CITOSTATICOS

Los agentes descubiertos en los primeros 20 años de quimioterapia oncológica (1950-1970)

interactuaban en gran medida con el DNA o sus precursores, e inhibían la síntesis de nuevo
material genético o causaban daño irreparable al propio DNA.
En años recientes, la identificación de nuevos fármacos se ha ampliado, desde el área de los
productos naturales más comunes (paclitaxel) y sustancias semisintéticas como el
etopósido, dirigidos contra los procesos proliferativos, hasta campos totalmente nuevos de
investigación, que representan la obtención de nuevos conocimientos sobre biología
oncológica. Las primeras aplicaciones fructíferas incluyen varios fármacos como la
interleucina-2, que regula la proliferación de linfocitos T oncoides y las células naturales
asesinas (citocinas). Con este agente se han logrado remisiones en algunos pacientes con
melanoma maligno y carcinoma de células renales que no mejoraban con los fármacos
tradicionales. Otro agente es el ácido holo trans-retinoico, que estimula la diferenciación y
puede utilizarse para apresurar la remisión de leucemia promielocítica aguda, incluso
después de resultar ineficaz la quimioterapia estándar.
Por otra parte, los buenos resultados obtenidos para identificar antígenos tumorales
peculiares en células de melanoma, y productos de oncogenes como las proteínas p53,
brindan la posibilidad real de obtener vacunas antineoplásicas.
Todos estos ejemplos destacan que la atención a cancerosos probablemente cambie de
forma revolucionaria con la identificación de nuevos métodos terapéuticos con bases en los
conocimientos recientes acerca de la biología del cáncer. Sin embargo, la eficacia de los
productos utilizados tradicionalmente se incrementa constantemente e incluso se ha podido
“controlar” y pronosticar la toxicidad; esto se ha debido a:
• En la actualidad estos agentes tienden a utilizarse en fases tempranas de la enfermedad,
a menudo junto a la radioterapia o la cirugía. En estas etapas tempranas los tumores son
más curables y el paciente tiene mayor capacidad para tolerar el tratamiento.
• La posibilidad de contar con el Factor de Crecimiento de Granulocitos ha acortado el
lapso de leucopenia después del uso de grandes dosis de quimioterápicos, lo que ha
disminuido la incidencia de infecciones letales. Recientemente se ha identificado un
Factor de Crecimiento y Desarrollo de Megacariocitos y se están llevando a cabo
estudios con él.
• La mejor comprensión de los mecanismos de resistencia de las células tumorales a los
quimioterápicos ha permitido la integración más racional de regímenes medicamentosos
y el empleo más oportuno de terapias intensivas. Se conoce que en poblaciones
tumorales es posible detectar células farmacorresistentes si se les expone a un solo
agente a dosis bajas.
Al diseñar regímenes específicos para emplear en seres humanos, se deben tomar en
consideración diversos factores:
⇒ En términos generales, los fármacos son más efectivos en combinación, y pueden
mostrar sinergismo a través de interacciones bioquímicas.
⇒ Es más eficaz la utilización de medicamentos que no tienen mecanismos de resistencia
en común.
⇒ Deben utilizarse en dosis que sean las más semejantes a sus dosis individuales máximas
y también deben darse con la mayor frecuencia posible para anular la nueva
proliferación tumoral (la dosis administrada por unidad de tiempo es un parámetro
fundamental para obtener buenos resultados con la quimioterapia).
Basándose en modelos experimentales, se necesita erradicar todas las células neoplásicas.
La fracción de células destruidas con cada ciclo terapéutico es constante, y se produce
nueva proliferación celular entre uno y otro ciclos. De ese modo, es conveniente que la
destrucción neoplásica sea máxima en cada ciclo, para lo cual se requiere utilizar la
máxima dosis posible y repetirla con la frecuencia máxima con que sea posible.
Ciclo celular:
El conocimiento de la cinética de los ciclos celulares permite el empleo adecuado de la
generación actual de antineoplásicos. Muchos de los agentes citotóxicos más potentes
actúan en fases específicas del ciclo celular, es decir, sobre las células que están en proceso
de división. Es por ello que las neoplasias que muestran mayor susceptibilidad a los
quimioterápicos son las que tienen una gran fracción de proliferación y crecimiento. Por
otra parte, los tejidos normales que proliferan con rapidez (médula ósea, folículos pilosos y
epitelio gastrointestinal) pueden ser lesionados por algunos de estos agentes, lo que limita
su utilidad.
Las neoplasias de crecimiento lento con una fracción de proliferación pequeña (carcinomas
de colon y recto) a menudo no reaccionan ni son destruidos por los citotóxicos.
Fases del ciclo celular:
Es necesaria la duplicación del material genético para la reproducción celular. Esto se logra
a través de la replicación del DNA. Este proceso, hasta completar la división, consta de
cuatro fases:
1. G1 (presíntesis del DNA).
2. S (síntesis del DNA).
3. G2 (intervalo premitótico).
4. M (mitosis).
Existe otra fase, denominada estado de quiescencia o G0, en la cual las células no se
dividen y son poco afectadas por los antineoplásicos. En ocasiones, un grupo celular que se
encuentra en fase G0 puede mostrar activación y comenzar a multiplicarse.
El efecto de los antitumorales puede ser letal o puede afectar reversiblemente el paso de las
células de una a otra fase del ciclo. El hecho de que ejerzan uno u otro efecto depende de la
concentración y no necesariamente actúan en la misma fase del ciclo celular (esto
constituye el sustento teórico de la terapia antineoplásica combinada).
Ejemplos de antineoplásicos que presentan efectos letales sobre el ciclo celular:
⇒ G1: actinomicin D, vinblastina, metotrexate, 5-fluoracilo, melfalán, tiotepa.
⇒ G1 y S: metrotexate, actinomicin D, mostaza nitrogenada.
⇒ S: metrotexate, 5-fluoracilo, ciclofosfamida, vincristina, vinblastina.
⇒ S y G2: ciclofosfamida.
⇒ G2: bleomicina.
⇒ M: 5-fluoracilo, melfalán, vinblastina, actinomicin D, bleomicina.
Ejemplos de antineoplásicos que ejercen efectos sobre el paso de una fase a otra del ciclo:
⇒ De G1 a S: metrotexate, 5-fluoracilo, actinomicin D.
⇒ De S a G2: citosín arabinósido, bleomicina.
Ejemplos de antineoplásicos que impiden la proliferación de una fase:
⇒ G2: tiotepa, ciclofosfamida, bleomicina.
⇒ M: vincristina, vinblastina.
Velocidad de recambio tisular:
Los tejidos normales pueden ser clasificados en cuanto a su velocidad de recambio tisular
en cuatro tipos:
1) Sistema estático: el número de células no cambia apreciablemente con el tiempo (SNC).
2) Sistema de decaimiento progresivo: el número de células disminuye con el tiempo y no
existen procesos de regeneración (ovario).
3) Sistema de renovación celular: existe renovación continua de células, lo que permite
que su número se mantenga estable. Se observa en tejidos en los que constantemente
hay pérdidas por muerte celular (piel, tejido hematopoyético, epitelio gastrointestinal).
4) Sistema de renovación condicionada: en este caso el número de células se mantiene
estático, pero ante determinadas condiciones, puede restituir algunas de sus células
mediante una proliferación limitada (hígado y riñon).
Existe otro sistema, el de expansión, que es propio de los tejidos neoplásicos y consiste en
un comportamiento anormal. En este caso la fracción de células en proliferación es mayor
que la fracción que se pierde.
Los agentes antineoplásicos actúan sobre las células en proliferación, por lo que el sistema
más afectado es el de expansión (explica los efectos terapéuticos), y le sigue el sistema de
renovación celular (explica los efectos indeseables de estos fármacos).

Causas de la incapacidad de los antineoplásicos para eliminar el 100% de las células

neoplásicas:
⇒ Grado de diferenciación: la respuesta es mayor en un tumor anaplásico que en uno
diferenciado.
⇒ Localización: puede limitar la llegada del medicamento al tumor, por ejemplo tumores
localizados en el SNC.
⇒ Vascularización: en los tumores fibróticos y poco vascularizados se reduce la llegada
del medicamento.
⇒ Resistencia celular: puede ser:
• Primaria: se produce resistencia a todos los antineoplásicos.
• Secundaria absoluta: en este caso la resistencia se presenta en tumores que inicialmente
fueron sensibles, y luego se hicieron resistentes a todos los antineoplásicos.
• Secundaria específica: se presenta en tumores que fueron sensibles al inicio y que no
responden al agente o a los de su grupo, pero sí son sensibles a otros citostáticos.

Ventajas de la quimioterapia combinada:

Se seleccionan citostáticos que difieren en su mecanismo de acción y en la fase del ciclo
celular donde actúan. Las ventajas son:
⇒ Disminuye la incidencia de resistencia celular.
⇒ Se obtienen efectos sinérgicos.
⇒ Disminuyen los efectos indeseables.
 Clases de quimioterápicos:

1) Agentes de alquilación:
(A) Mostazas nitrogenadas, ciclofosfamida, melfalán, clorambucil.
(B) Etileniminas: tiotepa.
(C) Alquilsulfonatos: busulfán.
(D) Nitrosoureas: carmustina, lamustina, estreptozocina.
(E) Triazenos: docarbazina.

2) Antimetabolitos:
(A) Análogos del ácido fólico: metotrexate.
(B) Análogos de pirimidina: 5-fluoracilo, citosín arabinósido.
(C) Análogos de purina: 6-mercaptopurina, tioguanina.

3) Productos naturales:
(A) Alcaloides de la vinca: vinblastina, vincristina.
(B) Epipodofilotoxinas: etopósido, tenipósido.
(C) Antibióticos: actinomicin-D, rubidomicina, bleomicina, mitomicina.
(D) Enzimas: L-asparaginasa.
(E) Modificadores de respuestas biológicas: interferón alfa.

4) Agentes diversos:
(A) Platinos (complejos por coordinación): cisplatino, carboplatino.
(B) Antracendiona: mitroxantona.
(C) Urea sustitutiva: hidroxiurea.
(D) Derivados de metilhidrazina: procarbazina.
(E) Supresor de corteza suprarrenal: mitotano, aminoglutetimida.

5) Hormonas y antagonistas:
(A) Corticoides suprarrenales: prednisona y equivalentes.
(B) Progestágenos: acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestral.
(C) Estrógenos: dietiletilbestrol, etinilestradiol.
(D) Antiestrógenos: tamoxifeno.
(E) Andrógenos: propionato de testosterona, fluoximesterona.
(F) Antiandrógenos: flutamida.
(G) Análogos de hormona liberadora de gonadotropina: leuprolida.
 Clasificación de los antineoplásicos según sus mecanismos de acción:
1) Inhibidores de la síntesis de ADN, ARN, y proteínas: incluye los compuestos que son
análogos estructurales de los metabolitos normales o de las coenzimas. Interfieren en el
metabolismo mediante la sustitución del sustrato normal. Pueden ser:
⇒ Análogos del ácido fólico: (metotrexate).
⇒ Análogos de las purinas: (6-tioguanina, 6-mercaptopurina, 6-azatioprina).
⇒ Análogos de las pirimidinas: (5-fluoracilo, 5-azacitidina, citosín arabinósido).
2) Inhibidores específicos de la síntesis de ADN: pueden ser:
⇒ De la replicación: (agentes alquilantes como mostaza nitrogenada, clorambucil,
ciclofosfamida, melfalán, busulfán, nitrosureas y cisplatino).
⇒ De la transcripción: (actinomicin D, bleomicina, mitomicina).
⇒ De la traslación: (puromicina).
3) Inhibidores de la mitosis: incluye los denominados alcaloides de la vinca (vincristina,
vinblastina y vindesina).

Reacciones indeseables generales de los antineoplásicos:

Incluyen efectos comunes a todos los citostáticos debido a la falta de selectividad en su
acción. Se afectan especialmente los tejidos de crecimiento rápido como médula ósea,
epitelio gastrointestinal, piel, raíces pilosas, gónadas y células embrionarias.
• Hipoplasia y aplasia medular: es uno de los más frecuentes, excepto para la bleomicina
y la vincristina. Este efecto es dependiente de la dosis. Algunos citostáticos muestran
preferencia por la serie granulocítica (busulfán) y otros por la serie linfoide
(clorambucil). Es reversible al suprimirse el tratamiento (la recuperación se logra en
alrededor de 20 días). Por esto, los tratamientos se deben hacer de forma intermitente,
con intervalos de 21 días.
• Infecciones: aparecen secundariamente a la neutropenia e inmunosupresión que causan
los citostáticos. Son frecuentes las infecciones por gramnegativos, micosis, virosis y
protozoarios.
• Trastornos gastrointestinales: anorexia, náuseas, vómitos a las pocas horas luego de la
administración de citostáticos. La procarbacina induce gran cantidad de vómitos. Puede
producirse estomatitis (5-fluoracilo, metotrexate), diarreas (5.fluoracilo, metrotexate),
estreñimiento e íleo paralítico (vincristina).
• Hepatotoxicidad (metotrexate y 6-mercaptopurina). El clorambucil puede generar
fibrosis hepática.
• Alopecía: es dosis dependiente y más frecuente en jóvenes. Puede llegar a ser total, pero
reversible. También puede ocurrir caída del vello axilar, pubiano, de la barba, cejas y
párpados, pero raramente.
• Fiebre medicamentosa: producida por el propio citostático, no es debida a infecciones
asociadas.
• Otras: hiperuricemia, uricosuria, hiperpotasemia, trastornos de la coagulación (CID).
También pueden producir oligospermia, amenorrea reversibles , abortos y
malformaciones fetales.
Reacciones indeseables específicas:
• Agentes alquilantes: pueden causar necrosis local y tromboflebitis cuando se
administran por la vía IV. Después de su administración oral dejan sabor metálico en la
boca.
⇒ Ciclofosfamida: cistitis hemorrágica en las primeras 48 horas después de su
administración IV o después de meses de administración por vía oral. Puede provocar
también fibrosis pulmonar intersticial, y pericarditis o miocarditis aguda cuando se
administran dosis altas (se caracteriza por disnea, hipotensión, edemas, derrame
pericardico e insuficiencia ventricular). Raramente puede producir anemia hemolítica
aguda.
⇒ Busulfán: provoca coloración grisácea de la piel que puede acompañarse de la llamada
caquexia busulfánica y del denominado pulmón busulfánico, que se produce por una
fibrosis pulmonar intersticial, de pronóstico grave. Raramente causa cataratas.
⇒ Procarbacina: aproximadamente el 90% de los pacientes presentan vómitos de difícil
control luego de la administración de este fármaco. Este medicamento es un IMAO y
causa efectos euforizantes (debe evitarse la ingestión concurrente de sustancias
simpaticomiméticas). También puede provocar depresión, psicosis, somnolencia y
neuritis periférica.
• Antimetabolitos:
⇒ Metotrexate: es nefrotóxico (se debe hidratar al paciente y alcalinizar la orina para
disminuir este efecto). Es hepatotóxico (puede provocar una cirrosis necrótica del
hígado). También produce el llamado pulmón del metotrexate, caracterizado por
neumonitis con tos no productiva, fiebre, disnea, cianosis y eosinofilia. Es un
compuesto neurotóxico cuando se administra por vía intratecal (aparecen signos
meníngeos, náuseas, vómitos, cefalea, fiebre y pleocitosis del LCR. Raramente puede
provocar paraplejía y convulsiones.
⇒ 6-mercaptopurina: provoca colestasis intrahepática.
⇒ 5-fluoracilo: es neurotóxico (provoca cefalea, ataxia cerebelosa y trastornos visuales
reversibles). Es cardiotóxico (puede generar crisis de angina con cambios EKG y
enzimáticos).
⇒ Citosín arabinósido: induce trombocitosis de rebote luego de la depresión medular, así
como megaloblastosis que aparece en el 100% de los casos.
• Alcaloides de la vinca:
⇒ Vincristina: es neurotóxico (provoca neuropatía periférica, el primer signo que aparece
es la abolición del reflejo aquíleo). Puede provocar paresia de nervios oculares con
ptosis palpebral, parálisis facial, atonía vesical con retención urinaria, mialgias y dolor
parotídeo al comer.