Physiol. Res.

67: 155-163, 2018

EDITORIAL

Genoma Humano Evolución y desarrollo de factores de riesgo cardiovascular mediante la

selección natural

R. Poledne 1, J. Zicha 2

1 Instituto de Medicina Clínica y Experimental, Praga, República Checa, 2 Instituto de Fisiología de la Academia de

Ciencias Checa, Praga, República Checa

Recibido el 7 de febrero de, 2018 aceptaban

12 de febrero de, 2018

Resumen palabras clave

avances impresionantes en técnicas de genética molecular permiten analizar los Seleccion natural • Macrófagos / monocitos • Inflamación •

efectos de la selección natural en el desarrollo de genoma humano. Por ejemplo, se La aterosclerosis • No HDL colesterol • receptores de membrana •

ha documentado la tendencia hacia el pelo rubio y ojos azules. El enfoque para manipulación de sodio renal • la conservación de sodio • Hipertensión •

analizar los posibles efectos de la selección natural en la evolución de los últimos factores de riesgo cardiovascular • Urbanización • Migración • rasgos adaptativos y

fenotipos con alto riesgo de enfermedad cardiovascular no se ha descrito todavía. - desadaptativos

se presenta un posible efecto sobre la evolución de los dos principales factores de

riesgo - la hipercolesterolemia y la hipertensión. La estrecha relación de la Autor correspondiente

concentración sanguínea de colesterol no HDL a la proporción de los macrófagos R. Poledne, Instituto de Medicina Clínica y Experimental (IKEM), Vídeňská 1958/9,

pro-inflamatorias en el tejido adiposo visceral humana podría ser un resultado de la 140 21 Praga 4, República Checa. E-mail: rupo@ikem.cz

selección natural de larga duración. Los individuos con mayor proporción de este

fenotipo también podrían mostrar una mayor capacidad para combatir la infección,

que era muy común en la configuración humana desde la prehistoria hasta la Edad
Media. exitosa batalla contra las infecciones aumenta la probabilidad de sobrevivir
hasta la edad reproductiva. Se propuso la hipótesis similar para explicar la
hipertensión frecuente en los afroamericanos. Una selección de larga duración para
una mayor capacidad de conservar el sodio durante la adaptación a largo plazo
para la ingesta de sodio bajo y el tiempo caliente fue seguido de un corto plazo
(pero muy duro) la selección natural de los individuos durante el transporte
trasatlántico de esclavos. Sólo aquellos con muy alta capacidad de retener sodio
fueron capaces de sobrevivir. La selección natural de fenotipos con la
La evolución por selección natural es considerado como un
principio organizador supremo de la biología, pero no se ha aplicado
ampliamente en la medicina (Nesse et al. 2006). medicina evolutiva ha sido
casi olvidada en la investigación cardiovascular mayor (Weder 2007).
Gracias a impresionantes avances en las técnicas de genética molecular,
los últimos milenios fue testigo de un cambio poligénica en los hombres.
Estas técnicas se han centrado en identificar signos de fuerte selección en
diferentes loci del genoma humano (Vitti et al. 2013).

concentración de colesterol de alta plasma y / o la presión arterial alta está

recientemente potenciada por dieta alta en grasa alta en sodio y la Las pruebas para detectar diferencias en las frecuencias de alelos

sobrealimentación. entre ADN antiguo y muestras modelo es potencialmente eficaz, con lo que la

evidencia de la selección positiva de la piel, el cabello y la pigmentación del ojo

durante los últimos 5000 años (Wilde et al. 2014). A pesar de los problemas

relacionados con un número adecuado de muestras de ADN ancestro bien

conservados y la definición de una población actual estrechamente relacionados,

las técnicas anteriores revelaron una tendencia hacia el pelo rubio y ojos azules.

Esta técnica sugiere que la selección poligénica juega un papel importante en

muchos rasgos complejos.

La investigación fisiológica • ISSN 0862-8408 ( impresión) • ISSN 1802-9973 ( en línea)

• 2018 Instituto de Fisiología de la Academia de Ciencias Checa, Praga, República Checa Fax 420 241 062 164,
e-mail: physres@fgu.cas.cz, www.biomed.cas.cz/physiolres
156 Poledne y Zicha
Esta selección es una fuerza importante en la modificación de las variaciones
genéticas que resultan en una variación sustancial de fenotipos en diferentes
patologías dentro de tiempos históricos.
Otro ejemplo de un cambio poligénica fue bien analizada en
diversas poblaciones. Es la diferencia estudiada con mayor frecuencia de
los efectos a largo plazo de lactosa en la selección de la proporción de
persistencia de la lactasa y no persistencia en diversas poblaciones. La
lactasa (hidrolasa florizina lactasa, EC3.2.1.62) es un disacárido lactosa
enzima de escisión en glucosa y galactosa durante el proceso de
absorción de la leche y los productos lácteos. A diferencia de lactosa,
estos monosacáridos se absorben fácilmente. actividad de la lactasa
enzimática insuficiente en el intestino delgado resulta en intolerancia a la
lactosa, que se produce en la infancia y se presenta con hinchazón y
diarrea (Flatz y Rotthauwe 1977). La única variación del gen de lactasa es
rs4988235 variantes en la posición 13910 C / T (Olds y Sibley 2003)
situado dentro del gen MCM6 vecino. et al. 2012). Lactasa persistencia
debido al alelo T se encuentra en alrededor del 70% de la población
europea (Tag et al. 2008), mientras que sólo en el 10% de la población
india (Mendizábal et al.
2011). Es un muy buen ejemplo de una selección positiva de la persistencia de
la lactasa en poblaciones con alto consumo de leche y productos lácteos,
como individuos no persistentes pueden no sobrevivir al período reproductivo
de la vida.
A continuación se describen dos ejemplos de la selección
natural y cambios en el genoma de monitoreo. Uno de estos procesos de
selección duró más de 50.000 años, mientras que el otro sólo unos pocos
siglos, pero ambos procesos se manifiestan debido a la reciente negativa
del medio ambiente
efectos de la sobrealimentación y alto
el consumo de grasas saturadas. Ya que ambos ejemplos, la
hipercolesterolemia y la hipertensión, representan los más importantes factores
de riesgo cardiovascular, creemos que este tipo de selección y los cambios del
genoma juegan un papel importante en el reciente estado de la salud humana.
Inspirado por una revisión de Aguilar y Fernández (2014), que
resume los datos recientes sobre la relación colesterol / macrófagos en
modelos experimentales, pensamos que para analizar la relación entre el
estado de macrófagos pro-inflamatoria del tejido adiposo y la
colesterolemia en los hombres. El análisis de este tipo de estado
pro-inflamatoria mediante la determinación de los fenotipos de macrófagos
en el tejido adiposo es bastante complicado, porque los marcadores de
superficie para normalmente y de forma alternativa macrófagos
polarizadas aún no han sido claramente
Vol. 67
identificado. La opinión predominante es que la presencia del receptor de
CD16 junto con CD14 es suficiente para la
identificación de pro-inflamatoria, normalmente
macrófagos polarizados denominados como M1 (Aguilar-Ruiz et al.
2011). Por otro lado, los monocitos circulantes sin CD16 (CD16) se cree
que pertenecen a estimulado alternativamente macrófagos (Rogacev et al. 2014,
Sheedy et al. 2013). En nuestros estudios, que analizó proporción de
macrófagos pro-inflamatorias y anti-inflamatorias, se encontró que la alta
expresión de CD36 marcador de la superficie ayuda a identificar los
macrófagos pro-inflamatorias más precisamente (CD14 +, CD16 +, CD36
+++). Por el contrario, la presencia del CD36 marcador en los macrófagos
alternativamente estimuladas fue muy baja. Hemos sido capaces de
documentar que una proporción creciente de CD14 +, CD16 +,
macrófagos CD36 +++ se relaciona positivamente con el IMC, la edad
(sexual diferente) y el colesterol no HDL (Kralova Lesna et al. 2015,
Kralova Lesna et al. 2016, Poledne et al. 2016). Todos estos datos fueron
obtenidos por análisis de tejido adiposo visceral obtenido peroperatively
de los donantes de riñón vivos.
Nuestros datos sobre la fuerte relación de la concentración de
colesterol intravasal a la inflamación principalmente confirmar el efecto
bidireccional de moléculas de colesterol y macrófagos pro-inflamatorias,
como se sugiere por diferentes modelos experimentales así como por
estudios de cultivo de tejidos (Medbury et al. 2015, Yvan-Charvet et al. 2008,
Alto e Yvan-Charvet 2015). Independientemente del mecanismo,
la estrecha relación de la no-HDL
colesterol al estado pro-inflamación del tejido adiposo visceral humana está
en línea con los datos recientemente resumidos sobre el colesterol y la
inflamación en modelos experimentales alimentados con una alto contenido
de grasa, dieta alta en colesterol (Tall y Yvan-Charvet 2015). Este tipo de
dieta en modelos experimentales no se corresponde con la situación en los
hombres como ratones y visualización de rata concentración de colesterol
muy bajo (con excepción de animales modificados genéticamente -
Bobková et al. 2004, Kovář et al. 2009). No hay una explicación para esta
diferencia sorprendente especies. Podría ser atribuida por la dieta alta en
grasas en las sociedades industrialmente desarrollados y luego esta
situación reciente podría ser comparado con los modelos experimentales.
Una explicación alternativa para la relación entre el colesterol no HDL y
macrófagos pro-inflamatorias en el tejido adiposo podría basarse en la
evolución del genoma humano en los últimos 50.000 años. Es de interés
que la concentración de colesterol total y su distribución entre fracciones de
lipoproteínas en los hombres es sustancialmente diferente de otros
mamíferos. El total
2018 Ventajas y desventajas evolutivas de Control de la Salud Humana 157

la concentración de colesterol en individuos sanos es dos veces tan alta como (En parte debido a su participación en el transporte inverso del colesterol).
en roedores (Tabla 1). Aún más diferente es la distribución del colesterol entre En contraste, las concentraciones de fracciones de bajo y muy baja
particulares fracciones de lipoproteínas. En la rata la parte principal del densidad en gran parte involucrado en

colesterol en plasma se encuentra en la fracción de lipoproteína de alta el transporte de moléculas de colesterol desde el hígado a todas las células

densidad, jugando un efecto protector en el desarrollo de la aterosclerosis extrahepáticas son dominantes en los hombres (Kovář y Poledne 2004, Kovář et

al. 2009).

Tabla 1. lípidos de plasma en hombres y roedores - separación ultracentrífuga de fracciones de lipoproteínas en 18 muestras de suero humano mientras que las muestras en ratas y ratones agrupados de
los sueros se separaron por triplicado.

Especies Homo sapiens Rattus norvegicus Wistar Mus musculus C57BI / 6

Colesterol 4,79 ± 0,95 (18) 1,68 ± 0,19 (8) 2,39 ± 0,12 (8)

TG 1,29 ± 0,52 1,22 ± 0,18

VLDL-C 0,29 ± 0,17 0.22 0.20

IDL-C 0,08 ± 0,04 0.04 0.11
LDL-C 2.95 ± 0.89 0.14 0.33
HDL-C 1,26 ± 0,23 1.42 1.93

Referencia Kovář y Poledne 2004 kovář et al. 2009 Bobková et al. 2004

Los datos son medias ± SD.

hipercolesterolemia familiar, una abrumadora mayoría de los individuos

con concentraciones más altas de colesterol tienen hipercolesterolemia
poligénica con la participación de numerosos genes candidatos. El
presente mayor
concentraciones de colesterol en plasma en los hombres son el resultado del

proceso de selección a largo plazo y el consiguiente desarrollo genoma

humano, por el que una concentración de colesterol LDL más alto fue sin duda

una ventaja evolutiva.

Hemos encontrado recientemente una relación muy estrecha

Figura 1. Relación de los macrófagos pro-inflamatoria proporción a la
concentración de colesterol no HDL en lo visceral
tejido adiposo de los donantes vivos de riñón (n = 52) (modificado de Poledne et al. 2016).
Aunque hay algunas diferencias entre las poblaciones en
términos del consumo de dietas con una alta proporción de ácidos grasos
saturados, las diferencias individuales en el colesterol LDL dependen de
la interacción geneenvironmental. Sin embargo, la concentración de
colesterol LDL en los veganos es aún mucho más alto en comparación
con otros mamíferos. Con la excepción de monogénica
entre la concentración de colesterol no HDL y la proporción de fagocitosis
pro-inflamatoria, y macrófagos estimulados normales en el tejido adiposo
humano visceral. Esta relación se demostró en el análisis de estos
monocitos fagocíticas definidos por marcadores de superficie presente
CD14 y CD16 y la alta expresión de CD36 en el tejido adiposo de
individuos sanos. se obtuvo su tejido adiposo durante la limpieza de los
riñones de donantes vivos de riñón para el trasplante de riñón (Fig. 1). Es
de interés que esta estrecha relación está presente no sólo en los
individuos con concentraciones más altos de colesterol sino también en
sujetos con concentración estrictamente normal de colesterol hasta 4
mmol / l. Una concebiblemente podría hipótesis
ese un colesterol alto
concentración se asoció con una alta proporción de macrófagos
fagocíticas en el tejido adiposo. Si ese es el caso, entonces los individuos
con mayor actividad fagocítica
158 Poledne y Zicha Vol. 67

de los macrófagos están mejor preparados para hacer frente a un ataque la mortalidad estandarizada de estos seis generaciones en la muestra FH

infeccioso. Cuando el hombre durante su evolución comenzó a utilizar con la mortalidad en generaciones adecuadas de toda la población

animales domesticados, al menos parcialmente, se trasladó con ellos a las holandesa, se obtuvo la curva en forma de campana (Fig. 2). A mediados del

viviendas cubiertas y sus condiciones de vida cambió sustancialmente. El siglo 19 la esperanza de vida de las personas con HF fue mucho más larga

precio para una mejor protección contra el frío y la humedad era una mayor que la de los controles, los odds ratios son 0,7 en los hombres e incluso

probabilidad de desarrollar infecciones en entornos con presencia

permanente de heces humanas y animales. 0,5 en las mujeres. A partir de entonces la mortalidad de los individuos FH

empezó a subir y la relación impar de aproximadamente 1,0 apareció a principios

En estas circunstancias, cualquier infección tuvo un mayor del siglo 20, cuando la esperanza de vida en la familia y los controles FH fue

impacto en la vida. Un individuo con una defensa más pronunciada - una igual. El punto más alto de esta curva documentado una vida más corta de los

mayor proporción de macrófagos fagocíticas - estaba en una ventaja individuos con HF y se encuentra en los años 60 del siglo pasado. Una ligera

relativa. Sin embargo, una mayor proporción de la defensa de los disminución al final del siglo 20 se debió a un mayor conocimiento de esta

macrófagos fagocíticas fue acompañado con un aumento de las enfermedad, cambios en la dieta y el inicio de la terapia con estatinas (Fig. 2).

concentraciones de colesterol. Esta ventaja relativa persistió mucho más

tiempo y también estuvo presente en la Edad Media, cuando todos los
desechos fueron arrojados en las calles y las enfermedades infecciosas
eran el principal problema de las sociedades. Aquí de nuevo, esta ventaja
relativa de individuos con una mayor proporción de macrófagos
fagocíticas en su tejido adiposo combinado con una concentración de
colesterol superior duró hasta el siglo 20.

reproducción. Así, el número

de estos genotipos ventaja aumentado gradualmente.
Desafortunadamente, los cambios recientes en el consumo de una dieta
rica en ácidos grasos saturados se volvieron una ventaja relativa en una
desventaja. Figura 2. La mortalidad por hipercolesterolemia familiar según sexo y tiempo (de
Sijbrands et al. 2001 - con permiso).
Hay una alta probabilidad de que este tipo de selección basado
en la preferencia de una alta proporción de macrófagos fagocíticas en el
tejido adiposo (combinado con la concentración de colesterol alto no HDL) Por consiguiente, hipercolesterolemia estaba

conduce a cambios genoma humano. Es casi imposible encontrar un una ventaja en un período de alta mortalidad por enfermedades infecciosas

apoyo directo a esta hipótesis, pero hay una pieza de apoyo indirecto de (debido a una alta proporción de macrófagos fagocíticas), mientras que, en el

un interesante estudio de los cambios de mortalidad período de dieta alta en grasa saturada (aumento de la concentración de

colesterol) y la mortalidad cardiovascular alta, se convirtió en una desventaja

en pacientes con familiar muy importante (con mortalidad en la familia FH dos veces mayor que en los

hiperlipoproteinemia (FH) (Sijbrands et al. 2001). Estos datos se basan en controles) (Sijbrands et al. 2001). Estos datos interesantes apoyan nuestro

un registro completo de nacimientos y muertes de todos los individuos concepto sobre el papel del genotipo con los macrófagos altamente fagocíticas

holandeses en el siglo 19. El análisis genealógico de siete generaciones de en el tejido adiposo. Mientras que este fenotipo con la concentración de

tres grandes familias con V408M punto de mutación en el exón 9 del gen colesterol alto plasma disminuyó la mortalidad por enfermedad infecciosa hace

del receptor de LDL ha identificado 250 individuos con el mismo defecto dos siglos, en la actualidad se estimuló la aterogénesis y la mortalidad

monogénica FH que tiene sólo un par fundador. hiperlipoproteinemia mejorada por infarto de miocardio y accidente cerebrovascular.

familiar es una enfermedad monogénica y la tasa de herencia de este alelo

defectuoso es 50%. Como resultado, todos los demás miembros de esta
gran familia exhibirá este defecto con los niveles de colesterol en plasma
de alrededor de 10 mmol / l en este momento. Al comparar datos de apoyo adicionales provienen de un análisis
epidemiológico de una cohorte de 30.000 adultos hospitalizados por
infección en el desarrollo en el hospital
2018
sepsis dentro de 28 h. El cuartil más bajo de la
la concentración de colesterol LDL se asoció con tasas significativamente
mayores de sepsis, mientras que el cuartil más alto se asocia con
menores tasas de sepsis. No efecto de la concentración de colesterol
HDL en la prevalencia de la sepsis se ha encontrado (Guirgis et al. 2016).
Aunque el mecanismo molecular de la relación entre la sepsis y la
concentración de colesterol LDL no se ha identificado hasta la fecha, el
efecto positivo de la mayor concentración de colesterol fue significativa.
hipótesis evolutiva similar ha sido propuesto para explicar la
ocurrencia frecuente de la hipertensión, la obesidad y la diabetes de los
afroamericanos. Es bien conocido que los negros americanos tienen una
mayor presión sanguínea, mayor incidencia de hipertensión y complicaciones
de la hipertensión más graves en comparación con los blancos Americanos
(Gillum 1979, Rostand et al. 1982, Kissela et al. 2004, Egan et al. 2010).
También es evidente que la presión arterial de los negros americanos es más
sensible a la ingesta de sal que la de los blancos Americanos (Luft et al. 1991,
Weinberger 1996). Varios estudios informaron presión arterial más alta en los
negros del hemisferio occidental en comparación con los negros africanos
sub-Sahara (Waldron et al. 1982, Wilson et al. 1991). Aunque hay muchos
estudios que comparan negros y blancos americanos, muy pocos estudios se
refieren a las diferencias entre los negros americanos y africanos. Es
evidente que los hipertensos negro americano retienen la carga de sodio
durante un tiempo más largo que los blancos (Luft et al.
1979a, b) y también son más sensibles a los diuréticos tiazídicos (Freis et al. 1988).
Este defecto renal en el manejo de sodio que se hereda a los afroamericanos
podría estar relacionado con varias variantes alélicas de los genes implicados
en la manipulación de sodio y se caracterizó como Conservación de sodio o
de calor adaptado. Incluyen gen del angiotensinógeno (Nakajima et al. 2004),
G β3 proteína de la subunidad (Young et al. 2005), β 2- gen del receptor
adrenérgico (Young et al.
2005), los canales de α-subunidad epitelial de Na + gen (Young et al. 2005),
el citocromo P450 CYP3A5 gen (Thompson et al. 2004) y la aldosterona
sintasa (CYP11B2) (Blanco y Slutsker 1995). Los individuos con capacidad
basada en la genética mejorado para conservar el sodio tenían una clara
ventaja para sobrevivir a las condiciones de agotamiento de sodio. Esto
podría ser una razón por la presente afroamericanos responder a la carga de
sodio de una manera diferente de hacer las claras (Wilson y Grim 1991). De
hecho, los negros americanos con el cuartil más alto de ascendencia africana
tienen 8% mayor prevalencia de la hipertensión en comparación con el cuartil
más bajo (Marden et al. 2016). Recientemente, la relación anormal de la
producción de aldosterona en el subcutánea
Ventajas y desventajas evolutivas de Control de la Salud Humana 159
adipocitos con la obesidad y la hipertensión se informó en sujetos
afroamericanos (Laffin et al. 2016). In the same time the activation of
renin-angiotensin-aldosterone system was reported to be associated with
insulin resistance and diabetes in African Americans studied in Jackson
Heart Study (Joseph et al. 2016). Wilson and Grim (1991) proposed that
abnormal blood pressure of present African Americans might be not only
due to a long-term adaptation of sub-Saharan populations to their low
dietary salt intake and high sodium loss from sweating but also due to the
process of „natural selection” during the slavery era in the 16th to 19th
century. The enhanced ability to conserve sodium was a distinct survival
advantage during transatlantic slave trade voyages and New World
slavery when the slave population often faced various infectious diseases
associated with diarrhea, vomiting and fever which were common under
the difficult living conditions of the slaves at that time. Diarrhea and
vomiting, which caused enormous increase in sodium loss, enhanced
further genetic selection.
Es todavía una cuestión abierta si la hipertensión o la obesidad
pueden ser considerados como rasgos adaptativos o no (Jackson 1991,
Weder y Schork 1994, Speakman
2008). La hipertensión se encuentra raramente en las sociedades con un estilo
de cazadores-recolectores (Scotch 1963, Maddocks 1967 Prior et al. 1968, Oliver et
al. 1975). estudios de migración (Poulter et al. 1990, Agyemang et al. 2009a, b)
apoyar el importante papel del medio ambiente en el desarrollo de la
hipertensión. Sin embargo, el cambio en el consumo de sal no tiene por qué ser
el factor causal decisivo porque múltiples factores de riesgo aumentan durante la
urbanización en África y / o migración de los africanos a los países
industrializados (Agyemang et al.
2009a). Estudios recientes realizados en Rodam residentes de Ghana
rurales y urbanos, así como en los inmigrantes de Ghana que viven en
Amsterdam, Londres o Berlín frente a los cambios
en el incidencia de hipertensión y
factores de riesgo cardiovascular como la obesidad, resistencia a la insulina
y la diabetes tipo 2 durante la transformación antes mencionada de las
condiciones de vida. Cabe señalar que la incidencia de la hipertensión, la
obesidad, la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2 es más baja en las
zonas rurales que en las urbanas Ghanains, pero la transición a las grandes
ciudades europeas aumentó considerablemente estos problemas de salud
(Agyemang et al. 2016, Agyemang et al.
2009b, Meeks et al. 2017, Agyemang et al. 2018). Sorprendentemente, ni
anormalidades del metabolismo de lípidos (Agyemang et al. 2009a), ni el
estrés psicosocial (Agyei
et al. 2014) parecen ser responsables de este agravamiento de
160 Poledne y Zicha Vol. 67

enfermedades cardiovasculares o metabólicas. base de los recursos naturales a largo plazo se puede convertir en las

De hecho, el papel importante de la llamada “genotipo desventajas, si las condiciones de vida y / o la nutrición se han cambiado en la era

ahorrador” se sugirió no sólo en la hipertensión (Gleiberman 1973, moderna. Sin embargo, estos escenarios evolutivos pueden ser modificados por

Lev-Ran y Porta 2005, Gleiberman los factores ambientales (como el clima o la nutrición) y las condiciones de vida

2009), sino también en la diabetes y la obesidad (Neel 1962, Neel et al. 1998, característicos de las zonas geográficas distintas.

Julius y Jamerson 1994), donde un rasgo originalmente adaptativo podría llegar a

ser de mala adaptación cuando se han cambiado las condiciones de vida. Tanto

desventaja fenotipos con altos niveles de LDL y el aumento de la presión arterial Conflicto de intereses
se desarrollan debido a la selección natural descrito y que se ponen de No hay conflicto de interes.
manifiesto especialmente cuando existe exceso de nutrición en la mayoría de la

población en el mundo reciente. Sin embargo, queda por considerar que parte de
los cambios fenotípicos inducidos por la urbanización y / o migración actual
depende de las adaptaciones a largo plazo a las condiciones de vida originales
en el África subsahariana.
En conclusión, ambos por encima de los escenarios mencionados
sobre la posible evolución de fenotipos de riesgo cardiovascular sugieren que
las ventajas establecidas en el
Expresiones de gratitud
Este proyecto fue apoyado por el Ministerio de Salud, República Checa
[00023001 - Apoyo institucional y la concesión NT14009 / 3]
al Instituto de Clínica y
Experimental Medicine, Praga, República Checa (RP), así como por
15-25396A subvención del Ministerio de Salud de la República Checa a
Instituto de Fisiología de la Academia de Ciencias Checa, Praga,
República Checa (JZ).

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