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Nervenarzt
https://doi.org/10.1007/s00115-018-0625-y

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Kategorie D und damit auch für andere
Patho- und Therapieepigenetik
Ärztekammern anerkennungsfähig. Es
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Anerkennung in Österreich
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Programm (DFP) werden die auf
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Fortbildungspunkte von der
Epigenetische Mechanismen wie DNA-Methylierung oder Histonmodifikationen sind bio-
Österreichischen Ärztekammer 1:1 als
fachspezifische Fortbildung angerechnet chemische Veränderungen an der DNA oder ihrer Raumstruktur. Sie steuern die Gen-
(§26(3) DFP Richtlinie). funktion, werden durch Umweltfaktoren beeinflusst und sind zeitlich dynamisch. In dieser
Übersichtsarbeit wird der aktuelle Forschungsstand zur Rolle der Epigenetik in der Patho-
Kontakt
genese psychischer Erkrankungen exemplarisch für Schizophrenie, Depression, Angster-
Springer Medizin Kundenservice
Tel. 0800 77 80 777 krankungen und posttraumatische Belastungsstörung zusammengefasst. Weiterhin wer-
E-Mail: kundenservice@springermedizin.de den epigenetische Modifikationen unter einer pharmako- und psychotherapeutischen Be-
handlung dargestellt. Epigenetische Mechanismen nehmen eine zentrale Scharnierfunkti-
on an der Schnittstelle zwischen Genen und Umwelt und damit im Vulnerabilitäts-Stress-
Modell psychischer Erkrankungen ein. Zukünftig könnten epigenetische Profile im Sinne
eines „precision medicine“-Ansatzes als Marker des Erkrankungsrisikos und des Therapie-
ansprechens nutzbar werden und mögliche „druggable targets“ darstellen.
Schlüsselwörter
Epigenetische Marker · DNA-Methylierung · Histonmodifikationen · Gen-Umwelt-Inter-
aktion · Resilienz

Der Nervenarzt
CME

Lernziele
Nach Lektüre dieses Beitrags ...
4 kennen Sie die wichtigsten epigenetischen Mechanismen und ihre Funktionsweise,
4 haben Sie einen Überblick über bisher bekannte epigenetische Veränderungen bei
verschiedenen psychischen Erkrankungen,
4 kennen Sie die aktuellen Befunde zur Rolle epigenetischer Mechanismen und ihrer
Interaktion mit Umweltfaktoren im Risiko-Resilienz-Spektrum,
4 ist Ihnen der aktuelle Forschungsstand zu epigenetischen Mechanismen in der
Therapie psychischer Erkrankungen bekannt.

Hintergrund
Phänotypische Heterogenität, eine individuelle lebensgeschichtliche Verankerung und ein häufig
fluktuierender Krankheitsverlauf in Episoden oder Phasen kennzeichnen die meisten psychischen
Psychische Erkrankungen zeichnen Erkrankungen. Diese plastischen Charakteristika sprechen gegen einfache, wenige und statische
sich durch komplexe Gen-Um- Risikofaktoren in der Pathogenese dieser Erkrankungen. Tatsächlich zeichnen sich psychische
welt-Interaktionen im Sinne eines Erkrankungen in ihrer Entstehung durch komplexe Gen-Umwelt-Interaktionen im Sinne eines
Vulnerabilitäts-Stress-Modells aus Vulnerabilitäts-Stress-Modells aus [1].
Etliche Fragen in diesem Vulnerabilitäts-Stress-Modell psychischer Erkrankungen sind aller-
dings noch offen:
1. Bis heute gelang es Kandidatengenstudien und genomweiten Assoziationsstudien nicht, die
aus Zwillingsstudien für die jeweiligen Erkrankungen errechneten Heritabilitäten mit der
entsprechenden Zahl von Risikogenen zu unterlegen („missing heritability“).
2. Das „Wie“ der Interaktion zwischen genetischen Risikofaktoren und Umwelteinflüssen ist
nicht ausreichend verstanden. Über welche Mechanismen fungiert Stress als fluider Auslöser
psychischer Erkrankungen vor dem Hintergrund statischer genetischer Risikofaktoren?
3. Umgekehrt ist noch unzureichend geklärt, über welche Prozesse wirksame medikamentöse
oder psychotherapeutische Behandlungsverfahren in das Vulnerabilitäts-Stress-Modell
eingreifen, um eine komplexe Risikofaktorkonstellation in Richtung Resilienz zu modifizieren.

Die vergleichsweise junge Forschungsrichtung der Epigenetik kann hier möglicherweise zur
Klärung beitragen.

Patho- and therapyepigenetics of mental disorders


Abstract
Epigenetic mechanisms, such as DNA methylation and histone modifications are biochemical al-
terations of the DNA or its spatial structure. They regulate gene function, can be modified by en-
vironmental influences and are temporally dynamic. In this review, the current state of knowledge
regarding the role of epigenetics in the pathogenesis of mental disorders is summarized exemplari-
ly for schizophrenia, depression, anxiety disorders and posttraumatic stress disorder. Additional-
ly, findings on epigenetic alterations in the course of pharmacotherapeutic and psychotherapeutic
interventions are presented. Epigenetic mechanisms have a central function at the crossroads be-
tween genes and environment and consequently in the vulnerability-stress model of mental disor-
ders. Prospectively, in line with a precision medicine approach epigenetic profiles may represent
useful markers of disease risk and therapy response or even constitute new druggable targets.

Keywords
Epigenetic markers · DNA methylation · Histone modifications · Gene-environment interaction ·
Resilience

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Chromosom Chromatin DNA DNA-Methylierung


CH3
Me Me
C5 N4 C5 N4
CG TA C G AG C6 N3 DNMT N3
C6 Amitriptylin
Haloperidol
N1 C2 N1 C2
Olanzapin
Lithium
TET- Proteine EKT
GC AT GC TC Gadd45-Proteine +
BER
Me Me
CH2OH
BER C5 N4

C6 N3

N1 C2

DNA-Hydroxymethylierung

Ac Ac Ac Ac
Ac
Imipramin
Amitriptylin
Ph Fluoxetin
Ketamin
Me Clozapin
H3 HDAC HAT Amisulprid
H4 Valproat
H2A Lithium
H2B
EKT

Nukleosom Histonacetylierung

Abb. 1 8 Epigenetische Mechanismen und Einfluss therapeutischer Interventionen. A Adenin, Ac Acetylierung,


BER Basenexzisionsreparatur (Basenaustauschreparatur), C2,5,6 Kohlenstoffatome an den Positionen 2, 5 und 6,
C Cytosin, CH2OH Hydroxymethylgruppe, CH3 Methylgruppe, DNMT DNA-Methyltransferase, EKT Elektrokonvulsi-
onstherapie, G Guanin, Gadd45-Proteine „Growth-arrest-and-DNA-damage-45“-Proteine, H2A Histon 2A, H2B His-
ton 2B, H3 Histon 3, H4 Histon 4, HAT Histonacetyltransferasen, HDAC Histondeacetylasen, Me Methylierung, N1,3,4
Stickstoffatome an den Positionen 1, 3, und 4, Ph Phosphorylierung, T Thymin, TET-Proteine „Ten-eleven-transloca-
tion“-Proteine

Epigenetik: Definition und Basisbegriffe


Der Begriff „Epigenetik“ umfasst – wie das griechische Präfix „epi“ impliziert – biologische Mecha- Epigenetische Mechanismen sind
nismen und chemische Modifikationen „auf “, d. h. an der DNA oder deren Raumstruktur, ohne biochemische Veränderungen an
die DNA-Sequenz selbst zu verändern [2]. Im Folgenden sollen drei epigenetische Mechanismen der DNA oder ihrer Raumstruktur
exemplarisch beschrieben werden:

DNA-Methylierung
Unter dem Begriff der DNA-Methylierung versteht man die Anlagerung einer Methylgruppe (CH3 ) Bei der DNA-Methylierung werden
an Cytosin-Basen in der DNA-Sequenz, vermittelt durch DNA-Methyltransferasen (DNMTs). Die Methylgruppen an Cytosin-Basen
DNMT1 („maintenance methyltransferase“) ist dabei für die Übertragung bereits bestehender angelagert
Methylierungsmuster auf neu synthetisierte DNA-Bereiche zuständig. DNMT3a und DNMT3b
sind für die de-novo-Methylierung nichtmethylierter, naiver DNA-Sequenzen verantwortlich.
Die DNA-Demethylierung erfolgt indirekt über Enzyme der sog. Growth-arrest-and-DNA- Die DNA-Demethylierung erfolgt
damage-45(Gadd45)-Proteinfamilie mittels einer Basenextinktionsreparatur (BER), die methy- indirekt u. a. über Enzyme der
lierte durch unmethylierte Cytosin-Basen ersetzt. Alternativ erfolgt durch „Ten-eleven-translo- Gadd45-Proteinfamilie mittels
cation“(TET)-Proteine eine Oxidation der Methylgruppe in eine Hydroxymethylgruppe (CH2- einer Basenextinktionsreparatur
OH), wodurch hydroxymethylierte Cytosin-Basen (5hmC) entstehen. Diese werden anschließend
ebenfalls durch die BER erkannt und durch unmethylierte Cytosin-Basen ersetzt (. Abb. 1).

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Cytosin-Guanin(CpG)-Dinukleotide kommen gehäuft in Promotoren, also den regulatorischen


Bereichen der DNA, in Form sog. CpG-Inseln vor. Eine Vielzahl an CpG-Inseln in regulato-
Eine Methylierung der CpG-Di- rischen Bereichen liegt in demethyliertem Zustand vor, um eine ungehinderte Expression der
nukleotide in regulatorischen jeweiligen Gene zu ermöglichen. Eine Methylierung der CpG-Dinukleotide in regulatorischen
Genpromotorbereichen führt zu Genpromotorbereichen hingegen führt zu einer Reduktion oder gar Inaktivierung der Expression
„gene silencing“ des betroffenen Gens („gene silencing“).

Histonmodifikationen
Histonproteine (H2A, H2B, H3, H4) ermöglichen die Kondensierung des 2 m langen DNA-
Stranges in den Zellkern, welcher einen Durchmesser von lediglich 6 μm aufweist, über eine
Die N-terminalen Enden der Wicklung der DNA um Komplexe aus Histonproteinen („Nukleosom“). Die N-terminalen Enden
Histone sind Angriffspunkt für der Histone bilden den Angriffspunkt für epigenetische Modifikationen wie Acetylierung, Methy-
Modifikationen wie Acetylierung, lierung und Phosphorylierung, die funktionell hochrelevant sind. So macht z. B. eine Acetylierung
Methylierung und Phosphorylie- der Aminosäure Lysin („Lys“; „K“) im N-Terminus der Histone durch Histonacetyltransferasen
rung (HATs) die DNA für andere Proteine zugänglich, wodurch die Genexpression oder Replikation
des betroffenen Bereiches ermöglicht werden. Eine Entfernung der Acetylgruppen durch His-
tondeacetylasen (HDACs) hingegen führt zu einer Inaktivierung der Genexpression durch die
Herstellung einer geschlossenen, kondensierten Chromatinstruktur (. Abb. 1).

Nichtkodierende RNAs
Nichtkodierende RNAs haben Nichtkodierende RNAs sind RNA-Moleküle, die zwar keine Informationen für die Bildung
eine wichtige Funktionen bei der eines Proteins tragen, aber wichtige Funktionen bei der posttranskriptionalen Expressionsre-
posttranskriptionalen Regulation gulation erfüllen. Unter diesen nichtkodierenden RNAs fungieren microRNAs (miRNAs) als
der Genexpression posttranskriptioneller Regulator der Genexpression, indem sie durch das Binden an spezifische
Erkennungssequenzen in Ziel-mRNAs die Translation in ein funktionelles Protein verhindern
können.

Epigenetische Mechanismen in der Krankheitsentstehung


Die oben beschriebenen epigenetischen Mechanismen könnten also über die Steuerung der Tran-
Eine Vielzahl psychischer Erkran- skriptionsrate von Genen eine zugrunde liegende genetische Risikofaktorkonstellation zum Tragen
kungen geht mit epigenetischen kommen oder umgekehrt die Wirkung von Resilienz-Genen vorherrschen lassen (. Abb. 2). Tat-
Alterationen einher sächlich wird zunehmend deutlich, dass eine Vielzahl psychischer Erkrankungen mit Alterationen
z. B. der DNA-Methylierung oder von Histonmodifikationen einhergeht.
Weiterhin ist mittlerweile bekannt, dass einige monogenetische neuropsychiatrische Erkran-
kungen, die unter anderem mit psychischen Symptomen imponieren, auf Mutationen in Genen,
die für die epigenetische Maschinerie kodieren, zurückzuführen sind. So liegen z. B. dem Rett-
Syndrom Mutationen im Methyl-CpG-Binding-Protein 2(MeCP2)-Gen zugrunde, Mutationen in
Genen der Histonmethyltransferase KMT2D bzw. der Histondemethylase KDM6A wurden dem
Kabuki-Syndrom ursächlich zugeschrieben. Weitere monogenetische Erkrankungen der epigene-
tischen Maschinerie sind z. B. das Rubinstein-Taybi-Syndrom oder das Kleefstra-Syndrom (zur
ausführlicheren Darstellung siehe [3]).
Angesichts der Fülle der epigenetischen Literatur können im Folgenden lediglich exemplarische
Befunde zu DNA-Methylierungsmustern bei Schizophrenie, Depression, Angsterkrankungen und
posttraumatischer Belastungsstörung (PTBS) dargestellt werden. Für eine ausführliche Übersicht
über die verschiedenen epigenetischen Mechanismen auch bei anderen Krankheitsentitäten sowie
in Tiermodellen psychischer Erkrankungen verweisen wir auf die entsprechenden Übersichtsar-
beiten (z. B. [4, 5, 6, 7]).
Genomweite Untersuchungen Genomweite Untersuchungen der Methylierung („epigenome-wide association study“, EWAS)
bei Patienten mit Schizophrenie bei Patienten mit Schizophrenie deuten auf eine global verringerte DNA-Methylierung im Ver-
deuten auf eine global verringerte gleich zu gesunden Probanden hin. Veränderte DNA-Methylierungsmuster fanden sich spezifisch
DNA-Methylierung hin in Genen, welche bereits auf pharmakologischer und genetischer Ebene mit dieser Erkrankung in
Verbindung gebracht wurden, wie zum Beispiel in den GABRB2-, DLG4-, DISC1-, HLA-C- oder
CALHM1-Genen. In einer Vielzahl von Kandidatengenstudien wurden veränderte DNA-Methy-

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CH3 Negative Umweltfaktoren CH3


z.B.
pränataler Stress, frühe Traumata,
CH3 akute/chronische Lebensereignisse

Epigenetik
Genetik
z.B.
Risiko
ACTH
DNA-Methylierung,
Histonmodifikationen,
miRNA Cortisol
Resilienz

CH3 CH3 Protektive Faktoren CH3 CH3


z.B.
soziale Unterstützung, Bewältigungs-
CH3 eigenschaften, Selbstwirksamkeit CH3 CH3

Prädiktion Prävention Personalisierte


Therapie

Abb. 2 8 Epigenetische Mechanismen im Spektrum von Risiko und Resilienz. ACTH Adrenocorticotropes Hormon,
CH3 Methylgruppe, miRNAs microRNAs

lierungsmuster am RELN-, BDNF- und COMT-Gen sowie an Genen verschiedener Serotonin-


und Glutamatrezeptoren berichtet (siehe [8]).
EWAS bei Patienten mit Depression deuten auf eine höhere Varianz und verringerte Stabilität von
DNA-Methylierungsmustern hin, wobei hier den DGKH-, GSK3B- und SGK1-Genen eine beson-
dere Relevanz zuzukommen scheint. Auf Kandidatengenebene wurden veränderte, meist erhöhte
DNA-Methylierungsmuster vor allem an Genen des serotonergen Systems (SLC6A4, MAOA), der
HPA-Achse (Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse; NR3C1, FKBP5) und des
„brain-derived neurotrophic factor“ (BDNF) bei depressiven Patienten beschrieben (siehe [9]).
Bei Patienten mit Panikstörung zeigten sich auf genomweiter Ebene global verringerte DNA- Auch bei Patienten mit Panikstö-
Methylierungsmuster im Vergleich zu Gesunden. Verschiedene Kandidatengenstudien deuten auf rung zeigten sich auf genomweiter
eine erhöhte DNA-Methylierung der OXTR-, BDNF-, NET- und NR3C1-Gene bei Patienten mit Ebene global verringerte DNA-Me-
gemischten Angsterkrankungen, Panikstörung und generalisierter Angsterkrankung hin. Eine thylierungsmuster
verringerte DNA-Methylierung der MAOA-, GAD1- und CRHR1-Gene bzw. des OXTR-Gens
wurde bei Patienten mit Panikstörung bzw. sozialer Phobie berichtet (siehe [10]).
Bei Patienten mit PTBS implizierten bisherige EWAS vor allem Gene, welche in die Immunant-
wort und Inflammationsprozesse involviert sind. Auf Kandidatengenebene wurde eine Vielzahl
von Genen beschrieben, deren veränderte DNA-Methylierung in Interaktion mit traumatischen
Ereignissen das Risiko für die Entstehung einer PTBS zu erhöhen scheint. Darunter finden sich
verschiedene Gene der HPA-Achse (NR3C1, FKBP5, ADCYAP1R1), der Neurotransmitterre-
gulation (SLC6A4, SLC6A3, COMT) oder der Immunantwort (IL18, H19), aber auch repetitive
genomische Elemente wie LINE-1 und Alu (siehe [11]).

(Epi)Gen-Umwelt-Interaktionen im Risiko-Resilienz-Spektrum
Umwelteinflüsse wie stressbehaftete Ereignisse oder Traumata, aber auch Sport, Ernährung,
Konsumgewohnheiten, Umweltnoxen, soziale Interaktionen, soziodemographische Faktoren etc. Epigenetische Veränderungen
können auf molekularer Ebene zu epigenetischen Veränderungen führen. Solche Veränderun- stellen einen dynamischen, zeitlich
gen sind jedoch nicht statisch, sondern stellen vielmehr einen dynamischen, zeitlich flexiblen flexiblen und damit potenziell
und damit potenziell reversiblen Prozess als Reaktion auf die individuelle Umwelt dar (siehe reversiblen Prozess dar
[12, 13]). Diese Dynamik in der Reaktion auf Umwelteinflüsse verdeutlichen vor allem Befunde

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aus Tiermodellen. Beispielsweise wurden epigenetische Veränderungen z. B. in stressassoziierten


Genen wie dem Glukokortikoidrezeptor(GR; Nr3c1)-Gen im Zusammenhang mit akutem bzw.
chronischem experimentellem Stress während verschiedener Entwicklungsstadien (z. B. präkon-
zeptionell, pränatal, postnatal) beobachtet.
Analog wurden auch in Humanstudien die Zusammenhänge epigenetischer Marker mit Um-
welteinflüssen untersucht. So weist z. B. die Peri/postnatal Epigenetic Twins Study (PETS), eine
longitudinale australische Kohortenstudie mit 250 Zwillingspaaren, darauf hin, dass sich – haupt-
sächlich aufgrund geteilter (maternaler) Umwelteinflüsse, genetischer Faktoren und nichtgeteilter
Epigenetische Muster von Zwillin- intrauteriner Umwelteinflüsse – epigenetische Muster von Zwillingen bereits bei Geburt unter-
gen unterscheiden sich bereits bei scheiden und sich ein Drittel des Epigenoms im Verlauf der ersten 18 Lebensmonate dynamisch
der Geburt verändert [14]. Weiterhin scheinen Kindheitstraumata oder auch rezente negative Lebensereig-
nisse sowohl mit global alterierten DNA-Methylierungsmustern assoziiert zu sein als auch in
Bezug auf spezifische Gene – z. B. FKBP5, NR3C1, OXTR, MAOA, GAD1 – mit einer veränderten
Methylierung einherzugehen (zur Übersicht siehe [10]).
Die allelabhängige DNA-Methy- Die allelabhängige DNA-Methylierung des Gens für FKBP5, ein wesentlicher Regulator der GR-
lierung des FKBP5-Gens gilt als Sensitivität, gilt in Verbindung mit frühem Trauma als derzeit am besten belegter epigenetischer
am besten belegter epigeneti- Mechanismus für PTBS und Depression und wurde auf verschiedenen neurobiologischen und
scher Mechanismus für PTBS und neuropsychologischen Ebenen näher charakterisiert ([15, 16], zur ausführlicheren Übersicht
Depression siehe [17]). Umgekehrt scheinen aber auch positive Lebensereignisse zu einer Veränderung
von Methylierungsmustern beizutragen. Während z. B. eine geringere Methylierung des MAOA-
Gens mit einer höheren Zahl negativer Lebensereignisse, welche innerhalb von 12 Monaten vor
Studieneinschluss erlebt wurden, in Verbindung gebracht werden konnte, ging der Anteil positiver
Lebensereignisse reziprok mit einer erhöhten Methylierung einher [18].
Die Vermittlung zwischen Um- Die Vermittlung zwischen umweltbezogenen Stressoren und epigenetischen Veränderungen
weltereignissen und epigene- ist dabei erst beginnend verstanden. Erste Hinweise deuten auf eine Vermittlung durch Gluko-
tischen Veränderungen ist erst kortikoide (Kortisol) hin, welche in Reaktion auf einen Stressor ausgeschüttet werden und in der
beginnend verstanden Zelle an Glukokortikoid-Rezeptoren (GR) binden. Darüber kann eine Vielzahl epigenetischer
Modifikationen ausgelöst werden, indem GR als Transkriptionsfaktoren im Nukleus fungieren
(siehe [19]).

Epigenetische Marker und Mechanismen der Therapie


Analog zu pharmakogenetischen Studien wurde auch das Potenzial epigenetischer Marker als
Prädiktoren für ein Therapieansprechen untersucht. Bei Depression, bipolarer Störung, PTBS, Schi-
zophrenie, Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) oder der Borderline-Persön-
Das Ansprechen auf EKT scheint lichkeitsstörung scheinen sich z. B. SLC6A4-, BDNF-, APBA3- und MCF2-Methylierungsmuster
vom Methylierungsstatus des im Blut sowohl bez. einer medikamentösen als auch einer psychotherapeutischen Behandlung
P11-Promotors abzuhängen als Responsemarker herauszubilden, während das Ansprechen auf Elektrokonvulsionstherapie
(EKT) vom Methylierungsstatus des P11-Promotors abzuhängen scheint.
Aus Tierstudien oder in-vitro-Versuchen liegt weiterhin eine Vielzahl von Hinweisen vor,
dass die gängigen in der Therapie psychischer Erkrankungen eingesetzten Medikamente wie z. B.
Trizyklika, SSRIs („selective serotonin reuptake inhibitors“), Monoaminoxidase(MAO)-Hemmer,
Valproat, Lithium oder Antipsychotika sowie biologische Stimulationsverfahren wie EKT über
ihre bekannten biochemischen Wirkmechanismen hinaus zusätzlich epigenetische Prozesse mo-
dulieren. Auch über eine erfolgreiche psychotherapeutische Intervention scheinen epigenetische
Risikomuster modifiziert und ggf. sogar wieder normalisiert werden zu können, wie dies für die
DNA-Methylierung des MAOA-Gens bei Panikstörung und Höhenphobie bzw. des FKBP5-Gens
bei Kindern mit Angsterkrankungen gezeigt werden konnte (z. B. [20, 21, 22], . Abb. 1 und im
Detail . Tab. 1). Allerdings liegen z. T. widersprüchliche und regionenspezifische Befunde vor, was
angesichts der Vielzahl epigenetischer Mechanismen, die miteinander interagieren, zahlreiche
Zielgene betreffen und in unterschiedlichen Geweben aktiv werden, nicht überraschend ist und
einer weitergehenden Untersuchung bedarf.

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Tab. 1 Epigenetische Mechanismen in der Therapie psychischer Erkrankungen


Wirkstoffklasse/ Substanz/Therapieverfahren Histonmodifikationen DNA-Methylierung
Wirkmechanismus
Trizyklische Antidepressiva Imipramin HDAC5 ⇓, H3-Acetylierung ⇑ –
Amitriptylin HDAC ⇓, H3-Acetylierung ⇑ DNMT ⇓, DNA-Methylierung ⇓
Selektive Serotoninwieder- Fluoxetin HDAC2 ⇑, H3K9-Trimethylierung ⇑, MeCP2, MBD1 ⇑
aufnahmehemmer H3-Acetylierung ⇑
Escitalopram – DNMT1 ⇓, DNMT3A ⇓,
P11-DNA-Methylierung ⇓
Monoaminoxidase- Phenelzin, Tranylcypromin LSD1 ⇓, H3K4-Methylierung ⇑ –
hemmer
Glutamatantagonist Ketamin HDAC/HDAC5 ⇓, DNMT ⇓, BDNF-DNA-Methylierung ⇓
HDAC5-Phosphorylierung ⇑
Antipsychotika Haloperidol H3S10-Phosphorylierung ⇑, Globale DNA-Methylierung ⇑, DNMT1,
H3K14-Acetylierung/ DNMT3A, DNMT3B, MBD2 ⇑
Phosphoacetylierung ⇑
Clozapin Mll1 ⇑, H3K4-Trimethylierung ⇑ Gadd45-beta-DNA-Methylierung ⇓
(GAD67), Histonacetylierung ⇑
Olanzapin – Genomweite DNA-Methylierung ⇑
Amisulprid/Sulpirid HDAC ⇓, H3K9-, H3K14-Acetylierung ⇑ RELN-DNA-Methylierung ⇓
(RELN, GAD67)
Risperidon H3-Phosphoacetylierung ⇑ –
Lurasidon HDAC1/2/5 ⇑ –
Stimmungsstabilisierer Valproat HDAC 1/2 ⇓, H3/H4-Acetylierung ⇑, DNMT1/3A ⇓, RELN-, GAD67-,
H3K9-, H3K14-Acetylierung ⇑ GLT1-DNA-Methylierung ⇓
Lithium H3-Acetylierung/ Globale DNA-Methylierung ⇓
Phosphoacetylierung ⇑
Aldehyddehydrogenase- Disulfiram Lysin-spezifische Demethylasen ⇓ MGMT ⇓
hemmer
Stimulanzien Methamphetamin H3K4-Di-/Trimethylierung ⇑ –
Biologische Elektrokonvulsionstherapie H3/H4-Acetylierung ⇑ DNA-Methylierung ⇓
Stimulationsverfahren
Psychotherapie Kognitive Verhaltenstherapie – MAOA-, SLC6A4-DNA-Methylierung ⇑,
FKBP5-DNA-Methylierung ⇓
Dialektisch-behaviorale Therapie – BDNF-DNA-Methylierung ⇑
Ausführliche Darstellung in [23, 24]
BDNF „brain-derived neurotrophic factor“, DNMT DNA-Methyltransferase, FKBP5 „FK506 binding protein 5“, GAD67 Glutamat-Decarboxylase 67,
Gadd45-beta „growth arrest and DNA-damage-inducible, beta“, GLT1 Glutamattransporter-1, H3K4 Histon 3, Lysin 4, H3K9 Histon 3, Lysin 9, H3K14 His-
ton 3, Lysin 14, H3S10 Histon 3, Serin 10, HDAC Histon-Deacetylase, LSD1 Lysin-spezifische Demethylase 1, MAOA Monoaminoxidase A, MBD1/2 „me-
thyl-CpG-binding domain protein 1/2“, MeCP2 „methyl-CpG-binding protein 2“, MGMT O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase, Mll1 „mixed-lineage
leukemia 1“ (H3K4-spezifische Histonmethyltransferase), RELN Reelin, SLC6A4 Serotonintransporter

Fazit, Fortschritte und Fallstricke


Epigenetische Mechanismen nehmen eine Scharnierfunktion an der Schnittstelle zwischen Ge-
netik und Umwelt, zwischen „nature“ und „nurture“, ein und können damit einen „missing
link“ im Vulnerabilitäts-Stress-Modell psychischer Erkrankungen darstellen. Eine Vielzahl von
Studien deutet in der Tat auf eine entscheidende Rolle von z. B. DNA-Methylierung oder His-
tonmodifikationen in der Ätiologie psychischer Erkrankungen hin. Auch wenn die Erkenntnisse
der epigenetischen Forschung auf dem Gebiet psychischer Erkrankungen derzeit noch keinen
direkten Nutzen in der täglichen klinischen Praxis haben, so bringen sie doch das Verständnis
von psychischen Erkrankungen sowohl in Fachkreisen als auch für betroffene Patienten und Eine genetische Prädisposition
Angehörige entscheidend weiter. kann über epigenetische Verände-
Die mit der aktuellen Befundlage auf dem Feld der Epigenetik verknüpfte Botschaft ist, dass rungen „angeschaltet“, aber auch
psychische Erkrankungen zwar eine moderate bis hohe genetische Grundlage haben, diese den unterdrückt werden
Einzelnen aber angesichts der Plastizität der epigenetischen Regulation nicht determiniert. Zwar

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kann eine genetische Prädisposition über z. B. stressverursachte epigenetische Veränderungen


„angeschaltet“, reziprok über therapeutische Interventionen oder resilienzstärkende Umweltkon-
stellationen aber unterdrückt werden. Zudem besteht die Hoffnung, in Zukunft epigenetische
Informationen für personalisierte präventive wie therapeutische Interventionen nutzbar machen
zu können (siehe . Abb. 2).
Trotz dieser ersten vielversprechenden Befunde bedarf es weiterer intensiver Forschungsbe-
mühungen, um die Funktion epigenetischer Mechanismen bei psychischen Erkrankungen noch
Die funktionelle Relevanz epi- besser zu verstehen. Zunächst gilt es, die funktionelle Relevanz epigenetischer Modifikationen auf
genetischer Modifikationen auf Transkriptions- und Translationsebene im Detail zu definieren. Während der Mechanismus, über
Transkriptions- und Translations- den DNA-Methylierung die Transkription von Genen steuert, relativ gut verstanden ist, scheint
ebene im Bereich psychischer die funktionelle Auswirkung von Histonmodifikationen komplizierter. Zudem werden über die
Erkrankungen ist noch zu definie- Kandidatengenebene und epigenomweite Ansätze hinaus zunehmend Next-generation-sequenc-
ren ing(NGS)-basierte Ansätze notwendig werden, um bislang unentdeckte relevante epigenetische
Risikomuster zu identifizieren.
Eine weitere Herausforderung betrifft die Frage, inwiefern epigenetische Modifikationen, die in
beim Menschen zugänglichen peripheren Materialien wie Blut, Speichel oder Mundschleimhaut-
zellen („buccal swabs“) identifiziert werden, repräsentativ für solche im zentralen Nervensystem
Vergleiche von DNA-Methylie- sind. Diesem „tissue issue“ wird methodisch durch z. B. Vergleiche von DNA-Methylierungs-
rungsmustern in Blut und Hirn- mustern in Blut und Hirngewebe bei Mäusen, Ratten und Rhesusaffen bzw. Vergleichen zwischen
gewebe im Tiermodell legen eine den Spezies begegnet, die eine gewisse Korrelation zwischen Peripherie und Zentralnerven-
Korrelation zwischen Peripherie system (ZNS) nahelegen. Vergleiche peripherer Methylierung mit der Aktivität des jeweiligen
und ZNS nahe Zielproteins im Gehirn, welche über Positronenemissionstomographie (PET) dargestellt werden
kann, lieferten ebenfalls Hinweise auf systemisch detektierbare epigenetische Alterationen bei
psychischen Erkrankungen. Allerdings berechtigen diese Studien nur indirekt dazu, epigenetische
Signaturen in peripherem Gewebe als Indikatoren für zentrale Vorgänge anzunehmen, nachdem
epigenetische Prozesse gewebs- und sogar zellspezifisch sind. So unterscheiden sich z. B. Neurone
und Gliazellen bez. der DNA-Methylierungsmuster, und neuronale DNA-Methylierung zeigt
im Gegensatz zu derjenigen nichtneuronaler Zellen eine höhere Dynamik in Abhängigkeit von
Umweltfaktoren [25]. Das Abbilden epigenetischer Prozesse im Gehirn wie z. B. die Darstellung
der Histondeacetylase(HDAC)-Aktivität mittels [11C]Martinostat im PET [26] oder „single-cell
epigenomics“ [27] stellen hier zukunftsweisende Ansätze dar.
Schließlich geht die integrative Betrachtung genetischer Varianten und der Gesamtheit epige-
netischer Modifikationen auf genomweiter Ebene mit einer großen bioinformatischen Herausfor-
Die hohe kombinatorische derung einher. Diese hohe kombinatorische Variabilität – zumal in Synopse mit der individuellen
(epi)genetische Variabilität trägt phänotypischen Ausprägung sowie unter Einbezug der Vielzahl der die Epigenetik beeinflus-
zur Heterogenität und hohen Kom- senden Umweltfaktoren wie z. B. Alter, Ethnizität, Stress, Rauchen, Body-Mass-Index (BMI),
plexität psychischer Erkrankungen Sport, Alkohol, Ernährung, Geschlechtshormone, Medikamente, Umweltnoxen oder Drogen –
bei trägt der Heterogenität und der hohen Komplexität psychischer Erkrankungen Rechnung. Ansät-
ze des Maschinenlernens und des „computational modeling“ können dabei helfen, individuelle
Krankheitsmodelle vor dem Hintergrund komplexer Risikofaktorkonstellationen zu identifizieren.
Tierstudien legen eine mögliche Tierstudien legen zudem eine mögliche transgenerationale Vererbung epigenetischer Muster nahe,
transgenerationale Vererbung welche durch verschiedene Mechanismen über die väterliche wie auch die mütterliche Keimbahn
epigenetischer Muster nahe erfolgen kann (siehe [28, 29]). Auch erste Befunde beim Menschen weisen auf eine transge-
nerationale Bedeutung der Epigenetik hin, wobei das „Ob“ und „Wie“ der transgenerationalen
Transmission „epigenetischer Narben“ noch abschließend zu klären ist.
Epigenetische Muster könnten in Zukunft als periphere Biomarker des Erkrankungsrisikos und
damit als Indikatoren dafür dienen, welche Personen im Sinne einer indizierten Prävention von
gezielten Maßnahmen in den kritischen „windows of vulnerability“ der Kindheit oder Adoleszenz
profitieren würden. Epigenetische Marker könnten weiterhin als Prädiktoren für das Anspre-
chen auf bestimmte therapeutische Interventionen zur Implementierung einer individualisierten
S-Adenosylmethionin als Me- Präzisionsmedizin beitragen.
thylgruppendonor könnte breite Schließlich kann das bessere Verständnis epigenetischer Auswirkungen von bereits jetzt er-
Anwendungsmöglichkeiten bei folgreich in der Behandlung psychischer Erkrankungen eingesetzten Pharmaka zur Entwicklung
neuropsychiatrischen Erkrankun- innovativer Substanzen führen, die spezifisch epigenetische Mechanismen targetieren. So ver-
gen finden spricht z. B. S-Adenosylmethionin als Methylgruppendonor relativ breite Anwendungsmöglich-
keiten bei neuropsychiatrischen Erkrankungen [30]. Bei der Schizophreniebehandlung wird eine

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mögliche Effektivität spezifischer HDAC2-Inhibitoren propagiert [31]. Im Mausmodell liegen


erste Hinweise auf einen antidepressiven Effekt von DNMT-Inhibitoren wie 5-Aza-2′ -Deoxycy-
tidine vor [32]. Bei demenziellen Erkrankungen befindet sich ein LSD-1-Inhibitor, ORY-2001,
nach erfolgreichen Tierstudien bereits in der klinischen Prüfung [33]. Allerdings stellt neben der
Blut-Hirn-Schrankengängigkeit auch die noch nicht gegebene Gewebs-, Zell- und Genspezifität
solcher Substanzen eine große Herausforderung dar, nachdem eine systemische, d. h. „off-target“-
Wirkung auf somatischer Ebene unabsehbare Nebenwirkungen haben könnte. Neue Techniken wie
CRISPR-dCas9 könnten hier spezifische Werkzeuge darstellen, wie dies bereits in Mausneuronen
für die gezielte Demethylierung des Bdnf-Gens gezeigt werden konnte [34].
Trotz aller derzeit noch bestehenden Limitationen und Caveats stellt die epigenetische For-
schung also einen vielversprechenden Weg in Richtung eines erweiterten biopsychosozialen
Krankheitsmodells sowie innovativer und individualisierter Ansätze in der Behandlung psychi-
scher Erkrankungen dar (vgl. [35]).

Fazit für die Praxis


4 Psychische Erkrankungen gehen mit epigenetischen Veränderungen einher, jedoch ist nicht
abschließend geklärt, ob diese ursächlich für oder bedingt durch die Erkrankungen sind.
4 Eine Vielzahl an Medikamenten zur Therapie psychischer Erkrankungen sowie biologische
Stimulationsverfahren oder Psychotherapie können epigenetische Prozesse modulieren,
wobei die zugrunde liegenden Wirkmechanismen noch zu klären sind.
4 Derzeit ist die klinische Bedeutung epigenetischer Forschung auf das verbesserte Verständnis
psychischer Erkrankungen beschränkt, das aber bei der Vermittlung der Krankheitsentstehung
im Rahmen von Psychoedukation hilfreich sein kann.
4 Zukünftig ist denkbar, dass prädiktive epigenetische Profile hinsichtlich Erkrankungs- und
Rückfallrisiko bzw. Therapieansprechen generiert werden können, welche die individualisierte
Anwendung präventiver/therapeutischer Maßnahmen im Sinne eines Precision-medicine-
Ansatzes ermöglichen könnten.

Korrespondenzadresse
Prof. Dr. Dr. Katharina Domschke, MA (USA)
Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Universitätsklinikum Freiburg, Medizinische Fakultät,
Albert-Ludwigs-Universität Freiburg
Hauptstraße 5, 79104 Freiburg, Deutschland
katharina.domschke@uniklinik-freiburg.de

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt. C. Ziegler, M.A. Schiele und K. Domschke geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.

Literatur
1. Uher R, Zwicker A (2017) Etiology of intellectual disability. J Neurosci 6. Millan MJ (2014) The epigenetic
in psychiatry: embracing the 37:10773–10782 dimension of Alzheimer’s dis-
realityofpoly-gene-environmental 4. Nestler EJ, Pena CJ, Kundakovic ease: causal, consequence, or
causation of mental illness. World M, Mitchell A, Akbarian S (2016) curiosity? Dialogues Clin Neurosci
Psychiatry 16:121–129 Epigenetic basis of mental illness. 16:373–393
2. Schuebel K, Gitik M, Domschke K, Neuroscientist 22:447–463 7. Abdolmaleky HM, Zhou JR, Thia-
Goldman D (2016) Making sense 5. Sweatt JD, Tamminga CA (2016) galingam S (2015) An update on
of epigenetics. Int J Neuropsycho- An epigenomics approach to the epigenetics of psychotic dis-
pharmacol 19:pyw58 individual differences and its eases and autism. Epigenomics
3. Iwase S, Berube NG, Zhou Z, Kasri translation to neuropsychiatric 7:427–449
NN, Battaglioli E, Scandaglia M, conditions. Dialogues Clin Neurosci 8. Teroganova N, Girshkin L, Suter
Barco A (2017) Epigenetic etiology 18:289–298 CM, Green MJ (2016) DNA me-
thylation in peripheral tissue of

Der Nervenarzt
CME

schizophreniaandbipolardisorder: 19. Zannas AS, Chrousos GP (2017) the past and predicting the future.
a systematic review. BMC Genet Epigenetic programming by stress Science 358:69–75
17:1–15 and glucocorticoids along the 28. Klengel T, Dias BG, Ressler KJ (2016)
9. Bakusic J, Schaufeli W, Claes S, God- human lifespan. Mol Psychiatry Models of intergenerational and
deris L (2017) Stress, burnout and 22:640–646 transgenerational transmission
depression: a systematic review 20. Schiele MA, Ziegler C, Kollert L, of risk for psychopathology in
on DNA methylation mechanisms. Katzorke A, Schartner C, Busch Y, mice. Neuropsychopharmacology
J Psychosom Res 92:34–44 Gromer D, Reif A, Pauli P, Deckert J, 41:219–231
10. Schiele MA, Domschke K (2018) Herrmann MJ, Domschke K (2018) 29. Gapp K, Bohacek J (2018) Epi-
Epigenetics at the crossroads Plasticity of functional MAOA gene genetic germline inheritance in
between genes, environment and methylation in acrophobia. Int J mammals: looking to the past to
resilience in anxiety disorders. Neuropsychopharmacol. https:// understand the future. Genes Brain
Genes Brain Behav 17:e12423 doi.org/10.1093/ijnp/pyy050 Behav 17:e12407
11. Zannas AS, Provencal N, Binder EB 21. Ziegler C, Richter J, Mahr M, 30. Sharma A, Gerbarg P, Bottiglieri
(2015) Epigenetics of posttrauma- Gajewska A, Schiele MA, Gehrmann T, Massoumi L, Carpenter LL, La-
ticstressdisorder:currentevidence, A, Schmidt B, Lesch KP, Lang T, vretsky H, Muskin PR, Brown RP,
challenges, and future directions. Helbig-Lang S, Pauli P, Kircher T, Mischoulon D, as Work Group of
Biol Psychiatry 78:327–335 Reif A, Rief W, Vossbeck-Elsebusch the American Psychiatric Associ-
12. Kanherkar RR, Bhatia-Dey N, Csoka AN, Arolt V, Wittchen HU, Hamm ation Council on Research (2017)
AB (2014) Epigenetics across the AO, Deckert J, Domschke K (2016) S-Adenosylmethionine (SAMe) for
human lifespan. Front Cell Dev Biol MAOA gene hypomethylation neuropsychiatric disorders: a clini-
2:1–19 in panic disorder-reversibility of cian-oriented review of research.
13. Klengel T, Binder EB (2015) Epige- an epigenetic risk pattern by J Clin Psychiatry 78:e656–e667
netics of stress-related psychiatric psychotherapy. Transl Psychiatry 31. Kurita M, Holloway T, Garcia-Bea
disorders and gene x environment 6:e773 A, Kozlenkov A, Friedman AK,
interactions.Neuron86:1343–1357 22. Roberts S, Keers R, Lester KJ, Cole- Moreno JL, Heshmati M, Golden SA,
14. Loke YJ, Novakovic B, Ollikainen M, man JR, Breen G, Arendt K, Blatter- Kennedy PJ, Takahashi N, Dietz DM,
Wallace EM, Umstad MP, Permezel Meunier J, Cooper P, Creswell C, Mocci G, Gabilondo AM, Hanks J,
M, Morley R, Ponsonby AL, Gordon Fjermestad K, Havik OE, Herren C, Umali A, Callado LF, Gallitano AL,
L, Galati JC, Saffery R, Craig HogendoornSM, HudsonJL, Krause Neve RL, Shen L, Buxbaum JD, Han
JM (2013) The Peri/postnatal K, Lyneham HJ, Morris T, Nauta MH, Nestler EJ, Meana JJ, Russo SJ,
Epigenetic Twins Study (PETS). M, Rapee RM, Rey Y, Schneider Gonzalez-Maeso J (2012) HDAC2
Twin Res Hum Genet 16:13–20 S, Schneider SC, Silverman WK, regulates atypical antipsychotic
15. Klengel T, Mehta D, Anacker Thastum M, Thirlwall K, Waite P, responses through the modulation
C, Rex-Haffner M, Pruessner JC, Eley TC, Wong CC (2015) HPA axis of mGlu2 promoter activity. Nat
Pariante CM, Pace TW, Mercer KB, related genes and response to Neurosci 15:1245–1254
Mayberg HS, Bradley B, Nemeroff psychological therapies: genetics 32. Sales AJ, Biojone C, Terceti MS,
CB, Holsboer F, Heim CM, Ressler and epigenetics. Depress Anxiety Guimaraes FS, Gomes MV, Joca SR
KJ, Rein T, Binder EB (2013) Allele- 32:861–870 (2011) Antidepressant-like effect
specific FKBP5 DNA demethylation 23. Boks MP, de Jong NM, Kas MJ, induced by systemic and intra-
mediates gene-childhood trauma Vinkers CH, Fernandes C, Kahn RS, hippocampal administration of
interactions.NatNeurosci16:33–41 Mill J, Ophoff RA (2012) Current DNA methylation inhibitors. Br J
16. Tozzi L, Farrell C, Booij L, Doolin status and future prospects for Pharmacol 164:1711–1721
K, Nemoda Z, Szyf M, Pomares epigenetic psychopharmacology. 33. Buesa C, Mascaró C, Rotllant D,
FB, Chiarella J, O’Keane V, Frodl Epigenetics 7:20–28 Griñan-Ferré C, Pallàs M, Maes
T (2018) Epigenetic changes of 24. Boyadjieva N, Varadinova M (2012) T (2015) The dual lsd1/maob
FKBP5 as a link connecting genetic Epigenetics of psychoactive drugs. inhibitor ory2001 prevents the
and environmental risk factors J Pharm Pharmacol 64:1349–1358 development of the memory
with structural and functional 25. Iwamoto K, Bundo M, Ueda J, deficit in samp8 mice through
brain changes in major depres- Oldham MC, Ukai W, Hashimoto inductionofneuronalplasticityand
sion. Neuropsychopharmacology E, Saito T, Geschwind DH, Kato T reduction of neuroinflammation.
43:1138–1145 (2011) Neurons show distinctive Alzheimers Dement 11:P905
17. Pape JC, Binder EB (2014) Psy- DNA methylation profile and 34. Liu XS, Wu H, Ji X, Stelzer Y, Wu X,
chological trauma as risk for higher interindividual variations Czauderna S, Shu J, Dadon D, Young
delayed psychiatric disorders: epi- compared with non-neurons. RA, Jaenisch R (2016) Editing DNA
genetic mechanisms. Nervenarzt Genome Res 21:688–696 methylation in the mammalian
85:1382–1389 26. Wey HY, Gilbert TM, Zurcher NR, genome. Cell 167:233–247
18. Domschke K, Tidow N, Kuithan H, She A, Bhanot A, Taillon BD, 35. Frieling H, Tadić A (2013) Value
Schwarte K, Klauke B, Ambree O, Schroeder FA, Wang C, Haggarty of genetic and epigenetic testing
Reif A, Schmidt H, Arolt V, Kersting SJ, Hooker JM (2016) Insights into as biomarkers of response to
A, Zwanzger P, Deckert J (2012) neuroepigenetics through human antidepressant treatment. Int Rev
Monoamine oxidase A gene DNA histone deacetylase PET imaging. Psychiatry 25:572–578
hypomethylation—a risk factor for Sci Transl Med 8:351ra106
panic disorder? Int J Neuropsycho- 27. Kelsey G, Stegle O, Reik W (2017)
pharmacol 15:1217–1228 Single-cell epigenomics: recording

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- Der Teilnahmezeitraum beträgt 12 Monate, den Teilnahmeschluss finden Sie online beim CME-Kurs.
- Fragen und Antworten werden in zufälliger Reihenfolge zusammengestellt.
- Pro Frage ist jeweils nur eine Antwort zutreffend.
- Für eine erfolgreiche Teilnahme müssen 70 % der Fragen richtig beantwortet werden.

? Welche Prozesse werden unter dem ? Welche Aussage zur Genetik und Epi- ◯ DNA-Methylierungsmuster sind analog
Oberbegriff Epigenetik zusammenge- genetik psychischer Erkrankungen zu genetischen Varianten nicht gewebs-
fasst? trifft zu? oder zellspezifisch.
◯ Die DNA-Methylierung, die Histonmo- ◯ Die Heritabilität psychischer Erkran-
difikationen und die Regulation durch kungen ist bereits durch genetische ? Von welcher Theorie geht man nach
miRNAs Veränderungen vollständig aufgeklärt. aktuellem Erkenntnisstand hinsicht-
◯ Die Veränderung der DNA-Sequenz ◯ Epigenetische Veränderungen werden lich der Vermittlung der Interaktion
durch die Basenaustauschreparatur zwar beschrieben, spielen jedoch auf- zwischen Genen und Umwelt aus?
◯ Veränderungen der DNA ausschließlich grund ihrer statischen Eigenschaften ◯ Bestehende genetische Veränderungen
in peripheren Geweben eine unbedeutende Rolle bei der Krank- bedingen allein das Risiko für die Entste-
◯ Mutationen der DNA heitsentstehung. hung psychischer Erkrankungen.
◯ Stressinduzierte Veränderungen in der ◯ Epigenetische Mechanismen könnten ◯ Positive Lebensereignisse können eine
Zelle einen „missing link“ im Vulnerabilitäts- zuvor bestehende Gen-Umwelt-Risiko-
Stress-Modell psychischer Erkrankungen konstellation nicht wieder umkehren.
? Wie wird die Methylierung von Cyto- darstellen. ◯ Resilienz kann nicht erworben werden.
sin-Basen der DNA vermittelt? ◯ Genetische Risikomuster sind determi- ◯ Es gibt kein Spektrum zwischen Risiko
◯ Durch Demethylasen nistisch und kommen immer unabhän- und Resilienz.
◯ Durch die Replikation von DNA-Strängen gig von der Umwelt zum Tragen. ◯ Epigenetische Veränderungen könnten
◯ Durch DNA-Methyltransferasen ◯ Es ist im Detail bekannt, welche epige- in Reaktion auf umweltbezogene Stres-
◯ Durch Deacetylasen netischen Veränderungen auslösend für soren durch Kortisol vermittelt werden.
◯ Durch die Translation verschiedene psychische Erkrankungen
sind. ? Ein Patient fragt Sie nach dem aktu-
? Die Acetylierung ist eine Histonmodifi- ellen Stand der epigenetischen For-
kation. Welche Aussage trifft zu? ? Bezüglich epigenetischer Alterationen schung bei der Diagnostik und The-
◯ Diese Modifikation betrifft die Amino- bei Patienten mit psychischen Erkran- rapie psychischer Erkrankungen. Für
säure Lysin im N-Terminus der Histone kungen trifft folgende Aussage zu: welche Aussage entscheiden Sie sich?
und führt zu einer Aktivierung der Gen- ◯ Trotz vielfältiger Bemühungen gibt es ◯ Epigenetische Marker könnten in der
expression. keine Hinweise auf die Beteiligung ver- Zukunft als biologische Marker für das
◯ Sie wird durch Histondeacetylasen ver- änderter DNA-Methylierungsmuster an Therapieansprechen dienen.
mittelt und ist nicht reversibel. wichtigen Kandidatengenen psychi- ◯ Im Bereich der Pharmakotherapie psy-
◯ Diese Modifikation ist laut aktuellem scher Erkrankungen. chischer Erkrankungen ist es bereits
Kenntnisstand die einzige bekannte ◯ Es existieren vielversprechende Ansät- klinisch etabliert, epigenetische Muster
Histonmodifikation. ze auf Kandidatengenebene sowie die gezielt zu verändern.
◯ Die Histonacetylierung verändert zwar Möglichkeit der Bestimmung genom- ◯ Psychotherapeutische Interventionen
die Chromatinstruktur, hat jedoch keine weiter DNA-Methylierungsmuster. sind – anders als Psychopharmaka –
Auswirkungen auf die Transkriptionsrate ◯ EWAS (epigenomweite Assoziationsstu- nicht in der Lage, epigenetische Muster
von Genen. dien) konnten bislang keine veränderten zu verändern.
◯ Die Acetylierung gilt als wichtigste Vo- DNA-Methylierungsmuster bei Patien- ◯ Es gibt eindeutige Befunde zur Wirk-
raussetzung für die Kondensierung des ten mit Depression feststellen. weise therapeutischer Interventionen in
DNA-Stranges. ◯ DNA-Methylierungsmuster werden Bezug auf epigenetische Veränderun-
beim Menschen ausschließlich direkt gen.
in Zellen des Gehirns bestimmt.

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CME-Fragebogen

◯ Es können ausschließlich die Methylie- ? Ein Patient wünscht nach der ersten
rungsmuster an der DNA selbst durch Psychoedukationssitzung zunächst ei-
therapeutische Interventionen verän- ne Aufklärung seines genetischen und
dert werden. epigenetischen Risikoprofils, um die
Behandlung zu optimieren. Wie be-
? Warum nehmen epigenetische Me- gegnen Sie diesem Wunsch und wie
chanismen eine Scharnierfunktion verfahren Sie weiter?
zwischen Genen und Umwelt ein? ◯ Es erfolgt eine Blutentnahme und die
◯ Sie verändern die Sequenz der DNA Weiterleitung des Patienten an die ent-
und können somit genetische Varianten sprechenden Stellen zur Abklärung des
„ausbessern“. genetischen und epigenetischen Risiko-
◯ Sie ermöglichen einem Organismus die profils psychischer Erkrankungen.
Wahl einer geeigneten Umwelt. ◯ Nach Bestimmung dieses Profils kann
◯ Sie senken aktiv den Stresslevel eines der Patient in ein darauf zugeschnittenes
Organismus. Therapieprogramm vermittelt werden.
◯ Sie beeinflussen die Genexpression und ◯ Sie erklären dem Patienten, dass es
sind dynamisch durch Umwelteinflüsse nach derzeitigem Forschungsstand im
veränderbar. Rahmen eines komplex-genetischen
◯ Sie verändern das Erleben einer be- Entstehungsmechanismus kein deter-
stimmten Umweltkonstellation. ministisches Risikoprofil für psychische
Erkrankungen gibt.
? Was sollte bei der Interpretation epige- ◯ Sie bestärken den Patienten in seiner
netischer Befunde bei der Entstehung Entscheidung und weisen ihn auf die
und Therapie psychischer Erkrankun- Vererbbarkeit epigenetischer Risikopro-
gen unbedingt beachtet werden? file hin.
◯ Die funktionelle Relevanz in der Pe- ◯ Sie verwenden einen validierten epige-
ripherie gemessener epigenetischer netischen Schnelltest, um die Diagnose
Veränderungen bleibt noch ungeklärt. des Patienten zu bestätigen und für
◯ Gewebs-, zell- und genspezifische Sub- ihn eine geeignete Therapieoption zu
stanzen, welche gezielt epigenetische finden.
Mechanismen targetieren, werden kli-
nisch bereits breit eingesetzt.
◯ Eine transgenerationale Vererbung epi-
genetischer Risikomuster findet aus-
schließlich über die mütterliche Keim-
bahn statt.
◯ Es existieren nur wenige, hinreichend
definierte DNA-Methylierungsmuster,
welche an der Krankheitsentstehung
psychischer Erkrankungen beteiligt sind.
◯ Rauchen, BMI und Sport haben keinen
Einfluss auf epigenetische Prozesse.

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