzneischatz einen

wichtigen Platz erobert.


Von den Arzneibüchern und Ergänzungsbüchern werden die in

Tabelle 1 zusammengestellten Ephedra-Arten vorgeschrieben:

Tabelle 1.

Ephedra-Arten der Pharmakopoen und Ergänzungsbücher.

Pharmakopoe Stammpflanze geforderter


(Herkunft) Alkaloidgehalt

Brit. Pharm. Ephedra sinica Stapf nicht weniger als

Codex 1934 Ephedra equisetina Bunge (China) 1,25 % Gesamt-


Ephedra Gerardiana (inkl. nebrodensis) alkaloide
(Indien)

11
Pharmakopoe Stammpflanze geforderter
(Herkunft) Alkaloidgehalt

Codex Gall. 6 Ephedra-Arten (croissant en Chine et en Keine Forderung


1937 Indo-Malaisie) :
Ephedra sinica Stapf
Ephedra equisetina
Ephedra Gerardiana
Ephedra nebrodensis
Ephedra intermedia, var. tibetica

Ergb. D.A.B. 6 Ephedra sinica Stapf Keine Forderung


1941 Ephedra Shennungiana Tang
(Mittelchina, subtrop. Asien, Mittel¬
meergebiet, Nord- und Südamerika)

Für die chinesische Ma


Huang Droge kommen nach Tang-Teng-
Han (1) alsStammpflanzen Ephedra sinica Stapf und Ephedra Shen¬
nungiana Tang (= Ephedra equisetina Read and Liu, nicht aber
Bunge) in Frage.
Die indischen Arten wurden von T. P. Ghosh und S. Krishna (4),

R. N. Chopra und A. Dutt (5), R. N. Chopra, B. B. Dikshit und K. V.


Pillai (6) und anderen Autoren näher untersucht. Als ephedrin-
haltig wurden
Ephedra vulgaris, Ephedra intermedia var. tibetica
und Ephedra Gerardiana gefunden. Der Anteil des Pseudoephedrins
ist jedoch bereits größer als bei der chinesischen
Droge.
Die europäischen Arten sind im Mittelmeerraum und in den Zen¬
tralalpen verbreitet. In der Schweiz kommt Ephedra vulgaris var.
helvetica im Wallis vor. Als europäische Vertreter werden Ephedra
vulgaris, Ephedra distachya, Ephedra nebrodensis, Ephedra fragilis,
Ephedra altissima und Ephedra procera angegeben. Nach E. R.
Miller (7) enthalten die europäischen Arten nur
Pseudoephedrin.
S. Carhoni (8) und /. Simon (9) untersuchten
Mittelmeer-Ephedra-
arten und fanden teilweise bis zu 50 % des
Gesamtalkaloidgehaltes
1-Ephedrin, bei den meisten jedoch nur Pseudoephedrin. Die nord¬
afrikanische Art Ephedra alata var. andina enthält nach M. Péron-
net und J. Chatin (10) 0,754 % 1-Ephedrin.

Die amerikanischen Arten


Ephedra trifurca, Ephedra nevadensis,
Ephedra californica, Ephedra viridis und Ephedra alata enthalten
nach K. K. Chen und C. F. Schmidt (11) und K. K. Chen (12) kein
1-Ephedrin, teilweise jedoch d-Pseudoephedrin.

12
b) Inhaltsstoffe.

1. Alkaloide:

a) Hauptalkaloid der gebräuchlichen chinesischen und in¬

dischen Ephedra-Arten ist das optisch aktive 1-Ephedrin:

C„H5
I
HO—C—H

C-H
1-Ephedrin
H3C.HN
] l-Phenyl-l-hydroxy-2-methylaminopropan.
CH3

Base:

GjqH^ON (wasserfrei)
C10H15ON.V2H2O (Hemihydrat)
Molekulargewicht :
Wasserfreie Base 165,1
Hemihydrat 174,1
Smp. 38—40° (Hemihydrat)
Opt. Drehung [a] ^ = —6,6° (in Weingeist)
Löslichkeit:
in ca. 20 Teilen Wasser
in ca. 1 Teil Weingeist
in 0,5—1 Teil Aether
in Chloroform leicht löslich.

Hydrochlorid: C10H,5ON .
HCl

Molekulargewicht: 201,6
Smp. 212—215°
Opt. Drehung [a] f° = 34° bis —35° (in Wasser)
Löslichkeit :
in 2 Teilen Wasser
in 15 Teilen Weingeist
in Aether unlöslich
in Chloroform sehr wenig löslich.

Sulfat: (C10H15ON)2.H2SO4
Molekulargewicht: 428,3
Smp. 240—247°
Opt. Drehung [a] g> —29°= bis —32° (in Wasser)

13
Löslichkeit:
in 4 Teilen Wasser
in 22 Teilen Weingeist
in Aether und Chloroform unlöslich.

Chemische Eigenschaften: Gegen milde Oxydationsmittel und


gegen Basen (Barytwasser) ziemlich beständig. Mit stärkeren Oxy¬
dationsmitteln erleidet Ephedrin Zersetzung. In Lösung ist Ephedrin
gut sterilisierbar. Lösungen sind nur unter Lichtabschluß und bei ge¬
füllten Gefäßen längere Zeit gut haltbar. Luftsauerstoff kann eine

Zersetzung herbeiführen.
Das 1-Ephedrin macht bei der Ma-Huang
Droge 70—80 % der Ge-
samtalkaloide aus.

b) Als Nebenalkaloid kommt das stereoisomere, optisch ak¬


tive d-Pseudoephedrin vor:

C6H5

H—C—OH
I
H3C . HN—C—H d-Pseudoephedrin
I l-Phenyl-l-hydroxy-2-methylaminopropran
CH,

Base: C10H15ON
Molekulargewicht : 165,1
Opt. Drehung [«] g» + 51,2° (in
= absolut. Alkohol)
Smp. 117—119°
Löslichkeit :
in Wasser wenig löslich
in Weingeist leicht löslich
in Aether leicht löslich.

Hydrochlorid: C10H15ON.HC1
Molekulargewicht: 201,6
Smp. 182—182,5°
Opt. Drehung [«] f° + 61,5° (in Wasser)
=

Löslichkeit :
in Wasser leicht löslich
in Weingeist leicht löslich
in Aether etwas löslich
in Chloroform 53 mal besser löslich als
1-Ephedrin-hydro-
chlorid.

14
In den europäischen Arten bildet dieses Alkaloid den Haupt¬
bestandteil der Gesamtalkaloid-Gruppe.

c) Nach E. Winterstein und G. Trier (13) finden sich in Ma Huang


noch folgende Begleitalkaloide in geringen Mengen:

Norephedrine : Diese unterscheiden sich vom Ephedrin


durch das Fehlen der Methylgruppe an der Aminogruppe.

1-Norephedrin Nor-d-pseudoephedrin
lj6rl5 '-'eus
I I
HO—C—H H—C—OH
I I
H\ H\
)N—C—H ) N—C—H
EK | W \
CH3 t-.H3
l-Phenyl-l-hydroxy-2-aminopropan

1 -Norephedrin:
Base C9H13ON
Snip. 50—52°
Opt. Drehung [a] fj =

14,8° (in absolutem Alkohol)

Nor-d-pseudoephedrin:
Base C9H13ON
Smp. 77—78°
Opt. Drehung [a] g» = + 32,7° (in Weingeist)
Löslichkeit :

in Wasser und organischen Lösungsmitteln ziemlich löslich.

Methylephedrine : Diese unterscheiden sich vom Ephedrin

durch eine weitere, zweite Methylgruppe an der Aminogruppe.

1-N-Methylephedrin d-N-Methylpseudo-
ephedrin
C6H5 C6H5
I I
HO—C—H H—C—OH

H3C\ I H3C\ I
)N—C—H )N—C—H
H3C/ 1 H3C/ 1
CH3 CH,
l-Phenyl-l-hydroxy-2-dimethylaminopropan

15
1-N-Methylephedrin :
Base CtlH17ON

Snip. 87—88°
Opt. Drehung [a] g1 —29,2° (in CH3OH)
=

Löslichkeit :
in Wasser schwer löslich
in verd. Salzsäure leicht löslich.

d-N-Methylpseudoephedrin:
Base C^H^ON

Smp. 28—28,5°
Opt. Drehung [a] fj + 48° bis 48,1° (in CH3OH)
=.

2. Gerbstoffe :

Nach A. H. Hayden und C. B. Jordan (14) ist die adstringierende


Wirkung von MaHuang auf die Anwesenheit von Gerbstoffen zurück¬
zuführen. Der Nachweis wurde von den genannten Autoren mit
Schwermetallsalzen und anderen allgemeinen Gerbstof freagentien bei
einigen amerikanischen Ephedra-Arten sichergestellt. Die Differen¬
zierung mit Bromwasser, konz. Schwefelsäure und Formaldehyd er¬

gab negative Reaktion für Gallotanningerbstoffe, dagegen positive


Reaktion für Katechingerbstoffe. Die Autoren geben deshalb Ka-

techingerbstoffe oder Protokatechusäure als positiv an. Eine Gly-


kosidbindung der Gerbstoffe liegt nach diesen Untersuchungen nicht
vor. Der Gehalt soll ca. 10 % betragen.

3. Saponine :

Hayden und C. B. Jordan (14) isolierten aus amerikanischen


A. H.

Ephedra-Arten Saponine, die sie mit folgenden Reaktionen nach¬


weisen konnten:

Schaumprobe
Konz. Schwefelsäure
Konz. Schwefelsäure + Ferrichlorid

Hydrolyse und Nachweis eines reduzierenden Zuckers.


Ueber die Natur dieser Saponine werden keine näheren Angaben
gemacht.

4. Weitere Inhaltsstoffe:

A. H. Hayden und C. B. Jordan (14) berichten über die Anwesen¬


heit eines Glykosides in Ephedra, was jedoch sehr fraglich ist. F. Ra-

16
théry und P. Gérard (15) fanden in Ephedrakraut französischer Her¬
kunft einen blutdrucksteigernden Stoff, dessen Natur sie jedoch nicht
feststellen konnten. In der chinesischen Droge war dieser Stoff nicht
nachweisbar.

Die Droge ist also, abgesehen von den Alkaloiden, noch nicht in

befriedigender Weise untersucht.

c) Physiologische Wirkung und therapeutische


Anwendung.

Ephedrin kann als ein dem Adrenalin verwandtes, jedoch milder


wirkendes Arzneimittel angesehen werden. Es bestehen aber wesent¬

liche Unterschiede.

OH

OH

CHOH CHOH
I I
CH2 CH—CH3
1 !
N N
/\ /\
H CH3 H CH3
Adrenalin Ephedrin

l-Dioxyphenyl-l-oxy-2- l-Phenyl-l-hydroxy-2-
methylaminoaethan methylaminopropan

Phenolabkömmling (Brenzkatechin) und deshalb


Adrenalin ist ein

gegen Oxydationsmittel sehr empfindlich. Es kann nur auf Schleim¬


häuten oder parenteral verabreicht werden. Seine Wirkung auf den
Blutdruck tritt in kurzer Zeit ein und klingt rasch wieder ab.

Ephedrin als Benzolabkömmling ist gegen Oxydation lelativ be¬


ständig. Es kann sehr gut peroral verabreicht und auch sterilisiert
werden. Die Wirkung hält länger an als beim Adrenalin. Die Toxizi¬
tät des Ephedrins ist viel geringer als die des Adrenalins. Ephedrin
muß jedoch in bedeutend höheren Dosen gegeben werden. Für Adre¬
nalin beträgt die Dosis maxima simplex 0,001 g, die Dosis maxima

pro die 0,004 g. Für Ephedrinhydrochlorid ist als Dosis maxima


simplex 0,05 g, als Dosis maxima pro die 0,20 g angegeben.

2
17
1-Ephedrin in kleineren Dosen erhöht nach K. K. Chen und C. F.
Schmidt (16), F. Eichholtz (17) und anderen Autoren den Blutdruck
durch Gefäßkontraktion und Herzstimulation. Das als sympathiko-
mimetisches Mittel bezeichnete Alkaloid löst den Krampf der Bron¬
chialmuskulatur bei Asthma, läßt die entzündeten Schleimhäute der
Nase bei Schnupfen und Heufieber abschwellen und erzeugt am Auge
Mydriasis. Auch ist der Arzneistoff wirksam bei Urtikaria und ge¬
wissen anaphylaktischen Zuständen.

d-Pseudoephedrin hat nach K. K. Chen (12) ungefähr die gleiche


mydriatische Wirkung wie 1-Ephedrin. Nach K. K. Chen und C. F.
Schmidt (16) stimuliert d-Pseudoephedrin die sympathischen Ner¬

venendigungen und erhöht den Blutdruck, die Wirkungsintensität


beträgt gegenüber dem 1-Ephedrin jedoch nur etwa 1/3. Bei Asthma
bronchiale ist nach R. N. Chopra, B. B. Dikshit und K. V. Pillai (6)
die Wirkung gleich wie beim 1-Ephedrin. Nach dem Brit. Pharm.
Codex 1934 ist eine Kombination der beiden Alkaloide als Herz¬
stimulans wirksamer als 1-Ephedrin allein.
Die Gerbstoffe wirken adstringierend. Auf Schleimhäute und
Wundflächen gebracht, erzeugen sie durch Fällung von Eiwei߬
substanzen kompakte Schichten und vermindern so die Sekretion.
Dadurch wird die Bakterientätigkeit eingeschränkt und die Ent¬

zündung herabgesetzt. Therapeutisch werden Gerbstoffe gebraucht


bei Schleimhautkatarrhen (Mundhöhle, Rachen, Darmtraktus).
Die Saponine verstärken die Sekretion der Schleimhäute (u. a. der
Bronchial- und Speicheldrüsen). Ferner wird die
Resorption für ver¬

schiedene Substanzen gesteigert. Saponindrogen werden deshalb als


Expektorantien bei Erkrankungen der Luftwege angewendet.
Die Droge und ihre Präparate können nach W. Meyer (18) und
G. Taubmann (19) überall da Verwendung finden, wo eine langsame,
milde Erregung des Sympathikus erwünscht ist. Es kommen Hypo¬
tonie essentieller Art und Bronchialasthma in Frage. Ferner als Zu¬
satz zu Expektorantien und bei allergischen Zuständen wie Urti¬

karia und Heuschnupfen.

d) DieEphedra-Zubereitungen der Ph armakopöen


und der Literatur.

Die Zubereitungen aus der Ephedra-Droge haben noch keine Be¬

rücksichtigung in den offiziellen Arzneibüchern erfahren. Erst in


neuester Zeit fanden sie Eingang in einigen halboffiziellen Ergän¬

zungsbüchern. Die Tabelle 2 gibt Auskunft über diese Präparate.

18
.tulid ,tiripS
5,19
5,0 eard
¬ehpE .tcniT
anisér
,cioazrneobhpmaC
2,0
acioziieb
eardehpE arutcniT earadreuhtpcEniT
e
,dicA
1,0
isinA
gnuhcsiM
tsiegnieW
0,5
VI/III
noitarezaM .rpstenea(rdehpE earadreuhtpcEniT
Ol.
gnuznägrmEuurtsnneoMitartliF
V) .vleH Ph.
%) beiS
(70
mit beiS 1491
4 Nr.
.B.A.D .bgrE
5 = 1
und
.drev abreH
mit
4 ; 1 6
tfpmad
¬egnie muukaV
tnsoiietganlioekWreP aVI/VI .rpstne( mudiuqil
.vleH
fualhcaN ,fualroV eardehpE
V) Ph.
«redwop beiS
eardehpE
im 40°
mutcartxE
gnutiebrafuA trasnoitkartxE lairetamsgnagsuA
1 = 1 retnu esraoc yltar 4391
egorD -edom» .mrahP
. r e h c ü b s g n u z n ä g r E e t a r a pä r P-a r deh p E
ccm 750 g 0001 Aus
% 70 mit
abreH xedoC .tirB
gnuztes
¬nemmasuZ tarapärP eopokamrahP
ellebaT
der
2.
In der nachfolgenden Tabelle 3 sind die wichtigsten Angaben der
Literatur über Ephedra-Präparate zusammengestellt.

Tabelle 3.

Ephedra-Zubereitungen der Literatur.

Alkaloid- In % des
Herstellungs¬ gehalt des Alkaloid-
Autor Präparat verfahren Präparates gehaltes der
in % Droge

F. Gstirner und Extractum


Mazeration mit
K. Rosenthal Ephedrae 50 %
0,36 —

fluidum
Spiritus
(20)

F. Gstirner und Tinctura Mazeration 1:10 mit 0,044


W. Peyer (21) Ephedrae Spiritus dilutus

Tinctura Mazeration 1:10 mit 0,044


Ephedrae Spiritus 90 %

Tinctura Perkolation 1=2 0,22


Ephedrae mit Spiritus 25 %

Tinctura Perkolation 1=2 0,22 —

Ephedrae mit Spiritus 50 %

Tinctura Perkolation 1=2 0,26


Ephedrae mit Spiritus dilutus

W. Meyer (18) Tinctura Mazeration \.-\-'-> mit — —

Ephedrae Spiritus dilutus

N. Thörn (22) Extractum Perkolation ca. 1:12 89,9


Ephedrae mit Spiritus 95 %
fluidum

Extractum Perkolation ca. 1:12 93,2


P^phedrae mit Spiritus 70 %
fluidum

Extractum Perkolation ca. 1:12 91,1


Ephedrae mit Spiritus 40 %
fluidum

Tinctura Mazeration 1:10 0,137 71,0


Ephedrae 5 Tage
mit Spiritus dilutus

Tinctura Mazeration 1:10 0,130 68.5

Ephedrae 10 Tage
mit Spiritus dilutus

Tiuctura Perkolation I 1:10 0,137 84,6


Ephedrae mit Spiritus dilutus

Tinctura Perkolation II 1:10 0,149 92,0


Ephedrae mit Spiritus dilutus

20
Auf Grund der Vorschriften der Ergänzungsbücher und der An¬
gaben der Literatur läßt sich die Herstellung der Ephedra-Zuberei-
tungen wie folgt beurteilen:
Ausgangsmaterial sind die verschiedenen in den Ergänzungsbüchern
figurierenden Ephedra-Arten (Ephedra sinica, Ephedra equisetina,
Ephedra Gerardiana, Ephedra nebrodensis, Ephedra intermedia,
Ephedra Shennungiana).
Als geeigneter Zerkleinerungsgrad für die Extraktion gilt das Sieb

I1I/IV, IV oder IV/IVa.


Von den Extraktionsverfahren stehen die Mazeration und Perko-
lation im Vordergrund des Interesses. Dabei zeigen die Resultate von

Ar. Thörn (22) deutlich, daß mit Hilfe der Perkolation bessere Alka-
ioidextraktion zu erreichen ist als mit der Mazeration.
Die Versuche mit verschiedenen Extraktionsmitteln lassen erken¬

nen, daß voraussichtlich mit Spiritus dilutus die beste Alkaloid-


extraktion zu erreichen sein wird. Immerhin sind diese Versuche
durch weitere Untersuchungen noch wesentlich zu erweitern.

21
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Spezieller Teil.

A. Arbeitsplan: Beabsichtigte Untersuchungen.

Die Untersuchungen erstrecken sich auf folgende Fragen:

1. Ausarbeitung geeigneten Methode zur Bestimmung der Ge-


einer
samtalkaloide in Droge und Auszügen. Ein einwandfreies Verfahren,
das in der Literatur nicht gefunden werden konnte, war Voraus¬

setzung zur Beurteilung der übrigen Arbeiten.

2. Untersuchungen über die geeignetste Extraktionsmethode (Maze¬


ration oder Perkolation) mittels Versuchen über Einfluß der

Weingeistkonzentration, des Droge und


Zerkleinerungsgrades der
eines Säurezusatzes zum Extraktionsmittel Die im allgemeinen
Teil zusammengefaßte Literatur läßt erkennen, daß diese prin¬

zipiellen Fragen bisher noch keine systematische Bearbeitung ge¬


funden haben.

3. Herstellung eines wasser- oder verdünnt weingeistlöslichen Trocken¬


extraktes mit guter Ausbeute an Alkaloiden. Im Sinne der Vor¬
schriften der Ph. Helv. V war abzuklären, ob sich ein Trocken¬
extrakt mit günstigen Eigenschaften herstellen läßt, das dieses be¬
fähigt, als Stammsubstanz für dieHerstellung der übrigen Arznei¬
formen Verwendung zu finden.
4. Darstellung und Prüfung von Präparaten aus Trockenextrakt. Es
wurden ein Fluidextrakt, eine Tinktur und ein Sirup hergestellt
und auf ihre Eignung näher überprüft.
5. Herstellung und Prüfung von Infus und Dekokt. Die Leistungs¬
fähigkeit der Extraktion durch Mazeration, Aufguß und Ab¬
kochung entsprechend unsern Arzneibuchvorschriften wurden end¬
lich mit der Leistungsfähigkeit der Trockenextraktbereitung ver¬

glichen.
6. Die verschiedenen Untersuchungen sollten uns gestatten, Vor¬
schläge für brauchbare Arzneibuchvorschriften zur Herstellung von

Extractum Ephedrae siccum


Extractum Ephedrae fluidum
Tinctura Ephedrae

Sirupus Ephedrae
zu formulieren.

23
B. Untersuchungsverfahren.
a) Bestimmung der Gesamtalkaloide in der Droge
und den Ephedra-Präparaten.

/. Uebersicht über die bisher vorgeschlagenen


Bestimmungsverfahren.

Die Literaturvorschläge Bestimmung der Gesamtalkaloide


für die
von Herba Ephedrae sind zahlreich und sehr
verschiedenartig. Daraus
ist ersichtlich, daß die Bestimmung mit gewissen Schwierigkeiten
verbunden ist, was vor allem von N. Thörn (22) bestätigt wird. In
Tabelle 4 sind die Vorschläge der verschiedenen Autoren zusammen¬
gestellt.
Der Vergleich dieser Bestimmungsmethoden zeigt wesentliche Un¬
terschiede :

1. Verwendete Menge Droge: Für eine Bestimmung wer¬

den 10, 20 oder 100 g Droge verwendet. Die Anwendung von

100 g Droge scheint übertrieben und auch mit Rücksicht auf die

notwendigen Mengen an Lösungsmittel unökonomisch. Wir such¬

ten bei unsern Alkaloidbestimmungen ein Verfahren, um mit 10 g


Droge auszukommen.

2. Zerkleinerungsgrad der Droge : Die meisten Autoren


schreiben keinen bestimmten Feinheitsgrad vor, sondern verwen¬

den »gepulverte« Droge. Der Brit. Pharm. Codex 1934 sowie F. E.


Rymill und C. A. Macdonald (23) verwenden Pulver Nr. 40
(entspr. Sieb IV/IVa der Ph. Helv. V).C.T. Feng und B. E. Read
(24) brauchen Pulver Nr. 15 (entspr. Sieb III/IV der Ph. Helv. V),
B. V. Christensen und L. D. Hiner (30) feines Pulver ohne nähere
Angabe, Chi-Yuan Hsieh (28) Pulver Sieb IV (entspr. Sieb V der
Ph. Helv. V). Nach den Beobachtungen von N. Thörn (22) spielt
der Zerkleinerungsgrad der Droge bei der Alkaloidbestimmung
eine große Rolle. Feineres Pulver ergibt wesentlich höhere Re¬
sultate. Für unsere Versuche verwendeten wir auf Grund der Er¬

fahrungen von N. Thörn (22) Pulver Sieb VI.

3. Extraktionsart der Alkaloide: a) Säure oder


Alkali : C. T.
Feng und B. E. Read
(24) versuchten Zusätze
von Salzsäure und Essigsäure (heiß oder kalt) zum Aufschließen
der Droge. Die so vorbehandelte Droge wurde dann mit Alkohol
extrahiert. Auch ein Alkalizusatz mit nachheriger Chloroform-

24
extraktion wurde versucht. Vergleichende Untersuchungen über
den Einfluß von Säure resp. Alkali sind nicht gemacht worden.

ß) Alkohol: Einige Autoren extrahieren mit Alkohol durch

Mazeration oder Perkolation unter Zusatz von Alkalien (Soda,


Pottasche, Kalziumhydroxyd, Bariumhydroxyd, Ammoniak). Diese
Methoden sind langwierig und unseres Erachtens für Alkaloid-

bestimmungen zu umständlich.

Lösungsmittel: Die mei¬


y) Andere organische
sten Methoden schreiben zur Extraktion der Alkaloide Aether,
Lösungsmittel Als
Chloroform oder Gemische dieser beiden vor.

Das
Alkalisierungsmittel dienen Ammoniak, Soda, Natronlauge.
Lösungsmittel beträgt bei den verschiedenen
Verhältnis Droge :

Autoren 1 : 4, 1 : 10, 1 : 20 und ca. 1 : 50 (Perkolation). Die Diffe¬

renzen sind also sehr groß. Chloroform bildet nach B. V. Christen-


sen und L. D. Hiner (30), A. H. Hayden und C. B. Jordan (14)
und anderen Autoren beim Stehen Ephedrin-Hydrochlorid und ist
aus diesem Grunde nicht gut geeignet.
In Gemischen von Aether

und Chloroform soll nach T. P. Ghosh und S. Krishna (4) die Hy-

drochloridbildung unterbleiben. Die letztgenannten Autoren geben


an, daß die Alkaloidgehalte
der Droge bei der Extraktion mit

einem Gemisch von Aether und Chloroform höher gefunden wur¬

den als mit Aether allein. Die Gemische von Aether und Chloro¬
form werden meist im Verhältnis 3+1 oder 4+1 Volumteile ver¬
wendet.

4. Aufarbeitung der Auszüge: a) Alkoholische


Ein¬
Auszüge : Die Auszüge werden vom Alkohol befreit durch
engen oder Eindampfen zur Trockne, Filtration und nachheriges
Ausschütteln der mit Ammoniak, Pottasche oder Soda alkalisierten
wässerigen Phase mit Chloroform.

ß) Auszüge mit einem anderen organischen


Lösungsmittel : Diese Auszüge, die durch Chlorophyll,
Harze etc. verunreinigt sind, müssen zuerst einer Zwischenreini¬

werden. Die meisten Methoden schütteln die or¬


gung unterzogen
2 %-
ganische Lösung mit Säure (0,5 n-Salzsäure, n/3-Salzsäure,
%-Salszsäure) entweder direkt oder nach dem
Schwefelsäure, 1,5
Natron¬
Einengen aus. Die sauren Lösungen werden mit Pottasche,
alkalisiert und mit Aether oder Chloro¬
lauge und Soda, Ammoniak
form ausgeschüttelt. Von einigen Autoren wird die wässerige Phase
vor dem Ausschütteln mit Natriumchlorid gesättigt. Diese Sätti¬
F. Gstirner (27) wegen der leichten Löslichkeit der
gung ist nach
Ephedra-Alkaloide in Wasser notwendig.

25
Tabelle 4.

Bestimmung der Gesamtalkaloide von Herba Ephedrae.

Autoren Drogen¬ Zerkleinerungs¬ Extraktion der Alkaloide


menge grad

Brit. Pharm. Codex 20 g Sieb Nr. 40 5 Minuten schütteln mit 200


1934, pag. 411 (=Sieb IV/IVa com Aether-Chloroform (3
Ph. Helv. V) +1 Vol.T.). Zusatz von 10
com verd. Ammoniak -f- 1 g
Natriumkarbonat. 4 Stun¬
den schütteln und über
Nacht stehen lassen. Perko-
lation mit weiteren 100 ccm

Lösungsmittel, dann mit


Aether allein bis zur Er¬
schöpfung.

F. E. Rymill und 10 g Sieb Nr. 40 5 Minuten schütteln mit 200


C. A. Macdonald (=Sieb IV/IVa ccm Aether-Chloroform (3
(23) Ph. Helv. V) +1 Vol.T.) Zusatz von 10
ccm 10% Ammoniak + 1 g
Natriumkarbonat. Während
4 Stunden alle 30 Minuten
kräftig schütteln, dann über
Nacht stehen lassen. Perko-
lation mit weiteren 100 ccm

Lösungsmittel, dann mit


Aether allein bis zur Er¬
schöpfung.

C. T. Feng und 100 g Sieb Nr. 15 Mischen mit 100 ccm Was¬
ß. E. Read (24) (—Sieb III/IV ser und 50 ccm 8 n-HCl,
Ph. Helv. V) während 5 Stunden maze¬
a) heiße Säure rieren. Zufügen von 350
ccm 95% Weingeist und Er¬

hitzen bis zur Siedetempe¬


ratur. Nach der Mazeration
in der Wärme über Nacht
wird heiß filtriert. Nach
nochmaliger Mazeration mit
je 350 ccm Weingeist und
anschließendem Abpressen
werden die Filtrate ver¬

einigt.
Tabelle 4.

Methoden der Arzneibücher und der Literatur.

Aufarbeitung der Lösung, Titration Indikator


Reinigung des Auszuges

mit 40, 30, 20 und Rückstand mit einem


Die Lösung wird
20 ccm n/3-HCl ausgeschüttelt. Ueberschuß von 0,1
Zusatz von n-NaOH bis zur n-H2S04 versetzen, Zu¬
schwach sauren Reaktion, Alkali¬ fügen von 20 ccm Was¬
sieren mit 10 g Natriumkarbonat, ser und Zurücktitrie¬
mit 0,1 n-NaOH
Sättigung mit Natriumchlorid. Aus¬ ren

schütteln mit 60, 50, 50 und 30 Methylrot


ccm Aether, dann soviel mal mit
Alka-
je 25 ccm Aether, bis alle
loide in den Aether übergeführt
sind (meist zweimal). Dekantie¬

ren,abdestillieren bis auf 10 ccm


und den restlichen Aether lang¬
sam verdunsten lassen.

Die Lösung wird mit 40, 40, 20 Die vereinigten salz¬


und 20 cm ccm n/3-HCl ausge¬ sauren Auszüge werden
schüttelt. Zusatz von n-NaOH bis mit 0,1 n-NaOH zurück¬
Alkalisieren titriert
zum Neutralpunkt,
mit 10 g Natriumkarbonat, Sätti¬
mit Natriumchlorid. Aus¬
gung
schütteln mit 20, 20 und 10 ccm

Chloroform, dann soviel mal je


5 ccm Chloroform, bis alle Alka-
Methylrot
loide extrahiert sind (meist 3 mal).
Die vereinigten Chloroformaus¬
züge werden mit 5 ccm gesättig¬
ter Natriumchloridlösung gewa¬
schen. Das Waschwasser wird mit
5 ccm Chloroform ausgeschüt¬
telt. Die vereinigten Chloroform¬
lösungen werden mit 20 ccm 0,1
n-HCl ausgeschüttelt, hierauf zwei¬
mal mit destilliertem Wasser.

Der Rückstand wird


Die weingeistige Lösung wird un¬

Druck direkt mit 0,1 n-HCl


ter vermindertem zur

Der Rück¬ titriert


Trockne eingedampft.
stand wird mit 75, 50 und 50 ccm

heißem Wasser extrahiert, dann 5


mal mit je 10 ccm Wasser nach¬
Die Methylrot
gespült und ausgepreßt. ver¬

mit 100,
einigten Auszüge werden
75, 50 und 25 ccm Chloroform aus¬

Die vereinigten Chlo¬


geschüttelt.
roformauszüge werden filtriert

und bei niedriger Temperatur zur

Trockne eingedampft.

27
Tabelle 4 (Fortsetzung).

Autoren Drogen¬ Zerkleinerungs¬ Extraktion der Alkaloide


menge grad

b) kalte Säure 4000 g Sieb Nr. 15 Mischen mit 4 1 Wasser und


(Versuch) (=Sieb III/IV 2 1 8 n-CHsCOOH und über
Ph. Helv. V) Nacht mazerieren lassen.
Zusatz von 16 1 Weingeist
95%, nochmals über Nacht
stehen lassen. Nach der Fil¬
tration wird der Rückstand
mit 16 1 Weingeist und 1 1
8 n-CHsCOOH 5 Stunden
mazeriert und dann abge¬
preßt.

c) Alkalizusatz 100 g Sieb Nr. 15 Mischen mit 100 ccm Wasser


(=Sieb III/IV und 50 g Kaliumkarbonat,
Ph. Helv. V) 5 Stunden stehen lassen.
Ausschütteln mit viermal
500 ccm Chloroform mit
einem Zusatz von 20, 10,
5 und 0 ccm konz. Ammo¬
niak.

T. P. Ghosh und 100 g Pulver Das Pulver wird mit 400 ccm
S. Krishna (4) einer Aether-Chloroform¬
mischung (3+1 Vol.T.) ver¬

setzt und 2 Stunden stehen


gelassen. Nach dem Zusatz
von 50 ccm Ammoniak (3 T.
+ 1 T. Wasser) wird ge¬
schüttelt und über Nacht
stehen gelassen. Dann wird
abfiltriert.

À. E. Paul und 10 g Feines Pulver Das Pulver wird in Gegen¬


C. K. Glycart (25) wart von 5 ccm 10% Am¬
moniak und 5 g Natrium¬
karbonat mit 100 ccm einer
Aether-Chloroformmischung
(3+1 Vol.T.) während 6
Stunden geschüttelt.

28
Tabelle 4 (Fortsetzung).

Aufarbeitung der Lösung, Titration Indikator


Reinigung des Auszuges

Die saure, weingeistige Lösung Der Rückstand wird


wird mit Natriumkarbonat bis zur direkt mit 0,1 n-HCl
schwach sauren Reaktion versetzt titriert
und auf 2 1 eingeengt. Nach dem
Zusatz von 100 ccm 8 n-CH3COOH

wird filtriert. Das Filtrat wird mit Methylrot


350 g Natriumkarbonat versetzt

und mehrmals mit je 300 ccm

Chloroform ausgeschüttelt. Die

vereinigten Chloroformauszüge
werden zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird


Die vereinigten Chloroformauszüge
werden auf 20 ccm eingeengt, 4 mit 2 ccm absolutem

ccm Aether hinzugefügt (Spez.Gew. Alkohol aufgenommen


des Gemisches < Wasser). Aus¬ und direkt mit 0,1 n-

schütteln mit 0,5 n-HCl und Was¬ HC1 titriert


ser bis 150 ccm Flüssigkeit er¬
halten werden. Waschen der sau¬

ren Lösung dreimal mit je 5 ccm


Methylrot
einerAether-Chloroformmischung
(1+2 Vol.T.). Nach dem Zusatz
von 50 g Kaliumkarbonat wird mit
75, 50, 50 und 25 ccm Chloroform

ausgeschüttelt. Nach der Filtra¬


tion werden die vereinigten Chlo¬
roformauszüge bei niederer Tem¬
peratur zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird


Der Chloroform-Aether-Auszug
wird zur Trockne eingedampft und im Exsikkator getrock¬
der Rückstand mit 75, 60, 60 und net, mit einem Ueber-
50 ccm 1,5%-Salzsäure extrahiert. schuß von 0,1 n-HCl

Die salzsaure Lösung wird mit Ka¬ versetzt und mit 0,1
liumkarbonat alkalisch gemacht, n-NaOH zurücktitriert Methylorange
mit Natriumchlorid gesättigt und
viermal mit Aether ausgeschüttelt.
Die vereinigten ätherischen Aus¬
züge werden zur Trockne einge¬
dampft.

50 der Aether-Chloroform¬ Der Rückstand wird


ccm

mischung werden mit verd. H2SO4 a) in 2 ccm Weingeist


gelöst, mit 40 Was¬
ausgeschüttelt. Die saure Lösung ccm

verd. und direkt Bromthymol-


wird mit Ammoniak und Natrium¬ ser

mit 0,1 n-H2S04 titriert blau, das auf


karbonat alkalisiert und mit 35,
oder
PH = 6,0 ein¬
30, 25, 20 und 15 ccm Aether aus¬

b) mit überschüssiger gestellt ist


geschüttelt; die vereinigten äthe¬
rischen Auszüge werden auf dem 0,02 n-H2S04 versetzt

Wasserbade vom Aether befreit. und mit 0,02 n-KOH


zurücktitriert
Tabelle 4 (Fortsetzung).

Autoren Drogen- Zerkleinerungs¬ Extraktion der Alkaloide


menge grad

Y. Hsu (26) 20 g Pulver Das Pulver wird mit einer


Mischung von 70 g Wein¬
geist und 30 g Wasser, der
2 g Ammonchlorid und 10
g
frisch gelöschter Kalk bei¬
gefügt werden, während 12
Stunden mazeriert. Nachher
perkoliert man mit 500 ccm

der gleichen Weingeist-Was¬


ser-Mischung, welcher 2%
Ammonchlorid beigefügt
sind.

F. Gstirner (24) 10 g Pulver Das Pulver wird mit 100


g
Aether und 7 g 10% Am¬
moniak versetzt und wäh¬
rend einer Stunde häufig
und kräftig geschüttelt.
Hierauf wird die äther. Lö¬

sung abfiltriert.

A. H. Hayden und 20 g Pulver Das Pulver wird mit 10 g


C. ß. Jordan (14) Bariumhydroxyd und 75 g
Wasser gemischt u. 2 Stun¬
den stehen gelassen. Dann
werden 100 ccm verdünn¬
ter Weingeist, der 2% Am¬
monchlorid enthält, zuge¬
setzt. Nach 12stündiger Ma¬
zeration wird die Perkola-
tion in Gang gesetzt und
mit 500 ccm des gleichen
Menstruums weiterperko-
liert. Hierauf preßt man ab.

30
Tabelle 4 (Fortsetzung).

Aufarbeitung der Lösung, Titration Indikator


Reinigung des Auszuges

Das Perkolat wird auf dem Was¬ Der Rückstand wird Methylrot
serbad eingeengt, mit 10 ccm Am¬ in wenig neutralisier¬
moniak alkalisiert und dreimal mit tem Weingeist gelöst u.

50, 40 und 30 ecm Chloroform direkt mit 0,1 n-HCl

ausgeschüttelt. Die filtrierten und titriert

vereinigten Chloroformauszüge
werden auf dem Wasserbade vom

Lösungsmittel befreit, ev. unter

vermindertem Druck.

70 g Filtrat (= 7 g Droge) werden Der Rückstand wird Methylorange


auf dem Wasserbade vom Aether in 2 ccm Weingeist ge¬
befreit und erneut mit 10 ccm löst, mit 5 ccm 0,1 n-

Aether aufgenommen. Nach dem HC1 versetzt und der


Zusatz von 20 ccm 0,5%-HCl wird Säureüberschuß mit 0,1
der Aether auf dem Wasserbad n-NaOH zurücktitriert
vertrieben. Nach dem Erkalten
wird die Lösung abfiltriert
saure

und 3 mal mit je 7 ccm Wasser


nachgespült. Die vereinigten Fil¬
trate werden mit Ammoniak alka¬
lisiert, mit Natriumchlorid gesät¬
tigt und 3 mal mit je 20 ccm

Aether ausgeschüttelt. Die ätheri¬


sche Lösung wird auf dem Wasser¬
bade eingedampft.

Das Perkolat wird auf dem Was¬ Der Rückstand wird Methylrot
serbad vom Weingeist befreit, dann in wenig neutralisier¬
mit 50, 40 und 30 ccm Chloro¬ tem Weingeist gelöst u.

form ausgeschüttelt. Der wässeri¬ mit 20 ccm 0,1 n-HCl


ge Auszug wird mit Ammoniak versetzt. Den Säure¬
stark alkalisch gemacht, dann bis überschuß titriert man

zur Erschöpfung mit Chloroform mit 0,02 n-NaOH zu¬

ausgeschüttelt. Die vereinigten rück


Chloroformauszüge werden zur
Trockne eingedampft.

31
Tabelle 4 (Fortsetzung).

Drogen¬ Zerkleinerungs¬ Extraktion der Alkaloide


Autoren
menge grad

Chi-Yuan-Hsieh 10 g Sieb IV Das Pulver wird mit 30 ccm

(28) (entspr. Sieb V gesättigter Natriumchlorid¬


Ph. Helv. V) lösung, die 3% NaOH ent¬
hält, versetzt, hierauf mit 10
ccm desselben Menstruums,
das jedoch 20% NaOH ent¬
hält. Nach Zusatz von 100
ccm Aether wird während
2 Stunden häufig geschüt¬
telt, dann über Nacht stehen
gelassen. Nun gießt man

50 ccm der klaren Aether-


lÖ8ung ab.

A. Carlo (29) 100 g Pulver Das Pulver wird mit 400


ccm Aether-Chloroform (3
+1 Vol.T.) versetzt und
während 2 Stunden häufig
geschüttelt, dann setzt man

50 ccm konz. Ammoniak zu,


schüttelt und läßt 24 Stun¬
den stehen. Nach dem Ab¬
gießen des organ. Lösungs¬
mittels schüttelt man noch¬
mals dreimal aus.

ß. V. Christensen 10 g Feines Pulver Das Pulver wird in einem


und L. D. Hiner Perkolator mit Aether-Chlo¬
(30) roform (4+1 Vol.T.) durch¬
feuchtet und 5 Minuten
stehen gelassen. Nach Zu¬
satz von 10 ccm konz. Am¬
moniak und 15 Minuten lan¬
gem Stehenlassen wird ein
Ueberschuß der Aether-
Chloroformmischung zuge¬
setzt und der Perkolator
über Nacht geschlossen.
Hierauf wird die Perkola-
tion solange in
ge¬ Gang
setzt, bis die Alkaloide ex¬
trahiert sind (300—400
ccm).
Tabelle 4 (Fortsetzung).

Aufarbeitung der Losung, Titration Indikator


Reinigung des Auszuges

Zur Aetherlösung fügt man 50 ccm Die vereinigten Filtrate Methylrot


0,02 n-H2SC"4, dampft das organi¬ werden mit 0,1 n-NaOH
sche Lösungsmittel auf dem Was¬ zurücktitriert
serbade ab und filtriert nach dem
Erkalten. Kolben und Filter wer¬

den mit Wasser nachgewaschen.

Die vereinigten Auszüge befreit Der Rückstand wird Methylorange


man auf dem Wasserbade vom Lö¬ mit überschüssiger HCl
sungsmittel, nimmt den Rückstand versetzt und mit 0,1
mit 1,5% HCl auf, alkalisiert mit n-NaOH zurücktitriert
Kaliumkarbonat, sättigt mit Na¬
triumchlorid und schüttelt mehr¬
mals mit Aether aus. Die vereinig¬
ten Filtrate dampft man auf dem
Wasserbad zur Trockne ein.

Das Perkolat wird mehrmals mit a) Nach dem Zusatz von Bromthymol-
2% H2SO4 ausgeschüttelt. Die 0,1 n-HCl im Ueber- blau
saure Lösung wird zur Entfernung schuß und Abdampfen
des Chloroforms mit 3 mal 40 ccm des Aethers wird mit
Aether ausgeschüttelt. 0,1 n-NaOH zurück¬

a) Die Lösung wird mit Ammoniak titriert


alkalisiert und mehrmals mit b) Nach dem Zusatz Methylrot
Aether ausgeschüttelt (25, 20, von 20 ccm 0,1 n-

15, 15, 15, 15 ccm). Nach dem H2SO4 und 15 ccm

Einengen auf 5 ccm werden 10 Wasser wird der Aether


ccm neutralisierter Weingeist abdestilliert und mit

zugesetzt. 0,2 n-NaOH zurück¬

b) Die Lösung wird mit 5 ccm 0,5 titriert


n-NaOH versetzt und mehrmals
mit Aether ausgeschüttelt (20,
15, 10, 10, 10, 10, 10 ccm).

3 33
5. Titration : Das organische Lösungsmittel wird abgedampft
und der Rückstand meist mit etwas Weingeist aufgenommen. Ent¬
weder titriert man direkt mit Säure oder setzt zuerst einen Ueber-
schuß an Säure zu und titriert mit Lauge zurück. Verwendet wer¬

den 0,1 n-Salzsäure, 0,02 n-Schwefelsäure, 0,1 n-Schwefelsäure und


zum Zurücktitrieren 0,1 n-Natronlauge, 0,02 n-Natronlauge oder
0,02 n-Kalilauge. Bei einigen Autoren wird die Titriersäure direkt
der Aether- oder Chloroformlösung zugesetzt oder die organische
Lösung damit ausgeschüttelt und das Lösungsmittel erst nachher
abgedampft.
6. Indikator : Als Indikator werden Bromthymolblau oder Me¬
thylorange verwendet. In der Mehrzahl der Fälle dient jedoch
Methylrot als Zusatz. Zur Bestimmung des Ephedrins (Reinsub¬
stanz) schreibt das U.S.P. XI 1939 Supplement ebenfalls Methyl¬
rot als Indikator vor.

Vergleichende Untersuchungen mit mehreren Bestimmungsmetho¬


den liegen von 3 Autoren vor.
F. Gstirner (27) prüfte 3 Methoden und fand mit der gleichen

Droge die in der folgenden Tabelle 5 angegebenen Resultate.

Tabelle 5.

Alkaloidbestimmungen der Droge mit verschiedenen Methoden.

Methoden Gefundener Alkaloidgehalt


der Droge

1. T. P. Ghosh und 5. Krishna (4) 0,32 und 0,30 %


2. Y. Hsu (26) 0,24 und 0,20 %
3. A. E. Paul und C. K. Clycart (25) 0,30 und 0,29 %

Die Methode 2 ergibt das niedrigste Resultat, wahrscheinlich in¬

folge unvollständigen Ausschütteins der Alkaloide aus der wässeri¬


gen Phase. Da die Ergebnisse der Methoden 1 und 3 übereinstimmen,
wählte F. Gstirner (27) das einfachere Verfahren 1 aus, weil hier
ein dreimaliges Ausschütteln aus einer mit Natriumchlorid gesättig¬
ten Lösung genügt, während bei Methode 3 zwei Ausschüttelungs-
prozesse notwendig sind. Der Autor ersetzte das Chloroform-Aether-
Gemisch durch Aether allein und nahm noch einige kleinere Ab¬
änderungen vor. Der genaue Analysengang ist in Tabelle 4 angegeben.
C. T. Feng und B. E. Read (24) untersuchten Ephedrakraut nach
verschiedenen, von ihnen angegebenen Verfahren.

34
Tabelle 6.

Alkaloidbestimmungen der Droge mit verschiedenen Methoden.

Methoden Gefundener Alkaloidgehalt


derDroge

Extraktion mit heißer Salzsäure 1,37 %


Extraktion mit kalter Schwefelsäure 0,302 %
Extraktion direkt nach Alkalizusatz 1,12 %

Die Extraktion mit Säure und Weingeist in der Wärme liefert das
beste Resultat. Die Methode direkter Alkaliextraktion ergibt ein
etwas niedrigeres Resultat. Die Kalt-Extraktion mit Schwefelsäure
kommt entgegen den Erwartungen der geringen Alkaloidausbeute
wegen als Verfahren nicht in Frage.
A. H. Hayden und C. B. Jordan (14) fanden bei ihren Unter¬
suchungen die in Tabelle 7 angegebenen Resultate.

Tabelle 7.

Alkaloidbestimmungen der Droge mit verschiedenen Methoden.

Methode Gefundener Alkaloidgehalt der

Droge I Droge 11
F. E. Rymill und C. A. Macdonald (23) 0,966 % 0,830 %
C. T. Feng und B. E. Read (24)
a) Extraktion mit heißer Säure 1,37 % 1.18 %
b) Extraktion direkt nach Alkalizusatz 1,195 % 0,989 %
A. E. Paul und C. K. Glyrart (25) 1,056 % 0.868 %
Y. Hsu (26)
Alkalizusatz: Ca(OH)2 1,885 % 1,63 %
A. H. Hayden und C. B. Jordan (14)
Alkalizusatz: Ba(OH)2 2,062 % 1,842 %

Nach diesen Untersuchungen ergeben die Extraktionen mit


Ca(OH)2 und
Ba(OH), als Alkalisierungsmittel die besten Resultate.
Beide Methoden sind aber umständlich, da vorerst eine Perkolation
mit Weingeist auszuführen ist. Voraussichtlich dürfte an diesen
höheren Resultaten die Extraktionsart (Perkolation mit sehr viel
Lösungsmittel) beteiligl sein.
Ueber die Alkaloidbestimmung in Fluidextrakt und Tinktur aus
Herba Ephedrae ist von F. Gstirner (31) eine Methode in der Litera¬
tur angegeben. Das Prinzip ist das folgende:

»Eine bestimmte Menge Auszug wird auf dem Wasserbade


stark eingeengt, hierauf mit Wasser auf ein vorgeschriebenes Ge¬
wicht ergänzt. Ein aliquoter Teil wird abfiltriert, mit Natrium-

35
chlorid gesättigt, mit Ammoniak alkalisiert und mit Aether aus¬
geschüttelt. Nach der Schichtentrennung mit Tragant wird ein
aliquoter Teil der ätherischen Lösung abfiltriert und auf dem
Wasserbade vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in
wenig Weingeist gelöst, mit einem Ueberschuß von 0,1 n-Salz-
säure versetzt und unter Zusatz von Methylorange mit 0,1 n-Na-

tronlauge zurücktitriert.»

IL Vorversuche zur Extraktion und Titration der Ephedrinbase.


Wir versuchten nun zunächst, das Einengen weingeistiger Maze-
rale aus Herba Ephedrae etwas schonender zu gestalten. Die Lösun¬

gen wurden in einem Rundkolben unter vermindertem


Druck ein¬

geengt und der Alkaloidbestinimung unterworfen. Da die Resultate

jedoch unbefriedigend ausfielen, wurden zur Abklärung einiger prin¬


zipieller Fragen Kontrollversuche mit Lösungen von genau bekann¬
tem Ephedringehalt ausgeführt.

Stammlösung I: 1,000 g 1-Ephedrinbase + 95 % Weingeist ad


100 ccm.

Stammlösung II: 1,000 g 1-Ephedrinbase -f- 5 ccm verd. Salzsäure


R. (ca. 2n) -|- Wasser ad 100 ccm.

Der Gehalt der Stammlösung I wurde folgendermaßen bestimmt:


»5,00 Stammlösung werden mit 5,00 ccm 0,1 n-Salzsäure
ccm

und 25 ccm frisch ausgekochtem und wieder erkaltetem Wasser


versetzt. Den Säureüberschuß titriert man mit 0,1 n-Natronlauge

unter Zusatz von 10 Tropfen Methylrot zurück.

1 ccm 0,1 n-HCl 0,0165 g Ephedrinbase (wasserfrei)


=

0,0174 g Ephedrinbase (Hemihydrat).«


=

Resultate: 2,87 ccm

2,88 ccm

i. M. 2,875 ccm 0,1 n-HCl entsprechend 0,5002 g Ephedrin


(Hemihydrat) = 100,04 % der
Einwage.
Das 4. Add. 1941 Brit. Ph. Ph. 1932 fordert im offizinellenEphe-
drinum (C10H15ON. y2H20) 94—95% Ephedrinbase (wasserfrei).
Der oben gefundene Wert beträgt 94,87 % Ephedrinbase (wasser¬

frei), sodaß als Versuchssubstanz ein einwandfreies Hemihydrat vor¬


liegt.
Versuch A:

Einfluß d e s E in d a m p f en s einer w e in g e i s t i g en

Alkaloidbasen-Lösung auf dem Wasserbad: In¬


folge der bekannten Flüchtigkeit der Ephedrinbase war die Frage

36
abzuklären, ob sich diese beim Einengen einer weingeistigen Lösung
auf dem Wasserbad in erheblichen Mengen zu verflüchtigen vermag.

»5,00 ccm Stammlösung I werden auf dem Wasserbad auf


1 ccm eingeengt. Dann gibt man 4 ccm Weingeist, 5,00 ccm 0,1 n-

Salzsäure und 25 ccm frisch ausgekochtes und wieder erkaltetes


Wasser hinzu und titriert den Säureüberschuß mit 0,1 n-Natron-

lauge unter Zusatz von 10 Tropfen Methylrot zurück.«

Resultate: 2,87 ccm

2,87 ccm

2,87 ccm

i. M. 2,87 ccm 0,1 n-HCl = 0,0499 g Ephedrin-Hemihydrat


= 99,8 % der Einwage.
Ergebnis :

Das Einengen Weingeist versetzten Alkaloidbasen-Rück-


des mit
standes wird Entfernung der letzten Reste von Ammoniak aus¬
zur

geführt. Der Verlust beträgt nur 0.2 %, liegt also noch innerhalb der
Fehlergenze. In dieser Arbeitsphase ist somit praktisch mit keinen
Verlusten zu rechnen. Weder die Flüchtigkeit noch die Zersetzlich-
keit der Alkaloidbasen wirken sich nachteilig aus.

Versuch B:

Extraktion einer wässerigen Lösung der A1 -

kaloidbase mit Aether: Trotzdem die Ephedrinbase sich


mit 0,5—1 T. sehr gut in Aether löst, besteht bei der erheblichen
Löslichkeit der Base in Wasser (1 T. in ca. 20 T.) die Möglichkeit,
daß die Ephedrinbase nicht ohne weiteres mit Aether quantitativ
aus einer wässerigen Lösung ausgeschüttelt werden kann. Der Ver¬
such B sollte diese Frage zur Abklärung bringen.

»5,00 ccm Stammlösung II -\- 20 ccm Wasser -|- 2 ccm konz.


Ammoniak werden in einem Scheidetrichter mit 30, 30 und
20 ccm Aether ausgeschüttelt. Die vereinigten ätherischen Aus¬

züge werden auf dem Wasserbad vom Aether befreit und der
Rückstand mit 5 ccm Weingeist versetzt. Diese Lösung wird auf
dem Wasserbad auf 1 ccm eingeengt. Dann gibt man 4 ccm

frisch ausgekochtes und wieder erkaltetes Wasser hinzu und


titriert den Säureüberschuß mit 0,1 n-Natronlauge unter Zusatz
von 10 Tropfen Methylrot zurück.«

Resultate: 2,67 ccm

2,72 ccm

2,70 ccm

i. M. 2,70 ccm 0,1 n-HCl 0,04698 g Ephedrin-Hemihydrat


=

= 93,9 % der Einwage.

37
Ergebnis :

Dieser Versuch bestätigt die Angaben der Literatur, daß ein drei¬

maliges Ausschütteln der wässerigen Phase mit Aether nicht genügt,


um die Alkaloide zu isolieren. Ein Zusatz von Natriumchlorid zur

Herabsetzung der guten Wasserlöslichkeit der Ephedrinbase ist not¬

wendig.

Versuch C:

Extraktion einer mit N a t r ium ch 1 o r i d gesät¬


tigten wässerigen Lösung mit Aether: Durch Sätti¬
gung der wässerigen Lösung mit Natriumchlorid dürfte die Löslich¬
keit der Ephedrinbase in Wasser wesentlich vermindert werden. Von
dieser Maßnahme ist daher zu erwarten, daß sie eine quantitative

Ausschüttelung der Base mit Aether gestattet.

»5,00 ccm Stammlösung II -\- 20 ccm Wasser + 2 ccm konz.


Ammoniak werden mit 10 g Natriumchlorid gesättigt und in
einem Scheidetrichter mit 30, 30 und 20 ccm Aether ausgeschüt¬
telt. Die vereinigtenätherischen Auszüge werden auf dem Was¬
serbade vomAether befreit und der Rückstand mit 5 ccm Wein¬
geist versetzt. Die Titration wird in der unter B angegebenen
Weise ausgeführt.«
Resultate: 2,84 ccm

2,84 ccm

2,86 ccm

i. M. 2,85 ccm 0,1 n-HCl 0,04959 g Ephedrin-Hemihydrat


=

= 99,2 % der Einwage.

Ergebnis :

Aus der mit Natriumchloridgesättigten Lösung konnten 99,2 %


der Einwage wieder
zurückgewonnen werden. Dieses Resultat liegt
noch innerhalb der Fehlergrenze. Aus diesem Resultat darf geschlos¬
sen werden, daß eine mit Natriumchlorid
gesättigte wässerige Lö¬
sung von Ephedrinbase mit Aether quantitativ extrahiert werden
kann.

Versuch D:

Extraktion einer imVakuum eingeengten wein¬

geistigen Lösung mitAether n a ch S ä 11 i gun g mit


Natriumchlorid : Im Anschluß
bisherigen an die Resultate
war die
Frage abzuklären, ob eine salzsaure, weingeistige Lösung von

Ephedrinhydrochlorid ohne Verlust an Ephedrin im Vakuum ein¬


geengt werden kann.

38
»5,00 ccm Stammlösung 1 + 4 ccm verd. Salzsäure R. + 40 ccm

Wasser werden in einem Rundkolben (Glaskapillare) unter ver¬


mindertem Druck bei höchstens 60° auf 25 ccm eingeengt. Die
Flüssigkeit wird in einen Scheidetrichter gespült und der Kol¬
ben mit 2, 2 und 1 ccm Wasser nachgewaschen. Nach dem Zusatz
von 2 ccm konz. Ammoniak und 10 g Natriumchlorid wird mit

30, 30 und 20 ccm Aether ausgeschüttelt. Die vereinigten äthe¬


rischen Auszüge werden auf dem Wasserbad vom Aether befreit
und der Rückstand mit 5 ccmWeingeist versetzt. Die Titration
wird in der unter B angegebenen Weise ausgeführt.«
Resultate: 2,85 ccm

2,84 ccm

2,83 ccm

i. M. 2,84 ccm 0,1 n-HCl = 0,04942 g Ephedrin-Hemihydrat


= 98,8 % der Einwage.
Ergebnis :

Der Alkaloidverlust angesäuerten, vorsichtig im Vakuum


einer

eingeengten Lösung beträgt nur 1,2 % der Einwage. Diese Methode


ist also brauchbar für das Einengen weingeisthaltiger Lösungen, wie
solche bei der Bestimmung von Trockenextrakten, Fluidextrakten
und Tinkturen vorliegen.

Versuch E:

Extraktion einer imVakuum eingeengten wein¬

geistigen Lösung mit Aether-Chloroform nach

Sättigung mit Natriumchlorid: Die Ausschüttelung der

wässerigen Phase mit Aether zeigt den technischen Nachteil, daß


Aether spezifisch leichter ist als Wasser und daher im Scheidetrich¬

ter obenabgegossen werden muß. Es war daher zu prüfen, ob nicht


die Verwendung einer spezifisch schwereren Mischung von Aether-
Chloroform ebenfalls und zwar technisch einfacher zum Ziele führt.

»5,00 ccm Stammlösung 1 + 4 ccm verd. Salzsäure R. + 40 ccm


Wasser werden gemischt und in einem Rundkolben (Glaskapil¬
lare) unter vermindertem Druck bei höchstens 60° auf 25 ccm

eingeengt. Die Flüssigkeit wird in einen Scheidetrichter gespült


und der Kolben mit 2, 2 und 1 ccm Wasser nachgewaschen. Nach
dem Zusatz von 2 ccm konz. Ammoniak und 10 g Natriumchlorid
wird mit 30,30 und 20 ccm Aether-Chloroform (1 + 2,5 Vol.T.)
ausgeschüttelt. Die vereinigten Aether-Chloroform-Auszüge wer¬

den auf dem Wasserbad vom Aether und Chloroform befreit und
der Rückstand mit 5 ccm Weingeist versetzt. Die Titration wird
in der unter B angegebenen Weise ausgeführt.«

39
Resultate: 2,64 ccm

2,48 ccm

2,70 ccm

i. M. 2,61 ccm 0,1 n-IICl = 0,04541 g Ephedrin-Hemihydrat


90,8 % der Einwage.
Ergebnis :

Der Alkaloidverlust beträgt trotz Sättigung der wässerigen Phase


mit Natriumchlorid bei
Verwendung eines Aether-Chloroform-Ge-
misches zur Ausschüttelung im Durchschnitt ca. 9 %. Nach den An¬
gaben der Literatur soll
zwar Chloroform im Gemisch mit Aether

kein Hydrochlorid bilden; doch besteht dafür einige Möglichkeit.


Diese Erscheinung wurde hier nicht näher untersucht. Vielleicht

spielt auch die Flüchtigkeit der Ephedrinbase eine Rolle. Der Siede¬
punkt des Chloroforms liegt bei ca. 60°, sodaß bei Verwendung von
Chloroform höhere Destillationstemperaturen angewendet werden
müssen.

Versuch F :

Extraktion e i n e r w ä s s e r i g en Lösung mit Chlo¬


roform- I s o
p r o
p y 1 a 1 k o h o 1 nach Sättigung mit
Natriumchlorid Mit
Erfolg ist in letzter Zeit bei verschie¬
:

denen Alkaloid-Bestimmungen das Chloroform-Isopropylalkohol-Ge-


misch versucht und als geeignet gefunden worden. Es
lag uns daran,
trotz den bisherigen schlechten
Erfahrungen mit Chloroform, diese
Frage abzuklären.
»5,00 ccm Stammlösung II -f- 25 ccm Wasser -|- 2 ccm konz.
Ammoniak werden mit 12 g Natriumchlorid gesättigt und in
einem Scheidetrichter mit 40, 40 und 30 ccm Chloroform-Iso-

propylalkohol (3 —f— 1 Vol.T.) je 10 \linuten ausgeschüttelt. Die


vereinigten Auszüge werden auf dem Wasserbade vom organ.
Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit 5 ccm Weingeist
versetzt. Die Titration wird in der unter B
angegebenen Weise
ausgeführt.«
Resultate: 2,36 ccm

2,68 ccm

i. M. 2,52 ccm 0,1 n-HCl 0,04385 g


==.
Ephedrin-Hemihydrat
= 87,7 % der Einwage.
Ergebnis :

Der Alkaloidverlust bei der Verwendung eines Chloroform-Iso-


propylalkohol-Gemisches zur Ausschüttelung ist noch größer als im
vorhergehenden Versuch. Ob eine Ephedrin-Hydrochloridbildung

40
oder die Flüchtigkeit des Ephedrins (Sdp. des Isopropylalkohols =

ca. 80°) spielen, wurde nicht im Detail untersucht.


eine Rolle

Versuch G:

einer Ep h d i ni ö
Einfluß des Ein d p f
am ens e r sun g
in Chloroform-Isopropylalkohol: Mit diesem Ver¬
such sollte lediglich abgeklärt werden, ob bereits durch das Ein¬

dampfen in einer Chloroform-Isopropylalkohol-Lösung ein Verlust


an Ephedrinbase festzustellen ist.

«5,00 ccm Stammlösung I + 110 ccm Chloroform-Isopropyl¬


alkohol (3 + 1 Vol. T.) werden auf dem Wasserbad auf 1 ccm
eingeengt.Dann fügt man 4 ccm Weingeist hinzu und titriert in
der unter B angegebenen Weise.«
Resultate: 2,72 ccm

2,73 ccm

i. M. 2,725 ccm 0,1 n-HCl 0,0474 g Ephedrin-Hemihydrat


•=

= 94,8 % der Einwage.


Ergebnis :

Schon beim Eindampfen eines Chloroform-Isopropylalkohol-Ge-


misches treten Ephedringehalt auf. Die Flüchtigkeit der
Verluste im

Ephedrinbase scheint doch eine Rolle zu spielen.


Versuch H:

Sättigung wässerigen Phase mit


einer kleinen
Natriumchlorid, Ausschüttelung mit Aether, Ge¬
winnung eines aliquoten Teiles: Es war mit diesem
Versuch abzuklären, ob es gelingt, aus einer Wasser-Aether-Aus-

schüttelung einen aliquoten Teil der Aetherlösung zu gewinnen.


»5,00 ccm Stammlösung II -|- 25 ccm Wasser werden in einer
Arzneiflasche von 200 ccm Inhalt mit 2 ccm konz. Ammoniak,
und 100 g Aether versetzt und während
10,5g Natriumchlorid
30 Minuten häufig und kräftig geschüttelt. Dann gibt man 4 g

Tragant hinzu und schüttelt nochmals während 5 Minuten kräf¬


tig durch. Hieraufgießt man 80 g Lösung (= 4
der ätherischen
ccm Stammlösung) durch etwas Erlenmeyer-
Watte in einen
kolben von 200 ccm Inhalt und destilliert das Lösungsmittel auf
dem Wasserbade ab. Der Rückstand wird mit 5 ccm Weingeist
versetzt und die Titration in der unter B angegebenen Weise

ausgeführt.«
Resultate: 2,27 ccm

2,28 ccm

i. M. 2,275 ccm 0,1 n-HCl 0,03958 g Ephedrin-Hemihydrat


=

= 98,95 % der Einwage.

41
Ergebnis :

Ausschüttelung der mit Natriumchlorid gesättigten wässerigen


Die

Lösung mit Aether und Gewinnung eines aliquoten Teils ergibt einen
Verlust von nur 1,05 % Alkaloid. Das überprüfte Verfahren kann
somit als praktisch brauchbar qualifiziert werden.

Zusammengefaßt zeigen diese Versuche folgendes Ergebnis:


1. Beim Ausschütteln der wässerigen Alkaloidlösung mit einem or¬

ganischen Lösungsmittel ist Sättigung mit Natriumchlorid


eine

wegen der relativ leichten Löslichkeit der Ephedrinbase in Wasser

notwendig.
2. Von den geprüften organischen Lösungsmitteln Aether, Aether-
Chloroform (1+2,5 Vol.T.), Chloroform-Isopropylalkohol (3-f-l
Vol.T.) erwies sich Aether als das günstigste. Die Differenz im ge¬
fundenen Gehalt gegenüber der Bestimmung unmittelbar in der
Stammlösung beträgt nur ca. 1,2 %. Ob Chloroform eine Zer¬
setzung (Ephedrin-Hydrochlorid-Bildung) herbeiführt, oder ob
ein Teil des Ephedrins sich bei der Siedetemperatur des Chloro¬
forms und Isopropylalkohols verflüchtigt, wurde nicht näher un¬
tersucht.
3. Das Einengen des Alkaloidrückstandes (nach dem Vertreiben des
organ. Lösungsmittels) mit Weingeist auf 1 ccm zur Beseitigung
der letzten Reste von Ammoniak erfolgt ohne Verlust an Alkaloid.
4. Das Einengen der weingeistigen Stammlösung unter vermindertem
Druck bei 60° mit einem Zusatz von verd. Salzsäure R. erwies sich
als günstig (Verlust nur 1,2 %). Die erhaltenen Werte waren kon¬
stant.

Nach Abklärung dieser prinzipiellen Fragen konnten wir daran


gehen, die Gehaltsbestimmung von Ephedra-Auszügen etc. zu be¬
arbeiten.

III. Versuche zur Ephedrin-Bestimmung in Ephedra-Auszügen.


Ephedra-Auszüge müssen vor der Bestimmung von den Ballast¬
stoffen (Chlorophyll, Harze, Fett etc.) und Weingeist möglichst be¬
freit werden. Den Mazeraten und später auch den
übrigen Lösungen
von Trockenextrakten und
Auszügen aus der Droge wurde eine ge¬
ringe Menge Salzsäure zugesetzt. Diese hat zum Zwecke, eventuelle
Alkaloidgerbstoff-Verbindungen aufzuspalten und den im Vakuum
auf ein kleines Volumen einzudampfenden
Lösungen zwecks Ver¬
hinderung der Verflüchtigung von Alkaloidbasen eine schwach
saure Reaktion zu verleihen. Mit einem
Ephedra-Mazerat (herge¬
stellt mit 72 Gew.% Weingeist) wurde nun unter
Auswertung der

42
Literaturangaben und der Vorversuche folgende Gehaltsbestimmung
geprüft :
»60 g Ephedra-Mazerat -\- 4 ccm verd. Salzsäure R. werden in
einem Rundkolben (mit Glaskapillare) unter vermindertem
Druck bei 60° auf 30 g eingeengt. Nach dem Zusatz von 20 g
Wasser wird die Lösung weiter auf 20 g eingeengt. Nach dem
Erkalten filtriert man durch ein kleines Faltenfilter in eine Arz¬
ccm Inhalt und spült Kolben und Filter
neiflasche von 200 mit

3, 3 und 2 ccm Wasser nach. Dann gibt man 2 ccm konz. Ammo¬

niak, 11 g Natriumchlorid
und 100 g Aether zu und schüttelt
während einer halben Stunde häufig und kräftig. Nun fügt man
4,5 g Tragant hinzu und schüttelt nochmals während 5 Minuten
kräftig durch. Hierauf gießt man 80 g der ätherischen Lö¬
Watte in einen Erlenmeyer-
sung (= 48 g Mazerat) durch etwas
kolben von 200 ccm Inhalt und destilliert das Lösungsmittel auf
dem Wasserbade ab. Der Rückstand wird mit 5 ccm Weingeist
versetzt und dieser auf 1 ccm eingeengt. Dann gibt man 4 ccm

0,1 n-Salzsäure und 25 frisch ausge¬


Weingeist, 5,00 ccm ccm

kochtes und wieder erkaltetes Wasser hinzu und titriert den


Säureüberschuß mit 0,1 n-Natronlauge unter Zusatz von 10 Trop¬
fen Methylrot bis zur Gelbfärbung zurück.
1 ccm 0,1 n-HCl = 0,0165 g Ephedra-Alkaloidbasen (wasser¬
frei).«
Resultate: 3,27 ccm

3,27 ccm

3,31 ccm

i. M. 3,28 ccm 0,1 n-HCl entsprechend 0,113 % Ephedra-Al¬


kaloidbasen.
Diese Methode liefert konstante Werte. Sie wurde deshalb zur Ge¬

haltsbestimmung der Mazerate, Teilperkolate, Infuse und Dekokte

verwendet. Die Bestimmung gebrauchten Mengen Drogenauszug


zur

wurden jeweils dem zu erwartenden Alkaloidgehalt angepaßt (5 bis


100 g).

IV. Ephedrin-Bestimmung in den Ephedra-Trockenextrakten.

Die Gehaltsbestimmung im Trockenextrakt wurde folgendermaßen


durchgeführt :
»Ca. 0,5 g Trockenextrakt (genau gewogen) werden in 25 g
10 % Weingeist gelöst, mit 4 ccm verd. Salzsäure R. und 10 ccm

Wasser versetzt und unter vermindertem Druck bei 60° in einem


Rundkolben auf 20 g eingeengt. Die Ausschüttelung mit Aether
und Titration werden in gleicher Weise, wie bei Mazerat an¬
gegeben, ausgeführt.«

43
V. Versuche zur Ephedrin-Bestimmung in Herba Ephedrae.
In Berücksichtigung der in Abschnitt I dieses
Kapitels erwähnten
Untersuchungsergebnisse wurden vorerst folgende Methoden über¬
prüft :
1. Ba(OH)2-Methode nach A. H. Hayden und C. B. Jordan (14).
2. Ca(OH)2-Methode nach Y. Hsu (26), jedoch modifiziert.
3. Extraktion mit Säure in der Wärme nach C. T. und B. E.
Feng
Read (24), jedoch modifiziert.
4. Extraktion mit Ammoniak und Aether in der Kälte nach F. Gstir-

ner (27).
Der Zerkleinerungsgrad des verwendeten Ephedrakrautes war bei
allen Versuchen Sieb VI der Ph. Helv. V.

Versuch 1 :

Ba(OH)2-Methode nach A. H. Hayden und C. B. Jordan (14).


»10 g Bariumhydroxyd werden in 75 ccm Wasser
gelöst und
sorgfältig mit 20,0 g gepulvertem Ephedrakraut gemischt. Nach
zweistündiger Mazeration wird das Gemisch in einen Perkola¬
tor gebracht und mit einer
Lösung von 2 g Ammonchlorid in
100 g verdünntem Weingeist versetzt. Nach
nochmaliger zwölf-
stündiger Mazeration wird die Perkolation in Gang gesetzt und
mit weiteren 500 ccm der gleichen
Ammonchlorid-Weingeist-
Lösung zu Ende geführt. Das Perkolat befreit man nun auf dem
Wasserbad vom Weingeist und filtriert nach dem Erkalten. Das
Filtrat wird mit 50,40 und 30 ccm Chloroform
ausgeschüttelt. Nach
dem Zusatz von 10 ccm konz. Ammoniak wird so oft mit Chloro¬
form ausgeschüttelt, bis alle Alkaloide extrahiert sind. Die fil¬
trierten und vereinigten Chloroformauszüge werden hierauf auf
dem Waserbade vom
Lösungsmittel befreit, der Rückstand in
wenig Weingeist gelöst und mit 20,0 ccm 0,1 n-Salzsäure ver¬
setzt. Den Säureüberschuß titriert man mit 0,02
n-Natronlauge
unter Zusatz von Methylrot zurück.

1 ccm 0,1 n-HCl 0,0165 g Ephedra-Alkaloide.«


=

Resultat: 0,445 % Alkaloide.

Ergebnis :

Der Vergleich mit den anderen Methoden


zeigt einen niedrigen
Gehalt. Wahrscheinlich ist die Extraktion durch Perkolation nicht
quantitativ. Ferner bildet sich beim Stehen der Chloroformlösung
Ephedrinhydrochlorid, das bei der Titration nicht erfaßt wird. Ein
Verlust könnte auch auftreten infolge Flüchtigkeit der Basen bei der
Destillationstemperatur des Chloroforms. Die Methode selbst ist um¬

ständlich, da eine Perkolation auszuführen ist.

44
Versuch 2:

Ca(OH)2-Methode nach Y. Hsu (26), jedoch abgeändert.


»10,0 g Ephedrakraut (VI) werden mit 2,5 g frisch bereitetem
Kalziumhydroxyd und 5 ccm Wasser gemischt und in einem
Soxhletapparat mit 100 Aether während 2 Stunden extrahiert.
g
Nach dem Erkalten wird die ätherische Lösung gesammelt und

auf 10 g eingeengt. Nun fügt man 20 ccm 0,5 n-Salzsäure hinzu,


dampft den Aether vollständig ab und filtriert die saure Lösung
nach dem Erkalten durch ein Papierfilter in einen Scheidetrich¬
ter von 100 ccm Inhalt ab. Kolben und Filter
werden dreimal
mit 5 ccm Wasser
je Die vereinigten Auszüge werden
gespült.
mit 2 konz. Ammoniak alkalisch gemacht und mit 30, 30
ccm

und 20 ccm Aether ausgeschüttelt. Die ätherischen Auszüge be¬


freit man auf dem Wasserbad vom Lösungsmittel. Den Rück¬
stand nimmt man mit 5 ccm Weingeist auf und verdampft die¬
sen bis auf 1 ccm. Dann fügt man 4 ccm Weingeist, 5,00 ccm
0,1 n-Salzsäure, 5 ausgekochtes und wieder erkaltetes
ccm frisch
Wasser und 10 Tropfen Methyrot hinzu und titriert den Säure¬
überschuß mit 0,1 n-Natronlauge bis zur Gelbfärbung zurück.
1 ccm 0,1 n-HCl 0,0165 g Ephedra-Alkaloide.«
—.

Resultate: 0,43 %
0,34 %
i. M. 0,38 % Alkaloide.

Ergebnis :

Die Werte sind nicht konstant und im Vergleich mit den anderen
Methoden niedrig. Die Alkalisierung mit Kalziumhydroxyd scheint
mit Aether werden wahr¬
nicht genügend zu sein. Beim Ausschütteln
scheinlich nicht alle Alkaloide extrahiert, da nach unseren Erfahrun¬

Phase mit Natriumchlorid gesättigt werden muß.


gen die wässerige
Versuch 3:

Extraktion mit heißer Säure und Aether, nach C. T. Feng und


B .E. Read (24), z. T. modifiziert.

einer Arzneiflasche
»10,0 g Ephedrakraut (VI) werden in von

300 ccm Inhalt mit einerMischung von


verd. Salzsäure R. -)- 32,5 Wasser resp.
a) 2,5 ccm ccm

verd. Salzsäure R. -f- 30,0 Wasser resp.


b) 5,0 ccm ccm

verd. Salzsäure R. -\~ 27,5 Wasser resp.


c) 7,5 ccm ccm

verd. Salzsäure R. -f- 35,0 Wasser


d) 0 ccm ccm

versetztund auf dem Wasserbad 20 Minuten erhitzt. Nach dem


Erkalten setzt man 150 g Aether und
a) 2 ccm konz. Ammoniak resp.
b) 2,5 ccm konz. Ammoniak resp.

45
c) 3,0 ccm konz. Ammoniak resp.
d) 2,0 ccm konz. Ammoniak
hinzu und schüttelt während 30 Minuten häufig und
kräftig.
Nach dem Zusatz von 2,5
g Tragant schüttelt man nochmals
5 Minuten kräftig. Hierauf gießt man 120
(= 8 g Aetherlösung g
Droge) durch etwas Watte in einen Erlenmeyerkolhen von
250 ccm Inhalt und destilliert das Lösungsmittel bis auf 10 ccm

ab. Dann versetzt man die Lösung mit 20 ccm 0,5 n-Salzsäure und
vertreibt den Aether auf dem Wasserbad. Die saure
Lösung fil¬
triert man durch ein Papierfilter, spült Kolben und Filter drei¬
mal mit je 5 ccm Wasser nach und alkalisiert mit 2 ccm konz.
Ammoniak. Dann wird die Lösung mit 30, 30 und 20 ccm Aether
ausgeschüttelt. Die ätherischen Ausschüttelungen werden durch
etwas Watte filtiert und der Aether abdestilliert. Den Rückstand
löst man in 5 ccm Weingeist und verdampft diesen. Nun
fügt
man 2,5
ccm Weingeist, 5,00 ccm 0,1 n-Salzsäure und 5 ccm
frisch ausgekochtes und wieder erkaltetes Wasser hinzu und ti¬
triert den Säureüberschuß mit 0,1
n-Natronlauge unter Zusatz
von 10 Tropfen Methylrot bis zur
Gelbfärbung zurück.
1 ccm 0,1 n-HCl 0,0165 g Ephedra-Alkaloide.«
=

: a) 0,69 % Alkaloide
b) 0,66 % Alkaloide
c) 0,62 % Alkaloide
d) 0,84 % Alkaloide

Ergebnis :

Beim Erhitzen im Wasserbad entstand eine


Rotfärbung und Klum¬
penbildung. Der nachher zugesetzte Aether vermochte wahrschein¬
lich nicht vollständig in die
Droge einzudringen, sodaß die Resultate
als zu niedrig angesehen werden müssen. Das Erhitzen ohne
Säure
scheint eher günstiger zu sein (Variante d).
Versuch 4:

Verfahren nach F. Gstirner (27). Extraktion mit Ammoniak und


Aether bei gewöhnlicher Temperatur.

»10,0 g gepulvertes Ephedrakraut werden in einer 200 ccm


Arzneiflasche mit 100 g Aether und 7
g 10 % Ammoniak ver¬
setzt und bei einstündiger Mazeration oft und
kräftig geschüt¬
telt. Dann wird der Aether durch einen mit Glasplatte oder
Petrischale zu bedeckenden Trichter von ca. 9 cm Durchmesser
durch Watte in eine 150 ccm Arzneiflasche filtriert. Von 70
g
Filtrat (= 7 g Droge) wird in einem 250 ccm Kolben der Aether
zuerst vollkommen abdestilliert und der Rückstand abermals in
10 Aether gelöst. Dann versetzt man die
ccm
Lösung mit 20 ccm
0,5 %-Salzsäure, schüttelt den Kolben einige Male und kräftig

46
vertreibt den Aether auf dem Wasserbad. Die saure Lösung
wird durch ein glattes Filter (d = 7 cm) filtriert, Kolben und
Filter dreimal mit je 7 ccm Wasser gewaschen und das Filtrat
mit 10 % Ammoniak alkalisiert (ca. 10 Tropfen). Dann wird

die Lösung mit ca. 13 g Natriumchlorid gesättigt und dreimal


mit je 20 ccm Aether ausgeschüttelt. Die ätherischen Ausschütte¬
7 cm) in einen
lungen werden durch ein glattes Filter (d =

150 ccmKolben filtriert und der Aether abdestilliert. Den Rück¬


stand löst man in 2 ccm Weingeist, fügt 5 ccm 0,1 n-Salzsäure
hinzu, verdünnt mit 5 ccm Wasser und titriert unter Zusatz von
die überschüssige Säure mit
2 Tropfen Methylorangelösung
0,1 n-Natronlauge zurück.
1 ccm 0,1 n-RCl 0,0165 g Alkaloide (berechnet auf Ephe¬
=

drin).
Berechnung: Anzahl der ccm der von den Alkaloiden gebun¬
denen HCl X 0,235 = % Gehalt Alkaloide, berechnet auf Ephe¬
drin.«
Statt 2 Tropfen Methylorange wurden 4 Tropfen Methylrot
als Indikator zugesetzt.

Resultate: 0,995 %
0,995 %
0,872 %
0,872 %
0,705 %
i. M. 0,888 % Alkaloide.

Ergebnis :

Diese Methode liefert von den geprüften das höchste Resultat,

doch sind die gefundenen Werte nicht konstant, N. Thörn (22 J


konnte beiParallelbestimmungen nach dieser Methode gute Ueber-
und 1,60 %
einstimmung erzielen. Er fand bei 2 Bestimungen 1,63 %
Alkaloide. Wir versuchten nun mit einem größeren Aetherzusatz die

Resultate zu verbessern.

Versuch 5:

Extraktion mit Ammoniak und Aether bei gewöhnlicher Tempera¬


das Verhältnis Droge : Lösungsmittel bei
tur. Bei Versuch 4 betrug
der Extraktion 1 : 10, im Versuch 5 1 : 15.

»10,0 g Ephedrakraut (VI) werden in einer Arzneiflasche von


300 ccm Inhalt mit 150 g Aether versetzt. Dann werden 2 ccm
Mi¬
konz. Ammoniak und 15,5 ccm Wasser zugesetzt und die
einer Stunde und kräftig geschüttelt.
häufig
schung während
Dann werden 4 g Tragant zugesetzt und das Ganze nochmals
5 Minuten lang geschüttelt. Hierauf gießt man 120 g ätherische

47
Lösung (= 8 g Droge) durch Watte in einen Erlenmeyerkolben
von 250 ccm Inhalt und dampft den Aether auf dem Wasserbad
auf etwa 15 ccm ah. Nach dem Zusatz von 10 ccm 0,5 n-Salzsäure
wird der Rest des Aethers vollständig verjagt und die salzsaure
Lösung nach dem Erkalten in einen Scheidetrichter von 100 ccm

Inhalt filtriert. Kolben und Filter werden dreimal mit je 5 ccm

Wasser nachgewaschen und das Filtrat mit 2 ccm konz. Ammo¬


niak alkalisiert. Dann wird dieLösung mit 30, 30 und 20 ccm
Aether vereinigten ätherischen Auszüge wer¬
ausgeschüttelt. Die
den auf dem Wasserbad vom Lösungsmittel befreit und der
Rückstand mit 5 ccm Weingeist aufgenommen. Dieser wird voll¬
ständig verjagt, der Rückstand erneut mit 2,5 ccm Weingeist
aufgenommen. Dann fügt man 5,00 ccm 0,1 n-Salzsäure, 5 ccm
frisch ausgekochtes und wieder erkaltetes Wasser hinzu und
titriert den Säureüberschuß unter Zusatz von 10 Tropfen Me¬

thylrot mit 0,1 n-Natronlauge bis zu Gelbfärbung zurück.


1 ccm 0,1 n-HCl 0,0165 g Ephedra-Alkaloide.«
=

Resultate: 0,975 %

0,883 %
0,880 %
0,978 %
i. M. 0,929 % Alkaloide.

Ergebnis :

Der Alkaloidgehalt ist höher als bei den anderen Versuchen, doch
sind die Werte immer noch nicht konstant. Wahrscheinlich werden
ohne Sättigung mit Natriumchlorid nicht alle Alkaloide in den
Aether übergeführt. Beim nächsten Versuch sollte deshalb unter¬

sucht werden, ob fünfmaliges Ausschütteln


ein mit Aether (statt drei¬

mal) eine Steigerung des Resultates erzielt.


Versuch 6:

Extraktion mit Ammoniak und Aether beigewöhnlicher Tem¬


peratur. Gegenüber Versuch 5 wurde folgende Abänderung getroffen :
Das Ausschütteln der salzsauren Lösung mit Aether erfolgte fünfmal
und zwar mit 30, 30, 20, 20 und 20 ccm.

Resultate: 1,219 %

1,243 %
1,054 %
i. M. 1,172 % Alkaloide.

Ergebnis :

Die Resultate sind noch nicht konstant, doch bedeutend höher als
bei Versuch 5. Wahrscheinlich werden infolge der relativ guten Lös-

48
lichkeit der Ephedrinbasen in Wasser nicht alle Alkaloide in den
Aether übergeführt. Im nächsten Versuch wird deshalb die salz¬
saure Lösung vor dem Ausschütteln mit Natriumchlorid gesättigt.

Versuch 7:

Extraktion mit Ammoniak und Aether bei gewöhnlicher Tempera¬


tur. Sättigung gereinigten Lösung mit
der Natriumchlorid und Aus¬
schütteln mit Aether. Gegenüber Versuch 5 wurde folgende Aende-

rung getroffen:
»Das salzsaure Filtrat wird mit 9 g Natriumchlorid und 2 ccm

konz. Ammoniak versetzt und mit 30, 30 und 20 ccm Aether aus¬

geschüttelt. Am Schluß werden 10,00 ccm 0,1 n-Salzsäure zu¬

gesetzt.«
Resultate: 1,265 %
1,274 %
1,260 %
1,272 %
i. M. 1,268 % Alkaloide.

Ergebnis :

Die Resultate sind konstant und die höchsten aller Versuche.

Versuch 8:

Gleiches Prinzip wie bei Versuch 7. Verhältnis Droge : Aether


1 : 20 statt nur 1 : 15. Bei Versuch 4 betrug das Verhältnis Droge :

Aether 1 : 10, bei den Versuchen 5—7 1 : Gleichzeitig wurden


15.

einige kleinere Operationen mit der bei Auszügen angewandten Me¬


thode in Uebereinstimmung gebracht.
»5,00 g Ephedrakraut (VI) werden in einer Arzneiflasche von

200 ccm Inhalt mit 100 g Aether, 2 ccm konz. Ammoniak und
8 ccm Wasser gemischt und während einer Stunde häufig und
kräftig geschüttelt. werden 2 g Tragant zugesetzt und
Dann
nochmals 5 Minuten kräftig geschüttelt. Hierauf gießt man 80 g
ätherische Lösung (== 4 g Droge) durch Watte in einen Erlen-
meyerkolben von 200 ccm Inhalt und dampft den Aether auf
dem Wasserbad auf etwa 20 ccm ab. Nach dem Zusatz von

15 ccm 0,5 n-Salzsäure wird der Rest des Aethers vollständig


verjagt und die salzsaure Lösung nach dem Erkalten durch ein
glattes Filter (d = ca. 7 cm) in einen Scheidetrichter von

100 ccm Inhalt filtriert. Kolben und Filter werden mit 10 und
5 ccm 0,5 n-Salzsäure nachgewaschen und das Filtrat mit 2 ccm

konz. Ammoniak alkalisiert und 11 g Natriumchlorid gesättigt.


Diese Lösung wird mit 30, 30 und 20 ccm Aether ausgeschüttelt.
Die vereinigten ätherischen Auszüge werden auf dem Wasser-

4
49
bade vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand mit 5 ccm Wein¬
geist versetzt und dieser auf 1 ccm eingeengt. Dann gibt man

4 ccmWeingeist, 5,00 ccm 0,1 n-Salzsäure und 25 ccm frisch


ausgekochtes und wieder erkaltetes Wasser hinzu und titriert
den Säureüberschuß mit 0,1 n-Natronlauge unter Zusatz von
10 Tropfen Methylrot bis zur Gelbfärbung zurück.
1 ccm 0,1 n-HCl 0,0165 g Ephedra-Alkaloide.«
=

Resultate: 1,312 %
1,308 %
1,320 %
1,320 %
1,308 %
1,312 %
i. M. 1,314 % Alkaloide.

Ergebnis :

Die Resultate sind wiederum konstant, gegenüber Methode 7 je¬


doch noch etwas höher. Diese Methode wurde deshalb als modifi¬
zierte Methode für die Alkaloidbestimmung der Droge gewählt und
der Gehalt der zu den folgenden Versuchen gebrauchten Droge mit
1,31 % angenommen. Dieser Wert ist durch die Resultate bei der
Extraktion derselben Ephedra-Droge bestätigt worden.

b) GetrennteBestimmung der Ephedra -Al k a 1 o i d e.

Tn der Literatur sind nur wenige Angaben über die Bestimmung


von 1-Ephedrin neben den übrigen Ephedra-Alkaloiden zu finden.
C. T. Feng (32) bestimmte Mischungen von 1-Ephedrin und

d-Pseudoephedrin mittels der sog. »Biuret-Reaktion« (Färbung mit


Natronlauge und Kupfersulfat). Diese Bestimmung basiert auf
Schätzung der Farbintensität und soll nach Angaben anderer Autoren
bei Ephedra nur bei bei einem Mindestgehalt von 65 % 1-Ephedrin
im Gesamtalkaloid-Gemisch anwendbar sein.

T. P. Ghosh und S. Krishna (4) bestimmen den 1-Ephedringehalt


im Gemisch der Ephedra-Alkaloide
wie folgt: die titrierte Alkaloid-

lösung wird alkalisiert, mit Aether ausgeschüttelt und nach dem


Verdampfen des Aethers mit Salzsäure versetzt. Die so entstandenen
Hydrochloride werden im Exsikkator getrocknet und hierauf mit
wasserfreiem Chloroform ausgeschüttelt. 1-Ephedrin, das in Chloro-

50
form wenig löslich ist, bleibt zurück und kann nach dem Trocknen
bestimmt werden. Da 1-Ephedrin nicht vollständig unlöslich in
Chloroform ist (53 mal weniger als d-Pseudoephedrin-Hydrochlorid),
scheint auch diese Methode nicht völlig befriedigend.
ZurBestimmung werden 100 g, nach anderen Vorschlägen bis
1 kg Droge benötigt.

Da die vorgeschlagenen Methoden nicht restlos befriedigen und


zudem vom Standpunkt der Oekonomie aus nicht empfehlenswert
sind, verzichteten wir auf eine Bestimmung des 1-Ephedringehaltes
in der Droge.
Nach den Angaben des Lieferanten soll die für alle Versuche ver¬
wendete Herba Ephedrae ca. 70 % 1-Ephedrin im Gesamtalkaloid-
Gemisch enthalten.

c) Bestimmung des Gerbstoffgehaltes in der


Droge und im Trockenextrakt.

Zur Bestimmung der Gerbstoffe diente uns die Methode von

Riesler-Beunat (33), die nach J. Büchi (34) gegenüber der inter¬


nationalen Hautpulvermethode annehmbare Werte liefert.

Nach den Untersuchungen von D. Fuchs (35) mit Cortex Cincho-


nae sind die Alkaloide vor der Ausfällung der Gerbstoffe zu entfer¬
nen. Wir haben deshalb Droge und Trockenextrakt zuerst alkalisiert
und die Alkaloide mit Aether ausgeschüttelt.

1. Bestimmung des Gerbstoffgeholtes von Herba Ephedrae.


»A. 10,0 g Droge (VI) werden in einer Arzneiflasche von

200 ccm Inhalt mit 100 g Aether, 2 ccm konz. Ammoniak und
8 ccm Wasser versetzt und während 30 Minuten häufig und

kräftig geschüttelt. Nach dem Absetzen wird die ätherische Lö¬

sung dekantiert. Der Rückstand wird noch zweimal in gleicher


Weise mit 100 g Aether ausgeschüttelt. Hierauf wird der ver¬
bleibende Rückstand mit 150 g Wasser quantitativ in einen
Kolben gespült und während 30 Minuten unter Ergänzung der
verdunsteten Flüssigkeitsmenge zum Sieden erhitzt. Nach dem
Absetzen und Erkalten wird in einen Meßkolben von 500 ccm

Inhalt filtriert. Der Drogenrückstand wird nochmals in gleicher


Weise mit 200 g Wasser extrahiert und endlich mit heißem
Wasser nachgewaschen. Nach dem Erkalten werden die ver¬
einigten Filtrate mit Wasser auf 500 ccm ergänzt.

51
B. 100 ccm der klaren Gerbstofflösung (= 2,00 g Droge) wer¬
den so lange mit einer frisch bereiteten Lösung von 4 g Stanno-
chlorid und 2 g Natriumchlorid in 500 ccm Wasser versetzt, bis
kein weiterer Niederschlag mehr entsteht. Der Niederschlag
wird auf einem getrockneten, aschefreien, tarierten Filter von
ca. 10 cm gesammelt, mit 5 ccm Wasser ausgewa¬
Durchmesser
schen und bei 103—105° bis zur Gewichtskonstanz getrocknet
(Gewicht des getrockneten Niederschlages SnT). Hierauf =

verascht man Filter und Niederschlag in einem tarierten Por¬

zellantiegel und glüht nach dem Behandeln mit Ammonnitrat bis


zur erreichten Gewichtskonstanz (Gewicht des Glührückstandes
= Sn02). Der Glührückstand = Sn02 ist durch Multiplikation
mit 0,8938 auf SnO umzurechnen.
Gerbstoffgehalt in g = SnT —
SnO.«

2. Bestimmung des Gerbstoffgeholtes von Extractum Ephedrae.


»A. 1,00 g Trockenextrakt wird in 30 ccm 10 % Weingeist ge¬
löst, mit 4 ccm verd. Salzsäure R. versetzt und in einem Rund¬
kolben unter vermindertem Druck bei 60° auf 20 g eingeengt.
Nach der Filtration in einen Scheidetrichter von 100 ccm Inhalt
wird mit 2, 2 und 1 ccm Wasser nachgewaschen. Die vereinigten
Filtrate werden mit 2 ccm konz. Ammoniak alkalisiert und mit
30, 30 und 20 ccm Aether ausgeschüttelt. Die wässerige Lösung
wird quantitativ in einen Kolben gespült und mit 100 g Wasser
unter Ergänzung der verdunsteten Flüssigkeitsmenge 30 Minuten
zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten und Absetzen wird in
einen Meßkolben von 250 ccm Inhalt filtriert. Der Rückstand
wird nochmals in gleicher Weise mit 50 ccm Wasser extrahiert
und endlich mit heißem Wasser nachgewaschen. Nach dem Er¬
kalten werden die vereinigten Filtrate mit Wasser auf 250 ccm

ergänzt.
B. Die Bestimmung der Gerbstoffe erfolgt nun mit je 50 ccm
Flüssigkeit (=. 0,2 g Extrakt) nach der bei Herba Ephedrae
unter B angegebenen Vorschrift.«

Der genaue Endpunkt der Fällung mit Zinnchlorür kann nicht

festgestellt werden, da diese Lösung selber trüb ist. Bei allen Be¬
stimmungen wurde deshalb mit 30 g Zinnchlorür ein sicherer Ueber-
schuß zugesetzt. Ebenso wurde bei allen Bestimmungen mit je 5 ccm
Wasser nach gewaschen. Das Trocknen erfolgte bei 103—105° und
zwar zuerst während 2 Stunden, hierauf während je einer halben

Stunde bis zur Gewichtskonstanz (Abnahme höchstens 2 mg). Die


erhaltenen Resultate stimmen nicht sehr genau überein, doch lassen
sich zwischen den Werten der einzelnen Trockenextrakte Vergleiche
anstellen.

52
d) Extraktivstoffbestimmung
(Gesamtextraktivstoffe der Droge und Extraktivstoffe der Auszüge).

Der Gesamtextraktivstoffgehalt der Droge wurde wie folgt be¬


stimmt :

»1,000 g Ephedrakraut (VI) wird in einer Arzneiflasche mit


60 ccm Weingeist (52, 62 oder 72 Gew. % ) gemischt und 24 Stun¬
den mazeriert. Dann filtriert man durch ein Faltenfilter in einen
Meßkolben von 100 ccm Inhalt ab. Der Drogenrückstand wird
nochmals mit 40 ccm des gleichen Menstruums 24 Stunden ma¬

zeriert. Nach der Filtration füllt man mit Menstruum bis zur

Marke des Meßkolbens auf. 50 ccm dieser Lösung (= 0,5 g


Droge) werden in einer tarierten Glasschale auf dem Wasserbad
zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird während 2 Stun¬
den bei 103—105° getrocknet und nach dem Erkalten im Schwe-
felsäureexsikkator gewogen. Das Trocknen wird so oft je eine
halbe Stunde fortgesetzt, bis das Gewicht höchstens noch um
2 mg abnimmt.«

Der Extraktivstoffgehalt der Teilperkolate, Mazerate, Infuse und


Dekokte wird durch Eindampfen von 5—10 g Flüssigkeit auf dem
Wasserbad, anschließend zweistündiges, dann so oft halbstündiges
Trocknen bei 103—105° bis zur Gewichtskonstanz von ± 2 mg be¬
stimmt.

e) Feuchtigkeitsgehalt.

Der Feuchtigkeitsgehalt der Droge und der Trockenextrakte wird


nach Ph. Helv. V, S. 27, bestimmt.

f) Aschengehalt.

Die Bestimmung des Aschengehaltes der Droge und der in Salz¬


säure unlöslichen Asche wird nach Ph. Helv. V, S. 28, durchgeführt.

g) Siebanalyse.

Die Siebanalyse der Pulver wurde mit Hilfe der Lavib-Prüfsieb-


maschine (N.V. Technisch Materieel, S-Gravenhage, Holland) durch¬
geführt. Je 100 g Pulver werden eingefüllt und die Siebe mit steigen¬
dem Maschendurchmesser übereinander angeordnet. Dann wird wäh¬
rend genau 5 Minuten geschüttelt, 2 Minuten gewartet und hierauf
die einzelnen Siebfraktionen abgewogen. Der Verlust wird zur fein¬
sten Fraktion gerechnet.

53
h) Hygroskopizität.

Die Bestimmung der Hygroskopizität der Trockenextrakte er¬

folgte nach /. Büchi (36) mit je 1 g Trockenextrakt in einem Ex-


sikkator mit 60 % relativer Feuchtigkeit. Die Zeitabstände für die

Wägung der Wasseraufnahme wurden wie folgt festgelegt: 1 Stunde,


4 Stunden, 8 Stunden, 1 Tag, 2 Tage, 3 Tage, 6 Tage.

C. Charakteristik der verwendeten Droge.

Als
Droge wurde für alle Versuche Ephedra sinica Stapf, eine als
Ma Huang Stammpflanze angegebene, chinesische Art verwendet.
Diese ist sehr häufig im Drogenhandel anzutreffen.

Pharma kognostische Prüfung.


Pulver Graugrünes Pulver mit vielen schlanken Bastfasern,
:

Epidermisfetzen mit vereinzelten Spaltöffnungen, vereinzelten ver¬


holzten Aststückchen.

Schnittdroge : Hellgraue bis bräunlichgrüne, 1—2 cm dicke,


fein-längsgerillte Zweigstückchen mit sehr kleinen Blättchen an den
Knoten. Vereinzelte kleine, braune, verholzte Aststückchen. Der

Querschnitt ist aus Abbildung 2 ersichtlich.

Abbildung 1.

Legende: 1 = Bastfasern
2 = Epidermis mit Cuticula
3 = Spaltöffnung
4 = verholzte Aststückchen

54
Querschnitt durch Ephedra sinica.

kk s6 X

eb x*
rp
Abbildung 2 (nach Tang-Teng-Han).

Legende: e —
Epidermis
sp = Spaltöffnung mit eingesenkten Schließzellen
kh =: Kutikularhöcker
ks = Kutikularschicht
es = Celluloseschicht
eb = Epidermale Bastfaserbündel
pb = Pericyclische Bastfaserbürdel
rb = Rindenparenchym mit in die Membrane eingelagerten kleinen
Kristallen von Calciumoxalat; diese sind nur teilweise ge¬

zeichnet, die Chlorophyllkörner sind nicht gezeichnet,


i =z Interzellularräume
kk = Kleine Kristalle
sb =; Siebteil
x = Xylem
m = Mark
f = Faserstoff in der Markzelle

Gesamtalkaloide : 1,31 %
Gerbstoffgehalt im Mittel: 5,38 %
Gesamtextraktivstoff gehalt :
mit 52 Gew.% Weingeist 25,06 %
mit 62 Gew. %Weingeist 24,94 %
mit 72 Gew.% Weingeist 25,10 %

55
Feuchtigkeitsgehalt : 8,94%
Asche: 11,16 %
In Salzsäure unlösliche Asche : 4,97 %
Siebanalyse (Deklaration IVa) :

Sieb IV 2,7 %
Sieb IVa 23,6 %
Sieb V 9,6 %
Sieb VI 3,6 %
Sieb VII 60,5 %

Das für die


Untersuchungen verwendete, als Zerkleinerungsgrad
IVa deklarierte
Drogenpulver enthielt sehr große Anteile feiner
Fraktionen; die spezifische Oberfläche betrug 46,913 m2/kg Droge.

D. Untersuchungen zur Extraktbereitung.

I. Extraktionsstudien.

1. Versuchsreihe:

Einfluß der Weingeistkonzentration des Lösungsmittels.

a) Arbeiten der Literatur.

In der Literatur sind nur wenige Angaben zu finden, die sich mit
der Ausbeute an Alkaloiden bei der Extraktion mit verschieden
konzentriertem Weingeist befassen. Die Ergebnisse der Unter¬
suchungen von F. Gstirner und K. Rosenthal (20), ferner F. Gstirner
und W. Peyer (21) sind die folgenden:

Tabelle 8.

Präparat Weingeist- Extraktions- Verhältnis Alkaloidgehalt


konzentration verfahren Droge : Lösungs- der Präparate
mittel

Extractum
Ephedrae 50 % %

0,36
fluidum

56
Tinctura
Ephedrae 70% Mazeration 1 :10 0,044 %

Tinctura
Ephedrae 90% Mazeration 1 :10 0,044 %

Tinctura
Ephedrae 25% Perkolation 0,22 %

Tinctura
Ephedrae 50% Perkolation 1 = 2 0,22 %

Tinctura
Ephedrae 70% Perkolation 0,26 %

Diese Resultate lassen sich, da der Alkaloidgehalt der verwendeten


Droge nicht bekannt gegeben wurde, nicht weiter auswerten.
N. Thörn (22) kommt bei seinen Untersuchungen zu folgenden
Resultaten :

Tabelle 9.

Präparat Weingeist- Extraktions- Verhältnis Alkaloidgehalt


konzentration verfahren Droge : Lösungs- der Präparate
mittel

Extractum
Ephedrae 95% Perkolation ca. 1 : 12 89,9 %
fluidum

Extractum
Ephedrae 70% Perkolation ca. 1 : 12 93,2 %
fluidum

Extractum
Ephedrae 40% Perkolation ca. 1 : 12 91,4 %
fluidum

Beide Versuchsreihenzeigen, daß bei Verwendung von 70prozen-


tigem Weingeist Präparate mit den besten Ausbeuten an Alka-
die
loiden erhalten wurden. Die eigenen Untersuchungen sollen diese

Frage noch weiter abklären.

b) Vorschriften d e r A r z n ei bü ch e r und

Ergänzungsbücher.

Keines der offiziellen Arzneibücher kennt offizinelle Ephedra-


Zubereitungen; nur in zwei Hilfs-Arzneibüchern sind ein Fluid¬

extrakt und eine Tinktur beschrieben. Der Brit. Pharm. Codex 1934

57
läßt Extractum Ephedrae liquidum mit verdünntem Weingeist be¬
reiten. Ebenso wird die Tinctura Ephedrae des Ergb. D.A.B. 6 mit
verdünntem Weingeist hergestellt.
Schon theoretisch kann man erwarten, daß verdünnter Weingeist
ein gutes Lösungsmittel darstellt, da Ephedrin in Weingeist sehr gut,
in Wasser verhältnismäßig gut löslich ist. Pseudoephedrin ist in

Weingeist gut, in Wasser schwerer löslich als Ephedrin.


Systematische Untersuchungen über das Extraktionsvermögen der
wichtigsten Weingeistkonzentrationen sind bisher nur von N. Thörn
(22) beschrieben worden (siehe Tabelle 9). Um nähere Auskunft
über dieseFrage zu erhalten, wurden die nachfolgenden Extraktions¬
versuche angestellt.

c) Vorversuche: Extraktion durch Mazeration.

Die Vorversuche wurden nach folgender Vorschrift durchgeführt:


»25 g Ephedrakraut (IVa) werden mit 250
g Menstruum in
einer Arzneiflasche von 400 ccm Inhalt während zwei Stunden
häufig und kräftig geschüttelt (Schüttelmaschine). Dann wird
durch ein Faltenfilter unter Bedeckung des Trichters abfiltriert.«

Tabelle 10.

Mazeration mit verschieden konzentriertem Weingeist.

Alkaloide extrahiert Extraktivstoffe extrahiert


Weingeist¬
konzentra¬ Trocken¬ in % der Ge¬
Gehalt im in % des Ge¬ Farbe
tion in rückstand samtextrak¬
Mazerat haltes der
Gew.% d. Mazerates tivstoffe der
in % Droge in % Droge

92 0,025 19,1 1,36 braun¬


grün
82 0,111 84,7 1,96 braun¬
grün
72 0,112 85,5 2,06 82,1 braun¬
grün
62 0,115 87,8 2,10 84,2 braun¬
grün
52 0,112 85,5 2,15 85,8 hell¬
braun
42 0,110 84,0 2,20 hell¬
braun
22 0,088 67,2 2,00 braun-
gelb
0 (Wasser) 0,080 61,6 1,31 gelb

58
Diese Versuche zeigen, daß die Alkaloidausbeuten bei 42—82
Gew. % Weingeist annähernd gleich sind. Die Steigerung der Aus¬
beute hält an bis 62 % Weingeist (Spiritus dilutus) und sinkt wieder

bis 82 % Weingeist, um bei 92 % Weingeist ganz abzufallen. Die Ex¬


traktivstoffe erreichen, bezogen auf das Drogengewicht, bei 42 %

Weingeist den höchsten Wert. Das Verhältnis zu den Gesamtextrak¬

tivstoffen der Droge wurde nur bei 52—72 % Weingeist bestimmt,


wobei mit sinkender Weingeistkonzentration die Ausbeute zunahm.

d) Extraktion durch Perkolation.

Da die Vorversuche in bezug auf die Alkaloidextraktion die besten


Resultate mit 52—72 Gew.% Weingeist ergeben hatten, wurden nur
diese Konzentrationen in die nähere Untersuchung einbezogen. Die

Versuchsanordnung war die folgende:

»250 g Droge (IVa) werden mit 100 g Weingeist (52—72 % )


durchfeuchtet, durch Sieb 111 geschlagen und 2 Stunden be¬
deckt stehen gelassen. Nach nochmaligem Durchsieben wird die

Droge in den Perkolator eingefüllt und die Perkolation nach


den Vorschriften der Ph. Helv. V, S. 6, mit 52—72 % Weingeist
durchgeführt. Der Perkola tor war nach dem Einströmenlassen
des Menstruums über Nacht geschlossen. Es wurden 2 Teil-

perkolate la und lb
zu je 125 g gewonnen, dann 4 Perkolate
zu je 250 g und die Preßflüssigkeit. Die Gesamtmenge des zu¬

gefügten Menstruums betrug 1700 g (ohne Befeuchtungsflüssig¬


keit) .
Die Abtropfgeschwindigkeit entsprach der Vorschrift der
Ph. Helv. V (1 ccm pro Minute).«

Der Nachweis der vollständigen Alkaloidextraktion mit Mayers


nach der Ph. Helv. V ist nichtmöglich, da diese Reagens¬
Reagens
lösung bereits bei 1 % Ephedrinlösung nicht mehr positive Reaktion
ergibt. Auch der von vielen Pharmakopoen gebrauchte Nachweis mit
Kupfersulfat und Natronlauge, welche beim positiven Ausfall eine
Rotviolettfärbung erzeugen, war nicht brauchbar, da die Grenz¬
konzentration bei 2,5 —5 °/ou liegt. Die fast vollständige Erschöpfung
der Droge wurde durch die Alkaloidbestimmung der Teilperkolate
ermittelt.

59
In den folgenden Tabellen 11, 12, 13 sind die Resultate der mit
52, 62 und 72 Gew. % Weingeist durchgeführten Perkolationen ein¬
getragen.

Tabelle 11.

Perkolation mit 52 Gew. % Weingeist.

Alkaloide extrahiert Extraktivstoffe extrahiert

T.P. Menge in % des Ge¬


in % der Ge¬
Trocken¬
Gehalt im samtextrak¬
haltes der rückstand
T.P. in g tivstoffe der
Droge im T.P. in g
Droge

la 125 g 1,319 42,67 23,20 37,0


lb 125 g 1,101 33,63 17,81 28,4
2 250 g 0,532 16,26 8,70 13,9
3 250 g 0,050 1,53 2,37 3,8
4 250 g 0,022 0,69 1,28 2,0
5 250 g 0,012 0,38 0,85 1,4
P.F. 375 g 0,007 0.23 0,94 1,5
Total 95,39 88,0

Tabelle 12.

Perkolation mit 62 Gew. % Weingeist.

Alkaloide extrahiert Extraktivstoffe extrahiert

T.P. Menge in % des Ge¬


in % der Ge¬
Gehalt im
Trocken¬
samtextrak¬
haltes der rückstand
T.P. in g tivstoffe der
Droge im T.P. in g
Droge

la 125 g 1,595 48,70 24,40 39,1


lb 125 g 1,132 34,58 14,15 22,7
2 250 g 0,368 11,22 7,05 11,3
3 250 g 0,042 1,29 2,52 4,0
4 250 g 0,015 0,46 1,40 2,2
5 250 g 0,008 0,23 0,93 1,5
P.F. 278 g 0,0006 0,02 0,53 0,8
Total 96,50 81,6

60
Tabelle 13.

Perkolation mit 72 Gew. % Weingeist.

Alkaloide extrahiert Extraktivstoffe extrahiert

in % der Ge¬
T.P Menge in % des Ge¬ Trocken¬
Gehalt im samtextrak¬
haltes der rückstand
T.P. in g tivstoffe der
Droge im T.P. in g
Droge

la 125 g 1,560 47,63 23,88 38,0


lb 125 g 1,065 32,52 13,49 21,5
2 250 g 0,412 11,91 7,55 12,0
3 250 g 0,040 1,22 2,55 4,1
4 250 g 0,025 0,76 1,30 2,1
5 250 g 0,022 0,70 0,78 1,2
P.F. 359 g 0,011 0 33 0,90 1,5

Total 95,07 80,4

Zusammenfassung der Resultate über den Einfluß des Extraktions¬


mittels :

Auffallend ist allem die sehr gute Total-Extraktion der Al¬


vor

kaloide (95,39 %, 96,5 % und 95,07 % ). Bereits das Teilperkolat


la enthält 42—49 % der gesamten Alkaloide, die Teilperkolate 1 und
2 zusammen 92—94,4 %. Das beste Resultat liefert wiederum die
Extraktion mit 62 Gew.% Weingeist mit 96,5 % der gesamten Alka¬
loide der Droge, gefolgt von 52 Gew.% Weingeist mit 95,39 % und
72 Gew.% Weingeist mit 95,07 %.
Der Verlauf der Extraktivstoffextraktion zeigt ein
ähnliches Bild wie die Alkaloidextraktion. Der größte Teil (ca. 9/10)
der Extraktivstoffe findet sich bereits in den Teilperkolaten 1 und 2.
Die beste Ausbeute liefert hier der 52 Gew. % Weingeist mit 80,4 %.
Die Ausbeute beim 62 Gew.% Weingeist liegt also hier wieder wie
bei der Mazeration in der Mitte.

Die ökonomische Extraktion ist bereits bei der ca. vierfachen Men-

bezug auf Alkaloid- als auch Ex¬


struummenge erreicht, sowohl in
traktivstoff extraktion.

Da der 62 Gew.% Weingeist sowohl im Mazerations- als auch im

Perkolationsversuch die besten Extraktionsresultate lieferte, wurden


die folgenden Versuche nur noch mit dieser Weingeistkonzentration
ausgeführt.

61
Diagramm I.

Verlauf der Alkaloidextraktion.

Ausbeuten in % der Gesamtalkaloide 250 g


von Droge (3,275 g).

% Gesamtalkaloide
100

/"V

/ /
//
//
II
II

1
III
II
7

1
I
II

II1

' Weingeist 52%


1 Wmngeist 62%

Weingeist 72%

1
la 1b
P.E

62
Diagramm II.

Verlauf der Extraktivstoffextraktion.


Ausbeuten in % der Gesamtextraktivstoffe von 250 g Droge (62,35 g)

% Gesamtextraktivsloffe

""

_
-
-
-
_


/

/ "*"*'

-T^--^'

1 /

1 '/
1
1
/
V

II

'It

/
/ Weingeist
Weingeist
52%
6Z%

'
1
2 3 * S P.E
1a lb

2. Versucfisreihe:

Einfluß des Zerkleinerungsgrades der Droge.

a) Arbeiten der Literatur.

Ueber den für die Extraktion zu wählenden Zerkleinerungsgrad


der Droge findet man in der Literatur nur spärliche Angaben. JV.

63
Thörn (22) verwendet für seine Ephedrazubereitungen Pulver Nr. 10
(entsprechend Sieb IV der Ph. Helv. V). Vergleichende Untersuchun¬
gen mit Pulvern verschiedener Feinheitsgrade sind in der Literatur
nicht angegeben.

b) Vorschriften der Arzneibücher.

Die offiziellen Arzneibücher führen keine


Ephedrazubereitungen.
Von den Ergänzungsbüchern schreibt der Brit. Pharm. Codex 1934
für Exractum Ephedrae liquidum »moderatly coarse powder« (ent¬
sprechend Sieb IV/IVa der Ph. Helv. V) vor. Der Ergb. D.A.B. 6
verwendet für Tinctura Ephedrae Pulver Sieb IV (entsprechend
Sieb III/IV der Ph. Helv. V).

c) Extraktion verschieden feiner Pulver durch


Mazeration.

Zu den
vergleichenden Untersuchungen wurden die Zerkleinerungs¬
grade III, IVa, V und VI ausgewählt. Da die Pulver die Gesamt¬
droge repräsentieren mußten, wurden wie bei /. Graetzer (37) Stan¬
dardpulver nach folgendem Schema hergestellt:

1000 g Ephedrakraut
geschnitten
vollständig zerkleinert
zu Sieb III

mischen Sieb III 225 g Standardpulver


Sieb III
vollständig zerkleinert
zu Sieb IVa

mischen Sieb IVa 225 g Standardpulver


Sieb IVa
vollständig zerkleinert
zu Sieb V

mischen Sieb V 225 g Standardpulver


Sieb V
^ ollständig zerkleinert
zu Sieb VI

mischen Sieb VI 225 g Standardpulver


Sieb VI

Die Standardpulver III und IVa wurden mit Hilfe der Drogen-
handmühle hergestellt, ebenfalls der größte Teil des Pulvers V. Der

64
Rest des Pulvers sowie das Standardpulver VI wurden mit der Pul¬
verisiermaschine bereitet.

Die Siebanalyse der Standardpulver lieferte folgende Resultate:

Tabelle 14.

Siebanalyse.

Zerkleinerungs- Standard¬ Standard¬ Standard¬ Standard¬

grad pulver III pulver IVa pulver \ pulver VI

Sieb II 1,9 %
Sieb III 63,5 % — — —

Sieb IV 8,9 % 6,8% — —

Sieb IVa 6,4 % 30,0 % 15,6 % —

SiebV 1,9 % 7,3% 10,6 % 2,4%


Sieb VI 0,8% 2,2% 3,8% 3,1%
Sieb VII 16,6 % 53.7 % 70,0 % 94.5 %

Berechnung der spezifischen Oberfläche


Die der einzelnen Stan¬

dardpulver erfolgte nach den Angaben von J. Graetzer (37) nach


folgenden Formeln:
Kornklasse

M fill) i-M(IV)
III 1
(HD
2

M (IV) + M (IVa)
IV
1<IV>
2

M (IVa) + M (V)
IVa 1 mm
(IVa)
2

M(V) -t-M(VI)
V
l(V)
2

VI
M (VI) -f M (VII)
'(VI) =

M (VII) +M(oo)
VII
'(VII)

Oberfläche der Standardpulver.


Standardpulver Oberfläche pro kg Droge
III 16,715 m2
IVa 43,135 m2
V 51,678 m2
VI 62,764 m2

5
65
Die Mazeration mit diesen Standardpulvern wurde wie folgt aus¬

geführt :
»15 g Ephedrakraut werden mit 150 g 62 Gew. % Weingeist in
einer Arzneiflasche gemischt und während 2 Stunden häufig
und kräftig geschüttelt (Schüttelmaschine). Dann wird unter
Bedeckung des Trichters durch ein Faltenfilter abfiltriert.«
Die Ergebnisse sind in Tabelle 15 eingetragen.

Tabelle 15.

Mazeration mit Pulvern verschiedener Feinheitsgrade.

Alkaloide extrahiert Extraktivstoffe extrahiert


Gehalt im in % des Ge- Trocken- in % der Gesamt-
Standard- Mazerat haltes der rückstand extraktivstoffe
pulver in % Droge des Mazerates der Droge
in %

III 0,103 78,36 1,90 76,2


IVa 0,120 91,60 2,11 84,6
V 0,119 90,84 2,04 81,8
VI 0,117 89,31 2,07 83,0

Die Mazeration desStandardpulvers III ergibt erwartungsgemäß


das weitaus niedrigste Resultat, sowohl inbezug auf Alkaloid- als auch
Extraktivstoffgehalt. Standardpulver IVa, V und VI liefern sehr we¬
nig verschiedene Resultate. Die höchste Alkaloidausbeute zeigt das
Pulver IVa, die niedrigste Pulver VI. Die höchste Extraktivstoff¬
ausbeute erzielt wiederum das Pulver IVa, die niedrigste Pulver V.
Trotz der Vergrößerung der spezifischen Oberfläche bei den Pul¬
vern V und VI ergibt sich also keine Verbesserung der Ausbeute

gegenüber Pulver IVa. Dafür dürfte die Erscheinung der Adsorption


von Alkaloiden an die feinen Drogenpartikel verantwortlich ein.

d) Extraktion durch Perkolation.

Die Versuchsanordnung für die Perkolation war folgende:


»200 g Ephedrakraut (III—VI) werden mit 80 g Weingeist
62 Gew. % durchfeuchtet, durch Sieb III geschlagen und 2 Stun¬
den bedeckt stehen gelassen. Nach nochmaligem Durchsieben
wird bei allen
Zerkleinerungsgraden mit 400 g gereinigtem
Quarzsand (0 1 mm) gemischt, in den Perkolator eingefüllt
und die Perkolation mit total 1000 g 62 Gew.% Weingeist (ohne

Befeuchtungsflüssigkeit) nach den Vorschriften der Ph. Helv. V,

66
S. 6, durchgeführt Der Perkolator war jeweils über Nacht ge¬
schlossen. Aufgefangen wurden je 200 g Teilperkolat 1, 2 und
3 sowie die Preßflüssigkeit.«

Ueber den Verlauf gibt die folgende Tabelle 16 Auskunft.

Tabelle 16.

Perkolation mit Pulvern verschiedener Feinheitsgrade.

I. Alkaloidgehalt.
Ausbeute in % des Gesamtalkaloidgeh altes der Droge.

Teilperkolat Standiirdpulver
III IVa V VI

1 19,39 80,92 77,48 84,12


2 20,31 15,88 14,20 12,98
3 10,84 1,75 0,92 0,54
P.F. 6.07 0,97 0,44 0,12
Total 86,61 99,52 93,04 97,76

II. Extraktivstoffe.
Ausb eu te in % der Gesamte vtraktivstof f e der Droge.

Teilperko lat Standai dpu ver

III IVa V VI

1 40,3 66,6 62,9 65,3


2 19,4 14,0 12,3 12,9
3 12,3 4,2 3,4 3,4
P.F. 6,8 2,9 2,1 2,1
Tota 78,8 87,7 80,7 83,7

Die Extraktion durch Perkolation zeigt wiederum wie bei der


Mazeration die schlechteste Alkaloidausbeute bei Pulver III mit

81,61 %. Das beste Resultat liefert auch hier Pulver IVa mit 99,52 % ;

es folgen Pulver VI mit 97,76 % und Pulver V mit 93,04 % Alkaloid¬


ausbeute. Wie schon bei der Versuchsreihe 1 finden sich die Haupt¬
mengen der extrahierten Alkaloide in den Teilperkolaten 1 und 2.
Das in der 1. Versuchsreihe erzielte Ergebnis mit Pulver IVa und
62 Gew. % Weingeist beträgt 96,5 % Alkaloidausbeute, im Zerkleine¬
rungsversuch der Untersuchungsreihe 2 jedoch 99,5 %. Obwohl bei
der Versuchsreihe 2 die spezifische Oberfläche des Pulvers kleiner
war als bei der Versuchsreihe 1 (43,1 m2 bzw. 46,9 m2
pro kg Droge),
bewirkt die Vermischung mit Sand eine Auflockerung und dadurch
eine bessere Alkaloidausbeute.

67
Diagramm III.

Verlauf der Alkaloidextraktion.

Ausbeuten in % der Gesamtalkaloide von 200 g Droge (2,62 g)

% Gesamtalkaloide

loo

/ /

*•*

/
/

/
/
/
1
jl /
1 /
1 /
1 /
h /
i
/

fi >

H I

1 1

$ i
Ë i

1 '
Pulver m

il Pulver Ha
Pulver Ï
Pulver I
i

1
PF TP

Die Extraktivstoffbestimmung ergibt ebenfalls bei Pulver III mit


78,8 % die schlechteste Ausbeute. Die Reihenfolge der übrigen ist
gleich wie bei der Alkaloidextraktion: Pulver IVa mit 87.7 %, Pul¬
ver VI mit 83,7 % und Pulver V mit 80,7 % Ausbeute. Der Haupt¬
anteil der Extraktivstoffe erscheint ebenfalls in den Teilperkolaten
1 und 2.

68
D i a g r a ] IV.

Verlauf der Extraktivstoffextraktion.


Ausbeuten in % der Gesamtextraktivstoffe von 200 g Droge (49,88 g)

% Gesamtextraktivstoffe
100

90

80

//
/ y
y
70

f
y
y
y

//
/
y
60
i /

/
/

50
ji /
i /
i /
/
40
1
l
'
30
!

20
! Pulver nr
Pulver Ha

10
! _
Pulver l
Pulver 3L

1
PF TP

Zusammenfassend kann also gesagt werden, daß der Zerkleine¬


rungsgrad IVa vollauf genügt für die Extraktion durch Perkolation.
Die feineren Pulver V und VT liefern sogar kleinere Ausbeuten und
sind nur unter besonderen Vorsichtsmaßregeln zu perkolieren
(Sandzusatz).

69
3. Versuchsreihe:

Einfluß des Säurezusatzes zum Extraktionsmittel.

a) Arbeiten der Literatur.

In den Arzneibüchern finden sich bei den


Herstellungsvorschriften
für Präparate keine Angaben über den Säurezusatz. In der Literatur
ist einzig bei N. Thörn (22) zu finden, daß bei Infusum und De-
coctum Ephedrae verd. Salzsäure vorteilhaft ist. Er erzielte damit

eine bessere Ausbeute. Die Besprechung dieser Arbeiten erfolgt im

Kapitel Bereitung von Infus und Dekokt. Ueber die Verwendung


von Säure zum Aufschließen der Droge bei der Gehaltsbestimmung

wurde im Kapitel über die Ephedrinbestimmung in Herba Ephedrae


berichtet. Dort lieferte sie keine höheren Alkaloidausbeuten.

b) Vorversuche: Extraktion mit Säurezusatz


durch Mazeration.

Trotzdem die Extraktion der Alkaloide bei der Perkolation schon


in den ersten Teilperkolaten sehr gut war, sollte versucht werden,

ob bei der Mazeration mit Säurezusatz noch eine Steigerung der


Alkaloidausbeute festzustellen war. Ein Säurezusatz könnte vielleicht
für die bei der Aufarbeitung der Perkolate zum Extrakt ausfallen¬
den Ballaststoffe in Betracht kommen. Die Versuchsanordnung war

folgende :

»25 g Ephedrakraut (IVaj werden mit 250 g 62 Gew.% Wein¬

geist und verschiedenen Säurezusätzen in einer Arzneiflasche


während 2 Stunden häufig und kräftig geschüttelt (Schüttel¬
maschine). Nachher wird unter Bedeckung des Trichters durch
ein Faltenfilter abfiltriert.«

Die Säurezusätze waren inbezug auf die Alkaloide 2 molar. Mit

je 50 g Filtrat wurde der Alkaloidgehalt, mit 10 g Filtrat der


Trockenrückstand bestimmt.

Tabelle 17 enthält die Ergebnisse dieser Untersuchungen.


Die Steigerung der Alkaloidausbeute mit Säurezusatz ist nur un¬

wesentlich. Das beste Resultat liefert Ameisensäure. Wir verzichte¬


ten auf weitere Versuche und bereiteten die Perkolate zur Trocken¬

extraktherstellung ohne Säurezusatz. Aus diesen


Ergebnissen darf
geschlossen werden, daß die Ephedra-Alkaloide in der Droge nicht
in schwer löslicher Form vorliegen, sodaß ein Aufschließen der

Droge mit Säure nicht notwendig ist.

70
Tabelle 17.

Mazeration mit verschiedenen Säurezusätzen.

Alkaloide extrahiert Extraktivstoffe extrahiert

Trocken¬
in % der Ge-
Säureart Menge Gehalt im in % des rückstand
samtextrak-
Mazerat Gehaltes des
Hvstoffe der
in % der Droge Mazerates
Droge
in c/c

Ohne Zusatz 0,118 90,1 2,02 80,0

Zitronensäure 0,83 g 0.120 91,6 2,26 90,6

Phosphorsäure 3,89 g 0.120 91,6 2,16 86,6


\erd. Säure
Ameisensäure 0,73 g 0,122 93,1 2,08 83,4

Salzsäure 39,65 ccm 0,120 91,6 2,48 99,4


0,1-n
Säure

II. Versuche zur Aufarbeitung zum Trockenextrakt.

Wir stellten uns bei der Aufarbeitung der Perkolate von Herba

Ephedrae zur Aufgabe, ohne größeren Verlust an Alkaloiden ein


möglichst wasserlösliches, auf alle Fälle sehr verdünnt weingeistlös¬
liches Trockenextrakt zu gewinnen. Zu diesem Zwecke hielten wir

uns an die
allgemeine, von der Ph. Helv. V verwendete Methode
zur

Beseitigung der Ballaststoffe, die darin besteht, die Perkolate mög¬


lichst bis zur Beseitigung von Weingeist zu konzentrieren und diese
Konzentrate im Eisschrank mehr oder weniger lange Zeit zu de-
fäkieren. Nach der Abscheidung der Ballaststoffe werden diese durch
Filtration bei der Defäkationslemperatur beseitigt und das Filtrat
zur Trockne verdampft und zum Trockenextrakt aufgearbeitet. Bei

dieser Aufarbeitung bestehen nun folgende Möglichkeiten des Ver¬


lustes an Alkaloiden:

aj Verlust von Alkaloiden infolge Flüchtigkeit während der Va¬


kuumdestillation. N. Thörn (22) untersuchte die Alkaloidverluste

von Ephedra-Perkolaten. Er fand folgendes Ergebnis:


Arbeitsweise: Verlust an Alkaloiden:

1. Eindampfen in offener Schale auf dem Wasserbad 16,7 %


2. Eindampfen in offener Schale auf dem Wasserbad
nach dem Ansäuern mit verd. Salzsäure 2,8 %
3. Eindampfen im Vakuum bei 30^0° 9,7 %

71
Daraus ist ersichtlich, daß das Eindampfen im Vakuum gegen¬
über dem Eindampfen in offener Schale vorteilhafter ist. Ein
Säurezusatz vermindert den Verlust auf einen sehr kleinen An¬
teil. Der Einfluß des Säurezusatzes beim Eindampfen im Va¬
kuum wurde nicht untersucht.
Ueber die Flüchtigkeit reiner Ephedrinbase berichten R. Mon¬
net und P. Durand (38). Die vondiesen Autoren gefundenen Re¬
sultate lauten:

Gewöhnliche Temperatur (12—19°) : Im Exsikkator und an der


Luft kein Verlust. Im Vakuum in 24—48 Stunden kein
Verlust.
Bei 30°: Nach 6 Stunden 4—5 % Verlust.
Nach 24 Stunden 10 % Verlust.
Bei 60°: Nach 1 Stunde 4,5 % Verlust.
Nach 2 Stunden 13,5 % Verlust.
Bei 100°: Nach 10 Minuten bis 10 % Verlust.
Nach 37 Minuten bis 18,5 % Verlust.
Nach 4—5 Stunden total verflüchtigt.
Aus diesen Untersuchungen kann geschlossen werden, daß ein
Säurezusatz bei der Aufarbeitung vorteilhaft sein wird.

b) Verlust von Alkaloiden durch chemische Bindung an Gerbstoffe


oder infolge Adsorption an die Ballaststoffe.

c) Verlust durch Zersetzung von Alkaloiden.

Im folgenden handelte es sich darum, diese Probleme näher ab¬


zuklären.

Versuche 1 und 2.

500 g Droge (IVa) wurden mit 200 g Spiritus dilutus durchfeuch¬


und nach dem Perkolationsverfahren (Ph. Helv. V,
tet
allg. Be¬
stimmungen) mit 2400 g Spiritus dilutus extrahiert. Im Perkolat
wurden die Reaktion, der Alkaloidgehalt und der Trockenrückstand
bestimmt. Die eine Hälfte des Perkolates wurde hierauf im Golaz-

Topf unter vermindertem Druck bei maximal 40° auf 375


g (das
1% fache des Drogengewichtes) eingeengt und während 4 Tagen zur
Ausfällung von Ballaststoffen bei maximal + 5° aufbewahrt. Nach
der Filtration wurde mit abgekühltem Wasser auf 500 g (das Dop¬
pelte des ursprünglichen Drogengewichtes) ergänzt. Nach erneuter
Bestimmung der Reaktion, des Alkaloidgehaltes und des Trocken¬
rückstandes wurde das Filtrat im Golaz-Topf unter vermindertem
Druck bei maximal 50° zur Trockne eingedampft. Die zweite Hälfte

72
des Perkolates arbeiteten wir in gleicher Weise zum Trockenextrakt

auf, die Defäkationsdauer betrug in diesem Falle jedoch nur 2 Tage.

Tabelle 18.

Aufarbeitungsverhältnisse bei Versuch 1 und 2.

Versuch 1 Versuch 2

1147 g 1147 g
Menge Perkolat
250 g 250 g
entspricht einer Menge von

Prüfung des Perkolates:


PH 5,84 5,84
Alkaloidgehalt 0,275% 0,275%
der Droge 96,3 % 96,3 %
entspricht Gesamtalkaloiden
Trockenrückstand des Perkolates 4,31 % 4,31 %
entspricht Gesamtextraktivstoffen der
79,3 % 79,3 %
Droge

Einengen des Perkolates:


1147 g 907
Verwendete Menge Perkolat g

entspricht einer Drogenmenge von 250 g 197,7 g


335 g 262
Gewicht des Perkolates nach dem Einengen g
Defäkationszeit 4 Tage 2 Tage
Gewicht nach Filtration und nach dem
Nachwaschen 500 g 400 g

Prüfung des gereinigten Filtrates:


PH 5,68 —

Alkaloidgehalt 0,517% 0,509%


Gesamtalkaloiden der Droge 78,9 % 78,6 %
entspricht
Trockenrückstand 6,0 % 5,69 %
entspricht Gesamtextraktivstoffen der
50,5 % 46,2 %
Droge ,

Eindampfen zur Trockne:


440 365
Verwendete Menge Filtrat g g

entspricht einer Drogenmenge von 220 g 180,4 g

Gewicht des Trockenextraktes 28,5 g 20,35 g

Alkaloidgehalt des Trockenextraktes 7,98% 8,36%


entspricht Gesamtalkaloiden der Droge 78,9 % 72,0 %

Die vergleichsweise Bestimmung der pjj von 0,275 % weingeisti¬


gen Lösungen von Ephedrinbase und Ephedrinhydrochlorid ergab
Werte von 9,96 bzw. 6,45.
der Destillate Versuch 1 und 2 ergab die Ab¬
Die Prüfung aus

wesenheit von Alkaloiden.

73
Die Prüfung der beim Defäkieren ausgefallenen Ballaststoffe lie¬
ferte folgendes Resultat:
Versuch 1 Versuch 2
Gewicht der Ballaststoffe 16,9 g 15,96 g
Alkaloidgehalt der
Ballaststoffe 3,36% 2,59%
entspricht Gesamtalkaloiden der Droge 17,3 % 15,9 %

Die Verluste Alkaloiden bei der


an
Aufarbeitung des Perkolates
zum Trockenextrakt sind also hauptsächlich bei der Defäkation zu
suchen.

Versuch 1 Versuch 2
Alkaloidausbeute im Perkolat 96,3% 96,3%
Alkaloidausbeute im Trockenextrakt 78,9% 72,0%
Alkaloidverlust bei der Defäkation und Auf¬
arbeitung 17,4% 24,3%
Alkaloide in den Ballaststoffen 17,3% 15,9%
Anderweitige Verluste 0,1% 8,4%

Wir versuchten den Ballaststoffen Alkaloide


nun, aus zurückzuge¬
winnen. Die Ballaststoffe der Versuche 1 und 2 wurden
vereinigt und
bei ca. 40° getrocknet. Nach der desBestimmung Alkaloidgehaltes
wurden 23 g Ballastsoffe mit 115
g 5 % Ameisensäure (fünffache
Menge) während 1 Stunde häufig und kräftig geschüttelt (Schüttel¬
maschine) und hierauf abfiltriert. Im Filtrat wurde wiederum der
Alkaloidgehalt bestimmt.

Alkaloidgehalt der extrahierten Ballaststoffe


(23 g) 3,19% = 0,7337 g
Alkaloidgehalt des Mazerates (81,6 g) 0,389% = 0,3174 g

Durch Mazeration konnten also 43,3 % der in den Ballaststoffen


vorhandenen Alkaloide zurückgewonnen werden. Die Ameisensäure
wurde als Zusatz gewählt, weil sie sich bei den Mazerationsvorver¬
suchen als günstig erwiesen hatte und leicht flüchtig ist, sodaß beim
Einengen des konzentrierten Perkolates ein ev. Ueberschuß beseitigt
werden kann.

Versuch 3.

In diesem Versuch handelte es sich darum, die Rückgewinnung


von Alkaloiden den Ballaststoffen im Rahmen der Gesamther¬
aus

stellung des Extraktes näher zu überprüfen.


500 g Droge (IVa) wurden mit 200
g Spiritus dilutus durchfeuchtet
und nach den Vorschriften der Ph. Helv. V mit 2500
g Spiritus dilu¬
tus perkoliert. Die Ballaststoffe wurden gesammelt, mit der Hälfte

74
des errechneten Drogengewichtes 5 % Ameisensäure während einer
Stunde mazeriert (Schüttelmaschine) und das Mazerat mit dem Fil¬
trat vereinigt.

Tabelle 19.

Aufarbeitungsverhältnisse bei Versuch 3.

2441
Menge Perkolat g

Drogenmengc 500
entspricht einer von g

Prüfung des Perkolates:


0,262 %
Alkaloidgehalt des Perkolates
Droge 97,6 %
entspricht Gesamtalkaloiden der
Trockenrückstand des Perkolates 4,8 %
der Droge 79,8 %
entspricht Gesamtextraktivstoffen

Einengen des Perkolates:


2390
Verwendete Menge Perkolat g

entspricht einer Drogenmenge von 489,5 g

Gewicht des Perkolates nach dem Einengen 731 g

Defäkationszeit 2 Tage
Gewicht des Perkolates nach Fill ration und Nachwaschen 980 g

Prüfung des Filtrates:


Alkaloidgehalt des Filtrates 0,502 %
76,7 %
entspricht Gesamtalkaloiden der Droge

Prüfung der Ballaststoffe:


Gewicht der Ballaststoffe 44,14 %
2,48 %
Alkaloidgehalt der Ballaststoffe
der Droge 17,1 %
entspricht Gesamtalkaloiden
Verwendete Menge Ballaststoffe 42,1 g

Prüfung des Mazerates aus den Ballaststoffen:


Gewicht des Mazerates 196 g

Alkaloidgehalt des Mazerates 0,283 %


enthält 53,1 % der in den Ballaststoffen vorhandenen Alkaloide.

Eindampfen zur Trockne:


Verwendete Menge Filtrat 937 g

Verwendete Menge Mazerat aus den Ballaststoffen 156 g

Verwendete Gesamtmenge der Auszüge 1093 g

entspricht einer Drogenmenge von 468,1 g

Gewicht des Trockenextraktes 66 g


7,8 %
Alkaloidgehalt des Trockenextraktes
83,9 %
entspricht Gesamtalkaloiden der Droge

75
Durch Mazeration der Ballaststoffe konnten also ungefähr die
Hälfte der ausgefällten Alkaloide wieder zurückgewonnen werden.
Die Ausbeute im Fertigextrakt beträgt bei diesem Versuch 83,9 %
gegenüber nur 78,9 % und 72 % bei Versuch 1 und 2.

Versuch 4.

In diesem Versuch 4 die


war Verbesserung der Alkaloidextraktion
aus den Ballaststoffen durch eine verlängerte Mazeration das Ziel.
Gleichzeitig versuchten wir die Einstellung des Extraktes auf einen
bestimmten Alkaloidgehalt mit Rohrzucker.
Wie bei Versuch 3 wurden wiederum .500
g Droge (IVa) mit 200 g
Spiritus dilutus durchfeuchtet und nach den allgemeinen Vorschrif¬
ten der Ph. Helv. V mit 2500 g Spiritus dilutus perkoliert. Die bei
der Defäkation ausgefallenen Ballaststoffe wurden mit 250 g 5 %
Ameisensäure (= die Hälfte der Drogenmenge) während 2 Stunden
kräftig geschüttelt (Schüttelmaschine) und das Filtrat mit dem ein¬
geengten Perkolat vereinigt. Nach der Bestimmung des Alkaloid-
gehaltes und Trockenrückstandes der vereinigten Filtrate lösten wir
soviel Rohrzucker auf, daß nach dem Eindampfen ein Trockenextrakt
mit ca. 5 % Gesamtalkaloiden resultierte.

Tabelle 2 0.

Aufarbeitungsverhältnisse bei Versuch 4.

Menge Perkolat 2430 g


entspricht einer Drogenmenge von 500 g
Einengen des Perkolates:
Gewicht nach dem Einengen 786 g
Defäkationszeit 2 Tage
Gewicht des Perkolates nach Filtration und Nachwaschen 1000 g

Prüfung von Filtrat und Mazerat:


Gewicht des Filtrates 1000 g
Gewicht des Mazerates aus den Ballaststoffen 234 g

Gesamtgewicht der Auszüge 1234 g


Alkaloidgehalt 0,454 %
entspricht Gesamtalkaloiden der Droge 85,5 %
Trockenrückstand der Auszüge %
5,70
entspricht Gesamtextraktivstoffen 56,4 %

Eindampfen zur Trockne:

Verwendete Menge Auszüge 1180 g


entspricht einer Drogenmenge von
478,1 g
Aufgelöste Menge Rohrzucker 40 g
Gewicht des Trockenextraktes 110 g
Alkaloidgehalt des Trockenextraktes 4,87 %
entspricht Gesamtextraktivstoffen 56,4 %

76
Zusammenfassend kann auf Grund unserer Versuche 1—4 folgen¬
des gesagt werden:

durch Perkola-
a) Extraktion von Ephedrakraut
es bei
t i o n : Unter Benützung von HerbaEphedrae (IVa) gelingt
fünffachen
Verwendung der auf das Drogengewicht bezogenen
Menge Spiritus dilutus, die Droge praktisch quantitativ zu ex¬
trahieren. Die Ausbeute an Gesamtalkaloiden war mit 96,3 bis
der Droge Versuch Versuch
97,6 % des Alkaloidgehaltes von zu

recht konstant und hinreichend. Die bei den Perkolationen er¬

mit 2430 bis


reichte Perkolatmenge (inkl. Preßflüssigkeit) war

2441 g ebenfalls recht gleichmäßig.


der Ballast¬
b) Defäkation derPerkolate: Die Ausfällung
Methode der Ph. Helv. V (Be¬
stoffe konnte nach der allgemeinen
durch teilweises Eindampfen der Per-
seitigung des Weingeistes
sehr
kolate und Kühlstellen der Konzentrate während 2 Tagen)

gut durchgeführt werden. Dabei entstehen, wie im folgenden


wird, in 10 % Weingeist klar lösliche
Kapitel zu beschreiben sein

Trockenextrakte.

c) Verlust vonAlkaloiden bei der Aufarbeitung


des Verlustes Al-
derPerkolate: Von den Möglichkeiten an

kaloiden (Flüchtigkeit, Beseitigung mit den Ballaststoffen und


den Ballast¬
Zersetzung) spielt nur diejenige der Beseitigung mit
stoffen eine größere Rolle. Die Versuche 1—4 haben erkennen
der
lassen, daß ohne Aufarbeitung der Ballaststoffe ca. 16—18 %
Gesamtalkaloide des Ausgangsmaterials verloren gehen würden.

Unsere Untersuchungen haben gezeigt, daß dieser Verlust erheb¬

lich reduziert werden kann durch Extraktion der Ballaststoffe


mit ameisensäurehaltigemWasser. Durch Modifikation der Ex¬

traktion der Ballaststoffe konnten die Verluste wie folgt ver¬

bessert werden:

Versuch 1 und 2: lstündige Mazeration der Ballaststoffe mit

115 g 5 % Ameisensäure: Verlust am Alkaloi-

den vom Gesamtalkaloidgehalt =l_ 9,7 %.

Versuch 3 : lstündige Mazeration der Ballaststoffe mit

250 g 5 % Ameisensäure: Verlust an Alkaloi-

den vom Gesamtalkaloidgehalt = 8,1 %.

Versuch 4: 2stündige Mazeration der Ballaststoffe mit

250 g 5 % Ameisensäure: Verlust an Alkaloi-

den vom Gesamtalkaloidgehalt j= 6,0 %.

77
Die Aufarbeitung der Ballaststoffe durch Mazeration mit 5
%
Ameisensäure hat sich somit sehr
gut bewährt.
Die Verluste durch
Zersetzung, Flüchtigkeit und Filtration
sind so unbedeutend, daß sie gar nicht ins Gewicht fallen.
Die Trockenextrakte der Versuche 1—4 werden in der
Folge als
Trockenextrakt I—IV bezeichnet. Aus den Trockenextrakten III und
IV wurde eine
Verreibung mit einem Alkaloidgehalt von 5,04 % her¬
gestellt, die als Trockenextrakt V bezeichnet wird. Dieses diente als
Ausgangsmaterial zur
Bereitung von Fluidextrakt, Tinktur und Si¬
rup. Ueber die Eigenschaften der Trockenextrakte und der übrigen
Präparate wird in den folgenden Kapiteln berichtet.

III. Eigenschaften der Trockenextrakte.

a) Alkaloid- und Gerbstoffgehalt.

Tabelle 2 1.

Extrakt Nr. Alk;aloidgehalt


Gerbstoffgehiilt Femchtigkeitsgehalt
in % in % in %

I 7,98 21,8 2,46


II 8,36 12,8 3,44
III 7,80 24,6 4,09
IV 4,87 15,2 4,99
V 5,04 15,3 5,22

Aus dieser Tabelle ist ersichtlich, daß durch die Mazeration


der
Ballaststoffe mit ameisensäurehaltigem Wasser außer Alkaloiden
auch erhebliche Mengen Gerbstoffe zurückgewonnen werden können
(Trockenextrakt III). Die niedrigen Gerbstoffwerte von Trocken¬
extrakt IV und V sind auf die
Verdünnung mit Rohrzucker zurück¬
zuführen. Der Feuchtigkeitsgehalt
liegt teilweise über dem von der
Ph. Helv. V geforderten Wert von 3 %. Durch
nochmaliges Nach¬
trocknen der Extrakte im Vakuumtrockenschrank muß der
Feuch¬
tigkeitsgehalt noch vermindert werden.

b) Löslichkeit.

Da sich die verschiedenen


Ephedra-Extrakte ähnlich verhalten,
wurde nur Trockenextrakt V untersucht.

78
nuarbbleg nuarbbleg nuarbbleg
hcilsöl hcilsöl hcilsöl
nuarb nuarb nuarb
hcilsöl
nuarb
hcilsöl sutiripS
hcilsöl hcilsöl
bleg
ralk ralk ralk ralk
hcilsöl ralk ralk ralk ralk
% 70
hcilsöl
nuarbbleg nuarbbleg nuarbbleg
hcilsöl hcilsöl hcilsöl
nuarb nuarb
hcilsöl
nuarb nuarb
hcilsöl sutiripS
hcilsöl
bleg
ralk ralk ralk ralk ralk ralk
hcilsöl ralk ralk
% 40
hcilsöl
bleg
nuarbbleg nuarbbleg nuarbbleg nuarb nuarb nuarb
hcilsöl ,tsllov hcilsöl ,tsllov hcilsöl ,tsllov hcilsöl ,tsllov hcilsöl ,tsllov hcilsöl ,tsllov hcilsöl ,tsllov
nuarb
sutiripS
ralk
% 10
bleg bleg bleg bleg
hcilnuärb hcilnuärb hcilnuärb hcilnuärb
ebürt ebürt ebürt ebürt ebürt ebürt ebürt ebürt
hcilsöl .wliet hcilsöl .wliet hcilsöl .wliet hcilsöl .wliet hcilsöl .wliet hcilsöl .wliet hcilsöl .wliet hcilsöl .wliet ressaW
tsöleg
tkartxE
in
1,5
ccm
10 ccm
5 ccm
4 ccm
3 ccm
2 ccm ccm
1 ccm
0,5
g 0,1
Bereits in 10 % Weingeist ist das Trockenextrakt sehr gut und
klar löslich, ebenso in Weingeistkonzentrationen bis 70 % (Spiritus
dilutus). Das endgültige Ephedra-Trockenextrakt wird sich hinsicht¬
lich Löslichkeit sehr gut zur Herstellung der verschiedenen Ephedra-
präparate eignen.

c) Hygroskopizität.

Tabelle 2 3.

Feuchtigkeitsaufnahme der Trockenextrakte in % bei der Aufbewah¬


rung in einer Atmosphäre von 60 % relativer Feuchtigkeit.

Zeit im Hygrostat bei Trockenextrakte Nr.


60% relativer Feuchtigkeit
I 1 II III IV V

1 Stunde 0,41 0,55 0,54 0,62 0,51


4 Stunden 1,02 1,56 1,67 2,56 1,52
8 Stunden 2,70 3,30 3,62 4,86 3,41
1 Tag 6,99 O 9,00 0 8,82 o 11,65 O 8,15 o
2 Tage 12,31 12,25© 12,61 15,32© 11,04©
3 Tage 14,98 13,68 13,42© 17,07 14,10
6 Tage 17,13© 18,53 15,11 18,11 16,41

O = Pappig werdend, klebrig (die Extrakte pappen zusammen und kleben an

den Gefäßen fest).

© = verflüssigt (die Extraktteilchen fließen zusammen, die Konsistenz wird


honigartig).

Das Trockenextrakt III lag in Brockenform, die Extrakte I, II und


IV in Brockenpulverform und Extrakt \ in Pulverform vor. Es konn¬
ten keine wesentlichen Unterschiede zwischen äußerer Beschaffen¬
heit und Hygroskopizität festgestellt werden. Das Trockenextrakt V
(anfangs 5,04 % Alkaloide) hatte nach etwa 20 Stunden die untere
Gehaltsgrenze (4,75 % ) erreicht.
Die hygroskopischen Eigenschaften der Ephedra-Trockenextrakte
sind nicht sehr ausgeprägt. Die
Feuchtigkeitsaufnahme nach 1 Stunde
derart gering, daß diese Extrakte sich für die
war
Handhabung in
der Rezeptur gut eignen werden.

80
Diagramm V.

Hygroskopizität der Trockenextrakte.

°/o Feuchtigkeitsaufnahme
20

Extrakt NSI
Extrakt N? JL
Extrakt N? Iff
Extrakt Ni H
Extrakt N?ï

Tage

IV. Vorschlag für eine Arzneibuchvorschrift zur Darstellung


von Extractuin Ephedrae siccum.

4uf Grund der beschriebenen Untersuchungen kommen wir zum

folgenden Vorschlag:
Extract um Ephedrae.
Ephedra-Trockenextrakt mit einem Gehalt von 4,75—5,25 %
Gesamtalkaloiden.

6 81
Darstellung: Herba Ephedrae (IVa) 100 T.

Spiritus dilulus q.s.


Acidum formicicum q.s.
Aqua q.s.
Saccharum q.s.

Ephedrakraut (IVa) werden mit 40 T. verdünntem Wein¬


100 T.

geist gleichmäßig durchfeuchtet. Dann wird die Droge mit 500 T.


verdünntem Weingeist nach dem Perkolationsverfahren (Allgemeine

Bestimmungen der Ph. Helv. V, S. 6 und Extracta) extrahiert. Der


Auszug wird unter vermindertem Druck unterhalb 40° auf 150 T.
eingedampft und 48 Stunden lang in der Kälte (höchstens -f- 5°)
stehen gelassen. Die Flüssigkeit wird sodann filtriert und das Filter
mit soviel Wasser (ca. -f- 5°) nachgewaschen, daß 200 T. Filtrat ent¬
stehen (I). Der Filtrationsrückstand wird mit 50 T. 5 % Ameisen¬
säure angerieben, während 2 Stunden häufig und
kräftig geschüttelt
und hierauf filtriert. Dieses Filtrat wird mit der
Lösung I vereinigt.
Zur Einstellung auf den verlangten Alkaloidgehalt wird folgende

Bestimmung ausgeführt: 20,0 g der vereinigten Filtrate werden in


einer Arzneiflasche von 200 ccm Inhalt mit 100 g Aether, 8 g Na-
triumchlorid und 2 ccm konz. Ammoniak gemischt und während
30 Minuten häufig und kräftig geschüttelt. Dann wird in der unter

Prüfung angegebenen Weise weitergefahren. Der erhaltene Alkaloid¬


gehalt entspricht 16 g des Filtrates.
Mit 5 g des Filtrates wird der Trockenrückstand bestimmt. Dann
löst man im Filtrate die nötige Menge Rohrzucker, um nach dem

Eindampfen unter vermindertem Druck bei höchstens 50° ein


Trockenextrakt mit einem Gesamtalkaloidgehalt von 4,75—5,25 % zu

erhalten.
Das Extrakt muß sofort über Kalk aufbewahrt werden.

Prüfung: Braune, lockere Brocken oder hellbraunes Pulver.

Ephedra-Trockenextrakt ist geruchlos und schmeckt etwas bitter und

adstringierend.
1 dg Ephedra-Trockenextrakt gibt mit 1 ccm Wasser eine trübe
Lösung, die auf Zusatz von 0,2 ccm Weingeist klar wird.
0,2 g Trockenextrakt werden in 4 ccm 10 % Weingeist gelöst, mit
1 ccm verd. Salzsäure R. versetzt und auf dem Wasserbad vom Wein¬
geist befreit. Nach dem Erkalten wird filtriert. Das rotbraune Filtrat
gibt mit einigen Tropfen konz. Ammoniak eine grüne Färbung, mit
einigen Tropfen Ferrichlorid R. eine dunkelbraune bis schwarze
Färbung.

82
0,5 Ephedra-Trockenextrakt (genau gewogen) werden in 25 g
g
10 % Weingeist gelöst, mit 4 ccm verd. Salzsäure R. versetzt und

unter vermindertem Druck bei höchstens 60° auf 20 g eingeengt.


wird in eine Arzneiflasche 200 ccm Inhalt gespült
Diese Lösung von

und der Kolben mit 3, 3 und 2 ccm Wasser nachgewaschen. Dann

mischt man 10 g Natriumchlorid und 2 ccm konz.


mit 100 g Aether,
Ammoniak und schüttelt während 30 Minuten häufig und kräftig.
Nach dem Zusatz von 4,5 g Tragant schüttelt man nochmals 5 Mi¬

nuten kräftig. Hierauf gießt man Lösung


80 g der ätherischen

( —

0,4 g Extrakt) durch etwas Erlenmeyerkolben


Watte in einen
von 200 ccm Inhalt und destilliert das Lösungsmittel auf dem Wasser¬

bad ab. Den Rückstand nimmt man mit 5 ccm Weingeist auf und

verdampft diesen bis auf 1 ccm. Dann fügt man 4 ccm Weingeist,
5,00 ccm 0,1 n-Salzsäure, 25 ccm frisch ausgekochtes und wieder er¬
kaltetes Wasser und 10 Tropfen Methylrot hinzu und titriert den
Säureüberschuß mit 0,1 n-Natronlauge bis zur Gelbfärbung zurück.
1 ccm 0,1 n-HCl 0,0165 g Ephedra-Alkaloide.
=

Ephedratrockenextrakt muß mindestens 4,75 % und höchstens


5,25 % Alkaloide enthalten.
(0,4 g müssen also mindestens 1,15 ccm und höchstens 1,28 ccm

0,1 n-Salzsäure verbrauchen.)


Der Feuchtigkeitsgehalt darf nicht mehr als 3 % betragen.
Aufbewahrung : Vor Licht geschützt, in gut verschlossenem

Glase, über Kalk.

E. Die Bereitung von Ephedra-Fluidextrakt,


-Tinktur und -Sirup.

a) Arbeiten der Literatur.

Das Ephedratrockenextrakt ist nur in einer Arbeit von G. Taub¬

mann (19) erwähnt, doch werden über dessen Darstellung keine An¬
gaben gemacht. Ueber Präparate aus Ephedratrockenextrakt sind
keine Vorschriften zu finden Die bereits im allgemeinen Teil er¬
wähnten Arbeiten der Literatur enthalten nur Darstellungen der

Präparate aus der Droge selbst. Wie aus Tabelle 3 ersichtlich ist,
stellten F. Gstirner und K: Rosenthal (20) Fluidextrakt und Tinktur
aus der Droge im Verhältnis 1 -= 2 und 1 = 10 nach dem Mazera-
tions- und Perkolationsverfahren her. W. Meyer (18) bereitete eine
Tinctura Ephedrae im Verhältnis 1 + 5 mit verdünntem Weingeist

83
durch Mazeration, ferner eine Tinctura Ephedrae benzoica. Diese
beiden Zubereitungen Ergb. D.A.B. 6 aufgenommen.
wurden in den

Benzoesäurehaltige Ephedratinktur wird als Ersatz für Tinctura Opii


benzoica empfohlen. N. Thörn (22) beschreibt die Herstellung eines
Fluidextraktes 1 = 1 und einer Tinktur 1 = 10 nach dem Perkola-

tions- und Mazerationsverfahren. Der Brit. Pharm. Codex 1934 führt


als einzige Zubereitung Extractum Ephedrae liquidum 1 = 1 nach

dem Perkolationsverfahren. Ueber Sirupus Ephedrae sind keine An¬

gaben zu finden.

b) Bereitungs- und Prüfungsvorschriften.

1. Extractum Ephedrae fluid um.

Fluidextrakt mit einem Gehalt von 0,95—1,05 % Gesamtalka-


loiden.

Darstellung : Extractum Ephedrae 20 T.

Glycerinum 10 T.

Spiritus 10 T.

Aqua 40 T.

20 T. Ephedratrockenextrakt werden in der Mischung von 30 T.


W eingeist und 40 T. Wasser, wenn nötig unter leichtem Erwärmen,
gelöst. Dann werden 10 T. Glyzerin zugemischt und das Ganze, wenn
nötig, filtriert.
Prüfung : Braune, zusammenziehend schmeckende Flüssigkeit.
1 ccm Fluidextrakt wird mit 1 ccm verd. Salzsäure R. versetzt und
auf dem Wasserbad vom Weingeist befreit. Nach dem Zusatz von

5 ccm Aether, 0,5 g Natriumchlorid und 0,5 ccm konz. Ammoniak


wird die Mischung einige Minuten kräftig geschüttelt. Nach der

Schichtentrennung mit Tragant wird die ätherische Lösung abge¬


gossen und der Aether auf dem Wasserbad vertrieben. Der Rück¬
stand wird mit 2 Tropfen verd. Salzsäure R. und 1 ccm Wasser auf¬

genommen, mit 2 Tropfen Kupfersulfat und dann mit 1 ccm 20 %

Natronlauge versetzt. Nach dem Schütteln muß eine rotviolette Fär¬


bung entstehen. Mit 1 ccm Aether färbt sich die ätherische Schicht
rotviolett, die wässerige blau (Ephedra-Alkaloide).
1 ccm Ephedrafluidextrakt wird mit 1 ccm Wasser verdünnt. Nach
dem Zusatz von 1 Tropfen Ferrichlorid R. entsteht eine schwarz¬
braune Fällung.
1 ccm Ephedrafluidextrakt wird mit 1 ccm Wasser und 1 ccm
verd. Salzsäure R. versetzt und auf dem Wasserbad 10 Minuten er-

84
hitzt. Nach dem Erkalten filtriert man ab. 1 ccm des rotbraunen
Filtrates gibt mit 2 Tropfen konz. Ammoniak eine dunkelgrüne Fär¬

bung.
5,00 g Ephedrafluidextrakt werden mit 11 ccm Wasser und 4 ccm

verd. Salzsäure versetzt und unter vermindertem Druck bei höch¬


stens 60° auf 15 g eingedampft. Diese Lösung wird in eine Arznei¬
flasche von ccm Inhalt gespült und der Kolben mit 3, 3 und 2 ccm
200
Wasser nachgewaschen. Dann mischt man mit 100 g Aether, 8 g Na¬
triumchlorid und 2 ccm konz. Ammoniak und schüttelt während
30 Minuten häufig und kräftig. Nach dem Zusatz von 4 g Tragant
schüttelt man nochmals 5 Minuten kräftig. Hierauf gießt man 80 g
der Aetherlösung (= 4 g Fluidextrakt) durch etwas Watte in einen

Erlenmeyerkolben von 200 ccm Inhalt und destilliert das Lösungs¬


mittel auf dem Wasserbad ab. Den Rückstand nimmt man mit 5 ccm

Weingeist auf und


verdampft diesen bis auf 1 fügtccm. Dann man

4 ccm Weingeist, 5,00 ccm 0,1 n-Salzsäure, ausgekoch¬


25 ccm frisch
tes und wieder erkaltetes Wasser und 10 Tropfen Methylrot hinzu
und titriert den Säureüberschuß mit 0,1 n-Natronlauge bis zur Gelb¬
färbung zurück.
1 ccm 0,1 n-HCl = 0,0165 g Ephedra-Alkaloide.
Ephedrafluidextrakt muß mindestens 0,95 % und höchstens 1,05 %
Alkaloide enthalten.

(4 g müssen also mindestens 2,30 ccm und höchstens 2,55 ccm 0,1
n-Salzsäure verbrauchen.)
Aufbewahrung : Vor Licht geschützt, in gut verschlossenem
Glase.

2. Tinctura Ephedra e.

Tinktur mit einem Gehalt von 0,09—0, 11 % Gesamtalkaloiden.

Darstellung : Extractum Ephedrae 2 T.

Glycerinum 10 T.

Spiritus 38 T.

Aqua 50 T.
2 T. Ephedratrockenextrakt werden in der Mischung von 38 T.

Weingeist und 50 T. Wasser gelöst. Dann werden 10 T. Glyzerin zu¬


gesetzt und das Ganze, wenn nötig, filtriert.
Prüfung : Braune, etwas zusammenziehend schmeckende Flüs¬
sigkeit.
20 ccm Ephedratinktur werden mit 1 ccm verd. Salzsäure R. ver¬
setzt und auf dem Wasserbad vom Weingeist befreit. Nach dem Zu¬

satz von 40 ccm Aether, 8 g Natriumchlorid und 1 ccm konz. Am-

85
moniak wird die Mischung einige Minuten kräftig geschüttelt. Nach
der Schichtentrennung mit Tragant wird die ätherische Lösung ab¬
gegossen und der
Aether auf dem Wasserbad vertrieben. Der Rück¬
stand wird mit 3 Tropfen verd. Salzsäure R. und 1 ccm Wasser auf¬

genommen, mit 2 Tropfen Kupfersulfat und dann mit 1 ccm 20 %

Natronlauge versetzt. Nach dem Schütteln muß eine rotviolette Farbe


entstehen. Mit 1 ccm Aether färbt sich die ätherische Schicht rot¬

violett, die wässerige blau (Ephedraalkaloide).


1 ccm Ephedratinktur gibt mit 1 Tropfen Ferrichlorid R. eine
schwarzbraune Färbung.
] ccm Ephedratinktur wird mit 1 ccm verd. Salzsäure R. versetzt

und auf dem Wasserbad 10 Minuten erhitzt. Nach dem Erkalten fil¬
triert man ab. 1 ccm des rotbraunen Filtrates gibt mit 2 Tropfen
konz. Ammoniak eine dunkelgrüne Färbung.
30,00 g Ephedratinktur werden mit 10 ccm Wasser und 4 ccm

verd. Salzsäure R. versetzt und unter vermindertem Druck bei höch¬

stens 60° auf 20 g eingedampft. Diese Lösung wird in eine Arznei¬


flasche von 200 Inhalt gespült und der Kolben mit 3, 3 und
ccm

2 ccm Wasser nachgewaschen. Dann mischt man mit 100 g Aether,


10 g Natriumchlorid und 2 ccm konz. Ammoniak und schüttelt wäh¬
rend 30 Minuten häufig und kräftig. Nach dem Zusatz von 4,5 g

Tragant man nochmals 5


schüttelt Minuten kräftig. Hierauf gießt

man Aetherlösung (= 24 g Tinktur) durch etwas Watte in


80 g der
einen Erlenmeyerkolben von 200 ccm Inhalt und destilliert das Lö¬

sungsmittel auf dem Wasserbad ab. Den Rückstand nimmt man mit
5 ccm Weingeist auf und verdampft diesen bis auf 1 ccm. Dann fügt
man 4 ccm Weingeist, 5,00 ccm 0,1 n-Salzsäure, 25 ccm frisch aus¬

gekochtes und wieder erkaltetes Wasser und 10 Tropfen Methylrot


hinzu und titriert den Säureüberschuß mit 0,1 n-Natronlauge bis zur

Gelbfärbung zurück.
1 ccm 0,1 n-HCl 0,0165 g Ephedra-Alkaloide.
=

Ephedratinktur muß mindestens 0,09 % und höchstens 0,11 % Al-


kaloide enthalten.
(24 g müssen also mindestens 1,31 ccm und höchstens 1,60 ccm

0,1 n-Salzsäure verbrauchen.)


Aufbewahrung : Vor Licht geschützt, in gut verschlossenem
Glase.

3. TincturaEphedrae benzoic a.

Benzoesäurehaltige Ephedratinktur mit einem Gehalt von 0,005 %


Gesamtalkaloiden.

86
Darstellung : Oleum Anisi 0,5 T.
Camphora 1 T.

Acidum benzoicum e résina 2 T.

Tinctura Ephedrae 5 T.

dilutus 91,5 T.
Spiritus
1 Kampfer und 2 T. Harzbenzoesäure werden in 9] ,5 T. ver¬
T.
dünntem Weingeist gelöst und der Lösung 0,5 T. Anisöl und 5 T.
Ephedratinktur zugefügt.
Prüfung : Hellbraune, nach Anisöl und Kampfer riechende,
brennend schmeckende Flüssigkeit.
Benzoesäurehaltige Ephedratinktur muß klar sein und blaues
Lackmuspapier röten.
Die Mischung von 2 ccm benzoesäurehaltiger Ephedratinktur mit
2 ccm Wasser muß milchig trüb sein. Mit 2—3 Tropfen Ferrichlorid
R. entsteht eine hellbraune Fällung.
Werden 2 ccm benzoesäurehaltige Ephedratinktur mit 2 Tropfen
Ferrichlorid R. versetzt, so muß eine braune Färbung entstehen.

Aufbewahrung : Vor Licht geschützt, in gut verschlossenem


Glase.

4. Sirupus Ephedrae.
Ephedrasirup mit einem Gehalt von 0,05 % Gesamtalkaloiden.
Extractum Ephedrae 1 T.
Darstellung :

Spiritus 2 T.
3 T.
Aqua
Sirupus simplex 94 T.

Ephedratrockenextrakt wird in der Mischung von 2 T. Wein¬


1 T.

geist gelöst. Dieser Lösung werden 94 T. Zuckersirup


und 3 T. Wasser

zugemischt.
Prüfung : Bräunlichgelber, schwach adstringierend schmecken¬
der, klarer Sirup.
50,00 g Ephedrasirup werden mit 6 ccm Wasser und 4 ccm verd.
Salzsäure R. versetzt und unter vermindertem Druck bei höchtens
b0° auf 50 g eingedampft. Diese Lösung wird in eine Arzneiflasche
von 250 ccm gespült und der Kolben mit 3, 3 und 2 ccm Was¬
Inhalt
ser nachgewaschen. Dann mischt man mit 100 g Aether, 10 g Natrium¬
chlorid und 2 ccm konz. Ammoniak und schüttelt während 30 Mi¬
nuten häufig und kräftig. Hierauf gießt man 80 g der Aetherlösung
(_= 40 g Sirup) durch etwas Watte in einen Erlenmeyerkolben von
200 ccm Inhalt und destilliert das Lösungsmittel auf dem Wasserbad
ab. Den Rückstand nimmt man mit 5 ccm Weingeist auf und ver-

87
dampft diesen bis auf 1 Dann
fügt man 4 ccm Weingeist,
ccm.

5,00 ccm 0,1 n-Salzsäure, 25 frisch


ausgekochtes und wieder er¬
ccm

kaltetes Wasser und 10 Tropfen Methylrot hinzu und titriert den


Säureüberschuß mit 0,1 n-Natronlauge bis zur Gelbfärbung zurück.
1 ccm 0,1 n-HCl 0,0165 g Ephedra-Alkaloide.
=

Ephedrasirup muß mindestens 0,045 % und höchstens 0,055 %


Alkaloide enthalten.
(40 g müssen also mindestens 1,09 ccm und höchstens 1,34 ccm

0,1 n-Salzsäure verbrauchen.)


Aufbewahrung. Vor Licht geschützt, in gut verschlossenem
Glase, an einem kühlen Orte.

Die Versuche Feststellung der Identität analog den


zur
Angaben
bei Fluidextrakt und Tinktur verliefen negativ.

c) Mischbarkeit der Präparate.

Geprüft wurde die Mischbarkeit von je 1 ccm Ephedrafluidextrakt


und Ephedratinklur mit Wasser und Weingeist verschiedener Kon¬
zentration.

1. Extractum Ephedrae fluidum.

Tabelle 24.

Gemischt mit 1 ccm 2 ccm 3 ccm 4 ccm 5 ccm 10 ccm

Wasser klar klar opalesz. trüb flockiger flockiger


braun braun getrübt braungelb Niederschlag Niederschlag
braungelb gelbbraun gelb

Weingeist klar klar klar klar klar fast klar


10 Gew.% braun braun braun braun braungelb bräunlichgelb

Weingeist klar klar klar klar klar klar


20 Gew.% braun braun braun braun braungelb bräunlichgelb

Weingeist klar klar klar klar klar klar


62 Gew.% braun braun braun braun braungelb bräunlichgelb
(Spir. dil.)

Weingeist klar ßchwach flockiger flockiger flockiger flockiger


91 Gew.% braun trübe Nieder¬ Nieder¬ Niederschlag Niederschlag
braun schlag schlag braungelb bräunlichgelb
biaun braun

88
2. Tinctura Ephedrae.

Tabelle 2 5.

Gemischt mit 1 ccm 2 ccm 3 ccm 4 ccm 5 ccm 10 ccm

Wasser klar klar klar klar klar klar


bräunlich¬ gelb gelb gelblich gelblich blaßgelb
gelb

klar klar klar klar klar klar


Weingeist
10 Gew.% bräunlich¬ gelb gelb gelblich gelblich blaßgelb
gelb

klar klar klar klar klar klar


Weingeist
20 Gew.% bräunlich¬ gelb gelb gelblich gelblich blaßgelb
gelb

Weingeist klar klar klar klar 1 klar klar

62 Gew.% bräunlich¬ gelb gelb gelblich 1 gelblich blaßgelb


(Spir. dil.) gelb

Weingeist klar klar klar klar leicht opaleszier,


94 Gew.% bräunlich¬ gelb gelb gelblich opalesz. gelb
gelb gelblich

Das Fluidextrakt ist mit Weingeist von 20—62 Gew.% in jedem


Verhältnis mischbar. Mit 10 Gew.% Weingeist tritt erst im Verhält¬
nis 1 + 10 Opaleszenz auf. Mit Wasser und konz. Weingeist treten
schon im Verhältnis 1 + 3 und 1 + 2 Trübungen auf. Die Tinktur
ist mit Wasser und Weingeist bis 62 Gew. % unbeschränkt mischbar.
Mit konz. Weingeist tritt im Verhältnis 1 + 5 Opaleszenz auf.

d) Haltbarkeit der Präparate.

Ueber die Haltbarkeit reiner Ephedrinbasenlösungen berichten

E. E. Moore und M. B. Moore (39). Sonnenlicht und Luftsauerstoff


führen eine Zersetzung öliger und wässeriger Lösungen oder O/W-
Emulsionen herbei. Aufbewahrung in braunen oder schwarzen, gut¬
verschlossenen Gläsern schützt weitgehend vor Zersetzung. Nach an¬
deren Autoren sollen Ephedrinsalzlösungen beständiger sein.
N. Thörn (22) untersuchte 2 Fluidextrakte und fand folgende Ge¬
halte an Gesamtalkaloiden :

frisch bereitet nach 12 Monaten

Extractum Ephedrae fluidum 1,35 % 1,34 %


frisch bereitet nach 15 Monaten
Extractum Ephedrae fluidum 0,89 % 0,87 %

89
Der Alkoholgehalt war also beinahe unverändert geblieben. Wir

bereiteten folgende Mengen der beschriebenen Ephedra-Präparate :


Tinctura Ephedrae 200 g
Extractum Ephedrae fluidum 200 g

Sirupus Ephedrae 300 g


Tinctura Ephedrae benzoica 200 g

Diese Präparate zeigten nachzweimonatiger Aufbewahrung in


dunkelbraunen Flaschen und bei gewöhnlicher Temperatur nur sehr
geringe Niederschläge. Der Gesamtalkaloidgehalt war der folgende:
frisch bereitet nach 2 Monaten
Tinctura Ephedrae 0,101 % 0,100 %
Extractum Ephedrae fluidum 1,01 % 0,98 %
Sirupus Ephedrae 0,50 % 0,047 %
Die Haltbarkeit dieser Präparate dürfte als gut bezeichnet werden.
Sie wird weiterverfolgt.
Als
Vergleich wurde noch ein Mazeratum Ephedrae (72 Gew.%
Weingeist) untersucht :
frisch bereitet nach 14 Monaten

AJkaloidgehalt 0,112 % 0,112 %


Trotz eines erheblichen Niederschlages hatte sich der Gehalt der
überstellenden Lösung nicht verändert.

F. Die Bereitung von Infusum und Decoctum Ephedrae.


a) Arbeiten der Literatur.

N. Thörn (22) bereitete Infuse und Dokokte nach den Vorschriften


der Svenska F. 1925. Die Herstellung erfolgte mit Drogenpulver Sieb
Nr. 10 (entsprechend Sieb III/IV der Ph. Helv. V) im Verhältnis
30,0/300,0. Die Ergebnisse lauten:

Infusum Decoctum

Mit 6 Mit 6
Eigenschaften: ccm ccm

10% HCl pro 10% HCl pro


Ohne Säure Ohne Säure
300 ccm 300 ccm

Infus Dekokt

Alkaloidgehalt in % 0,089 0,108 0,097 0,119


In % des Gesamtalka-
loidgehaltes der Droge 54,9 66,7 59,9 73,5

90
Aus dieser Tabelle ergibt sich, daß der Säurezusatz die Alkaloid-
ausbeute wesentlich erhöht und daß das Dekokt die gehaltreichere
Arzneizubereitung darstellt. N. Thörn (22) ist es nicht gelungen, auch
nur eine annähernd quantitative Extraktion durch Infundierung
und Dekoktion zu erreichen.

b) Vorversuche durch Mazeration.

Zur Abklärung der Extraktionsverhältnisse mit Wasser und Zi¬


tronensäure wurden vorerst Mazerate bei gewöhnlicher Temperatur
nach folgender Vorschrift hergestellt:
»10 g Ephedrakraut (IVa) und 100 g Wasser werden in einer
Arzneiflasche während 30 Minuten geschüttelt. Dann filtriert
man durch ein Glasfilter 17 G 2 ab und ergänzt mit Wasser unter

Nachwaschen des Drogenrückstandes auf 100,0 g Mazerat.«

Der Zitronensäurezusatz erfolgte in molarer Menge (bezogen auf

das Molekulargewicht des Alkaloides) :

Droge Molekulargew. des Alkaloides


g Alkaloide in 10 g

Molekulargew. der Zitronensäure


x g Zitronensäure

0,131 : x = 165,12 : 210,08


x = 0,166 g Zitronensäure

Zur Alkaloidbestimmung wurden 25 g Mazerat verwendet. Die Re¬

sultate lauten:

Tabelle 2 6.

Alkaloidausbeute
Alkaloidgehalt des in % des Gesamt-
Menstruum PH
Mazerates in % alkaloidgehaltes der
Droge

Wasser 0,082 62,6


» + 0,16 g Zitronen¬
säure (1 mol.) 0,087 66,4
» + 0,33 g Zitronen-
säuie (2 mol.) 0,091 69,5
» + 0,50 g Zitronen¬
säure (3 mol.) 0,097 74,0

» -\- 0,83 g Zitronen¬


säure (5 mol.) 0,102 77,8 3,65

» + 1,25 g Zitronen¬
säure (7,5 mol.) 0,106 80,6 3,40

" + 1,66 g Zitronen¬


säure (10 mol.) 0,106 81,2 3,15

91
Die Ausbeute an Alkaloiden läßt sich mit einem Zitronensäure¬
zusatz ganz erheblich steigern (von 62,2 % auf 81,2 %). Bei einem
10 molaren Zitronensäurezusatz entsteht ein
pjj von 3,15, sodaß die
therapeutisch zulässige untere Grenze gerade erreicht ist
(pjj ^ 3).

c) Die Bereitung des Infuses.

Die
Herstellung erfolgte genau nach der Vorschrift der Ph. Helv. V
für alkaloidhaltige Drogen (Allg. Artikel Infusa, S. 506) mit Drogen¬
pulver IVa im Verhältnis 10,0/100,0. Die Zitronensäure wurde in der
von der Ph. Helv. V
angegebenen Menge (pro 10 g Droge 0,13 g
Zitronensäure) und in mehrfachen Dosen
zugesetzt.
Mit je 25 g Infus wurde der
Alkaloidgehalt bestimmt.

Tabelle 2 7.

Alkaloidausbeute
Menstruum Alkaloidgehalt des in % des Gesamt-
Infuses in % alkaloidgehaltes der pH
Droge

Wasser + 0,13 g Zitronen¬


säure (=: Ph.
Helv. V) 0,080 61,1
» -\~ 0,37 g Zitronen¬
säure (:= 3x
Ph. Helv. V) 0,085 64,9 4,23
» + 0,65 g Zitronen¬
säure (=; 5x
Ph. Helv. V) 0,098 74,8 3,85
» + 1,31 g Zitronen¬
säure (= lOx
Ph. Helv. V) 0,101 77,1 3,25
» + 1,96 g Zitronen¬
säure (=z 15x
Ph. Helv. V) 0,106 80,9 3,08

Durch Vergrößerung des Zitronensäurezusatzes läßt sich die Aus¬


beute an Alkaloiden erheblich steigern. Bereits bei einer
gegenüber
der Ph. Helv. V fünffach erhöhten Dosis
steigt die Ausbeute von

61,1 auf 74,8 % an. Ein 15facher Zusatz steigert die Ausbeute nur
noch auf 80,9 %, wobei das pij noch knapp über 3 liegt.

92
d) Die Bereitung des Dekokte s.

Die Herstellung erfolgte ebenfalls nach den Vorschriften der Ph.


Helv. V (Allg. Artikel Decocta, S. 294) mit Drogenpulver IVa im
Verhältnis 10,0/100,0. Die Zitronensäure wurde in den gleichen Men¬

gen wie bei Infus zugesetzt.


Der Alkaloidgehalt wurde wie beim Infus mit je 25 g Dekokt be¬

stimmt.

Tabelle 2 8.

Alkaloidausbeute
Alkaloidgehalt des in % des Gesamt-
Menstruum
Dekoktes in %
ph
alkaloidgehaltes der
Droge

Wasser ~\~ 0,13 g Zitronen¬


säure (= Ph.
Helv. V) 0,091 69,5
» -\- 0,37 g Zitronen¬
säure (~ 3x
Ph. Helv. V) 0,099 75,6 4,12
» + 0,65 g Zitronen¬
säure (~ 5x
Ph. Helv. V) 0,103 78.6 3,78
» -\- 1,31 g Zitronen¬
säure (— lOx
Ph. Helv. V) 0,106 80,9 3,40
~\- 1,96 g Zitronen¬
säure ( 15x
Ph. Helv. V) 0,1055 80,5 3,15

Bei einer gegenüber der Ph. Helv. V fünffach erhöhten Dosis Zi¬
tronensäure steigt die Alkaloidausbeute von 69,5 % auf 78,6 % an.

Die zehnfache Dosis ergibt noch eine kleine Steigerung auf 80,9 %,

während die 15fache Dosis keine Verbesserung mehr erzielt (80,5^ ).

h i h M t, In f und
e) D e r V e r g 1 e i c z w s c e n a z e r a u s

D e k o k t.

Wir haben im Diagramm VI die Ausbeute an Alkaloiden bei der

Herstellung von Mazeraten, Infusen und Dekokten zusammengestellt.


Daraus ist ersichtlich, daß bei allen Extraktionsverfahren die Al¬
kaloidausbeute mit zunehmendem Zitronensäurezusatz steigt. Eine

stark ins Gewicht fallende Steigerung ist bis zum fünffachen Zusatz,

93
bezogen auf die Vorschrift der Ph. Helv. V, festzustellen. Ein grö¬
ßerer Zusatz ist nicht zu empfehlen, da dadurch die Auszüge zu

stark saure Reaktion annehmen. Ein Vergleich der verschiedenen


Extraktionsverfahren ergibt das unerwartete Resultat, daß die Aus¬
beuten vom Infus zum Mazerat zum Dekokt zunehmen. Das Mazerat
schneidet also unerwartet gut ab und darf unseres Erachtens bei der
Kompliziertheit der Infus- und Dekoktvorschrift als bestes Verfahren
zur Herstellung
wässeriger Auszüge aus dem Ephedrakraut empfoh¬
len werden.
Immerhin gelingt es weder beim Mazerat, Infus noch Dekokt, die
Droge besser als zu 75—80 % auszunützen.

Diagramm VI.

Mazeratum, Infusum und Dococtum Ephedrae mit verschiedenen

Zitronensäurezusdtzen.

Ausbeute in °/° der Gesamtalkaloide der Droge.


°/o Alkaloide extrahiert
100

90

80
--*""

^--
S /
70
/
/

*••
Mazerat
60
Infus
Dekokt

SO
1 fach äfach 5 fach 10 fach 15 fach

Zitronensäurezusatz gegenüber der Ph. Helv. V.

{) Ersatz von Mazerat, Infus oder Dekokt durch


eine wässerige Trockenextraktlösung.

Von J. Büchi (40) wurden Untersuchungen durchgeführt »Ueber


die Eignung wässeriger Lösungen von Trockenextrakten der Ph.
Helv. V als Ersatz für einige frisch bereitete Dekokte und Infuse«.

94
sollte auch bei Herba Ephedrae studiert
Die entsprechende Frage
werden. Wir stellten eine Lösung 2 g Trockenextrakt in 100 g
von

Wasser her (enthaltend 0,10 % Alkaloide). Der Gehalt der besten

Mazerat- und Dekoktzubereitungen betrug 0,106 % (entspr. 81,2 %


Alkaloidausbeute). Ein Vergleich der wässerigen Extraktlösung mit
dem Dekokt oder Mazerat ergibt folgendes Bild:

wässerige Trockenextrakt¬
Eigenschaften: Mazerat oder Dekokt
losung

Aussehen gelblichbraun-braun, hellbraun, flockiger Bo¬


trübe densatz

Geschmack adstringierend, sauer adstringierend

(pH 3,1—3,5)
Alkaloidausbeute 81,2 % 85,5 %
(aus 10 g Droge (aus 10 g Droge
0,106 g Alkaloide) 0,112 g Alkaloide)

Das Trockenextrakt liefert also eine glei¬


wässerige Lösung, die bei
chem Alkaloidgehalt wie das Dekokt oder Mazerat eine bedeutend

weniger saure Reaktion aufweist und inbezug auf die Alkaloidaus¬


beute günstiger ist (aus 10 g Droge lassen sich bei gleichem Alkaloid¬

gehalt 100 g Dekokt und Mazerat oder 105,7 g wässerige Trocken¬


extraktlösung bereiten). Der Unterschied im Geschmack ist nicht
sehr groß. Nachteilig bei der Trockenextraktlösung ist der starke

Niederschlag.
Der Vergleich zeigt also, daß ein Ersatz des Infusum, Decoclum
oder Mazeratum Ephedrae durch eine wässerige Trockenextraktlösung

möglich wäre.

G. Zusammenfassung der Resultate.

Die Untersuchungen haben folgendes Resultat ergeben:


I. Gehaltsbestimmung: Für die
Bestimmung der Gesamt-
alkaloide der Droge und Drogenauszüge wurden modifizierte
Methoden angegeben.

IL Extraktionsbedingungen:
a) Weingeistkonzentration: Die beste Ausbeute inbezug auf Al¬
kaloide liefert die Perkolation mit Spiritus dilutus. Die öko¬
nomische Extraktion ist mit der vier- bis fünffachen Men-

struummenge erreicht.

95
b) Zerkleinerungsgrad: Das Drogenpulver IVa liefert beim Per-
kolationsverfahren die beste Alkaloidausbeute. Pulver V und
VI ergeben trotz Auflockerung mit Sand schlechtere Resul¬
tate.

c) Säurezusatz: Infolge der guten Löslichkeit der Ephedra-Al-


kaloide ist ein Zusatz von Säure nicht notwendig.
III. Aufarbeitung zum Trockenextrakt: Es wird eine

Bereitungsvorschrift für Extractum Ephedrae siccum angegeben.


Als vorteilhaft hat sich eine zweitägige Defäkation des Perkolates
bei niedriger Temperatur und die Mazeration der abfiltierten Bal¬
laststoffe mit verdünnter Ameisensäure erwiesen. Auf diese
Weise konnten bis 85 % der in der
Droge vorhandenen Alka-
loide in das Trockenextrakt übergeführt werden. Das Trocken¬
extrakt wird mit Rohrzucker auf ein Alkaloidgehalt von 4,75
bis 5,25 % eingestellt.

IV. Präparate aus dem Trockenextrakt: Es werden


Darstellungs- und Prüfungsvorschriften für Extractum Ephedrae
fluidum, Tinctura Ephedrae, Tinctura Ephedrae benzoica und
Sirupus Ephedrae gegeben. Die Haltbarkeit dieser Präparate
scheint gut.

V. Infus undDekokt: Es wurden Infuse, Dekokte und wäs¬


serige Mazerate mit verschiedenen Zitronensäurezusätzen herge¬
stellt. Das Dekokt ist dem Infus inbezug auf Alkaloidausbeute

überlegen, doch bestehen gegenüber dem einfacher zu bereiten¬


den wässerigen Mazerat keine Vorteile.

96
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98
CURRICULUM VITAE.

Am 26. Mai 1913 wurde ich, Kurt Eichenberger, als Sohn des Max

Eichenberger und der Martha geb. Steiner geboren. Ich besuchte in


Seon (Aarg.) die Primär- und Bezirksschule. Im Frühjahr 1929 trat
ich in die aargauische Kantonsschule ein und schloß im Herbst 1932
mit der Maturitätsprüfung ab. Nach Absolvierung des naturwissen¬
schaftlichen Studienteiles an der Abteilung für Pharmazie der Eidg.
Technischen Hochschule bestand ich im Herbst 1934 in Zürich das
naturwissenschaftliche Examen. Nach dem dreisemestrigen Prakti¬
kum in Aarburg und Zürich legte ich im Frühjahr 1936 in Zürich
die Assistentenprüfung ab. Während des vorgeschriebenen Assisten¬

tenjahres war ich in Romanshorn tätig. Dann trat ich wieder in die
Pharmazeutische Abteilung der Eidg. Technischen Hochschule ein
und schloß nach dreisemestrigem Fachstudium im Herbst 1938 mit
dem Staatsexamen ab.
Im Wintersemester 1940/41 begann ich
unter Leitung von Herrn

Prof. Dr. J. Büchi mit der vorliegenden Promotionsarbeit, deren Ab¬


schluß sich infolge mehrmaliger Aktivdienstleistung bis zum Früh¬
jahr 1943 verzögerte.

99